EA003836B1 - N-гидрокси-2-(алкил, арил или гетероарилсульфанил, сульфинил или сульфонил)-3-замещенный алкил, арил или гетероариламиды в качестве ингибиторов матричной металлопротеиназы - Google Patents

N-гидрокси-2-(алкил, арил или гетероарилсульфанил, сульфинил или сульфонил)-3-замещенный алкил, арил или гетероариламиды в качестве ингибиторов матричной металлопротеиназы Download PDF

Info

Publication number
EA003836B1
EA003836B1 EA199900768A EA199900768A EA003836B1 EA 003836 B1 EA003836 B1 EA 003836B1 EA 199900768 A EA199900768 A EA 199900768A EA 199900768 A EA199900768 A EA 199900768A EA 003836 B1 EA003836 B1 EA 003836B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
hydroxyamide
acid
methoxybenzenesulfonyl
hydroxy
methyl
Prior art date
Application number
EA199900768A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900768A1 (ru
Inventor
Мудумбай Аранапакам Венкатесан
Жами Мари Дэвис
Байхуа Ху
Мэтью Джеймс О'Делл
Дерек Сесил Коул
Жанни Леа Бэйкер
Мэрси Памела Джекобсон
Original Assignee
Американ Цианамид Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Американ Цианамид Компани filed Critical Американ Цианамид Компани
Publication of EA199900768A1 publication Critical patent/EA199900768A1/ru
Publication of EA003836B1 publication Critical patent/EA003836B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Матричные металлопротеиназы (ММП) представляют собой группу ферментов, вовлеченных в патологическую деструкцию соединительной ткани и базальных мембран. Эти цинксодержащие эндопептидазы содержат несколько ферментных субъединиц, состоящих из коллагеназ, стромелизинов и желатиназ. TNF-α-превращающий фермент (ТАПФ), провоспалительный цитокин, катализирует образование TNF-α из присоединенного к мембране TNF-α белкового предшественника. Предполагалось, что низкомолекулярные ингибиторы ММП и ТАПФ, таким образом, могут использоваться для лечения различных состояний заболевания. Настоящее изобретение представляет низкомолекулярные, непептидные ингибиторы матричных металлопротеиназ (ММП) и TNF-α-превращающего фермента (ТАПФ) для лечения артрита, метастазов опухоли, карнеальной язвы, патологического ранозаживления, периодонтальных заболеваний, костных заболеваний, диабета (инсулинзависимого) и ВИЧ инфекции. Соединения по данному изобретению представлены формулой (I), где R, R, Rи Rздесь описаны.

