KR20000075808A - 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제로서의 ｎ-하이드록시-2-(알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 설파닐, 설피닐 또는 설포닐)-3-치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴아미드 - Google Patents

매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제로서의 ｎ-하이드록시-2-(알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 설파닐, 설피닐 또는 설포닐)-3-치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴아미드 Download PDF

Info

Publication number
KR20000075808A
KR20000075808A KR1019997007881A KR19997007881A KR20000075808A KR 20000075808 A KR20000075808 A KR 20000075808A KR 1019997007881 A KR1019997007881 A KR 1019997007881A KR 19997007881 A KR19997007881 A KR 19997007881A KR 20000075808 A KR20000075808 A KR 20000075808A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methoxy
benzenesulfonyl
unsubstituted
substituted
independently selected
Prior art date
Application number
KR1019997007881A
Other languages
English (en)
Inventor
벤카테산무둠바이아라나파캄
그로스죠지테오도르
데이비스제이미마리
후바이후아
오델매튜제임스
콜데렉세실
베이커제니리아
쟈콥슨마르시파멜라
Original Assignee
윌리암 에이취 캘넌, 에곤 이 버그
아메리칸사이아나미드컴파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 윌리암 에이취 캘넌, 에곤 이 버그, 아메리칸사이아나미드컴파니 filed Critical 윌리암 에이취 캘넌, 에곤 이 버그
Publication of KR20000075808A publication Critical patent/KR20000075808A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP)는 연결 조직 및 기초막의 병리학적 파열에 관련된 효소의 그룹이다. 이들 아연 함유 엔도펩타다제는 콜라게나제, 스트로멜라이신 및 겔라티나제를 포함하는 효소의 몇몇 소그룹으로 이루어진다. 프로-염증성 사이코킨인 TNF-α 전환 효소(TACE)는 막-결합된 TNF-α 전구체 단백질로부터 TNF-α의 형성을 촉매한다. 따라서, MMP 및 TACE의 소 분자 억제제는 각종 질환 상태를 치료하는데 효능이 있다. 본 발명은 관절염, 종양 전이, 조직 궤양, 비정상적인 상처 유합, 치근막 질환, 골 질환, 당뇨병(인슐린 내성) 및 HIV 감염 치료용 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP) 및 TNF-α 전환 효소(TACE)의 저 분자량, 비-펩타이드 억제제를 제공한다. 본 발명의 화합물은 화학식 I(여기서, R1, R2, R3및 R4는 명세서에 정의되어 있다)로 나타내어진다.
화학식 I

Description

매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제로서의 Ｎ-하이드록시-2-(알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 설파닐, 설피닐 또는 설포닐)-3-치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴아미드{N-Hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors}
발명의 배경
매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP)는 결합조직 및 기초막의 병리학적 파괴에 관련된 일군의 효소이다. 이러한 아연 함유 엔도펩티다아제는 콜라게나제, 스트로멜리신 및 젤라티나제를 포함하는 효소의 다수의 부분집합으로 이루어진다. 이러한 그룹 중에서, 젤라티나제는 MMP가 종양의 성장 및 확산에 가장 긴밀하게 관련된다는 것을 보여준다. 젤라티나제의 발현 수준은 악성종양에서는 증가하고 젤라티나제는 종양을 전이시키는 기초막을 저하시킬 수 있다는 것이 공지되어 있다. 충실성 종양(solid tumor)의 성장에 필요한 맥관형성은 최근에 또한 이의 병리학에 젤라티나제 성분을 갖는다는 것을 보여주었다. 또한, 젤라티나제가 아테롬성동맥경화증과 관련된 혈소판 파열(plaque rupture)에 관련된다는 것을 보여주는 증거가 있다. MMP에 의해 중재되는 기타 상태는 레스테노시스(restenosis), MMP-중재된 오스테오페니아(osteopenia), 중추 신경계의 염증 질환, 피부 노화, 종양 성장, 골관절염, 류마치스 관절염, 패혈병성 관절염, 각막 궤양, 비정상적인 상처 유합, 골 질환, 단백뇨, 대동맥류 질환, 퇴행성 연골 손상에 이은 외상성 관절 상해, 신경계의 수초 탈락, 간경변, 신장 사구체 질환, 태막의 조기 파열, 염증성 장 질환, 치근막 질환, 노화 관련된 반점 변성, 당뇨병성 망막증, 증식성 초자체망막증, 조발성 망막증, 눈 염증, 원추각막, 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 근시, 눈 종양, 눈 맥관형성/신생혈관화(neovascularization) 및 각막 이식 거부이다. 최근 문헌에 대해서는 다음을 참조한다: (1) Recnet Advances in Matrix Metalloproteinase Inhibitor Research, R. P. Beckett, A. H. Davidson, A. H. Drummond, P. Huxley and M. Whittaker, Research Focus, Vol. 1, 16-26, (1996), (2) Curr. Opin. Ther. Patents (1994) 4(1): 7-16, (3) Curr. Medicinal Chem. (1995) 2: 743-762, (4) Exp. Opin. Ther. Patents (1995) 5(2): 1087-110, (5) Exp. Opin. Ther. Patents (1995) 5(12): 1287-1196.
TNF-α 전환 효소(TACE)는 막 결합된 TNF-α 전구체 단백질로부터 TNF-α의 형성을 촉매한다. TNF-α는 현재 류마치스 관절염, 패혈병성 쇽, 이식 거부, 악액질, 식욕불량, 염증, 울혈성 심기능부전, 중추 신경계의 염증성 질환, 염증성 장 질환, 인슐린 내성 및 HIV 감염외에 이들의 잘 체계화된 항종양 특성에 관련하는 것으로 고려되는 프로-염증성 사이토킨이다. 예를 들어, 항-TNF-α 항체 및 트랜스겐성 동물(transgenic animal)을 사용한 연구는 TNF-α의 형성의 차단이 관절염의 진행을 억제함을 입증하였다. 이러한 고찰은 최근에 또한 사람으로 확장되었다.
따라서, MMP 및 TACE의 소 분자 억제제는 각종 질환 상태를 치료하는 효능을 갖는 것으로 예상되고 있다. 각종의 MMP 및 TACE 억제제가 동정되었고 문헌에 기술되었으며, 이들 분자들의 대부분은 펩타이드 및 이들의 임상적 효능을 제한하는 이러한 화합물에 대해 일반적인 약력학적 문제 및 생이용성을 갖는 것으로 예상되는 펩타이드 유사 화합물이다. 따라서, MMP 및/또는 TACE의 저 분자량의, 강력하고, 오래 지속되는 작용성, 경구 생이용가능한 억제제가 상술한 질환 상태의 장기간의 강력한 치료에 크게 요구되고 있다.
최근에, 2개의 문헌(미국 특허 제5,455,258호 및 유럽 특허원 제606,046호)은 아릴설폰아미도-치환된 하이드록시암산을 기술하고 있다. 이들 문헌은 CGS 27023A에 의해 예시된 화합물을 포함한다. 이들은 지금까지 기술된 유일한 비펩타이드 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제이다.
문헌[참조: Salah et al., Liebigs Ann. Chem. 195, (1973)]은 일부 아릴 치환된 티오 및 아릴 치환된 설포닐 아세토하이드록스암산 유도체(1)를 기술하고 있다. 이들 화합물은 만니히 반응을 연구하기 위해 제조되었다. 연속해서, 이들은 이들의 살진균 활성에 대해 시험되었다.
일부 설폰 카복실산이 미국 특허 제4,933,367호에 기술되어 있다. 이들 화합물은 저혈당 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
발명의 요약
본 발명은 관절염, 종양 전이, 조직 궤양, 비정상적인 상처 유합, 치근막 질환, 골 질환, 당뇨병(인슐린 내성) 및 HIV 감염을 치료하기 위한 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP) 및 TNF-α 전환 효소(TACE)의 신규한 저분자량 비펩타이드 억제제에 관한 것이다.
본 발명에 따라서, 일군의 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공된다.
상기 화학식 I에서,
R1은 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 18의 알킬; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, 1 내지 3개의 이중결합을 갖는 탄소수 3 내지 18의 알케닐; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, 1 내지 3개의 삼중결합을 갖는 탄소수 3 내지 18의 알키닐; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, O, S 및 NR7로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 함유하는 포화되거나 포화되지 않은 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클; 또는 헤테로아릴-(CH2)0-6-(여기서, 헤테로아릴 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭이고, 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환될 수 있다)이고;
A는 -S-; -SO- 또는 SO2-이고;
R2및 R3은 독립적으로 H; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 18의 알킬; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 탄소수 3 내지 18의 알케닐; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, 1 내지 3개의 삼중 결합을 갖는 탄소수 3 내지 18의 알키닐; 탄소수 7 내지 16의 아릴알킬(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된다); 탄소수 13 내지 18의 비페닐알킬(여기서, 비페닐은 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된다); 탄소수 8 내지 16의 아릴알케닐(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된다); 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 탄소수 4 내지 12의 사이클로알킬알킬 또는 비사이클로알킬알킬; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, O, S 및 NR7로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유하는 포화되거나 포화되지 않은 5원 내지 10원의 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클; R8R9N-C1-C6-알콕시아릴-C1-C6-알킬(여기서, R8및 R9는 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 간섭된 질소와 함께는 산소 원자를 함유할 수 있는 5 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 아릴 그룹은 페닐 또는 나프틸이다); 또는 헤테로아릴-(CH2)0-6-(여기서, 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환될 수 있는, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭이다)이고;
R4는 수소; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, 1 내지 3개의 이중결합을 갖는 탄소수 3 내지 18의 알케닐; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, 1 내지 3개의 삼중결합을 갖는 탄소수 3 내지 18의 알키닐; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 페닐 또는 나프틸; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 C3-C8사이클로알킬 또는 비사이클로알킬; 또는 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, O, S 및 NR7로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 함유하는 포화되거나 포화되지 않은 5 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클이고;
R5는 H; C7-C11아로일; C2-C6알카노일; F; Cl; Br; I; CN; CHO; C1-C12알킬; C2-C12알케닐; C2-C12알키닐; C1-C6알콕시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; C3-C6알케닐옥시; C3-C6알키닐옥시; C1-C6알콕시아릴; C1-C6알콕시헤테로아릴; C1-C6알킬아미노 알콕시; C1-C2알킬렌 디옥시; 아릴옥시-C1-C6알킬 아민; C1-C12퍼플루오로 알킬; S(O)n-C1-C6알킬 또는 S(O)n-아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2이다); OCOO 알킬; OCOO아릴; OCONR6; COOH; COO-C1-C6알킬; COO아릴; CONR6R6; CONHOH; NR6R6; SO2NR6R6; NR6SO2아릴; NR6CONR6R6; NHSO2CF3; SO2NH헤테로아릴; SO2NHCO아릴; CONHSO2-C1-C6알킬; CONHSO2아릴; SO2NHCO아릴; CONHSO2-C1-C6알킬; CONHSO2아릴; NH2; OH; 아릴; 헤테로아릴; C3-C8사이클로알킬; 또는 O, S 및 NR7로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 함유하는 포화되거나 포화되지 않은 5 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 하이드록시로부터 선택된 1개 또는 2개의 그룹에 의해 치환된 페닐 또는 나프틸이고, 헤테로아릴은 O, S 또는 NR7로부터 선택된 헤테로 원자를 갖는 5 내지 7원 헤테로아릴 그룹이다)이고;
R6은 H; 치환되지 않거나 OH로 치환된 C1-C18알킬; C3-C6알케닐; C3-C6알키닐; C1-C6퍼플루오로알킬; S(O)n-C1-C6알킬 또는 아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2이다); 또는 CO헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 O, S 및 N-C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로아릴 그룹이고, 아릴은 치환되지 않거나 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 하이드록시로부터 선택된 1개 또는 2개의 그룹에 의해 치환된 페닐 및 나프틸이다)이고;
R7은 R6이거나 결합을 형성한다.
본 발명의 바람직한 측면은 일군의 하기 화학식 Ia의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:
상기 화학식 Ia에서,
R1은 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 18의 알킬; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 탄소수 3 내지 18의 알케닐; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, 1개 내지 3개의 삼중 결합을 갖는 탄소수 3 내지 18의 알키닐; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 O, S 및 NR7로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 10원 포화되거나 포화되지 않은 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클; 또는 헤테로아릴-(CH2)1-6-[여기서, 헤테로아릴 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 6원이고, 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환될 수 있다]이고;
A는 -S-; -SO- 또는 SO2-이고;
R2및 R3은 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 18의 알킬; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 탄소수 3 내지 18의 알케닐; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, 1 내지 3개의 삼중 결합을 갖는 탄소수 3 내지 18의 알키닐; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 탄소수 7 내지 16의 아릴알킬; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 탄소수 13 내지 18의 비페닐알킬; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 탄소수 8 내지 16의 아릴알케닐; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 탄소수 4 내지 12의 사이클로알킬알킬 또는 비사이클로알킬알킬; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, O, S 및 NR7으로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유하는 포화되거나 포화되지 않은 5원 내지 10원의 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클; R8R9N-C1-C6-알콕시아릴-C1-C6-알킬(여기서, R8및 R9는 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 간섭된 질소와 함께는 산소 원자를 함유할 수 있는 5 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 아릴 그룹은 페닐 또는 나프틸이다); 또는 헤테로아릴-(CH2)0-6-(여기서, 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환될 수 있는, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭이다)이고;
R4는 수소; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬이고;
R5는 H; C7-C11아로일; C2-C6알카노일; F; Cl; Br; I; CN; CHO; C1-C6알킬; C1-C6알콕시; C1-C6알킬아미노-C1-C6알콕시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; C3-C6알케닐옥시; C3-C6알키닐옥시; C1-C6알콕시아릴; C1-C6알콕시헤테로아릴; 아릴옥시-C1-C6알킬아미노; C1-C2알킬렌 디옥시; C1-C6퍼플루오로 알킬; S(O)n-C1-C6알킬 또는 S(O)n-아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2이다); OCONR6; COOH; COO-C1-C6알킬; COO아릴; CONR6R6; CONHOH; NR6R6; SO2NR6R6; NR6SO2아릴; NR6CONR6; NHSO2CF3; NH2; OH; 아릴; 헤테로아릴; C3-C8사이클로알킬; 또는 O, S 및 NR7로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 함유하는 포화되거나 포화되지 않은 5 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클(여기서, 헤테로아릴은 O, S 및 NR7로부터 선택된 헤테로 원자를 갖는 5 내지 7원 헤테로사이클이다)이고;
R6은 H; 치환되지 않거나 OH로 치환된 C1-C16알킬; C3-C6알케닐; C3-C6알키닐; C1-C6퍼플루오로 알킬; S(O)nC1-C6알킬 또는 아릴; 또는 CO헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 O, S 및 N-C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로아릴 그룹이고, 아릴은 치환되지 않거나 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 하이드록시로부터 선택된 1개 또는 2개의 그룹에 의해 치환된 페닐 또는 나프틸이다)이고;
R7은 R6이거나 결합을 형성한다.