Description

Матричные металлопротеиназы (ММП) представляют собой группу ферментов, вовлеченных в патологическую деструкцию соединительной ткани и базальных мембран. Эти цинксодержащие эндопептидазы содержат несколько ферментных субъединиц состоящих из коллагеназ, стромелизинов и желатиназ. Из этих классов, было показано, что желатиназы в ММП тесно связаны с ростом и распространением опухолей. Известно, что уровень экспрессии желатиназы повышается при малигнизации и, что желатиназа может разрушать базальную мембрану, что ведет к метастазированию опухоли. Ангиогенез, необходимый для роста твердых опухолей, как было также недавно показано, имеет в своей патологии желатиназный компонент. Более того, очевидно можно предположить, что желатиназа вызывает отрыв атеросклеротической бляшки. Другими условиями выделения ММП являются рестеноз, ММПопосредованное нарушение остеогенеза, воспалительные заболевания центральной нервной системы, старение кожи, рост опухоли, остеоартрит, ревматоидный артрит, септический артрит, корнеальная язва, патологическое ранозаживление, костные заболевания, протеинурия, аневризма аорты, дегенерация хряща в следствие травматического повреждения сустава, демиелинизирующие заболевания нервной системы, цирроз печени, гломерулонефрит, преждевременное вскрытие плодного пузыря, кишечные воспалительные заболевания, периодонтальные заболевания, возрастная пятнистая дегенерация, деабетическая ретинопатия, пролиферативная витреоретинопатия, преждевременная ретинопатия, воспаление глаз, кератоконус, синдром Шегрена, миопия, опухоль глаза, глазной ангиогенез/реваскуляризация и роговичное отторжение трансплантата. Последние обзоры представлены: (1) Кесеп! Айуапсек ίη Майтх Ме!а11орго!еша8е 1пк1Ьйот Кекеагск, К. Р. Вескей, А. Η. Όίΐνίάδοη. А. Н. Игитшопб, Р. Них1еу апб М. ^Ыйакет, Кекеагск Росик, Уо1. 1, 16-26, (1996), (2) Сигг. Ορίη. Тйег. Ра!епк (1994) 4(1): 716, (3) Сигг. Мебюша1 Скеш. (1995) 2: 743-762, (4) Ехр. Ορίη. Ткег. Ра!епк (1995) 5(2): 1087-110, (5) Ехр. Орш. Ткет. Ра!епк (1995) 5(12): 12871196.
ΤΝΡ-α преобразующий фермент (ТАПФ) катализирует образование ΤΝΡ-α из присоединенного к мембране ΤΝΡ-α белкового предшественника. ΤΝΡ-α является провоспалительным цитокином и в настоящее время, в дополнение к убедительно доказанным противоопухолевым свойствам, предполагается его роль в ревматоидном артрите, септическом шоке, отторжении трансплантата, кахексии, анорексии, воспалении, хронической сердечной недостаточности, воспалительных заболеваниях центральной нервной системы, воспалительных заболеваниях почек, инсулинозависимом диабете и ВИЧ инфекции. Например, исследования с анти-ΤΝΡ-α антителами и трансгенными животными показали, что блокируется образование ΤΝΡ-α, препятствуя развитию артрита. Это наблюдение недавно также было проведено на людях.
Предполагалось, что низкомолекулярные ингибиторы ММП и ТАПФ, таким образом, имеют возможность для лечения различных состояний заболевания. Несмотря на то, что различные ингибиторы ММР и ТАПФ были идентифицированы и описаны в литературе, громадное большинство этих молекул представляет собой пептиды или пептидоподобные соединения, что предполагает наличие затруднений с биодоступностью и фармакокинетикой, обычных для этих соединений, что может ограничить их клиническую эффективность. Низкая молекулярная масса, сила и длительность действия, оральная биодоступность ингибиторов ММП и/или ТАПФ позволяют, таким образом, достичь высокоэффективного лечения хронических состояний вышеуказанных заболеваний.
Недавно в печати появились две ссылки (США 5455258 и Европейская патентная заявка 606046), в которых описаны арилсульфонамидзамещенные гидроксамовые кислоты. Эти статьи касаются соединений, приведенных в примере СС8 27023А. В них приведены данные только для непептидных матричных металлопротеиназных ингибиторов.
С68 27023А
8а1ак е! а1., ЫеЬщк Апп. Скеш. 195, (1973) описали несколько производных арилзамещенных тио и арилзамещенных сульфонилацетогидроксамовых кислот общей формулы 1. Эти соединения были получены для изучения реакции Манниха. Позже, они были исследованы на их фунгицидную активность.
Некоторые сульфонкарбоновые кислоты описаны в патенте США 4933367. Эти соединения демонстрировали гипогликемическую активность.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к новым низкомолекулярным непептидным ингибиторам матричной металлопротеиназы (ММП) и ΤΝΡ-α преобразующему ферменту (ТАПФ) для лечения артрита, метастазирования опухолей, тканевых изъязвлений, патологического ранозажив ления, периодонтальных заболеваний, костных заболеваний, диабета (инсулинзависимого) и ВИЧ инфекции.
В соответствии с данным изобретением, эта группа соединений представлена общей формулой I
где
А представляет собой -8-, -8Θ- или 8О2-;
В1 представляет собой нафтил, фенил, гетероциклил, выбранный из группы: тиенил, триазолил, пиридил, пиразинил, имидазолил, необязательно бензоконденсированные и необязательно замещенные С1-С6 алкилом, С1-С6 алкокси или фенилом, арилокси, бензилокси и гетероарилокси;
или В1 представляет собой Β-Υ-Ρ1ι-Ζ-. где Υ представляет собой О, 8, ΝΗ или простую связь, Ζ представляет собой простую связь или С1-С4 алкилен; В11 представляет собой Н, С1-С4 алкил, ацил, бензил, пиридилпропил, 5гидроксипентил, 1-метилпирролидинил, тетрагидропиран-4-ил, хлортиенил, 3-морфолин-4илпропил, бифенил, пиридил, С3-С7 циклоалкил;
В2 представляет собой Н, фенил, карбоксифенил, метоксикарбонилфенил, бензил, бифенилметил, С5-С10 алк(ди)енил и С5-С10 алк(ди)инил, циклогексилметил, гетероарилалкоксибензил, амино (С1-С6) алкоксибензил, хинолинонил, хинолинил, метоксикарбонил (С1С4) алкил, гидроксиаминокарбонил(С1-С4)алкил, бензилоксиметил, имидазолилметил, гуанидинилбутил;
В3 представляет собой Н, С1-С4 алкил, С5С10 алк(ди)енил и С5-С10 алк (ди)инил, фенил (С1-С4) алкил, феноксибутил, гидроксиаминокарбонил (С1-С4) алкил; или
В2 и В3, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют пиперидиновое кольцо, которое необязательно Νзамещено группой, выбранной из фенил-С1-С4 алкила, который может быть замещен С1-С6 алкокси, бифенил-С1-С6- алкилом, С2-С10 алкенилом, С1-С8 алкилом, С4-С10 циклоалкилом или фенокси-С1-С6 алкилом;
В4 представляет собой Н;
при условии, что
a) когда А является 8, В2 представляет собой водород и В3 представляет собой водород, тогда В1 не является тиенилом, необязательно моно или дизамещенным С1-С6 алкилом или С1С6 алкокси,
b) когда А является 8О2, В2 представляет собой водород и В3 представляет собой 4фенил-н-бутил, тогда В1 не является 3,4диметоксифенилом, и при условии, что исключены соединения, где 2 3
а. А является 8, В2 и В3 представляют собой водород и В1 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителей кольца три атома водорода и два атома брома;
b. А является 8, В2 и В3 представляют собой водород и В1 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителей кольца три атома водорода, один атом хлора и один атом брома;
c. А является 8, В2 и В3 представляют собой водород и В1 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителей кольца два атома водорода и три атома брома;
6. А является 8, В2 и В3 представляют собой водород и В1 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителей кольца два атома водорода и три атома хлора;
или их фармацевтически приемлемыми солями.
Более предпочтительным аспектом настоящего изобретения является группа соединений общей формулы (I), где
В1 представляет собой фенил, нафтил, гетероциклил, такой как пиридил, тиенил или имидазолил, необязательно замещенные С1-С6 алкилом, С1-С6 алкокси, С6-С10 арилокси или гетероарилокси;
В2 представляет собой С5-С10 алк(ди)енил или С5-С10 алк(ди)инил;
В3 представляет собой СГС4 алкил, С5-С10 алк(ди)енил, С5-С10 алк(ди)инил, фенил (С1-С4) алкил или феноксибутил;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Наиболее предпочтительными соединениями, ингибирующими матричную металлопрротеазу и ТАПФ по настоящему изобретению являются гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфанил)-2,5-диметилгекс-4-еновой кислоты,
3-(бифенил-4 - ил )-Ν -гидрокси-2-(4 -мето ксибензолсульфонил)-2-метилпропионамид, №гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]пропионамид, №гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3 -пиридин-3 -илпропионамид, №гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-хинолин-6-илпропионамид, №гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-морфолин-1-илэтокси) фенил] пропионамид, гидроксиамид 2-[4-(2-азепан-1-илэтокси) бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты, №гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(^№диэтиламиноэтокси) фенил]пропионамид, №гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[3-(2-пиперидин-1-илэтокси) фенил]пропионамид, №гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[3-(2-морфолин-1-илэтокси)фенил] пропионамид,
Ы-гидрокси-2-(4-этоксибензолсульфонил)2-метил-3-[4-(Ы,М-диэтиламиноэтокси)фенил] пропионамид,
Ы-гидрокси-2-(4-н-бутоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси) фенил] пропионамид,
Ы-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[3-(Ы,М-диэтиламиноэтокси) фенил] пропионамид, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-(3-метилбут-2-енил)гекс-4еновой кислоты, гидроксиамид 2К* -(4-метоксифенил-8*сульфинил)гептановой кислоты,
Ы-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(Ы,М-диизопропиламиноэтокси)фенил]пропионамид,
Ы-гидрокси-2-(4-метоксифенилсульфанил)-2-метил-3 -фенилпропионамид,
Ы-гидрокси-2-(4-метоксифенилсульфанил)-2-фенилацетамид, гидроксиамид 2-(4-метоксифенилсульфанил)-2,5 -диметилгекс -4-еновой кислоты,
Ы-гидрокси-2-(4-метоксифенилсульфанил)-3 -метилбутирамид,
Ы-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфинил)-2-метил-3 -фенилпропионамид, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфинил)-2,5 -диметилгекс -4-еновой кислоты,
Ы-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфинил)-3-метилбутирамид,
Ы-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфинил)-2-фенилацетамид,
Ы-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-3 -фенилпропионамид, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)гексановой кислоты, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)тетрадекановой кислоты,
Ы-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3 -фенилпропионамид, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2,5 -диметилгекс -4-еновой кислоты, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил) -2,5,9-триметилдека-4,8 -диеновой кислоты,
3-циклогексил-Ы-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионамид, гидроксиамид 2-[4-(2-азепан-1-илэтокси) бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)пентановой кислоты,
3-(4-{3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1ил] пропокси } фенил )-Ν- гидрокси-2-(4 -мето ксибензолсульфонил)-2-метилпропионамид, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-[4-(2-морфолин-4-илэтокси) бензил]гекс-4-еновой кислоты, гидроксиамид (4Е)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-5,9-диметил-2-[4-(2-морфолин-4илэтокси)бензил]дека-4,8-диеновой кислоты, гидроксиамид 2-[4-(2-диэтиламиноэтокси) бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)гексановой кислоты, №гидрокси-2-(4-н-бутоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси) фенил]пропионамид, №гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[3-(2-^№диэтиламиноэтокси) фенил]пропионамид, №гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[3-(2-морфолин-1-илэтокси) фенил] пропионамид, гидроксиамид 6-( 1,3 -диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-
2-метилгексановой кислоты,
3-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил] -2-(4фуран-2-ил-бензолсульфонил)-№гидрокси-2метилпропионамид, №гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил]бутирамид, №гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-[4-(2 -пиперидин-1 -илэтокси)бензил] бу тирамид, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил]пентановой кислоты, гидроксиамид 2-[4-(2-азепан-1-илэтокси) бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфанил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(4-фторфенилсульфанил) октановой кислоты, гидроксиамид 2-( 1-метил-1Н-имидазол-2илсульфанил)октановой кислоты, №гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-3 -нафталин-2-ил-пропионамид, гидроксамид №гидрокси-2-(4-метоксифенилметансульфонил)-2-метил-3-фенилпропионовой кислоты, гидроксиамид 5-метил-2-(3 -метилбут-2енил)-2-(толуол-4-сульфонил)гекс-4-еновой кислоты, гидроксамид 2-метил-2-(2-метилфуран-3сульфонил)-3 -фенилпропионовой кислоты, гидроксамид 2-метил-2-(2-метилфуран-3сульфонил)-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил] пропионовой кислоты, гидроксамид 2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1илэтокси)фенил-2-(тиофен-2-сульфонил)пропионовой кислоты, гидроксамид 2-(октан-1 -сульфонил)-3-[4(2-пиперидинилэтокси)фенил]пропионовой кислоты, гидроксамид 2-метил-3 -фенил-2-(тиофен-
2-сульфонил)пропионовой кислоты, гидроксиамид 2-[8-( 1 -карбоксиэтансульфонил)октан-1 -сульфонил] пропионовой кислоты, гидроксамид 2-(4-бромбензолсульфонил)2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил] пропионовой кислоты,
3-(4-бромфенил)-№гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионамид,
Ы-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-нафталин-2-илпропионамид,
Ы-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-3-метилбутирамид, гидроксиамид 1 -(4-метоксибензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты,
3-(2-бромфенил)-Ы-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионамид, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-5-фенилпент-4-еновой кислоты, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-фенил-2-(3-фенилпропил)пентановой кислоты, гидроксиамид 2-аллил-2-(4-метоксибензолсульфонил)пент-4-еновой кислоты, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пропилпентановой кислоты,
2- бензил-Ы-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-3-фенилпропионамид,
Ы-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3 -пиридин-3 -илпропионамид,
Ы-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-нафталин-2-илпропионамид,
Ы-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-3 -метилбутирамид, гидроксиамид 1-(4-метоксибензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты,
3- (2-бромфенил)-Ы-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионамид, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-5-фенилпент-4-еновой кислоты, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-фенил-2-(3-фенилпропил)пентановой кислоты, гидроксиамид 2-аллил-2-(4-метоксибензолсульфонил)пент-4-еновой кислоты, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пропилпентановой кислоты,
2-бензил-Ы-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-3-фенилпропионамид,
Ы-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3 -пиридин-3 -илпропионамид, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3 -илметилдекановой кислоты, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метил-2 -пиридин-3 -илметилгекс -4-ено вой кислоты,
2- бензил-4-диизопропиламино-Ы-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил) бутирамид,
3- циклогексил-Ы-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилпропионамид, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-4-метил-2-пиридин-3-илметилпентановой кислоты,
Ы-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-хинолин-6-илпропионамид, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-6-фенокси-2-пиридин-3-илметилгексановой кислоты, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-пиридин-3-илметилгексановой кислоты, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3 -илметилгексановой кислоты, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-окт-2-инилдец-4-иновой кислоты, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-бут-2-инилгекс-4-иновой кислоты, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-проп-2-инилпент-4-иновой кислоты, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3 -илметилдец-4-иновой кислоты, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3 -илметилпент-4-иновой кислоты, гидроксиамид 2-(4-фторбензолсульфонил)-
2-пиридин-3 -илметилгекс-4-иновой кислоты, гидроксиамид 2-(4-фторбензолсульфонил)-
2-пиридин-3 -илметилдец-4-иновой кислоты, гидроксиамид 2-(4-фторбензолсульфонил)-
2-бут-2-инилгекс-4-иновой кислоты, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-(3-метилбут-2-енил)гекс-4-еновой кислоты, гидроксиамид 2-(4-метоксифенилсульфанил)гептановой кислоты, гидроксиамид 2К*-(4-метоксифенил-8*сульфинил)гептановой кислоты, гидроксиамид 28*-(4-метоксифенил-К*сульфинил)гептановой кислоты,
Ы-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфинил)пропионамид,
М-гидрокси-2-(3-метилбутан-1-сульфанил) пропионамид,
М-гидрокси-2-(3-метилбутан-1-сульфинил) пропионамид,
М-гидрокси-2-(3-метилбутан-1-сульфонил) пропионамид,
Ы-гидрокси-3-метил-2-(нафталин-2-илсульфанил)бутирамид,
2-(2-нафталинсульфанил)-Ы-гидроксипропионамид,
Ы-гидрокси-3-метил-2-(нафталин-2-илсульфинил)бутирамид,
Ы-гидрокси-3-метил-2-(нафталин-2-илсульфонил)бутирамид,
Ы-гидрокси-3 -метил-2-фенетилсульфинилбутирамид,
Ы-гидрокси-3-метил-2-фенетилсульфонилбутирамид, гидроксиамид (1-гидроксикарбамоилпропан-1-сульфонил)уксусной кислоты, гидроксиамид (1-гидроксикарбамоилпропан-1-сульфинил)уксусной кислоты, гидроксиамид (1-гидроксикарбамоилпропан-1-сульфанил)пропионовой кислоты, гидроксиамид (1-гидроксикарбамоилпропан-1-сульфинил)пропионовой кислоты, гидроксиамид (1-гидроксикарбамоилпропан-1-сульфонил)пропионовой кислоты,
2-(4-гидроксибензолсульфинил)-Ы-гидрокси-3 -фенилпропионамид,
2-(4-гидроксибензолсульфонил)-Ы-гидрокси-3 -фенилпропионамид,
2-(4-ацетиламинобензолсульфанил)-Ы-гидрокси-3 -фенилпропионамид,
2-(4-ацетиламинобензолсульфинил)-Ы-гидрокси-3 -фенилпропионамид,
2- (4-ацетиламинобензолсульфонил)-Ы-гидрокси-3 -фенилпропионамид, гидроксиамид 4-гидроксикарбамоил-4-(4метансульфинилфенилсульфинил)бутановой кислоты, гидроксиамид 4-гидроксикарбамоил-4-(4метансульфонилфенилсульфонил)бутановой кислоты, гидроксиамид 4-гидроксикарбамоил-4-(4бромбензолсульфанил)бутановой кислоты, гидроксиамид 4-гидроксикарбамоил-4-(4бромбензолсульфинил)бутановой кислоты, гидроксиамид 4-гидроксикарбамоил-4-(4бромбензолсульфонил)бутановой кислоты, гидроксиамид 4-гидроксикарбамоил-4-(2трифторметилбензолсульфанил)бутановой кислоты, гидроксиамид 4-гидроксикарбамоил-4-(2трифторметилбензолсульфинил)бутановой кислоты, гидроксиамид 4-гидроксикарбамоил-4-(2трифторметилбензолсульфонил)бутановой кислоты, гидроксамид 2-(3 -метоксибензолсульфинил)декановой кислоты, гидроксамид 2-(3-метоксибензолсульфонил)декановой кислоты, гидроксамид 2-(4-метансульфанилбензолсульфанил)декановой кислоты, гидроксамид 2-(4-метансульфинилбензолсульфинил)декановой кислоты, гидроксамид 2-(4-метансульфонилбензолсульфонил)декановой кислоты,
3- бензилокси-Ы-гидрокси-2-(4-метансульфинилбензолсульфинил)пропионамид,
3-бензилокси-Ы-гидрокси-2-(4-метансульфонилбензолсульфонил)пропионамид,
3-бензилокси-Ы-гидрокси-2-(2-хлорбензилсульфанил)пропионамид,
3-бензилокси-Ы-гидрокси-2-(2-хлорбензилсульфинил)пропионамид,
3-бензилокси-Ы-гидрокси-2-(2-хлорбензилсульфонил)пропионамид,
2-(4-бромбензолсульфинил)-Ы-гидрокси-3(3Н-имидазол-4-ил)-пропионамид,
2-(4-хлорбензолсульфонил)-Ы-гидрокси-3(3Н-имидазол-4-ил)-пропионамид, гидроксиамид 2-(3 -фторфенилсульфинил)5-гуанидинопентановой кислоты, гидроксиамид 2-(2-бромсульфанил)-5гуанидинопентановой кислоты, гидроксиамид 2-(2-бромсульфинил)-5гуанидинопентановой кислоты, гидроксиамид 2-(2-бромсульфонил)-5гуанидинопентановой кислоты, гидроксиамид 2-(2,5-дихлорбензолсульфонил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(3 -метоксибензолсульфанил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(3-метоксибензолсульфинил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(3 -метоксибензолсульфонил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(3,4-диметоксибензолсульфанил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(3,4-диметоксибензолсульфинил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(3,4-диметоксибензолсульфонил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(2-бензимидазол-2-илсульфанил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(2-бензоксазол-2-илсульфанил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(2-бензотиазол-2-илсульфанил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(2-пиридин-2-сульфанил) октановой кислоты, гидроксиамид 2-(4-фенилтиазол-2-сульфанил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(2-фенил-5Н-тетразол-5илсульфанил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(2-пиразин-2-илэтилсульфанил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(1-метил-1Н-тетразол-5илсульфанил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(2-бензимидазол-2-илсульфинил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(2-пиридин-2-сульфинил) октановой кислоты, гидроксиамид 2-(4-фенилтиазол-2-сульфинил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(2-пиразин-2-илэтилсульфинил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(3 -окси-1Н-бензимидазол2-сульфонил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(4-фенилтиазол-2-сульфонил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-[2-(1-оксипиридин-2-ил) этансульфонил] октановой кислоты, гидроксиамид 3-(1-гидроксикарбамоилгептилсульфанил)бензойной кислоты, гидроксиамид 3-[4-(1-гидроксикарбамоилгептилсульфанил)фенил]пропионовой кислоты, гидроксиамид 2-(тиазол-2-илсульфанил) октановой кислоты, гидроксиамид 2-(2,5-диоксоимидазолидин-
4-илметилсульфанил)октановой кислоты,
3-(1 -гидроксикарбамоилгептилсульфинил) бензойная кислота,
3-[4-(1 -гидроксикарбамоилгептилсульфинил)фенил]пропионовая кислота, гидроксиамид 2-(хинолин-8-сульфинил) октановой кислоты,
2-(тиазол-2-илсульфонил)
2-(хинолин-8-сульфонил)
2-(нафталин-2-илкарбамогидроксиамид 2-(нафталин-2-илкарбамоилметансульфинил)октановой кислоты, гидроксиамид 3 -(1 -гидроксикарбамоилгептилсульфонил)бензойной кислоты
3-[4-(1 -гидроксикарбамоилгептилсульфонил)фенил]пропионовая кислота, гидроксиамид 2-( 1Н-имидазол-2-сульфонил)октановой кислоты, гидроксиамид октановой кислоты, гидроксиамид октановой кислоты, гидроксиамид илметансульфонил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(2,5-диоксоимидазолидин-
4-илметилсульфонил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(4-бутоксибензолсульфанил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-[4-(2-пиперазин-1-илэтокси)бензолсульфанил] октановой кислоты, гидроксиамид 2- [4-(5 -гидроксипентилокси)фенилсульфанил]октановой кислоты, гидроксиамид 2-[4-(3-пиридин-2-илпропокси)бензолсульфанил] октановой кислоты, гидроксиамид 2-(4-бензилоксифенилсульфинил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(4-бутоксибензолсульфинил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-[4-(2-пиперазин-1-илэтокси)бензолсульфинил] октановой кислоты, гидроксиамид 2-[4-(3-пиридин-2-илпропокси)бензолсульфинил] октановой кислоты, гидроксиамид 2-(4-бензилоксифенилсульфонил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(4-бутоксибензолсульфонил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-[4-(2-пиперазин-1-илэтокси)бензолсульфонил]октановой кислоты, гидроксиамид 2-[4-(3-пиридин-2-илпропокси)бензолсульфонил] октановой кислоты, гидроксиамид 2- [4-( 1 -метилпирролидин-3илокси)бензолсульфанил] октановой кислоты, гидроксиамид 2- [4-( 1 -этилпропокси)бензолсульфанил] октановой кислоты, гидроксиамид 2-[4-(тетрагидропиран-4илокси)бензолсульфанил] октановой кислоты, гидроксиамид 2- [4-( 1 -метилпирролидин-3илокси)бензолсульфинил] октановой кислоты, гидроксиамид 2- [4-( 1 -этилпропокси)бензолсульфинил] октановой кислоты, гидроксиамид 2-[4-(тетрагидропиран-4илокси)бензолсульфинил] октановой кислоты, гидроксиамид 2- [4-( 1 -метилпирролидин-3илокси)бензолсульфонил]октановой кислоты, гидроксиамид 2- [4-( 1 -этилпропокси)бензолсульфонил] октановой кислоты, гидроксиамид 2-[4-(тетрагидропиран-4илокси)бензолсульфонил]октановой кислоты, гидроксиамид 2-[4-(5-хлортиофен-2-ил) бензолсульфинил] октановой кислоты, гидроксиамид 2-(4'-хлорбифенил-4-сульфонил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-[4-(5-хлортиофен-2-ил) бензолсульфонил] октановой кислоты, гидроксиамид 2-[4-(бифенил-4-иламино) фенилсульфанил]октановой кислоты, гидроксиамид 2-[4-(пиридин-4-иламино) фенилсульфанил]октановой кислоты, гидроксиамид 2-(4-циклопентиламинофенилсульфанил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(4-пиперидин-1-илфенилсульфанил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(4-пиперазин-1-илфенилсульфанил)октановой кислоты,
4-(1-гидроксикарбамоилгептилсульфанил) гидроксиамид 2,5-дихлортиофен-3-сульфоновой кислоты,
4-(1-гидроксикарбамоилгептилсульфанил) гидроксиамид этансульфоновой кислоты,
4-(1-гидроксикарбамоилгептилсульфинил) гидроксиамид 5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-
4-сульфоновой кислоты,
4-(1-гидроксикарбамоилгептилсульфинил) гидроксиамид 2,5-дихлортиофен-3-сульфоновой кислоты,
4-(1-гидроксикарбамоилгептилсульфинил) гидроксиамид 5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфоновой кислоты,
4-(1-гидроксикарбамоилгептилсульфонил) гидроксиамид 2-нитробензолсульфоновой кислоты,
4-(1-гидроксикарбамоилгептилсульфонил) гидроксиамид 3 -бром-2-хлортиофен-2-сульфоновой кислоты и
4-(1-гидроксикарбамоилгептилсульфонил) гидроксиамид бензо [1,2,5]тиадиазол-4-сульфоновой кислоты, или их фармацевтически приемлемые соли.
Понятно, что соединения, представленные формулой I, где К1, В2, В3 и В4 содержат асимметричные углероды, заключают в себе все возможные стереоизомеры и их смеси, обладающие активностью, что оговаривается ниже. В частности, это рацемические модификации и любые оптические изомеры, которые обладают указанной активностью. Оптические изомеры могут быть исследованы в чистом виде с помощью стандартных методов. Фармацевтически приемлемые соли являются производными фармацевтически приемлемых органических и неорганических кислот, таких как молочная, лимонная, уксусная, винная, янтарная, малеиновая, малоновая, соляная, бромистоводородная, фосфорная, азотная, серная, метансульфоновая и приемлемые известные простейшие кислоты.
Настоящее изобретение, таким образом, относится к фармацевтической композиции, которая содержит соединение по данному изобретению в сочетании или ассоциации с фармацевтически приемлемым носителем. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит эффективное количество соединения по на стоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.
Композиции предпочтительно предназначены для перорального введения. Однако они могут применяться в других формах введения, например, при парентеральном введении больному.
С целью достижения регулярности введения, предпочтительно, чтобы композиция по изобретению была представлена в единичной дозированной форме. Подходящие стандартные лекарственные формы включают таблетки, капсулы и порошки в саше или пузырьках. Такая единичная доза может содержать 0,1-100 мг соединения по изобретению. Соединения по настоящему изобретению могут вводиться перорально в дозе от около от 0,01 до 100 мг на кг. Такая композиция может быть введена от 1 до 6 раз в день, обычно от 1 до 4 раз в день.
Композиции по изобретению могут быть получены с обычными эксципиентами, такими как наполнители, разрыхляющий агент, связывающий агент, смазывающий агент, придающий вкус агент и тому подобное. Их получают общепринятым методом.
В соответствии с данным изобретением, предложен также способ получения соединений по настоящему изобретению.
Способ по изобретению
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены по одному из общих способов, приведенных ниже.
Как показано на схеме 1, соответствующим образом замещенное насыщенное производное меркаптана алкилировали, используя либо замещенное, либо незамещенное (схема 2) производное эфира α-бромуксусной кислоты в кипящем ацетоне в колбе с обратным холодильником, используя К2СО3 в качестве основания. Сульфидное производное, полученное таким образом, окисляли с помощью м-хлорпербензойной кислоты в СН2С12 или используя оксон в метанол/воде. Сульфон, полученный в вышеуказанном процессе, можно в дальнейшем либо алкилировать с помощью различных алкилгалогенидов с получением дизамещенных производных, либо может быть гидролизирован с помощью ΝαΟΗ/МеОН при комнатной температуре. Однако вместо использования этилового эфира, при наличии третичного бутилового эфира, гидролиз можно проводить с ТФА/СН2С12 при комнатной температуре. Затем, полученную карбоновую кислоту преобразуют в производное гидроксамовой кислоты путем взаимодействия с оксалилхлоридом/ДМФ (каталитическое количество) и гидроксиламином/триэтиламином.
Схема 1. Синтез
а. К2СО3/Ацетон/Кипячение с обратным холодильником;
b. м-хлорпербензойная кислота;
c. К2СО3/18 - Краун-6/К3 В г/ Ацетон/Кипяче ние с обратным холодильником
й. №ОН/МеОН/ТГФ/Комнатная температура
е. (СОС1) 2/СН2С12/ЕШ^2ОН-НС1.
Как показано на схеме 3, сульфидное производное может быть далее алкилировано с помощью литий бис(триметилсилил)амида в ТГФ при 0°С. Алкилированное или моно замещенное соединение гидролизировали и преобразовывали в производное гидроксамовой кислоты. Сульфинильные производные получали окислением сульфидных производных гидроксамовой кислоты с Н2О2 в растворе МеОН.
Соответствующие гидроксиамиды 1-замещенной-4-(4-метоксибензолсульфонил) пиперидин-4-карбоновой кислоты получали, исходя из диэтаноламина и соответствующих замещенных алкил- или арилгалогенидов (схема 4). Νзамещенное производное диэтаноламина преобразовывали в дихлорсоединения с помощью тионилхлорида. Соответствующие дихлориды подвергали взаимодействию с замещенными производными этилового эфира сульфонилуксусной кислоты в присутствии К2СО3/18-Краун6 в кипящем ацетоне.
Схема 2. Синтез
a. К2СОз/Ацетон/Кипячение с обратным холодильником;
b. м-хлорпербензойная кислота;
c. К2СО3/18-Краун-6/К2Вг/Ацетон/Кипячение с обратным холодильником;
б. Κ3Βτ/10Ν ХаОН/ΒζΝ (Е1)3/СН2С12/ Ком натная температура;
е. ХаОН/МеОН/ТГФ/Комнатная температура; ί . (СОС1) 2/СН2С12/Е1зХ/ХН2ОН-НС1.
Этиловые эфиры 1-замещенной-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, полученные таким образом, преобра получены, как зовывали в гидроксиамид, как показано на схеме 4. Альтернативно, эти классы соединений и другие гетероциклы могут быть показано на схемах 5 и 6.
Схема 3. Синтез
а. К2СО3/Ацетон/Кипячение с обратным холодильником;
b. К3Вт/ГМДС/ТГФ;
c. ХаОН/ МеОН/ТГФ/Комнатная темпера тура;
б. (СОС1) 2/СН2С12/Е13Х/Х1Н2ОН-НС1;
е. МеОН/Н2О2/Комнатная температура.
холодильником
б. ЫаОН/ТГФ/МеОН/комнатная
Υ = N или СН
а. КВт/К?8Н/СНС13/Кипячение с обратным
b. 8ОС12/СН2С1а
c. Я1еО2СНаСООЕЪ/К2СО3/18-Краун-
6/Ацетон/ Кипячение а обратным температура
е. (сос1)2/ин2он нс1/вез» холодильником;
b. Оксон/МеОН;
c. (СОС1)2/ХН2ОН-НС1/Е13Х.
СХЕМА 6
a. ЫХ(ТМС)2/ТГФ/0°С/СО2;
b. (СОС1)2/Х1Н2ОН-НС1/ЕШ
Альтернативно, на схемах 7-11 показаны способы получения производных гидроксамовой кислоты с помощью твердого носителя.
СХЕМА 7
О
Реактивы и условия:
a) 2-Галогенкислота (3,0 экв.); гидрат 1- гидроксибензотриазола (НОВ1, 6,0 экв.); 1,3диизопропилкарбодиимид (ДИК, 4,0 экв.);
ДМФ, 25°С; 2-16 ч.
b) Тиол (5,0 экв.); йодид натрия (5,0 экв.);
1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (ДБУ, 3,0 экв.); ТГФ; 25°С; 12-16 ч.
c) 70% трет-бутилгидропероксид (40 экв.); бензолсульфоновая кислота (2,0 экв.); ДХМ; 25°С; 12-24 ч.
б) мХПБК (5,0 экв.); ДХМ; 25°С; 12-24 ч.
е) ТФУ:ДХМ (1:1); 25°С; 1 ч.
Смола 4-О-метилгидроксиламинфеноксиметилсополимер(стирол-1%-дивинилбензол) (гидроксиламиновая смола) может быть соединена с 2-галогенкислотой с получением полимера эфира гидроксамата. Взаимодействие соединения может проходить в присутствии карбодиимида, такого как ДИК, в инертном растворителе, таком как ДМФ, при комнатной температуре. Галогенная группа может быть замещена тиолом в присутствии основания, такого как ДБУ, в инертном растворителе, таком как ТГФ, при комнатной температуре. Сульфид может быть окислен до сульфоксида взаимодействием с окисляющим агентом, таким как третбутилгидропероксид в присутствии кислотного катализатора, такого как бензолсульфоновая кислота, в инертном растворителе, таком как ДХМ, при комнатной температуре. Альтернативно, сульфид может быть окислен до сульфона путем взаимодействия с окисляющим агентом, таким как мета-хлорпероксибензойная кислота, в инертном растворителе, таком как ДХМ, при комнатной температуре. Сульфид, сульфоксид или сульфон могут быть обработаны кислотой, такой как трифторуксусная кисло та, в инертном растворителе, таком как ДХМ, с образованием свободной гидроксамовой кислоты.
На схеме 8 показан способ получения гидроксамовых кислот, имеющих алкоксильные группы, присоединенные к ароматическому кольцу.
СЗ^ЕМА 3
Реактивы и условия:
a) 2-Галогенкислота (3,0 экв.); гидрат 1- гидроксибензотриазола (ΗΘΒ1, 6,0 экв.); 1,3диизопропилкарбодиимид (ДИК, 4,0 экв.);
ДМФ, 25°С; 2-16 ч.
b) 4-фторбензолтиол (5,0 экв.); йодид натрия (5,0 экв.); 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7ен (ДБУ, 3,0 экв.); ТГФ; 25°С; 12-16 ч.
c) Спирт (15,0 экв.); гидрид натрия (15,0 экв.); ДМФ; 80°С; 15 ч;
б) 70% трет-бутилгидропероксид (40 экв.); бензолсульфоновая кислота (2,0 экв.); ДХМ; 25°С; 12-24 ч.
е) мХПБК (5,0 экв.); ДХМ; 25°С; 12-24 ч.
1) ТФА:ДХМ (1:1); 25°С; 1 ч.
Гидроксиламиновая смола может быть соединена с 2-галогенкислотой и галогеновая группа может быть замещена фторбензолтиолом, как указано выше. Фтор группа может быть затем заменена на спирт в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в инертном растворителе, таком как ДМФ при около 80°С. Алкоксибензолсульфанилгидроксаматный сложный эфир может быть затем окислен либо до соответствующего сульфинил- или сульфонилгидроксаматного сложного эфира, как указано выше. Свободные гидроксамовые кислоты могут быть отделены, как указано выше.
На схеме 9 показан способ получения 2бисарилсульфанил-, сульфинил- и сульфонилгидроксамовых кислот.
СХЕМА 9
Реактивы и условия:
a) 2-Галогенкислота (3,0 экв.); гидрат 1- гидроксибензотриазола (ΗΘΒ1, 6,0 экв.); 1,3диизопропилкарбодиимид (ДИК, 4,0 экв.);
ДМФ, 25°С; 2-16 ч.
b) 4-Бромбензолтиол (5,0 экв.); йодид натрия (5,0 экв.); 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7ен (ДБУ, 3,0 экв.); ТГФ; 25°С; 12-16 ч.
c) 70% трет-бутилгидропероксид (40 экв.); бензолсульфоновая кислота (2,0 экв.); ДХМ; 25°С; 12-24 ч.
б) мХПБК (5,0 экв.); ДХМ; 25°С; 12-24 ч.
е) Арилборная кислота (2,0 экв.); тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,1 экв.);
10% водного карбоната натрия (10,0 экв.); ДМЭ; 80°С; 8 ч.
1) ТФА:ДХМ (1:1); 25°С; 1 ч.
Гидроксиламиновая смола может быть связана с 2-галогенкислотой и галогеновая группа может быть заменена на бромбензолтиол, как указано выше. Бромбензолсульфанилгидроксаматный сложный эфир может затем быть окислен либо до соответствующего сульфинила, либо до сульфонилгидроксаматного сложного эфира, как указано выше. Группа брома затем заменяется на арильную группу путем взаимодействия с арилборной кислотой в присутствии катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), и с основанием, таким как карбонат натрия, в инертном растворителе, таком как ДМЭ, при около 80°С. Свободные гидроксамовые кислоты могут быть отделены, как указано выше.
На схеме 10 показан способ получения гидроксамовых кислот, имеющих аминогруппу, присоединенную к ароматическому кольцу.
СХЕМА 10
Реактивы и условия:
a) 2-Галогенкислота (3,0 экв.); гидрат 1- гидроксибензотриазола (ΗΘΒ1, 6,0 экв.); 1,3диизопропилкарбодиимид (ДИК, 4,0 экв.);
ДМФ, 25°С; 2-16 ч.
b) 4-Бромбензолтиол (5,0 экв.); йодид натрия (5,0 экв.); 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7ен (ДБУ, 3,0 экв.); ТГФ; 25°С; 12-16 ч.
c) Амин (20,0 экв.); трис(дибензилиден- ацетон)дипалладий(0) (0,2 экв.); (8)-(-)-2,2'бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил ((8)БИНАФ, 0,8 экв.); трет-бутоксид натрия (18,0 экв.); диоксан; 80°С, 8 ч;
б) ТФА:ДХМ (1:1); 25°С; 1 ч.
Гидроксиламиновая смола может быть соединена с 2-галогенкислотой и галогеновая группа может быть заменена бромбензолтиолом, как указано выше. Группа брома может быть затем заменена на амин в присутствии катализатора, такого как, трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), и лиганда, такого как (8)БИНАФ, и основания, такого как трет-бутоксид натрия, в инертном растворителе, таком как диоксан, при около 80°С. Свободные гидроксамовые кислоты могут быть отделены, как указано выше.
На схеме 11 показан способ получения гидроксамовых кислот, имеющих сульфонатную группу, присоединенную к ароматическому кольцу.
СХЕМА 11
Реактивы и условия:
a) 2-Галогенкислота (3,0 экв.); гидрат 1- гидроксибензотриазола (ΗΘΒ1, 6,0 экв.); 1,3диизопропилкарбодиимид (ДИК, 4,0 экв.);
ДМФ, 25°С; 2-16 ч.
b) 4-Гидроксибензолтиол (5,0 экв.); йодид натрия (5,0 экв.); 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец7-ен (ДБУ, 3,0 экв.); ТГФ; 25°С; 12-16 ч.
c) Сульфонилхлорид (5,0 экв.); триэтиламин (2,0 экв.); ДХМ; 25°С; 8 ч,
б) 70% трет-бутилгидропероксид (40 экв.); бензолсульфоновая кислота (2,0 экв.); ДХМ; 25°С; 12-24 ч,
е) мХПБК (5,0 экв.); ДХМ; 25°С; 12-24 ч.
1) ТФА:ДХМ (1:1); 25°С; 1 ч.
Гидроксиламиновая смола может быть связана с 2-галогенкислотой и галогенная группа может быть заменена на гидроксибензолтиол, как указано выше. Гидроксибензолсульфанилгидроксаматный сложный эфир может быть окислен либо до соответствующего сульфинил, либо до сульфонил гидроксаматного эфира, как указано выше. Гидроксигруппа может быть затем сульфонилирована путем взаимодействия с сульфонилхлоридом в присутствии основания, такого как триэтиламин, в инертном растворителе, таком как ДХМ, при комнатной температуре. Свободные гидроксамовые кислоты могут быть отделены, как указано выше.
Следующие примеры по настоящему изобретению иллюстрируют, но никоим образом не ограничивают объем притязаний изобретения. Реагенты и промежуточные соединения, используемые здесь, или коммерчески доступны, или легко могут быть получены специалистами в данной области органического синтеза обычными литературными методами. Соединения по примерам 110-240 получали с помощью методов твердофазного синтеза.
Пример 1. И-Гидрокси-2-(4-метоксифенилсульфанил)-2-метил-3-фенилпропионамид.
К перемешиваемому в круглодонной колбе раствору 4-метоксибензолтиола (2,8 г, 20 ммоль) и безводного К2СО3 (10 г, избыток) в сухом ацетоне (100 мл) добавляли этил 2бромпропионат (3,6 г, 20 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 8 ч, тщательно перемешивая. В конце реакционной смеси давали охладиться на холоду, отфильтровывали соли калия и реакционную смесь концентрировали. Осадок экстрагировали хлороформом и промывали Н2О и раствором 0,5н. ΝαΟΗ. Органический слой затем тщательно промывали водой, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением этилового эфира 2-(4-метоксифенилсульфанил) пропионовой кислоты в виде светло-желтого масла. Выход 4,5 г (94%). МС: 241 (М+Н)+.
К перемешиваемому раствору этилового эфира 2-(4-метоксифенилсульфанил)пропионовой кислоты (2,44 г, 10 ммоль), в ТГФ (100 мл) при -4°С, медленно добавляли литий бис(триметилсилил)амид (1М раствор, 15 мл, 15 ммоль). Реакционную смесь оранжевого цвета перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и затем охлаждали до 0°С при постоянном перемешивании еще в течение часа. Температуру смеси снова доводили до -40°С и по каплям добавляли бензилбромид (1,72 г, 10 ммоль) в ТГФ. Реакцию нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи, затем гасили льдом, экстрагировали хлороформом и промывали водой. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали и хроматографировали на колонке с силикагелем, элюируя 10% этилацетатом:гексаном с получением этилового эфира 2-(4метоксифенилсульфанил)-2-метил-3-фенилпропионовой кислоты в виде бесцветного масла. Выход: 860 мг, (26%). МС:331 (М+Н)+.
Этиловый эфир 2-(4-метоксифенилсульфанил)-2-метил-3-фенилпропионовой кислоты (4,12 г, 12 ммоль) растворяли в метаноле (50 мл) и добавляли 10н. ΝαΟΗ (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли 1:1 гексан : диэтиловым эфиром и экстрагировали Н2О. Водный слой охлаждали льдом и подкисляли до рН 3. Кислоту затем экстрагировали хлороформом, и органический слой сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали с получением 2-(4метоксифенилсульфанил)-2-метил-3-фенилпропионовой кислоты в виде твердого продукта с низкой температурой плавления. Выход 580 мг, 16%. МС: 303,2 (М+Н)+.
К перемешиваемому раствору 2-(4-метоксифенилсульфанил)-2-метил-3-фенилпропионовой кислоты (0,5 г, 1,65 ммоль) и ДМФ (2 капли) в СН2С12 (100 мл) при 0°С, по каплям добавляли оксалилхлорид (1,0 г, 8 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Одновременно в отдельной колбе перемешивали в ТГФ:воде (5:1, 30 мл) смесь гидроксиламина гидрохлорида (2,0 г, 29 ммоль) и триэтиламина (5 мл, избыток) при 0°С в течение 1 ч. Через час оксалилхлоридную реакционную смесь концентрировали, и бледно-желтый осадок растворяли в 10 мл СН2С12 и медленно добавляли гидроксиламин при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и концентрировали. Полученный осадок экстрагировали хлороформом и тщательно промывали водой. Полученный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем и элюировали этилацетатом. Ν-Гидрокси2-(4-метоксифенилсульфанил)-2-метил-3-фенилпропионамид выделяли в виде бесцветного твердого продукта.
Т.пл. 88°С. Выход: 300 мг, 57%. МС: 318 (М+Н)+. Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 1,32 (с, 3Н), 3,07 (д, 1=11 Гц, 1Н) , 3,23 (д, 1=11 Гц, 1Н),
3,79 (с, 3Н), 6,83-7,36 (м, 9Н).
Пример 2. №Гидрокси-2-(4-метоксифенилсульфанил)-2-фенилацетамид.
Этиловый эфир 2-(4-метоксифенилсульфанил)фенилуксусной кислоты получали в соответствии с общим методом, описанным в примере 1. Исходя из этил α-бромфенилацетата (7,18 г, 31,4 ммоль) и 4-метокситиофенола (4,4 г, 31,4 ммоль) выделяли 8,5 г продукта в виде светло-желтого масла. Выход 90%; МС: 303,1 (М+Н)+.
2-(4-Метоксифенилсульфанил)-2-фенилуксусную кислоту получали, исходя из этилового эфира 2-(4-метоксифенилсульфанил) фени луксусной кислоты (3,0 г, 10 ммоль), растворенной в метаноле (50 мл) и 10н. ΝαΟΗ (20 мл). Результирующую реакционную смесь обрабатывали как в примере 1.
Выход 1,9 г, 70%. Твердое вещество с низкой температурой плавления. МС: 273 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксифенилсульфанил) фенилуксусной кислоты (1,05 г, 3,83 ммоль) и последующей процедуры, описанной в примере 1, получали 154 мг №гидрокси-2-(4-метоксифенилсульфанил)-2-фенилацетамида в виде бесцветного твердого продукта.
Т.пл. 155°С. Выход 14%. МС: 290 (М+Н)+. Ή ЯМР (300 МГц, ЭМСО-б6): δ 3,72 (с, 3Н),
4,68 (с, 1Н), 6,86-7,44 (м, 9Н).
Пример 3. Гидроксиамид 2-(4-метоксифенилсульфанил)-2,5-диметилгекс-4-еновой кислоты.
Этиловый эфир 2-(4-метоксифенилсульфанил)-2,5-диметилгекс-4-еновой кислоты получали по методу примера 1, второй абзац. Исходя из этилового эфира (4-метоксифенилсульфанил) пропионовой кислоты (3,5 г, 14,3 ммоль) и 3-метилбут-2-енил (2,25 г, 15 ммоль), получали 2,2 г продукта в виде масла. Выход 50%. МС: 310 (М+Н)+.
2-(4-Метоксифенилсульфанил)-2,5-диметилгекс-4-еноевую кислоту получали, исходя из этилового эфира 2-(4-метоксифенилсульфанил)2,5-диметилгекс-4-еновой кислоты (2,0 г, 6,4 ммоль), растворенного в метаноле (50 мл), и 10 н ΝαΟΗ (20 мл). Полученную реакционную смесь обрабатывали, как описано в примере 1. Выход составлял 1,9 г, 99% твердого продукта с низкой температурой плавления. МС: 280 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксифенилсульфанил)2,5-диметилгекс-4-еновой кислоты (1,67 г, 5,8 ммоль) и по методу, описанному в примере 1, выделяли 1,5 г гидроксиамида 2-(4-метоксифенилсульфанил)-2,5-диметилгекс-4-еновой кислоты в виде бесцветного твердого продукта.
Т.пл. 89°С. Выход 94%. МС: 296 (М+Н)+. Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 1,34 (с, 3Н), 1,61 (с, 3Н), 1,74 (с, 3Н), 2,41-2,58 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н),
5,17 (т, 1=7,5 Гц, 1Н) , 6,86 (д, 1=12,4 Гц, 2Н),
7,35 (д, 1=12,4 Гц, 2Н).
Пример 4. №Гидрокси-2-(4-метоксифенилсульфанил)-3-метилбутирамид.
Этиловый эфир 2-(4-метоксифенилсульфанил)-3-метилбутановой кислоты получали в соответствии с общим методом, описанным в примере 1. Исходя из этил 2-бром-3-метилбутаноата (20,9 г, 100 ммоль) и 4-метоксибензолтиола (14,0 г, 100 ммоль) выделяли 30 г продукта.
Выход 99%. Светло-желтое масло. МС: 271 (М+Н)+.
2-(4-Метоксифенилсульфанил)-3-метилбутановую кислоту получали, исходя из этилового эфира 2-(4-метоксифенилсульфанил)-3-метил бутановой кислоты (5,8 г, 21,6 ммоль), растворенного в метаноле (50 мл) и 10н. ΝηΟΗ (30 мл). Полученную реакционную смесь обрабатывали, как описано в примере 1. Выход 5,0 г, 99%. Твердый продукт с низкой температурой плавления. МС: 242 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксифенилсульфанил)3-метилбутановой кислоты (4,39 г, 18,3 ммоль) и по методу, описанному в примере 1, выделяли 1,5 г №гидрокси-2-(4-метоксифенилсульфанил)3-метилбутирамида в виде бесцветного твердого продукта.
Т.пл. 119°С. Выход 33%. МС: 256 (М+Н)+. 'Н ЯМР (300 МГц, ЭМСО-б6): δ 0,90-1,07 (м, 6Н) , 1,84-1,96 (м, 1Н), 3,07 (д, 1=8,8 Гц, 1Н),
3,75 (с, 3Н), 6,88 (д, 1=15 Гц, 2Н), 7,35 (д, 1=15 Гц, 2Н).
Пример 5. №Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфинил)-2-метил-3-фенилпропионамид.
№Гидрокси-2-(4-метоксифенилсульфанил)-2-метил-3-фенилпропионамид (400 мг, 1,26 ммоль) (получен в примере 1) растворяли в метаноле (100 мл) и добавляли 30% Н2О2 (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре, одновременно охлаждая до 0°С, и гасили насыщенным раствором №ь8О3 (20 мл). Реакционная смесь мутнела. Ее перемешивали 4 ч, концентрировали при комнатной температуре на водяной бане, разбавляли водой, экстрагировали СНС13 и промывали Н2О. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Соединение, указанное в названии, получали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 75% этилацетатом:гексаном. Твердый продукт с низкой температурой плавления.
Выход: 220 мг (52%). МС: 334,1 (М+Н)+. 'Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;): δ 1,11 (с, 2Н), 1,22 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 7,00-7,61 (м, 9Н).
Пример 6. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфинил)-2,5-диметилгекс-4-еновой кислоты.
Исходя из гидроксамида 2-(4-метоксибензолсульфанил)-2,5-диметилгекс-4-еновой кислоты (900 мг, 3,0 ммоль) (получен в примере 3) и по методу, описанному в примере 5, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфинил)-2,5диметилгекс-4-еновой кислоты выделяли в виде бесцветного твердого продукта.
Выход: 104 мг (10%). Т.пл. 108°С. МС: 312 (М+Н)+. '11 ЯМР (300 МГц, ОМСО-бб): δ 0,88 (с, 3Н), 1,59 (с, 3Н), 1,68 (с, 3Н), 2,27-2,80 (м, 2Н), 5,02 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,39 (д, 4=9 Гц, 2Н).
Пример 7. №Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфинил)-3-метилбутирамид.
Исходя из №гидрокси-2-(4-метоксифенилсульфанил)-3-метилбутирамид (1 г, 3,9 ммоль), полученного как описано в примере 4, и по методу, описанному в примере 5, выделяли №гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфинил)-3метилбутирамид в виде бесцветного твердого продукта.
Выход: 420 мг (40%). Т.пл. 163°С. МС: 272 (М+Н)+. '11 ЯМР (300 МГц, ОМСО-б6): δ 0,89-
1,12 (м, 6Н), 1,63-1,74 (м, 1Н), 3,13 (д, 1=7 Гц, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 6,94-7,65 (м, 4Н).
Пример 8. №Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфинил)-2-фенилацетамид.
Исходя из №гидрокси-2-(4-метоксифенилсульфанил)-2-фенилацетамида (240 мг, 0,83 ммоль), полученного как описано в примере 2, и по методу, описанному в примере 5, выделяли №гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфинил)-2фенилацетамид в виде бесцветного твердого продукта.
Выход: 100 мг (40%). Т.пл. 135°С. МС 304 (М+Н)+. '11 ЯМР (300 МГц, ОМСО-б6): δ 3,75 (с, 3Н), 4,38 (с, 1Н), 6,92-7,69 (м, 9Н).
Пример 9. №Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-3-фенилпропионамид.
К перемешиваемому в круглодонной колбе раствору 4-метоксибензолтиола (2,8 г, 20 ммоль) и безводного К2СО3 (10 г, избыток) в сухом ацетоне (100 мл), добавляли αбромэтилацетат (3,3 г, 20 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником 8 ч, тщательно перемешивая. В конце реакционную смесь охлаждали, соли калия отфильтровывали и реакционную смесь концентрировали. Осадок экстрагировали хлороформом и промывали Н2О и раствором 0,5н. №1ОН. Органический слой дополнительно тщательно промывали водой, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Этиловый эфир (4метоксифенилсульфанил)уксусной кислоты выделяли в виде бледно-желтого масла. Выход: 4,4 г (100%). МС: 227 (М+Н)+.
К перемешиваемому раствору 60% 3хлорпероксибензойной кислоты (14,0 г, 40 ммоль) в метиленхлориде (100 мл) при 0°С, медленно добавляли этиловый эфир (4метоксифенилсульфанил)уксусной кислоты (4,4 г, 20 ммоль) в СН2С12 (15 мл). Реакционная смесь мутнела, ее перемешивали при комнатной температуре 6 ч. Реакционную смесь затем разбавляли гексаном (300 мл) и перемешивали 15 мин. Твердые продукты отфильтровывали и добавляли раствор №28О3 к органическому слою, перемешивали по крайней мере 3 ч, смесь экстрагировали СНС13 и промывали Н2О. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали, концентрировали и выделяли бесцветный этиловый эфир (4-метоксифенилсульфонил) уксусной кислоты в виде масла. Выход: 100%. МС: 259,1 (М+Н)+.
К перемешиваемому раствору этилового эфира (4-метоксибензолсульфонил) уксусной кислоты (2,5 г, 10 ммоль), бензилбромида (1,8 г, 10 ммоль) и 18-Краун-6 (500 мг) в ацетоне (250 мл) добавляли К2СО3 (10 г, избыток) и смесь нагревали с обратным холодильником 24 ч. В конце, реакционную смесь фильтровали, и слой ацетона концентрировали. Полученный осадок экстрагировали хлороформом, промывали тщательно, водой, сушили над безводным Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Полученный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 30% этилацетатом : гексаном. Продукт, этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-3-фенилпропионовой кислоты, выделяли в виде твердого продукта с низкой температурой плавления. Выход: 3,0 г, 86%. Твердый продукт с низкой температурой плавления. МС: 349 (М+Н)+.
К перемешиваемому раствору этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-3-фенилпропионовой кислоты (348 мг, 1 ммоль) в метаноле (25 мл), добавляли 10н. №ЮН (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 48 ч. В конце, реакционную смесь концентрировали и осторожно нейтрализовали разбавленным НС1. Полученный осадок экстрагировали хлороформом, промывали тщательно водой, сушили и концентрировали. Полученный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом: метанолом (95:5) с получением 2-(4-метоксибензолсульфонил)-3-фенилпропионовой кислоты в видебесцветного масла. Выход: 250 мг, 89%. МС: 321 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)3-фенилпропионовой кислоты (200 мг, 0,625 ммоль) и по методу, описанному в примере 1, выделяли 150 мг №гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-3-фенилпропионамид в виде коричневого твердого продукта.
Выход: 71%. Т.пл. 180°С. МС: 336 (М+Н)+. ' Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 3,2 (м, 1Н) , 3,8 (с, 3Н), 4,0-4,2 (м, 2Н), 7,0-8,0 (м, 9Н).
Пример 10. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)гексановой кислоты.
Этиловый эфир 2-(4-метоксифенилсульфанил)гексановой кислоты получали в соответствии с общим методом, описанным в примере 1. Исходя из этил 2-бромгексаноата (7 г, 32 ммоль) и 4-метоксибензолтиола (4,2 г, 30 ммоль) выделяли 8,3 г продукта. Выход 98%. Светло-желтое масло. МС: 283 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4метоксифенилсульфанил)гексановой кислоты (2,8 г, 10 ммоль) и по методу, описанному в примере 9, выделяли 3 г этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)гексановой кислоты в виде бесцветного твердого продукта. Выход: 95%. Т.пл. 62°С. МС: 314 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)гексановой кислоты (2 г, 6,3 ммоль) выделяли 1,5 г (83%) 2-(4метоксибензолсульфонил)гексановой кислоты в виде бесцветного твердого продукта по методу, описанному в примере 9. Т.пл. 116°С. МС: 287 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил) гексановой кислоты (1,0 г, 3,1 ммоль) и по методу, описанному в примере 1, выделяли 700 мг гидроксиамида 2-(4-метоксибензолсульфонил)гексановой кислоты в виде бесцветного твердого продукта.
Выход: 60%. Т.пл. 130°С. МС: 302 (М+Н)+. Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 0,786 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,1-1,3 (м, 4Н) , 1,6-1,8 (м, 2Н), 3,7 (м, 1Н),
3,9 (с, 3Н), 7,2 (д, 1=11 Гц, 2Н) , 7,8 (д, 1=11 Гц, 2Н), 9,3 (с, 1Н), 10,9 (с, 1Н).
Пример 11. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)тетрадекановой кислоты.
Этиловый эфир 2-(4-метоксифенилсульфанил)тетрадекановой кислоты получали в соответствии с общим методом, описанным в примере 1. Исходя из соответствующего этил-2броммиристата (5,0 г, 14,9 ммоль) и 4-метокситиофенола (1,9 г, 13,4 ммоль) выделяли 5,0 г продукта. Выход 98%. Светло-желтое масло. МС: 393 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксифенилсульфанил)тетрадекановой кислоты (3,9 г, 10 ммоль) и по методу, описанному в примере 9, выделяли 3,2 г этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)тетрадекановой кислоты в виде бесцветного твердого продукта.
Выход: 76%; масло. МС: 425 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)тетрадекановой кислоты (2,5 г, 5,9 ммоль) выделяли 2,0 г (85%) 2-(4метоксибензолсульфонил)тетрадекановой кислоты в виде бесцветного твердого продукта по методу, описанному в примере 9. Т.пл. 82°С. МС: 397 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил) тетрадекановой кислоты (1,14 г, 2,9 ммоль) и по методу, описанному в примере 1, выделяли 670 мг гидроксамида 2-(4-метоксибензолсульфонил)тетрадекановой кислоты в виде не совсем белого твердого продукта.
Выход: 57%. Т.пл. 114°С. МС: 414 (М+Н)+. Ή ЯМР (300 МГц, ЭМСО-й6) : δ 0,85 (т, 1=7 Гц, 3Н), 1,16-1,27 (м, 20Н), 1,66 (м, 2Н), 3,62-3,70 (м, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 7,12 (д, 1=15 Гц, 2Н), 7,73 (д, Э=15 Гц, 2Н).
Пример 12. №Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-фенилпропионамид.
К перемешиваемому раствору этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-3-фенилпропионовой кислоты (1,0 г, 3 ммоль) (пример 9), добавляли метилйодид (1 мл, избыток) и 18Краун-6 (500 мг) в ацетоне (250 мл), К2СО3 (10 г, избыток) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником 14 ч. В конце реакционную смесь фильтровали и концентрировали слой ацетона.
Полученный осадок экстрагировали хлороформом, промывали тщательно водой, сушили над безводным Мд§О4, фильтровали и кон центрировали. Полученный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 30% этилацетатом:гексаном с получением этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3 -фенилпропионовой кислоты в виде бесцветного масла. Выход 1,0 г, 98%. МС: 349 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-фенилпропионовой кислоты (900 мг, 2,7 ммоль) выделяли по методу, описанному в примере 9, 850 мг (количественный выход) 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3 -фенилпропионовой кислоты. Бесцветное масло, МС: 335 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)2-метил-3-фенилпропионовой кислоты (900 мг, 2,7 ммоль) и по методу, описанному в примере
1, 450 мг И-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-фенилпропионамида выделяли в виде коричневого твердого продукта.
Выход: 48%. Т.пл. 58°С. МС: 350 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 1,4 (с, 3Н), 3,1 (д, 1=9 Гц, 1Н), 3,6 (д, 1=9 Гц, 1Н), 3,9 (с, 3Н), 6,8-
7,8 (м, 9Н).
Пример 13. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2,5-диметилгекс-4-еновой кислоты.
Исходя из этилового эфира 2-(4метоксифенилсульфанил) пропионовой кислоты (пример 1) (12 г, 50 ммоль) и по методу, описанному в примере 9, выделяли 12 г этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты в виде полутвердого продукта.
Выход 100%. МС: 256,1 (М+Н)+.
По методу, описанному в примере 12, исходя из (1 г, 3,6 ммоль) этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты и изопренилбромида (1,0 г, 6 ммоль) получали этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)2,5-диметилгекс-4-еновой кислоты.
Выход 1,0 г, 81%. Бесцветное масло. МС: 341 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2,5-диметилгекс-4-еновой кислоты (900 мг, 2,6 ммоль) выделяли 800 мг (96%) 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2,5-диметилгекс-4-еновой кислоты в виде полутвердого продукта, по методу, описанному в примере 9.
МС: 313 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)-
2, 5-диметилгекс-4-еновой кислоты (1,0 г, 3,2 ммоль) и по методу, описанному в примере 1, 700 мг гидроксиамида 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2,5-диметилгекс-4-еновой кислоты выделяли в виде твердого продукта с низкой температурой плавления.
Выход: 67%. МС: 328 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 1,3 (с, 3Н), 1,5 (д, 1=6,2 Гц, 6Н), 2,5-3,0 (м, 2Н), 3,9 (с, 3Н), 7,0 (д, 1=11 Гц, 2Н), 7,8 (д, 1=11 Гц, 2Н).
Пример 14. 3-(Бифенил-4-ил)-Ы-гидрокси2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионамид.
По методу, описанному в примере 12, получали этиловый эфир 3-(бифенил-4-ил)-2-(4метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты, исходя из (2,7 г, 10 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты и 4-(хлорметил) бифенил (2,5 г, 12 ммоль).
Выход 4,0 г, 91%. Бесцветное масло. МС: 438 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 3-(бифенил-4ил)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты (3 г, 6,8 ммоль) выделяли 2,5 г (89%) 3-(бифенил-4-ил)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты в виде бесцветного твердого продукта следуя процедуре, описанной в примере 9.
Т.пл. 161°С. МС: 411 (М+Н)+.
Исходя из 3-(бифенил-4-ил)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты (2,0 г, 4,8 ммоль) и по методу, описанному в примере 1, выделяли 1,2 г 3-(бифенил-4-ил)-Ыгидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2метилпропионамида в виде прозрачного твердого продукта.