본 발명의 가장 바람직한 측면은 일군의 하기 화학식 Ib의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:
상기 화학식 Ib에서,
R1은 치환되지 않거나 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C6-C10아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-C6알케닐옥시, C3-C6알키닐옥시, C1-C6알콕시아릴, C1-C6알콕시헤테로아릴, 할로겐 또는 S(O)n-C1-C6알킬로 치환된 페닐; 나프틸; 탄소수 1 내지 18의 알킬; 또는 피리딜, 티엔일, 이미다졸릴 또는 푸라닐과 같은 헤테로아릴(여기서, 아릴은 O, S 또는 NR7로부터 선택된 헤테로 원자를 갖는 5 내지 7원 헤테로 방향족 그룹이다)이고;
A는 -S-; -SO- 또는 SO2-이며;
R2는 탄소수 1 내지 12의 알킬; 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 탄소수 3 내지 12의 알케닐; 1 내지 3개의 삼중 결합을 갖는 탄소수 3 내지 12의 알키닐 또는 피리딜알킬(여기서, 알킬 그룹은 탄소수가 1 내지 6이다)이고;
R3는 탄소수 1 내지 12의 알킬; 탄소수 3 내지 10의 알케닐; 탄소수 4 내지 14의 알카디엔일; 탄소수 3 내지 10의 알키닐; 탄소수 7 내지 12의 아릴알킬; 탄소수 13 내지 18의 비페닐알킬; 사이클로알킬알킬(여기서, 사이클로알킬 잔기의 탄소수는 4 내지 7이고 알킬 그룹의 탄소수는 1 내지 6이다); 피페리디닐-C1-C6알콕시아릴-C1-C6알킬; 페녹시-C1-C6알킬; 디(C1-C6)알킬아미노-C1-C6알콕시아릴-C1-C6알킬; 모르폴리닐-C1-C6알콕시아릴-C1-C6알킬; 또는 아제파닐-C1-C6알콕시아릴-C1-C6알킬 또는 -C1-C6알킬아미노-C1-C6알콕시아릴-C1-C6알킬; 탄소수 8 내지 16의 아릴알케닐; 피리디닐-C1-C6알킬; 또는 퀴놀리닐-C1-C6알킬이며;
R4는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다.
상기 정의한 용어 알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴을 또한 본원에서 정의한다. 용어 "알킬"은 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹이고 상기와 달리 정의하지 않는한 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급 부틸, 펜틸, 네오펜틸 또는 헥실과 같은 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬 그룹을 의미한다. 용어 "아릴"은 상기에서 달리 정의하지 않는한 탄소수 6 내지 10의 방향족 탄화수소이며 페닐 또는 나프틸 그룹을 언급한다. 용어 "헤테로사이클"은 상기에서 달리 정의하지 않는한, 1 내지 3개의 원자가 O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로원자인 탄소수 5 내지 10의 포화되거나 포화되지 않은 비방향족 모노 또는 비사이클릭 환 시스템을 말한다. 헤테로사이클의 에는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 테트라하이드로푸란, 디하이드로피란, 티아졸리딘, 옥사졸리딘, 데카하이드로퀴놀린, 데카하이드로이소퀴놀린 및 옥사티아졸리딘이다. 용어 "헤테로아릴"은 달리 정의하지 않는한, O, S 또는 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원의 방향족 헤테로사이클을 말하며 헤테로사이클 피리딘, 푸란, 티오펜, 인돌, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조푸란 및 벤조티오펜을 나타낸다.
본 발명의 가장 바람직한 매트릭스 메탈로프로테이나제 및 TACE 억제 화합물은 다음과 같다:
2-(4- 메톡시-벤젠설포닐)-2,5-디메틸-헥스-4-엔산 하이드록시아미드,
3-(비페닐-4-일)-N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온아미드,
N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온아미드,
N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-모르폴린-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온아미드,
2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)프로피온산 하이드록시아미드,
N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(N,N-디에틸 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온아미드,
N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)페닐]-프로피온아미드,
N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[3-(2-모르폴린-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온아미드,
N-하이드록시-2-(4-에톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(N,N-디에틸 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온아미드,
N-하이드록시-2-(4-에톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(N,N-디이소프로필 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온아미드,
N-하이드록시-2-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온아미드,
N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[3-(N,N-디에틸 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온아미드,
N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-피리딘-3-일-프로피온아미드,
N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-퀴놀린-6-일-프로피온아미드,
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-부트-2-인일-헥스-4-인산 하이드록시아미드,
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-(3-메틸-부트-2-엔일)-헥스-4-엔산 하이드록시아미드 및
2R*-(4-메톡시-페닐-S*-설피닐)-헵탄산 하이드록시아미드, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
R1, R2, R3및 R4가 비대칭 탄소 원자를 함유하는 경우, 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물의 정의는 모든 가능한 입체 이성체 및 하기 활성을 가진 이의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다. 특히, 라세미산 변형체 및 지시된 활성을 포함하는 어떠한 광학 이성체도 포함한다. 광학 이성체는 표준 분리 기술에 의해 순수한 형태로 수득될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 락트산, 시트르산, 아세트산, 타르타르산, 숙신산, 말레산, 말론산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 메탄설폰산 및 유사하게 공지된 허용되는 산과 같은 약제학적으로 허용되는 유기 및 무기산으로부터 유도된 염이다.
따라서 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체와 배합되거나 연합된 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
조성물은 바람직하게는 경구 투여용으로 개질된다. 그러나, 이 조성물은 예를 들면, 환자용 비경구 투여와 같은 다른 투여 방식을 위해 개질될 수 있다.
투여의 일관성을 획득하기 위해서는, 본 발명의 조성물은 단위 용량 형태가 바람직하다. 적절한 단위 용량 형태는 정제, 캅셀제 및 사셰 또는 바이알내 산제를 포함한다. 그러한 단위 용량 형태는 본 발명의 화합물을 0.1 내지 100mg 포함한다. 본 발명의 화합물은 kg당 약 0.01 내지 100 mg의 용량 범위에서 경구 투여된다. 이러한 조성물은 1일 1 내지 6회, 통상적으로는 1일 1 내지 4회 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제 및 풍미제와 같은 통상적인 부형제와 함께 제형화될 수 있다. 이들은 통상의 방식으로 제형화된다.
또한 본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명의 제조 방법
본 발명의 화합물은하기의 일반적인 방법 중의 하나에 따라 제조될 수 있다.
반응식 1에 요약한 바와 같이, 적합하게 치환된 머캅탄 유도체는 염기로서 K2CO3를 사용한 환류하는 아세톤 내에서 치환되거나 치환되지 않은(반응식 2) α-브로모 아세트산 에스테르 유도체를 사용하여 알킬화시킨다. 이어서 수득된 설파이드 유도체는 CH2Cl2내에서 m-클로로퍼벤조산을 사용하거나, 또는 메탄올/물 내에서 옥손을 사용하여 산화시킨다. 상기 언급한 방법에 의해 수득된 술폰은 치환되지 않은 유도체를 수득하기 위하여 다양한 알킬 할라이드를 사용하여 추가로 알킬화시키거나 실온에서 NaOH/MeOH을 사용하여 가수 분해할 수 있다. 그러나 에틸 에스테르를 사용하는 대신에, 만약 3급 부틸 에스테르가 존재한다면, 가수 분해는 실온에서 TFA/CH2Cl2를 사용하여 수행할 수 있다. 이어서, 수득된 카복실산은 옥살릴 클로라이드/DMF(촉매)와 하이드록실 아민/트리에틸 아민과의 반응에 의해 하이드록삼산 유도체로 전환된다.
a. K2CO3/아세톤/환류;
b. m-클로로퍼벤조산;
c. K2CO3/18-크라운-6/R3Br/아세톤/환류/
d. NaOH/MeOH/THF/실온
e. (COCl2)/CH2Cl2/Et3N/NH2OH·HCl
a. K2CO3/아세톤/환류;
b. m-클로로퍼벤조산;
c. K2CO3/18-크라운-6/R2Br/아세톤/환류/
d. R3Br/10N NaOH/BzN(Et)3/CH2Cl2/실온
e. NaOH/MeOH/THF/실온
f. (COCl)2/CH2Cl2/Et3N/NH2OH·HCl
반응식 3에 요약된 바와 같이, 설파이드 유도체는 0℃의 THF 내에서 리튬 비스(트리메틸 실릴)아미드를 사용하여 추가로 알킬화한다. 알킬화되거나 일치환된 화합물은 가수 분해되고 하이드록삼산 유도체로 전환된다. 술피닐 유도체는 MeOH 용액내에서 설파이드 하이드록삼산 유도체를 H2O2로 산화시켜 제조한다.
상응하는 1-치환된-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드는 디에탄올아민 및 적합하게 치환된 알킬 또는 아릴 할라이드로부터 개시되어 제조된다(반응식 4). N-치환된 디에탄올 아민 유도체는 티오닐 클로라이드를 사용하여 디클로로 화합물로 전환시킨다. 상응하는 디클로라이드는 비등하는 아세톤 내에서 K2CO3/18-크라운-6의 존재하에 치환된 설포닐 아세트산 에틸 에스테르 유도체와 반응시킨다. 이어서 수득되는 1-치환된-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르는 반응식 4에 요약된 바와 같이 하이드록시 아미드로 전환된다. 선택적으로 이들 부류의 화합물 및 기타 헤테로사이클은 반응식 5 및 6에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
a. K2CO3/아세톤/환류;
b. R3Br/HMDS/THF;
c. NaOH/MeOH/THF/실온
d. (COCl)2/CH2Cl2/Et3N/NH2OH·HCl
e. NaOH/H2O2/실온
선택적으로, 반응식 7 내지 반응식 11은 고체상 지지체(P)를 사용하여 하이드록삼산 화합물을 제조하는 방법을 나타낸다.
시약 및 조건: a) 2-할로산(3.0 당량):1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HoBt 6.0 당량); 1.3-디이소프로필카보디이미드(DIC, 4.0 당량); DMF, 25℃; 2-16시간. b) 티올(5.0 당량); 요오드화나트륨(5.0 당량); 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU, 3.0 당량); THF; 25℃; 12 내지 16시간. c) 70% 3급-부틸하이드로퍼옥사이드 (40당량); 벤젠설폰산(2.0 당량); DCM; 25℃; 12 내지 24시간. d) mCPBA (5.0 당량); DCM; 25℃; 12 내지 24시간. e) TFA:DCM(1:1); 25℃; 1시간.
4-O-메틸하이드록실아민-페녹시메틸-코폴리(스티렌-1%-디비닐벤젠)-수지(하이드록실아민 수지)는 2-할로산과 커플링시켜 하이드록사메이트 에스테르 수지를 수득한다. 커플링 반응은 DIC와 같은 카보디이미드의 존재하에서, 실온에서 DMF와 같은 불활성 용매 내에서 수행할 수 있다. 할로겐 그룹은 실온에서 THF와 같은 불활성 용매 내에서, DBU와 같은 염기의 존재하에 티올로 대체할 수 있다. 설파이드는 실온에서 DCM과 같은 불활성 용매 내에서, 벤젠설폰산과 같은 산 촉매의 존재하에 3급-부틸하이드로퍼옥사이드와 같은 산화제와 반응시켜 설폭사이드로 산화시킬 수 있다. 선택적으로, 설파이드는 실온에서 DCM과 같은 불활성 용매 내에서, 메타-클로로퍼옥시벤조산과 같은 산화제와 반응시켜 설폰으로 산화시킬 수 있다. 설파이드, 설폭사이드 또는 설폰은 DCM과 같은 불활성 용매 내에서 트리플루오로아세트산과 같은 산과 함께 처리하여 유리 하이드록삼산을 유리시킬 수 있다.
반응식 8은 방향족 환에 부착된 알콕시 그룹을 갖는 하이드록삼산을 제조하는 방법을 나타낸다.
시약 및 조건: a) 2-할로산(3.0 당량); 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HoBt 6.0 당량); 1.3-디이소프로필카보디이미드(DIC, 4.0 당량); DMF, 25℃; 2-16시간. b) 4-플루오로벤젠티올(5.0 당량); 요오드화나트륨(5.0 당량); 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU, 3.0 당량); THF; 25℃; 12 내지 16시간. c) 알콜(15.0당량); 수소화나트륨(15.0 당량); DMF; 80℃; 15시간. d) 70% 3급 부틸하이드로퍼옥사이드(40 당량); 벤젠설폰산(2.0 당량); DCM; 25℃; 12 내지 24시간. e) mCPBA(5.0 당량); DCM; 25℃; 12 내지 24시간. f) TFA:DCM(1:1); 25℃; 1시간.
하이드록실아민 수지는 2-할로산과 커플링될 수 있으며, 할로 그룹은 상기한 플루오로벤젠티올에 의해 치환시킬 수 있다. 플루오로 그룹은 약 80℃에서 DMF와 같은 불활성 용매 내에서, 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 알콜로 치환시킬 수 있다. 알콕시벤젠설파닐 하이드록사메이트 에스테르는 상기한 상응하는 설피닐 또는 설포닐 하이드록사메이트 에스테르로 산화시킬 수 있다. 유리 하이드록삼산은 상기한 바대로 유리시킬 수 있다.
반응식 9는 2-비스아릴설파닐-, 설피닐- 및 설포닐하이드록삼산을 제조하는 방법을 나타낸다.
시약 및 조건: a) 2-할로산(3.0 당량); 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HoBt 6.0 당량); 1.3-디이소프로필카보디이미드(DIC, 4.0 당량); DMF, 25℃; 2-16시간. b) 4-브로모벤젠(5.0 당량); 요오드화나트륨(5.0 당량); 1,8-디아자비사이클로-7-엔(DBU, 3.0 당량); THF; 25℃; 12 내지 16시간. c) 70% 3급-부틸하이드로퍼옥사이드 (40당량); 벤젠설폰산(2.0 당량); DCM; 25℃; 12 내지 24시간. d) mCPBA (5.0 당량); DCM; 25℃; 12 내지 24시간. e) 아릴보론산(2.0 당량); 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.1 당량); 10% 수성 탄산나트륨(10.0 당량); DME; 80℃; 8시간. f) TFA:DCM(1:1); 25℃; 1시간.
하이드록실아민 수지는 2-할로산과 커플링시킬 수 있으며, 할로 그룹은 상기한 브로모벤젠티올에 의해 치환시킬 수 있다. 브로모벤젠설파닐 하이드록사메이트 에스테르는 상기한 상응하는 설피닐 또는 설포닐 하이드록사메이트 에스테르로 산화시킬 수 있다. 브로모 그룹은 약 80℃에서 DME와 같은 불활성 용매내에서, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)과 같은 촉매 및 탄산나트륨과 같은 염기의 존재하에 아릴보론 산과 반응시켜 아릴 그룹으로 치환시킬 수 있다. 유리 하이드록삼산은 상기한 바대로 유리시킬 수 있다.
반응식 10은 방향족 환에 부착된 아민 그룹을 갖는 하이드록삼산을 제조하는 방법을 나타낸다.
시약 및 조건: a) 2-할로산(3.0 당량):1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HoBt 6.0 당량); 1.3-디이소프로필카보디이미드(DIC, 4.0 당량); DMF, 25℃; 2-16시간. b) 4-브로모벤젠 티올(5.0 당량); 요오드화나트륨(5.0 당량); 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU, 3.0 당량); THF; 25℃; 12 내지 16시간. c) 아민(20.0 당량); 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(O)(0.2 당량); (S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸((S)-BINAP, 0.8 당량); 나트륨 3급 부톡사이드 (18.0 당량); 디옥산; 80℃, 8시간. d) TFA:DCM(1:1); 25℃; 1시간.
하이드록실아민 수지는 2-할로산과 커플링시킬 수 있으며, 할로 그룹은 상기한 브로모벤젠티올에 의해 치환시킬 수 있다. 브로모 그룹은 약 80℃에서 디옥산과 같은 불활성 용매내에서, 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)과 같은 촉매, (S)-BINAP와 같은 리간드 및 나트륨 3급-부톡사이드와 같은 염기의 존재하에 아민으로 치환시킬 수 있다. 유리 하이드록삼산은 상기한 바대로 유리시킬 수 있다.
반응식 11은 방향족 환에 부착된 설포네이트 그룹을 갖는 하이드록삼산을 제조하는 방법을 나타낸다.
시약 및 조건: a) 2-할로산(3.0 당량):1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HoBt 6.0 당량); 1.3-디이소프로필카보디이미드(DIC, 4.0 당량); DMF, 25℃; 2 내지 16시간. b) 4-하이드록시벤젠 티올(5.0 당량); 요오드화나트륨(5.0 당량); 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU, 3.0 당량); THF; 25℃; 12 내지 16시간. c) 설포닐 클로라이드(5.0 당량); 트리에틸아민(2.0 당량); DCM; 25℃; 8시간. d) 70% 3급-부틸하이드로퍼옥사이드(40 당량); 벤젠설폰산(2.0 당량); DCM; 12 내지 24시간. e) mCPBA(5.0 당량); DCM; 25℃; 12 내지 24시간. f) TFA:DCM(1:1); 25℃; 1시간.
하이드록실아민 수지는 2-할로산과 커플링시킬 수 있으며, 할로 그룹은 상기한 하이드록시벤젠티올에 의해 치환시킬 수 있다. 하이드록시벤젠설파닐 하이드록사메이트 에스테르는 상기한 상응하는 설피닐 또는 설포닐 하이드록사메이트 에스테르로 산화시킬 수 있다. 하이드록시 그룹은 실온에서 DCM과 같은 불활성 용매내에서, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 설포닐 클로라이드와 반응시켜 설포닐화시킬 수 있다. 유리 하이드로삼산은 상기한 바대로 유리시킬 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하기 보다는 예시하기 위해 제시된다.
본원에 사용된 시약 및 중간체는 시판되거나 유기 합성 분야의 숙련가에 의해 표준 문헌 방법에 따라 용이하게 제조된다. 실시예 110 내지 240의 화합물은 고체상 합성법을 사용하여 제조한다.
실시예 1
N-하이드록시-2-(4-메톡시-페닐설파닐)-2-메틸-3-페닐-프로피온아미드
환저 플라스크에서 무수 아세톤(100mL) 중의 4-메톡시벤젠티올(2.8g, 20mmol) 및 무수 K2CO3(10g, 과량)의 교반된 용액에 에틸 2-브로모-프로피오네이트(3.6g, 20mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 양호하게 교반하면서 8시간 동안 환류 가열한다. 말기에, 반응물을 냉각시키고, 칼륨 염을 여과 제거하고 반응 혼합물을 농축시킨다. 잔사를 클로로포름으로 추출하고, H2O 및 0.5N NaOH 용액으로 세척한다. 유기 층을 추가로 물로 철저히 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-(4-메톡시-페닐설파닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 담황색 오일로서 수득한다. 수율: 4.5g(94%); MS: 241 (M+H)+.
THF(100mL) 중의 2-(4-메톡시-페닐설파닐)-프로피온산 에틸 에스테르(2.44g, 10mmol)의 교반된 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(1M 용액, 15mL, 15mmol)를 -4℃에서 서서히 가한다. 오렌지색 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 이를 0℃로 냉각시키면서 추가로 1시간 동안 교반한다. 혼합물의 온도를 다시 -40℃로 하고, 벤질브로마이드(1.72g, 10mmol)을 THF 중에서 적가한다. 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하기전에 이를 빙수로 냉각시키고, 클로로포름으로 추출하고, 물로 세척한다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여 농축시키고, 실리카 겔 컬럼에서 10% 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 2-(4-메톡시-페닐설파닐)-2-메틸-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르를 무색 오일로서 수득한다. 수율: 860mg(26%); MS: 331(M+H)+.
2-(4-메톡시-페닐설파닐)-2-메틸-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르(4.12g, 12mmol)을 메탄올(50mL) 중에 용해시키고, 10N NaOH(20mL)를 가한다. 반응물을 밤새 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 1:1 헥산:디에틸 에테르로 희석하고, H2O로 추출한다. 수 층을 얼음으로 냉각시키고 pH 3으로 산성화한다. 이어서, 산을 클로로포름으로 추출하고, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 2-(4-메톡시-페닐설파닐)-2-메틸-3-페닐-프로피온산을 저 융점 고체로서 수득한다. 수율: 580mg(16%); MS: 303.2(M+H)+.
0℃에서 CH2Cl2(100mL) 중의 2-(4-메톡시-페닐설파닐)-2-메틸-3-페닐-프로피온산(0.5g, 1.65mmol) 및 DMF(2 방울)의 교반된 용액에 옥살릴 클로라이드(1.0g, 8mmol)를 적가한다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 동시에, 별도의 플라스크에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.0g, 29mmol) 및 트리에틸아민(5mL, 과량)의 혼합물을 0℃에서 THF:물(5:1, 30mL)에서 1시간 동안 교반한다. 1시간의 말기에, 옥살릴 클로라이드 반응 혼합물을 농축시키고, 담황색 잔사를 10mL CH2Cl2에 용해시키고 0℃에서 하이드록실아민에 서서히 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고 농축시킨다. 수득된 잔사를 클로로포름으로 추출하고, 물로 철저히 세척한다. 수득된 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 에틸 아세테이트로 용출시킨다. N-하이드록시-2-(4-메톡시페닐설파닐)-2-메틸-3-페닐-프로피온아미드를 무색 고체로서 분리한다. 융점: 88℃; 수율: 300mg(57%); MS: 318(M+H)+; 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.32(s, 3H), 3.07(d, J=11Hz, 1H), 3.23(d, J=11Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 6.83-7.36(m, 9H).
실시예 2
N-하이드록시-2-(4-메톡시-페닐설파닐)-2-페닐-아세트아미드
2-(4-메톡시페닐설파닐)-페닐아세트산 에틸 에스테르를 실시예 1에 요약된 일반적인 방법에 따라 제조한다. 에틸 α-브로모페닐 아세테이트(7.18g, 31.4mmol) 및 4-메톡시티오페놀(4.4g, 31.4mmol)로부터 출발하여 생성물 8.5g을 담황색 오일로서 분리한다. 수율: 90%; MS: 303.1(M+H)+.
2-(4-메톡시-페닐설파닐)-2-페닐 아세트산은 메탄올((50mL) 중에 용해된 2-(4-메톡시-페닐설파닐)-페닐-아세트산 에틸 에스테르(3.0g, 10mmol) 및 10N NaOH(20mL)로부터 출발하여 제조한다. 생성되는 반응 혼합물을 실시예 1과 같이 후처리한다. 수율: 1.9g(70%), 저 융점 고체, MS: 273(M+H)+.
2-(4-메톡시-페닐설파닐)-페닐아세트산(1.05g, 3.83mmol)로부터 출발하여 실시예 1에 요약된 방법에 따라 N-하이드록시-2-(4-메톡시-페닐설파닐)-2-페닐-아세트아미드 154mg을 무색 고체로서 분리한다. 융점: 155℃; 수율: 14%; MS: 290(M+H)+; 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 3.72(s, 3H), 4.68(s, 1H), 6.86-7.44(m, 9H).
실시예 3
2-(4-메톡시-페닐설파닐)-2,5-디메틸-헥스-4-엔산 하이드록시아미드
2-(4-메톡시-페닐설파닐)-2,5-디메틸-헥스-4-엔산 에틸 에스테르를 실시예 1의 제2 단락의 방법에 따라 제조한다. (4-메톡시-페닐설파닐)-프로피온산 에틸 에스테르(3.5g, 14.3mmol) 및 이소페닐 브로마이드(2.25g, 15mmol)로부터 출발하여 생성물 2.2g을 오일로서 분리한다. 수율: 50%; MS: 310(M+H)+.
2-(4-메톡시-페닐설파닐)-2,5-디메닐-헥스-4-엔산을 메탄올(50mL) 중에 용해된 2-(4-메톡시-페닐설파닐)-2,5-디메틸-헥스-4-엔산 에틸 에스테르(2.0g, 6.4mmol) 및 10N NaOH(20mL)로부터 출발하여 제조한다. 생성되는 반응 혼합물을 실시예 1에 요약된 바와 같이 후처리한다. 수율: 1.9g, 저 융점 고체 99%. MS: 280(M+H)+.
2-(4-메톡시-페닐설파닐)-2,5-디메틸-헥스-4-엔산(1.67g, 5.8mmol)로부터 출발하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 1.5g 2-(4-메톡시-페닐설파닐)-2,5-디메틸-헥스-4-엔산 하이드록시아미드를 무색 고체로서 분리한다. 융점 89℃; 수율: 94%; MS: 296(M+H)+;1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.34(s, 3H), 1.61(s, 3H), 1.74(s, 3H), 2.41-2.58(m, 2H), 3.80(s, 3H), 5.17(t,J = 7.5 Hz, 1H), 6.86(d, J = 12.4 Hz, 2H), 7.35(d, J = 12.4 Hz, 2H).
실시예 4
N-하이드록시-2-(4-메톡시-페닐설파닐)-3-메틸-부티르아미드
2-(4-메톡시-페닐설파닐)-3-메틸-부티르산 에틸 에스테르를 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조한다. 에틸 2-브로모-3-메틸-부타노에이트(20.9g, 100mmol) 및 4-메톡시벤젠티올(14.0g, 100mmol)로부터 출발하여 30g의 생성물을 분리시킨다. 수율: 99%; 담황색 오일; MS: 271(M+H)+.