Выход: 58%. Т.пл. 177°С. МС: 426 (М+Н)+. Ή ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 1,4 (с, 3Н), 3,2 (д, 1=9 Гц, 1Н), 3,7 (д, 1=9 Гц, 1Н), 3,9 (с, 3Н), 7,0-
7,8 (м, 13Н), 9,7 (ушир. с, 1Н).
Пример 15. Гидроксамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2,5,9-триметилдека-4,8-диеновой кислоты.
По методу, описанному в примере 12, исходя из (2,7 г, 10 ммоль) этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты и геранилбромида (3,0 г, 13 ммоль), получали этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)2,5,9-триметилдека-4,8-диеновой кислоты. Выход 4,0 г, 98%. Бесцветное масло. МС: 409 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-2,5,9-триметилдека4,8-диеновой кислоты (3 г, 7,4 ммоль) выделяли 2,8 г (96%) 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2,5,9триметилдека-4,8-диеновой кислоты в виде бесцветного масла следуя процедуре, описанной в примере 9. МС: 379 (М-Н)-.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)2,5,9-триметилдека-4,8-диеновой кислоты (2,0 г, 5,2 ммоль) и по методу, описанному в примере 1, 1,8 г гидроксиамида 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2,5,9-триметилдека-4,8-диеновой кислоты выделяли в виде бесцветного масла.
Выход: 88%. МС: 396 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 1,4 (с, 3Н), 1,6 (с, 3Н), 1,65 (с, 3Н), 1,7 (с, 3Н), 2,0-3,1 (м, 6Н) , 3,9 (с, 3Н),
5,5 (м, 2Н), 6,98 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,7 (д, 1=9,0 Гц, 2Н).
Пример 16. 3-Циклогексил-Ы-гидрокси-2(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионамид.
По методу, описанному в примере 12, исходя из (2,7 г, 10 ммоль) этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты и бромметилциклогексана (1,8 г, 10 ммоль) получали этиловый эфир 3-циклогексил-2-(4метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты.
Выход 3,5 г, 95%. Желтое масло. МС: 369 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 3-циклогексил2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил пропионовой кислоты (3 г, 8,1 ммоль) выделяли 2,5 г (90%) 3-циклогексил-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты в виде бесцветного твердого продукта по методу, описанному в примере 9. Т.пл. 116°С. МС: 341 (М+Н)+.
Исходя из 3-циклогексил-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты (2,0 г, 5,8 ммоль) и по методу, описанному в примере 1, выделяли 1,1 г 3-циклогексил-Игидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2метилпропионамида в виде бесцветного твердого продукта.
Выход: 55%. Т.пл. 58°С. МС: 356 (М+Н)+. 'Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 1,4 (с, 3Н), 2,3 -1,0 (м, 13Н), 3,9 (с, 3Н), 7,0 (д, 8,8 Гц, 2Н), 7,69 (д, 9,0 Гц, 2Н).
Пример 17. И-Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1илэтокси)фенил]пропионамид.
По методу, описанному в примере 12, исходя из (2,7 г, 10 ммоль) этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты и 4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)бензилхлорида (2,9 г, 10 ммоль), получали этиловый эфир 2-(4метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]пропионовой кислоты.
Выход 4,8 г, 98%. Коричневое масло. МС: 490 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]пропионовой кислоты (4,0 г, 7,9 ммоль) выделяли 3,5 г (выход: 94 %) 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2пиперидин-1-илэтокси)фенил]пропионовой кислоты в виде бесцветных кристаллов по методу, описанному в примере 9.
Т.пл. 106°С. МС: 462,5 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)фенилпропионовой кислоты (2,0 г, 4,2 ммоль) и по методу, описанному в примере 1, выделяли 1 г И-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2метил-3-[4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)фенил] пропионамида в виде бесцветного твердого продукта.
Выход: 1 г, 48%. Т.пл. 98°С. МС: 477 (М+Н)+. Ή ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 1,2 (с, 3Н), 3,5-1,5 (м, 16 Н), 3,9 (с, 3Н), 4,4 (м, 1Н), 6,5-7,8 (м, 8Н) , 10,8 (ушир. с, 1Н).
Пример 18. Гидроксиамид 2-[4-(2-азепан-
1- илэтокси)бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты.
По методу, описанному в примере 12, этиловый эфир 2-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-
2- (4-метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты получали, исходя из (2,7 г, 10 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил) пропионовой кислоты и 1-[2-(4-хлорметилфенокси)этил]азепан (3,03 г, 10 ммоль).
Выход 4,5 г, 90%. Коричневое масло. МС: 504 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-[4-(2-азепан1-илэтокси)бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты (4,0 г, 7,9 ммоль) выделяли 3,5 г (выход: 94 %) 2-[4-(2-азепан-1ил-этокси)бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты в виде полутвердого продукта по методу, описанному в примере 9.
МС: 476 (М+Н)+.
Исходя из 2-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты (2,0 г, 4,2 ммоль) и по методу, описанному в примере 1, выделяли 1 г гидроксиамида 2-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты в виде бесцветного твердого продукта.
Выход: 1,8 г, 87%. Т.пл. 68°С. МС: 491 (М+Н)+. Ή ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 1,23 (с, 3Н), 3,5-1,7 (м, 18 Н), 3,8 (с, 3Н), 4,2 (м, 1Н), 6,4-
7,89 (м, 8Н), 10,9 (ушир, 1Н).
Пример 19. Гидроксиамид 2-[4-(2-азепан-
1-илэтокси)бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)пентановой кислоты.
Этиловый эфир 2-[4-(2-азепан-1-илэтокси) бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)пентановой кислоты получали в соответствии с общим методом, описанным в пример 12, исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)пентановой кислоты (3,5 г, 11,7 ммоль) и 1-[2-(4-хлорметилфенокси)этил]азепана (3,9 г, 12,8 ммоль).
Выход 2,58 г (42%). Коричневое масло. МС: 532,4 (М+Н)+.
2-[4-(2-Азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4метоксибензолсульфонил) пентановой кислоты получали, исходя из этилового эфира [4-(2азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил) пентановой кислоты (2 г, 3,76 ммоль), растворенного в метаноле (300 мл) и 10Ν ИаОН (15 мл). Полученную смесь обрабатывали, как описано в примере 1.
Выход 830 мг (44%). Коричневый твердый продукт с т.пл. 55°С. МС: 504,4 (М+Н)+.
Исходя из 2-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)пентановой кислоты (690 мг, 1,37 ммоль) и по методу, опи санному в примере 1, 240 мг 2-[4-(2-азепан-1илэтокси)бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)пентановой кислоты.
Гидроксиамид выделяли в виде желтого твердого продукта.
Выход 34%. Т.пл. 85°С. МС: 519,2 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, ИМСО-б6): δ 0,71 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 0,78-1,77 (м, 16 Н), 3,04-3,46 (м, 4Н),
3,87 (с, 3Н), 4,26 (м, 2Н) 6,87 (д, 1=8,7 Гц, 2Н),
7,14 (м, 4Н), 7,71 (д, 1=9 Гц, 2Н) , 9,07 (с, 1Н), 10 (с, 1Н).
Пример 20. И-Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-Ы,Х-диизопропиламиноэтокси)фенил]пропионамид.
По методу, описанному в примере 12, исходя из (5,4 г, 20 ммоль) этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты и 4-(2-Ы,И-диизопропиламиноэтокси)бензилхлорида (6,1 г, 20 ммоль), получали этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3[4-(2-Ы,И-диизопропиламиноэтоксифенил]пропионовой кислоты.
Выход 8,9 г, 88%. Желтое масло. МС:
506,5 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-Ы,И-диизопропиламиноэтокси)фенил]пропионовой кислоты (4,0 г, 7,9 ммоль), выделяли 3,5 г (выход: 92 %) 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4(2-Ы,И-диизопропиламиноэтокси)фенил]пропионовой кислоты в виде бесцветных кристаллов по методу, описанному в примере 9.
Т.пл. 68°С. МС: 478,6 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)2-метил-3-[4-(2-Ы,И-диизопропиламиноэтокси) фенил]пропионовой кислоты (2,0 г, 4,1 ммоль) и по методу, описанному в примере 1, выделяли 1 г 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4(2-Ы,И-диизопропиламиноэтокси) фенил] пропионамид в виде бесцветного твердого продукта.
Выход: 1 г, 49%. Т.пл. 98°С (соль НС1). МС: 493 (М+Н)+. '11 ЯМР (300 МГц, СИС13) : δ
1,2 (с, 3Н), 1,3 (д, 6Н), 1,4 (д, 6Н), 3,5-1,5 (м, 6Н), 3,9 (с, 3Н), 4,4 (с, 2Н), 6,5-7,8 (м, 8Н), 10,8 (ушир, 1Н).
Пример 21. И-Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-Ы,И-диэтиламиноэтокси)фенил]пропионамид.
По методу, описанному в примере 12, получали этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-Ы,И-диэтиламиноэтокси)фенил]пропионовой кислоты, исходя из (5,4 г, 20 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты и 4(2-Ы,И-диэтиламиноэтокси)бензилхлорида (5,5 г, 20 ммоль). Выход 8,5 г, 89%. Коричневое масло. МС: 478,6 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-Ы,Идиэтиламиноэтокси)фенил]пропионовой кисло ты (3,5 г, 7,7 ммоль), выделяли 3,0 г (выход: 85 %) 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4(2-Ы,И-диэтиламиноэтокси)фенил]пропионовой кислоты в виде бесцветных кристаллов по методу, описанному в примере 9. Т.пл. 96-98°С. МС:
450,5 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)2-метил-3-[4-(2-Ы,И-диэтиламиноэтокси)фенил] пропионовой кислоты (2,0 г, 4,4 ммоль) и по методу, описанному в примере 1, выделяли 1 г 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2И,И-диэтиламиноэтокси)фенил]пропионамида в виде бесцветного твердого продукта.
Выход: 1 г, 48%. Т.пл. 56-59°С (соль НС1). МС: 465,5 (М+Н) +. '11 ЯМР (300 МГц, СИС13): δ
1,1 (т, 6Н), 1,3 (с, 3Н), 3,2-3,9 (м, 8Н), 3,9 (с, 3Н),
4.3 (с, 3Н), 6,5-7,8 (м, 8Н), 10,8 (ушир, 1Н).
Пример 22. И-Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[3 -(2-пиперидин-1илэтокси)фенил]пропионамид.
По методу, описанному в примере 12, получали этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[3 -(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]пропионовой кислоты, исходя из (5,2 г, 20 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты и 3-(2пиперидин-1-илэтокси)бензилхлорида (6,0 г, 20 ммоль).
Выход 8,2 г, 83%. Коричневое масло. МС: 490 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[3 -(2-пиперидин-1илэтокси)фенил]пропионовой кислоты (6,0 г, 12,2 ммоль), выделяли 4,9 г (выход: 79 %) 2-(4метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[3-(2пиперидин-1-илэтокси)фенил]пропионовой кислоты в виде бесцветных кристаллов по методу, описанному в примере 9.
Т.пл. 112°С. МС: 462,5 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)2-метил-3-[3-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил] пропионовой кислоты (3,0 г, 6,5 ммоль) и по методу, описанному в примере 1, выделяли 1,8 г 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[3-(2пиперидин-1-илэтокси)фенил]пропионамида в виде бесцветного твердого продукта.
Выход: 1,8 г, 58%. Т.пл. 74°С. МС: 477 (М+Н)+. Ή ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 1,25 (с, 3Н), 1,6-1,8 (м, 6Н), 2,5-3,7 (м, 8Н), 3,9 (с, 3Н),
4.4 (т, 2Н), 6,7-7,8 (м, 8Н), 10,8 (ушир, 1Н).
Пример 23. 3-(4-{3-[4-(3-Хлорфенил)пиперазин-1-ил]пропокси}фенил)-И-гидрокси-2(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионамид.
По методу, описанному в примере 12, исходя из (2,72 г, 10 ммоль) этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты и 1-[2-(4-хлорметилфенокси)этил]-4-(3-хлорфенил)пиперазин (4,2 г, 11 ммоль)получали этиловый эфир 3-(4-{3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1 ил]пропокси}фенил)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты.
Выход 5,5 г, 89%. Коричневое масло. МС: 616 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 3-(4-{3-[4-(3хлорфенил)пиперазин-1-ил]пропокси}фенил)-2(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты (4,0 г, 6,5 ммоль) выделяли 3,0 г (выход: 78%) 3-(4-{3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]пропокси}-фенил)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты в виде бесцветных кристаллов по методу, описанному в примере 9.
Т.пл. 196°С. МС: 588,1 (М+Н)+.
Исходя из 3-(4-{3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]пропокси}фенил)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты (3,0 г,
5.1 ммоль) и по методу, описанному в примере 1, выделяли 1,8 г 3-(4-{3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]пропокси}фенил)-Ы-гидрокси2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионамид в виде бледно-желтого твердого продукта.
Выход: 1,8 г, 55%. Т.пл. 122°С (соль НС1). МС: 640 (М+Н)+. '11 ЯМР (300 МГц, СИС13): δ
1.2 (с, 3Н). 3,4-1,5 (м, 14 Н), 3,9 (с, 3Н), 4,5 (м, 2Н) , 6,5-8,2 (м, 12Н), 10,3 (ушир, 1Н).
Пример 24. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил) -5-метил-2-[4-(2-морфолин-4илэтокси)бензил]гекс-4-еновой кислоты.
К перемешиваемому раствору этилового эфира (4-метоксибензолсульфонил) уксусной кислоты (5,16 г, 20 ммоль), изопренилбромида (3,0 г, 20 ммоль) и 18-Краун-6 (500 мг) в ацетоне (250 мл) добавляли К2СО3 (10 г, избыток) и смесь нагревали с обратным холодильником 24 ч. В конце реакционную смесь фильтровали, и слой ацетона концентрировали. Полученный осадок экстрагировали хлороформом, промывали тщательно водой, сушили над безводным Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Полученный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 30% этилацетатом:гексаном. Продукт, этиловый эфир 2-(4метоксибензолсульфонил)-5-метилгекс-4-еновой кислоты, выделяли в виде бесцветного масла. Выход: 3,0 г, 93%.
По методу, описанному в примере 12, этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5метил-2-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил] гекс-4-еновой кислоты получали, исходя из (3,26 г, 10 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метилгекс-4-еновой кислоты и 4-(2-морфолин-1-илэтокси)бензилхлорида (3,0 г, 11 ммоль). Выход 4,5 г, 82%. Коричневое масло. МС: 546 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-[4-(2-морфолин-4илэтокси)бензил]гекс-4-еновой кислоты (3,0 г, 5,5 ммоль) выделяли 2,1 г (выход: 75 %) 2-(4метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил]гекс-4-еновую кисло ту в виде полутвердого продукта по методу, описанному в примере 9. МС: 518,6 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)5-метил-2-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил] гекс-4-еновой кислоты (1,0 г, 1,9 ммоль) и по методу, описанному в примере 1, выделяли 450 мг гидроксиамида 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-[4-(2-морфолин-4-илэтокси) бензил]гекс-4-еновой кислоты в виде бледножелтого твердого продукта.
Выход: 450 мг, 45%. Т.пл. 92°С (соль НС1). МС: 570 (М+Н)+. '11 ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 1,3 (д, 3Н), 1,65 (д, 2Н), 3,5-1,8 (м, 14Н), 3,9 (с, 3Н), 4,5 (м, 2Н), 5,4 (м, 1Н), 6,5-7,9 (м, 8Н), 11,5 (ушир, 1Н).
Пример 25. И-Гидрокси-2-(4-этоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-Ы,Х-диэтиламиноэтокси)фенил]пропионамид.
К перемешиваемому раствору 4-гидрокситиофенола (12,6 г, 100 ммоль) и триэтиламина (15,0 г, 150 ммоль) в хлороформе (400 мл) по каплям добавляли 2-бромэтилпропионат (18,2 г, 100 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь промывали водой, сушили и концентрировали. Этиловый эфир 2-(4-гидроксифенилсульфанил)пропионовой кислоты выделяли в виде бесцветного масла. Выход: 22,0 г, 99%. МС: 227 (М+Н).
К перемешиваемому раствору этилового эфира 2-(4-гидроксифенилсульфанил)пропионовой кислоты (11,3 г, 50 ммоль) и К2СО3 (50 г, избыток) в ацетоне (300 мл), добавляли этилйодид (20 мл, избыток) и нагревали с обратным холодильником в течение 8 ч. В конце, реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Полученный осадок экстрагировали хлороформом и промывали тщательно водой, сушили и концентрировали. Продукт, этиловый эфир 2-(4этоксифенилсульфанил)пропионовой кислоты выделяли в виде бесцветного масла. Выход: 12,0 г, 98%. МС: 255 (М+Н).
Этиловый эфир 2-(4-этоксифенилсульфанил)пропионовой кислоты превращали в этиловый эфир 2-(4-этоксифенилсульфонил)пропионовой кислоты по методу, описанному в примере 9, абзац 2.
По методу, описанному в примере 12, этиловый эфир 2-(4-этоксибензолсульфонил)-2метил-3-[4-(2-Ы,Х-диэтиламиноэтокси)фенил] пропионовой кислоты получали, исходя из (3,5 г, 12,2 ммоль) этилового эфира 2-(4-этоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты и 4-(2И,Х-диэтиламиноэтокси)бензилхлорида (3,5 г, 12,2 ммоль).
Выход 4,8 г, 80%. Коричневое масло. МС:
492,6 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-этоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-Ы,Х-диэтиламиноэтокси)фенил]пропионовой кислоты (4,0 г, 8,1 ммоль) выделяли 3,2 г (выход: 80%) 2-(4 этоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-Ы,Мдиэтиламиноэтокси) фенил] пропионовой кислоты в виде бесцветного полутвердого продукта по методу, описанному в примере 9. МС: 464,5 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-этоксибензолсульфонил)-2метил-3-[4-(2-Ы,Ы-диэтиламиноэтокси)фенил] пропионовой кислоты (2,0 г, 4,3 ммоль) и по методу, описанному в примере 1, выделяли 1,2 г 2-(4-этоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2Ν,Ν-диэтиламиноэтокси) фенил] пропионамида в виде бесцветного твердого продукта с низкой температурой плавления.
Выход: 1,2 г, 57%; (соль НС1). МС: 478,5 (М+Н)+. '11 ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,9 (т, 3Η),
1,1 (т, 6Н), 1,3 (с, 3Η), 3,2-3,9 (м, 8Н) , 3,9 (с, 3Η), 4,3 (с, 2Н), 6,5-7,8 (м, 8Н) , 10,8 (ушир.с, 1Н).
Пример 26. Гидроксиамид (4Е)-2-(4метоксибензолсульфонил)-5,9-диметил-2-[4-(2морфолин-4-илэтокси)бензил]дека-4,8-диеновой кислоты.
К перемешиваемому, раствору этилового эфира (4-метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (5,16 г, 20 ммоль), геранилбромида (4,2 г, 20 ммоль) и 18-Краун-6 (500 мг) в ацетоне (250 мл) добавляли К2СО3 (10 г, избыток) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. В конце реакционную смесь фильтровали и слой ацетона концентрировали. Полученный осадок экстрагировали хлороформом, промывали тщательно водой, сушили над безводным Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Полученный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 30% этилацетатом : гексаном. Продукт, этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5,9диметилдека-4,8-диеновой кислоты, выделяли в виде бесцветного масла. Выход: 7,0 г, 89%.
По методу, описанному в примере 12, исходя из (1,0 г, 2,5 ммоль) этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-5,9-диметилдека-4,8диеновой кислоты и 4-(2-морфолин-1-илэтокси)бензилхлорида (800 мг, 2,5 ммоль), получали этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)5,9-диметил-2-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил]дека-4,8-диеновой кислоты.
Выход 1,2 г, 76%. Коричневое масло. МС: 614 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5,9-диметил-2-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил]дека-4,8-диеновой кислоты (2,0 г, 3,2 ммоль) выделяли 1,5 г (выход: 80 %) 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5, 9диметил-2-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил] дека-4,8-диеновой кислоты в виде полутвердого продукта по методу, описанному в примере 9. МС: 586,6 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)5,9-диметил-2-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил]дека-4,8-диеновой кислоты (1,0 г, 1,7 ммоль) и по методу, описанному в примере 1, выделяли 550 мг гидроксиамида (4Е)-2-(4метоксибензолсульфонил)-5,9-диметил-2-[4-(2морфолин-4-илэтокси)бензил]дека-4,8-диеновой кислоты в виде бледно-желтого твердого продукта.
Выход: 550 мг, 53%. Т.пл. 61°С (соль Ηί,Ί). МС: 638 (М+Н)+.
Пример 27. Гидроксиамид 2-[4-(2диэтиламиноэтокси)бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)гексановой кислоты.
Этиловый эфир 2-[4-(2-диэтиламиноэтокси)бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил) гексановой кислоты получали в соответствии с общим методом, описанным в примере 12. Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)гексановой кислоты (4 г, 12,7 ммоль) и [2-(4-хлорметилфенокси)этил]диэтиламина (3,38 г, 14 ммоль). Выход 8,21 г неочищенного продукта (100%). Коричневое масло. МС: 520,4 (М+Н)+.
Получали 2-[4-(2-диэтиламиноэтокси)бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)гексановую кислоту, исходя из этилового эфира 2-[4-(2диэтиламиноэтокси)бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)гексановой кислоты (8 г, 15,4 ммоль), растворенного в метаноле (200 мл) и 10н. ΝαΟΗ (30 мл). Результирующую смесь обрабатывали, как описано в примере 1. Выход 3,88 г неочищенного продукта (51%) в виде коричневого масла. МС: 492 (М+Н)+.
Исходя из 2-[4-(2-диэтиламиноэтокси) бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)гексановой кислоты (3,88 г, 7,89 ммоль) и по методу, описанному в примере 1, выделяли 800 мг гидроксиамида 2-[4-(2-диэтиламиноэтокси)бензил]-
2-(4-метоксибензолсульфонил)гексановой ки- слоты в виде желтого порошка.
Выход 20%. Т.пл. 67°С. МС: 507,4 (М+Н)+. ' Н ЯМР (300 МГц, ЭМСО-б6): δ 0,75 (т, 6=7,1 Гц, 3Η), 1,05 (м, 2Н), 1,23 (т, 6=7,2 Гц, 6Н) 1,37-1,91 (м, 2Н), 3,13 (м, 4Н), 3,38-3,51 (м, 4Н), 3,87 (с, 3Η), 4,3 (т, 6=4,8 Гц, 2Н), 6,88 (д, 6=8,7 Гц, 2Н),
7,15 (м, 4Н), 7,7 (д, 6=9 Гц, 2Н), 9,07 (с, 1Н), 10,1 (с, 1Н).
Пример 28. №Гидрокси-2-(4-н-бутоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1илэтокси)фенил]пропионамид.
По методу, описанному в примере 12, получали этиловый эфир 2-(4-н-бутоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]пропионовой кислоты, исходя из (3,1 г, 10 ммоль) этилового эфира 2-(4-н-бутоксибензолсульфонил) пропионовой кислоты (получен из этилового эфира 2-(4-гидроксифенилсульфанил)пропионовой кислоты и н-бутилбромида по методу, описанному в примере 27), 4(2-пиперидин-1-илэтокси)бензилхлорида (3,0 г, 10,1 ммоль). Выход 4,5 г, 84%. Коричневое масло. МС: 532,7 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-н-бутоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]пропионовой кислоты (5,0 г, 9,4 ммоль), выделяли 4,2 г (выход: 88%)
2- (4-н-бутоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]пропионовой кислоты в виде бесцветного твердого продукта по методу, описанному в примере 9. МС: 504,6 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-н-бутоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси) фенил] пропионовой кислоты (3,0 г, 5,9 ммоль) и по методу, описанному в примере 1, выделяли 1,3 г 2-(4-н-бутоксибензолсульфонил)-2-метил-
3- [4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)фенил] пропионамида в виде бесцветного твердого продукта. Т.пл. 65°С. Выход: 1,3 г, 42%; (соль НС1). МС: 478,5 (М+Н)+. '11 ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 0,9 (т, 3Η), 1,2 (с, 3Η), 1,3-1,9 (м, 10Н), 2,8-4,5 (м, 12Н), 6,8-7,8 (м, 8Н), 10,8 (ушир.с, 1Н).
Пример 29. №Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[3-(2Ш,№диэтиламиноэтокси)фенил]пропионамид.
По методу, описанному в примере 12, получали этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[3-(2Ш,№диэтиламиноэтокси)фенил]пропионовой кислоты, исходя из (5,0 г, 18 ммоль) этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты и 3-(2Ш,№диэтиламиноэтокси)бензилхлорида (4,9 г, 18 ммоль). Выход 8,1 г, 93%. Коричневое масло. МС: 478,1 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[3-(2Ш,№диэтиламиноэтокси)фенил]пропионовой кислоты (8,1 г, 16,9 ммоль) выделяли 6,7 г (выход: 88 %) 2-(4метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[3-(2Ш,№ диэтиламиноэтокси)фенил]пропионовой кислоты в виде бесцветного полутвердого продукта по методу, описанному в примере 9.
Т.пл. 78-81°С. МС: 450,1 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)2-метил-3-[3-(2Ш,№диэтиламиноэтокси)фенил] пропионовой кислоты (6,7 г, 15 ммоль) и по методу, описанному в примере 1, выделяли 1,5 г 2(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[3-(2^№диэтиламиноэтокси)фенил]пропионамида в виде бесцветного твердого продукта с низкой температурой плавления.
Выход: 1,5 г, 21%; (соль ΗΟ). МС: 450,5 (М+Н)+. Ή ЯМР (300 МГц, ЭМСО-б6): δ 1,21 (т, 6Н), 1,26 (с, 3Η), 3,18-3,24 (м, 2Н), 3,38 (м, 4Н),
3,43-3,46 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Η), 4,30 (с, 2Н), 6,76-
6,78 (д, 2Н), 6,84-7,2 (м, 6Н), 10,3 (ушир, 1Н).
Пример 30 №Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[3 -(2-морфолин-1илэтокси)фенил]пропионамид.
По методу, описанному в примере 12, этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2метил-3-[3-(2-морфолин-1 -илэтокси)фенил] пропионовой кислоты получали, исходя из (5,2 г, 20 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты и 3-(2морфолин-1-илэтокси)бензилхлорида (6,0 г, 20 ммоль). Выход 9,1 г, 93%. Коричневое масло. МС: 492 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[3 -(2-морфолин-1илэтокси)фенил]пропионовой кислоты (10,0 г, 20,3 ммоль), выделяли 8,0 г (выход: 86%) 2-(4метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[3-(2морфолин-1-илэтокси)фенил]пропионовой кислоты в виде бесцветных кристаллов по методу, описанному в примере 9. МС: 464,5 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)2-метил-3-[3-(2-морфолин-1-илэтокси)фенил] пропионовой кислоты (4,55 г, 9,8 ммоль) и по методу, описанному в примере 1, выделяли 440 мг 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[3(2-морфолин-1-илэтокси)фенил]пропионамид в виде бесцветного твердого продукта.
Выход: 440 мг, 9%. Т.пл. 63°С. МС: 479,5 (М+Н)+. '11 ЯМР (300 МГц, ЭМСО-б6): δ 1,26 (с, 3Η), 3,18-3,8 (м, 12Н) , 3,9 (с, 3Η), 4,4 (м, 2Н), 6,7-8,8 (м, 8Н), 10,8 (ушир.с, 1Н).
Пример 31. Гидроксиамид 6-(2,3-диоксо1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилгексановой кислоты.
По методу, описанному в примере 9, этиловый эфир 6-(1,3-диохо-1,3-дигидроизоиндол2-ил)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилгексановой кислоты получали, исходя из (5,0 г, 20 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты и 4-фаталимидобромбутана (5,66 г, 20 ммоль). Выход 8,4 г, 97%. Бесцветное масло. МС: 474 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 6-(1,3-диоксо1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилгексановой кислоты (8,4 г, 17,7 ммоль), выделяли 6,95 г (88%) 6-(1,3диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилгексановой кислоты в виде бесцветного масла по методу, описанному в примере 9. МС: 446 (М-Н)-.
Исходя из 6-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2метилгексановой кислоты (4,9 г, 11 ммоль), и по методу, описанному в примере 1, выделяли 3,1 г гидроксиамида 6-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2метилгексановой кислоты в виде светлокоричневого твердого продукта.
Выход: 46%. Т.пл. 146-148°С. МС: 461,2 (М+Н)+. '11 ЯМР (300 МГц, ЭМСО-б6): δ 1,55 (с, 3Η), 1,61-3,77 (м, 8Н), 3,82 (с, 3Η), 6,92-8,21 (м, 8Н), 10,70 (ушир.с, 1Н), 11,20 (ушир.с, 1Н).
Пример 32. 3-[4-(2-Диэтиламиноэтокси) фенил]-2-(4-фуран-2-илбензолсульфонил)-№ гидрокси-2-метилпропионамид.
К перемешиваемому раствору 4-бромтиофенола (19,0 г, 100 ммоль) и триэтиламина (15,0 г, 150 ммоль) в хлороформе (400 мл) по каплям добавляли 2-бромэтилпропионат (18,2 г, 100 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч и охла ждали до комнатной температуры. Реакционную смесь промывали водой, сушили и концентрировали.
Этиловый эфир 2-(4-бромфенилсульфанил)пропионовой кислоты выделяли в виде бесцветного масла. Выход: 28,0 г, 99%. МС: 290 (М+Н).
Этиловый эфир 2-(4-бромфенилсульфанил)пропионовой кислоты превращают в этиловый эфир 2-(4-бромфенилсульфонил)пропионовой кислоты по методу, описанному в примере 9, абзац 2.
Смесь этилового эфира 2-(4-бромфенилсульфонил)пропионовой кислоты (6,4 г, 20 ммоль), 2-(трибутил-станнил) фурана (7,5 г, 21 ммоль) и (РН3Р)4Р6 (500 мг) нагревали с обратным холодильником в дегазированном толуоле (250 мл) в течение 8 ч. В конце реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали. Продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 50% этилацетатом:гексаном. Бесцветное масло. Выход: 5,9 г, 95%. МС: 309 (М+Н).
По методу, описанному в примере 12, исходя из (3,08 г, 10,0 ммоль) этилового эфира 2(4-(2-фуранилбензолсульфонил)пропионовой кислоты и 4-(2-^№диэтиламиноэтокси)бензилхлорида (3,5 г, 12,2 ммоль), получали этиловый эфир 2-(4-(2-фуранилбензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-Ц№диэтиламиноэтокси)фенил] пропионовой кислоты.
Выход 5,0 г, 97%. Коричневое масло. МС:
514,6 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-(2-фуранилбензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-Ц№диэтиламиноэтокси)фенил]пропионовой кислоты (5,1 г, 10,0 ммоль), выделяли 3,8 г (выход: 78%) 2-(4-(2-фуранилбензолсульфонил)-2-метил-3-[4(2-Ц№диэтиламиноэтокси)фенил]пропионовой кислоты в виде бесцветного твердого продукта по методу, описанному в примере 9. Т.пл. 58°С. МС: 486,5 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-(2-фуранилбензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-Ц№диэтиламиноэтокси)фенил]пропионовой кислоты (5,0 г, 10,3 ммоль) и по методу, описанному в примере 1, выделяли 1, 2 г 2-(4-этоксибензолсульфонил)-2метил-3-[4-(2-Ц№диэтиламиноэтокси)фенил] пропионамида в виде бесцветного твердого продукта с низкой температурой плавления.
Выход: 3,2 г, 62%; (соль НС1). МС: 502 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,23 (т, 6Н), 1,4 (с, 2Н), 2,8 (кв., 4Н), 3,0(т, 2Н), 4,1 (т, 2Н), 6,5-8,0 (м, 7Н).
Пример 33. №Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-[4-(2-морфолин-4-илэтокси) бензил]бутирамид.
Получали 5,19 г (40%) этилового эфира 2(4-метоксифенилсульфанил)бутановой кислоты в соответствии с общим методом, описанным в примере 9, исходя из этил 2-бромбутирата (10,71 г, 55 ммоль) и 4-метокситиофенола (7 г, 50 ммоль). Чистое масло. МС: 255,2 (М+Н)+.
Этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)бутановой кислоты получали в соответствии с общим методом, описанным в примере 9, исходя из этилового эфира 2-(4-метоксифенилсульфанил)бутановой кислоты (5 г, 20 ммоль). Выход 5,74 г (100%); чистое масло. МС:
287,1 (М+Н)+.
По методу, описанному в примере 12, этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил]бутановой кислоты получали, исходя из (3,5 г, 12,2 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил) бутановой кислоты и 4-[2-(хлорметилфенокси) этил] морфолина (2,34 г, 6,7 ммоль). Выход 5,7 г, 100%. Коричневое масло. МС: 506,4 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил]бутановой кислоты (5,54 г, 11 ммоль), выделяли 2,9 г (выход: 55%) 2-(4метоксибензолсульфонил)-2-[4-(2-морфолин-4илэтокси)бензил]бутановой кислоты в виде бесцветного полутвердого продукта по методу, описанному в примере 9. МС: 478,3 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)2-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил]бутановой кислоты (2,6 г, 5,4 ммоль) и по методу, описанному в примере 1, выделяли 510 мг Ν-гидрокси2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)-бензил]бутирамида в виде коричневого твердого продукта.
Выход 2%. Т.пл. 51°С. МС: 493,3 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, ЭМСО-б6): δ 0,90 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,69-1,96 (м, 4Н), 2,67 (т, 2Н), 3,34 (м, 8Н), 3,87 (с, 3Н), 4,04 (м, 2Н), 6,8 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,14 (м, 4Н), 7,73 (д, 1=4,7 Гц, 2Н), 9,08 (с, 1Н), 10,8 (с, 1Н).
Пример 34. №Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]бутирамид.
По методу, описанному в примере 12, получали этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]бутановой кислоты, исходя из (1,0 г, 3,33 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)бутановой кислоты и 1-[2-(4-хлорметилфенокси)этил]пиперидина (0,85 г, 3,36 ммоль).
Выход 1,07 г, 62%. Коричневое масло. МС:
504,4 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-2-[4-(2-пиперидин-1ил-этокси)бензил]бутановой кислоты (3,7 г, 7,3 ммоль) 2,2 г (выход: 63%) 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]бутановой кислоты выделяли в виде бесцветного полутвердого продукта по методу, описанному в примере 9. МС: 476 (М+Н)+ .
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)2-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]бутановой кислоты (2,2 г, 4,63 ммоль) и по методу, описанному в примере 1, выделяли 360 мг Νгидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-[4(2-пиперидин-1-илэтокси)-бензил]бутирамида в виде коричневого твердого продукта.
Выход 16%. Т.пл. 75°С. МС: 491,3 (М+Н)+. ' Н ЯМР (300 МГц, ОМСО-б6): δ 0,90 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,36-1,96 (м, 4Н), 2,4-2,63 (м, 14Н), 3,87 (с, 3Н), 4,01 (т, 1=5, 9 Гц, 2Н) 6,8 (д, 1=8,5 Гц, 2Н),
7,11 (м, 4Н), 7,71 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 9,09 (с, 1Н),
10,8 (с, 1Н).
Пример 35. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил]пентановой кислоты.
Получали 10,46 г (100%) этилового эфира 2-(4-метоксифенилсульфанил)пентановой кислоты в соответствии с общим методом, описанным в примере 9, исходя из этил 2-бромвалерата (8,23 г, 39,3 ммоль) и 4-метокситиофенола (5 г, 35,7 ммоль).
Чистое масло. МС: 269 (М+Н)+.
Этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)пентановой кислоты получали в соответствии с общим методом, описанным в примере 9. Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксифенилсульфанил)пентановой кислоты (6,9 г, 27,4 ммоль). Выход 7,07 г (86%); чистое масло. МС: 300,9 (М+Н)+.
По методу, описанному в примере 12, получали этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил] пентановой кислоты, исходя из (3,0 г, 10,8 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)пентановой кислоты и 4-[2-(хлорметилфенокси)этил]морфолина (3,45 г, 11,9 ммоль). Выход 3,08 г, 62%. Коричневое масло. МС: 520,4 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил]пентановой кислоты (2,73 г, 5,27 ммоль) выделяли 1,45 г (выход: 56%) 2-(4метоксибензолсульфонил)-2-[4-(2-морфолин-4илэтокси)бензил]пентановой кислоты в виде бесцветного полутвердого продукта по методу, описанному в примере 9. МС: 492,3 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)2-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил]пентановой кислоты (1,01 г, 2,05 ммоль) и по методу, описанному в примере 1, выделяли 190 мг гидроксиамида 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил]пентановой кислоты в виде коричневого твердого продукта.
Выход 18%. Т.пл. 101°С. МС: 507,4 (М+Н)+. '11 ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) : δ 0,71 (т, 1=7 Гц, 3Н), 1,58-1,82 (м, 4Н), 3,12-3,98 (м, 12Н) , 3,87 (с, 3Н), 4,35 (т, 2Н), 6,89 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,15 (м, 4Н), 7,74 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 9,08 (с, 1Н).
Пример 36. Гидроксиамид 2-[4-(2-азепан1-ил-этокси)бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)октановой кислоты.
Этиловый эфир 2-(4-метоксифенилсульфанил)октановой кислоты получали в соответствии с общим методом, описанным в примере 9, исходя из этил 2-бромоктаноата (11,8 г, 47,3 ммоль) и 4-метокситиофенола (6 г, 43 ммоль).
Выход: 7,24 г (57%); чистое масло. МС:
311.2 (М+Н)+.
Этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)октановой кислоты получали в соответствии с общим методом, описанным в примере 9, исходя из этилового эфира 2-(4-метоксифенилсульфанил)октановой кислоты (4,0 г, 13,6 ммоль). Выход 3,7 г (83%); чистое масло. МС:
343.3 (М+Н)+.
По методу, описанному в примере 12, получали этиловый эфир 2-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)октановой кислоты, исходя из (1,69 г, 5,18 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил) октановой кислоты и 1-[2-(4-хлорметилфенокси)этил]азепана (1,73 г, 6,0 ммоль).
Выход 4,86 г, 99%. Коричневое масло. МС:
574,5 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-[4-(2-азепан-
1- илэтокси)-бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)октановой кислоты (4,8 г, 8,37 ммоль), выделяли 1,55 г (выход: 34%) 2-[4-(2-азепан-1илэтокси)бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)октановой кислоты в виде бесцветного полутвердого продукта по методу, описанному в примере 9. МС: 551 (М+Н)+.
Исходя из 2-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)октановой кислоты (1,09 г, 2,0 ммоль) и по методу, описанному в примере 1, выделяли 300 мг гидроксиамида 2-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2(4-метоксибензолсульфонил)октановой кислоты в виде желтого твердого продукта.
Выход 27%. Т.пл. 65°С. МС: 561,6 (М+Н)+. Ή ЯМР (300 МГц, ЭМСО-б6): δ 0,81 (т, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,08-1,82 (м, 14Н) , 3,13-3,51 (м, 12Н),
3,87 (с, 3Н), 4,33 (т, 2Н), 6,88 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,14 (м, 4Н), 7,7 (д, 1=9Гц, 2Н), 9,06 (с, 1Н),
10,28 (с, 1Н).
Пример 37. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфанил)октановой кислоты.
Этиловый эфир 2-(4-метоксифенилсульфанил)октановой кислоты получали в соответствии с общим методом, описанным в примере 9, исходя из этил 2-бромоктаноата (11,8 г, 47,3 ммоль) и 4-метокситиофенола (6 г, 43 ммоль). Выход: 7,24 г (57%); чистое масло. МС: 311,2 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфанил)октановой кислоты (3,1 г, 10 ммоль), выделяли 2,55 г (выход: 90%)
2- (4-метоксибензолсульфанил)октановой кислоты в виде бесцветного полутвердого продукта по методу, описанному в примере 9. МС: 283 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфанил) октановой кислоты (4,25 г, 16 ммоль) и по мето ду, описанному в примере 1, выделяли 3,64 г гидроксиамида 2-(4-метоксибензолсульфанил) октановой кислоты в виде бесцветного твердого продукта. Выход: 76%. Т.пл. 90°С. МС: 298,2 (М+Н)+.
Пример 38. Гидроксиамид 2-(4-фторфенилсульфанил)октановой кислоты.
Этиловый эфир 2-(4-фторфенилсульфанил) октановой кислоты получали в соответствии с общим методом, описанным в примере 9, исходя из этил 2-бромоктаноата (6,47 г, 24,7 ммоль) и 4-фтортиофенола (3 г, 23,4 ммоль). Выход: 6,31 г (90%); чистое масло. МС: 299 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-фторбензолсульфанил)октановой кислоты (3,1 г, 10 ммоль) выделяли 2,89 г (выход: 100%) 2-(4фторбензолсульфанил)октановой кислоты в виде бесцветного полутвердого продукта по методу, описанному в примере 9. МС: 268,9 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-фторбензолсульфанил)октановой кислоты (2,49 г, 9,2 ммоль) и по методу, описанному в примере 1, выделяли 2,72 г гидроксиамида 2-(4-фторбензолсульфанил)октановой кислоты в виде бесцветного твердого продукта.
Выход: 99%. Т.пл. 58°С. МС: 284(М-Н).
Пример 39. Гидроксиамид 2-(1-метил-1Нимидазол-2-илсульфанил)октановой кислоты.
Этиловый эфир 2-(1-метил-1Н-имидазол-2илсульфанил)октановой кислоты получали в соответствии с общим методом, описанным в примере 9, исходя из этил 2-бромоктаноата (12,1 г, 48 ммоль) и 1-метил-2-меркаптоимидазола (5 г, 43,8 ммоль).
Выход: 12 г (96%); чистое масло. МС: 285 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(1-метил-1Нимидазол-2-илсульфанил)октановой кислоты (12 г, 42,2 ммоль), выделяли 10,2 г (выход: 95%) 2-(1-метил-1Н-имидазол-2-илсульфанил)октановой кислоты в виде бесцветного твердого продукта по методу, описанному в примере 9.
Т.пл.: 95°С. МС: 257,1 (М+Н)+.
Исходя из 2-(1-метил-1Н-имидазол-2-илсульфанил)октановой кислоты (7,84 г, 30,6 ммоль) и по методу, описанному в примере 1, 2,77 г гидроксиамида 2-(1-метил-1Н-имидазол2-илсульфанилоктановой кислоты выделяли в виде бесцветного твердого продукта.
Выход: 33%. Т.пл.: 125°С. МС: 272,2 (М+Н)+.
Пример 40. Х-Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-3-нафталин-2-илпропионамид.
По методу, описанному в примере 9, этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-3нафталин-2-илпропионовой кислоты получали, исходя из (5,0 г, 20 ммоль) этилового эфира 2(4-метоксибензолсульфонил) уксусной кислоты и 2-бромметилнафталина (4,4 г, 20 ммоль).
Выход 7,2 г, 91%. Бесцветное масло. МС: 399 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты (3,7 г, 9 ммоль), выделяли 3,3 г (96%) 2-(4-метоксибензолсульфонил)-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты в виде бесцветного масла по методу, описанному в примере 9. МС: 369,1 (М-Н)-.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)-
3-нафталин-2-ил-пропионовой кислоты (2,2 г, 5,9 ммоль) и по методу, описанному в примере 1, выделяли 820 мг Х-гидрокси-2-(4метоксибензолсульфонил)-3-нафталин-2илпропионамид в виде светло-коричневого твердого продукта.
Выход: 36%. Т.пл. 161-163°С. МС: 385,9 (М+Н)+. Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 3,32 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 3,69 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 5,02 (с, 1Н), 6,92-7,89 (м, 11Н).
Пример 41. Гидроксамид Х-гидрокси-2-(4метоксифенилметансульфонил)-2-метил-3-фенилпропионовая кислота.
Смесь 4-метоксибензилмеркаптана (7,0 г, 45 ммоль), этил 2-бромпропионата (8,2 г, 46 ммоль) и измельченный высушенный карбонат калия (10 г, 72 ммоль) в 150 мл ацетона нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь охлаждали, фильтровали и фильтрат концентрировали. Осадок обрабатывали в 150 мл метиленхлорида, промывали водой (150 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали с выходом 12 г (99%); бесцветная жидкость. МС: 255,1 (М+Н)+. Этот продукт использовали без последующей очистки.
К охлажденному во льду (5°С) раствору этилового эфира 2-(4-метоксифенилметансульфанил)пропионовой кислоты (5,7 г, 21 ммоль) в 100 мл СН2С12 добавляли порциями (7,2 г, 40 ммоль) м-хлорпербензойную кислоту и смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь растворяли в гексане (500 мл) и перемешивали при 25°С в течение 30 мин при комнатной температуре. Смесь фильтровали, и органический слой обрабатывали насыщенным водным бисульфатом натрия (200 мл). Раствор гексана, содержащий продукт, промывали водой, сушили (Ха28О4) и концентрировали. Выход 5,5 г (91%); бесцветное масло. МС 287,1 (М+Н)+.
По методу, описанному в примере 9, этиловый эфир 2-(4-метоксифенилметансульфонил)-2-метил-3-фенилпропионовой кислоты получали, исходя из этилового эфира 2-(4метоксифенилметансульфонил)пропионовой кислоты (2 г, 7 ммоль) и бензилбромида (1,3 г, 7,7 ммоль). Выход 3,0 г, 100%. Твердый продукт с низкой температурой плавления. МС: 377 (М+Н)+.
2-(4-Метоксифенилметансульфонил)-2-метил-3-фенилпропионовую кислоту получали, исходя из этилового эфира 2-(4-метоксифенилметансульфонил)-2-метил-3-фенилпропионовой кислоты (3,5 г, 9,0 ммоль), растворенного в метаноле (50 мл) и 10н. ХаОН (30 мл). Получен ную реакционную смесь получали, как описано в примере 9.
Выход 930 мг, 31%. Бесцветный твердый продукт. Т.пл.: 106-108°С. МС: 347 (М-Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксифенилметансульфонил)-2-метил-3-фенилпропионовой кислоты (2,7 г, 7,0 ммоль) и по методу, описанному в примере 1, выделяли 266 мг гидроксамида Νгидрокси-2-(4-метоксифенилметансульфонил)2-метил-3-фенилпропионовой кислоты в виде бесцветного твердого продукта.
Выход: 10%. Т.пл. 58-59°С. МС: 364,2 (М+Н)+. Ή ЯМР (300 МГц, ОМСО-йб): δ 1,28 (с, 3Н), 2,84-2,88 (д, 1Н) , 3,75 (с, 3Н), 3,81-3,86 (д, 1Н), 4,59-4,63 (д, 1Н), 4,69-4,74 (д, 1Н), 6,94-6,98 (д, 2Н), 7,19 (м, 2Н), 7,29-7,33 (д, 4Н), 9,24 (с, 1Н), 10,88 (с, 1Н).
Пример 42. Гидроксиамид 5-метил-2-(3метилбут-2-енил)-2-(толуол-4-сульфонил)гекс-
4-еновая кислота.
Этиловый эфир 5-метил-2-(3-метилбут-2енил)-2-(толуол-4-сульфонилгекс-4-еновой кислоты получали в соответствии с общим методом, описанным в примере 9, исходя из этил α(п-толилсульфонил)ацетата (2,9 г, 10,9 ммоль) и 4-бром-2-метилбутена (3,42 г, 23 ммоль). Выход 4,6 г; желтовато-коричневое масло. МС: 379,2 (М+Н)+.
5-метил-2-(3-метилбут-2-енил)-2-(толуол4-сульфонил)-гекс-4-еновую кислоту получали в соответствии с общим методом, описанным в примере 9, исходя из этилового эфира 5-метил2-(3-метилбут-2-енил)-2-(толуол-4-сульфонил) гекс-4-еновой кислоты (4,5 г, 11 ммоль), этанола (15 мл) и 10н. гидроксида натрия.
Исходя из 5-метил-2-(3-метилбут-2-енил)-
2- (толуол-4-сульфонил)гекс-4-еновой кислоты (4,1 г, 11 ммоль) и по методу, описанному в примере 1, выделяли 1,07 г гидроксиамида 5метил-2-(3-метилбут-2-енил)-2-(толуол-4-сульфонил)гекс-4-еновой кислоты в виде бесцветного твердого продукта.
Выход: 30%. Т.пл. 108-110°С. МС: 366,2 (М+Н)+. Ή ЯМР (300 МГц, ОМСО-й6): δ 1,49 (с, 6Н), 1,62 (с, 6Н), 2,41 (с, 3Н), 2,53-2,63 (м, 4Н), 5,00-5,05 (т, 2Н), 7,40-7,43 (д, 2Н), 7,59-7,62 (д, 2Н), 9,04 (с, 1Н), 10,80 (с, 1Н).
Пример 43. Гидроксамид 2-метил-2-(2метилфуран-3-сульфонил)-3-фенилпропионовой кислоты.
Этиловый эфир 2-метил-2-(2-метилфуран-
3- сульфонил)-3-фенилпропионовой кислоты (получен из 3-меркапто-2-метилфурана) получали в соответствии с общим методом, описанным в примере 9, исходя из этилового эфира 2(2-метилфуран-3-илсульфанил) пропионовой кислоты (2,9 г, 11,9 ммоль), бензилбромида (2,22 г, 13 ммоль) и карбоната калия (10 г) в ацетоне (75 мл).
Выход (99%); янтарное масло. МС: 337,1 (М+Н)+.
2-Метил-2-(2-метилфуран-3-сульфонил)-3фенилпропионовой кислоты получали в соответствии с общим методом, описанным в примере 9, исходя из этилового эфира 2-(2-метилфуран-3-илсульфанил)пропионовой кислоты (4,8 г, 14,3 ммоль), растворенного в этаноле (25 мл) и 10н. гидроксида натрия (10 мл).
Выход 3,7 г (84 %), белый твердый продукт. МС: 307,4 (М-Н).
Исходя из 2-метил-2-(2-метилфуран-3сульфонил)-3-фенилпропионовой кислоты (3,58 г, 12 ммоль) и по методу, описанному в примере 1, выделяли 1,078 г гидроксиамида 2-метил-2(2-метилфуран-3-сульфонил)-3-фенилпропионовой кислоты в виде оранжевого твердого продукта.
Выход: 29%. Т.пл. 68-70°С. МС: 324 (М+Н)+. '11 ЯМР (300 МГц, ЭМСО-й6): δ 1,27 (с, 3Н), 2,81-2,86 (д, 1Н), 3,33 (с, 3Н), 3,61-3,66 (д, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 7,19-7,25 (м, 5Н), 7,76 (с, 1Н), 9,09 (с, 1Н), 10,81 (с, 1Н).
Пример 44. Гидроксамид 2-метил-2-(2метилфуран-3 -сульфонил)-3 - [4-(2-пиперидин-1илэтокси)фенил]пропионовой кислоты.
Этиловый эфир 2-метил-2-(2-метилфуран3-сульфонил)-3-[4-(2-пиперидинилэтокси)фенил] пропионовой кислоты получали в соответствии с общим методом, описанным в примере 9, исходя из этилового эфира 2-(2-метилфуран3-сульфонил)пропионовой кислоты (2,4 г, 9,8 ммоль) и 1-[2-(4-хлорметилфенокси)этил]пиперидина (2,96 г, 10,7 ммоль).
Выход 2,4 г (92%); янтарное масло. МС:
464,2 (М+Н)+.
2-Метил-2-(2-метилфуран-3-сульфонил)-3[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]пропионовую кислоту получали в соответствии с общим методом, описанным в примере 1. Исходя из этилового эфира 2-метил-2-(2-метилфуран-3сульфонил)-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил] пропионовой кислоты (2,01 г, 4,5 ммоль), растворенного в этаноле (20 мл) и 10н. гидроксида натрия (10 мл). Полученную смесь получали, как описано в примере 9.
Выход 2,03 г; кристаллы янтарного цвета. Т.пл. 66-68°С. МС 434 (М-Н).
Исходя из 2-метил-2-(2-метилфуран-3сульфонил)-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]пропионовой кислоты (2,03 г, 6,0 ммоль) и по методу, описанному в примере 1, выделяли 1,36 г гидроксиамида 2-метил-2-(2-метилфуран3-сульфонил)-3-(4-(2-пиперидин-1-илэтокси) фенил]пропионовой кислоты в виде янтарного твердого продукта.
Выход: 32%. Т.пл. 115-117°С. МС: 451,1 (М+Н)+. Ή ЯМР (300 МГц, ОМСО-й6): δ 1,15-
1,22 (м, 2Н), 1,75 (с, 3Н), 1,78 (с, 3Н), 2,98-3,03 (м, 2Н), 3,42-3,47 (м, 2Н), 3,5 (с, 3Н), 6,65 (с, 1Н), 6,87-6,90 (д, 2Н), 7,12-7,17 (д, 2Н), 10,35 (с, 1Н), 10,60 (с, 1Н), 11,70 (с, 1Н).
4Ί
Пример 45. Гидроксамид 2-метил-3-[4-(2пиперидин-1-илэтокси)фенил-2-(тиофен-2сульфонил)пропионовой кислоты.
Этиловый эфир 2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил-2-(тиофен-2-сульфонил) пропионовой кислоты получали в соответствии с общим методом, описанным в примере 9, исходя из этилового эфира 2-(тиофен-2сульфонил)пропионовой кислоты (полученного из 2-меркаптотиофена и этилового эфира 2бромпропионовой кислоты) (4,4 г, 17,7 ммоль) и
1-[2-(4-хлорметилфенокси)этил]пиперидина (5,3 г, 19,5 ммоль). Выход (96%); полутвердый продукт. МС 466.
2-Метил-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил-2-(тиофен-2-сульфонил)пропионовой кислоты получали в соответствии с общим методом, описанным в примере 9, исходя из этилового эфира 2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил-2-сульфонил)пропионовой кислоты (9,8 г, 20 ммоль), растворенного в этаноле (20 мл) и 10н. гидроксиде натрия (20 мл). Полученную смесь обрабатывали, как описано в примере 1.
Выход 4,5 г (49 %). Белый твердый продукт. Т.пл. 170-172°С. МС 436,3 (М-Н).
Исходя из 2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1илэтокси)фенил-2-(тиофен-2-сульфонил)пропионовой кислоты (3,6 г, 8,0 ммоль) и по методу, описанному в примере 1, выделяли 345 мг гидроксиамида 2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил-2-(тиофен-2-сульфонил)пропионовой кислоты в виде легкого бесцветного твердого продукта.
Выход: 10%. Т.пл. 115-118°С. МС: 451,2 (М+Н)+. Ή ЯМР (300 МГц, 1)\1СС)-с1...): δ 1,29 (с, 3Н), 1,66-1,78 (м, 6Н), 2,81-2,86 (д, 1Н), 2,96-
3,99 (м, 4Н), 3,39-3,47 (м, 2Н), 3,51-3,59 (д, 1Н),
4,32 (м, 2Н), 6,72-6,74 (д, 1Н), 6,87-6,96 (д, 2Н), 7,01-7,20 (м, 3Н), 7,31-7,33 (м, 1Н), 7,69-7,72 (м, 1Н), 7,83-7,84 (м, 1Н), 8,07-8,08 (дд, 1Н), 8,17 (дд, 1Н), 9,0 (с, 1Н), 10,0 (с, 1Н), 10,78 (с, 1Н).
Пример 46. Гидроксамид 2-(октан-1-сульфонил)-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил] пропионовой кислоты.
Этиловый эфир 2-(октан-1-сульфонил)-3[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]пропионовой кислоты получали в соответствии с общим методом, описанным в примере 9, исходя из этилового эфира 2-(октан-1-сульфонил)пропионовой кислоты (5,0 г, 18 ммоль) и 1-(2-(4хлорметилфенокси)этил пиперидина (5,6 г, 19,7 ммоль). Выход 8,9 г (96%); янтарное масло, МС: 495.
2-(Октан-1 -сульфонил)-3-[4-(2-пиперидинилэтокси)фенил]пропионовой кислоты получали в соответствии с общим методом, описанным в примере 9, исходя из этилового эфира 2(октан-1 -сульфонил)-3- [4-(2-пиперидинилэто кси)фенил]пропионовой кислоты (8,9 г, 18 ммоль), этанола (25 мл) и 10н. гидроксида натрия (25 мл). Выход 6,0 г (72 %).
Исходя из 2-(октан-1-сульфонил)-3-[4-(2пиперидинилэтокси)фенил]пропионовой кислоты (3,6 г, 7,7 ммоль) и по методу, описанному в примере 1, выделяли 3,3 г гидроксиамида 2(октан-1-сульфонил)-3-[4-(2-пиперидинилэтокси)фенил]пропионовой кислоты в виде желтовато-коричневого твердого продукта.
Выход: 89%. Т.пл. 69-70°С. МС: 483,2 (М+Н)+. Ή ЯМР (300 МГц, 1)\1С()-с1...): δ 0,687 (т, 3Н), 1,27-1,69 (м, 15Н), 2,71-2,75 (д, 1Н), 3,51 (с, 3Н), 3,65-3,69 (д, 1Н), 6,86-6,89 (д, 2Н), 7,08-
7,11 (д, 2Н), 9,16 (с, 1Н), 10,70 (с, 1Н).
Пример 47. Гидроксиамид 3-бифенил-4-ил2-метил-2-(1-метил-1Н-имидазол-2-сульфонил)пропионовой кислоты.
Этиловый эфир 3-бифенил-4-ил-2-метил-2(1-метил-1Н-имидазол-2-сульфонил)пропионовой кислоты получали в соответствии с общим методом, описанным в примере 9, исходя из этилового эфира 2-метил-2-(1-метил-1Н-имидазолсульфонил)пропионовой кислоты (получали из 1-метил-2-меркаптоимидазола и 2-бромэтилпропионата) (3,0 г, 12,2 ммоль) и 4-хлорметилбифенила (2,97 г, 15 ммоль). Выход 5,0 г (99%); твердый продукт с низкой температурой плавления. МС: 413 (М+Н)+.
3-Бифенил-4-ил-2-метил-2-(1-метил-1Нимидазол-2-сульфонил)пропионовой кислоты получали в соответствии с общим методом, описанным в примере 9, исходя из этилового эфира 3 -бифенил-4-ил-2-метил-2-(1 -метил-1Нимидазол-2-сульфонил)пропионовой кислоты (5,0 г, 11,9 ммоль), этанола (15 мл) и 10н. гидроксида натрия (10 мл).
Выход 2,8 г (61%); коричневый твердый продукт. Т.пл. 119-122°С. МС 385,2 (М+Н)+.
Исходя из 3-бифенил-4-ил-2-метил-2-(1метил-1Н-имидазол-2-сульфонил)пропионовой кислоты (2,8 г, 7,0 ммоль) и по методу, описанному в примере 1, выделяли 112 мг гидроксиамида 3-бифенил-4-ил-2-метил-2-(1-метил-1Нимидазол-2-сульфонил)пропионовой кислоты в виде желтовато-коричневого твердого продукта.
Выход: 4%. Т.пл. 112°С. МС: 399,0 (М+Н)+. Ή ЯМР (300 МГц, ЭМСО-б..): δ 0,911 (с, 3Н), 3,3 (с, 3Н), 3,5 (д, 1Н), 4,2 (д, 1Н), 6,8 (д, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 7,18-7,66 (м, 5Н), 7,30-7,33 (д, 2Н), 7,55-7,58 (д, 2Н).
Пример 48. Гидроксамид 2-метил-3-фенил-
2-(тиофен-2-сульфонил)пропионовой кислоты.
Этиловый эфир 2-метил-3-фенил-2-(тиофен-2-сульфонил)пропионовой кислоты получали в соответствии с общим методом описанным в примере 9, исходя из этилового эфира 2(тиофен-2-сульфонил)пропионовой кислоты (3,0 г, 12 ммоль) и бензилбромида (2,48 г, 15 ммоль). Выход 5,2 г (%); желтовато-коричневое масло. МС: 339,1 (М+Н)+.
2-Метил-3-фенил-2-(тиофен-2-сульфонил) пропионовую кислоту получали в соответствии с общим методом, описанным в примере 9, ис ходя из этилового эфира 2-метил-3-фенил-2(тиофен-2-сульфонил)пропионовой кислоты (5,0 г, 15 ммоль), этанола (30 мл) и 10н. гидроксида натрия (10 мл).
Выход 5,6 г. МС: 310,0 (М+Н)+.
Исходя из 2-метил-3-фенил-2-(тиофен-2сульфонил)пропионовой кислоты (5,0 г, 16 ммоль) и по методу, описанному в примере 1, выделяли 1,8 г гидроксиамида 2-метил-3-фенил2-(тиофен-2-сульфонил)пропионовой кислоты в виде бесцветного твердого продукта.
Выход: 40%. Т.пл. 116-117°С. МС: 325,9 (М+Н)+. Ή ЯМР (300 МГц, ОМСО-бб): 5 1,29 (с, 3Н), 3,33 (д, 1Н), 3,69 (д, 1Н), 7,18-7,30 (м, 5Н),
7,74 (м, 1Н), 8,22 (м, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 10,80 (с, 1Н).
Пример 49. Гидроксиамид 2-[8-(1-карбоксиэтансульфонил)октан-1-сульфонил]пропионовой кислоты.
Смесь трет-бутилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилдец-4-иновой кислоты (2,60 г, 5,35 ммоль) в метиленхлориде/ТФА (1:1) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч (ссыл. пример 70). Растворитель упаривали и 2-(4метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилдец-4-иновую кислоту очищали хроматографией на колонке с силикагелем (~30% метанол/метиленхлорид). Выход: 2,0 г, 87%. Белый твердый продукт. Т.пл. 146°С. МС: 428,1 (М-Н)-.
Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилдец-4-иновой кислоты получали в соответствии со способом, описанным в примере 1. Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилдец-4иновой кислоты (0,71 г, 1,62 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (1,39 г, 20 ммоль), выделяли 0,48 г продукта.
Выход 67%. Не совсем белый твердый продукт. Т.пл. 65°С. МС: 445,0 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 0,84 (т, 1=6,8 Гц, 3Н),
1,10-1,40 (м, 6Н), 1,85-2,00 (м, 2Н), 2,79 (д, 6=17,9 Гц, 1Н) , 2,90 (д, 1=17,9 Гц, 1Н), 3,50 (д, 1=13,7 Гц, 1Н), 3,74 (д, 1=13,7 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 7,19 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,76 (д, 1=9,0 Гц, 2Н),
7,85-7,89 (м, 1Н), 8,37-8,40 (м, 1Н), 8,70-8,80 (м, 2Н), 11,0 (ушир. с, 1Н); ИК (КВг, см-1): 3157м, 3095м, 2954с, 2932с, 2858м, 1671м, 1593с.
Анализ для С2зН28М2О58-НС1-0,9Н2О:
Высчитано: С 55,56; Н 6,24; N 5,63.
Найдено: С 55,84; Н 6,19; N 5,59.
Пример 50. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилпент-4иновой кислоты.
Трет-бутиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилпент-4-иновой кислоты получали в соответствии со способом, описанным в примере 38. Исходя из третбутилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илпропионовой кислоты (3,77 г, 10 ммоль) и пропаргилбромида (1,74 г, 13 ммоль), выделяли 2,50 г продукта. Выход 60%; (4-бромбензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]пропионовой кислоты (6,5 г, 20 ммоль), этанола (30 мл) и 10н. гидроксида натрия (15 мл). Выход 6,3 г (100%); желтый твердый продукт. Т.пл. 125-127°С. МС
512,5 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-бромбензолсульфонил)-2метил-3-[4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)фенил] пропионовой кислоты (6,1 г, 612 ммоль) и по методу, описанному в примере 1, выделяли 1,07 г гидроксиамида 2-(4-бромбензолсульфонил)-2метил-3-[4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)фенил] пропионовой кислоты в виде светло-желтого твердого продукта. Выход: 17%. МС: 525,4 (М+Н)+.
Пример 51. 3-(4-Бромфенил)-№гидрокси2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионамид.
По методу, описанному в примере 9, этиловый эфир 3-(4-бромфенил)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты получали, исходя из (3,0 г, 11 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты и 4-бромбензилбромида (3,0 г, 12 ммоль).
Выход 4,67 г, 96%. Бесцветное масло. МС: 441 (М+Н)+.
3-(4-Бромфенил)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты получали, исходя из этилового эфира 3-(4-бромфенил)-2(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты (4,0 г, 9,0 ммоль), растворенного в метаноле (50 мл) и 10н. №1ОН (30 мл). Полученную реакционную смесь обрабатывали, как описано в примере 9. Выход 3,0 г, 78%. Твердый продукт с низкой температурой плавления. МС: 413 (М+Н)+.
Исходя из 3-(4-бромфенил)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты (2,7 г, 6,5 ммоль) и по методу, описанному в примере 1, выделяли 2,26 г 3-(4-бромфенил)-№ гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2метилпропионамид в виде легкого бесцветного твердого продукта.
Выход: 81%. Т.пл. 86-88°С. МС: 429,8 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 1,42 (с, 3Н), 1,77 (ушир.с, 1Н), 3,26 (д, 1=7,0 Гц, 1Н),
3,68 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 7,01-7,76 (м, 8Н), 9,71-9,88 (ушир. с, 1Н).
Пример 52. МГидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-нафталин-2-илпропионамид.
По методу, описанному в примере 9, получали этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты, исходя из (5,4 г, 20 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты и 2-бромметилнафталина (4,4 г, 20 ммоль).
Выход 8,0 г, 97%. Бесцветные кристаллы. Т.пл. 182-184°С. МС: 413 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-нафталин-2илпропионовой кислоты (4,6 г, 11 ммоль), выделяли 4,2 г (98%) 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты в виде бесцветных кристаллов по методу, описанному в примере 9.
Т.пл. 144-146°С. МС: 384,9 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)2-метил-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты (2,4 г, 6,2 ммоль) и следуя методу, описанному в примере 1, выделяли 1,6 г №гидрокси-2-(4метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-нафталин-
2- илпропионамида в виде легкого бесцветного твердого продукта.
Выход: 64%. Т.пл. 185-187°С. МС: 400,2 (М+Н)+. Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,56 (с, 3Н), 3,28 (д, 1=8,0 Гц, 1Н) , 3,81 (д, .1 8Гц. 1Н),
3,93 (с, 3Н), 4,88 (ушир. с, 1Н), 7,02-7,92 (м, 11Н) .
Пример 53. №Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-3-метилбутирамид.
Этиловый эфир 2-(4-метоксифенилсульфанил)-3-метилбутановой кислоты получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 1. Исходя из этил 2-бром-3-метилбутаноата (20,9 г, 100 ммоль) и 4-метоксибензолтиола (14,0 г, 100 ммоль), выделяли 30 г этилового эфира 2-(4-метоксифенилсульфанил)-3-метилбутановой кислоты. Выход 99%. Светло-желтое масло. МС: 269 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4метоксифенилсульфанил)-3-метилбутановой кислоты (2,68 г 10 ммоль) и следуя методу окисления, описанному в примере 9, выделяли 3 г этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-3-метилбутановой кислоты в виде бесцветного твердого продукта.
Выход: 99%. Т.пл. 53°С. МС: 273 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-3-метилбутановой кислоты (3 г, 10 ммоль), выделяли 2,7 г (96%) 2-(4метоксибензолсульфонил)-3-метилбутановой кислоты в виде бесцветного твердого продукта следуя методу, описанному в примере 9. Т.пл. 96°С. МС: 273 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)-
3- метилбутановой кислоты (2,0 г, 7,34 ммоль) и следуя методу, описанному в примере 9, выделяли 590 мг №гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-3-метилбутирамид в виде бесцветного твердого продукта. Т.пл. 220°С.
Выход 28%. МС: 288 (М+Н)+. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-Щ): δ 0,88 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,07 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 2,09-2,20 (ушир. с, 1Н), 3,53 (д, 1=9, 1Н), 7,12-7,17 (м, 2Н), 7,74-7,79 (м, 2Н).
Пример 54. Гидроксиамид 1-(4-метоксибензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты.
Следуя методу, описанному в примере 9, этиловый эфир 1-(4-метоксибензолсульфонил) циклопентанкарбоновой кислоты получали, исходя из (3,0 г, 11,6 ммоль) этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил) уксусной кислоты и 1,4-дибромбутана (2,4 г, 7,6 ммоль).
Выход 2,4 г, 78%. Бесцветный твердый продукт. Т.пл. 86-88°С. МС: 313 (М+Н)+.
1-(4-Метоксибензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты получали, исходя из этилового эфира 1-(4-метоксибензолсульфонил) циклопентанкарбоновой кислоты (2,2 г, 7,0 ммоль), растворенного в метаноле (50 мл) и 10н. №ЮН (30 мл). Полученную реакционную смесь обрабатывали, как описано в примере 9.
Выход 1,66 г, 83%. Бесцветный твердый продукт. Т.пл. 112-115°С. МС: 285 (М+Н)+.
Исходя из 1- (4-метоксибензолсульфонил) циклопентанкарбоновой кислоты (442 мг, 1,5 ммоль) и следуя методу, описанному в примере 1, выделяли 410 мг гидроксиамида 1-(4метоксибензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты в виде бесцветного твердого продукта. Т.пл. 89-91°С.
Выход 88%. МС: 300 (М+Н)+. '11 ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,65-1,82 (м, 4Н), 2,17-2,42 (м, 4Н), 3,87 (с, 3Н), 7,0 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,7 (ушир. с, 1Н), 7,72 (д, 1=8 Гц, 2Н), 9,73 (ушир. с, 1Н).
Пример 55. 3-(2-Бромфенил)-№гидрокси2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионамид.
Следуя методу, описанному в примере 9, этиловый эфир 3-(2-бромфенил)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты получали, исходя из (2,0 г, 7,3 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил) пропионовой кислоты и 2-(бром) бензилбромида (2,0 г, 8 ммоль).
Выход 3,1 г, 87%. Бесцветное масло. МС: 441 (М+Н)+.
3-(2-Бромфенил)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты получали, исходя из этилового эфира 3-(2-бромфенил)-2(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты (3,0 г, 68 ммоль), растворенного в метаноле (50 мл) и 10н. №ЮН (30 мл). Полученную результирующую смесь обрабатывали, как описано в примере 9. Выход 1,7 г, 63%. Твердый продукт в виде воска. МС: 414 (М+Н)+.
Исходя из 3-(2-бромфенил)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты (470 мг, 1,1 ммоль) и следуя методу, описанному в примере 9, выделяли 380 мг 3-(2бромфенил)-№гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионамида в виде бесцветного твердого продукта.
Т.пл. 93-96°С. Выход 77%. МС: 429 (М+Н)+. Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 1,3 (с, 3Н),
3,32 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 3,69 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 6,92-7,89 (м, 8Н).
Пример 56. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-5-фенилпент-4-еновой кислоты.
Следуя методу, описанному в примере 9, получали этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-5-фенилпент-4-еновой кислоты, исходя из (3,0 г, 11 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты и циннамилбромида (2,1 г, 11 ммоль).
Выход 3,51 г, 82%. Бесцветное масло. МС: 389 (М+Н)+.
2-(4-Метоксибензолсульфонил)-2-метил-5фенилпент-4-еновой кислоты получали, исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-5-фенилпент-4-еновой кислоты (3,0 г, 11 ммоль), растворенного в метаноле (50 мл) и 10н. ΝαΟΗ (30 мл). Полученную реакционную смесь обрабатывали, как описано в примере 9.
Выход 1,9 г, 68%. Желтоватое масло. МС: 361 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)2-метил-5-фенилпент-4-еновой кислоты (440 мг, 1,2 ммоль) и следуя методу, описанному в примере 1, 420 мг гидроксиамида 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-5-фенилпент-4еновой кислоты выделяли в виде бесцветного твердого продукта. Т.пл. 162-164°С.
Выход 92%. МС: 376 (М+Н)+. '11 ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,41 (с, 3Η), 3,0-3,16 (м, 1Н),
3,30 (д, 1=11 Гц, 2Н), 3,92 (с, 3Η), 5,9-6,1 (м, 1Н),
6,53 (д, 1=11 Гц, 1Н), 7,1-7,72 (м, 9Н), 9,12 (ушир. с, 1Н).
Пример 57. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-фенил-2-(3-фенилпропил) пентановой кислоты.
Следуя методу, описанному в примере 9, получали этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-фенил-2-(3-фенилпропил)пентановой кислоты, исходя из (4,0 г, 15,8 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил) уксусной кислоты и 3-бромпропилбензола (6,4 г, 32 ммоль). Выход 3,7 г, 47%. Бесцветное масло. МС: 495 (М+Н)+.
2-(4-Метоксибензолсульфонил)-5-фенил-2(3-фенилпропил)пентановой кислоты получали, исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-фенил-2-(3-фенилпропил)пентановой кислоты (2,0 г, 4 ммоль), растворенного в метаноле (50 мл) и 10н. ΝαΟΗ (30 мл). Полученную реакционную смесь обрабатывали, как описано в примере 9. Выход 1,18 г, 63%. Твердый продукт в виде воска. МС: 449,2 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)-
5-фенил-2-(3-фенилпропил)пентановой кислоты (600 мг, 1,2 ммоль) и следуя методу, описанному в примере 1, выделяли 420 мг гидроксиамида 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-фенил-2-(3фенилпропил)-пентановой кислоты в виде бесцветного твердого продукта. Т.пл. 118-120°С.
Выход 68%. МС: 482 (М+Н)+. '11 ЯМР (300 МГц, СЭСЕ): δ 1,52-1,68 (м, 2Н), 1,74-1,92 (м, 2Н) , 1,98-2,20 (м, 4Н), 2,58-2,72 (м, 4Н) , 3,86 (с,
3Η), 6,93 (д, 1=11 Гц, 2Н), 7,02-7,63 (м, 10Н), 7,81 (д, 6=11 Гц, 2Н).
Пример 58. Гидроксиамид 2-аллил-2-(4метоксибензолсульфонил)пент-4-еновой кислоты.
Следуя методу, описанному в примере 9, этиловый эфир 2-аллил-2-(4-метоксибензолсульфонил)пент-4-еновой кислоты получали, исходя из (3,0 г, 11,6 ммоль) этилового эфира 2(4-метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты и аллилбромида (4 мл, избыток). Выход 3,6 г, 92%. Желтое масло. МС: 338 (М+Н)+.
2-Аллил-2-(4-метоксибензолсульфонил) пент-4-еновую кислоту получали, исходя из этилового эфира 2-аллил-2-(4-метоксибензолсульфонил)пент-4-еновой кислоты (2,2 г, 6,5 ммоль), растворенного в метаноле (50 мл) и 10н. ΝαΟΗ (30 мл). Полученную реакционную смесь обрабатывали, как описано в примере 9.
Выход 1,76 г, 87%; желтоватое масло. МС: 311 (М+Н)+.
Исходя из 2-аллил-2-(4-метоксибензолсульфонил)пент-4-еновой кислоты (1,5 г, 4,8 ммоль) и следуя методу, описанному в примере 1, выделяли 1,5 г гидроксиамида 2-аллил-2-(4метоксибензолсульфонил)пент-4-еновой кислоты в виде бесцветного твердого продукта. Т.пл. 114-116°С.
Выход 99%. МС: 326 (М+Н)+. '11 ЯМР (300 МГц, СЭСЕ): δ 1,62 (с, 1Н), 2,70-2,80 (м, 4Н),
3,9 (с, 3Η), 5,16-5,27 (м, 4Н), 5,81-5,94 (м, 2Н),
7,12 (д, 6=8 Гц, 2Н).
Пример 59. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пропилпентановой кислоты.
Гидроксиамид 2-аллил-2-(4-метоксибензолсульфонил)пент-4-еновой кислоты (326 мг, 1,0 ммоль) (пример 26) растворяли в метаноле (50 мл) и гидрировали над 10% Рб/С (100 мг) при комнатной температуре, под давлением 337,84 Па (49 фунт на квадратный дюйм) в течение 4 ч. В конце реакционную смесь фильтровали и удаляли метанол. Полученный твердый продукт перекристаллизовывали из метанола. Выход: 250 мг, 75%. МС: 330 (М+Н)+.
Ί1 ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,92 (т, 6=4,0 Гц, 6Н), 1,27-1,59 (м, 4Н), 1,78-2,02 (м, 4Н), 3,86 (с, 3Η), 6,04 (ушир. с, 1Н), 6,97 (д, 6=9Гц, 2Н),
7,76 (д, 6=9 Гц, 2Н).
Пример 60. 2-Бензил-Ы-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-3-фенилпропионамид.
Следуя методу, описанному в примере 9, исходя из (1,0 г, 3,8 ммоль) этилового эфира 2(4-метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты и бензилбромида (4 мл, избыток), получали этиловый эфир 2-бензил-2-(4-метоксибензолсульфонил)-3-фенилпропионовой кислоты.
Выход 1,2 г, 72%. Желтое масло. МС: 439 (М+Н)+.
2-Бензил-2-(4-метоксибензолсульфонил)-3фенилпропионовой кислоты получали, исходя из этилового эфира 2-бензил-2-(4-метоксибензолсульфонил)-3 -фенилпропионовой кислоты (1,0 г, 2,2 ммоль), растворенного в метаноле (50 мл) и 10н. ΝαΟΗ (30 мл). Полученную реакционную смесь обрабатывали, как описано в примере 9. Выход: 580 мг, 62%. Твердый продукт в виде воска. МС: 409 (М-Н)-.
Исходя из 2-бензил-2-(4-метоксибензолсульфонил)-3-фенилпропионовой кислоты (410 мг, 1 ммоль) и следуя методу, описанному в примере 1, выделяли 225 мг 2-бензил-№ гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-3-фенилпропионамид в виде воскообразного твердого продукта.
Выход 52%. МС: 426 (М+Н)+. 1Η ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 3,25 (д, 1=14 Гц, 2Н), 3,52 (д, 1=14 Гц, 2Н), 3,9 (с, 3Η), 6,93 (д, 1=8Гц, 2Н), 7,02-7,26 (м, 9Н), 7,61 (д, 1=8Гц, 2Н), 7,87 (д, 1=4Гц, 1Н), 9,58 (ушир. с, 1Н).
Пример 61. №Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-пиридин-3-илпропионамид.
К раствору этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты (2,7 г, 10 ммоль), гидрохлорида 3-пиколилхлорида (3,2 г, 20 ммоль) и хлорида триэтилбензиламмония (1 г) в метиленхлориде (400 мл), при перемешивании добавляли 10н. ΝαΟΗ (30 мл). Реакция продолжалась при комнатной температуре в течение 48 ч. В конце органический слой отделяли и тщательно промывали водой. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем. Колонку элюировали 50% этилацетатом:гексаном. Этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)2-метил-3 -пиридин-3 -илпропионовой кислоты выделяли в виде коричневого масла. Выход 3,0 г, 82%. Коричневое масло. МС: 364 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-пиридин-3-илпропионовой кислоты (2,5 г, 6,8 ммоль), выделяли 1,8 г (79%) 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2метил-3-пиридин-3-илпропионовой кислоты в виде бесцветного твердого продукта, следуя методу, описанному в примере 9.
Т.пл. 58°С. МС: 336 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)-
2- метил-3 -пиридин-3 -илпропионовой кислоты (410 мг, 1 ммоль) и следуя методу, описанному в примере 1, выделяли 225 мг №гидрокси-2-(4метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-пиридин-
3- илпропионамида в виде бесцветного твердого продукта.
Выход 52%. Т.пл. 98°С. МС: 351 (М+Н)+. 'Н ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 1,4 (с, 3Η), 3,1 (д, 1=9,0, 1Η), 3,65 (д, 1=9,1, 1Η), 3,9 (с, 3Η), 7-8,5 (м, 8Н).
Пример 62. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилдекановой кислоты.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (7,5 г, 29 ммоль) и 1-бромоктана (6,7 г, 35 ммоль), выделяли 8 г монооктилированного производного этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил) декановой кислоты в соответствии с методом, описанным в примере 9. Выход: 8,0 г 74%. МС: 370 (М+Н)+.
Следуя методу, описанному в примере 29, этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)2-пиридин-3-илметилдекановой кислоты получали, исходя из (8,0 г, 21,6 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)декановой кислоты и гидрохлорида 3-пиколилхлорида (4,1 г, 25 ммоль).
Выход 6,5 г, 68%. Коричневое масло. МС: 462 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилдекановой кислоты (5,0 г, 11 ммоль), выделяли 4,5 г (91%) 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилдекановой кислоты в виде бесцветного твердого продукта, следуя методу, описанному в примере 9. Т.пл. 159°С. МС: 434 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)-
2- пиридин-3-илметилдекановой кислоты (2,5 г, 5,7 ммоль) и следуя методу, описанному в примере 1, выделяли 1,4 г гидроксиамида 2-(4метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилдекановой кислоты в виде бесцветного твердого продукта.
Выход: 50%. Т.пл. 62°С. МС: 448 (М+Н)+. Ή ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 0,86 (т, 6,9 Гц, 3Η), 1,25-2,17 (м, 14Н), 3,3 (д, 1=14 Гц, 1Н), 3,5 (д, 1=14 Гц, 1Н), 3,9 (с, 3Η), 6,8-8,6 (м, 8Н).
Пример 63. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-пиридин-3-илметилгекс-4-еновой кислоты.
Следуя методу, описанному в примере 9, получали этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метилгекс-4-еновой кислоты, исходя из (6,0 г, 23 ммоль) этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты и бромида изопренила (3,0 г, 20 ммоль).
Выход 6,52 г, 86%. Бесцветное масло. МС: 327 (М+Н)+.
Следуя методу, описанному в примере 29, получали этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-пиридин-3-илметилгекс4-еновой кислоты, исходя из (4,0 г, 12,2/ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метилгекс-4-еновой кислоты и гидрохлорида 3-пиколилхлорида (2,1 г, 13 ммоль). Выход 4,14 г, 81%. Коричневое масло. МС: 418 (М+Н)+.
2-(4-Метоксибензолсульфонил)-5-метил-2пиридин-3-илметил-гекс-4-еновой кислоты получали, исходя из этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-пиридин-
3- илметилгекс-4-еновой кислоты (4,0 г, 9,5 ммоль), растворенного в метаноле (50 мл) и 10н.
№ОН (30 мл). Полученную реакционную смесь обрабатывали, как описано в примере 9. Выход 3,2 г, 87%. Твердый продукт цвета слоновой кости. Т.пл. 117-119°С. МС: 390 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)5-метил-2-пиридин-3-илметилгекс-4-еновой кислоты (2,1 г, 5,4 ммоль) и следуя методу, описанному в примере 1, выделяли 1,82 г гидроксиамида 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-пиридин-3-илметилгекс-4-еновой кислоты в виде бесцветного твердого продукта. Выход: 82%. Т.пл. 89-92°С. МС: 405 (М+Н)+.
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,63 (с, 3Н),
1,76 (с, 3Н), 2,62-2,78 (м, 2Н), 3,3 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 3,63 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 5,26 (м, 1Н), 7,12-7,88 (м, 6Н), 8,27-8,33 (м, 2Н).
Пример 64. 2-Бензил-4-диизопропиламино-И-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)бутирамид.
Следуя методу, описанному в примере 29, получали этиловый эфир 2-бензил-4-диизопропиламино-2-(4-метоксибензолсульфонил) бутановой кислоты, исходя из (3,0 г, 8,5 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-3фенил пропионовой кислоты (пример 9) и гидрохлорида 2-диизопропиламиноэтилхлорида (4,0 г, 20 ммоль). Выход 3,2 г, 79%. Твердый продукт цвета слоновой кости. Т.пл. 89-91°С. МС: 476,4 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-бензил-4диизопропиламино-2-(4-метоксибензолсульфонил)бутановой кислоты (3,53 г, 7,5 ммоль), выделяли 2,8 г (86%) 2-бензил-4-диизопропиламино-2-(4-метоксибензолсульфонил)бутановой кислоты в виде бесцветных кристаллов следуя методу, описанному в примере 9. Т.пл. 136138°С.МС: 448,5 (М+Н)+.
Исходя из 2-бензил-4-диизопропиламино2- (4-метоксибензолсульфонил)бутановой кислоты (1,85 г, 4,1 ммоль) и следуя методу, описанному в примере 1, выделяли 1,3 г 2-бензил-4диизопропиламино-н-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)бутирамида в виде воскообразного твердого продукта с низкой температурой плавления.
Выход: 68%. МС: 463,3 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,98 (д, 1=11 Гц, 6Н), 1,16 (д, 1=11 Гц, 6Н) , 1,92 (м, 2Н), 2,46 (м, 2Н), 2,71 (м, 2Н), 3,18 (м, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 3,86 (с, 3Н),
6,98 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,18 -7,22 (м, 5Н), 7,92 (д, 1=8 Гц, 2Н), 8,12 (с, 1Н).
Пример 65. 3-Циклогексил-И-гидрокси-2(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметил] пропионамид.
Следуя методу, описанному в примере 9, получали этиловый эфир 3-циклогексил-2-(4метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты, исходя из (4,0 г, 15 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты и 1-бромметилциклогексана (2,7 г, 15 ммоль).
Выход 5,0 г, 94%. Бесцветное масло. МС: 355 (М+Н)+.
Следуя методу, описанному в примере 29, получали этиловый эфир 3-циклогексил-2-(4метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилпропионовой кислоты, исходя из этилового эфира 3-циклогексил-2-(4-метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты (1,5 г, 4,2 ммоль) и
3- пиколилхлорида (1,0 г, 6 ммоль).
Выход 1,0 г, 38%. Бесцветное масло; МС 446 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 3-циклогексил2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3илметилпропионовой кислоты (1,3 г, 2,9 ммоль), выделяли 1,0 г (83%) 3-циклогексил-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилпропионовой кислоты в виде бесцветных кристаллов следуя методу, описанному в примере 9.
Т.пл. 92°С. МС: 417,5 (М+Н)+.
Исходя из 3-циклогексил-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилпропионовой кислоты (1,0 г, 2,4 ммоль) и следуя методу, описанному в примере 1, выделяли 80 мг 3циклогексил-И-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилпропионамида в виде бесцветной соли гидрохлорида.
Выход: 71%. Т.пл. 57-60°С. МС: 433 (М+Н)+. '11 ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,8-2,08 (м, 13Н), 3,3 (д, 1=14 Гц, 1Н), 3,7 (д, 1=14 Гц, 1Н), 3,9 (с, 3Н), 7,0-8,5 (м, 8Н).
Пример 66. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-4-метил-2-пиридин-3-илметил)пентановой кислоты.
Следуя методу, описанному в примере 9, получали этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-4-метилпентановой кислоты, исходя из (5,0 г, 20 ммоль) этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты и 1-бром-2-метилпропана (2,6 г, 20 ммоль).
Выход 6,0 г, 95%. Бесцветное масло. МС: 315 (М+Н)+.
Следуя методу, описанному в примере 29, получали этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-4-метил-2-пиридин-3-илметилпентановой кислоты, исходя из (3,1 г, 10 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-4-метилпентановой кислоты и гидрохлорида 3-пиколилхлорида (1,8 г, 11 ммоль).
Выход 3,0 г, 75%. Бесцветное масло. МС: 406 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-4-метил-2-пиридин-3-илметилпентановой кислоты (1,2 г, 2,9 ммоль), выделяли 1,0 г (91%) 2-(4-метоксибензолсульфонил)-
4- метил-2-пиридин-3-илметилпентановой кислоты в виде бесцветных кристаллов следуя методу, описанному в примере 9.
Т.пл. 188-186°С. МС: 378 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)4-метил-2-пиридин-3-илметилпентановой кислоты (800 мг, 2,1 ммоль) и следуя методу, описанному в примере 1, выделяли 180 мг гидро ксиамида 2-(4-метоксибензолсульфонил)-4-метил-2-пиридин-3-илметилпентановой кислоты в виде бесцветного твердого продукта.
Выход: 21%. Т.пл. 78°С. МС: 393,4 (М+Н)+. '11 ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,65 (д, 6,3 Гц, 3Н), 0,89 (д, 1=6,2 Гц, 3Н), 1,7 (м, 1Н), 2,06 (м, 2Н) , 3,85 (с, 3Н), 6,8 -8,5 (м, 10Н).
Пример 67. Ы-Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-хинолин-6-илпропионамид.
Следуя методу, описанному в примере 29, получали этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-хинолин-6-илпропионовой кислоты, исходя из (5,2 г, 20 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты и 7-бромметилхинолина (4,4 г, 20 ммоль). Выход 4,5 г, 54%. Бледно-желтый твердый, продукт. Т.пл. 86°С. МС: 414 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-хинолин-6-илпропионовой кислоты (3,0 г, 7,2 ммоль), выделяли 2,5 г (90%) 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2метил-3-хинолин-6-илпропионовой кислоты в виде бесцветных кристаллов следуя методу, описанному в примере 9. Т.пл. 106-108°С. МС:
386,4 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)2-метил-3-хинолин-6-илпропионовой кислоты (2,0 г, 5,2 ммоль) и следуя методу, описанному в примере 1, выделяли 1,2 г Ы-гидрокси-2- (метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-хинолин-6илпропионамида в виде бесцветного твердого продукта.
Выход: 57%. Т.пл. 206°С. МС: 401,4 (М+Н)+. '11 ЯМР (300 МГц, СОС13) : δ 1,4 (с, 3Н), 3,19 (т, 1Н), 3,8-4,0 (м, 4Н), 7,1-8,95 (м, 12Н).
Пример 68. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-6-фенокси-2-пиридин-3-илметилгексановой кислоты.
Следуя методу, описанному в примере 9, получали этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-6-феноксигексановой кислоты, исходя из (2,5 г, 10 ммоль) этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил) уксусной кислоты и 1-бром-4-феноксибутана (2,2 г, 10 ммоль). Выход 3,8 г, 93%. Бесцветное масло. МС: 407 (М+Н)+.
Следуя методу, описанному в примере 9, получали этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-6-фенокси-2-пиридин-3-илметилгексановой кислоты, исходя из (3,1 г, 10 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-6-феноксигексановой кислоты и 3-пиколилхлорида (1,8 г, 11 ммоль).
Выход 3,5 г, 71%. Бесцветное масло. МС: 498 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-6-фенокси-2-пиридин-3-илметилгексановой кислоты (3,0 г, 6,0 ммоль), выделяли 2,8 г (количественный выход)
2-(4-метоксибензолсульфонил)-6-фенокси-2пиридин-3-илметилгексановой кислоты в виде бесцветных кристаллов следуя методу, описанному в примере 9. Т.пл. 148-151°С. МС: 470,5 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)-
6-фенокси-2-пиридин-3-илметилгексановой кислоты (2,0 г, 4,3 ммоль) и следуя методу, описанному в примере 1, получали 1,5 г гидроксиамида 2-(4-метоксибензолсульфонил)-6-фенокси2-пиридин-3-илметилгексановой кислоты в виде бесцветного твердого продукта.
Выход: 72%. Т.пл. 68°С. МС: 485,5 (М+Н)+. '11 ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,5-2,5 (м, 8Н), 3,4 (ушир. с, 2Н), 3,8 (с, 3Н), 6,8-8,7 (м, 13Н).
Пример 69. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-пиридин-3-илметилгексановой кислоты.
Следуя методу, описанному в примере 9, получали этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-гексановой кислоты, исходя из (10,0 г, 39 ммоль) этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты и 1-бром-3-метилбутана (6,0 г, 40 ммоль).
Выход 8,5 г, 62%. Бесцветное масло. МС: 329 (М+Н)+.
Следуя методу, описанному в примере 9, получали этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-пиридин-3-илметилгексановой кислоты, исходя из (6,0 г, 18 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метилгексановой кислоты и гидрохлорида пиколилхлорида (4,1 г, 25 ммоль). Выход 4,5 г, 60%. Коричневое масло. МС: 420 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-пиридин-3-илметилгексановой кислоты (3,0 г, 7,1 ммоль), выделяли 2,6 г (92%) 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-пиридин-3-илметилгексановой кислоты в виде бесцветного твердого продукта, следуя методу, описанному в примере
9. Т.пл.: 173°С. МС: 392 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)-
5-метил-2-пиридин-3-илметилгексановой кислоты (1,0 г, 2,5 ммоль) и следуя методу, описанному в примере 1, выделяли 800 мг гидроксиамида 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-пиридин-3-илметилгексановой кислоты в виде бесцветного твердого продукта. Гидрохлорид получали пропусканием газообразного хлористого водорода через раствор в метаноле гидроксиамида.
Выход: 72%. Т.пл. 62°С (соль НС1). МС: 408 (М+Н)+. '11 ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 0,76 (м, 6Н), 1,2-2,0 (м, 5Н), 3,5 (ушир. кв, 2Н), 7,1-
8,8 (м, 8Н), 11,1 (ушир. с, 1Н).
Пример 70. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилгексановой кислоты.
Трет-бутиловый эфир (4-метоксифенилсульфанил)уксусной кислоты получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 1. Исходя из соответствующего 1-бром трет-бутилацетата (5,3 г, 27 ммоль) и 4метоксибензолтиола (3,7 г, 27 ммоль), выделяли 6,4 г продукта.
Выход 98%. Светло-желтое масло. МС: 255 (М+Н)+.
трет-Бутиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 9. Исходя из трет-бутилового эфира 2-(4метоксибензолсульфанил)уксусной кислоты (5,0 г, 20 ммоль) и 3-хлорпероксибензойной кислоты 57% (12,0 г, 40 ммоль), выделяли 5,3 г продукта. Выход 92%. Твердый продукт в виде воска. МС:
287,1 (М+Н)+.
Трет-бутиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)пиридин-3-илпропионовой кислоты получали в соответствии со способом, описанным в примере 9. Исходя из трет-бутилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (20,2 г, 70,0 ммоль) и 3-пиколилхлорида (7,28 г, 44,4 ммоль), выделяли хроматографией на колонке с силикагелем (50% этилацетат:гексан) 10,5 г продукта. Выход 63%; белый твердый продукт. Т.пл. 93-94°С. МС: 378,0 (М+Н)+.
Трет-бутиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилгексановой кислоты получали в соответствии со способом, описанным в примере 9. Исходя из третбутилового эфира 2-(4-метоксибенезолсульфонил)пиридил-3-илпропионовой кислоты (2,0 г, 5,3 ммоль) и н-бутилбромида (0,73 г, 5,3 ммоль), выделяли 1,20 г продукта. Выход 52%; желтоватая смола. МС: 434,3 (М+Н)+.
Смесь трет-бутилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилгексановой кислоты (1,1 г, 2,5 ммоль), в метиленхлориде/ТФА (1:1) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворители затем упаривали и 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилгексановую кислоту очищали хроматографией на колонке с силикагелем (30% метанол/метиленхлорид). Выход 0,90 г, 94%. Белое твердое вещество. Т.пл. 70°С. МС: 376,1 (М-Н)-.
Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилгексановой кислоты получали в соответствии со способом, описанным в примере 1. Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилгексановой кислоты (0,31 г, 0,81 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (0,70 г, 10 ммоль), выделяли 0,13 г продукта. Выход 37%; бледножелтоватый твердый продукт. Т.пл. 65°С. МС: 392,9 (М+Н)+; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-6б): δ 0,80 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,10-1,25 (м, 2Н), 1,25-1,50 (м, 2Н), 1,70-2,00 (м, 2Н), 3,53 (д, 1=14,4 Гц, 1Н),
3,62 (д, 1=14,4 Гц, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 7,15 (д, 1=8,9
Гц, 2Н), 7,71 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,90-8,00 (м, 1Н),
8,40-8,45 (м, 1Н), 8,70-8,85 (м, 2Н), 11,0 (ушир. с, 1Н); ИК (КВг, см-1): 3064м, 2958с, 2871м, 1671м.
Пример 71. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-окт-2-инилдцец-4-иновой кислоты.
Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 9. Исходя из трет-бутилового эфира 2(4-метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (2,86 г, 10 ммоль) и 1-бром-2-октина (3,80 г, 20 ммоль), получали 4,4 г продукта.
Выход 100%; желтоватая смола. МС: 446,9 (М+Н)+.
2-(4-Метоксибензолсульфонил)-2-окт-2инилдец-4-иновую кислоту получали в соответствии со способом, описанным в примере 70. Исходя из трет-бутилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-окт-2-инилдец-4-иновой кислоты (4,40 г, 10,0 ммоль), выделяли 2,0 г продукта. Выход 49%. Белый твердый продукт. Т.пл. 61°С. МС: 345,1 (М-Н)-.
Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил) -2-окт-2-инил-дец-4-иновой кислоты получали в соответствии со способом, описанным в примере 1. Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-окт-2-инилдец-4-иновой кислоты (0,36 г, 0,81 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (0,70 г, 10 ммоль), выделяли 0,25 г продукта.
Выход 62%. Белый твердый продукта. Т.пл. 83-84°С.; 462,0 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ 0,82-0,90 (м, 6Н), 1,15-1,45 (м, 12Н), 1,90-2,05 (м, 4Н), 2,86 (ушир. д, 1=17,0 Гц, 2Н), 3,00 (ушир. д, 1=17,0 Гц, 2Н), 3,87 (с, 3Н),
7,15 (д, 1=10,0 Гц, 1Н) , 7,71 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 9,20 (ушир. с, 1Н) , 10,90 (ушир. с, 1Н); ИК (КВг, см-1): 3344с, 3208м, 2930м, 2870м, 1677с, 1592с.
Анализ для С25Нз5NО58:
Вычислено: С 65,05; Н 7,64; N 3,03.
Найдено: С 65,26; Н 7,68; Ν 2,90.
Пример 72. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-бут-2-инилгекс-4-иновой кислоты.
Трет-бутиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-бут-2-инилгекс-4-иновой кислоты получали в соответствии со способом, описанным в примере 9. Исходя из третбутилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (2,86 г, 10 ммоль) и 1бром-2-бутина (2,68 г, 20 ммоль), выделяли 3,50 г продукта.
Выход 90%. Белый твердый продукт. Т.пл. 85-87°С. МС: 391,0 (М+Н)+.
2-(4-Метоксибензолсульфонил)-2-бут-2инилгекс-4-иновую кислоту получали в соответствии со способом, описанным в примере 70. Исходя из трет-бутилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-бут-2-инилгекс-4 иновой кислоты (3,0 г, 7,7 ммоль), выделяли 2,5 г продукта.
Выход 97%. Белый твердый продукт. Т. пл. 141-143°С. МС: 333,1 (М-Н)-.
Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-бут-2-инилгекс-4-иновой кислоты получали в соответствии со способом, описанным в примере 1. Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-бут-2-инилгекс-4-иновой кислоты (0,27 г, 0,81 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (0,70 г, 10 ммоль), выделяли 0,23 г продукта.
Выход 89%. Белый твердый продукт. Т.пл. 135-137°С. МС: 349,9 (М+Н)+1. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,67 (с, 6Н), 2,70-3,10 (м, 4Н), 3,88 (с, 3Н), 7,15 (д, 1=10,0 Гц, 2Н), 7,71 (д, 1=10,0 Гц, 2Н), 9,20 (ушир. с, 1Н), 10,90 (ушир. с, 1Н); ИК (КВг, см-1): 3301с, 3161м, 2922м, 1640м, 1595с, 1500м.
Пример 73. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-проп-2-инилпент-4-иновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-проп-2-инилпент-4-иновой кислоты получали в соответствии со способом, описанным в примере 9. Исходя из третбутилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (2,0 г, 7,0 ммоль) и пропаргилбромида (1,77 г, 15 ммоль), выделяли
1.90 г продукта.
Выход 75%; белый твердый продукт. Т.пл. 113-115°С. МС: 362,1 (М+Н)+.
2-(4-Метоксибензолсульфонил)-2-проп-2инилпент-4-иновой кислоты получали в соответствии со способом, описанным в примере 70. Исходя из трет-бутилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-2-проп-2-инилпент4-иновой кислоты (1,70 г, 4,7 ммоль), выделяли 1,30 г продукта. Выход 90%; белый твердый продукт. Т.пл.156°С. МС: 305,1 (М-Н)-.
Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-проп-2-инилпент-4-иновой кислоты получали в соответствии со способом, описанным в примере 1. Исходя из (4-метоксибензолсульфонил)-2-проп-2-инилпент-4-иновой кислоты (0,25 г, 0,81 ммоль) и гидрохлорида гидроксиамина (0,70 г, 10 ммоль), выделяли 0,22 г продукта.
Выход 85%; белый твердый продукт. Т.пл. 15б°С. МС: 321,9 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 2,00-2,13 (м, 2Н), 3,00-3,30 (м, 4Н),
3.90 (с, 3Н), 7,01 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,82 (д, 1=9,0 Гц, 2Н) , 8,76 (ушир. с, 1Н) , 10,65 (ушир. с, 1Н); ИК (КВг, см-1): 3392с, 3293с, 3271м, 2955м, 1650с, 1594с.
Анализ для С15Н15ХО58:
Вычислено: С 56,07; Н 4,70; N 4,36.
Найдено: С 55,65; Н 4,67; N 4,10.
Пример 74. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилдец-4иновой кислоты.
Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 38. Исходя из трет-бутилового эфира 2(4-метоксибензолсульфонил)пиридин-3-илпропионовой кислоты (2,20 г, 5,8 ммоль) и 1-бром2-октина (1,14 г, 6 ммоль), выделяли 2,60 г продукта. Выход 92%; желтоватая смола. МС: 486,0 (М+Н)+.
Смесь трет-бутилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилдец-4-иновой кислоты (2,60 г, 5,35 ммоль) в метиленхлориде/ТФА (1:1) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч (ссыл. пример 70). Растворитель упаривали и 2-(4метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилдец-4-иновую кислоту очищали хроматографией на колонке с силикагелем (~30% метанол/метиленхлорид). Выход: 2,0 г, 87%. Белый твердый продукт. Т.пл. 146°С. МС: 428,1 (М-Н)-.
Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилдец-4-иновой кислоты получали в соответствии со способом, описанным в примере 1. Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилдец-4иновой кислоты (0,71 г, 1,62 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (1,39 г, 20 ммоль), выделяли 0,48 г продукта.
Выход 67%. Не совсем белый твердый продукт. Т.пл. 65°С. МС: 445,0 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 0,84 (т, 1=6,8 Гц, 3Н),
1,10-1,40 (м, 6Н), 1,85-2,00 (м, 2Н), 2,79 (д, 1=17,9 Гц, 1Н), 2,90 (д, 1=17,9 Гц, 1Н), 3,50 (д,
1=13,7 Гц, 1Н), 3,74 (д, 1=13,7 Гц, 1Н), 3,89 (с,
3Н), 7,19 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,76 (д, 1=9,0 Гц, 2Н),
7,85-7,89 (м, 1Н), 8,37-8,40 (м, 1Н), 8,70-8,80 (м, 2Н), 11,0 (ушир. с, 1Н); ИК (КВг, см-1): 3157м, 3095м, 2954с, 2932с, 2858м, 1671м, 1593с.
Анализ для С23Н28Х2О58-НС1-0,9Н2О: Высчитано: С 55,56; Н 6,24; N 5,63.
Найдено: С 55,84; Н 6,19; N 5,59.
Пример 75. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилпент-4иновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилпент-4-иновой кислоты получали в соответствии со способом, описанным в примере 38. Исходя из третбутилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)пиридин-3-илпропионовой кислоты (3,77 г, 10 ммоль) и пропаргилбромида (1,74 г, 13 ммоль), выделяли 2,50 г продукта. Выход 60%; желтоватый твердый продукт.
Т.пл. 132-133°С. МС: 416,0 (М+Н)+.
2-(4-Метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилпент-4-иновой кислоты получали в соответствии со способом, описанным в примере 70. Исходя из трет-бутилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилпент-4-иновой кислоты (2,0 г, 4,8 ммоль), получали 1,2 г продукта.
Выход 69%; белый твердый продукт. Т.пл. 119-121°С. МС:358,1 (М-Н)-.
Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилпент-4-иновой кислоты получали в соответствии со способом, описанным в примере 1. Исходя из 2-(4метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилпент-4-иновой кислоты (0,29 г, 0,81 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (0,70 г, 10 ммоль), выделяли 0,065 продукта. Выход 25%; не совсем белый твердый продукт. Т. пл. 70°С. МС: 375,0 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОάβ)δ 1,19 (ушир. с, 1Н), 2,90-3,00 (м, 2Н), 3,55 (д, 1=13,8 Гц, 1Н), 3,67 (д, 1=13,8 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 7,18 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,75 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,80-7,89 (м, 1Н), 8,35-8,40 (м, 1Н), 8,70-8,80 (м, 2Н), 11,1 (ушир. с, 1Н); ИК (КВг, см-1): 3168м, 3095с, 1670м, 1593с.
Пример 76. Гидроксиамид 2-(4-фторбензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилгекс-4иновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 2-(4-фторбензолсульфанил)уксусной кислоты получали в соответствии со способом, описанным в примере 1. Исходя из 4-фтортиофенола (30,0 г, 230 ммоль) и трет-бутилбромацетата (45,67 г, 230 ммоль), получали 53,4 г продукта. Выход 100%; бледножелтоватое масло. МС: 243,1 (М+Н)+.
трет-Бутиловый эфир 2-(4-фторбензолсульфонил)уксусной кислоты получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 9. Исходя из трет-бутилового эфира 2-(4фторбензолсульфанил) уксусной кислоты (48,4 г, 200 ммоль) и 3-хлорпероксибензойной кислоты (121,3 г (57%), 400 ммоль), выделяли 48,0 г продукта. Выход 88%; бледно-желтоватое масло. МС: 275,1 (М+Н)+.
Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 70. Исходя из трет-бутилового эфира 2(4-фторбензолсульфонил)-3-пиридин-3-илпропионовой кислоты (1,83 г, 5,0 ммоль) и 1-бром2-бутин (0,67 г, 5,0 ммоль), выделяли 2,18 г продукта. Выход 100%; желтоватая резина. МС:
419,2 (М+Н)+.
2-(4-Фторбензолсульфонил)-2-пиридин-3илметилгекс-4-иновой кислоты получали в соответствии со способом, описанным в примере 38. Исходя из трет-бутилового эфира 2-(4фторбензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилгекс-4-иновой кислоты (2,1 г, 5,0 ммоль), выделяли 1,20 г продукта. Выход 67%; не совсем белый твердый продукт. Т.пл. 150°С. МС: 360,2 (М-Н)-.
Гидроксиамид 2-(4-фторбензолсульфонил)-2-пиридин-3 -илметилгекс-4-иновой кислоты получали в соответствии со способом, описанным в примере 1. Исходя из 2-(4-фторбензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилгекс-4иновой кислоты (0,29 г, 0,81 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (0,70 г, 10 ммоль), вы деляли 0,15 г продукта. Выход 45%; белый твердый продукт.
Т.пл. 190°С. МС: 377,2 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСООб 1,60 (с, 3Н), 2,70-3,00 (м, 2Н) , 3,53 (д, 1=13,8 Гц, 1Н), 3,74 (д, 1=13,8 Гц, 1Н), 7,50-7,58 (м, 2Н) , 7,80-7,95 (м, 3Н), 8,358,40(м, 1Н), 8,74-8,79 (м, 2Н), 11,1 (ушир. с, 1Н); ИК (КВг, см-1): 3154м, 3105с, 3068с, 2875м, 1696с, 1630и, 1590с.
Анализ для С18Н17Е^О48-НС1-0,5Н2О: Вычислено: С 51,24; Н 4,54; N 6,64. Найдено: С 51,21; Н 4,35; N 6,46.
Пример 77. Гидроксиамид 2-(4-фторбензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилдец-4иновой кислоты.
Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 9. Исходя из трет-бутилового эфира 2(4-фторбензолсульфонил)-3-пиридин-3-илпропионовой кислоты (1,83 г, 5,0 ммоль) и 1-бром2-октина (0,95 г, 5,0 ммоль) , выделяли 1,80 г продукта.
Выход 56%; желтоватая смола. МС: 474,3 (М+Н)+.
2-(4-Фторбензолсульфонил)-2-пиридин-3илметилдец-4-иновой кислоты получали в соответствии со способом, описанным в примере 70. Исходя из трет-бутилового эфира 2-(4-фторбензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилдец-4иновой кислоты (1,80 г, 3,8 ммоль), выделяли 1,40 г продукта.
Выход 88%; не совсем белый твердый продукт. Т.пл. 123-124°С. МС: 416,3 (М-Н)-.
Гидроксиамид 2-(4-фторбензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилдец-4-иновой кислоты получали в соответствии со способом, описанным в примере 1. Исходя из 2-(4-фторбензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилдец-4иновой кислоты (0,67 г, 1,62 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (1,39 г, 20 ммоль), выделяли 0,22 г продукта. Выход 29%; белый твердый продукт. Т.пл. 180-182°С. МС: 433,2 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСООб 0,84 (т, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,20-1,40 (м, 6Н), 1,90-2,05 (м, 2Н), 2,75 (д, 1=19, 9 Гц, 1Н) , 2,94 (д, 1=19,9 Гц, 1Н), 3,54 (д, 1=13,7 Гц, 1Н), 3,75 (д, 1=13,7 Гц, 1Н). 7,40-7,60(м, 2Н), 7,70-8,00 (м, 3Н), 8,30-8,40 (м, 1Н), 8,70-8,80 (м, 2Н), 11,1 (ушир. с, 1Н); ИК (КВг, см-1): 3154м, 3105с, 3067м, 2957с, 2933с, 2873м, 1690с, 1631м.
Анализ для С22Н25Е^О48-НС1:
Вычислено: С 56,34; Н 5,59; N 5,97. Найдено: С 56,18; Н 5,54; N 5,76.
Пример 78. Гидроксиамид 2-(4-фторбензосульфонил)-2-бут-2-инилгекс-4-иновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 2-(4-фторбензолсульфонил)-2-бут-2-инилгекс-4-иновой кислоты получали в соответствии со способом, описанным в примере 9. Исходя из трет-бутилового эфира 2-(4-фторбезолсульфонил)уксусной ки слоты (4,87 г, 20 ммоль) и 1-бром-2-бутина (5,36 г, 40 ммоль), получали 6,0 г продукта. Выход 77%; белый твердый продукт. Т.пл. 85°С. МС:
379,1 (М+Н)+.
2-(4-Фторбезолсульфонил)-2-бут-2-инилгекс-4-иновую кислоту получали в соответствии со способом, описанным в примере 70, исходя из трет-бутилового эфира 2-(4-фторбензолсульфонил)-2-бут-2-инилгекс-4-иновой кислоты (3,50 г, 8,47 ммоль), получали 2,35 г продукта.
Выход 79%; белый твердый продукт. Т.пл. 129-131°С. МС: 642,8 (2М-Н)-.
Гидроксиамид 2-(4-фторбезолсульфонил)2-бут-2-инилгекс-4-иновой кислоты получали в соответствии со способом, описанным в примере 1. Исходя из 2-(4-фторбензолсульфонил)-2бут-2-инилгекс-4-иновой кислоты (0,26 г, 0,81 ммоль). и гидрохлорида гидроксиламина (0,70 г, 10 ммоль), получали 0,21 г продукта.
Выход 77%; белый твердый продукт. Т. пл. 161-163°С. МС: 338,1 (М+Н)+; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб)5 1,67 (с, 6Н), 2,80-3,10 (м, 4Н), 7,51 (дд, 1=9,0, 9,0 Ηζ, 2Η), 7,87 (м, 2Н), 9,26 (ушир. с, 1Н), 10,95 (ушир. с, 1Н). ИК (КВг, см-1): 3336с, 3245м, 1681с, 1589м, 1493м.
Анализ для С16Η16ΕNΟ48:
Вычислено: С 56,96; Н 4,78; N 4,15.
Найдено: С 56,59; Н 4,75; N 4,04.
Пример 79. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-(3-метилбут-2енил)гекс-4-еновой кислоты.
В соответствии со способом описанным в примере 9, получали этиловый эфир 2-(4-метоксибенозосульфонил)-5-метил-2-(3-метилбут-2енил)гекс-4-еновой кислоты, исходя из (5,0 г, 20 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибезолсульфонил)уксусной кислоты и изопренилбромида (6,0 г, 40 ммоль).
Выход 7,0 г, 88%. Бесцветное масло. МС: 395 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-(3-метилбут-2енил)гекс-4-еновой кислоты (3,5 г, 9 ммоль), выделяли 3,3 г (97%)2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-(3-метилбут-2-енил)гекс-4еновой кислоты выделяли в виде бесцветного масла, следуя методу, описанному в примере 9. МС: 365 (М-Н)-.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)5-метил-2-(3-метилбут-2-енил)гекс-4-еновой кислоты (2,6 г, 7,0 ммоль) и следуя методу, описанному в примере 1, выделяли 1,36 г гидроксиамида 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5метил-2-(3-метил-бут-2-енил)гекс-4-еновой кислоты выделяли в виде бесцветного твердого продукта.
Выход: 67%. Т.пл. 93-96°С. МС: 383 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) : δ 1,68 (с, 6Н), 1,73 (с, 6Н), 2,72 (м, 4Н), 3,82 (с, 3Η), 5,12 (м, 2Н) , 6,92 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,33 (ушир. с, 1Н), 7,72 (д, 1=8 Гц, 2Н), 9,71 (ушир. с, 1Н).
Пример 80. Гидроксиамид 2-(4-метоксифенилсульфанил)гептановой кислоты.
Этиловый эфир 2-(4-метоксифенилсульфанил)гептановой кислоты (13,8 г, 98%) получали в соответствии с общим методом, описанным в примере 1, исходя из этил 2-бромгептаноата (11 г, 47 ммоль) и 4-метокситиофенола (6 г, 42,8 ммоль), в виде желтого масла. МС: 297,2 (М+Н)-1.
2-(4-Метоксифенилсульфанил)гептановую кислоту получали, исходя из этилового эфира 2(4-метоксифенилсульфанил)гептановой кислоты (4 г, 13,5 ммоль), растворенного в метаноле (300 мл) и 10н. NаΟΗ (25 мл). Полученную реакционную смесь обрабатывали, как описано в примере 1.
Выход 3 г (83%). Желтое масло. МС: 267,1 (М-Н)-.
Исходя из 2-(4-метоксифенилсульфанил) гептановой кислоты (2,49 г, 9,32 ммоль) и следуя методу, описанному в примере 1, выделяли 1,83 г гидроксиамида 2-4-(метоксифенилсульфанил)гептановой кислоты выделяли в виде не совсем белого твердого продукта. Т.пл. 90-95°С.
Выход 70%. МС: 284,0 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 0,826 (т, 1=6,9 Гц, 3Η), 1,135-1,76 (м, 8Н), 3,35 (м, 1Н), 3,82 (с, 3Η),
6,91-7,49 (м, 4Н).
Пример 81. (49А) Гидроксиамид 2К*-(4метоксифенил-8*-сульфинил)гептановой кислоты и (49В) гидроксиамид 28*-(4-метоксифенилК* -сульфинил)гептановой кислоты.
Исходя из гидроксиамида 2-(4-метоксифенилсульфанил)гептановой кислоты (1,69 г, 6 ммоль) и в соответствии со способом, описанным в примере 5, разделяли на колонке с силикагелем, с помощью 75% этилацетат:гексана, два диастереомера гидроксиамида 2-(4-метоксифенилсульфинил)гептановой кислоты. Менее полярный изомер, гидроксиамид 2К*-(4-метоксифенил-8*-сульфинил) гептановой кислоты выделяли в виде белого порошка.
Выход: 390 мг (22%) . Т.пл. 115°С. МС: 300,0 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) : 0,828 (т, 1=6,2 Гц, 3Η), 1,18-1,23 (м, 6Н), 1,73-
1,99 (м, 2Н), 3,11-3,15 (м, 1Н), 3,82 (с, 3Η), 7,097,61 (м, 4Н). Более полярный изомер, гидроксиамид 2 8 *-(4-метоксифенил-К*-сульфинил) гептановой кислоты выделяли в виде серого твердого продукта.
Выход: 200 мг (11%). Т.пл. 112 °С. МС: 300,0 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 0,754 (т, 1=6, 9 Гц, 3Η), 1,014-1,121 (м, 6Н), 1,58-
1,89 (м, 2Н), 3,10-3,15 (м, 1Н), 3,834, (с, 3Η),
7,13-7,65 (м, 4Н).
Пример 82. Гидрохлорид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-морфолин-4илэтокси)фенил]пропионового гидроксиамида.
Следуя методу, описанному в примере 12, получали этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-морфолин-1-илэ69 токси)фенил]пропионовой кислоты, исходя из (4,0 г, 15 ммоль) этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты и гидрохлорида 4-(морфолин-1-илэтокси)бензилхлорида (2,9 г, 10 ммоль).
Выход 4,8 г, 98%. Коричневое масло. МС: 492 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-морфолин-1илэтокси)фенил]пропионовой кислоты (4,0 г, 8,1 ммоль) выделяли 3,2 г (выход: 84%) 2-(4метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2морфолин-1-илэтокси)фенил]пропионовой кислоты в виде бесцветных кристаллов, следуя методу, описанному в примере 9. Т.пл. 171°С. МС: 464(М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)2-метил-3-[4-(2-морфолин-1-илэтокси)фенил] пропионовой кислоты (4,0 г, 8,6 ммоль) и следуя методу, описанному в примере 1, выделяли 2,5 г гидроксиамида 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-морфолин-1-илэтокси) фенил]пропионовый кислоты в виде бесцветного твердого продукта. Гидрохлоридную соль получали взаимодействием свободного основания с солянокислым метанолом при 0°С.
Выход: 2,5 г, 60%. Т.пл. 98°С. МС: 479 (М+Н)+. Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): 1,36 (с, 3Н),
3,8 -12,6 (м, 16Н) , 3,9 (с, 3Н), 4,1-4,3 (м, 1Н), 6,6 (д, 1=8 Гц, 2Н), 6,96 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,1 (д, 8 Гц, 2Н), 7,84 (д, 9 Гц, 2Н), 10,8 (ушир. с, 1Н) .
Пример 83. Гидроксиамид 1-бензил-4-(4метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
К перемешиваемому раствору 4-метоксибензолтиола (2,8 г, 20 ммоль) и безводного К2СО3 (10 г, избыток) в сухом ацетоне (100 мл), добавляли α-бромэтилацетат (3,3 г, 20 ммоль) в круглодонную колбу и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 8 ч, хорошо перемешивая. В конце реакционную смесь оставляли охлаждать, соли калия отфильтровывали и реакционную смесь концентрировали. Остаток экстрагировали хлороформом и промывали Н2О и 0,5н. раствором №ЮН. Органический слой затем тщательно промывали водой, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Этиловый эфир (4-метоксифенилсульфанил)уксусной кислоты выделяли в виде бледно-желтого масла.
Выход: 4,4 г (100%). МС: 227 (М+Н)+.
К перемешиваемому раствору 60% 3хлорпероксибензойной кислоты (14,0 г, 40 ммоль) в метиленхлориде (100 мл) при 0°С, медленно добавляли этиловый эфир (4метоксифенилсульфанил)уксусной кислоты (4,4 г, 20 ммоль) в СН2С12 (15 мл). Реакционная смесь становилась мутной, ее перемешивали при комнатной температуре 6 ч. Реакционную смесь затем разбавляли гексаном (300 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Твердый продукт отфильтровывали, добавляли раствор №28О3 в органический слой, перемешивали по крайней мере 3 ч, затем экстрагировали с СНС13 и промывали Н2О. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали, и выделяли бесцветный этиловый эфир (4метоксифенилсульфонил)уксусной кислоты в виде масла. Выход: 100%. МС: 259,1 (М+Н)+.
К перемешиваемому раствору диэтаноламина (10,5 г, 100 ммоль) и безводного К2СО3 (30 г, избыток) в сухом ацетоне (250 мл), добавляли бензилбромид (17,2 г, 100 ммоль) в круглодонную колбу и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 8 ч, хорошо перемешивая. В конце реакционную смесь оставляли охлаждать, соли натрия отфильтровывали и реакционную смесь концентрировали. Остаток экстрагировали хлороформом и промывали Н2О. Органический слой, затем, промывали водой, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Бесцветное масло.
Выход: 19,0 г, 97%. МС: 196 (М+Н).
Ν-Бензилдиэтаноламин (9,75 г, 50 ммоль) растворяли в насыщенном солянокислом метаноле и концентрировали досуха. Гидрохлорид, полученный таким образом, растворяли в метиленхлориде (300 мл) и добавляли по каплям тионилхлорид (20 г, избыток), перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. В конце реакционную смесь концентрировали досуха и продукт, бис-(2-хлорэтил)бензиламингидрохлорид, использовали для дальнейшего преобразования без дополнительной очистки.
Выход: 13,0 г, 97%. Т.пл.: МС: 232 (М+Н).
К перемешиваемому раствору бис(2хлорэтил)бензиламингидрохлорида (6,6 г, 24,7 ммоль), 18-Краун-6 (500 мг) и безводного К2СО3 (30 г, избыток) в сухом ацетоне (250 мл), добавляли этиловый эфир (4-метоксифенилсульфонил)уксусной кислоты (6,12 г, 24 ммоль) в круглодонную и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч, хорошо перемешивая. В конце реакционную смесь оставляли охлаждать и соли натрия отфильтровывали и реакционную смесь концентрировали. Остаток экстрагировали хлороформом и промывали Н2О. Органический слой в дальнейшем тщательно промывали водой, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Темно-коричневую реакционную смесь очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 30% этилацетатом:гексаном и выделяли продукт, этиловый эфир 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-бензилпиперидин-4-карбоновой кислоты, в виде коричневого масла.
Выход: 6,0 г, 60%. МС: 418 (М+Н).
Этиловый эфир 4- (4-метоксибензолсульфонил)-1-бензилпиперидин-4-карбоновой кислоты (5,0 г, 11,9 ммоль) разбавляли в
МеОН/ТГФ (1:1,200 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. В конце реакционную смесь концентрировали и продукт нейтрализовали с помощью конц. НС1 путем растворения его в воде (200 мл). После нейтрализации реакционную смесь концентрировали досуха. Добавляли ледяную воду (100 мл) в твердый продукт и фильтровали. Продукт, 4-(4метоксибензолсульфонил)-1-бензилпиперидин4-карбоновую кислоту, сушили при 50°С и брали для следующего этапа без дополнительной очистки. Бесцветный твердый продукт.
Выход: 3,2 г, 69% . МС: 390 (М+Н).
К перемешиваемому раствору 4-(4метоксибензолсульфонил)-1-бензилпиперидин4-карбоновой кислоты (2,0 г, 5,1 ммоль) и ДМФ (2 капли) в СН2С12 (100 мл) при 0°С, по каплям добавляли оксалилхлорид (1,0 г, 8 ммоль). Затем дополнительно реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Одновременно в отдельной колбе перемешивали смесь гидрохлорида гидроксиламина (2,0 г, 29 ммоль) и триэтиламина (5 мл, избыток) в ТГФ:воде (5:1, 30 мл) при 0°С в течение 1 ч. В конце 1 ч оксалил хлоридную реакционную смесь концентрировали и бледно-желтый остаток растворяли в 10 мл СН2С12 и медленно добавляли гидроксиламин при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и концентрировали. Полученный остаток экстрагировали хлороформом и тщательно промывали водой. Полученный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем и элюировали хлороформом, продукт, гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-бензилпиперидин-4-карбоновой кислоты, выделяли в виде бесцветного твердого продукта. Т.пл. 90-95°С.
Выход 1,2 г, 48%. МС: 405 (М+Н)+. '11 ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) : δ 2,29 (м, 3Н), 2,76-
2,79 (м, 2Н) , 3,43 (м, 4Н), 4,30 (с, 2Н), 7,14-7,17 (д, 2Н), 7,50-7,73 (м, 5Н), 9,37 (с, 1Н), 10,53 (с, 1Н), 11,18 (с, 1Н).
Пример 84. Гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(3-метоксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
2- [(2-Гидроксиэтил)-(3-метоксибензил) амино]этанол получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 83, исходя из диэтаноламина (3,1 г, 29,5 ммоль) и 3-метоксибензилхлорида (5 г, 31,9 ммоль).
Выход 9,28 г, (99 %); желтое масло. МС: 226 (М+Н).
3- Метоксибензил-бис-(2-хлорэтил)амин получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 83, исходя из 3метоксибензилдиэтаноламина (4,4 г, 20 ммоль).
Выход 4,5 г (93 %); желтый твердый продукт. Т.пл. 86-88°С. МС: 263 (М+Н)+.
Этиловый эфир 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(3-метоксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 83, исходя из этилового эфира 4-(метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (5,0 г, 22 ммоль) и бис-(2-хлорэтил)-(3-метоксибензил)амина (8,0 г,
23,5 ммоль). Выход 2,4 г (24 %); твердый продукт с низкой температурой плавления. МС:
447,9 (М+Н)+.
4-(4-Метоксибензолсульфонил)-1-(3-метоксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получали, исходя из этилового эфира 4-(4метоксибензолсульфонил)-1-(3-метоксибензил)пиперидина-4-карбоновой кислоты (2,4 г, 5,36 ммоль), растворенного в метаноле (30 мл), 10н. гидроксиде натрия (10 мл), тетрагидрогидрофуране (20 мл). Полученную реакционную смесь обрабатывали, как описано в примере 83.
Выход 710 мг (32%). Белый твердый продукт. Т.пл. 199°С. МС: 419,9 (М+Н)+.
Исходя из 4-(4-метоксибензолсульфонил)1-(3-метоксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (830 мг, 1,98 ммоль) и следуя методу, описанному в примере 83, выделяли 190 мг гидроксамида 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(3метоксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде белого твердого продукта. Т. пл. 130°С.
Выход 20,4%. МС: 435,0 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 2,24-2,32 (м, 2Н), 2,51 (д, 2Н) , 2,73-2,83 (м, 2Н), 3,37 (д, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 4,32 (с, 2Н), 7,01-7,77 (м, 8Н),
9,38 (с, 1Н), 10,1 (с, 1Н).
Пример 85. Гидроксамид 1-(3,4-дихлорбензил)-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
2-[(2-Гидроксиэтил)-(3,4-дихлорбензил) амино]этанол получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 83, исходя из диэтаноламина (4,84 г, 46 ммоль) и 3,4дихлорбензилхлорида (9,0 г, 46 ммоль).
Выход 13,8 г (99 %); бесцветное масло. МС: 264,3 (М+Н)+.
3,4-Дихлорбензил-бис-(2-хлорэтил)амин получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 83, исходя из 3,4дихлорбензилдиэтаноламина (10,7 г, 41 ммоль). Выход 99%; желтый твердый продукт. Т.пл. 218-220°С. МС: 301,8 (М+Н)+.
Этиловый эфир 1-(3, 4-дихлорбензил)-4(метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 83, исходя из этилового эфира 4-(метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (2,9 г, 11 ммоль) и 3,4дихлорбензил-бис(2-хлорэтил)амина (3,4 г, 11 ммоль). Выход 5, 9 г (60%); коричневое масло. МС: 494,5 (М+Н)+.
1-(3,4-дихлорбензил)-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получали, исходя из этилового эфира 1-(3,4дихлорбензил)-4-(метоксибензолсульфонил) пиперидин-4-карбоновой кислоты (5,0 г, 10 ммоль), растворенного в метаноле (50 мл), 10н. гидроксиде натрия (15 мл) и тетрагидрофуране (75 мл). Полученную реакционную смесь обрабатывали, как описано в примере 83.
Выход 2,94 г (62 %). МС: 458,3 (М+Н)+.
Исходя из 1-(3,4-дихлорбензил)-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (2,67 г, 5,8 ммоль) и следуя методу, описанному в примере 83, 0,2 г гидроксамида 1(3,4-дихлорбензил)-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты выделяли в виде белого твердого продукта. Т.пл. 192195°С.
Выход 10%. МС 472,9 (М+Н)+. '11 ЯМР (300 МГц, ДМСО-бе) : δ 2,20-2,28 (м, 2Н), 2,76-
2,79 (м, 2Н), 3,43-3,44 (м, 4Н), 4,30 (с, 2Н), 7,14-
7,17 (д, 1=0,030, 2Η), 7,50-7,73 (д, 1=0,027, 1Η),
7,65-7,68 (д, 1=0,029, 2Η), 7,72-7,75 (д, 1=0,027, 2Н), 7,87 (с, 1Н), 9,37 (с, 1Н), 10,53 (с, 1Н), 11,18 (с, 1Н).
Пример 86. Гидроксамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(4-метилбензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
2-[(2-Гидроксиэтил)-(4-метилбензил)амино]этанол получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 83, исходя из диэтаноламина (4,8 г, 46 ммоль) и 4метилбензилхлорида (8,5 г, 46 ммоль). Выход
9,8 г (99 %). МС: 209,9 (М+Н) +.
4-Метилбензил-бис-(2-хлорэтил)амин получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 83, исходя из 4-метилбензидиэтаноламина (6 г, 20 ммоль).
Выход 5,2 г (84%); желтый твердый продукт. Т.пл. 145-147°С. МС: 245,9 (М+Н)+.
Этиловый эфир 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(4-метилбензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 83, исходя из этиловый эфира 4-(метоксибензолсульфонил) уксусной кислоты (7,0 г, 27 ммоль) и 4-метилбис-(2-хлорэтил) амина (5,0 г, 17 ммоль).
Выход 4,64 г, (63 %); твердый продукт с низкой температурой плавления. МС: 431,9 (М+Н)+.
4-(4-Метоксибензолсульфонил)-1-(4-метилбензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получали, исходя из этилового эфира 4-(4метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (4,3 г, 9,9 ммоль), растворенного в метаноле (30 мл), 10н. гидроксиде натрия (10 мл), тетрагидрогидрофуране (20 мл). Полученную реакционную смесь обрабатывали, как описано в примере 83. Выход 1,6 г (40 %). Белый твердый продукт. Т.пл. 207-208°С. МС: 404,3 (М+Н)+.
Исходя из 4-(4-метоксибензолсульфонил)1-(4-метилбензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (1,59 г, 3,9 ммоль) и следуя методу, описанному в примере 83, выделяли 0,505 г гидроксамида 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(4метилбензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде белого твердого продукта. Т. пл. 176177°С.
Выход 32%. МС: 419,0 (М+Н)+. '11 ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 2,24-2,32 (м, 2Н), 2,51 (т, 3Η), 2,73-2,80 (м, 2Н), 3,35-3,50 (м, 4Н), 3,87 (с, 3Η), 4,24 (с, 2Н), 7,13-7,17 (д, 1=0,039, 2Η), 7,23-7,60 (д, 1=0,036, 2Η), 7,38-7,41 (д, 1=0,025, 2Η), 7,65-7,68 (д, 1=0,039, 2Η).
Пример 87. Гидроксамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-нафталин-2-илметилпипердин-4-карбоновой кислоты.
2-[(2-Гидроксиэтил)-(2-нафтил-2-илметил) амино]этанол получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 83, исходя из диэтаноламина (6,18 г, 59 ммоль) и 2(бромметил)нафталина (10 г, 45 ммоль). Выход 12,7 г (96%); желтый твердый продукт. Т.пл. 162-164°С. МС: 246,0 (М+Н)+.
2-Нафтил-2-илметил-бис-(2-хлорэтил)амин получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 83, исходя из 2-нафтилилметилдиэтаноламина (10 г, 36 ммоль). Выход 9,1 г, (79 %); коричневый твердый продукт. Т.пл. 124-126°С. МС: 281,9 (М+Н)+.