2-(4-메톡시-페닐설파닐)-3-메틸-부티르산을 메탄올(50mL) 중에 용해된 2-(4-메톡시-페닐설파닐)-3-메틸-부티르산 에틸 에스테르(5,8g, 21.6mmol) 및 10N NaOH(30mL)로부터 출발하여 제조한다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 1과 같이 후처리한다. 수율: 5.0g, 99% 저 융점 고체; MS: 242(M+H)+.
2-(4-메톡시-페닐설파닐)-3-메틸-부티르산(4.39g, 18.3mmol)로부터 출발하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 1.5g의 N-하이드록시-2-(4-메톡시-페닐설파닐)-3-메틸-부티르아미드를 무색의 고체로 분리한다. 융점: 119℃; 수율: 33%; MS: 256(M+H)+;1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 0.90-1.07(m, 6H), 1.84-1.96(m, 1H), 3.07(d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.75(s, 3H), 6.88(d, J = 15 Hz, 2H), 7.35(d, J = 15 Hz, 2H).
실시예 5
N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설피닐)-2-메틸-3-페닐-프로피온아미드
N-하이드록시-2-(4-메톡시-페닐설파닐)-2-메틸-3-페닐-프로피온아미드(400mg, 1.26mmol)(실시예 1에서 제조)를 메탄올(100mL) 중에 용해시키고 30% H2O2(10mL)을 가한다. 실온에서 48시간동안 교반된 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 포화 Na2SO3(20mL) 용액으로 퀀칭시킨다. 반응 혼합물이 흐려진다. 실온 수욕에서 농축되기 전에 4시간동안 교반하고, 물로 희석하고, CHCl3를 추출하고 H2O로 세척한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축한다. 표제 화합물을 75% 에틸아세테이트:헥산으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리한다. 저 융점 고체. 수율: 220mg(52%); MS: 334.1(M+H)+;1H NMR(300 MHz, CDCl3): d 1.11(s, 2H), 1.22(s, 3H), 3.84(s, 3H), 7.00-7.61(m, 9H).
실시예 6
2-(4-메톡시-벤젠설피닐)-2,5-디메틸-헥스-4-엔산 하이드록시아미드
2-(4-메톡시-벤젠설파닐)-2,5-디메틸-헥스-4-엔산 하이드록스아미드(900mg, 3.0mmol)(실시예 3에서 제조)로부터 출발하여 실시예 5에 기술된 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설피닐)-2,5-디메틸-헥스-4-엔산 하이드록시아미드를 무색 고체로서 분리한다. 수율: 104mg(10%); 융점: 108℃; MS: 312(M+H)+;1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 0.88(s, 3H), 1.59(s, 3H), 1.68(s, 3H), 2.27-2.80(m, 2H), 5.02(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09(d, J = 9 Hz, 2H), 7.39(d, J = 9 Hz, 2H).
실시예 7
N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설피닐)-3-메틸-부티르아미드
실시예 4에서 제조된 N-하이드록시-2-(4-메톡시-페닐설파닐)-3-메틸-부티르아미드(1g, 3.9mmol)로부터 출발하여, 실시예 5의 방법에 따라 N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설피닐)-3-메틸-부티르아미드를 무색의 고체로서 분리한다. 수율: 420mg(40%); 융점 163℃; MS: 272(M+H)+;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.89-1.12(m, 6H), 1.63-1.74(m, 1H), 3.13(d, J = 7 Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 6.94-7.65(m, 4H).
실시예 8
N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설피닐)-2-페닐-아세트아미드
실시예 2에서 제조된 N-하이드록시-2-(4-메톡시-페닐설파닐)-2-페닐-아세트아미드(240mg, 0.83mmol)로부터 출발하여, 실시예 5의 방법에 따라 N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설피닐)-2-페닐-아세트아미드를 무색의 고체로서 분리한다. 수율: 100mg(40%); 융점 135℃; MS: 304(M+H)+;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3.75(s, 3H), 4.38(s, 1H), 6.92-7.69(m, 9H).
실시예 9
N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-페닐-프로피온아미드
환저 플라스크에서 무수 아세톤(100mL) 중의 4-메톡시벤젠티올(2.8gm, 20mmol) 및 무수 K2CO3(10gm, 과량)의 교반된 용액에 α-브로모 에틸 아세테이트(3.3gm, 20mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 양호하게 교반하면서 8시간 동안 환류 가열한다. 말기에, 반응 혼합물을 냉각시키고, 칼륨 염을 여과 제거하고 반응 혼합물을 농축한다. 잔사를 클로로포름으로 추출하고, H2O 및 0.5N NaOH 용액으로 세척한다. 유기 층을 추가로 물로 철저히 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. (4-메톡시-페닐설파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 담황색 오일로 분리한다. 수율: 4.4g(100%); MS: 227(M+H)+.
0℃에서 메틸렌 클로라이드(100mL) 중의 60% 3-클로로퍼옥시벤조산(14.0gm, 40mmol)의 교반된 용액에 CH2Cl2(15mL) 중의 (4-메톡시-페닐설파닐)-아세트산 에틸 에스테르(4.4g, 20mmol)를 서서히 가한다. 반응 혼합물은 흐려지고, 실온에서 6시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 이어서 헥산(300mL)으로 희석하고 15분 동안 교반한다. 고체를 여과 제거하고, 혼합물을 CHCl3로 추출하기 전에 3시간 이상 교반한 유기 층에 Na2SO3용액을 가하고, H2O로 세척한다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 무색의 (4-메톡시-페닐설포닐)-아세트산 에틸 에스테르를 오일로서 분리한다. 수율: 100%; MS: 259.1(M+H)+.
아세톤(250mL)중의 (4-메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(2.5g, 10mmol), 벤질 브로마이드(1.8gm, 10mmol) 및 18-크라운-6(500mg)의 교반된 용액에 K2CO3(10gm, 과량)을 가하고, 혼합물을 24시간 동안 환류시킨다. 말기에, 반응 혼합물을 여과하고, 아세톤 층을 농축시킨다. 수득된 잔사를 클로로포름으로 추출하여 물로 철저히 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 수득된 생성물을 30% 에틸 아세테이트: 헥산으로 용출시키는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 생성물인 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르를 저 융점 고체로서 분리한다. 수율: 3.0gm 86%; 저 융점 고체; MS: 349(M+H)+.
메탄올(25mL) 중의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르(348mg, 1mmol)의 교반된 용액에 10N NaOH(10mL)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 말기에, 반응 혼합물을 농축시키고, 희 HCl로 조심스럽게 중화시킨다. 수득된 잔사를 클로로포름으로 추출하고, 물로 철저히 세척하고, 건조시키고 및 농축시킨다. 수득된 생성물을 에틸 아세테이트:메탄올(95:5)로 용출시키는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-페닐-프로피온산을 수득한다. 수율: 250mg, 89%; MS: 321(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-페닐-프로피온산(200mg, 0.625mmol)로부터 출발하여, 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 150mg의 N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-페닐-프로피온아미드를 갈색 고체로서 분리한다. 수율: 71%; 융점: 180℃; MS: 336(M+H)+;1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 3.2(m, 1H), 3.8(s, 3H), 4.0-4.2(m, 2H), 7.0-8.0(m, 9H).
실시예 10
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-헥산산 하이드록시아미드
2-(4-메톡시-페닐설파닐)-헥산산 에틸 에스테르를 실시예 1에 기술된 일반적인 방법으로 제조한다. 에틸 2-브로모 헥사노에이트(7g, 32mmol) 및 4-메톡시벤젠티올(4.2g, 30mmol)로부터 출발하여, 8.3g의 생성물을 분리한다. 수율: 98%; 담황색 오일; MS: 283(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설파닐)-헥산산 에틸 에스테르(2.8g, 10mmol)로부터 출발하여 실시예 9에 기술된 방법에 따라, 3g의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-헥산산 에틸 에스테르를 무색 고체로서 분리한다. 수율: 95%; 융점: 62℃; MS: 314(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-헥산산 에틸 에스테르(2g, 6.3mmol)로부터 출발하여, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-헥산산(1.5g, 83%)를 실시예 9에 기술된 방법에 따라 무색의 고체로서 분리한다. 융점: 116℃; MS: 287(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-헥산산(1.0g, 3.1mmol)으로부터 출발하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 700mg의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-헥산산 하이드록시아미드를 무색의 고체로서 분리한다. 수율: 60%; 융점: 130℃; MS: 302(M+H)+;1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.786(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.1-1.3 (m, 4H), 1.6-1.8(m, 2H), 3.7(m, 1H), 3.9(s, 3H), 7.2(d, J = 11 Hz, 2H), 7.8(d, J = 11 Hz, 2H), 9.3(s, 1H), 10.9(s, 1H).
실시예 11
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-테트라데칸산 하이드록시아미드
2-(4-메톡시-페닐설파닐)-테트라데칸산 에틸 에스테르를 실시예 1에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조한다. 상응하는 에틸-2-브로모미리스테이트(5.0g, 14.9mmol) 및 4-메톡시티오페놀(1.9g, 13.4mmol)로부터 출발하여, 5.0g의 생성물을 분리한다. 수율: 98%; 담황색 오일; MS: 393(M+H)+.
2-(4-메톡시-페닐설파닐)-테트라데칸산 에틸 에스테르(3.9g, 10mmol)로부터 출발하고 실시예 9에 기술된 방법에 따라, 3.2g의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-테트라데칸산 에틸 에스테르를 무색의 고체로서 분리한다. 수율: 76%; 오일; MS: 425(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-테트라데칸산 에틸 에스테르(2.5g, 5.9mol)로부터 출발하여, 2.0g(85%)의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-테트라데칸산을 실시예 9에 기술된 방법에 따라 무색의 고체로서 분리한다. 융점: 82℃; MS: 397(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-테트라데칸산(1.14g, 2.9mmol)으로부터 출발하여, 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 670mg의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-테트라데칸산 하이드록시아미드를 회백색의 고체로서 분리한다. 수율: 57%; 융점: 114℃; MS: 414(M+H)+;1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 0.85(t, J = 7 Hz, 3H), 1.16-1.27(m, 20H), 1.66(m, 2H), 3.62-3.70(m, 1H), 3.87(s, 3H), 7.12(d, J = 15 Hz, 2H), 7.73(d, J = 15 Hz, 2H).
실시예 12
N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-페닐-프로피온아미드
아세톤(250mL) 중의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르(1.0gm, 3mmol)(실시예 9), 메틸 요오다이드(1mL, 과량) 및 18-크라운-6 (500mL)의 교반된 용액에 K2CO3(10gm, 과량)을 가하고, 반응 혼합물을 24시간 환류시킨다. 말기에, 반응 생성물을 여과하고 아세톤 층을 농축한다. 수득된 잔사를 클로로포름으로 추출하고, 물로 철저히 세척하며, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 수득된 생성물을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로써 30% 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 용출시켜 무색 오일로서 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르를 수득한다. 수율: 1.0g, 98%; MS: 349(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르(900mg, 2.7mmol)로부터 출발하여, 실시예 9에 기술된 방법에 따라 850g(적량적)의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-페닐-프로피온산을 분리한다. 무색 오일, MS: 335(M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-페닐-프로피온산 (900mg, 2.7mmol)로부터 출발하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 갈색 고체로서 450mg의 N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-페닐-프로피온아미드를 분리한다. 수율: 48%; 융점: 58℃; MS: 350(M+H)+;1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.4(s, 3H), 3.1(d, J = 9 Hz, 1H), 3.6(d, J = 9 Hz, 1H), 3.9(s, 3H), 6.8 - 7.8 (m, 9H).
실시예 13
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,5-디메틸-헥스-4-엔산 하이드록시아미드
2-(4-메톡시-페닐설파닐)-프로피온산 에틸 에스테르(실시예 1)(12g; 50mmol)로부터 출발하여, 실시예 9에 기술된 방법에 따라, 12g의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 반고체로서 분리한다. 수율: 100%; MS: 256.1 (M+H)+.
실시예 12에 기술된 방법에 따라, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(1g, 3.6mmol) 및 이소프레닐 브로마이드(1.0g, 6mmol)로부터 출발하여, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,5-디메틸-헥스-4-엔산 에틸 에스테르를 제조한다. 수율: 1.0g, 81%; 무색 오일; MS: 341 (M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,5-디메틸-헥스-4-엔산 에틸 에스테르(900mg, 2.6mmol)로부터 출발하여, 실시예 9에 기술된 방법에 따라, 2-(4-메톡시벤젠설포닐)-2,5-디메틸-헥스-4-엔산(800mg, 96%)을 반고체로서 분리한다. MS: 313 (M+H)+ .
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,5-디메틸-헥스-4-엔산(1.0g, 3.2mmol)으로부터 출발하여, 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 700mg의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,5-디메틸-헥스-4-엔산 하이드록시아미드를 저 융점 고체로서 분리한다. 수율: 67%; MS: 328 (M+H)+;1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.3(s, 3H), 1.5(d, J = 6.2 Hz, 6H), 2.5 - 3.0(m, 2H), 3.9(s, 3H), 7.0(d, J = 11 Hz, 2H), 7.8 (d, J = 11 Hz, 2H).