Этиловый эфир 4-(4-метоксибензолсульфонил)нафталинилметилпиперидин-4-карбоновой кислоты получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 83, исходя из этилового эфира 4-(метоксибензолсульфонил) уксусной кислоты (8,4 г, 32 ммоль) и 1нафталинилметил-бис-(2-хлорэтил)амина (8,6 г, 27 ммоль). Выход 6,5 г (52 %); твердый продукт с низкой температурой плавления. МС: 440,0 (М+Н)+.
4-(4-Метоксибензолсульфонил)-1-нафталинилметилпиперидин-4-карбоновую кислоту получали, исходя из этилового эфира 4-(4метоксибензолсульфонил)нафталинилметилпиперидин-4-карбоновой кислоты (6,3 г, 13 ммоль), растворенного в метаноле (30 мл), 10н. гидроксиде натрия (30 мл) и тетрагидрофуране (30 мл). Полученную реакционную смесь обрабатывали, как описано в примере 83.
Выход 2,3 г (36%). Желтый твердый продукт. Т.пл. 226-228°С. МС: 440,0 (М+Н)+.
Исходя из 4-(4-метоксибензолсульфонил)1-нафталин-2-илметилпиперидин-4-карбоновой кислоты (2,18 г, 5,0 ммоль) и следуя методу, описанному в примере 83, выделяли 0,753 г гидроксамида 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1нафталин-2-илметилпиперидин-4-карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого продукта. Т.пл. 168-170°С.
Выход 31%; МС 455,0 (М+Н)+. '11 ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6)^ 2,29-2,33 (м, 2Н), 2,86-
2,89 (м, 2Н), 3,42-3,46 (м, 4Н), 3,85 (с, 3Η), 4,46 (с, 2Н), 7,13-7,16 (д, 1=0,030, 2Η), 7,56-7,64 (м, 3Η), 7,65-7,68 (д, 1=0,030, 2Н), 7,98-8,00 (м, 3Η),
8,21 (с, 1Н), 10,70 (с, 1Н), 11,20 (с, 1Н).
Пример 88. Гидроксамид 1-бифенил-4илметил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
2-[(2-Гидроксиэтил)-(1-бифенил-4-илметил)амино]этанол получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 83, ис ходя из диэтаноламина (5,2 г, 49 ммоль) и 4(хлорметил) бифенила (10 г, 49 ммоль).
Выход 9,98 г (66 %); белый твердый продукт. Т.пл. 160-162°С; МС: 271,9 (М+Н)+. Его преобразовывали в дихлорид, как описано в примере 83.
Этиловый эфир 1-бифенил-4-илметил-4-(4метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 83, исходя из этилового эфира 4-(метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (2,85 г, 11 ммоль) и 1бифенил-4-илметил-бис-(2-хлорэтил)-амина (3,4 г, 11 ммоль). Выход 2,1 г, (39 %); бежевый твердый продукт. Т.пл. 176-178°С, МС: 494,1 (М+Н)+.
1- Бифенил-4-илметил-4-(4-метоксибензол- сульфонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту получали, исходя из этилового эфира 1-бифенил-4-илметил-(4-метоксибензолсульфонил) пиперидин-4-карбоновой кислоты (5,7 г, 12 ммоль), растворенного в этаноле (20 мл), тетрагидрофуране (20 мл) и 10н. гидроксиде натрия (10 мл). Полученную реакционную смесь обрабатывали, как описано в примере 83. Выход 2,1 г (39%). МС: 465,8 (М+Н)+.
Исходя из 1-бифенил-4-илметил-4-(4-метоксибензолсульфонил) пиперидин-4-карбоновой кислоты (1,0 г, 2,2 ммоль) и следуя методу, описанному в примере 83, выделяли 0,132 г гидроксамид 1-бифенил-4-илметил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, выделяли в виде рыжевато-коричневого твердого продукта. Т.пл. 168°С.
Выход 20%. МС: 440,9 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-Щ): δ 2,30-2,35 (м, 2Н), 2,83-
2,87 (м, 2Н), 3,35-3,5 (м, 4Н), 3,87 (с, 3Н), 7,157,721 (д, 1=0,059 Гц, 2Н), 7,49-7,65 (м, 5Н), 7,68-
7,74 (д, 1=0,06 Гц, 2Н), 9,3 (с, 1Н), 10,3 (с, 1Н), 11,15(с, 1Н).
Пример 89. Гидроксамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(3-метилбут-2-енил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
2- [(2-Гидроксиэтил)-1-(3-метилбут-2-енил) амино]этанол получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 83, исходя из диэтаноламина (4,1 г, 39 ммоль) и 4-бром-2метилбутена (6,0 г, 40 ммоль). Выход (98%); коричневое масло. МС: 173,8 (М+Н)+.
1-(3-метилбут-2-енил)]-бис-(2-хлорэтил) амин получали в соответствии с общим методом, описанным в примере 83. Исходя из 2-[(2гидроксиэтил)-1-(3-метилбут-2-енил)амино] этанола (10,4 г, 50 ммоль).
Выход 10,5 г (99%); коричневый твердый продукт. МС: 210,3 (М+Н)+.
Этиловый эфир 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(3-метил-бут-2-енил)пиперидин-4карбоновой кислоты получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, исходя из этилового эфира 4-(метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (11,32 г, 44 ммоль) и 3-(метилбут-2-енил)-бис-(2-хлорэтил) амина (10,4 г, 50 ммоль).
Выход 6,2 г (36%); коричневое масло. МС:
395.6 (М+Н)+.
4-(4-Метоксибензолсульфонил)-1-(3-метилбут-2-енил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получали, исходя из этилового эфира 4-(4метоксибензолсульфонил)-1-(3 -метилбут-2енил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (6,2 г, 16 ммоль), растворенного в этаноле (15 мл), 10н. гидроксиде натрия (10 мл) и тетрагидрофуране (75 мл). Полученную реакционную смесь обрабатывали, как описано в примере 83. Выход 1,2 г (21%). Коричневый твердый продукт. Т.пл. 196-197°С. МС: 367,9 (М+Н)+.
Исходя из 4-(4-метоксибензолсульфонил)1-(3-метилбут-2-енил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (1,0 г, 3,0 ммоль) и следуя процедуре, описанной в примере 83, выделяли 0,110 мг гидроксамида 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1(3-метилбут-2-енил)пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде желтого твердого продукта. Т.пл. 142-145°С. Выход 12%. МС: 382,9 (М+Н)+.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-Фе) : δ 1,67 (с, 3Н), 1,79 (с, 3Н), 2,18-2,23 (м, 2Н), 2,66-2,73 (м, 2Н), 3,37-3,46 (м, 2Н), 3,67-3,69 (м, 2Н), 5,19-
5,24 (м, 1Н), 7,15-7,18 (д, 1=0,03, 2Н), 7,67-7,70 (д, 1=0,030, 2Н), 9,34 (с, 1Н), 9,88 (с, 1Н), 11,15 (с, 1Н).
Пример 90. Гидроксиамид 1-(4-бромбензил)-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин4-карбоновой кислоты.
2-[(4-Бромбензил)(2-гидроксиэтил)амино]этанол получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 83, исходя из диэтаноламина (22,5 г, 150 ммоль) и 4-бромбензилбромида (25 г, 100 ммоль). Выход 33,66 г, (99%); желтое масло. МС: 273,8 (М+Н)+.
(4-Бромбензил)-бис-(2-хлорэтил)амин получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 83, исходя из 2-[(4бромбензил)-(2-гидроксиэтил)амино]этанола (33,28 г, 122 ммоль). Выход 47 г, (99%); коричневый твердый продукт. Т.пл. 125°С. МС: 309,8 (М+Н)+.
Этиловый эфир 1-(4-бромбензил)-4-(4метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 83, исходя из этилового эфира 4-(метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (8,6 г, 33,5 ммоль) и (4-бромбензил)-бис-(2-хлорэтил)амина (13,3 г,
38.6 ммоль).
Выход 17 г (44%); коричневое масло. МС:
497,8 (М+Н)+.
1-(4-Бромбензил)-4-(4-метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты получали, исходя из этилового эфира 1-(4-бромбензил)-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин4-карбоновой кислоты (16,5 г, 33,3 ммоль), растворенного в ТГФ:метаноле 3:1 и 10н. №ЮН (20 мл). Полученную реакционную смесь обрабаты вали, как описано в примере 83. Выход 6,18 г (40%); рыжевато-коричневый твердый продукт. Т.пл. 215°С. МС: 469,7 (М+Н)+.
Исходя из 1-(4-бромбензил)-4-(4-метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (1,95 г, 4,2 ммоль) и следуя методу, описанному в примере 83, выделяли 1,29 г гидроксиамид 1-(4-бромбензил)-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого продукта.
Выход 60%. Т.пл. 180°С. МС: 484,7 (М+Н)+. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-66: δ 2,18-
2,29 (м, 2Н), 2,46 (д, 2Н), 2,74-2,89 (м, 2Н), 3,39 (д, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 4,28 (с, 2Н), 7,18 (д, 1=17 Гц, 2Н), 7,49 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,65-7,68 (м, 4Н), 9,37 (с, 1Н), 10,5 (с, 1Н).
Пример 91. Гидроксамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(3-фенилпропил)пиперидин-4карбоновой кислоты.
2-[(2-Гидроксиэтил)-(3-фенилпропил) амино]этанол получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 83.
Исходя из диэтаноламина (15,8 г, 151 ммоль) и 1-бром-3-фенилпропана (20 г, 101 ммоль). Выход 21,31 г, (95%); желтое масло. МС: 223,9 (М+Н)+.
Бис-(2-хлорэтил)-(3-фенилпропил)амин получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 83, исходя из 2-[(2гидроксиэтил)-(3-фенилпропил)амино]этанола (20,32 г, 90,7 ммоль).
Выход 24,9 г (92%); коричневое масло. МС: 259,8 (М+Н)+.
Этиловый эфир 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(3-фенилпропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 83, исходя из этилового эфира 4-(метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (12 г, 46,5 ммоль) и бис(2-хлорэтил)-(3-фенилпропил)амина (24,8 г, 93,8 ммоль). Выход 11,24 г (54%); коричневое масло. МС: 446 (М+Н)+.
4-(4-Метоксибензолсульфонил)-1-(3-фенилпропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получали, исходя из этилового эфира 4-(4метоксибензолсульфонил)-1-(3-фенилпропил) пиперидин-4-карбоновой кислоты (10,74 г, 24,13 ммоль), растворенного в ТГФ:метаноле 3:1 и 10н. ΝαΟΗ (40 мл). Полученную реакционную смесь обрабатывали, как описано в примере 83. Выход 4,67 г (47%); не совсем белый порошок. Т.пл. 203°С. МС: 418,2 (М+Н)+.
Исходя из 4-(4-метоксибензолсульфонил)1-(3-фенилпропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (4,37 г, 10,4 ммоль) и следуя методу, описанному в примере 83, выделяли 1,64 г гидроксиамида 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1(3-фенилпропил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого продукта. Выход 37%. Т.пл. 143°С. МС: 432,9 (М+Н)+.
'|| ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) : δ 1,92-1,97 (м, 2Н) , 2,18-2,29 (м, 2Н), 2,47 (д, 2Н), 2,58 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 2,6-2,73 (м, 2Н), 3,0-3,06 (м, 2Н),
3,60 (д, 1=12,3 Гц, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 7,15-7,30 (м, 7Н), 7,68 (д, 1=9 Гц, 2Н), 9,3 (с, 1Н), 10,1 (с, 1Н).
Пример 92. Гидроксиамид 1-трет-бутил-4(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4карбоновой кислоты.
трет-Бутил-бис-(2-хлорэтил)амин получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 83, исходя из 1-третбутилдиэтаноламина (6 г, 37,2 ммоль).
Выход 11,15 г, (99%); белый твердый продукт. МС: 197,8 (М+Н)+.
Этиловый эфир 1-трет-бутил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 83, исходя из этилового эфира 4-(метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (10 г, 38,76 ммоль) и трет-бутилбис-(2-хлорэтил)амина (5,25 г, 22,53 ммоль). Выход 5,37 г, (62%); коричневое масло. МС: 384 (М+Н)+.
1-трет-Бутил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получали, исходя из этилового эфира 1-трет-бутил-4(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4карбоновой кислоты (5,37 г 14 ммоль), растворенного в метаноле (300 мл) и 10н. ΝαΟΗ (23 мл). Полученную реакционную смесь обрабатывали, как описано в примере 83. Выход 1,52 г (30,6%); белый порошок. Т.пл. 204°С. МС: 356 (М+Н)+.
Исходя из 1-трет-бутил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (320 мг, 0,9 ммоль) и следуя методу, описанному в примере 83, выделяли 190 мг гидроксиамид 1-трет-бутил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде зеленого твердого продукта.
Выход 52%. Т.пл. 40°С. МС: 371,1 (М+Н)+. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 1,29 (с, 9Н),
1,54 (м, 2Н), 1,66 (м, 2Н), 2,39 (м, 2Н), 2,98 (м, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 7,18 (д, 2Н), 7,67 (д, 2Н).
Пример 93. Гидроксиамид 1-бутил-4-(4метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Бутил-бис-(2-хлорэтил)амин получали в соответствии со способом, описанным в примере 83, исходя из Ν-бутилдиэтаноламина (6 г, 37,2 ммоль). Выход 11,3 г, (99%); белый порошок. Т.пл. 165°С. МС: 197,9 (М+Н)+.
Этиловый эфир 1-бутил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 83, исходя из этилового эфира 4-(метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (5 г, 19,38 ммоль) и бутил-бис-(2хлорэтил)амина (4,52 г, 19,38 ммоль). Выход 6,86 г, (93%); коричневое масло. МС: 384 (М+Н)+.
1-Бутил-4-(4-метоксибензолсульфонил) пиперидин-4-карбоновой кислоты получали, исходя из этилового эфира 1-бутил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (6,42 г, 16,8 ммоль), растворенный в метаноле (200 мл) и 10н. ЫаОН (20 мл). Полученную реакционную смесь обрабатывали, как описано в примере 83. Выход 1,6 г (27%); белый порошок. Т.пл. 206°С. МС: 356,4 (М+Н)+.
Исходя из 1-бутил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (1,51 г, 4,3 ммоль) и в соответствии со способом, описанным в примере 83, выделяли 200 мг гидроксиамид 1-бутил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого продукта.
Выход 9,3%. Т.пл. 75°С. МС: 371,1 (М+Н)+. '11 ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 0,87 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,27 (м, 2Н), 1,59 (м, 2Н), 2,27 (м, 2Н), 2,45 (м, 2Н), 2,50 (м, 2Н), 2,65 (м, 2Н), 2,97 (м, 2Н) 3,88 (с, 3Н), 7,18 (д, 2Н), 7,69 (д, 2Н).
Пример 94. Гидроксиамид 1-циклооктил-4(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Циклооктил-бис-(2-хлорэтил)амин получали в соответствии со способом, описанным в примере 83, исходя из Ν-циклооктилдиэтаноламина (6 г, 28 ммоль). Выход 10 г, (99%); не совсем белый твердый продукт. Т.пл. 158°С. МС: 251,9 (М+Н)+.
Этиловый эфир 1-циклооктил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты выделяли в соответствии с общим способом, описанным в примере 83, исходя из этилового эфира 4-метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (5 г, 19,4 ммоль) и циклооктилбис-(2-хлорэтил)амина (5,57 г, 19,4 ммоль). Выход 8,2 г, (96%); коричневое масло. МС: 438 (М+Н)+.
1-Циклооктил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получали, исходя из этилового эфира 1-циклооктил4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4карбоновой кислоты (8 г, 18,3 ммоль), растворенного в метаноле (200 мл) и 10н. №ОН (25 мл). Полученную реакционную смесь обрабатывали, как описано в примере 83. Выход 2,36 г (32%); белый порошок. Т.пл. 180°С. МС: 410 (М+Н)+,
Исходя из 1-циклооктил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (2,26 г, 5,53 ммоль) и в соответствии со способом, описанным в примере 83, выделяли 570 мг гидроксиамида 1-циклооктил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде белого порошка.
Выход 22%. Т.пл. >200°С. МС: 425 (М+Н)+. '11 ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,42-
1,66 (м, 14Н), 1,83 (м, 2Н), 2,33 (м, 2Н), 2,67 (м, 2Н), 3,30-3,51 (м, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 7,17 (д, 2Н),
7,66 (д, 2Н).
Пример 95. Гидроксиамид 1-этил-4-(4метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 1-этил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 83, исходя из этилового эфира 4-(метоксибензолсульфонил) уксусной кислоты (3 г, 11,6 ммоль) и этил-бис-(2хлорэтил) амина (2,39 г, 11,6 ммоль). Выход 3,09 г, (75%); коричневый твердый продукт с низкой температурой кипения. МС: 356 (М+Н)+.
1-Этил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту получали, исходя из этилового эфира 1-этил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (2,42 г, 6,8 ммоль), растворенного в метаноле (100 мл) и 10н. №ОН (15 мл). Полученную реакционную смесь обрабатывали, как описано в примере 83. Выход 1,29 г (58%); белый твердый продукт. Т.пл. 209°С. МС: 328 (М+Н)+.
Исходя из 1-этил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (1,23 г, 3,76 ммоль) и следуя методу, описанному в примере 83, выделяли 1,02 г гидроксиамида 1этил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин4-карбоновой кислоты в виде не совсем белого порошка.
Выход 80%. Т.пл. 85°С. МС: 343 (М+Н)+. 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 0,926 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,68-1,89 (м, 4Н), 2,05-2,24 (м, 4Н), 2,73 (кв., 2Н), 3,85 (с, 3Н), 7,07 (д, 2Н), 7,64 (д, 2Н).
Пример 96. Гидроксиамид 1-изопропил-4(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 1-изопропил-4-(4-метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 83, исходя из этилового эфира 4-(метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (5,7 г, 22,2 ммоль) и изопропилбис-(2-хлорэтил)амина (4,9 г, 22,2 ммоль). Выход 5,64 г, (68%); коричневый твердый продукт с низкой температурой плавления. МС: 370 (М+Н)+.
1-Изопропил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получали, исходя из этилового эфира 1-изопропил-4(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4карбоновой кислоты (5,6 г, 15,2 ммоль), растворенного в метаноле (75 мл) и 10н. №ОН (25 мл). Полученную реакционную смесь обрабатывали, как описано в примере 83.
Выход 2,18 г, (42%); белый порошок. Т.пл. 204°С. МС: 341,9 (М+Н)+.
Исходя из 1-изопропил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (2,13 г, 6,25 ммоль) и следуя методу, описанному в примере 83, выделяли 590 мг гидроксиамид 1-изопропил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде белого порошка.
Выход 2,4%. Т.пл. 75°С. МС: 357 (М+Н)+. 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,21 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 2,33-3,53 (м, 9Н), 3,88 (с, 3Н), 7,16 (д, 2Н), 7,66 (д, 2Н).
Пример 97. Гидроксиамид 1-метил-4-(4метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 1-метил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 83, исходя из этилового эфира 4-(метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (3 г, 11,6 ммоль) и метил-бис-(2хлорэтил)амина (2,2 г, 11,6 ммоль).
Выход 3,09 г, (75%); коричневый твердый продукт с низкой температурой плавления. МС: 342 (М+Н)+.
1-Метил-4-(4-метоксибензолсульфонил) пиперидин-4-карбоновую кислоту получали, исходя из этилового эфира 1-метил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (8,7 г, 25,6 ммоль), растворенного в метаноле (300 мл) и 10н. №1ОН (35 мл). Полученную реакционную смесь обрабатывали, как описано в примере 83. Выход 3,23 г (41%); белый твердый продукт. Т.пл. 204°С. МС: 313,9 (М+Н)+.
Исходя из 1-метил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (2,0 г, 6,38 ммоль) и следуя методу, описанному в примере 83, выделяли 1,10 г гидроксиамида 1метил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде желтого порошка.
Выход 53%. Т.пл. 89°С. МС: 329 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,67-1,76 (м, 2Н), 1,85-1,96 (м, 2Н), 2,05 (с, 3Н), 2,17 (д, 1=11,4 Гц, 2Н), 2,57 (д, 1=10,4 Гц, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 7,02 (д, 2Н), 7,62 (д, 2Н).
Пример 98. Гидроксиамид 1-бензил-4-(4бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 1-бензил-4-(4-бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 83, исходя из этилового эфира 4-(бутоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (6 г, 20 ммоль) и бис-(2хлорэтил)бензиламина (10 г, 30 ммоль).
Выход 5,15 г (56%); желтое масло. МС: 460 (М+Н)+.
1-Бензил-4-(4-бутоксибензолсульфонил) пиперидин-4-карбоновой кислоты получали, исходя из этилового эфира 1-бензил-4-(4-бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (5,1 г, 11,1 ммоль), растворенного в ТГФ:метаноле 3:1 и 10н. №ОН (10 мл). Полученную реакционную смесь обрабатывали, как описано в примере 83.
Выход 2,66 г (56%); не совсем белый твердый продукт. Т.пл. 210°С. МС: 432 (М+Н)+.
Исходя из 1-бензил-4-(4-бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (2,61 г, 6,06 ммоль) и следуя методу, описанному в примере 83, выделяли 860 мг гидроксиамида 1-бензил-4-(4-бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде не совсем белого порошока.
Выход 32%. Т.пл. 144°С. МС: 446,9 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 0,94 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,44 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,70 (кв, 2Н), 2,28-2,32 (м, 2Н), 2,50 (д, 2Н), 2,74-2,83 (м, 2Н) , 3,35 (д, 2Н), 4,08 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 4,34 (с, 2Н), 7,13 (д, 1=8,7, 2Н), 7,45 (с, 3Н), 7,54 (с, 2Н),
7,74 (д, 1=8,7, 2Н), 9,35 (с, 1Н), 10,7 (с, 1Н).
Пример 99. Гидроксиамид 1-(4-фторбензил)-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин4-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 1-(4-фторбензил)-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 83, исходя из этилового эфира 4-(метоксибензолсульфонил) уксусной кислоты (18,8 г, 72,8 ммоль) и (4фторбензил)-бис-(2-хлорэтил)амина (20,8 г, 73 ммоль).
Выход 25 г (79%); коричневое масло. МС:
436,9 (М+Н)+.
1-(4-Фторбензил)-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получали, исходя из этилового эфира 1-(4фторбензил)-4-(4-метоксибензолсульфонил) пиперидин-4-карбоновой кислоты (17,4 г, 40 ммоль), растворенного в ТГФ:метаноле 3:1 и 10 н. №1ОН (40 мл). Полученную реакционную смесь обрабатывали, как описано в примере 83.
Выход 10,8 г (66%); бесцветный твердый продукт. Т.пл. 154°С. МС: 408 (М+Н)+.
Исходя из 1-(4-фторбензил)-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (8,14 г, 20 ммоль) и следуя методу, описанному в примере 83, выделяли 4,3 г гидроксиамида 1-(4-фторбензил)-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого продукта.
Выход 51%. Т.пл. 176-178°С. МС: 484,7 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 2,12-
2,20 (м, 2Н), 2,64-2,79 (м, 2Н), 3,32-3,45 (м, 4Н),
3,87 (с, 3Н), 4,31 (с, 2Н), 7,14-7,19 (д, 1=17 Гц, 2Н), 7,27-7,33 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,50-7,54 (д, 2Н),
7,65-7,68 (д, 2Н), 9,38 (с, 1Н), 9,75 (с, 1Н).
Пример 100. Гидроксиамид 1-(4-фторбензил)-4-(4-бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 1-(4-фторбензил)-4-(4-бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 83, исходя из этилового эфира 4-(бутоксибензолсульфонил) уксусной кислоты (6 г, 20 ммоль) и (4фторбензил)-бис-(2-хлорэтил)амина (5,73 г, 20 ммоль).
Выход 8,2 г (86%); желтое масло. МС: 478 (М+Н)+.
1- (4-Фторбензил)-4-(4-бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту получали, исходя из этилового эфира 1-(4фторбензил)-4-(4-бутоксибензолсульфонил) пиперидин-4-карбоновой кислоты (4,77 г, 10 ммоль), растворенного в ТГФ:метаноле 3:1 и 10 н №ОН (10 мл). Полученную реакционную смесь обрабатывали, как описано в примере 83. Выход 3,5 г (79%); не совсем белый твердый продукт. Т.пл. 114 °С. МС: 450 (М+Н).
Исходя из 1-(4-фторбензил)-4-(4-бутоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (2,24 г, 5,0 ммоль) и следуя методу, описанному в примере 83, выделяли 200 мг гидроксиамида 1-(4-фторбензил)-4-(4-бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карболовой кислоты в виде не совсем белого порошка. Выход 9%. Т.пл. 112°С. МС: 465,9 (М+Н)+. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-бе): δ 0,94 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,35-
1,50 (м, 2Н), 1,68-1,77 (м, 2Н), 2,20-2,28 (м, 2Н),
2,66-2,77 (м, 2Н), 3,77-3,78 (м, 4Н), 4,06-4,10 (м, 2Н), 4,19 (с, 2Н), 7,14-7,19 (д, 1=8,7, 2Н), 7,27-
7,33 (д, 2Н), 7,50-7,54 (д, 2Н), 7,65-7,68 (д, 2Н),
9,34 (с, 1Н), 10,55 (с, 1Н).
Пример 101. Гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
2- [(2-Гидроксиэтил)-(4-метоксибензил) амино] этанол получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 83, исходя из диэтаноламина (12,0 г, 114 ммоль) и 4метоксибензилхлорида (14,2 г, 100 ммоль).
Выход 17,5 г, (77%); желтое масло. МС: 226 (М+Н)+.
4-Метоксибензил-бис-(2-хлорэтил)амин получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 83, исходя из 4метоксибензилдиэтаноламина (10 г, 44 ммоль).
Выход 10 г (75%); желтый твердый продукт. Т.пл. 55°С. МС: 263,1 (М+Н)+.
Этиловый эфир 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 83, исходя из этилового эфира 4-(метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (5,0 г, 20 ммоль) и бис-(2-хлорэтил)-(4-метоксибензил)амина (7,0 г, 22 ммоль). Выход 5,0 г (56 %); твердый продукт с низкой температурой плавления. МС: 448,5 (М+Н)+.
4-(4-Метоксибензолсульфонил)-1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получали, исходя из этилового эфира 4-(4метоксибензолсульфонил)-1-(4-метоксибензил) пиперидин-4-карбоновой кислоты (4,2 г, 10 ммоль), растворенного в метаноле (30 мл), 10н. гидроксиде натрия (10 мл), тетрагидрогидрофуране (20 мл). Полученную реакционную смесь обрабатывали, как описано в примере 83.
Выход 3,0 г (71%), белый твердый продукт. Т.пл. 190°С. МС: 420,4 (М+Н)+.
Исходя из 4-(4-метоксибензолсульфонил)1-(4-метокси-бензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (2,0 г, 4,7 ммоль) и следуя методу, описанному в примере 83, выделяли 1,2 г гидроксамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде белого твердого продукта. Т.пл. 175°С (НС1).
Выход: 1,2 г, 59%. МС: 433,0 (М+Н)+. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 1,8 (м, 4Н) , 2,3 (м, 2Н), 2,73 (м, 2Н), 3,37 (д, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 6,87 (д, 2Н), 7,11 (д, 2Н), 7,21 (д, 2Н), 7,65 (д, 24), 9,2 (ушир. с, 1Н), 10,9 (ушир. с, 1Н).
Пример 102. Гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-[2-(4-метоксифенил)этил] пиперидин-4-карбоновой кислоты.
2-{(2-Гидроксиэтил)-[2-(4-метоксифенил) этил]амино}этанол получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 83, исходя из диэтаноламина (10,0 г, избыток) и 1-(2хлорэтил)-4-метоксибензола (8,5 г, 50 ммоль).
Выход 11 г, (92%); желтое масло. МС: 240 (М+Н)+.
Соответствующий дихлорид, бис-(2хлорэтил)-(4-метоксифенил-2-этил)амин, получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 83, исходя из 2-{(2-гидроксиэтил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амино}этанола (10 г, 41,8 ммоль).
Выход 11 г (95%); коричневое масло. МС:
277,2 (М+Н)+.
Этиловый эфир 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-[2-(4-метоксифенил)этил]пиперидин4-карбоновой кислоты получали в соответствии со способом, описанным в примере 83, исходя из этилового эфира 4-(метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (5,0 г, 20 ммоль) и бис-(2-хлорэтил)-(4-метоксифенил-2-этил)амина (6,4 г, 20 ммоль). Выход 6,0 г (65%); коричневое масло. МС: 462,5 (М+Н)+.
4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-[2-(4-метоксифенил)этил]пиперидин-4-карбоновой кислоты получали, исходя из этилового эфира 4(4-метоксибензолсульфонил)-1-[2-(4-метоксифенил)этил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (5,0 г, 10,8 ммоль), растворенного в ТГФ: метаноле 3:1 и 10н. ЫаОН (40 мл). Полученную реакционную смесь обрабатывали, как описано в примере 83. Выход 4,0 г (85%); не совсем белый порошок. Т.пл. 205°С. МС: 434,5 (М+Н)+.
Исходя из 4-(4-метоксибензолсульфонил)1-[2-(4-метоксифенил)этил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (1,5 г, 3,46 ммоль) и следуя методу, описанному в примере 83, выделяли 900 мг гидроксиамида 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-[2-(4-метоксифенил)этил]пиперидин-4карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого продукта.
Выход 58%. Т.пл. 206°С (НС1). МС: 449,5 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 2,3 (м, 2Н), 2,5 (м, 3Н), 2,8 (м, 2Н), 2,95 (м, 2Н), 3,25 (м, 2Н), 3,4 (м, 4Н), 3,60 (д, 1=12,3 Гц, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 6,9 (д, 2Н), 7,1-7,25 (кв, 4Н), 7,7 (д, 2Н), 9,3 (с, 1Н), 10,6 (с, 1Н).
Пример 103. Гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(2-фенилэтил)пиперидин-4карбоновой кислоты.
2-[(2-Гидроксиэтил)-(2-фенилэтил)амино] этанол получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, исходя из диэтаноламина (6,0 г, 57) и 2-бромэтилбензола (9,0 г, 48,3 ммоль). Выход 9 г, (90%); желтое масло. МС: 210 (М+Н)+.
Бис-(2-хлорэтил)-(2-фенилэтил)амин получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 83, исходя из 2-[(2-гидроксиэтил)-(2-фенилэтил)амино]этанола (8,5 г, 40,6 ммоль). Выход 11 г (95%); коричневое масло. МС: 247,1 (М+Н)+.
Этиловый эфир 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(2-фенилэтил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 83, исходя из этилового эфира 4-(метоксибензолсульфонил) уксусной кислоты (5,0 г, 20 ммоль) и бис-(2хлорэтил)-(2-фенилэтил)амина (5,6 г, 20 ммоль). Выход 5,5 г (63%); коричневое масло. МС: 432,5 (М+Н)+.
4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(2-фенилэтил)пиперидин-4-карбоновую кислоту получали, исходя из этилового эфира 4-(4метоксибензолсульфонил)-1-(2-фенилэтил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (3,0 г, 6,9 ммоль), растворенного в ТГФ:метаноле 3:1 и 10н. №ОН (40 мл). Полученную реакционную смесь обрабатывали, как описано в примере 83. Выход 2,0 г (72%); не совсем белый порошок. Т.пл. 208°С. МС: 404,5 (М+Н)+.
Исходя из 4-(4-метоксибензолсульфонил)1-(2-фенилэтил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (1,5 г, 3,7 ммоль) и следуя методу, описанному в примере 83, выделяли 900 мг гидроксиамида 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(2-фенилэтил)пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого продукта.
Выход 58%. Т.пл. 205°С (НС1). МС: 419,4 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 2,3 (м, 2Н), 2,5 (м, 3Н), 2,8 (м, 2Н), 2,95 (м, 2Н), 3,25 (м, 2Н), 3,4 (м, 4Н), 3,9 (с, 3Н), 7,22-7,8 (м, 9Н), 10,6 (с, 1Н), 11,2 (ушир. с, 1Н).
Пример 104. Гидроксиамид 4-(4-н-бутоксибензолсульфонил)-1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 4-(4-н-бутоксибензолсульфонил)-1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 83, исходя из этилового эфира 4-(н-бутоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (2,5 г, 10 ммоль) и бис-(2-хлорэтил)-(4-метоксибензил) амина (3,0 г, 10 ммоль). Выход 3,5 г (71%); твердый продукт с низкой температурой плавления. МС:
490,5 (М+Н)+.
4-(4-н-Бутоксибензолсульфонил)-1-(4-метоксибензил)-пиперидин-4-карбоновую кислоту получали, исходя из этилового эфира 4-(4бутоксибензолсульфонил)-1-(4-метоксибензил) пиперидин-4-карбоновой кислоты (3,0 г, 6,1 ммоль), растворенного в метаноле (30 мл), 10н. гидроксиде натрия (10 мл), тетрагидрогидрофуране (20 мл). Полученную реакционную смесь обрабатывали, как описано в примере 83.
Выход 1,5 г (53%), белый твердый продукт. Т.пл. 207°С. МС: 462,5 (М+Н)+.
Исходя из 4-(4-н-бутоксибензолсульфонил)-1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (1,0 г, 2,1 ммоль) и в соответствии со способом, описанным в примере 83, выделяли 1,2 г гидроксамида 4-(4-бутоксибензолсульфонил)-1-(4-метоксибензил)пиперидин-4карбоновой кислоты в виде белого твердого продукта. Т.пл. 173°С (НС1).
Выход: 800 мг, 77 %. МС: 477,5 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 0,9 (т, 3Н), 1,4 (м, 2Н), 1,7 (м, 2Н), 2,3 (м, 2Н), 2,5 (м, 2Н), 2,7 (м, 2Н), 3,3 (м, 2Н), 3,5(м, 2Н), 4,1 (т, 2Н), 4,3 (м, 2Н), 6,97 (д, 2Н), 7,14 (д, 2Н), 7,48 (д, 2Н), 7,7 (д, 2Н), 9,4 (ушир. с, 1Н), 10,9 (ушир. с, 1Н).
Пример 105. Гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(3-феноксипропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
2-[(2-Гидроксиэтил)-(3-феноксипропил) амино]этанол получали в соответствии со способом, описанным в примере 83, исходя из диэтаноламина (15,8 г, 151 ммоль) и 3-феноксипропилбромида (21,5 г, 100 ммоль).
Выход 21,31 г, (95%); желтое масло. МС:
238,1 (М+Н)+.
Бис-(2-хлорэтил)-(3-феноксипропил)амин получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 83, исходя из 2-[ (2гидроксиэтил)-(3-феноксипропил)амино]этанола (20,0 г, 84 ммоль).
Выход 24,0 г, (91%); коричневое масло. МС: 277,8 (М+Н)+.
Этиловый эфир 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(3-феноксипропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 83, исходя из этилового эфира 4-(метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (5,2 г, 20 ммоль) и бис-(2-хлорэтил)-(3-феноксипропил)амина (7,0 г, 22 ммоль). Выход 6,5 г (70%); коричневое масло. МС: 462,5 (М+Н)+.
4-(4-Метоксибензолсульфонил)-1-(3-феноксипропил)пиперидин-4-карбоновую кислоту получали, исходя из этилового эфира 4-(4метоксибензолсульфонил)-1-(3-феноксипропил) пиперидин-4-карбоновой кислоты (4,2 г, 9,1 ммоль), растворенного в ТГФгметаноле 3:1 и
10н. ΝαΟΗ (40 мл). Полученную реакционную смесь обрабатывали, как описано в примере 83.
Выход 3,0 г (75%); не совсем белый порошок. Т.пл. 195°С. МС: 434,5 (М+Н)+.
Исходя из 4-(4-метоксибензолсульфонил)1-(3 -феноксипропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (2,5 г, 5,77 ммоль) и следуя методу, описанному в примере 83, выделяли 1,2 г гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(3феноксипропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого продукта.
Выход 46%. Т.пл. 101°С. МС: 448,5 (М+Н)+. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 2,18 (м, 2Н), 2,3 (м, 2Н), 2,58 (м, 2Н), 2,6-2,73 (м, 2Н), 3,0-3,06 (м, 2Н), 3,60 (м, 2Н) 3,87 (с, 3Η), 4,01 (т, 2Н), 6,9-7,7 (м, 9Н), 9,33 (ушир. с, 1Н), 10,28 (ушир. с, 1Н).
Пример 106. Гидроксиамид 4-(4-н-бутоксибензолсульфонил)-1-(3-феноксипропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 4-(4-н-бутоксибензолсульфонил)-1-(3-феноксипропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 83, исходя из этилового эфира 4-(бутоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (3,0 г, 10 ммоль) и бис-(2-хлорэтил)-(3-феноксипропил)амина (3,0 г, 11 ммоль).
Выход 4,5 г (89%); коричневое масло. МС:
504,6 (М+Н)+.
4-(4-н-Бутоксибензолсульфонил)-1-(3-феноксипропил)пиперидин-4-карбоновую кислоту получали, исходя из этилового эфира 4-(4-нбутоксибензолсульфонил)-1-(3-феноксипропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (4,0 г, 7,9 ммоль), растворенного в ТГФ:метаноле 3:1 и 10н. ΝαΟΗ (40 мл). Полученную реакционную смесь обрабатывали, как описано в примере 83. Выход 3,0 г (79%); не совсем белый порошок. Т.пл. 191°С. МС: 476,5 (М+Н)+.
Исходя из 4-(4-н-бутоксибензолсульфонил)-1-(3-феноксипропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (700 мг, 1,4 ммоль) и следуя методу, описанному в примере 83, выделяли 300 мг гидроксиамид 4-(4-н-бутоксибензолсульфонил)-1-(3-феноксипропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого продукта.
Выход 43%. Т.пл. 84°С. МС: 491,5 (М+Н)+. 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 0,9 (т, 3Η), 1,5 (м, 2Н), 1,8 (м, 2Н), 2,18 (м, 2Н), 2,3 (м, 2Н), 2,58 (м, 2Н), 2,6-2,73 (м, 2Н), 3,2 (м, 2Н), 3,40 (м, 6Н), 3,97 (т, 2Н), 4,1 (т, 2Н), 6,9-7,7 (м, 9Н), 10,7 (ушир. с, 1Н), 11,28 (ушир. с, 1Н).
Пример 107. Гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(2-феноксиэтил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
2-[(2-Гидроксиэтил)-(2-феноксиэтил)амино]этанол получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 83. Исходя из диэтаноламина (15,0 г, 150) и 2-хлорфенетол (15,6 г, 100 ммоль). Выход 18 г, (80%); бесцветное масло. МС: 226 (М+Н)+.
Бис-(2-хлорэтил)-(2-феноксиэтил)амин получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 83, исходя из 2-[(2гидроксиэтил)-(2-феноксиэтил)амино]этанола (20,0 г, 88,8 ммоль).
Выход 25 г (94%); коричневое масло. МС:
263,1 (М+Н)+.
Этиловый эфир 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(2-феноксиэтил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 83, исходя из этилового эфира 4-(метоксибензолсульфонил) уксусной кислоты (5,0 г, 20 ммоль) и бис-(2хлорэтил)-(2-феноксиэтил)амина (6,0 г, 20 ммоль).
Выход 5,8 г (64%); коричневое масло. МС:
448.5 (М +1)'.
4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(2-феноксиэтил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получали, исходя из этилового эфира 4-(4метоксибензолсульфонил)-1-(2-фенилэтокси) пиперидин-4-карбоновой кислоты (5,0 г, 11,1 ммоль), растворенного в ТГФ:метаноле 3:1 и 10 н ΝαΟΗ (40 мл). Полученную реакционную смесь обрабатывали, как описано в примере 83.
Выход 3,0 г (63%); не совсем белый порошок. Т.пл. 235°С. МС: 420,5 (М+Н)+.
Исходя из 4-(4-метоксибензолсульфонил)1-(2-феноксиэтил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (2,5 г, 5,9 ммоль) и следуя методу, описанному в примере 83, выделяли 1,3 г гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(2феноксиэтил)пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого продукта.
Выход 50%. Т.пл. 168-172°С (ИС1). МС:
435,4 (М+Н)+. '11 ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) : δ
2.3 (м, 2Н), 2,5 (м, 2Н), 2,9 (м, 2Н), 3,4 (м, 4Н),
3.5 (м, 2Н), 3,7 (м, 2Н), 3,9 (с, 3Η), 4,4 (м, 2Н), 6,9-7,8 (м, 9Н) 9,3 (с, 1Н), 10,2 (ушир. с, 1Н),
11.3 (с, 1Н).
Пример 108. Гидроксиамид 4-(4-н-бутоксибензолсульфонил)-1-(2-феноксиэтил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 4-(4-бутоксибензолсульфонил)-1-(2-феноксиэтил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 83, исходя из этилового эфира 4-(метоксибензолсульфонил) уксусной кислоты (2,5 г, 10 ммоль) и бис-(2хлорэтил)-(2-феноксиэтил)амина (2,98 г, 10 ммоль).
Выход 3,0 г (69%); коричневое масло. МС:
490,6 (М+Н)+.
4-(4-н-Бутокси-бензолсульфонил)-1-(2феноксиэтил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты получали, исходя из этилового эфира 4-(4-нбутоксибензолсульфонил)-1-(2-фенилэтокси)пиперидин-4-карбоновой кислоты (2,5 г, 5,76 ммоль), растворенного в ТГФ:метаноле 3:1 и
10н. №1ОН (40 мл). Полученную реакционную смесь обрабатывали, как описано в примере 83. Выход 1,5 г (56%); не совсем белый порошок. Т.пл. 204°С. МС: 462,5 (М+Н)+.
Исходя из 4-(4-н-бутокси-бензолсульфонил)-1-(2-феноксиэтил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (1,0 г, 2,16 ммоль) и следуя методу, описанному в примере 83, выделяли 600 мг гидроксиамида 4- (4-бутоксибензолсульфонил)-1(2-феноксиэтил)пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого продукта.
Выход 58%. Т.пл. 112°С (НС1). МС: 477,4 (М+Н)+. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 0,942 (т, 3Н), 1,4 (м, 2Н), 1,7 (м, 2Н), 2,3 (м, 2Н), 2,5 (м, 4Н), 2,8 (м, 2Н), 2,9-3,4 (м, 4Н), 3,3 (м, 4Н),
4,2 (т, 2Н), 4,4 (м, 2Н), 6,9-7,7 (м, 9Н), 9,4 (с, 1Н), 10,5 (ушир. с, 1Н), 11,3 (с, 1Н).
Пример 109. Гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Бис-(2-хлорэтил)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]амин получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 83, исходя из диэтаноламина (15,0 г, 150) и 4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензилхлорида (5,9 г, 20 ммоль). Выход 5,5 г, (85%); коричневый полутвердый продукт. МС: 323 (М+Н)+.
Бис-(2-хлорэтил)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]амин получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 83, исходя из 2-[(2-гидроксиэтил)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил] амина (3,22 г, 10 ммоль). Выход 4,0 г (92%); коричневый полутвердый продукт. МС: 361,1 (М+Н)+.
Этиловый эфир 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил] пиперидин-4-карбоновой кислоты получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 83, исходя из этилового эфира 4(метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (5,0 г, 20 ммоль) и бис-(2-хлорэтил)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]амина (8,6 г, 20 ммоль). Выход 6,0 г (55%); коричневое масло. МС: 545,7 (М+Н)+.
4-(4-Метоксибензолсульфонил)-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты получали, исходя из этилового эфира 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-[4-(2пиперидин-1-илэтокси)бензил]пиперидин-4карбоновой кислоты (5,4 г, 10 ммоль), растворенного в ТГФ:метаноле 3:1 и 10н. №1ОН (40 мл) . Полученную реакционную смесь обрабатывали, как описано в примере 83. Выход 4,0 г (77%); не совсем белый порошок. Т.пл. 174°С. МС: 517,6 (М+Н)+.
Исходя из 4-(4-метоксибензолсульфонил)1- [4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (3,5 г, 6,78 ммоль) и следуя методу, описанному в примере 83, выделяли 1,8 г гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бен зил]пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого твердого продукта.
Выход 49%. Т.пл. 114°С (НС1). МС: 532 (М+Н)+. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,4-1,6 (м, 4Н), 1,9 (м, 2Н), 2,3 (м, 2Н), 2,8 (м, 2Н), 3,4 (м, 4Н), 3,9 (с, 3Н), 4,2 (м, 1Н), 6,9-7,8 (м, 8Н),
9,1 (с, 1Н), 10,8 (ушир. с, 1Н).
Пример 110 ^Гидрокси^- (4-метоксибензолсульфонил) пропионамид.
Стадия А. Связывание 2-бромпропионовой кислоты с гидроксиламиновым полимером.
4-О-Метилгидроксиламинфеноксиметилсополи (стирол-1%-дивинилбензол)-полимер1 (2 г, 1,1 мэкв/г) помещали в сосуд для пептидного синтеза (Сйетд1а88 1пс. Рай ШтЬе!· СО-1866) и суспендировали в ДМФ (20 мл) . Добавляли 2бромпропионовую кислоту (0,6 мл, 3,0 экв.), 1гидроксибензотриазолгидрат (НОВ!, 1,8 г, 6,0 экв.) и 1,3-диизопропилкарбодиимид (ДИК, 1,4 мл, 4,0 экв.). Реакционную смесь встряхивали во вращающемся шейкере при комнатной температуре в течение 2-16 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали ДМФ (3 х 20 мл). Образец полимера удаляли и подвергали тесту Кайзера. Если тест показывал наличие свободных аминов (полимер становился синим), повторяли связывание, описанное выше, в противном случае полимер промывали ДХМ (3 х 20 мл), МеОН (2 х 20 мл) и ДХМ (2 х 20 мл). (Промывание заключалось в добавлении растворителя и перемешивании эфира с помощью азотного барботирования или встряхивания на вращающемся шейкере в течение 1-5 мин, затем фильтровали под вакуумом.) Полимер сушили в вакууме при комнатной температуре.
Образец полимера (5-20 мг) подвергали отщеплению ДХМ (0,5 мл) и ТФА (0,5 мл) в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали, и полимер промывали ДХМ (1 х 1 мл). Фильтрат и промывку соединяли и концентрировали в вакууме на 8ауай 8рееб Уас Р1и§. Добавляли метанол (1 мл) и смесь концентрировали. Продукт затем характеризовали с помощью Н1 ЯМР, (ДМСО б-6) δ:
4,54 (кв, 1Н), 1,83 (д, 3Н).
Стадия В. Замена бромида 4-метоксибензолтиолом.
Полимер N-гидрокси-2-бромпропионамид, полученный на стадии А, (0,35 г, 1,1 мэкв/г) помещали в 20 мл сцинциляционную пробирку и суспендировали в ТГФ (2 мл). Добавляли 4метоксибензолтиол (0,23 мл, 5,0 экв.), йодид натрия (288 мг, 5,0 экв.) и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (ДБУ, 0,17 мл, 3,0 экв.). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12-16 ч. Реакционную смесь выливали в полипропилен реактором шприцевого типа, снабженным полипропиленовой прокладкой, фильтровали и промывали ДМФ (2x2 мл), ДМФ:водой 9:1 (2x2 мл), ДМФ (2 мл), МеОН (2x2 мл) и ДХМ (2x2 мл). Поли мер сушили в вакууме при комнатной температуре.
Стадия С. Окисление сульфида в сульфоксид.
Полимер №гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфанил)пропионамида, полученный на стадии В, (175 мг, 1,1 мэкв/г) суспендировали в ДХМ (3,0 мл) и 70% трет-бутилгидропероксиде (1,0 мл) и добавляли бензолсульфоновую кислоту (50 мг). Реакционную смесь встряхивали во вращающемся шейкере при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали ДХМ (2x2 мл), ДМФ (2x2 мл), МеОН (2x2 мл) и ДХМ (2x2 мл). Полимер сушили в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Ό. Окисление сульфида в сульфон.
Полимер №гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфанил)пропионамида, полученный на стадии В, (175 мг, 1,1 мэкв/г) суспендировали в ДХМ (3,0 мл) и добавляли мХПБК (180 мг). Реакционную смесь встряхивали во вращающемся шейкере при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали ДХМ (2x2 мл), ДМФ (2x2 мл), МеОН (2x2 мл) и ДХМ (2x2 мл). Полимер сушили в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Е. Отщепление №гидрокси-2-(4метоксибензолсульфонил)пропионамида от полимера.
Полимер №гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)пропионамида, полученный на стадии Ό, (73 мг, 1,2 мэкв/г) суспендировали в ДХМ (1,0 мл) и добавляли ТФА (1,0 мл). Реакционную смесь встряхивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали, и полимер промывали ДХМ (2x1 мл). Фильтрат и промывку соединяли и концентрировали сушкой на δαναηΐ 8рее6Уас Р1ич Добавляли метанол (1 мл) и смесь концентрировали.
84% @ 215 нм; '11 ЯМР (ДМСО ά-6) δ: 10,75 (ушир. с, 1Н), 7,95 (ушир. с, 1Н), 7,71 (дд, 2Н), 7,16 (дд, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,83 (кв, 1Н), 1,26 (д, 3Н).
Гидроксамовые кислоты примеров 111-113 синтезировали с использованием соответствующих исходных продуктов и в соответствии со стадиями примера 110.
Пример 111. №Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфанил)пропионамид. 72% @ 215 нм.
№Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфинил)пропионамид. 76% @ 215 нм; Н ЯМР (ДМСО ά-6) δ 10,90 & 10,60 (ушир. с, 1Н), 7,95 (ушир. с, 1Н) 7,61 & 7,52 (дд, 2Н), 7,15 & 7,10 (дд, 2Н), 3,83 & 3,82 (с, 3Н), 3,42 & 3,28 (кв, 1Н),
1,23 & 0,97 (д, 3Н).
Пример 112. №Гидрокси-2-(3-метилбутан1-сульфанил)пропионамид. 74% @ 215 нм.
№Гидрокси-2-(3 -метилбутан-1-сульфинил)пропионамид. 'Н ЯМР (ДМСО 6-6) δ: 10,8 (ушир. с, 1Н), 7,95 (ушир. с, 1Н), 3,45 & 3,31 (кв, 1Н), 2,71 -2,50 (м, 2Н), 1,71-1,46 (м, 3Н), 1,33 &
1,25 (д, 3Н), 0,94-0,82 (м, 6Н).
Пример 113. №Гидрокси-2-(3-метилбутан1-сульфонил)пропионамид. 84% @ 215 нм.
Пример 114. №гидрокси-3-метил-2-(нафталин-2-илсульфанил)бутирамид.
Стадия А. Связывание 2-бром-3-метилбутановой кислоты с гидроксиламиновым полимером.
4-О-Метилгидроксиламинфеноксиметилсополи (стирол-1%-дивинилбензол)полимер! (5 г, 1,1 мэкв/г) помещали в сосуд для пептидного синтеза и суспендировали в ДМФ (40 мл). Добавляли 2-бром-3-метилбутановую кислоту (9,96 г, 10,0 экв. ) и ДИК (9,04 мл, 10,5 экв.). Реакционную смесь встряхивали во вращающемся шейкере при комнатной температуре в течение 2-16 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали ДМФ (3 х 20 мл). Образец полимера удаляли и подвергали тесту Кайзера. Если тест показывал наличие свободных аминов (полимер становился синим), повторяли связывание, описанное выше, в противном случае полимер промывали ДХМ (3 х 20 мл), МеОН (2 х 20 мл) и ДХМ (2 х 20 мл). Полимер сушили в вакууме при комнатной температуре.
Стадия В. Замена бромида 2-нафталинтиолом.
Полимер 2-бромгидроксимата, полученный на стадии А, (0,15 г, 1,1 мэкв/г) помещали в 20 мл сцинциляционную пробирку и суспендировали в ТГФ (2 мл). Добавляли 2нафталинтиол (138 мг, 5,0 экв.), йодид натрия (129 мг, 5,0 экв.) и 1,8-диазабицикло [5,4,0]ундец-7-ен (ДБУ, 0,078 мл, 3,0 экв.). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12-16 ч. Реакционную смесь выливали в полипропилен реактором шприцевого типа, снабженным полипропиленовой прокладкой, фильтровали и промывали ДМФ (2x2 мл), ДМФ: водой 9:1 (2x2 мл), ДМФ (2 мл), МеОН (2x2 мл) и ДХМ (2x2 мл). Полимер сушили в вакууме при комнатной температуре.
Стадия С. Окисление сульфида в сульфоксид.
Полимер 2-(2-нафталинсульфанил)-№ гидроксипропионамида, полученный на стадии В, (175 мг, 1,1 мэкв/г) суспендировали в ДХМ (3,0 мл) и 70% трет-бутилгидропероксиде (1,0 мл) и добавляли бензолсульфоновую кислоту (50 мг). Реакционную смесь встряхивали во вращающемся шейкере при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали ДХМ (2x2 мл), ДМФ (2x2 мл), МеОН (2x2 мл) и ДХМ (2x2 мл). Полимер сушили в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Ό. Окисление сульфида в сульфон.
Полимер 2-(2-нафталинсульфанил)-№гидроксипропионамида, полученный на стадии В, (175 мг, 1,1 мэкв/г) суспендировали в ДХМ (3,0 мл) и добавляли мХПБК (180 мг). Реакционную смесь встряхивали во вращающемся шейкере при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали ДХМ (2x2 мл), ДМФ (2x2 мл), МеОН (2x2 мл) и ДХМ (2x2 мл). Полимер сушили в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Е. Отщепление №гидрокси-3метил-2-(нафталин-2-илсульфанил)бутирамида от полимера.
Полимер 2-(2-нафталинсульфанил)-№гидроксипропионамида, полученный на стадии В, (73 мг, 1,2 мэкв/г) суспендировали в ДХМ (1,0 мл) и добавляли ТФА (1,0 мл). Реакционную смесь встряхивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали, и полимер промывали ДХМ (2x1 мл) . Фильтрат и промывку соединяли и концентрировали сушкой на 8ауаи1 8реейУас Р1и§. Добавляли метанол (1 мл) добавляли и смесь концентрировали.
83% @ 215 нм; ЖХМС (АР1-электроспрей) т/ζ 276 (М+Н)+. Ή ЯМР (ДМСО й-6) δ: 10,7 (ушир. с, 1Н), 7,91 (ушир. с, 1Н), 7,91-7,81 (м, 4Н), 7,55-7,45 (м, 3Н), 3,41 (д, 1Н), 2,09-1,97 (м, 1Н), 1,05 (д, 3Н), 0,97 (д, 3Н).
Гидроксамовые кислоты примеров 115-118 синтезировали с использованием соответствующих исходных продуктов и в соответствии со стадиями примера 114.
Пример 115. №Гидрокси-3-метил-2(нафталин-2-илсульфинил)бутирамид. 67% @ 215 нм.
Пример 116. №Гидрокси-3-метил-2(нафталин-2-илсульфонил)бутирамид. 97% @ 215 нм; ЖХМС (АР1-электроспрей) т/ζ 308 (М+Н)+.
Пример 117. №Гидрокси-3-метил-2фенэтилсульфинилбутирамид. 93% @ 215 нм; ЖХМС (АР1- электроспрей) т/ζ 254 (М+Н)+.
Пример 118. №Гидрокси-3-метил-2фенэтилсульфонилбутирамид. 97% @ 215 нм; ЖХМС (АР1-электроспрей) т/ζ 286 (М+Н)+.
Пример 119. Метиловый эфир (1-гидроксикарбамоилпропан-1-сульфанил)уксусной кислоты.
Стадия А. Связывание 2-бромбутановой кислоты с гидроксиламиновым полимером.
4-О-Метилгидроксиламинфеноксиметилсополи(стирол-1%-дивинилбензол)-полимер1 (5 г, 1,1 мэкв/г) помещали в сосуд для пептидного синтеза и суспендировали в ДМФ (40 мл). Добавляли 2-бромбутановую кислоту (3,0 г, 3,0 экв.), НОВ! (4,86 г, 6,0 экв.) и ДИК (3,75 мл, 4,0 экв.). Реакционную смесь встряхивали во вращающемся шейкере при комнатной температуре в течение 2-16 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали ДМФ (3 х 20 мл). Образец полимера удаляли и подвергали тесту Кайзера. Если тест показывал наличие свободных аминов (полимер становился синим), повторяли связывание, описанное выше, в противном случае полимер промывали ДХМ (3 х 20 мл), МеОН (2 х 20 мл) и ДХМ (2 х 20 мл). Полимер сушили в вакууме при комнатной температуре.
Стадия В. Замена бромида на метилтиогликолят.
Полимер 2-бромгидроксимата, полученный на стадии А, (0,45 г, 1,1 мэкв/г) помещали в 20 мл сцинциляционную пробирку и суспендировали в ТГФ (2 мл). Добавляли метилтиогликолат (286 мг, 5,0 экв.), йодид натрия (404 мг, 5,0 экв.) и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (ДБУ, 0,24 мл, 3,0 экв.). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12-16 ч. Реакционную смесь выливали в полипропилен реактором шприцевого типа, снабженным полипропиленовой прокладкой, фильтровали и промывали ДМФ (2x2 мл), ДМФ:водой 9:1 (2x2 мл), ДМФ (2 мл), МеОН (2x2 мл) и ДХМ (2x2 мл). Полимер сушили в вакууме при комнатной температуре.
Стадия С. Окисление сульфида в сульфоксид.
Полимер метилового эфира (1-гидроксикарбамоилпропан-1-сульфанил)уксусной кислоты, полученный на стадии В, (150 мг, 1,1 мэкв/г) суспендировали в ДХМ (3,0 мл) и 70% третбутилгидропероксиде (1,0 мл) и добавляли бензолсульфоновую кислоту (50 мг). Реакционную смесь встряхивали во вращающемся шейкере при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали ДХМ (2x2 мл) , ДМФ (2x2 мл), МеОН (2x2 мл) и ДХМ (2x2 мл). Полимер сушили в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Ό. Окисление сульфида в сульфон.
Полимер метилового эфира (1-гидроксикарбамоилпропан-1-сульфанил)уксусной кислоты, полученный на стадии В, (150 мг, 1,1 мэкв/г) суспендировали в ДХМ (3,0 мл) и добавляли мХПБК (180 мг). Реакционную смесь встряхивали во вращающемся шейкере при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали ДХМ (2x2 мл), ДМФ (2x2 мл), МеОН (2x2 мл) и ДХМ (2x2 мл). Полимер сушили в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Е. Отщепление метилового эфира (1-гидроксикарбамоилпропан-1-сульфанил)уксусной кислоты от полимера.
Полимер метилового эфира (1-гидроксикарбамоилпропан-1-сульфанил)уксусной кислоты, полученный на стадии В, (150 мг, 1,2 мэкв/г) суспендировали в ДХМ (1,0 мл) и добавляли ТФА (1,0 мл). Реакционную смесь встряхивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали, и полимер промывали ДХМ (2x1 мл). Фильтрат и промывку соединяли и концентрировали сушкой на 5>;·ιν;·ιηΙ 8реейУас Р1и§. Добавляли метанол (1 мл) и смесь концентрировали. ЖХМС (АР1-электроспрей) т/ζ 228 (М+№1)'.
Гидроксамовые кислоты примеров 120-124 синтезировали с использованием соответствующих исходных продуктов и в соответствии со стадиями примера 119.
Пример 120. Гидроксиамид (1-гидроксикарбамоилпропан-1-сульфонил)уксусной кислоты. ЖХМС (ΑΡΙ-электроспрей) т/ζ 224 (М+Н)+.
Пример 121. Гидроксиамид (1-гидроксикарбамоилпропан-1-сульфинил)уксусной кислоты. 100% @ 220 нм. ЖХМС (ΑΡΙ-электроспрей) т/ζ 240 (М+Н)+.
Пример 122. Гидроксиамид (1-гидроксикарбамоилпропан-1-сульфанил)пропионовой кислоты.
Ή ЯМР (ДМСО ά-6) δ 10,7 (ушир. с, 1Н), 4,03 (т, 2Н), 2,95 (кв, 1Н), 2,75-2,70 (м, 1Н), 2,60-
2,54 (м, 1Н), 1,74-1,66 (м, 2Н), 1,58-1,50 (м, 4Н), 1,32 (секстет, 2Н), 0,88 (т, 3Н), 0,85 (т, 3Н); ЖХМС (ΑΡΙ-электроспрей) т/ζ 264 (М+Н)+.
Пример 123. Гидроксиамид (1-гидроксикарбамоилпропан-1-сульфинил)пропионовой кислоты. 83% @ 220 нм; ЖХМС (ΑΡΙэлектроспрей) т/ζ 280 (М+Н)+.
Пример 124. Гидроксиамид (1-гидроксикарбамоилпропан-1-сульфонил)пропионовой кислоты. 100% @ 220 нм.
Пример 125. 2-(4-Гидроксибензолсульфанил)-Ы-гидрокси-3-фенилпропионамид.
Стадия А. Связывание 2-бром-3-фенилпропионовой кислоты с гидроксиламиновым полимером.
4-О-Метилгидроксиламинфеноксиметилсополи (стирол-1%-дивинилбензол)полимер! (5 г, 1,1 мэкв/г) помещали в сосуд для пептидного синтеза и суспендировали в ДМФ (40 мл). Добавляли 2-бром-3-фенилпропионовую кислоту (3,5 г, 3,0 экв.), НОВ! (4,4 г, 6,0 экв.) и ДИК (3,4 мл, 4,0 экв.). Реакционную смесь встряхивали во вращающемся шейкере при комнатной температуре в течение 2-16 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали ДМФ (3 х 20 мл). Образец полимера удаляли и подвергали тесту Кайзера. Если тест показывал наличие свободных аминов (полимер становился синим), повторяли связывание, описанное выше, в противном случае полимер промывали ДХМ (3 х 20 мл), МеОН (2 х 20 мл) и ДХМ (2 х 20 мл). Полимер сушили в вакууме при комнатной температуре.
Стадия В. Замена бромида 4-гидрокситиофенолом.
Полимер 2-бромгидроксимата, полученный на стадии А, (0,33 г, 1,2 мэкв/г) помещали в 20 мл сцинциляционную пробирку и суспендировали в ТГФ (2 мл). Добавляли 4-гидрокситиофенол (250 мг, 5,0 экв.), йодид натрия (297 мг, 5,0 экв.) и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (ДБУ, 0,18 мл, 3,0 экв.). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12-16 ч. Реакционную смесь выливали в полипропилен реактором шприцевого типа, снабженным полипропиленовой прокладкой, фильтровали и промывали ДМФ (2x2 мл), ДМФ: водой 9:1 (2x2 мл), ДМФ (2 мл), МеОН (2x2 мл) и ДХМ (2x2 мл). Полимер сушили в вакууме при комнатной температуре.
Стадия С. Окисление сульфида в сульфоксид.
Полимер 2-(4-гидроксибензолсульфанил)Ы-гидрокси-3 -фенилпропионамида, полученный на стадии В, (110 мг, 1,1 мэкв/г) суспендировали в ДХМ (3,0 мл) и 70% трет-бутилгидропероксиде (0,73 мл) и добавляли бензолсульфоновую кислоту (36 мг). Реакционную смесь встряхивали во вращающемся шейкере при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали ДХМ (2x2 мл), ДМФ (2x2 мл), МеОН (2x2 мл) и ДХМ (2x2 мл). Полимер сушили в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Ό. Окисление сульфида в сульфон.
Полимер 2-(4-гидроксибензолсульфанил)Ы-гидрокси-3 -фенилпропионамида, полученный на стадии В, (110 мг, 1,1 мэкв/г) суспендировали в ДХМ (3,0 мл) и добавляли мХПБК (132 мг). Реакционную смесь встряхивали во вращающемся шейкере при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали ДХМ (2x2 мл), ДМФ (2x2 мл), МеОН (2x2 мл) и ДХМ (2x2 мл). Полимер сушили в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Е. Отщепление 2-(4-гидроксибензолсульфанил)-Ы-гидрокси-3-фенилпропионамида от полимера.
Полимер 2-(4-гидроксибензолсульфанил)Ы-гидрокси-3 -фенилпропионамида, полученный на стадии В, (110 мг, 1,2 мэкв/г) суспендировали в ДХМ (1,0 мл) и добавляли ТФА (1,0 мл). Реакционную смесь встряхивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали, и полимер промывали ДХМ (2x1 мл). Фильтрат и промывку соединяли и концентрировали сушкой на 8ауаи! 8рсс6Уас Ρ1ιΐ5. Добавляли метанол (1 мл) и смесь концентрировали.
84% @ 215 нм; '11 ЯМР (ДМСО ά-6) δ:
10,41 (ушир. с, 1Н), 7,95 (ушир. с, 1Н), 7,30-7,15 (м, 5Н), 7,10 (дд, 2Н), 6,75 (дд, 2Н), 3,53 (кв, 1Н), 3,05 (дд, 1Н), 2,79 (дд, 1Н).
Гидроксамовые кислоты примеров 126-130 синтезировали с использованием соответствующих исходных продуктов и в соответствии со стадиями примера 125.
Пример 126. 2-(4-Гидроксибензолсульфинил)-Ы-гидрокси-3-фенилпропионамид. 73% @ 215 нм.
Пример 127. 2-(4-Гидроксибензолсульфонил)-Ы-гидрокси-3-фенилпропионамид.
77% @ 215 нм; '11 ЯМР (ДМСО 6-6) δ:
10,50 (ушир. с, 1Н), 7,95 (ушир. с, 1Н), 7,68-7,57 (м, 2Н), 7,28-7,17 (м, 3Н), 7,08-7,98 (м, 2Н), 6,95-
6,87 (м, 2Н), 3,96 (т, 1Н), 3,02 (д, 2Н).
Пример 128. 2-(4-Ацетиламинобензолсульфанил)-№гидрокси-3-фенилпропионамид.
86% @ 215 нм; '11 ЯМР (ДМСО б-6) δ:
10,50 (ушир. с, 1Н), 10,03 (ушир. с, 1Н), 8,13 (ушир. с, 1Н), 7,56-7,12 (м, 9Н), 3,67 (кв, 1Н), 3,08 (дд, 1Н), 2,84 (дд, 1Н) , 2,04 (с, 3Η).
Пример 129. 2-(4-Ацетиламинобензолсульфинил)-№гидрокси-3-фенилпропионамид. 73% @ 215 нм.
Пример 130. 2-(4-Ацетиламинобензолсульфонил)-№гидрокси-3-фенилпропионамид. 95% @ 215 нм.
Пример 131. Метиловый эфир 4-гидроксикарбамоил-4-(4-метансульфанилфенилсульфанил)бутановой кислоты.
Стадия А. Связывание 2-бром-5-метилглутаровой кислоты с гидроксиламиновым полимером.
4-О-Метилгидроксиламинфеноксиметилсополи (стирол-1 %-дивинилбензол) полимер1 (4,5 г, 1,2 мэкв/г) помещали в сосуд для пептидного синтеза и суспендировали в ДМФ (40 мл). Добавляли §-2-бром-5-метилглутарат (3,87 г, 3,0 экв.), ΗΟΒΐ (4,4 г, 6,0 экв.) и ДИК (3,4 мл, 4,0 экв.). Реакционную смесь встряхивали во вращающемся шейкере при комнатной температуре в течение 2-16 ч. Реакционную смесь, фильтровали и промывали ДМФ (3 х 20 мл). Образец полимера удаляли и подвергали тесту Кайзера. Если тест показывал наличие свободных аминов (полимер становился синим), повторяли связывание, описанное выше, в противном случае полимер промывали ДХМ (3 х 20 мл), МеОН (2 х 20 мл) и ДХМ (2 х 20 мл). Полимер сушили в вакууме при комнатной температуре.
Стадия В. Замена бромида 4-гидрокситиофенолом.
Полимер 2-бромгидроксимата, полученный на стадии А, (0,22 г, 1,2 мэкв/г) помещали в 20 мл сцинциляционную пробирку и суспендировали в ТГФ (2 мл). Добавляли 4-(метилтио) тиофенол (206 мг, 5,0 экв.), йодид натрия (197 мг, 5,0 экв.) и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (ДБУ, 0,12 мл, 3,0 экв.). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12-16 ч. Реакционную смесь выливали в полипропилен реактором шприцевого типа, снабженным полипропиленовой прокладкой, фильтровали и промывали ДМФ (2x2 мл), ДМФ: водой 9:1 (2x2 мл), ДМФ (2 мл), МеОН (2x2 мл) и ДХМ (2x2 мл). Полимер сушили в вакууме при комнатной температуре.
Стадия С. Окисление сульфида в сульфоксид.
Полимер метилового эфира 4-гидроксикарбамоил-4-(4-метансульфанилфенилсульфанил) бутановой кислоты, полученный на стадии В, (73 мг, 1,1 мэкв/г) суспендировали в ДХМ (1,5 мл) и 70% трет-бутилгидропероксиде (0,49 мл) и добавляли бензолсульфоновую кислоту (24 мг). Реакционную смесь встряхивали во вращающемся шейкере при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали ДХМ (2x2 мл), ДМФ (2x2 мл), МеОН (2x2 мл) и ДХМ (2x2 мл). Полимер сушили в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Ό. Окисление сульфида в сульфон.
Полимер метилового эфира 4-гидроксикарбамоил-4-(4-метансульфанилфенилсульфанил)бутановой кислоты, полученный на стадии В, (73 мг, 1,1 мэкв/г) суспендировали в ДХМ (1,5 мл) и добавляли мХПБК (87 мг). Реакционную смесь встряхивали во вращающемся шейкере при комнатной температуре в течение 1224 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали ДХМ (2x2 мл), ДМФ (2x2 мл), МеОН (2x2 мл) и ДХМ (2x2 мл). Полимер сушили в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Е. Отщепление метилового эфира 4-гидроксикарбамоил-4-(4-метансульфанилфенилсульфанил)бутановой кислоты от полимера.
Метиловый эфир 4-гидроксикарбамоил-4(4-метансульфанилфенилсульфанил) бутановой кислоты, полученный на стадии В, (73 мг, 1,2 мэкв/г) суспендировали в ДХМ (1,0 мл) и добавляли ТФА (1,0 мл). Реакционную смесь встряхивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали, и полимер промывали ДХМ (2x1 мл). Фильтрат и промывку соединяли и концентрировали сушкой на 8амаи1 8реебУас Р1и§. Добавляли метанол (1 мл) и смесь концентрировали. 77% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электроспрей) т/ζ 316 (М+Н)+.
Гидроксамовые кислоты примеров 132-139 синтезировали с использованием соответствующих исходных продуктов и в соответствии со стадиями примера 131.
Пример 132. Гидроксиамид 4-гидроксикарбамоил-4-(4-метансульфинилфенилсульфинил) бутановой кислоты. 79% @ 215 нм; ЖХМС (АР1-электроспрей) т/ζ 348 (М+Н)+.
Пример 133. Гидроксиамид 4-гидроксикарбамоил-4-(4-метансульфонилфенилсульфонил) бутановой кислоты. 78% @ 215 нм; ЖХМС (АР1-электроспрей) т/ζ 380 (М+Н)+.
Пример 134. Гидроксиамид 4-гидроксикарбамоил-4-(4-бромобензолсульфанил)бутановой кислоты. 93% @ 215 нм.
Пример 135. Гидроксиамид 4-гидроксикар бамоил-4-(4-бромобензолсульфинил)бутановой кислоты. 80% @ 215 нм.
Пример 136. Гидроксиамид 4-гидроксикарбамоил-4-(4-бромобензолсульфонил)бутановой кислоты. 77% @ 215 нм.
Пример 137. Гидроксиамид 4-гидроксикарбамоил-4-(2-трифторметилбензолсульфанил) бутановой кислоты. 93% @ 215 нм.
Пример 138. Гидроксиамид 4-гидроксикарбамоил-4-(2-трифторметилбензолсульфинил) бутановой кислоты. 72% @ 215 нм.
Пример 139. Гидроксиамид 4-гидроксикарбамоил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил) бутановой кислоты. 90% @ 215 нм.
100
Пример 140. Гидроксамид 2-(3-метоксибензолсульфанил)декановой кислоты.
Стадия А: Связывание 2-бромдекановой кислоты с гидроксиламиновым полимером.
4-О-Метилгидроксиламинфеноксиметилсополи (стирол-1 %-дивинилбензол) полимер1 (4,5 г, 1,2 мэкв/г) помещали в сосуд для пептидного синтеза и суспендировали в ДМФ (40 мл). Добавляли 2-бромдекановую кислоту (4,07 г, 3,0 экв.), ΗΟΒΐ (4,4 г, 6,0 экв.) и ДИК (3,4 мл, 4,0 экв.). Реакционную смесь встряхивали во вращающемся шейкере при комнатной температуре в течение 2-16 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали ДМФ (3 х 20 мл). Образец полимера удаляли и подвергали тесту Кайзера. Если тест показывал наличие свободных аминов (полимер становился синим), повторяли связывание, описанное выше, в противном случае полимер промывали ДХМ (3 х 20 мл), МеОН (2 х 20 мл) и ДХМ (2 х 20 мл). Полимер сушили в вакууме при комнатной температуре.
Стадия В. Замена бромида 3-метоксибензолтиолом.
Полимер 2-бромгидроксимата, полученный на стадии А, (0,22 г, 1,2 мэкв/г) помещали в 20 мл сцинциляционную пробирку и суспендировали в ТГФ (2 мл). Добавляли 3-метоксибензолтиол (185 мг, 5,0 экв.), йодид натрия (197 мг, 5,0 экв.) и 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ, 0,12 мл, 3,0 экв.). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12-16 ч. Реакционную смесь выливали в полипропилен реактором шприцевого типа, снабженным полипропиленовой прокладкой, фильтровали и промывали ДМФ (2x2 мл), ДМФ:водой 9:1 (2x2 мл), ДМФ (2 мл), МеОН (2x2 мл) и ДХМ (2x2 мл). Полимер сушили в вакууме при комнатной температуре.
Стадия С. Окисление сульфида в сульфоксид.
Полимер гидроксамида 2-(3-метоксибензолсульфанил)декановой кислоты, полученный на стадии В, (73 мг, 1,1 мэкв/г) суспендировали в ДХМ (1,5 мл) и 70% трет-бутилгидропероксиде (0,49 мл) и добавляли бензолсульфоновую кислоту (24 мг). Реакционную смесь встряхивали во вращающемся шейкере при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали ДХМ (2x2 мл), ДМФ (2x2 мл), МеОН (2x2 мл) и ДХМ (2x2 мл). Полимер сушили в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Ό. Окисление сульфида в сульфон.
Полимер гидроксамида 2-(3-метоксибензолсульфанил)декановой кислоты, полученный на стадии В, (73 мг, 1,1 мэкв/г) суспендировали в ДХМ (1,5 мл) и добавляли мХПБК (87 мг). Реакционную смесь встряхивали во вращающемся шейкере при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали ДХМ (2x2 мл), ДМФ (2x2 мл), МеОН (2x2 мл) и ДХМ (2x2 мл). Полимер сушили в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Е. Отщепление гидроксамида 2-(3метоксибензолсульфанил)декановой кислоты от полимера.
Полимер гидроксамида 2-(3-метоксибензолсульфанил)декановой кислоты, полученный на стадии В, (73 мг, 1,1 мэкв/г) суспендировали в ДХМ (1,0 мл) и добавляли ТФА (1,0 мл). Реакционную смесь встряхивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали, и полимер промывали ДХМ (2x1 мл). Фильтрат и промывку соединяли и концентрировали сушкой на 8ауай 8реебУас Р1п5. Добавляли метанол (1 мл) и смесь концентрировали. 89% @ 215 нм.
Гидроксамовые кислоты примеров 141-145 синтезировали с использованием соответствующих исходных продуктов и в соответствии со стадиями примера 140.
Пример 141. Гидроксамид 2-(3-метоксибензолсульфинил)декановой кислоты. 96% @ 215 нм.
Пример 142. Гидроксамид 2-(3-метоксибензолсульфонил)декановой кислоты. 96% @ 215 нм.
Пример 143. Гидроксамид 2-(3-метансульфанилбензолсульфанил)декановой кислоты.
85% @ 215 нм; ЖХМС (АР1-электроспрей) т/ζ 342 (М+Н)+.
Пример 144. Гидроксамид 2-(3-метансульфинилбензолсульфинил)декановой кислоты. 86% @ 215 нм; ЖХМС (АР1-электроспрей) т/ζ 374 (М+Н)+.
Пример 145. Гидроксамид 2-(3-метансульфонилбензолсульфонил)декановой кислоты. 92% @ 215 нм.
Пример 146. 3-Бензилокси-Ы-гидрокси-2(4-метансульфанилбензолсульфанил)пропионамид.
Стадия А. Связывание 2-бром-3-бензилокси пропионовой кислоты с гидроксиламиновым полимером.
4-Ο-Метилгидроксиламинфеноксиметилсополи (стирол-1 %-дивинилбензол) полимер1 (4,5 г, 1,2 мэкв/г) помещали в сосуд для пептидного синтеза и суспендировали в ДМФ (40 мл). Добавляли 8-2-бром-3-бензилокси пропионовую кислоту (4,2 г, 3,0 экв.), ΗΟΒΐ (4,4 г, 6,0 экв.) и ДИК (3,4 мл, 4,0 экв. ). Реакционную смесь встряхивали во вращающемся шейкере при комнатной температуре в течение 2-16 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали ДМФ (3 х 20 мл). Образец полимера удаляли и подвергали тесту Кайзера. Если тест показывал наличие свободных аминов (полимер становился синим), повторяли связывание, описанное выше, в противном случае полимер промывали ДХМ (3 х 20 мл), МеОН (2 х 20 мл) и ДХМ (2 х 20 мл). Полимер сушили в вакууме при комнатной температуре.
101
102
Стадия В. Замена бромида 4-(метилтио) тиофенолом.
Полимер 2-бромгидроксимата, полученный на стадии А, (0,22 г, 1,2 мэкв/г) помещали в 20 мл сцинциляционную пробирку и суспендировали в ТГФ (2 мл). Добавляли 4-(метилтио) тиофенол (206 мг, 5,0 экв.), йодид натрия (197 мг, 5,0 экв.) и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (ДБУ, 0,18 мл, 3,0 экв.). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12-16 ч. Реакционную смесь выливали в полипропилен реактором шприцевого типа, снабженным полипропиленовой прокладкой, фильтровали и промывали ДМФ (2x2 мл), ДМФ:водой 9:1 (2x2 мл), ДМФ (2 мл), МеОН (2x2 мл) и ДХМ (2x2 мл). Полимер сушили в вакууме при комнатной температуре.
Стадия С. Окисление сульфида в сульфоксид.
Полимер 3 -бензилокси-№гидрокси-2-(4метансульфанилбензолсульфанил)пропионамида, полученный на стадии В, (73 мг, 1,1 мэкв/г) суспендировали в ДХМ (1,5 мл) и 70% трет-бутилгидропероксиде (0,49 мл) и добавляли бензолсульфоновую кислоту (24 мг). Реакционную смесь встряхивали во вращающемся шейкере при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали ДХМ (2x2 мл), ДМФ (2x2 мл), МеОН (2x2 мл) и ДХМ (2x2 мл). Полимер сушили в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Ό. Окисление сульфида в сульфон.
Полимер 3 -бензилокси-№гидрокси-2-(4метансульфанилбензолсульфанил)пропионами да, полученный на стадии В, (73 мг, 1,1 мэкв/г) суспендировали в ДХМ (1,5 мл) и добавляли мХПБК (87 мг). Реакционную смесь встряхивали во вращающемся шейкере при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали ДХМ (2x2 мл) , ДМФ (2x2 мл) , МеОН (2x2 мл) и ДХМ (2x2 мл). Полимер сушили в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Е. Отщепление 3-бензилокси-№ гидрокси-2-(4-метан-сульфанилбензолсульфанил)пропионамида от полимера.
Полимер 3 -бензилокси-№гидрокси-2-(4метансульфанилбензолсульфанил)пропионамида, полученный на стадии В, (73 мг, 1,2 мэкв/г) суспендировали в ДХМ (1,0 мл) и добавляли ТФА (1,0 мл). Реакционную смесь встряхивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали, и полимер промывали ДХМ (2x1 мл). Фильтрат и промывку соединяли и концентрировали сушкой на 8ауап1 8реебУас Р1и§. Добавляли метанол (1 мл) и смесь концентрировали. 76% @ 215 нм; ЖХМС (АР1-электроспрей) т/ζ 350 (М+Н)+.
Гидроксамовые кислоты примеров 147-151 синтезировали с использованием соответствующих исходных продуктов и в соответствии со стадиями примера 146.
Пример 147. 3-Бензилокси-№гидрокси-2(4-метансульфинилбензолсульфинил)пропионамид. 70% @ 215 нм. ЖХМС (АР1электроспрей) т/ζ 382 (М+Н)+.
Пример 148. 3-Бензилокси-№гидрокси-2(4-метансульфонилбензол-сульфонил)пропионамид. 63% @ 215 нм. ЖХМС (АР1-электроспрей) т/ζ 414 (М+Н)+.
Пример 149. 3-Бензилокси-№гидрокси-2(2-хлорбензилсульфанил)-пропионамид. 90% @ 215 нм.
Пример 150. 3-Бензилокси-№гидрокси-2(2-хлорбензилсульфинил)пропионамид. 70% @ 215 нм.
Пример 151. 3-Бензилокси-№гидрокси-2(2-хлорбензилсульфонил)-пропионамид. 72% @ 215 нм.
Пример 152. 2-(2-Бромбензолсульфанил)№гидрокси-3-(3Н-имидазол-4-ил)пропионамид.
Стадия А. Связывание 2-бром-3-(3Нимидазол-4-ил) пропионовой кислоты с гидроксиламиновым полимером.
4-О-Метилгидроксиламинфеноксиметилсополи (стирол-1 %-дивинилбензол) полимер1 (4,5 г, 1,2 мэкв/г) помещали в сосуд для пептидного синтеза и суспендировали в ДМФ (40 мл). Добавляли 8-2-бром-3-(3Н-имидазол-4-ил)пропионовую кислоту (3,55 г, 3,0 экв.), НОВ! (4,4 г, 6,0 экв.) и ДИК (3,4 мл, 4,0 экв.). Реакционную смесь встряхивали во вращающемся шейкере при комнатной температуре в течение 2-16 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали ДМФ (3 х 20 мл). Образец полимера удаляли и подвергали тесту Кайзера. Если тест показывал наличие свободных аминов (полимер становился синим), повторяли связывание, описанное выше, в противном случае полимер промывали ДХМ (3 х 20 мл) , МеОН (2 х 20 мл) и ДХМ (2 х 20 мл). Полимер сушили в вакууме при комнатной температуре.
Стадия В. Замена бромида 2бромтиофенолом.
Полимер 2-бромгидроксимата, полученный на стадии А, (0,22 г, 1,2 мэкв/г) помещали в 20 мл сцинциляционную пробирку и суспендировали в ТГФ (2 мл). Добавляли 2бромтиофенол (249 мг, 5,0 экв.), йодид натрия (197 мг, 5,0 экв.) и 1,8-диазабицикло [5,4,0]ундец-7-ен (ДБУ, 0,12 мл, 3,0 экв.). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12-16 ч. Реакционную смесь выливали в полипропилен реактором шприцевого типа, снабженным полипропиленовой прокладкой, фильтровали и промывали ДМФ (2x2 мл), ДМФ:водой 9:1 (2x2 мл), ДМФ (2 мл), МеОН (2x2 мл) и ДХМ (2x2 мл). Полимер сушили в вакууме при комнатной температуре.
Стадия С. Окисление сульфида в сульфоксид.
Полимер 2-(2-бромбензолсульфанил)-№ гидрокси-3-(3Н-имидазол-4-ил)пропионамида,
103
104 полученный на стадии В, (73 мг, 1,1 мэкв/г) суспендировали в ДХМ (1,5 мл) и 70% третбутилгидропероксиде (0,49 мл) и добавляли бензолсульфоновую кислоту (24 мг). Реакционную смесь встряхивали во вращающемся шейкере при комнатной температуре в течение 1224 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали ДХМ (2х2 мл), ДМФ (2х2 мл), МеОН (2х2 мл) и ДХМ (2х2 мл). Полимер сушили в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Ό. Окисление сульфида в сульфон.
Полимер 2-(2-бромбензолсульфанил)-Игидрокси-3-(3Н-имидазол-4-ил)пропионамида, полученный на стадии В, (73 мг, 1,1 мэкв/г) суспендировали в ДХМ (1,5 мл) и добавляли мХПБК (87 мг). Реакционную смесь встряхивали во вращающемся шейкере при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали ДХМ (2х2 мл), ДМФ (2х2 мл), МеОН (2х2 мл) и ДХМ (2х2 мл). Полимер сушили в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Е. Отщепление 2-(2-бромбензолсульфанил)-И-гидрокси-3-(3Н-имидазол-4-ил) пропионамида от полимера.
Полимер 2-(2-бромбензолсульфанил)-Игидрокси-3-(3Н-имидазол-4-ил)пропионамида, полученный на стадии В, (73 мг, 1,1 мэкв/г) суспендировали в ДХМ (1,0 мл) и добавляли ТФА (1,0 мл). Реакционную смесь встряхивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и полимер промывали ДХМ (2х1 мл). Фильтрат и промывку соединяли и концентрировали сушкой на 8ауап! 8реебУас Р1и§. Добавляли метанол (1 мл) и смесь концентрировали. 86% @ 215 нм.
Гидроксамовые кислоты примеров 153-154 синтезировали с использованием соответствующих исходных продуктов и в соответствии со стадиями примера 152.
Пример 153. 2-(4-Бромбензолсульфинил)№гидрокси-3-(3Н-имидазол-4-ил)пропионамид. 69% @ 215 нм.
Пример 154. 2-(4-Хлорбензолсульфонил)№гидрокси-3-(3Н-имидазол-4-ил)пропионамид.
Пример 155. Гидроксиамид 2-(3-фторфенилсульфанил)-5-гуанидинопентановой кислоты.
Стадия А. Связывание 2-бром-5-гуанидинпентановой кислоты с гидроксиламиновым полимером.
4-О-Метилгидроксиламинфеноксиметилсополи(стирол-1%-дивинилбензол)полимер1 (4,5 г, 1,2 мэкв/г) помещали в сосуд для пептидного синтеза и суспендировали в ДМФ (40 мл). Добавляли §-2-бром-5-гуанидинпентановую кислоту (3,85 г, 3,0 экв.), НОВ! (4,4 г, 6,0 экв.) и ДИК (3,4 мл, 4,0 экв.). Реакционную смесь встряхивали во вращающемся шейкере при комнатной температуре в течение 2-16 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали ДМФ (3 х 20 мл) . Образец полимера удаляли и подвергали тесту Кайзера. Если тест показывал наличие свободных аминов (полимер становился синим), повторяли связывание, описанное выше, в противном случае полимер промывали ДХМ (3 х 20 мл), МеОН (2 х 20 мл) и ДХМ (2 х 20 мл). Полимер сушили в вакууме при комнатной температуре.
Стадия В. Замена бромида 3фтортиофенолом.
Полимер 2-бромгидроксимата, полученный на стадии А, (0,22 г, 1,2 мэкв/г) помещали в 20 мл сцинциляционную пробирку и суспендировали в ТГФ (2 мл). Добавляли 3-фтортиофенол (169 мг, 5,0 экв.), йодид натрия (197 мг, 5,0 экв.) и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (ДБУ, 0,12 мл, 3,0 экв.). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12-16 ч. Реакционную смесь выливали в полипропилен реактором шприцевого типа, снабженным полипропиленовой прокладкой, фильтровали и промывали ДМФ (2х2 мл), ДМФ:водой 9:1 (2х2 мл), ДМФ (2 мл), МеОН (2х2 мл) и ДХМ (2х2 мл). Полимер сушили в вакууме при комнатной температуре.
Стадия С. Окисление сульфида в сульфоксид.
Полимер гидроксиамида 2-(3-фторфенилсульфанил)-5-гуанидинпентановой кислоты, полученный на стадии В, (73 мг, 1,1 мэкв/г) суспендировали в ДХМ (1,5 мл) и 70% третбутилгидропероксиде (0,49 мл) и добавляли бензолсульфоновую кислоту (24 мг). Реакционную смесь встряхивали во вращающемся шейкере при комнатной температуре в течение 1224 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали ДХМ (2х2 мл), ДМФ (2х2 мл), МеОН (2х2 мл) и ДХМ (2х2 мл). Полимер сушили в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Ό. Окисление сульфида в сульфон.
Полимер гидроксиамида 2-(3-фторфенилсульфанил)-5-гуанидинпентановой кислоты, полученный на стадии В, (73 мг, 1,1 мэкв/г) суспендировали в ДХМ (1,5 мл) и добавляли мХПБК (87 мг). Реакционную смесь встряхивали во вращающемся шейкере при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали ДХМ (2х2 мл), ДМФ (2х2 мл), МеОН (2х2 мл) и ДХМ (2х2 мл). Полимер сушили в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Е. Отщепление гидроксиамида 2(3-фторфенилсульфанил)-5-гуанидинпентановой кислоты от полимера.
Полимер гидроксиамида 2-(3-фторфенилсульфанил)-5-гуанидинпентановой кислоты, полученный на стадии В, (73 мг, 1,1 мэкв/г) суспендировали в ДХМ (1,0 мл) и добавляли ТФА (1,0 мл). Реакционную смесь встряхивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали, и полимер промывали ДХМ (2х1 мл). Фильтрат и промывку соединяли и концентрировали сушкой на 8ауап!
105
106
8реейУас Р1и§. Добавляли метанол (1 мл) и смесь концентрировали. 93% @ 215 нм.
Гидроксамовые кислоты примеров 156-159 синтезировали использованием соответствующих исходных продуктов и в соответствии со стадиями примера 155.
Пример 156. Гидроксиамид 2- (3фторфенилсульфинил)-5-гуанидинопентановой кислоты. 80% @ 220 нм; ЖХМС (АР1электроспрей) т/ζ 317 (М+Н)+.
Пример 157. Гидроксиамид 2-(2бромсульфанил)-5-гуанидинопентановой кислоты.
92% @ 220 нм; Ή ЯМР ЩМСО ά-6) δ:
10,90 (ушир. с, 2Н) , 10,41 (ушир. с, 1Н) , 7,95 (ушир. с, 1Н), 7,66-7,14 (м, 5Н), 3,72 (кв, 1Н),
3,13 (кв, 2Н), 1,90-1,66 (м, 2Н) , 1,58-1,43 (2Н).
Пример 158. Гидроксиамид 2-(2-бромсульфинил)-5-гуанидинопентановой кислоты. 79% @ 220 нм; ЖХМС (АР1-электроспрей) т/ζ 379 (М+Н)+.
Пример 159. Гидроксиамид 2-(2-бром сульфонил)-5-гуанидинопентановой кислоты. '|| ЯМР (ДМСО ά-6) δ 8,03-7,45 (м, 5Н), 4,52 (кв, 1Н), 3,16 (кв, 2Н), 2,07-1,90 (м, 2Н), 1,661,59 (2Н).
Пример 160. Гидроксиамид 2-(2,5-дихлорбензолсульфанил)октановой кислоты.
Стадия А. Связывание 2-бромоктановой кислоты с полимером гидроксиламином.
4-О-Метилгидроксиламинфеноксиметилсополи(стирол-1%-дивинилбензол)полимер1 (10,0 г, 1,2 мэкв/г) помещали в сосуд для пептидного синтеза и суспендировали в ДМФ (80 мл).
Добавляли 2-бромоктановую кислоту (8,4 г, 3,0 экв.), НОВ! (8,8 г, 6,0 экв.) и ДИК (7,2 мл, 4,0 экв.). Реакционную смесь встряхивали во вращающемся шейкере при комнатной температуре 2-16 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали ДМФ (3 х 20 мл). Образец полимера удаляли и подвергали тесту Кайзера. Если тест показывал наличие свободных аминов (полимер становился синим), повторяли связывание описанное выше, в противном случае полимер промывали ДХМ (3 х 20 мл), МеОН (2 х 20 мл) и ДСМ (2 х 20 мл). Полимер сушили в вакууме при комнатной температуре.
Стадия В. Замена бромида 2,5-дихлортиофенолом.
Полимер 2-бромгидроксимата получали в соответствии со стадией А (0,45 г, 1,2 мэкв/г) помещали в 20 мл сцинциляционную пробирку и суспендировали в ТГФ (6 мл). Добавляли 2,5дихлортиофенол (483 мг, 5,0 экв.), йодид натрия (404 мг, 5,0 экв.) и 1,8-диазабицикло [5,4,0] ундец-7-ен (ДБУ, 0,24 мл, 3,0 экв.). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12-16 ч. Реакционную смесь выливали в полипропилен реактором шприцевого типа, снабженным полипропиленовой прокладкой, фильтровали и промывали ДМФ (2x2 мл), ДМФ:вода 9:1 (2x2 мл), ДМФ (2 мл), МеОН (2x2 мл) и ДХМ (2x2 мл) . Полимер сушили в вакууме при комнатной температуре.
Стадия С. Окисление сульфида в сульфоксид.
Гидроксиамидный полимер 2-(2,5-дихлорбензолсульфанил)октановой кислоты получали по стадии В (150 мг, 1,1 мэкв/г) суспендировали в ДХМ (3,0 мл) и 70% трет-бутилгидропероксиде (1,0 мл), добавляли бензолсульфоновую кислоту (50 мг). Реакционную смесь встряхивали во вращающемся шейкере при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали ДХМ (2x2 мл), ДМФ (2x2 мл), МеОН (2x2 мл) и ДХМ (2x2 мл). Полимер сушили в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Ό. Окисление сульфида в сульфон.
Гидроксиамидный полимер 2-(2,5-дихлорбензолсульфанил)октановой кислоты получали в стадии В (150 мг, 1,1 мэкв/г) суспендировали в ДХМ (3,0 мл) и добавляли мХПБК (180 мг) . Реакционную смесь встряхивали во вращающемся шейкере при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали ДХМ (2x2 мл), ДМФ (2x2 мл), МеОН (2x2 мл) и ДХМ (2x2 мл). Полимер сушили в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Е. Отщепление гидроксиамида 2(2,5-дихлорбензолсульфанил) октановой кислоты из полимера. Гидроксиамидный полимер 2(2,5-дихлорбензолсульфанил)октановой кислоты получали по стадии В (73 мг, 1,2 мэкв/г) суспендировали в ДХМ (1,0 мл) и добавляли ТФА (1,0 мл). Реакционную смесь встряхивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и полимер промывали ДХМ (2x1 мл). Фильтрат и промывку соединяли и концентрировали сушкой на 8ауап1 8рееФУас Р1и§. Добавляли метанол (1 мл) и смесь концентрировали.
92% @ 215 нм; '11 ЯМР ЩМСО ά-6) δ:
10,96 (ушир. с, 1Н), 9,26 (ушир. с, 1Н), 7,93-7,76 (м, 3Н), 4,07 (кв, 1Н), 2,04-1,85 (м, 1Н), 1,78-1,64 (м, 1Н), 1,32-1,09 (м, 8Н), 0,81 (т, 3Н).
Гидроксамовые кислоты примеров 161-167 синтезировали с использованием соответствующих исходных продуктов и в соответствии со стадиями примера 160.
Пример 161. Гидроксиамид 2-(2,5-дихлорбензолсульфонил)октановой кислоты. 96% @ 215 нм.
Пример 162. Гидроксиамид 2-(3-метоксибензолсульфанил)октановой кислоты. 86% @ 220 нм; ЖХМС (АР1-электроспрей) т/ζ 298 (М+Н)+.
Пример 163. Гидроксиамид 2-(3-метоксибензолсульфинил)октановой кислоты 96% @
220 нм.
10Ί
108
Пример 164. Гидроксиамид 2-(3-метоксибензолсульфонил)октановой кислоты 83% @ 220 нм.
Пример 165. Гидроксиамид 2-(3,4-диметоксибензолсульфанил)октановой кислоты 87% @ 215 нм; ЖХМС (АР1-электроспрей) т/ζ 328 (М+Н)+.
Пример 166. Гидроксиамид 2-(3,4-диметоксибензолсульфинил)октановой кислоты 90% @ 215 нм.
Пример 167. Гидроксиамид 2-(3,4-диметоксибензолсульфонил)октановой кислоты 87% @ 215 нм.
Гидроксамовые кислоты соединений примеров 168-198 синтезируются с использованием соответствующих исходных продуктов и в соответствии со стадиями примера 160. Неочищенные продукты растворяли в ДМСО: метаноле (1:1, 2 мл) и очищали ВЭЖХ с обращенной фазой при условиях описанных ниже: Колонка: ΟΌ8-Α. 20 мм х 50 мм, 5 мкм размер частицы (УМС, 1пс. УПштЦоп, ΝογΙΙι Сагойпа)
Градиент растворителя Время Вода Ацетонитрил
0,0 95 5
25 мин 5 95
Скорость потока: 15 мл/мин.
Пример 168. Гидроксиамид 2-(2-бензимидазол-2-илсульфанил)октановой кислоты.
81% @ 15 нм/ ЖХМС (АР1-электроспрей) т/ζ
308 (М+Н)+.
Пример 169. Гидроксиамид 2-(2-бензооксазол-2-илсульфанил)октановой кислоты.
72% @ 215 нм; ЖХМС (АР1-электроспрей) т/ζ
309 (М+Н)+.
Пример 170. Гидроксиамид 2-(2-бензотиазол-2-илсульфанил)октановой кислоты. 72% @ 215 нм; ЖХМС (АР1-электроспрей) т/ζ 325 (М+Н)+.
Пример 171. Гидроксиамид 2-(2-пиридин2-сульфанил)октановой кислоты. 76% @ 215 нм; ЖХМС (АР1-электроспрей) т/ζ 269 (М+Н)+.
Пример 172. Гидроксиамид 2-(4-фенилтиазол-2-сульфанил)октановой кислоты. 97% @ 215 нм; ЖХМС (АР1-электроспрей) т/ζ 336 (М+Н)+.
Пример 173. Гидроксиамид 2-(2-пиридин2-илэтилсульфанил)октановой кислоты. 84% @ 215 нм; ЖХМС (АР1-электроспрей) т/ζ 297 (М+Н)+.
Пример 174. Гидроксиамид 2-(2-фенил-5Нтетразол-5-илсульфанил)октановой кислоты. 67% @ 215 нм; ЖХМС (АР1-электроспрей) т/ζ 338 (М+Н)+.
Пример 175. Гидроксиамид 2-(2-пиразин2-илэтилсульфанил)октановой кислоты. 98% @
215 нм; ЖХМС (АР1-электроспрей) т/ζ 298 (М+Н)+.
Пример 176. Гидроксиамид 2-(1-метил-1Нтетразол-5-илсульфанил)октановой кислоты.
66% @ 215 нм; ЖХМС (АР1-электроспрей) т/ζ 274 (М+Н)+.
Пример 177. Гидроксиамид 2-(2-бензимидазол-2-илсульфинил)октановой кислоты
81% @ 215 нм.
Пример 178. Гидроксиамид 2-(2-пиридин2-сульфинил)октановой кислоты. 76% @ 215 нм.
Пример 179. Гидроксиамид 2-(4-фенилтиазол-2-сульфинил)октановой кислоты. 78% @ 215 нм.
Пример 180. Гидроксиамид 2-(2-пиразин2-илэтилсульфинил)октановой кислоты. 96% @ 215 нм; ЖХМС (АР1-электроспрей) т/ζ 314 (М+Н)+.
Пример 181. Гидроксиамид 2-(3-окси-1Нбензимидазол-2-сульфонил)октановой кислоты. 63% @ 215 нм; ЖХМС (АР1-электроспрей) т/ζ 356 (М+Н)+.
Пример 182. Гидроксиамид 2-(4фенилтиазол-2-сульфонил)октановой кислоты. 70% @ 215 нм; ЖХМС (АР1-электроспрей) т/ζ 383 (М+Н)+.
Пример 183. Гидроксиамид 2-[2-(1оксипиридин-2-ил)этансульфонил]октановой кислоты. 77% @ 215 нм; ЖХМС (АР1электроспрей) т/ζ 345 (М+Н)+.
Пример 184. Гидроксиамид 3-(1гидроксикарбамоилгептилсульфанил)бензойной кислоты. 100% @ 220 нм; ЖХМС (АР1электроспрей) т/ζ 312 (М+Н)+.
Пример 185. Гидроксиамид 3-[4-(1гидроксикарбамоилгептилсульфанил)фенил] пропионовой кислоты. 90% @ 220 нм; ЖХМС (АР1-электроспрей) т/ζ 340 (М+Н)+.
Пример 186. Гидроксиамид 2-(тиазол-2илсульфанил)октановой кислоты. 75% @ 215 нм; ЖХМС (АР1-электроспрей) т/ζ 275 (М+Н)+.
Пример 187. Гидроксиамид 2-(2,5диоксоимидазолидин-4-илметилсульфанил)октановой кислоты. 98% @ 215 нм; ЖХМС (АР1электроспрей) т/ζ 304 (М+Н)+.
Пример 188. Гидроксиамид 3-(1гидроксикарбамоилгептилсульфинил)бензойной кислоты. 84% @ 220 нм; ЖХМС (АР1электроспрей) т/ζ 328 (М+Н)+.
Пример 189. Гидроксиамид 3-[4-(1гидроксикарбамоилгептилсульфинил)фенил] пропионовой кислоты. 78% @ 220 нм; ЖХМС (АР1-электроспрей) т/ζ 356 (М+Н)+.
Пример 190. Гидроксиамид 2-(хинолин-8сульфинил)октановой кислоты. 87% @ 220 нм; ЖХМС (АР1-электроспрей) т/ζ 335 (М+Н)+.
Пример 191. Гидроксиамид 2-(нафталин-2илкарбамоилметансульфинил)октановой кислоты. 83% @ 220 нм; ЖХМС (АР1-электроспрей) т/ζ 391 (М+Н)+.
Пример 192. Гидроксиамид 3-(1-гидроксикарбамоилгептилсульфонил)бензойной кислоты. 72% @ 215 нм.
109
110
Пример 193. Гидроксиамид 3-[4-(1-гидро ксикарбамоилгептилсульфонил)фенил]пропионовой кислоты. 67% @ 215 нм.
Пример 194. Гидроксиамид 2-(1Нимидазол-2-сульфонил)октановой кислоты. 95% @ 215 нм; ЖХМС (АР1-электроспрей) т/ζ 290 (М+Н)+.
Пример 195. Гидроксиамид 2-(тиазол-2илсульфонил)октановой кислоты. 91% @ 215 нм; ЖХМС (АР1-электроспрей) т/ζ 307 (М+Н)+.
Пример 196. Гидроксиамид 2-(хинолин-8сульфонил)октановой кислоты. 94% @ 220 нм; ЖХМС (АР1-электроспрей) т/ζ 351 (М+Н)+.
Пример 197. Гидроксиамид 2-(нафталин-2илкарбамоилметансульфонил)октановой кислоты. 79% @ 220 нм; ЖХМС (АР1-электроспрей) т/ζ 407 (М+Н)+.
Пример 198. Гидроксиамид 2-(2,5-диоксоимидазолидин-4-илметилсульфонил)октановой кислоты. 97% @ 215 нм.
Пример 199. Стадия А. Замена бромида 4фтортиофенолом.
Полимер 2-бромгидроксимата, полученный в примере 160, (9,4 г, 1,2 мэкв/г) помещали в сосуд для пептидного синтеза и суспендировали в ТГФ (50 мл). Добавляли 4-фтортиофенол (6,6 г, 5,0 экв.), йодид натрия (7,7 г, 5,0 экв.) и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (ДБУ, 4,6 мл, 3,0 экв.). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12-16 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали ДМФ (2x30 мл), ДМФ:водой 9:1 (2x30 мл), ДМФ (30 мл), МеОН (2x20 мл) и ДХМ (2x20 мл). Полимер сушили в вакууме при комнатной температуре.
Стадия В. Связывание полимера гидроксиамида 2-(4-фторбензолсульфанил)октановой кислоты с бензиловым спиртом.
Полимер гидроксиамида 2-(4-фторбензолсульфанил)октановой кислоты, полученный на стадии А, (330 мг, 1,1 мэкв/г) суспендировали в ДМФ (2,0 мл) и бензиловом спирте (731 мг, 15 экв.) и добавляли гидрид натрия (237 мг, 15 экв.). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 15 ч при встряхивании во вращающемся шейкере. После охлаждения до комнатной температруры смесь фильтровали и промывали ДМФ (2 х 2 мл), ДМФ:водой 9:1 (2 х 3 мл) , МеОН (2x2 мл) и ДСМ (2x2 мл). Полимер сушили в вакууме при комнатной температуре.
Стадия С. Окисление сульфида в сульфоксид.
Гидроксиамидный полимер 2-(4бензилоксифенилсульфанил) октановой кислоты, полученный на стадии В, (110 мг, 1,1 мэкв/г) суспендировали в ДХМ (2,2 мл) и 70% третбутилгидропероксиде (0,73 мл), добавляли бензолсульфоновую кислоту (36 мг). Реакционную смесь встряхивали во вращающемся шейкере при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали ДХМ (2x2 мл), ДМФ (2x2 мл), МеОН (2x2 мл) и
ДХМ (2x2 мл). Полимер сушили в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Ό. Окисление сульфида в сульфон.
Гидроксиамидный полимер 2-(4-бензилоксифенилсульфанил)октановой кислоты, полученный на стадии В, (110 мг, 1,1 мэкв/г) суспендировали в ДХМ (2,2 мл) и добавляли мХПБК (132 мг). Реакционную смесь встряхивали во вращающемся шейкере при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали ДХМ (2x2 мл), ДМФ (2x2 мл), МеОН (2x2 мл) и ДХМ (2x2 мл). Полимер сушили в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Е. Отщепление гидроксиамида 2(4-бензилоксифенилсульфанил)октановой кислоты из полимера.
Гидроксиамидный полимер 2-(4-бензилоксифенилсульфанил)октановой кислоты, полученный на стадии В, (110 мг, 1,1 мэкв/г) суспендировали в ДХМ (1,0 мл) и добавляли ТФА (1,0 мл). Реакционную смесь встряхивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и полимер промывали ДХМ (2x1 мл). Фильтрат и промывку соединяли и концентрировали сушкой на 8ауай 8рссбУае Р1и8. Добавляли метанол (1 мл) и смесь концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в ДМСО:метаноле (1:1,2 мл) и очищали ВЭЖХ с обращенной фазой при условиях, описанных ниже:
Колонка: ОО8-А, 20 мм х 50 мм, 5 мкм размер частицы (УМС, 1пс. \νί1ιηίη§1οπ. ΝογΙΙι СагоЕиа)
Градиент растворителя Время Вода Ацетонитрил
0,0 95 5
25 мин 5 95
Скорость потока: 15 мл/мин.
Гидроксиамид 2-(4-бензилоксифенилсульфанил)октановой кислоты. 100% @ 215 нм; ЬСМС (АР1-электроспрей) т/ζ 374 (М+Н)+.
Гидроксамовые кислоты примеров 200-220 синтезировали с использованием соответствующих исходных продуктов и в соответствии со стадиями примера 199.
Пример 200. Гидроксиамид 2-(4бутоксибензолсульфанил)октановой кислоты. 100% @ 215 нм; ЖХМС (АР1-электроспрей) т/ζ 374 (М+Н)+.
Пример 201. Гидроксиамид 2- [4-(2пиперазин-1-илэтокси)бензолсульфанил] октановой кислоты. 98% @ 215 нм; ЖХМС (АР1электроспрей) т/ζ 340 (М+Н)+.
Пример 202. Гидроксиамид 2-[4-(5-гидроксипентилокси)фенилсульфанил]октановой кислоты. 65% @ 215 нм; ЖХМС (АР1электроспрей) т/ζ 370 (М+Н)+.
Пример 203. Гидроксиамид 2-[4-(3пиридин-2-илпропокси)бензолсульфанил]октановой кислоты. 95% @ 215 нм; ЖХМС (АР1электроспрей) т/ζ 403 (М+Н)*.
111
112
Пример 204. Гидроксиамид 2-(4бензилоксифенилсульфинил)октановой кислоты. 100% @ 215 нм.
Пример 205. Гидроксиамид 2-(4-бутоксибензолсульфинил)октановой кислоты. 98% @ 215 нм.
Пример 206. Гидроксиамид 2-[4-(2пиперазин-1-илэтокси)бензолсульфинил]октановой кислоты. 98% @ 215 нм.
Пример 207. Гидроксиамид 2-[4-(3пиридин-2-илпропокси)бензолсульфинил]октановой кислоты. 99% @ 215 нм.
Пример 208. Гидроксиамид 2-(4-бензилоксифенилсульфонил)октановой кислоты 100% @ 215 нм.
Пример 209. Гидроксиамид 2-(4-бутоксибензолсульфонил)октановой кислоты. 100% @ 215 нм.
Пример 210. Гидроксиамид 2-[4-(2пиперазин-1-илэтокси)бензолсульфонил]октановой кислоты. 97% @ 215 нм.
Пример 211. Гидроксиамид 2-[4-(3пиридин-2-илпропокси)бензолсульфонил]октановой кислоты 100% @ 215 нм.
Пример 212. Гидроксиамид 2-[4-(1метилпирролидин-3-илокси)бензолсульфанил] октановой кислоты. 91% @ 215 нм; ЬСМС (АР1электроспрей) т/ζ 367 (М+Н)+.
Пример 213. Гидроксиамид 2-[4-(1-этилпропокси)бензолсульфанил]октановой кислоты. 100% @ 215 нм; ЬСМС (АР1-электроспрей) т/ζ 354 (М+Н)+.
Пример 214. Гидроксиамид 2-[4(тетрагидропиран-4-илокси)бензолсульфанил] октановой кислоты. 97% @ 215 нм; ЬСМС (АР1электроспрей) т/ζ 368 (М+Н)+.
Пример 215. Гидроксиамид 2-[4-(1метилпирролидин-3-илокси)бензолсульфанил] октановой кислоты. 96% @ 215 нм.
Пример 216. Гидроксиамид 2-[4-(1-этилпропокси)бензолсульфинил]октановой кислоты. 97% @ 215 нм.
Пример 217. Гидроксиамид 2-[4-(тетрагидропиран-4-илокси)бензолсульфинил]октановой кислоты. 97% @ 215 нм.
Пример 218. Гидроксиамид 2-[4-(1-метилпирролидин-3-илокси)бензолсульфонил]октановой кислоты. 96% @ 215 нм.
Пример 219. Гидроксиамид 2-[4-(1этилпропокси)бензолсульфонил]октановой кислоты. 100% @ 215 нм.
Пример 220. Гидроксиамид 2-[4-(тетрагидропиран-4-илокси)бензолсульфонил]октановой кислоты. 100 @ 215 нм.
Пример 221. Стадия А. Замена бромида 4бромтиофенолом.
Полимер гидроксимата 2-бромоктановой кислоты, полученный в примере 160, стадия А, (5,0 г, 1,1 мэкв/г) помещали в сосуд для пептидного синтеза и суспендировали в ТГФ (60 мл).
Добавляли 4-бромтиофенол (5,2 г, 5,0 экв.), йодид натрия (4,1 г, 5,0 экв.) и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (ДБУ, 2,5 мл, 3,0 экв.). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12-16 ч, затем фильтровали и промывали ДМФ (2х 30 мл), ДМФ:водой 9:1 (2x30 мл), ДМФ (30 мл), МеОН (2x30 мл) и ДХМ (2x30 мл). Полимер сушили в вакууме при комнатной температуре.
Стадия В. Окисление сульфида в сульфоксид.
Гидроксиамидный полимер 2-(4бромбензолсульфанил)октановой кислоты, полученный на стадии А, (4,4 г, 1,1 мэкв/г) суспендировали в ДХМ (60 мл) и 70% третбутилгидропероксиде (30 мл), добавляли бензолсульфоновую кислоту (1,5 г). Реакционную смесь встряхивали во вращающемся шейкере при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали ДХМ (2x30 мл), ДМФ (2x30 мл), МеОН (2x30 мл) и ДХМ (2x30 мл). Полимер сушили в вакууме при комнатной температуре.
Стадия С. Окисление сульфида в сульфон.
Гидроксиамидный полимер 2-(4-бромбензолсульфанил)октановой кислоты, полученный на стадии В, (4,4 г, 1,1 мэкв/г) суспендировали в ДХМ (60 мл) и добавляли мХПБК (5,2 г). Реакционную смесь встряхивали во вращающемся шейкере при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали ДХМ (2x30 мл), ДМФ (2x30 мл), МеОН (2x30 мл) и ДХМ (2x30 мл). Полимер сушили в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Ό. Связывание полимера гидроксиамида 2-(4-бромбензолсульфинил)октановой кислоты с 4-хлорбензолборной кислотой.
Полимер гидроксиамида 2-(4-бромбензолсульфинил)октановой кислоты, полученный на стадии В, (150 мг, 1,1 мэкв/г) суспендировали в ДМЭ (2,0 мл) и азот в виде газа барботировали через суспензию в течение 1-2 мин. Добавляли 4-хлорбензолборную кислоту (51,6 мг, 2 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (19,07 мг, 0,1 экв.) и карбонат натрия (2М раствор, 0,825 мл, 10 экв.). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 8 ч при встряхивании во вращающемся шейкере. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали и промывали ДМЭ (2 х 2 мл), ДМФ: водой 9:1 (2x3 мл), МеОН (2x2 мл) и ДСМ (2x2 мл). Полимер сушили в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Е. Отщепление гидроксиамида 2(4'-хлорбифенил-4-сульфинил)октановой кислоты из полимера.
Гидроксиамидный полимер 2-(4'-хлорбифенил-4-сульфинил)-октановой кислоты, полученный на стадии Ό, (150 мг, 1,1 мэкв/г) суспендировали в ДХМ (1,0 мл) и добавляли ТФА (1,0 мл). Реакционную смесь встряхивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали, и полимер промывали ДХМ (2x1 мл). Фильтрат и промывку соединяли и концентрировали сушкой на 8ауаи1
113
114
8реейУас Р1и8. Добавляли метанол (1 мл) и смесь концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в ДМСО: метаноле (1:1,2 мл) и очищили ВЭЖХ с обращенной фазой при условиях, описанных ниже.
Колонка: ΟΌ8-Ά, 20 мм х 50 мм, 5 мкм размер частицы (УМС, 1пс. А11ш1пд!ои, ΝογΙΙι Сагойпа)
Градиент растворителя Время Вода Ацетонитрил
0,0 95 5
25 мин 5 95
Скорость потока: 15 мл/мин.
Гидроксиамид 2-(4'-хлорбифенил-4-сульфинил)октановой кислоты.
96% @ 215 нм; ЬСМС (АР1-электроспрей) т/ζ 394 (М+Н)+. Гидроксамовые кислоты примеров 222-224 синтезировали с использованием соответствующих исходных продуктов и в соответствии со стадиями примера 221.
Пример 222. Гидроксиамид 2-[4-(5-хлортиофен-2-ил)бензолсульфинил]октановой кислоты. 100% @ 215 нм; ЖХМС (АР1электроспрей) т/ζ 400 (М+Н)+.
Пример 223. Гидроксиамид 2-(4'хлорбифенил-4-сульфонил)октановой кислоты. 94% @ 215 нм; ЖХМС (АР1-электроспрей) т/ζ 410 (М+Н)+.
Пример 224. Гидроксиамид 2-[4-(5-хлортиофен-2-ил)бензолсульфонил]октановой кислоты. 85% @ 215 нм; ЖХМС (АР1электроспрей) т/ζ 416 (Μ+Η)+.
Пример 225. Стадия А. Связывание полимера гидроксиамида 2-(4-бромбензолсульфанил)октановой кислоты с Ы-(3-аминопропил)морфолином.
Полимер гидроксиамида 2-(4-бромбензолсульфанил)октановой кислоты, полученный в примере 199, этап А, (100 мг, 1,1 мэкв/г) суспендировали в диоксане (2,0 мл) и азот в виде газа барботировали через суспензию в течение 1-2 минут. Добавляли Ы-(3-аминопропил)морфолин (346 мг, 20 экв.), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (22 мг, 0,2 экв.), (8)-(-)-2,2'бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил((8)БИНАФ (60 мг, 0,8 экв.) и трет-бутоксид натрия (207 мг, 18 экв.). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 8 ч при встряхивании во вращающемся шейкере. После охлаждения до комнатной температруры смесь фильтровали и промывали ДМФ (2 х 2 мл), ДМФ:водой 9:1 (2x3 мл), МеОН (2x2 мл) и ДСМ (2x2 мл). Полимер сушили в вакууме при комнатной температуре.
Стадия В. Отщепление гидроксиамида 2[4-(3-морфолин-4-илпропиламино)фенилсульфанил]октановой кислоты от полимера.
Гидроксиамидный полимер 2-[4-(3морфолин-4-илпропиламино)фенилсульфанил] октановой кислоты, полученный на стадии А, (100 мг, 1,1 мэкв/г) суспендировали в ДХМ (1,0 мл) и добавляли ТФА (1,0 мл). Реакционную смесь встряхивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали, и полимер промывали ДХМ (2x1 мл). Фильтрат и промывку соединяли и концентрировали сушкой на 8ауап1 8реейУас Р1и8. Добавляли метанол (1 мл) и смесь концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в ДМСО:метаноле (1:1,2 мл) и очищали ВЭЖХ с обращенной фазой при условиях, описанных ниже.
Колонка: ΟΩ8-Λ. 20 мм х 50 мм, 5 мкм размер частицы (УМС, 1пс. АПштЦоп, ΝογΙΙι Сагойпа)
Градиент растворителя Время Вода Ацетонитрил
0,0 95 5
25 мин 5 95
Скорость потока: 15 мл/мин.
Гидроксиамид 2-[4-(3-морфолин-4-илпропиламино)фенилсульфанил]октановой кислоты. 88% @ 215 нм; ЖХМС (АР1-электроспрей) т/ζ 410 (М+Н)+.
Гидроксамовые кислоты примеров 226-231 синтезировали с использованием соответствующих исходных продуктов и в соответствии со стадиями этого примера.
Пример 226. Гидроксиамид 2-(4-(бифенил4-иламино)фенилсульфанил]октановой кислоты. 95% @ 215 нм; ЖХМС (АР1-электроспрей) т/ζ 435 (М+Н)+.
Пример 227. Гидроксиамид 2-[4-(пиридин4-иламино)фенилсульфанил]октановой кислоты. 97% @ 215 нм; ЖХМС (АР1-электроспрей) т/ζ 360 (М+Н)+.
Пример 228. Гидроксиамид 2-(4-циклопентиламинофенилсульфанил)октановой кислоты. 77% @ 215 нм; ЖХМС (АР1-электроспрей) т/ζ 351 (М+Н)+.
Пример 229. Гидроксиамид 2-(4-метиламинофенилсульфанил)октановой кислоты. 99% @ 215 нм; ЖХМС (АР1-электроспрей) т/ζ 297 (М+Н)+.
Пример 230. Гидроксиамид 2-(4-пиперидин-1-илфенилсульфанил)октановой кислоты. 72% @ 215 нм; ЖХМС (АР1-электроспрей) т/ζ
351 (М+Н) +.
Пример 231. Гидроксиамид 2-(4-пиперазин-1-илфенилсульфанил)октановой кислоты. 74% @ 215 нм; ЖХМС (АР1-электроспрей) т/ζ
352 (М+Н)+.
Пример 232. Стадия А. Замена бромида 4гидрокситиофенолом.
Полимер гидроксимата 2-бромоктановой кислоты, полученный в примере 160, стадии А, (15,0 г, 1,1 мэкв/г) помещали в сосуд для пептидного синтеза и суспендировали в ТГФ (120 мл). Добавляли 4-гидрокситиофенол (11,3 г, 5,0 экв.), йодид натрия (13,5 г, 5,0 экв.) и 1,8диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (ДБУ, 8,1 мл, 3,0 экв.). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12-16 ч, затем фильтровали и промывали ДМФ (2х 60 мл), ДМФ:водой 9:1 (2x60 мл), ДМФ (60 мл), МеОН (2x60 мл) и ДХМ (2x60 мл). Полимер сушили в вакууме при комнатной температуре.
115
116
Стадия В. Связывание полимера гидроксиамида 2-(4-гидроксибензолсульфанил) октановой кислоты с бензолсульфонилхлоридом.
Полимер гидроксиамида 2-(4-гидроксибензолсульфанил)октановой кислоты, полученный на стадии А, (240 мг, 1,2 мэкв/г) суспендировали в ДХМ (3,0 мл). Добавляли бензолсульфонилхлорид (225 мг, 5 экв.) и триэтиламин (0,06 мл, 2 экв.). Реакционную встряхивали во вращающемся шейкере при комнатной температуре в течение 8 ч. После охлаждения до комнатной температруры смесь фильтровали и промывали ДМЭ (2x2 мл), ДМФ: водой 9:1 (2x3 мл), МеОН (2x2 мл) и ДСМ (2 х 2 мл). Полимер сушили в вакууме при комнатной температуре.
Стадия С. Окисление сульфида в сульфоксид.
Полимер бензолсульфоновой кислоты 4-(1гидроксикарбамоилгептилсульфанил)фениловый эфир, полученный на стадии В, (80 мг, 1,2 мэкв/г) суспендировали в ДХМ (3 мл) и 70% трет-бутилгидропероксиде (1 мл), добавляли бензолсульфоновую кислоту (23 мг). Реакционную смесь встряхивали во вращающемся шейкере при комнатной температуре в течение 1224 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали ДХМ (2x3 мл), ДМФ (2x3 мл), МеОН (2x3 мл) и ДХМ (2x3 мл). Полимер сушили в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Ό. Окисление сульфида в сульфон.
Полимер бензолсульфоновой кислоты 4-(1гидроксикарбамоилгептилсульфанил)фениловый эфир, полученный на стадии В, (80 мг, 1,2 мэкв/г) суспендировали в ДХМ (3 мл) и добавляли мХПВК (84 г). Реакционную смесь встряхивали во вращающемся шейкере при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали ДХМ (2x3 мл), ДМФ (2x3 мл), МеОН (2x3 мл) и ДХМ (2x3 мл). Полимер сушили в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Е. Отщепление бензолсульфоновой кислоты 4-(1-гидроксикарбамоилгептилсульфанил)фенилового эфира от полимера.
Полимер бензолсульфоновой кислоты 4-(1гидроксикарбамоилгептилсульфанил)фениловый эфир, полученный на стадии В, (80 мг, 1,2 мэкв/г) суспендировали в ДХМ (1,0 мл) и добавляли ТФА (1,0 мл). Реакционную смесь встряхивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и полимер промывали ДХМ (2x1 мл). Фильтрат и промывку соединяли и концентрировали сушкой на 8ауап1 8реебУас Р1и8. Добавляли метанол (1 мл) и смесь концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в ДМСО:метаноле (1:1,2 мл) и очищили ВЭЖХ с обращенной фазой при условиях описанных ниже:
Колонка: ОО8-А, 20 мм х 50 мм, 5 мкм размер частицы (ΥΜί.’. 1пс. \νί1ιηίη§1οπ. N0116 Сагойпа)
Градиент растворителя Время Вода Ацетонитрил
0,0 95 5
25 мин 5 95
Скорость потока: 15 мл/мин.
Бензолсульфоновой кислоты 4-(1-гидроксикарбамоилгептилсульфанил)фениловый эфир. 91% @ 215 нм; ЖХМС (АР1электроспрей) т/ζ 424 (М+Н)+.
Гидроксамовые кислоты примеров 233-240 синтезировали с использованием соответствующих исходных продуктов и в соответствии со стадиями примера 232.
Пример 233. 4-(1-Гидроксикарбамоилгептилсульфанил)гидроксиамид 2,5-дихлортиофен3-сульфоновой кислоты. 98% @ 215 нм; ЖХМС (АР1-электроспрей) т/ζ 498 (М+Н)+.
Пример 234. 4-(1-Гидроксикарбамоилгептилсульфанил)гидроксиамид этансульфоновой кислоты. 72% @ 215 нм; ЖХМС (АР1электроспрей) т/ζ 376 (М+Н)+.
Пример 235. 4-(1-Гидроксикарбамоилгептилсульфинил)гидроксиамид 5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-сульфоновой кислоты. 99% @ 215 нм; ЖХМС (АР1-электроспрей) т/ζ 492 (М+Н)+.
Пример 236. 4-(1-Гидроксикарбамоилгетилсульфинил)гидроксиамид 2,5-дихлортиофен-3-сульфоновой кислоты. 96% @ 215 нм; ЖХМС (АР1-электроспрей) т/ζ 514 (М+Н)+.
Пример 237. 4-(1-Гидроксикарбамоилгептилсульфинил)гидроксиамид 5-пиридин-2илтиофен-2-сульфоновой кислоты. 96% @ 215 нм; ЖХМС (АР1-электроспрей) т/ζ 523 (М+Н)+.
Пример 238. 4-(1-Гидроксикарбамоилгептилсульфонил)гидроксиамид 2-нитробензолсульфоновой кислоты. 97% @ 215 нм; ЖХМС (АР1-электроспрей) т/ζ 501 (М+Н)+.
Пример 239. 4-(1-Гидроксикарбамоилгептилсульфонил)гидроксиамид 3-бром-2-хлортиофен-2-сульфоновой кислоты. 97% @ 215 нм; ЖХМС (АР1-электроспрей) т/ζ 576 (М+Н)+.
Пример 240. 4-(1-Гидроксикарбамоилгептилсульфонил)гидроксиамид бензо[1,2,5] тиадиазол-4-сульфоновой кислоты. 83% @ 215 нм; ЖХМС (АР1-электроспрей) т/ζ 514 (М+Н)+.
Ссылки:
1. Мск1ег, Ь. 8.; Оеха!, М. С. Тейайебгоп Ьейега, 1997, 38, 321-322.
Фармакология
Исследования желатиназы т νίΐτο
Исследование основывалось на расщеплении тиопептидного субстрата ((Ас-Рго-Ьеи-Шу (2-меркапто-4-метилпентаноил)-Ьеи-С1у-ОЕ1), ВасНет Вюкаепсе) ферментом, желатиназой, с высвобождением субстратного продукта измеряемого колориметрически с ДТНБ ((5,5'-дитиобис(2-нитробензойная кислота)). Активность фермента измерялась по степени насыщенности цвета.
Тиопептидный субстрат получают свежим в виде 20 мМ полупродукта в 100% ДМСО, ДТНБ растворяли в 100% ДМСО в виде 100 мМ
117
118 полупродукта и хранили в темноте при комнатной температуре. Оба, субстрат и ДТНБ, перед использованием растворяли в 1 мМ субстратного буфера (50 мМ ΗΕΡΕ8 рН 7,5, 5мМ СаС12). Полупродукт желатиназы В нейтрофилов человека растворяли в аналитическом буфере (50 мМ ΗΕΡΕ8 рН 7,5, 5 мМ СаС13, 0,02% Βή|) до окончательной концентрации 0,15 нМ.
Аналитический буфер, фермент,
ДТНБ/субстрат (окончательная концентрация 500 мкМ) и растворитель или ингибитор добавляли в 96-луночную плашку (общий объем реакционной смеси 200 мкл) и усиление цвета измерялось спектрофотометрически в течение 5 мин при 405 нм на считывателе плашки.
Рост при ОП405 обрабатывали на плоттере и рассчитывали наклон линии, который зависит от скорости реакции.
Линейность скорости реакции была подтверждена (г2>0,85). Средняя (х ± кеш) контрольная скорость сравнивалась на предмет статистической значимости (р < 0,05) со скоростями в присутствии лекарственного средства с помощью теста Дунетта (Оиппей'к шиЙ1р1е сошрапкоп 1ек1). Отношение доза-действие может быть рассчитано с использованием кратных доз лекарств и и значение 1С50 с 95% ИЦ (индекс цвета) оценивается по линейной регресии (ΙΡΚΕΌ, НТВ).
Ссылки: ХУейщаПеп. Η апб Еебег, Б, 8рес1гор1ю1оте1пс аккау Гог уейеЬгаГе со11адепаке, Апа1. НюсНет. 147, 437-440 (1985).
Исследования коллагеназы т уйго
Исследование основывалось на расщеплении пептидного субстрата ((Эпр-Рго-СНа-С1уСук(Ме)-Η^к-А1а-^ук(NМа)-NΗ2), Рерйбе 1п!егпаНопаГ 1пс.) коллагеназой с высвобождением флуоресцирующей №Ма группы, которая количественно высчитывается на флуорометре. Опр гасили ΝΜ3 флуорисценцией в интактном субстрате. Исследование проводили в НСВС аналитическом буфере (50 мМ ΗΕΡΕ§, рН 7,0, 5 мМ Са+2, 0,02% Βή], 0,5% СукГете), с коллагеназой человеческих рекомбинантрых фибробластов (обрезанная, т\у= 18,828, XV А К, Кабпог). Субстрат растворяли в метаноле и хранили замороженным в 1 мМ аликвоты. Коллагеназу хранили замороженной в буфере в 25 мкМ аликвоты. Для анализа, субстрат растворяли в НСВС буфере до конечной концентрации 10 мкМ и коллагеназу до конечной концентрации 5 нМ. Соединения растворяли в метаноле, ДМСО или НСВС. Метанол и ДМСО растворяли в НСВС до < 1,0%. Соединения помещали в 96 луночную плашку, содержащую фермент и реакция начиналась при добавлении субстрата.
Реакцию читали (возбуждение при 340 нм, излучение при 444 нм) в течение 10 мин и возрастание флуоресценции в течение времени записывали на плоттере в виде линии. Рассчитывали наклон линии и представляли скорость реакции.
Линейность скорости реакции была подтверждена (г2>0,85). Средняя (х ± кеш) контрольная скорость сравнивалась на предмет статистической значимости (р < 0,05) со скоростями в присутствии лекарственного средства с помощью теста Дунетта (ЭнппеН'к ши1йр1е сошрапкоп Гек!). Отношение доза-действие может быть рассчитано с использованием кратных доз лекарств и и значение 1С50 с 95% ИЦ (индекс цвета) оценивается по линейной регресии ДРЕВО, НТВ).
Ссылки:
Б^кеИ, Ό. М. е! а1., А Ыдй Гйгоидйри! Г1иогодешс киЬк!га!е Гог 1пГегкййа1 со11адепаке (ММП1) апб де1айпаке (ММП-9), Апа1. бОсНет. 212,58-64 (1993).
Способ измерения ингибирования ТАПФ
Используя 96-луночную черную плашку для микротитров, в каждую лунку помещали раствор содержащий 10 мкл ТАПФ (Iттипеx, окончательная концентрация 1 мкг/мл), 70 мкл Тпк буфера, рН 7,4 содержит 10% глицерина (окончательная концентрация 10 мМ) и 10 мкл тестируемого раствора соединения в ДМСО (окончательная концентрация 1 мкМ, ДМСО концентрации <1%) и инкубировали в течение 10 минут при комнатной температуре. Реакцию инициировали добавлением флуоресцентного пептидилсубстрата (окончательная концентрация 100 мкМ) в каждую лунку и затем встряхивали на шейкере в течение 5 с.
Реакцию читали (возбуждение при 340 нм, излучение при 444 нм) в течение 10 мин и возрастание флуоресценции в течение времени записывали на плоттере в виде линии. Рассчитывали наклон линии и представляли скорость реакции.
Линейность скорости реакции была подтверждена (г2>0,85). Средную (х ± кет) контрольную скорость сравнивали на предмет статистической значимости (р < 0,05) со скоростями в присутствии лекарственного средства с помощью теста Дунетта (ЭнппеН'к ти1йр1е сотрапкоп Гек!). Отношение доза-действие может быть рассчитано с использованием кратных доз лекарств и и значение 1С50 с 95% ИЦ (индекс цвета) оценивается по линейной регресии (1РКБО, НТВ).
Результаты, полученные при проведении этих стандартных экспериментов, представлены в следующей таблице.
1С50 (нМ или % ингибирование в 1 микромоле)
Пример ММП 1 ММП 9 ММП 13 ТАПФ
1 НО 559,6 193,3 31,62%
2 НО 10,50% 0% 403
3 НО 308,9 169,4 27,43%
4 371 22,20% 17,10% 21%
5 НО 7,7 4,7 25%
6 267 21,4 15,6 40,43%
7 844 72,9 42,1 33%
8 НО 346 307,9 47%
9 313 107 НО 20,30%
10 8% 128 64 54,75%
119
120
11 18,80% 2925 319 942
12 100 10,8 11 15,50%
13 239 11 14 626
14 158 23 8 17,18%
15 285 17 4 137
16 325 9 24 180
17 238,6 8,9 1,4 41,00%
18 540 18,9 11,5 29,2%
19 446 95,8 4,8 33,1%
20 423 14,6 18,7 31%
21 318 13,2 15,3 39%
22 219 3,2 2,5 30%
23 593 7,9 4,0 40,6%
24 413 20,9 31,3 47,5
25 262 26,7 8,0 НО
26 304,6 6,3 3,2 34,6
27 629 106 30,1 НО
28 761 3,1 2,0 30,6%
29 297 4,3 3,6 41%
30 397 8,1 5,7 25,2%
31 162 15,2 5,7 688
32 13,7 3,7 1,0 НО
33 318 53,9 18,4 23,9%
34 519,8 34,7 26,1 28,1%
35 455,8 233,6 48,2 44,9
36 622 83,8 20,7 826
37 9% 31,6% 14,3% 87
38 48,3% 1,7% 5,8% 55,1%
39 29,4% 35,2% 26,6% 69,4
40 583 197 14 160
41 100 10,8 11 15,50%
42 262 50,9 6,2 36,5
43 66,1% 34,7% 55,5% 46,6%
44 47,1% 36,9% 39,5% 14,9%
45 49% 48,6% 36,7% 20,4%
46 78,9% 79,12% 84,7% 1,4%
47 17,1% 12,9% 7,12% 3,3%
48 99,1% 79,1% 85,4% 51,1%
49 10,1% 23,7% 54,6% НО
50 51,1 58,4 10,6 НО
51 178,1 10,4 13,1 48,14%
52 139,3 7,9 9,1 НО
53 647,9 27,80% 188 52,57%
54 110 66 21 55,10%
55 303 10 7 21,70%
56 299 16 12 65%
57 258 332 191 16,57%
58 211 35 39 7,70%
59 30,20% 447 141 24,86%
60 НО 184 НО 23,60%
61 258 38 22 17,21%
62 522 174 43 669
63 156 9 3 203
64 40,90% 25,60% 36,70% 29,70%
65 1000 63 13 42,21%
66 1600 131 226 42,33%
67 364 2,3 43,7 690
68 297 29 27 522
69 574,5 120,2 90 41,32%
70 1139 88,80% 127 764
71 1000 63 13 42,21%
72 117 11 1 51,64%
73 300 141 12 20,17%
74 138,1 9,2 4,3 47,86%
75 672,3 83,4 32,7 23,77%
76 805 НО 500 НО
77 205,5 НО 170 НО
78 262 560 34 24,58%
79 25 0,54 0,4 805
80 22,1% 26% 63,6% 191
81а 2036 230,9 43,9 27,1
81Ь 3765 154 15,7 228
82 237,6 19,4 5,1 34,5%
83 492 10,2 2,0 229
84 519 8,8 2,0 213
85 450 5,8 1,5 115
86 494 16,8 1,5 222
87 368 5,0 1,6 170,7
88 1329 12,8 3,1 610
89 1389 38,6 7,0 49%
90 598 10,3 2,2 71,9
91 1929 13,3 10,8 503
92 59,6% 649 148 9,7
93 56,3% 452 38 15,8%
94 2640 138 28,6 22,9
95 3681 364 33,1 25,4%
96 4437 374 33,8 18,1
97 5109 484 43,7 20,20%
98 2383 3,8 1,2 154
99 656 16,2 2,4 250
100 4729 19,1 5,3 39,5%
101 642 12,3 2,1 197
102 662 33,7 1,9 53%
103 1306 45,1 8,8 470
104 2610 3,1 1,4 208
105 1214 44,2 4,1 50,2%
106 3788 5,1 0,9 631
107 629 26,8 2,5 293
108 2896 5,4 1,7 270
109 393 2,7 2,5 386
Соединения получали путем твердофазного синтеза, данные для примеров 110-240.
Пример Νο ММП 1 ММП 9 ММП 13 % ингибирования при 0,2 мкМ (НТ8) ММП 13 % ингибирования при 0,2 мкМ (вручную) ТАПФ ингибирование при 0,1 мМ
110 75 17,6
111 10 40,4
112 50 33,7
113 0 13,1
114 0 0
115 0 0
116 0 9,1
117 7 8,1
118 24 16,7
119 0 7,8
120 31 19,9
121 0 6,1
122 0 3,1
123 0 2,5
124 0 0
125 5 2,3
126 25 10,4
127 47 29,2
128 1,9 мМ 213нМ 91 255 нМ 19,31
129 90 32,77
130 28 27,9
131 71 20,73
132 71 20,76
133 53 22,04
134 25 -9,31
135 79 42,67
136 89 42,69
137 83 13,35
138 20 5,284
139 8 28,05
140 29 -4,22
141 32 11,76
142 69 54,27
143 53 43,9
144 38 19,7
145 45 2,5
146 68 7,317
121
122
147 73 11,95
148 15 43,46
149 13 4,408
150 54 1,818
151 6 5,927
152 9 10,03
153 12 11,8
154 89 13,14
155 31 18,62
156 23 -2,09
157 19 13,7
158 33 -7,48
159 49 5,852
160 14 -3,57
161 0 12,7
162 13 0
163 84 9,515
164 74 62,69
165 71 73,7
166 9 4,16
167 27 8,961
168 21 3,688
Пример Νο ММП 13 % ингибирования при 36 нМ (ΗΤ8) ММП 13 % ингибирования при 0,36 мМ (ΗΤ8) ММП 13 % ингибирования при 3,6 мМ (ΗΤ8) ТАПФ % ингибирования при 1 мМ
169 28 40 72 41,7
170 32 49 90 25,5
171 31 38 48 16,6
172 34 32 42 29,4
173 18 46 56 25,5
174 10 19 40 27,7
175 16 20 37 32,9
176 6 5 16 26,6
177 5 1 9 38,5
178 -10 74 39 26
179 12 32 60 42,7
180 14 19 45 34,4
181 6 35 62 15,7
182 -9 -8 7 28,6
При мер Νο ММП 13 %ингибирования при 36 нМ (ΗΤ8) ММП 13 %ингибирования при 0,36 мМ (ΗΤ8) ММП 13 %ингибирования при 3,6 мМ (ΗΤ8) ТАПФ !С50 нМ ТАПФ %ингибирования при 1 мМ
183 -6 12 70 34,6
184 16 24 44 24,8
185 9 0 23 7,21
186 -14 -4 35 19,5
187 -14 -12 20 85,5
188 -27 -24 4 16,2
189 -30 -18 -9 14,
190 -35 -28 -13 38,3
191 -45 -3 22 2,9
192 -32 5 61 33,2
193 -32 -15 56 14,9
194 -17 -8 5 5,4
195 -9 -2 -10 27,0
196 -18 1 35,7
197 -33 -26 -3 17,8
198 -39 -7 15 17,1
199 -10 -7 30 -1,0
200 37,9
201 50,9
202 10,6
203 32,8
204 7,75
205 84,0
206 89,8
207 -6,3
208 67,7
209 31,2
210 52,2
211 20,7
212 56,0
213 -17,5
214 11,03
215 895 60,12
216 2,49
217 55,1
218 380 68,7
219 7,3
220 256 53,1
221 146 98,9
222 212 89,3
223 226 107,3
224 404 75,0
225 96,6 114,3
226 28 22 28 2,2
227 15 -16 -22 7,3
228 37 28 65 6,8
229 29 17 33 34,4
230 29 31 26 700 72,1
231 23 13 5 41,6
232 30 17 42 20,8
233 33 29 46 19,8
234 26 28 40 18,4
235 59 70 70 48,3
236 44 44 64 35
237 55 65 72 38,2
238 22 11 24 930 54,4
239 54 74 83 45,9
240 48 51 46 40,3
Фармацевтическая композиция
Соединения по данному изобретению могут вводиться пациенту, при необходимости, как таковыми или с фармацевтическими носителями. Фармацевтический носитель может быть твердым веществом или жидкостью.
Применимые твердые носители могут включать одно или более веществ, которые могут также действовать как вкусовые агенты, смазочные вещества, солюбилизаторы, суспендирующие агенты, наполнители, агенты, придающие скольжение, компрессионные добавки, связующие вещества или разрыхлители таблеток, или инкапсулирующий продукт. В порошках носитель представляет собой тщательно измельченное твердое вещество, которое вводиться с тщательно измельченным активным ингредиентом. В таблетках активные ингредиенты смешивают с носителем, имеющим необходимые компрессионные свойства в подходящих пропорциях и прессуют в желаемой форме и размере. Порошки и таблетки предпочтительно содержат более 99% активного ингредиента. Подходящие твердые носители включают, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, декстрин, крахмал, желатин, целлюлозу, метилцеллюлозы, натрий карбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидин, воски с низкой температурой плавления и ионнообменные смолы.
123
124
Жидкие носители могут быть использованы предпочтительно как растворы, суспензии, эмульсии, сиропы или эликсиры. Активные ингредиенты по данному изобретению могут растворяться или суспендироваться в фармацевтически приемлемом жидком носителе, таком как вода, органический растворитель, их смеси или фармацевтически приемлемых маслах или жирах. Жидкий носитель может содержать другие приемлемые фармацевтические добавки, такие как солюбилизаторы, эмульгаторы, буферы, консерванты, подсластители, ароматизирующие агенты, суспендирующие агенты, загустители, агенты, придающие окраску, регуляторы вязкости, стабилизаторы или осморегуляторы. Подходящие примеры жидких носителей для перорального и парентерального введения включают воду (в частности, содержащую добавки указанные выше, например, производные целлюлозы, предпочтительно, раствор натрий карбоксиметилцеллюлозы), спирты (включая моноосновные спирты и полиосновные спирты, например, гликоли) и их производные, масла (например, фракционированное масло кокоса и арахисовое масло). Для парентерального введения носитель может быть также маслянистым эфиром, таким как этилолеат и изопропилмиристат. Стерильные жидкие носители используются в композициях для жидких стерильных форм для парентерального введения.
Жидкие фармацевтические композиции, которые являются стерильными растворами или суспензиями, могут использоваться, например, для внутримышечной, внутрибрюшинной или подкожной инъекции. Стерильные растворы могут быть также введены внутривенно. Для перорального введения композиционная форма может быть либо жидкой, либо твердой.
Соединения по данному изобретению могут быть введены ректально в форме обычного суппозитория. Для введения интраназально или интрабронхиально ингаляцией или вдуванием, соединение по данному изобретению может быть получено в жидком или частично жидком растворе, который может применяться в форме аэрозоля. Соединения по данному изобретению могут также вводиться чрезкожно с помощью чрескожного кусочка наклеенного пластыря содержащего активное соединение и носитель, инертный по отношению к активному соединению, не токсичный для кожи, и позволяющего передачу агента общей абсорбции в поток крови кожи. Носитель может быть в виде любой формы, такой как кремы и мази, пасты, гели и окклюзивные устройства. Кремы и мази могут быть вязкими жидкостями или полутвердыми эмульсиями типа либо масло в жидкости, либо вода в масле. Пасты представляющие абсорбируемые порошковые дисперсии в бензине или гидрофильном бензине, содержащие активный градиент, также могут быть пригодны. Различные окклюзивные устройства, такие как полуводо проницаемая мембрана, окружающая резервуар, содержащий активный ингредиент с носителем или без него, или матрица, содержащая активный ингредиент, могут быть использованы для высвобождения активного ингредиента в поток крови. Другие окклюзионные устройства описаны в литературе.
Дозировка, которую нужно использовать для лечения определенного больного, страдающего болезнью или состоянием, в которое вовлечены ММП и ТАПФ, должна быть субъективно определена лечащим врачом. Предполагаемые варианты включают параметры, дисфункции, вес, возраст и состояние каждого пациента. Лечение обычно начинают с низких доз, меньшей, чем оптимальная доза соединения. После этого дозировка увеличивается до тех пор, пока не достигается оптимальный эффект в этих условиях. Точные дозировки для перорального, парентерального, назального или интрабронхиального введения, которое определяется лечащим врачом, исходя из его опыта и обычных лечебных постулатов.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция представляет собой стандартную лекарственную форму, например, такую как таблетки или капсулы. В такой форме композиция подразделена на единичную дозу, содержащую подходящие количества активного ингредиента; стандартная лекарственная форма может быть композициями в упаковках, например, упакованные порошки, пузырьки, ампулы, предварительно наполненные шприцы или саше, содержащие жидкости. Стандартной лекарственной формой может быть, например, капсула или таблетка, сами по себе, или это может быть подходящее число любых таких композиций в упакованном виде.