실시예 14
3-(비페닐-4-일)-N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온아미드
실시예 12에 기술된 방법에 따라, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(2.7g, 10mmol) 및 4-(클로로메틸)비페닐(2.5g, 12mmol)로부터 출발하여, 3-(비페닐-4-일)-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 제조한다. 수율: 4.0g, 91%; 무색 오일; MS: 438 (M+H)+.
3-(비페닐-4-일)-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸 프로피온산 에틸 에스테르(3g, 6.8 mmol)로부터 출발하여, 실시예 9에 기술된 방법에 따라, 2.5g(89%)의 3-(비페닐-4-일)-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸 프로피온산을 무색의 고체로서 분리한다. 융점: 161℃; MS: 411 (M+H)+.
3-(비페닐-4-일)-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온산(2.0g, 4.8mmol)으로부터 출발하여, 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 1.2g의 3-(비페닐-4-일)-N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온아미드를 무색의 고체로서 분리한다. 수율: 58%; 융점 177℃; MS: 426 (M+H)+;1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.4(s, 3H), 3.2(D, J = 9 Hz, 1H), 3.7(d, J = 9Hz, 1H), 3.9(s, 3H), 7.0 - 7.8 (m, 13H), 9.7(bs, 1H).
실시예 15
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,5,9-트리메틸-데카-4,8-디엔산 하이드록시아미드
실시예 12에 기술된 방법에 따라, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(2.7g, 10mmol) 및 게라닐 브로마이드(3.0g, 13mmol)로부터 출발하여, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,5,9-트리메틸-데카-4,8-디엔산 에틸 에스테르를 제조한다. 수율: 4.0g, 98%; 무색 오일; MS: 409 (M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,5,9-트리메틸-데카-4,8-디엔산 에틸 에스테르(3g, 7.4mmol)로부터 출발하여, 실시예 9에 기술된 방법에 따라, 2.8g(96%)의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,5,9-트리메틸-데카-4,8-디엔산을 무색 오일로서 분리한다. MS: 379(M-H)-.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,5,9-트리메틸-데카-4,8-디엔산(2.0g, 5.2mmol)로부터 출발하여, 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 1.8g의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,5,9-트리메틸-데카-4,8-디엔산 하이드록시아미드를 무색의 오일로서 분리한다. 수율: 88%; MS: 396 (M+H)+;1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.4(s, 3H), 1.6(s, 3H), 1.65(s, 3H), 1.7(s, 3H), 2.0-3.1 (m, 6H), 3.9 (s, 3H), 5.5 (m, 2H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.7(d, J = 9.0 Hz, 2H).
실시예 16
3-사이클로헥실-N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온아미드
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(2.7g, 10mmol) 및 브로모메틸사이클로헥산(1.8g, 10mmol)로부터 출발하여, 실시예 12에 기술된 방법에 따라, 3-사이클로헥실-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 제조한다. 수율: 3.5g, 95%; 황색 오일; MS: 369 (M+H)+.
3-사이클로헥실-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸 프로피온산 에틸 에스테르 (3g, 8.1 mmol)로부터 출발하여, 실시예 9에 기술된 방법에 따라 3-사이클로헥실-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온산(2.5g, 90%)을 무색의 고체로서 분리한다. 융점: 116℃; MS: 341 (M+H)+.
3-사이클로헥실-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온산(2.0g, 5.8mmol)으로부터 출발하여, 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 1.1g의 3-사이클로헥실-N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온아미드를 무색의 고체로서 분리한다. 수율: 55%; 융점: 58℃; MS: 356 (M+H)+;1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.4(s, 3H), 2.3-1.0(m, 13H), 3.9(s, 3H), 7.0(d, 8.8Hz, 2H), 7.69(d, 9.0Hz, 2H).
실시예 17
N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온아미드
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(2.7g, 10mmol) 및 4-(피페리딘-1-일-에톡시)-벤질 클로라이드(2.9g, 10mmol)로부터 출발하여, 실시에 12에 기술된 방법에 따라, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르를 제조한다. 수율: 4.8g, 98%; 갈색 오일; MS: 490 (M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르(4.0gm, 7.9mmol)로부터 출발하여, 실시예 9에 기술된 방법에 따라, 3.5g(수율: 94%)의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산을 무색의 결정체로서 분리한다. 융점: 106℃; MS: 462.5 (M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산(2.0g, 4.2mmol)으로부터 출발하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 1g의 N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온아미드를 무색의 고체로서 분리한다. 수율: 1g, 48%; 융점: 98℃; MS: 477 (M+H)+;1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.2(s, 3H), 3.5 - 1.5(m, 16H), 3.9(s, 3H), 4.4(m, 1H), 6.5 - 7.8(m, 8H), 10.8(bs, 1H).
실시예 18
2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 하이드록시아미드
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(2.7g, 10mmol) 및 1-[2-(4-클로로메틸-페녹시)에틸]-아제판(3.03g, 10mmol)으로부터 출발하여, 실시예 12에 기술된 방법에 따라, 2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 제조한다. 수율: 4.5g, 90%; 갈색 오일; MS: 504 (M+H)+.
2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(4.0gm, 7.9mmol)로부터 출발하여, 실시예 9에 기술된 방법에 따라, 3.5g(수율: 94%)의 2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산을 반고체로서 분리한다. MS: 476 (M+H)+.
2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산(2.0g, 4.2mmol)으로부터 출발하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 1g의 2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 하이드록시아미드를 무색의 고체로서 분리한다. 수율: 1.8g, 87%; 융점: 68℃; MS: 491 (M+H)+;1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.23(s, 3H), 3.5 - 1.7(m, 18H), 3.8(s, 3H), 4.2(m, 1H), 6.4 - 7.89(m, 8H), 10.9(bs, 1H).
실시예 19
2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-펜탄산 하이드록시아미드
실시예 12에 기술된 일반적인 방법에 따라 2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-펜탄산 에틸 에스테르를 제조한다. 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-펜탄산 에틸 에스테르(3.5g, 11.7mmol) 및 1-[2-(4-클로로메틸-페녹시)-에틸]-아제판(3.9g, 12.8mmol)으로부터 출발한다. 수율: 2.58g (42%); 갈색 오일; MS: 532.4 (M+H)+.
메탄올(300mL) 및 10N NaOH(15mL)에 용해된 2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-펜탄산 에틸 에스테르(3g, 3.76mmol)로부터 출발하여, 2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-펜탄산을 제조한다. 수득된 혼합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 후처리한다. 수율: 830mg(44%); 갈색 고체; 융점: 55℃; MS: 504.4 (M+H)+.
2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-펜탄산(690mg, 1.37 mmol)으로부터 출발하여, 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 240mg의 2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-펜탄산 하이드록시아미드를 황색 고체로서 분리한다. 수율: 34%; 융점: 85℃; MS: 519.2 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): d 0.71(t, J = 7.3Hz, 3H), 0.78-1.77 (m, 16H), 3.04-3.46(m, 4H), 3.87(s, 3H), 4.26(m, 2H), 6.87(d, J = 8.7Hz, 2H), 7.14(m, 4H), 7.71(d, J = 9Hz, 2H), 9.07(s, 1H), 10(s, 1H).
실시예 20
N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-N,N-디이소프로필 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온아미드
실시예 12에 기술된 방법에 따라, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-N,N-디이소프로필 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르를 제조하고, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(5.4g, 20mmol) 및 4-(2-N,N-디이소프로필 아미노-에톡시)-벤질 클로라이드(6.1g, 20mmol)로부터 출발한다. 수율: 8.9g, 88%; 황색 오일; MS: 506.5 (M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-N,N-디이소프로필 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르(4.0gm, 7.9mmol)로부터 출발하여, 실시예 9에 기술된 방법에 따라, 3.5g(수율: 92%)의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-N,N-디이소프로필 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온산을 무색의 결정으로서 분리한다. 융점: 68℃; MS: 478.6 (M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-N,N-디이소프로필 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온산(2.0g, 4.1mmol)으로부터 출발하여, 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 1g의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-N,N-디이소프로필 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온아미드를 무색의 고체로서 분리한다. 수율: 1g, 49%; 융점: 98℃(염산 염); MS: 493(M+H)+;1H NMR(300MHz, CDCl3); δ 1.2(s, 3H), 1.3(d, 6H), 1.4(d, 6H), 3.5 - 1.5(m, 6H), 3.9(s, 3H), 4.4(s, 2H), 6.5 - 7.8(m, 8H), 10.8(bs, 1H).
실시예 21
N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-N,N-디에틸 아미노-에톡시) -페닐]-프로피온아미드
실시예 12에 기술된 방법에 따라, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-N,N-디에틸 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르를 제조하며, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(5.4g, 20mmol) 및 4-(2-N,N-디에틸 아미노-에톡시)-벤질 클로라이드(5.5g, 20mmol)로부터 출발한다. 수율: 8.5g, 89%; 갈색 오일; MS: 478.6 (M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-N,N-디에틸 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르(3.5gm, 7.7mmol)로부터 출발하여, 실시예 9에 기술된 방법에 따라, 3.0g(수율: 85%)의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-N,N-디에틸 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온산을 무색의 결정으로서 분리한다. 융점: 96-98℃; MS: 450.5 (M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-N,N-디에틸 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온산(2.0g, 4.4mmol)로부터 출발하여, 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 1g의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-N,N-디에틸 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온아미드를 무색의 고체로서 분리한다. 수율: 1g, 48%; 융점: 56-59℃(염산 염); MS: 465.5(M+H)+;1H NMR(300MHz, CDCl3); δ 1.1(t, 6H), 1.3(s, 3H), 3.2 - 3.9(m, 8H), 3.9(s, 3H), 4.3(s, 2H), 6.5 - 7.8(m, 8H), 10.8(bs, 1H).
실시예 22
N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온아미드
실시예 12에 기술된 방법에 따라, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르를 제조하며, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(5.2g, 20mmol) 및 3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질 클로라이드(6.0g, 20mmol)로부터 출발한다. 수율: 8.2g, 83%; 갈색 오일; MS: 490 (M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르(6.0gm, 12.2mmol)로부터 출발하여, 실시예 9에 기술된 방법에 따라, 4.9g(수율: 79%)의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산을 무색의 결정으로서 분리한다. 융점: 112℃; MS: 462.5 (M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산(3.0g, 6.5mmol)으로부터 출발하여, 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 1.8g의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온아미드를 무색의 고체로서 분리한다. 수율: 1.8g, 58%; 융점: 74℃; MS: 477 (M+H)+;1H NMR(300MHz, CDCl3); δ 1.25(s, 3H), 1.6-1.8(m, 6H), 2.5-3.7(m, 8H), 3.9(s, 3H), 4.4(t, 2H), 6.7 - 7.8(m, 8H), 10.8(bs, 1H).
실시예 23
3-(4-{3-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로폭시}-페닐)-N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온아미드
실시예 12에 기술된 방법에 따라, 3-(4-{3-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로폭시}-페닐)-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 제조하고, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(2.72g, 10mmol) 및 1-[2-(4-클로로메틸-페녹시)-에틸]-4-(3-클로로-페닐)-피페라진(4.2g, 11mmol)으로부터 출발한다. 수율: 5.5g, 89%; 갈색 오일; MS: 616 (M+H)+.
3-(4-{3-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로폭시}-페닐)-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르(4.0gm, 6.5mmol)로부터 출발하여, 실시예 9에 기술된 방법에 따라, 3.0g(수율: 78%)의 3-(4-{3-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로폭시}-페닐)-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온산을 무색의 결정으로서 분리한다. 융점: 196℃; MS: 588.1 (M+H)+.
3-(4-{3-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로폭시}-페닐)-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온산(3.0g, 5.1mmol)으로부터 출발하여, 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 1.8g의 3-(4-{3-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로폭시}-페닐)-N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온아미드를 담황색 고체로서 분리한다. 수율: 1.8g, 55%; 융점: 122℃(염산 염); MS: 640 (M+H)+;1H NMR(300MHz, CDCl3); δ 1.2(s, 3H), 3.4-1.5(m, 14H), 3.9(s, 3H), 4.5(m, 2H), 6.5 - 8.2(m, 12H), 10.3(bs, 1H).
실시예 24
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-헥스-4-엔산 하이드록시아미드
아세톤(250mL) 중의 (4-메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(5.16g, 20mmol), 이소프레닐 브로마이드(3.0g, 20mmol) 및 18-크라운-6(500mg)의 교반된 용액에 K2CO3(10gm, 과량)을 가하고, 혼합물을 24시간 동안 환류시킨다. 말기에, 반응 혼합물을 여과시키고 아세톤 층을 농축시킨다. 수득된 잔사를 클로로포름으로 추출하고, 물로 철저히 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 수득된 생성물을 30% 에틸 아세테이트:헥산으로 용출시키는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-헥스-4-엔산 에틸 에스테르는 무색의 오일로서 분리된다. 수율: 3.0g, 93%.
실시예 12에 기술된 방법에 따라, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-헥스-4-엔산 에틸 에스테르가 제조되며, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-헥스-4-엔산 에틸 에스테르(3.26g, 10mmol) 및 4-(2-모르폴린-1-일-에톡시)-벤질 클로라이드(3.0g, 11mmol)로부터 출발한다. 수율; 4.5g, 82%; 갈색 오일; MS: 546 (M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-헥스-4-엔산 에틸 에스테르(3.0gm, 5.5mmol)로부터 출발하며, 실시예 9에 기술된 방법에 따라, 2.1g(수율: 75%)의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-헥스-4-엔산이 반고체로서 분리된다. MS: 518.6 (M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-헥스-4-엔산(1.0g, 1.9mmol)으로부터 출발하여, 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 450mg의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-헥 스-4-엔산 하이드록시아미드를 담황색 고체로서 분리한다. 수율: 450mg, 45%; 융점: 92℃(염산 염); MS: 570 (M+H)+;1H NMR(300MHz, CDCl3); δ 1.3(d, 3H), 1.65(d, 2H), 3.5 - 1.8(m, 14H), 3.9(s, 3H), 4.5(m, 2H), 5.4(m, 2H), 6.5 - 7.9(m, 8H), 11.5(bs, 1H).
실시예 25
N-하이드록시-2-(4-에톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-N,N-디에틸 아미노-에톡시) -페닐]-프로피온아미드
클로로포름(400mL) 중의 4-하이드록시 티오페놀(12.6g, 100mmol) 및 트리에틸 아민(15.0g, 150mmol)의 교반된 용액에 2-브로모 에틸 프로피오네이트(18.2g, 100mmol)를 적가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시키고 실온에서 냉각시킨다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 건조 및 농축시킨다. 2-(4-하이드록시-페닐설파닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 무색의 오일로서 분리한다. 수율: 22.0g, 99%; MS: 227 (M+H).
아세톤(300mL) 중의 2-(4-하이드록시-페닐설파닐)-프로피온산 에틸 에스테르(11.3g, 50mmol) 및 K2CO3(50g, 과량)의 교반된 용액에 에틸 요오다이드(20mL, 과량)을 가하고 8시간 동안 환류시킨다. 말기에, 반응 혼합물을 여과하고 농축한다. 수득된 잔사를 클로로포름으로 추출하고 물로 철저히 세척한다. 건조시키고 농축시킨다. 생성물, 즉 2-(4-에톡시-페닐설파닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 무색의 오일로서 분리한다. 수율: 12.0g, 98%; MS: 255 (M+H).
2-(4-에톡시-페닐설파닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 실시예 9의 제2 단락에 기술한 방법에 따라 2-(4-에톡시-페닐설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르로 전환시킨다.
실시예 12에 기술된 방법에 따라, 2-(4-에톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-N,N-디에틸 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르를 제조하고, 2-(4-에톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(3.5g, 12.2mmol) 및 4-(2-N,N-디에틸 아미노-에톡시)-벤질 클로라이드(3.5g, 12.2 mmol)로부터 출발한다. 수율: 4.8g, 80%; 갈색 오일; MS: 492.6 (M+H)+.
2-(4-에톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-N,N-디에틸 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르(4.0gm, 8.1mmol)로부터 출발하며, 실시예 9에 기술된 방법에 따라, 3.2g(수율: 80%)의 2-(4-에톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-N,N-디에틸 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온산을 무색의 반고체로서 분리한다. MS: 464.5 (M+H)+.
2-(4-에톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-N,N-디에틸 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온산(2.0g, 4.3mmol)로부터 출발하며, 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 1.2g의 2-(4-에톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-N,N-디에틸 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온아미드를 무색의 저 융점 고체로서 분리한다. 수율: 1.2g, 57%(염산 염); MS: 478.5 (M+H)+;1H NMR(300MHz, CDCl3); δ 0.9(t, 3H), 1.1(t, 6H), 1.3(s, 3H), 3.2 - 3.9(m, 8H), 3.9(s, 3H), 4.3(s, 2H), 6.5 - 7.8(m, 8H), 10.8(bs, 1H).
실시예 26
(4E)-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5,9-디메틸-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-데카-4,8-디엔산 하이드록시아미드
아세톤(250mL) 중의 (4-메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(5.16g, 20mmol), 게라닐 브로마이드(4.2g, 20mmol) 및 18-크라운-6(500mg)의 교반된 용액에 K2CO3(10mg, 과량)을 가하고, 혼합물을 24시간 동안 환류시킨다. 말기에, 반응 혼합물을 여과하고, 아세톤 층을 농축시킨다. 수득된 잔사를 클로로포름으로 추출하고, 물로 철저히 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축시킨다. 수득된 생성물을 30% 에틸 아세테이트:헥산으로 용출하는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 생성물인 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5,9-디메틸-데카-4,8-디엔산 에틸 에스테르가 무색의 오일로서 분리된다. 수율: 7.0g, 89%.
실시예 12에 기술된 방법에 따라, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5,9-디메틸-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-데카-4,8-디엔산 에틸 에스테르를 제조하며, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5,9-디메틸-데카-4,8-디엔산 에틸 에스테르(1.0g, 2.5mmol) 및 4-(2-모르폴린-1-일-에톡시)-벤질 클로라이드(800mg, 2.5mmol)로부터 출발한다. 수율: 1.2g, 76%; 갈색 오일; MS: 614 (M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5,9-디메틸-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-데카-4,8-디엔산 에틸 에스테르(2.0gm, 3.2mmol)로부터 출발하며, 실시예 9에 기술된 방법에 따라, 1.5g(수율: 80%)의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5,9-디메틸-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-데카-4,8-디엔산을 반고체로서 분리한다. MS: 586.6 (M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5,9-디메틸-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-데카-4,8-디엔산(1.0g, 1.7mmol)로부터 출발하며, 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 550mg의 (4E)-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5,9-디메틸-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-데카-4,8-디엔산 하이드록시아미드를 담황색 고체로서 분리한다. 수율: 550mg, 53%; 융점: 61℃(염산 염); MS: 638 (M+H)+.
실시예 27
2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-헥산산 하이드록시아미드
2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-헥산산 에틸 에스테르를 실시예 12에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조한다. 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-헥산산 에틸 에스테르(4g, 12.7mmol) 및 [2-(4-클로로메틸-페녹시)-에틸]-디에틸아민(3.38g, 14mmol)으로부터 출발한다. 수율: 8.21g 조 생성물(100%); 갈색 오일; MS: 520.4 (M+H)+.
메탄올(200mL) 및 10N NaOH(30mL)에 용해된 2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-헥산산 에틸 에스테르(8g, 15.4mmol)로부터 출발하여 2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-헥산산을 제조한다. 생성되는 혼합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 후처리한다. 수율: 3.88g 조 생성물(51%); 갈색 오일; MS: 492 (M+H)+.
2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-헥산산(3.88g, 7.89mmol)으로부터 출발하며, 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 800mg의 2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-헥산산 하이드록시아미드를 황색 분말로서 분리한다. 수율: 20%; 융점: 67℃; MS: 507.4 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6); δ 0.75(t, J = 7.1Hz, 3H), 1.05(m, 2H), 1.23(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.37 - 1.91 (m, 2H), 3.13(m, 4H), 3.38 - 3.51(m, 4H), 3.87(s, 3H), 4.3(t, J = 4.8Hz, 2H), 6.88(d, J = 8.7Hz, 2H), 7.15(m, 4H), 7.7(d, J = 9Hz, 2H), 9.07(s, 1H), 10.1(s, 1H).
실시예 28
N-하이드록시-2-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온아미드
실시예 12에 기술된 방법에 따라, 2-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르를 제조하고, 2-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(3.1g, 10mmol)[실시예 27에 기술된 방법에 따라 2-(4-하이드록시-페닐설파닐)-프로피온산 에틸 에스테르 및 n-부틸브로마이드로부터 제조된]와 4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질 클로라이드(3.0g, 10.1mmol)로부터 출발한다. 수율: 4.5g, 84%; 갈색 오일; MS: 532.7 (M+H)+.
2-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르(5.0gm, 9.4mmol)로부터 출발하며, 실시예 9에 기술된 방법에 따라, 4.2g(수율: 88%)의 2-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산을 무색의 고체로서 분리한다. MS: 504.6 (M+H)+.
2-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산(3.0g, 5.9mmol)로부터 출발하며, 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 1.3g의 2-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온아미드를 무색의 고체로서 분리한다. 융점: 65℃; 수율: 1.3g, 42%; (염산 염); MS: 478.5 (M+H)+;1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.9(t, 3H), 1.2(s, 3H), 1.3 - 1.9(m, 10H), 2.8 - 4.5 (m, 12H), 6.8 - 7.8 (m, 8H), 10.8(bs, 1H).
실시예 29
N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[3-(2-N,N-디에틸 아미노-에톡시) -페닐]-프로피온아미드
실시예 12에 기술된 방법에 따라, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[3-(2-N,N-디에틸 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르를 제조하고, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(5.0g, 18mmol) 및 3-(2-N,N-디에틸 아미노-에톡시)-벤질 클로라이드(4.9g, 18mmol)로부터 출발한다. 수율: 8.1g, 93%; 갈색 오일; MS: 478.1 (M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[3-(2-N,N-디에틸 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르(8.1gm, 16.9mmol)로부터 출발하며, 실시예 9에 기술된 방법에 따라, 6.7g(수율: 88%)의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[3-(2-N,N-디에틸 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온산을 무색의 반고체로서 분리한다. 융점: 78-81; MS: 450.1 (M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[3-(2-N,N-디에틸 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온산(6.7g, 15mmol)로부터 출발하며, 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 1.5g의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[3-(2-N,N-디에틸 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온아미드를 무색의 저 융점 고체로서 분리한다. 수율: 1.5g, 21%; (염산 염); MS: 450.5 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6); δ 1.21(t, 6H), 1.26(s, 3H), 3.18 - 3.24(m, 2H), 3.38(m, 4H), 3.43 - 3.46(m, 2H), 3.80(s, 3H), 4.30(s, 2H), 6.76 - 6.78(d, 2H), 6.84 - 7.2(m, 6H), 10.3 (bs, 1H).
실시예 30
N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[3-(2-모르폴린-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온아미드
실시예 12에 기술된 방법에 따라, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[3-(2-모르폴린-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르를 제조하고, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(5.2g, 20mmol) 및 3-(2-모르폴린-1-일-에톡시)-벤질 클로라이드(6.0g, 20mmol)로부터 출발한다. 수율: 9.1g, 93%; 갈색 오일; MS: 492 (M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[3-(2-모르폴린-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르(10.0gm, 20.3 mmol)로부터 출발하여, 실시예 9에 기술된 방법에 따라, 8.0g(수율: 86%)의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[3-(2-모르폴린-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산을 무색의 결정으로서 분리한다. MS: 464.5 (M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[3-(2-모르폴린-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산(4.55g, 9.8mmol)로부터 출발하며, 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 440mg의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[3-(2-모르폴린-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온아미드를 무색의 고체로서 분리한다. 수율: 440mg, 9%; 융점: 63℃; MS: 479.5 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6); δ 1.26(s, 3H), 3.18 - 3.8(m, 12H), 3.9(s, 3H), 4.4(m, 2H), 6.7 - 8.8(m, 8H), 10.8(bs, 1H).
실시예 31
6-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-헥산산 하이드록시아미드
실시예 9에 기술된 방법에 따라, 6-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-헥산산 에틸 에스테르를 제조하고, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(5.0g, 20mmol) 및 4-파탈이미도 브로모부탄(5.66g, 20mmol)로부터 출발한다. 수율: 8.4g, 97%; 무색 오일; MS: 474 (M+H).
6-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-헥산산 에틸 에스테르(8.4g, 17.7mmol)로부터 출발하여, 실시예 9에 기술된 방법에 따라, 6.95g(88%)의 6-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-헥산산을 무색의 오일로서 분리한다. MS: 446 (M+H)- .
6-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-헥산산(4.9g, 11 mmol)으로부터 출발하며, 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 3.1g의 6-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-헥산산 하이드록시아미드를 담갈색 고체로서 분리한다. 수율: 46%; 융점: 146-148℃; MS: 461.2 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6); δ 1.55(s, 3H), 1.61 - 3.77(m, 8H), 3.82(s, 3H), 6.92 - 8.21(m, 8H), 10.70 (bs, 1H), 11.20(bs, 1H).
실시예 32
3-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-(4-푸란-2-일-벤젠설포닐)-N-하이드록시-2-메틸-프로피온아미드
클로로포름(400mL) 중의 4-브로모 티오페놀(19.0g, 100mmol) 및 트리에틸 아민(15.0g, 150 mmol)의 교반된 용액에 2-브로모 에틸프로피오네이트(18.2g, 100mmol)을 적가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 실온에서 냉각시킨다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 건조시키고 농축시킨다. 무색의 오일로서 2-(4-브로모-페닐설파닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 분리한다. 수율: 28.0g, 99%; MS: 290 (M+H).
실시예 9의 제2 단락에 기술된 방법에 따라, 2-(4-브로모-페닐설파닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 2-(4-브로모-페닐설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르로 전환시킨다.
2-(4-브로모-페닐설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(6.4g, 20mmol), 2-(트리부틸 스타닐)푸란(7.5g, 21mmol) 및 (Ph3P)4Pd(500mg)의 혼합물을 탈기된 톨루엔(250mL) 내에서 8시간 동안 환류시킨다. 말기에, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 농축시킨다. 생성물을 50% 에틸아세테이트:헥산으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 무색 오일. 수율: 5.9g, 95%, MS: 309 (M+H).
실시예 12에 기술된 방법에 따라, 2-(4-(2-푸라닐-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-N,N-디에틸 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르를 제조하고, 2-(4-(2-푸라닐-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(3.08g, 10.0mmol) 및 4-(2-N,N-디에틸 아미노-에톡시)-벤질 클로라이드(3.5g, 12.2mmol)로부터 출발한다. 수율: 5.0g, 97%; 갈색 오일; MS: 514.6 (M+H)+.