Claims (10)

1. Соединение формулы где А представляет собой -8-, -8О- или 8О2-;
В1 представляет собой нафтил, фенил, гетероциклил, выбранный из группы: тиенил, триазолил, пиридил, пиразинил, имидазолил, необязательно бензоконденсированные и необязательно замещенные С1-С6алкилом, С1-С6алкокси или фенилом, арилокси, бензилокси и гетероарилокси;
или В1 представляет собой В''-Υ-ΡΙι-Ζ-, где Υ представляет собой О, 8, ΝΗ или простую связь, Ζ представляет собой простую связь или С1-С4алкилен; В11 представляет собой Н, С1-С4 алкил, ацил, бензил, пиридилпропил, 5-гидроксипентил, 1-метилпиролидинил, тетрагидропиран-4-ил, хлортиенил, 3-морфолин-4-илпропил, бифенил, пиридил, С3-С7циклоалкил;
125
126
В2 представляет собой Н, фенил, карбоксифенил, метоксикарбонилфенил, бензил, бифенилметил, С5-С10алк(ди)енил и С5-С10алк(ди) инил, циклогексилметил, гетероарилалкоксибензил, амино(С1-С6)алкоксибензил, хинолинонил, хинолинил, метоксикарбонил(С1-С4)алкил, гидроксиаминокарбонил(С1-С4)алкил, бензилоксиметил, имидазолилметил, гуанидинилбутил;
В3 представляет собой Н, С1-С4алкил, С5С10алк(ди)енил и С5-С10алк(ди)инил, фенил(С1С4)алкил, феноксибутил, гидроксиаминокарбонил(С1-С4)алкил; или
В2 и В3, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют пиперидиновое кольцо, которое необязательно Νзамещено группой, выбранной из фенил-С1С4алкила, который может быть замещен С1-С6 алкокси, бифенил-С1-С6алкилом, С2-С10алкенилом, С1-С8алкилом, С4-С10циклоалкилом или фенокси-С1-С6алкилом;
В4 представляет собой Н; при условии, что
a) когда А является 8, В2 представляет собой водород и В3 представляет собой водород, тогда В1 не является тиенилом, необязательно моно- или дизамещенным С1-С6алкилом или С1С6алкокси,
b) когда А является 8О2, В2 представляет собой водород и В3 представляет собой 4-фенилн-бутил, тогда В1 не является 3,4-диметоксифенилом, и при условии, что исключены соединения, где 2 3
a. А является 8, В2 и В3 представляют собой водород и В1 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителей кольца три атома водорода и два атома брома;
b. А является 8, В2 и В3 представляют собой водород и В1 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителей кольца три атома водорода, один атом хлора и один атом брома;
c. А является 8, В2 и В3 представляют собой водород и В1 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителей кольца два атома водорода и три атома брома;
ά. А является 8, В2 и В3 представляют собой водород и В1 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителей кольца два атома водорода и три атома хлора;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где В1 представляет собой фенил, нафтил, гетероциклил, такой как пиридил, тиенил или имидазолил, необязательно замещенные С1-С6 алкилом, С1-С6алкокси, С6-С10арилокси или гетероарилокси;
В2 представляет собой С5-С!0алк(ди)енил или С5-С10алк(ди)инил;
В3 представляет собой С1-С4алкил, С5-С!0 алк(ди)енил, С5-С10алк(ди)инил, фенил(С1-С4) алкил или феноксибутил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.1, выбранное из группы соединений, включающей гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфанил)-2, 5-диметилгекс-4-еновой кислоты,
3-(бифенил-4 - ил )-Ν -гидрокси-2-(4 -мето ксибензолсульфонил)-2-метилпропионамид, №гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси) фенил]пропионамид, №гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3 -пиридин-3 -илпропионамид, №гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-хинолин-6-илпропионамид, №гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-морфолин-1-илэтокси) фенил] пропионамид, гидроксиамид 2-[4-(2-азепан-1-илэтокси) бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты, №гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(^№диэтиламиноэтокси) фенил]пропионамид, №гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[3-(2-пиперидин-1-илэтокси) фенил]пропионамид, №гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[3-(2-морфолин-1-илэтокси) фенил] пропионамид, №гидрокси-2-(4-этоксибензолсульфонил)2-метил-3-[4-(^№диэтиламиноэтокси)фенил] пропионамид, №гидрокси-2-(4-н-бутоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси) фенил]пропионамид, №гидрокси-2-(4метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[3-(^№ диэтиламиноэтокси)фенил]пропионамид, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-(3-метилбут-2-енил)гекс-4еновой кислоты, гидроксиамид 2В*-(4-метоксифенил-8*сульфинил)гептановой кислоты, №гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(^№диизопропиламиноэтокси)фенил]пропионамид или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п.1, которое выбрано из группы соединений, включающей №гидрокси-2-(4-метоксифенилсульфанил)-2-метил-3 -фенилпропионамид, №гидрокси-2-(4-метоксифенилсульфанил)-2-фенилацетамид, гидроксиамид 2-(4-метоксифенилсульфанил)-2,5-диметилгекс-4-еновой кислоты, №гидрокси-2-(4-метоксифенилсульфанил)-3 -метилбутирамид, №гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфинил)-2-метил-3 -фенилпропионамид,
127
128 гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфинил)-2,5-диметилгекс-4-еновой кислоты, №гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфинил)-3-метилбутирамид, №гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфинил)-2-фенилацетамид, №гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-3 -фенилпропионамид, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)гексановой кислоты, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)тетрадекановой кислоты, №гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3 -фенилпропионамид, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2,5 -диметилгекс -4-еновой кислоты, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил) -2,5,9-триметилдека-4,8 -диеновой кислоты,
3-циклогексил-И-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионамид, гидроксиамид 2-[4-(2-азепан-1-илэтокси) бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)пентановой кислоты,
3-(4-{3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил] пропокси}фенил)-И-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионамид, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-[4-(2-морфолин-4-илэтокси) бензил]гекс-4-еновой кислоты, гидроксиамид (4Е)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-5,9-диметил-2-[4-(2-морфолин-4илэтокси)бензил]дека-4,8-диеновой кислоты, гидроксиамид 2-[4-(2-диэтиламиноэтокси) бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)гексановой кислоты, №гидрокси-2-(4-н-бутоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси) фенил] пропионамид, №гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[3-(2-Ы,№диэтиламиноэтокси) фенил] пропионамид, №гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[3-(2-морфолин-1-илэтокси)фенил]пропионамид, гидроксиамид 6-(1,3 -диоксо-1,3 -дигидроизоиндол-2-ил)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2метилгексановой кислоты,
3-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-2-(4фуран-2-илбензолсульфонил)-И-гидрокси-2метилпропионамид, №гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил]бутирамид, №гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]бутирамид, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил]пентановой кислоты, гидроксиамид 2-[4-(2-азепан-1-илэтокси) бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфанил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(4-фторфенилсульфанил) октановой кислоты, гидроксиамид 2-(1-метил-1Н-имидазол-2илсульфанил)октановой кислоты, №гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-3 -нафталин-2-илпропионамид, гидроксамид №гидрокси-2-(4-метоксифенилметансульфонил)-2-метил-3-фенилпропионовой кислоты, гидроксиамид 5-метил-2-(3 -метилбут-2енил)-2-(толуол-4-сульфонил)гекс-4-еновой кислоты, гидроксамид 2-метил-2-(2-метилфуран-3сульфонил)-3 -фенилпропионовой кислоты, гидроксамид 2-метил-2-(2-метилфуран-3сульфонил)-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил] пропионовой кислоты, гидроксамид 2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1илэтокси)фенил-2-(тиофен-2-сульфонил)пропионовой кислоты, гидроксамид 2-(октан-1 -сульфонил)-3-[4(2-пиперидинилэтокси)фенил]пропионовой кислоты, гидроксамид 2-метил-3 -фенил-2-(тиофен-
2-сульфонил)пропионовой кислоты, гидроксиамид 2-[8-( 1 -карбоксиэтансульфонил)октан-1 -сульфонил] пропионовой кислоты, гидроксамид 2-(4-бромбензолсульфонил)2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил] пропионовой кислоты,
3-(4-бромфенил)-И-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионамид, №гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-нафталин-2-илпропионамид, №гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-3 -метилбутирамид, гидроксиамид 1-(4-метоксибензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты,
3-(2-бромфенил)-И-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионамид, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-5-фенилпент-4-еновой кислоты, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-фенил-2-(3-фенилпропил)пентановой кислоты, гидроксиамид 2-аллил-2-(4-метоксибензолсульфонил)пент-4-еновой кислоты, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пропилпентановой кислоты,
2-бензил-И-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-3 -фенилпропионамид, №гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3 -пиридин-3 -илпропионамид, №гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-нафталин-2-илпропионамид, №гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-3 -метилбутирамид, гидроксиамид 1-(4-метоксибензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты,
129
130
3-(2-бромфенил)-Ы-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионамид, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-5-фенилпент-4-еновой кислоты, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-фенил-2-(3-фенилпропил)пентановой кислоты, гидроксиамид 2-аллил-2-(4-метоксибензолсульфонил)пент-4-еновой кислоты, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пропилпентановой кислоты,
2-бензил-Ы-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-3-фенилпропионамид,
Ы-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3 -пиридин-3 -илпропионамид, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3 -илметилдекановой кислоты, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метил-2 -пиридин-3 -илметилгекс -4еновой кислоты,
2- бензил-4 -диизопропиламино -Ν-гидро кси-2-(4-метоксибензолсульфонил) бутирамид,
3- циклогексил-№гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилпропионамид, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-4-метил-2-пиридин-3-илметилпентановой кислоты, №гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-хинолин-6-илпропионамид, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-6-фенокси-2-пиридин-3-илметилгексановой кислоты, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-пиридин-3-илметилгексановой кислоты, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3 -илметилгексановой кислоты, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-окт-2-инилдец-4-иновой кислоты, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-бут-2-инилгекс-4-иновой кислоты, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-проп-2-инилпент-4-иновой кислоты, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3 -илметилдец-4-иновой кислоты, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3 -илметилпент-4-иновой кислоты, гидроксиамид 2-(4-фторбензолсульфонил)-
2-пиридин-3-илметилгекс-4-иновой кислоты, гидроксиамид 2-(4-фторбензолсульфонил)-
2-пиридин-3-илметилдец-4-иновой кислоты, гидроксиамид 2-(4-фторбензолсульфонил)2-бут-2-инилгекс-4-иновой кислоты, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-(3-метилбут-2-енил)гекс-4еновой кислоты, гидроксиамид 2-(4-метоксифенилсульфанил)гептановой кислоты, гидроксиамид 2К*-(4-метоксифенил-8*сульфинил)гептановой кислоты, гидроксиамид 28*-(4-метоксифенил-К*сульфинил)гептановой кислоты, №гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфинил)пропионамид, №гидрокси-2-(3-метилбутан-1-сульфанил) пропионамид, №гидрокси-2-(3-метилбутан-1-сульфинил) пропионамид, №гидрокси-2-(3-метилбутан-1-сульфонил) пропионамид, №гидрокси-3-метил-2-(нафталин-2-илсульфанил)бутирамид,
2-(2-нафталинсульфанил)-№гидроксипропионамид, №гидрокси-3-метил-2-(нафталин-2илсульфинил)бутирамид, №гидрокси-3 -метил-2-(нафталин-2илсульфонил)бутирамид, №гидрокси-3-метил-2-фенетилсульфинилбутирамид, №гидрокси-3-метил-2-фенетилсульфонилбутирамид, гидроксиамид (1-гидроксикарбамоилпропан-1-сульфонил)уксусной кислоты, гидроксиамид (1-гидроксикарбамоилпропан-1-сульфинил)уксусной кислоты, гидроксиамид (1-гидроксикарбамоилпропан-1-сульфанил)пропионовой кислоты, гидроксиамид (1-гидроксикарбамоилпропан-1-сульфинил)пропионовой кислоты, гидроксиамид (1-гидроксикарбамоилпропан-1-сульфонил)пропионовой кислоты,
2-(4-гидроксибензолсульфинил)-№гидрокси-3 -фенилпропионамид,
2-(4-гидроксибензолсульфонил)-№гидрокси-3 -фенилпропионамид,
2-(4-ацетиламинобензолсульфанил)-№гидрокси-3 -фенилпропионамид,
2-(4-ацетиламинобензолсульфинил)-№гидрокси-3 -фенилпропионамид,
2-(4-ацетиламинобензолсульфонил)-№гидрокси-3 -фенилпропионамид, гидроксиамид 4-гидроксикарбамоил-4-(4метансульфинилфенилсульфинил)бутановой кислоты, гидроксиамид 4-гидроксикарбамоил-4-(4метансульфонилфенилсульфонил)бутановой кислоты, гидроксиамид 4-гидроксикарбамоил-4-(4бромбензолсульфанил)бутановой кислоты, гидроксиамид 4-гидроксикарбамоил-4-(4бромбензолсульфинил)бутановой кислоты, гидроксиамид 4-гидроксикарбамоил-4-(4бромбензолсульфонил)бутановой кислоты, гидроксиамид 4-гидроксикарбамоил-4-(2трифторметилбензолсульфанил)бутановой кислоты, гидроксиамид 4-гидроксикарбамоил-4-(2трифторметилбензолсульфинил)бутановой кислоты,
131
132 гидроксиамид 4-гидроксикарбамоил-4-(2трифторметилбензолсульфонил)бутановой кислоты, гидроксамид 2-(3-метоксибензолсульфинил)декановой кислоты, гидроксамид 2-(3-метоксибензолсульфонил)декановой кислоты, гидроксамид 2-(4-метансульфанилбензолсульфанил)декановой кислоты, гидроксамид 2-(4-метансульфинилбензолсульфинил)декановой кислоты, гидроксамид 2-(4-метансульфонилбензолсульфонил)декановой кислоты,
3-бензилоксиШ-гидрокси-2-(4-метансульфинилбензолсульфинил)пропионамид,
3-бензилоксиШ-гидрокси-2-(4-метансульфонилбензолсульфонил)пропионамид,
3-бензилоксиШ-гидрокси-2-(2-хлорбензилсульфанил)пропионамид,
3-бензилоксиШ-гидрокси-2-(2-хлорбензилсульфинил)пропионамид,
3-бензилоксиШ-гидрокси-2-(2-хлорбензилсульфонил)пропионамид,
2-(4-бромбензолсульфинил)Ш-гидрокси-3(3Н-имидазол-4-ил)пропионамид,
2-(4-хлорбензолсульфонил)Ш-гидрокси-3(3Н-имидазол-4-ил)пропионамид, гидроксиамид 2-(3 -фторфенилсульфинил)5-гуанидинопентановой кислоты, гидроксиамид 2-(2-бромсульфанил)-5гуанидинопентановой кислоты, гидроксиамид 2-(2-бромсульфинил)-5гуанидинопентановой кислоты, гидроксиамид 2-(2-бромсульфонил)-5гуанидинопентановой кислоты, гидроксиамид 2-(2,5-дихлорбензолсульфонил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(3 -метоксибензолсульфанил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(3 -метоксибензолсульфинил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(3 -метоксибензолсульфонил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(3,4-диметоксибензолсульфанил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(3,4-диметоксибензолсульфинил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(3,4-диметоксибензолсульфонил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(2-бензимидазол-2-илсульфанил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(2-бензоксазол-2-илсульфанил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(2-бензотиазол-2-илсульфанил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(2-пиридин-2-сульфанил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(4-фенилтиазол-2-сульфанил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(2-фенил-5Н-тетразол-5илсульфанил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(2-пиразин-2-илэтилсульфанил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(1-метил-1Н-тетразол-5илсульфанил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(2-бензимидазол-2-илсульфинил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(2-пиридин-2-сульфинил) октановой кислоты, гидроксиамид 2-(4-фенилтиазол-2-сульфинил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(2-пиразин-2-илэтилсульфинил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(3 -окси-1Н-бензимидазол2-сульфонил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(4-фенилтиазол-2-сульфонил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-[2-(1-оксипиридин-2-ил) этансульфонил] октановой кислоты, гидроксиамид 3-(1-гидроксикарбамоилгептилсульфанил)бензойной кислоты, гидроксиамид 3-[4-(1-гидроксикарбамоилгептилсульфанил)фенил]пропионовой кислоты, гидроксиамид 2-(тиазол-2-илсульфанил) октановой кислоты, гидроксиамид 2-(2,5-диоксоимидазолидин-
4-илметилсульфанил)октановой кислоты,
3-(1 -гидроксикарбамоилгептилсульфинил)бензойную кислоту,
3-[4-(1 -гидроксикарбамоилгептилсульфинил)фенил]пропионовую кислоту, гидроксиамид 2-(хинолин-8-сульфинил) октановой кислоты, гидроксиамид 2-(нафталин-2-илкарбамоилметансульфинил)октановой кислоты, гидроксиамид 3-(1-гидроксикарбамоилгептилсульфонил)бензойной кислоты,
3-[4-(1 -гидроксикарбамоилгептилсульфонил)фенил]пропионовую кислоту, гидроксиамид 2-(1Н-имидазол-2-сульфонил)октановой кислоты,
2-(тиазол-2-илсульфонил)
2-(хинолин-8-сульфонил)
2-(нафталин-2-илкарбамогидроксиамид октановой кислоты, гидроксиамид октановой кислоты, гидроксиамид илметансульфонил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(2,5-диоксоимидазолидин-
4-илметилсульфонил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(4-бутоксибензолсульфанил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-[4-(2-пиперазин-1-илэтокси)бензолсульфанил] октановой кислоты, гидроксиамид 2-[4-(5-гидроксипентилокси)фенилсульфанил]октановой кислоты, гидроксиамид 2-[4-(3-пиридин-2-илпропокси)бензолсульфанил]октановой кислоты, гидроксиамид 2-(4-бензилоксифенилсульфинил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(4-бутоксибензолсульфинил)октановой кислоты,
133
134 гидроксиамид 2-[4-(2-пиперазин-1-илэтокси)бензолсульфинил]октановой кислоты, гидроксиамид 2-[4-(3-пиридин-2-илпропокси)бензолсульфинил]октановой кислоты, гидроксиамид 2-(4-бензилоксифенилсульфонил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(4-бутоксибензолсульфонил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-[4-(2-пиперазин-1-илэтокси)бензолсульфонил]октановой кислоты, гидроксиамид 2-[4-(3-пиридин-2-илпропокси)бензолсульфонил]октановой кислоты, гидроксиамид 2-[4-(1-метилпирролидин-3илокси)бензолсульфанил]октановой кислоты, гидроксиамид 2-[4-(1-этилпропокси)бензолсульфанил]октановой кислоты, гидроксиамид 2-[4-(тетрагидропиран-4илокси)бензолсульфанил]октановой кислоты, гидроксиамид 2-[4-(1-метилпирролидин-3илокси)бензолсульфинил]октановой кислоты, гидроксиамид 2-[4-(1-этилпропокси)бензолсульфинил]октановой кислоты, гидроксиамид 2-[4-(тетрагидропиран-4илокси)бензолсульфинил]октановой кислоты, гидроксиамид 2-[4-(1-метилпирролидин-3илокси)бензолсульфонил]октановой кислоты, гидроксиамид 2-[4-(1-этилпропокси)бензолсульфонил]октановой кислоты, гидроксиамид 2-[4-(тетрагидропиран-4илокси)бензолсульфонил]октановой кислоты, гидроксиамид 2-[4-(5-хлортиофен-2-ил) бензолсульфинил]октановой кислоты, гидроксиамид 2-(4'-хлорбифенил-4-сульфонил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-[4-(5-хлортиофен-2-ил) бензолсульфонил]октановой кислоты, гидроксиамид 2-[4-(бифенил-4-иламино) фенилсульфанил]октановой кислоты, гидроксиамид 2-[4-(пиридин-4-иламино) фенилсульфанил]октановой кислоты, гидроксиамид 2-(4-циклопентиламинофенилсульфанил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(4-пиперидин-1-илфенилсульфанил)октановой кислоты, гидроксиамид 2-(4-пиперазин-1-илфенилсульфанил)октановой кислоты,
4-(1-гидроксикарбамоилгептилсульфанил) гидроксиамид 2,5-дихлортиофен-3-сульфоновой кислоты,
4-(1-гидроксикарбамоилгептилсульфанил) гидроксиамид этансульфоновой кислоты,
4-(1-гидроксикарбамоилгептилсульфинил) гидроксиамид 5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-
4-сульфоновой кислоты,
4-(1-гидроксикарбамоилгептилсульфинил) гидроксиамид 2,5-дихлортиофен-3-сульфоновой кислоты,
4-(1-гидроксикарбамоилгептилсульфинил) гидроксиамид 5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфоновой кислоты,
4-(1-гидроксикарбамоилгептилсульфонил) гидроксиамид 2-нитробензолсульфоновой кислоты,
4-(1-гидроксикарбамоилгептилсульфонил) гидроксиамид 3 -бром-2-хлортиофен-2-сульфоновой кислоты и
4-(1-гидроксикарбамоилгептилсульфонил) гидроксиамид бензо [1,2,5]тиадиазол-4-сульфоновой кислоты;
и их фармацевтически приемлемые соли.
5. Применение соединения по любому из пп.14 для получения лекарственного средства для ингибирования патологических изменений, опосредованных матричными металлопротеиназами у млекопитающих.
6. Применение по п.5, где состоянием, подвергаемым лечению, является атеросклероз, образование атеросклеротической бляшки, тромбоэмболия коронарных сосудов из-за отрыва атеросклеротической бляшки, рестеноз, ММП-опосредованое нарушение остеогенеза, воспалительные заболевания центральной нервной системы, старение кожи, ангиогенез, метастазирование опухоли, рост опухоли, остеоартрит, ревматоидный артрит, септический артрит, корнеальная язва, патологическое ранозаживление, костные заболевания, протеинурия, аневризма аорты, дегенерация хряща из-за травматического повреждения сустава, демиелинизирующие заболевания нервной системы, цирроз печени, гломерулонефрит, преждевременное вскрытие плодного пузыря, воспалительные заболевания кишечника или периодонтальные заболевания.
7. Применение по п.5, где состоянием, подвергаемым лечению, является возрастная пятнистая дегенерация, деабетическая ретинопатия, пролиферативная витреоретинопатия, преждевременная ретинопатия, воспаление глаз, кератоконус, синдром Шегрена, миопия, опухоль глаза, глазной ангиогенез/реваскуляризация и роговичное отторжение трансплантата.
8. Применение соединения по любому из пп.1-4 для получения лекарственного средства для ингибирования патологических изменений, опосредованных /.-превращающим ферментом (ТАПФ) у млекопитающих, которое заключается во введении млекопитающему при необходимости такого лечения терапевтически эффективного количества ингибирующего ТАПФ соединения по любому из пп.1-4.
9. Применение по п.8, где состоянием, подвергаемым лечению, является ревматоидный артрит, отторжение трансплантата, кахексия, анорексия, воспаление, лихорадка, инсулиновая невосприимчивость, септический шок, хроническая сердечная недостаточность, воспалительное заболевание центральной нервной системы, воспалительное заболевание кишечника или ВИЧ инфекция.
10. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество матричной металлопротеиназы или ингибирующего ТАПФ соединения по любому из пп.1-4.
EA199900768A 1997-02-27 1998-02-17 N-гидрокси-2-(алкил, арил или гетероарилсульфанил, сульфинил или сульфонил)-3-замещенный алкил, арил или гетероариламиды в качестве ингибиторов матричной металлопротеиназы EA003836B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80672897A 1997-02-27 1997-02-27
PCT/US1998/003291 WO1998038163A1 (en) 1997-02-27 1998-02-17 N-hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900768A1 EA199900768A1 (ru) 2000-08-28
EA003836B1 true EA003836B1 (ru) 2003-10-30