2-(4-2-푸라닐-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-N,N-디에틸 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르(5.1gm, 10.0mmol)로부터 출발하며, 실시예 9에 기술된 방법에 따라, 3.8g(수율: 78%)의 2-(4-(2-푸라닐-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-N,N-디에틸 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온산을 무색의 고체로서 분리한다. 융점: 58℃; MS: 486.5 (M+H)+.
2-(4-(2-푸라닐-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-N,N-디에틸 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온산(5.0g, 10.3mmol)으로부터 출발하며, 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 1.2g의 2-(4-에톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-N,N-디에틸 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온아미드를 무색의 저 융점 고체로서 분리한다. 수율: 3.2g, 62%; (염산 염); MS: 502 (M+H)+;1H NMR (300MHz, CDCl3); δ 1.23(t, 6H), 1.4(s, 2H), 2.8(q, 4H), 3.0(t, 2H), 4.1(t, 2H), 6.5 - 8.0(m, 7H).
실시예 33
N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-부티르아미드
실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라, 2-(4-메톡시-페닐설파닐)-부티르산 에틸 에스테르를 제조한다. 에틸 2-브로모부티레이트(10.71g, 55mmol)및 4-메톡시티오페놀(7g, 50mmol)로부터 출발한다. 수율: 5.19g, 40%; 투명한 오일; MS: 255.2 (M+H)+.
실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-부티르산 에틸 에스테르를 제조한다. 2-(4-메톡시-페닐설파닐)-부티르산 에틸 에스테르(5g, 20mmol)로부터 출발한다. 수율: 5.74g(100%); 투명한 오일: MS: 287.1 (M+H)+.
실시예 12에 기술된 방법에 따라, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-부티르산 에틸 에스테르를 제조하며, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-부티르산 에틸 에스테르(3.5g, 12.2mmol) 및 4-[2-(클로로메틸-페녹시)-에틸]-모르폴린 (2.34g, 6.7mmol)으로부터 출발한다. 수율: 5.7g, 100%; 갈색 오일; MS: 506.4 (M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-부티르산 에틸 에스테르(5.54gm, 11mmol)로부터 출발하며, 실시예 9에 기술된 방법에 따라, 2.9g(수율: 55%)의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-부티르산을 무색의 반고체로서 분리한다. MS: 478.3 (M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-부티르산(2.6g, 5.4mmol)으로부터 출발하며, 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 1,510mg의 N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-부티르아미드를 갈색의 고체로서 분리한다. 수율: 2%; 융점: 51℃; MS: 493.3 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6); δ 0.90(t, J = 7.2Hz, 3H), 1.69 - 1.96(m, 4H), 2.67(t, 2H), 3.34(m, 8H), 3.87(s, 3H), 4.04(m, 2H), 6.8(d, J = 8.7Hz, 2H), 7.14(m, 4H), 7.73(d, J = 4.7Hz, 2H), 9.08(s, 1H), 10.8(s, 1H).
실시예 34
N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-부티르아미드
실시예 12에 기술된 방법에 따라, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-부티르산 에틸 에스테르를 제조하며, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)부티르산 에틸 에스테르(1.0g, 3.33mmol) 및 1-[2-(4-클로로메틸-페녹시)-에틸]피페리딘(0.85g, 3.36mmol)으로부터 출발한다. 수율: 1.07g, 62%; 갈색 오일; MS: 504.4 (M+H)+ .
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-부티르산 에틸 에스테르(3.7gm, 7.3mmol)로부터 출발하며, 실시예 9에 기술된 방법에 따라, 2.2g(수율: 63%)의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질 ]-부티르산을 무색의 반고체로서 분리한다. MS: 476 (M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-부티르산(2.2g, 4.63mmol)으로부터 출발하며, 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 360mg의 N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-부티르아미드를 갈색의 고체로서 분리한다. 수율: 16%; 융점: 75℃; MS: 491.3 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6); δ 0.90(t, J = 7.1Hz, 3H), 1.36 - 1.96(m, 4H), 2.4 - 2.63(m, 14H), 3.87(s, 3H), 4.01(t, J = 5.9Hz, 2H), 6.8(d, J = 8.5Hz, 2H), 7.11(m, 4H), 7.71(d, J = 8.8Hz, 2H), 9.09(s, 1H), 10.8(s, 1H).
실시예 35
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-펜탄산 하이드록시아미드
실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라 2-(4-메톡시-페닐설파닐)-펜탄산 에틸 에스테르를 제조한다. 에틸 2-브로모발레레이트(8.23g, 39.2mmol) 및 4-메톡시티오페놀(5g, 35.7mmol)로부터 출발한다. 수율: 10.46g (100%); 투명 오일; MS: 269 (M+H)+.
실시예 9에 기술된 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-펜탄산 에틸 에스테르를 제조한다. 2-(4-메톡시-페닐설파닐)-펜탄산 에틸 에스테르(6.9g, 27.4mmol)로부터 출발한다. 수율: 7.07g(86%); 투명 오일; MS: 300.9 (M+H)+.
실시예 12에 기술된 방법에 따라, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-펜탄산 에틸 에스테르를 제조하고, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-펜탄산 에틸 에스테르(3.0g, 10.8mmol) 및 4-[2-(클로로메틸-페녹시)-에틸]-모르폴린(3.45g, 11.9mmol)으로부터 출발한다. 수율: 3.08g, 62%; 갈색 오일; MS: 520.4 (M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-펜탄산 에틸 에스테르(2.73gm, 5.27mmol)로부터 출발하며, 실시예 9에 기술된 방법에 따라, 1.45g(수율: 56%)의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-펜탄산을 무색의 반고체로서 분리한다. MS: 492.3 (M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-펜탄산(1.01g, 2.05mmol)으로부터 출발하며, 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 1,190mg의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-펜탄산 하이드록시아미드를 갈색 고체로서 분리한다. 수율: 18%; 융점: 101℃; MS: 507.4 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6); δ 0.71(t, J = 7Hz, 3H), 1.58 - 1.82(m, 4H), 3.12 - 3.98(m, 12H), 3.87(s, 3H), 4.35(t, 2H), 6.89(d, J = 8.7Hz, 2H), 7.15(m, 4H), 7.74(d, J = 8.9Hz, 2H), 9.08(s, 1H).
실시예 36
2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-옥탄산 하이드록시아미드
실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라 2-(4-메톡시-페닐설파닐)-옥탄산 에틸 에스테르를 제조한다. 에틸 2-브로모옥타노에이트(11.8g, 47.3mmol) 및 4-메톡시티오페놀(6g, 43mmol)로부터 출발한다. 수율: 7.24g(57%); 투명 오일; MS: 311.2 (M+H)+, 실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐 )-옥탄산 에틸 에스테르를 제조한다. 2-(4-메톡시-페닐설파닐)-옥탄산 에틸 에스테르(4.0g, 13.6mmol)로부터 출발한다. 수율: 3.7g(83%); 투명 오일; MS: 343.3 (M+H)+.
실시예 12에 기술된 방법에 따라, 2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-옥탄산 에틸 에스테르를 제조하며, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐) -옥탄산 에틸 에스테르(1.69g, 5.18mmol) 및 1-[2-(4-클로로메틸-페녹시)-에틸]-아제판(1.73g, 6.0mmol)으로부터 출발한다. 수율: 4.86g, 99%; 갈색 오일; MS: 574.5 (M+H)+ .
2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-옥탄산(4.89gm, 8.37mmol)으로부터 출발하며, 실시예 9에 기술된 방법에 따라, 1.55g(수율: 34%)의 2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-옥탄산을 무색의 반 고체로서 분리한다. MS: 551 (M+H)+.
2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-옥탄산(1.09g, 2.0mmol)으로부터 출발하며 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 300mg의 2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-옥탄산 하이드록시아미드를 황색 고체로서 분리한다. 수율: 27%; 융점: 65℃; MS: 561.6 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6); δ 0.81(t, J = 6.6Hz, 3H), 1.08 - 1.82(m, 14H), 3.13 - 3.51(m, 12H), 3.87(s, 3H), 4.33(t, 2H), 6.88(d, J = 8.7Hz, 2H), 7.14(m, 4H), 7.7(d, J = 9Hz, 2H), 9.06(s, 1H), 10.28(s, 1H).
실시예 37
2-(4-메톡시-벤젠설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드
실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라 2-(4-메톡시-페닐설파닐)-옥탄산 에틸 에스테르를 제조한다. 에틸 2-브로모옥타노에이트(11.8g, 47.3mmol) 및 4-메톡시티오페놀(6g, 43mmol)로부터 출발한다. 수율: 7.24g (57%); 투명 오일; MS: 311.2 (M+H)+.
2-(4-메톡시-페닐설파닐)-옥탄산 에틸 에스테르(3.1gm, 10mmol)로부터 출발하며, 실시예 9에 기술된 방법에 따라 2.55g(수율: 90%)의 2-(4-메톡시-페닐설파닐)-옥탄산을 무색의 반고체로서 분리한다. MS: 283 (M+H)+.
2-(4-메톡시-페닐설파닐)-옥탄산(4.25g, 16mmol)으로부터 출발하며, 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 3.64g의 2-(4-메톡시-페닐설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드를 무색의 고체로서 분리한다. 수율: 76%, 융점: 90℃; MS: 298.2 (M+H).
실시예 38
2-(4-플루오로-페닐설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드
실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라 2-(4-플루오로-페닐설파닐)-옥탄산 에틸 에스테르를 제조한다. 에틸 2-브로모옥타노에이트(6.47g, 24.7mmol) 및 4-플루오로티오페놀(3g, 23.4mmol)로부터 출발한다. 수율: 6.31g(90%), 투명 오일; MS: 299(M+H)+.
2-(4-플루오로-벤젠설파닐)-옥탄산 에틸 에스테르(3.1gm, 10mmol)로부터 출발하며, 실시예 9에 기술된 방법에 따라, 2.89g(수율: 100%)의 2-(4-플루오로-벤젠설파닐)-옥탄산을 무색의 반고체로서 분리한다. MS: 268.9 (M+H)+.
2-(4-플루오로-벤젠설파닐)-옥탄산(2.49g, 9.2mmol)으로부터 출발하며, 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 2.72g의 2-(4-플루오로-벤젠설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드를 무색의 고체로서 분리한다. 수율: 99%, 융점: 58℃; MS: 284 (M-H).
실시예 39
2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드
실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라 2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일설파닐)-옥탄산 에틸 에스테르를 제조한다. 에틸 2-브로모옥타노에이트(12.1g, 48mmol) 및 1-메틸-2-머캅토 이미다졸(5g, 43.8mmol)로부터 출발한다. 수율: 12g(96%); 투명 오일; MS: 285(M+H)+.
2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일설파닐)-옥탄산 에틸 에스테르(12gm, 42.2mmol)로부터 출발하며, 실시예 9에 기술된 방법에 따라 10.2g(수율: 95%)의 2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일설파닐)-옥탄산을 무색 고체로서 분리한다. 융점: 95℃; MS: 257.1 (M+H)+.
2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일설파닐)-옥탄산(7.84g, 30.6mmol)으로부터 출발하며, 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 2.77g의 2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드를 무색의 고체로서 분리한다. 수율: 33%; 융점: 125℃; MS: 272.2 (M+H).
실시예 40
N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드
실시예 9에 기술된 방법에 따라, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-나프탈렌-2-일-프로피온산 에틸 에스테르를 제조하며, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(5.0g, 20mmol) 및 2-브로모메틸 나프탈렌(4.4g, 20mmol)으로부터 출발한다. 수율: 7.2g, 91%; 무색 오일; MS: 399 (M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-나프탈렌-2-일-프로피온산 에틸 에스테르(3.7g, 9mmol)로부터 출발하며, 실시예 9에 기술된 방법에 따라, 3.3g(96%)의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-나프탈렌-2-일-프로피온산을 무색 오일로서 분리한다. MS: 369.1 (M+H).
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-나프탈렌-2-일-프로피온산(2.2g, 5.9mmol)로부터 출발하며, 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 820mg의 N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드를 담갈색 고체로서 분리한다. 수율: 36%; 융점: 161-163℃; MS: 385.9 (M+H)+;1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 3.32(d, J = 7.0Hz, 1H), 3.69(d, J = 7.0Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 5.02(s, 1H), 6.92-7.89(m, 11H).
실시예 41
N-하이드록시-2-(4-메톡시-페닐메탄설포닐)-2-메틸-3-페닐 프로피온산 하이드록스아미드
아세톤 150mL 중의 4-메톡시벤질 머캅탄(7.0g, 45mmol), 에틸 2-브로모프로피오네이트(8.2g, 46mmol) 및 오븐 건조된 탄산 칼륨 분말(10g, 72mmol)의 혼합물을 18시간 동안 환류 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 여과 및 여과액을 농축시킨다. 잔사를 150mL의 메틸렌 클로라이드중에 넣고, 물(150mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 수율 12g(99%)까지 증발시킨다. 무색 액체; MS: 255.1 (M+H). 이 생성물을 더 이상의 정제없이 사용한다.
100 mL의 CH2Cl2중의 2-(4-메톡시-페닐메탄설파닐)-프로피온산 에틸 에스테르(5.7g, 21mmol)의 빙수(5℃) 용액에 m-클로로벤조산(7.2g, 40mmol)을 일부씩(7.2g, 40mmol)가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 반응물을 헥산(500mL)으로 희석하고, 25℃ 실온에서 30분 동안 교반한다. 혼합물을 여과하고 유기층을 포화 수성 아황산 나트륨(200mL)으로 처리한다. 생성물을 함유하는 헥산 용액을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시킨다. 수율: 5.5g (91%); 무색 오일; MS: 287.1 (M+H)+.
실시예 9에 기술된 방법에 따라, 2-(4-메톡시-페닐메탄설포닐)-2-메틸-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르를 제조하며, 2-(4-메톡시-페닐메탄설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(2g, 7mmol) 및 벤질 브로마이드(1.3g, 7.7mmol)로부터 출발한다. 수율: 3.0g, 100%; 저 융점 고체; MS: 377 (M+H)+.
메탄올(50mL)및 10N NaOH(30mL)에 용해된 2-(4-메톡시-페닐메탄설포닐)-2-메틸-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르(3.5g, 9.0mmol)로부터 출발하여 2-(4-메톡시-페닐메탄설포닐) -2-메틸-3-페닐-프로피온산을 제조한다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 9에 기술된 바에 따라 후처리한다. 수율: 930mg, 31%; 무색 고체; 융점: 106-108℃; MS: 347 (M-H)+.
2-(4-메톡시-페닐메탄설포닐)-2-메틸-3-페닐-프로피온산(2.7g, 7.0 mmol)로부터 출발하며, 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 266mg의 N-하이드록시-2-(4-메톡시-페닐메탄설포닐)-2-메틸-3-페닐 프로피온산 하이드록스아미드를 밝은 무색 고체로서 분리한다. 수율: 10%; 융점: 58-59℃; MS: 364.2 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 1.28(s, 3H), 2.84 - 2.88(d, 1H), 3.75(s, 3H), 3.81 - 3.86(d, 1H), 4.59 - 4.63(d, 1H), 4.69 - 4.74(d, 1H), 6.94 - 6.98(d, 2H), 7.19(m, 2H), 7.29 - 7.33(d, 4H), 9.24(s, 1H), 10.88(s, 1H).
실시예 42
5-메틸-2-(3-메틸-부트-2-엔일)-2-(톨루엔-4-설포닐)-헥스-4-엔산 하이드록시아미드
실시예 9에 기술된 방법에 따라, 5-메틸-2-(3-메틸-부트-2-엔일)-2-(톨루엔-4-설포닐)-헥스-4-엔산 에틸 에스테르를 제조한다. α-(p-톨리설포닐)아세테이트 (2.9g, 10.9mmol) 및 4-브로모-2-메틸 부텐(3.42g, 23mmol)으로부터 출발한다. 수율: 4.6g; 담갈색 오일; MS: 379.2 (M+H)+.
실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라 5-메틸-2-(3-메틸-부트-2-엔일)-2-(톨루엔-4-설포닐)-헥스-4-엔산을 제조한다. 5-메틸-2-(3-메틸-부트-2-엔일)-2-(톨루엔-4-설포닐)-헥스-4-엔산 에틸 에스테르(4.5g, 11mmol), 에탄올(15mL) 및 10N 수산화나트륨으로부터 출발한다.
5-메틸-2-(3-메틸-부트-2-엔일)-2-(톨루엔-4-설포닐)-헥스-4-엔산(4.1g, 11mmol)로부터 출발하며, 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 1.07g의 5-메틸-2-(3-메틸-부트-2-엔일)-2-(톨루엔-4-설포닐)-헥스-4-엔산 하이드록시아미드를 무색 고체로서 분리한다. 수율: 30%; 융점: 108-110℃; MS: 366.2 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 1.49(s, 6H), 1.62(s, 6H), 2.41(s, 3H), 2.53-2.63(m, 4H), 5.00-5.05(t, 2H), 7.40 - 7.43(d, 2H), 7.59 - 7.62(d, 2H), 9.04(s, 1H), 10.80(s, 1H).
실시예 43
2-메틸-2-(2-메틸-푸란-3-설포닐)-3-페닐-프로피온산 하이드록스아미드
실시예 9에 기술된 일반적인 방법으로 2-메틸-2-(2-메틸-푸란-3-설포닐)-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르(3-머캅토-2-메틸푸란으로부터 제조)를 제조한다. 아세톤 (75mL) 중의 2-(2-메틸-푸란-3-설파닐)-프로피온산 에틸 에스테르(2.9g, 11.9mmol), 벤질 브로마이드(2.22g, 13mmol) 및 탄산칼륨(10g)으로부터 출발한다. 수율: (99%); 호박색 오일; MS: 337.1 (M+H)+.
실시예 9에 기술된 방법에 따라 2-메틸-2-(2-메틸-푸란-3-설포닐)-3-페닐-프로피온산을 제조한다. 에탄올(25mL) 및 10N 수산화나트륨(10mL)에 용해된 2-(2-메틸-푸란-3-일설파닐)-프로피온산 에틸 에스테르(4.8g, 14.3mmol)로부터 출발한다. 수율: 3.7g (84%), 백색 고체; MS: 307.4 (M-H).
2-메틸-2-(2-메틸-푸란-3-설포닐)-3-페닐-프로피온산(3.58g, 12mmol)로부터 출발하며, 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 1.078g의 2-메틸-2-(2-메틸-푸란-3-설포닐)-3-페닐-프로피온산 하이드록시아미드를 오렌지색 고체로서 분리한다. 수율: 29%; 융점: 68-70℃; MS: 324 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 1.27(s, 3H), 2.81 - 2.86(d, 1H), 3.33(s, 3H), 3.61 - 3.66(d, 1H), 6.66(s, 1H), 7.19 - 7.25(m, 5H), 7.76(s, 1H), 9.09(s, 1H), 10.81(s, 1H).
실시예 44
2-메틸-2-(2-메틸-푸란-3-설포닐)-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산 하이드록스아미드
실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라, 2-메틸-2-(2-메틸-푸란-3-설포닐) -3-[4-(2-피페리딘-일-에톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르를 제조한다. 2-(2-메틸-푸란-3-설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(2.4g, 9.8mmol) 및 1-[2-(4-클로로메틸페녹시)-에틸]-피페리딘(2.96g, 10.7mmol)으로부터 출발한다. 수율: 2.4g (92%); 호박색 오일; MS: 464.2 (M+H)+.
실시예 1에 기술된 일반적인 방법에 따라, 2-메틸-2-(2-메틸-푸란-3-설포닐) -3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산을 제조한다. 에탄올 (20mL) 및 10N 수산화나트륨 (10mL)에 용해된 2-메틸-2-(2-메틸-푸란-3-설포닐)-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르(2.01g, 4.5mmol)로부터 출발한다. 생성된 혼합물은 실시예 9에 기술된 바에 따라 후처리한다. 수율: 2.03g; 호박색 결정; 융점: 66-68℃; MS: 434 (M-H).
2-메틸-2-(2-메틸-푸란-3-설포닐)-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산(2.03g, 6.0mmol)로부터 출발하며, 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 1.36g의 2-메틸-2-(2-메틸-푸란-3-설포닐)-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산 하이드록시아미드를 호박색 고체로서 분리한다. 수율: 32%; 융점: 115-117℃; MS: 451.1 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 1.15 - 1.22(m, 2H), 1.75(s, 3H), 1.78(s, 3H), 2.98 - 3.03(m, 2H), 3.42 - 3.47(m, 2H), 3.5(s, 3H), 6.65(s, 1H), 6.87 - 6.90(d, 2H), 7.12 - 7.17(d, 2H), 10.35(s, 1H), 10.60(s, 1H), 11.70(s, 1H).
실시예 45
2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐-2-(티오펜-2-설포닐)-프로피온산 하이드록스아미드
실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라 2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐-2-(티오펜-2-설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 제조한다. 2-(티오펜 -2-설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(2-머캅토티오펜 및 2-브로모프로피온산 에틸에스테르로부터 제조된)(4.4g, 17.7mmol) 및 1-[2-(4-클로로메틸페녹시)-에틸]-피페리딘(5.3g, 19.5mmol)으로부터 출발한다. 수율: 96%; 반고체; MS: 466.
실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라 2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐-2-(티오펜-2-설포닐)-프로피온산을 제조한다. 에탄올 (20mL) 및 10N 수산화나트륨 (20mL)에 용해된 2-메틸-3-[4-(2-피페리딘 -1-일-에톡시)-페닐-2-설포닐]-프로피온산 에틸 에스테르(9.8g, 20mmol)로부터 출발한다. 수득되는 혼합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 후처리한다. 수율: 4.5g(49%); 백색 고체; 융점: 170-172℃; MS: 436.3 (M-H).
2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐-2-(티오펜-2-설포닐)-프로피온산(3.6g, 8.0mmol)로부터 출발하며, 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 345mg의 2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐-2-(티오펜-2-설포닐)-프로피온산 하이드록시아미드를 경질의 무색 고체로서 분리한다. 수율: 10%; 융점: 115-118℃; MS: 451.2 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 1.29(s, 3H), 1.66 - 1.78(m, 6H), 2.81 - 2.86(d, 1H), 2.96 - 3.99(m, 4H), 3.39 - 3.47(m, 2H), 3.51 - 3.59(d, 1H), 4.32(m, 2H), 6.72 - 6.74(d, 1H), 6.87 - 6.96(d, 2H), 7.01 - 7.20(m, 3H), 7.31 - 7.33(m, 1H), 7.69 - 7.72(m, 1H), 7.83 - 7.84(m, 1H), 8.07 - 8.08(dd, 1H), 8.17(dd, 1H), 9.0(s, 1H), 10.0(s, 1H), 10.78(s, 1H)
실시예 46
2-(옥탄-1-설포닐)-3-[4-(2-피페리딘-일-에톡시)-페닐]-프로피온산 하이드록스아미드
실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라 2-(옥탄-1-설포닐)-3-[4-(2-피페리딘-일-에톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르를 제조한다. 2-(옥탄-1-설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(5.0g, 18mmol) 및 1-[2-(4-클로로메틸페녹시)-에틸]-피페리딘(5.6g, 19.7mmol)로부터 출발한다. 수율: 8.9g, (96%); 호박색 오일; MS: 495.
실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라 2-(옥탄-1-설포닐)-3-[4-(2-피페리딘-일-에톡시)-페닐]-프로피온산을 제조한다. 2-(옥탄-1-설포닐)-3-[4-(2-피페리딘-일-에톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르(8.9g, 18mmol), 에탄올(25mL) 및 10N 수산화나트륨(25mL)로부터 출발한다. 수율: 6.0g(72%).
2-(옥탄-1-설포닐)-3-[4-(2-피페리딘-일-에톡시)-페닐]프로피온산(3.6g, 7.7mmol)로부터 출발하며, 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 3.3g의 2-(옥탄-1-설포닐)-3-[4-(2-피페리딘-일-에톡시)-페닐]프로피온산 하이드록시아미드를 갈색 고체로서 분리한다. 수율: 89%; 융점: 69-70℃; MS: 483.2 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ .687(t, 3H), 1.27 - 1.69(m, 15H), 2.71 - 2.75(d, 1H), 3.51(s, 3H), 3.65 - 3.69(d, 1H), 6.86 - 6.89(d, 2H), 7.08 - 7.11(d, 2H), 9.16(s, 1H), 10.70(s, 1H).
실시예 47
3-비페닐-4-일-2-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-설포닐)-프로피온산 하이드록시아미드
실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라 3-비페닐-4-일-2-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 제조한다. 2-메틸-(1-메틸-1H-이미다졸설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(1-메틸-2-머캅토 이미다졸 및 2-브로모 에틸 프로피오네이트로부터 제조된)(3.0g, 12.2mmol) 및 4-클로로메틸비페닐 (2.97g, 15mmol)로부터 출발한다. 수율: 5.0g (99%); 저 융점 고체; MS: 413 (M+H)+.
실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라, 3-비페닐-4-일-2-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-설포닐)-프로피온산을 제조한다. 3-비페닐-4-일-2-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(5.0g, 11.9mmol), 에탄올(15mL) 및 10N 수산화나트륨(10mL)로부터 출발한다. 수율: 2.8g (61%); 갈색 고체; 융점: 119-122℃; MS: 385.2 (M+H).
3-비페닐-4-일-2-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-설포닐)-프로피온산(2.8g, 7.0mmol)으로부터 출발하며, 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 112mg의 3-비페닐-4-일-2-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-설포닐)-프로피온산 하이드록시아미드를 갈색 고체로서 분리한다. 수율: 4%; 융점: 112℃; MS: 399.0 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 0.911(s, 3H), 3.3(s, 3H), 3.5(d, 1H), 4.2(d, 1H), 6.8(d, 1H), 6.9(d, 1H), 7.18 - 7.66(m, 5H), 7.30 - 7.33(d, 2H), 7.55 - 7.58(d, 2H).
실시예 48
2-메틸-3-페닐-2-(티오펜-2-설포닐)-프로피온산 하이드록스아미드
실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라 2-메틸-3-페닐-2-(티오펜-2-설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 제조한다. 2-(티오펜-2-설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(3.0g, 12mmol) 및 벤질 브로마이드(2.48g, 15mmol)로부터 출발한다. 수율: 5.2g(%); 갈색 오일; MS: 339.1 (M+H).
실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라, 2-메틸-3-페닐-2-(티오펜-2-설포닐)-프로피온산을 제조한다. 2-메틸-3-페닐-2-(티오펜-2-설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(5.0g, 15mmol), 에탄올(30mL) 및 10N의 수산화나트륨(10mL)로부터 출발한다. 수율: 5.6g; MS: 310.0 (M+H).
2-메틸-3-페닐-2-(티오펜-2-설포닐)-프로피온산(5.0g, 16mmol)으로부터 출발하고 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 1.8g의 2-메틸-3-페닐-2-(티오펜-2-설포