Family

ID=25194722

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900769A EA001742B1 (ru) 1997-02-27 1998-02-17 N-гидрокси-2-(алкил-, арил- или гетероарилсульфанил, -сульфинил или -сульфонил)-3-замещенные алкилов, арилов или гетероариламидов в качестве ингибиторов матриксных металлопротеиназ
EA199900768A EA003836B1 (ru) 1997-02-27 1998-02-17 N-гидрокси-2-(алкил, арил или гетероарилсульфанил, сульфинил или сульфонил)-3-замещенный алкил, арил или гетероариламиды в качестве ингибиторов матричной металлопротеиназы

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900769A EA001742B1 (ru) 1997-02-27 1998-02-17 N-гидрокси-2-(алкил-, арил- или гетероарилсульфанил, -сульфинил или -сульфонил)-3-замещенные алкилов, арилов или гетероариламидов в качестве ингибиторов матриксных металлопротеиназ

Country Status (31)

Country Link
EP (2) EP0973512B1 (ru)
JP (2) JP2001519777A (ru)
KR (2) KR20000075809A (ru)
CN (2) CN1210263C (ru)
AR (1) AR011451A1 (ru)
AT (2) ATE263554T1 (ru)
AU (2) AU748998B2 (ru)
BG (2) BG103757A (ru)
BR (2) BR9807803A (ru)
CA (2) CA2282656A1 (ru)
CY (1) CY2477B1 (ru)
DE (2) DE69823019T2 (ru)
DK (2) DK0970046T3 (ru)
EA (2) EA001742B1 (ru)
EE (2) EE04295B1 (ru)
ES (2) ES2212274T3 (ru)
GE (2) GEP20022626B (ru)
HK (1) HK1024875A1 (ru)
HU (2) HUP0001463A3 (ru)
IL (2) IL131258A0 (ru)
NO (2) NO314258B1 (ru)
NZ (2) NZ337336A (ru)
PL (2) PL335286A1 (ru)
PT (2) PT970046E (ru)
SK (2) SK115899A3 (ru)
TR (2) TR199902095T2 (ru)
TW (1) TW568900B (ru)
UA (1) UA58543C2 (ru)
WO (2) WO1998038163A1 (ru)
YU (2) YU41099A (ru)
ZA (2) ZA981625B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2578607C2 (ru) * 2010-09-17 2016-03-27 Дзе Юниверсити Оф Токио Композиция для поддержания функции тромбоцитов

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20000075955A (ko) * 1997-03-04 2000-12-26 죤 에이치. 뷰센 방향족 술포닐 알파-히드록시 히드록삼산 화합물
US6794511B2 (en) 1997-03-04 2004-09-21 G. D. Searle Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
US6638952B1 (en) * 1997-03-04 2003-10-28 Pharmacia Corporation Aromatic sulfonyl alpha-cycloamino hydroxamic acid compounds
US6696449B2 (en) 1997-03-04 2004-02-24 Pharmacia Corporation Sulfonyl aryl hydroxamates and their use as matrix metalloprotease inhibitors
US7115632B1 (en) 1999-05-12 2006-10-03 G. D. Searle & Co. Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
US6005102A (en) 1997-10-15 1999-12-21 American Home Products Corporation Aryloxy-alkyl-dialkylamines
CN1231458C (zh) * 1997-10-15 2005-12-14 惠氏公司 新的芳氧基－烷基－二烷基胺类化合物
US20010039287A1 (en) * 1997-11-14 2001-11-08 Thomas E Barta Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
PL341379A1 (en) * 1997-11-14 2001-04-09 Searle & Co Aromatic sulphone substituted hydroxamic acid as inhibitor of metalloprotease
US6750228B1 (en) * 1997-11-14 2004-06-15 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
IL137566A0 (en) * 1998-02-19 2001-07-24 American Cyanamid Co N-hydroxy-2-(alkyl, aryl or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted-alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
PT1004578E (pt) * 1998-11-05 2004-06-30 Pfizer Prod Inc Derivados hidroxamida do acido 5-oxo-pirrolidino-2-carboxilico
AR035311A1 (es) * 1999-01-27 2004-05-12 Wyeth Corp Derivados de acido hidroxamico que contienen alquinilo, como inhibidores de las metalloproteinasas de matriz y de la tace, composicion farmaceutica y el uso de los mismos para la manufactura de un medicamento
AR035312A1 (es) * 1999-01-27 2004-05-12 Wyeth Corp Compuestos de acido hidroxamico que contienen alquinilo como inhibidores de metaloproteinasa de matriz/tace, composicion farmaceutica que los comprenden y el uso de los mismos para la manufactura de un medicamento
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6358980B1 (en) * 1999-01-27 2002-03-19 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
AU775701B2 (en) * 1999-02-08 2004-08-12 G.D. Searle & Co. Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US6800646B1 (en) 1999-02-08 2004-10-05 Pharmacia Corporation Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
SE9901572D0 (sv) 1999-05-03 1999-05-03 Astra Ab New compounds
US6511993B1 (en) 1999-06-03 2003-01-28 Kevin Neil Dack Metalloprotease inhibitors
CN1400968A (zh) * 2000-01-27 2003-03-05 美国氰胺公司 制备α－磺酰基异羟肟酸衍生物的方法
US6683093B2 (en) 2000-05-12 2004-01-27 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
AP2003002908A0 (en) 2001-05-11 2003-12-31 Pharmacia Corp Aromatic sulfone hydroxamates and their use as protease inhibitors
US6683078B2 (en) 2001-07-19 2004-01-27 Pharmacia Corporation Use of sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acids and derivatives thereof as aggrecanase inhibitors
EP2324830A1 (en) 2002-03-05 2011-05-25 TransTech Pharma Inc. Process for the preparation of a monocyclic azole derivative that inhibits the interaction of ligands with rage
WO2003091247A2 (en) 2002-04-25 2003-11-06 Pharmacia Corporation Piperidinyl-and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
WO2004000811A1 (en) * 2002-06-25 2003-12-31 Pharmacia Corporation Arylsulfonylhydroxamic acid and amide derivatives and their use as protease inhibitors
TW200418825A (en) 2002-12-16 2004-10-01 Hoffmann La Roche Novel (R)-and (S) enantiomers of thiophene hydroxamic acid derivatives
US7423176B2 (en) 2004-04-13 2008-09-09 Cephalon, Inc. Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives
JP2009519349A (ja) 2005-12-15 2009-05-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を変調する化合物
WO2008014199A2 (en) 2006-07-28 2008-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfonyl compounds which modulate the cb2 receptor
CA2664310A1 (en) 2006-09-25 2008-04-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
EP2089365A1 (en) * 2006-10-05 2009-08-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derived metalloprotease inhibitors
US7879911B2 (en) 2007-02-01 2011-02-01 Johnson Alan T Hydroxamic acid derivatives of phenoxy-acetic acids and analogs useful as therapeutic agents for treating anthrax poisoning
WO2009061652A1 (en) 2007-11-07 2009-05-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
US8178568B2 (en) 2008-07-10 2012-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfone compounds which modulate the CB2 receptor
CA2737639A1 (en) 2008-09-25 2010-04-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the cb2 receptor
US8299103B2 (en) 2009-06-15 2012-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the CB2 receptor
EP2443107B1 (en) 2009-06-16 2018-08-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Azetidine 2 -carboxamide derivatives which modulate the cb2 receptor
JP2013505295A (ja) 2009-09-22 2013-02-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を選択的に調節する化合物
TWI517850B (zh) 2009-09-30 2016-01-21 Ｖｔｖ治療有限責任公司 經取代之咪唑衍生物及其使用方法
CA2774250C (en) * 2009-10-13 2013-12-17 Pfizer Inc. C-linked hydroxamic acid derivatives useful as antibacterial agents
JP2013517271A (ja) 2010-01-15 2013-05-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節する化合物
EP2542539B1 (en) 2010-03-05 2014-02-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Tetrazole compounds which selectively modulate the cb2 receptor
JP5746764B2 (ja) 2010-07-22 2015-07-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節する化合物
ES2603740T3 (es) * 2012-07-18 2017-03-01 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Nuevos compuestos antifibrinolíticos
EP2803668A1 (en) 2013-05-17 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles
AR100428A1 (es) 2014-05-16 2016-10-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados antibacterianos quinazolina-4(3h)-ona
CN107188837B (zh) * 2017-06-06 2019-05-28 温州大学 一种α-酰基高烯丙基硫醚类化合物的合成方法
JP2022512584A (ja) 2018-10-04 2022-02-07 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 角皮症を処置するためのｅｇｆｒインヒビター

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS50121218A (ru) * 1974-03-01 1975-09-23
DE2424742C3 (de) * 1974-05-21 1982-04-22 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Thiophenderivate Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US3994997A (en) * 1975-05-09 1976-11-30 Gulf Oil Corporation O,O-diethyl-O-carboxamidophosphate esters
GB1520812A (en) * 1975-10-02 1978-08-09 Lafon Labor Benzhydrylsulphinyl derivatives
GB1574822A (en) * 1976-03-23 1980-09-10 Lafon Labor Acetohydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
FR2528041A1 (fr) * 1982-06-04 1983-12-09 Lafon Labor Acides halogenobenzhydrylsulfinylacetohydroxamiques, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2561646B1 (fr) * 1984-03-23 1987-10-09 Lafon Labor Derives d'acide (a-(alkylaminomethyl)-benzyl)-thioacetique, procede de preparation et utilisation en therapeutique
IL92915A0 (en) * 1989-01-05 1990-09-17 Ciba Geigy Ag Certain pyrrolylphenyl-substituted hydroxamic acid derivatives
WO1993020047A1 (en) * 1992-04-07 1993-10-14 British Bio-Technology Limited Hydroxamic acid based collagenase and cytokine inhibitors
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
FR2708201B1 (fr) * 1993-06-30 1995-10-20 Lafon Labor Utilisation de dérivés d'acétamide pour la fabrication de médicaments.
GB9416897D0 (en) * 1994-08-20 1994-10-12 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
AU701279B2 (en) * 1995-05-10 1999-01-21 Darwin Discovery Limited Peptide compounds which inhibit metalloproteinase and TNF liberation and their therapeutic uses
US5665777A (en) * 1995-11-14 1997-09-09 Abbott Laboratories Biphenyl hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
EP0871439B1 (en) * 1996-01-02 2004-03-31 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted (aryl, heteroaryl, arylmethyl or heteroarylmethyl) hydroxamic acid compounds

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2578607C2 (ru) * 2010-09-17 2016-03-27 Дзе Юниверсити Оф Токио Композиция для поддержания функции тромбоцитов

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0002092A2 (hu) 2001-04-28
DE69820424D1 (en) 2004-01-22
AR011451A1 (es) 2000-08-16
EP0973512B1 (en) 2004-04-07
DE69823019T2 (de) 2005-03-31
CN1252790A (zh) 2000-05-10
PT973512E (pt) 2004-07-30
KR20000075808A (ko) 2000-12-26
EE9900369A (et) 2000-04-17
CA2282655A1 (en) 1998-09-03
PT970046E (pt) 2004-04-30
BG103757A (bg) 2000-04-28
DK0973512T3 (da) 2004-07-12
GEP20022627B (en) 2002-02-25
TW568900B (en) 2004-01-01
EA199900769A1 (ru) 2000-04-24
DE69823019D1 (de) 2004-05-13
NO994124D0 (no) 1999-08-26
TR199901901T2 (xx) 1999-12-21
HK1024875A1 (en) 2000-10-27
IL131258A0 (en) 2001-01-28
HUP0002092A3 (en) 2002-06-28
JP2001513771A (ja) 2001-09-04
DE69820424T2 (de) 2004-10-14
WO1998037877A1 (en) 1998-09-03
GEP20022626B (en) 2002-02-25
NO314302B1 (no) 2003-03-03
CN1210263C (zh) 2005-07-13
EP0973512A1 (en) 2000-01-26
AU748998B2 (en) 2002-06-13
KR20000075809A (ko) 2000-12-26
EE04150B1 (et) 2003-10-15
BR9807803A (pt) 2000-02-22
TR199902095T2 (xx) 1999-12-21
SK115899A3 (en) 2000-05-16
EA001742B1 (ru) 2001-08-27
PL335401A1 (en) 2000-04-25
BR9807802A (pt) 2000-03-21
HUP0001463A2 (hu) 2000-08-28
SK115799A3 (en) 2000-09-12
NO314258B1 (no) 2003-02-24
NO994124L (no) 1999-10-26
NO994125D0 (no) 1999-08-26
AU6168698A (en) 1998-09-18
EP0970046A1 (en) 2000-01-12
BG103760A (bg) 2000-04-28
ZA981625B (en) 1999-08-26
ZA981628B (en) 2000-02-28
EP0970046B1 (en) 2003-12-10
NZ337336A (en) 2001-05-25
WO1998038163A1 (en) 1998-09-03
EE9900371A (et) 2000-04-17
EE04295B1 (et) 2004-06-15
AU726204B2 (en) 2000-11-02
YU41099A (sh) 2002-06-19
CY2477B1 (en) 2005-06-03
NO994125L (no) 1999-10-26
YU40999A (sh) 2002-06-19
HUP0001463A3 (en) 2001-04-28
IL131257A0 (en) 2001-01-28
ATE256107T1 (de) 2003-12-15
CA2282656A1 (en) 1998-09-03
AU6436898A (en) 1998-09-18
DK0970046T3 (da) 2004-04-13
PL335286A1 (en) 2000-04-10
NZ337298A (en) 2002-11-26
UA58543C2 (ru) 2003-08-15
EA199900768A1 (ru) 2000-08-28
ES2217540T3 (es) 2004-11-01
ES2212274T3 (es) 2004-07-16
ATE263554T1 (de) 2004-04-15
CN1252713A (zh) 2000-05-10
JP2001519777A (ja) 2001-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003836B1 (ru) N-гидрокси-2-(алкил, арил или гетероарилсульфанил, сульфинил или сульфонил)-3-замещенный алкил, арил или гетероариламиды в качестве ингибиторов матричной металлопротеиназы
US6288086B1 (en) N-hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl, sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
AU757719B2 (en) N-hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted-alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
US6342508B1 (en) N-hydroxy-2-(Alkyl,Aryl or Heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl) 3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
CZ306099A3 (cs) Inhibitory metalloproteinázy
MXPA00008095A (en) N-hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted-alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
CZ305999A3 (cs) Inhibitory metalloproteinázy
CZ20003036A3 (cs) Inhibitory metaloproteinázy matrice

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU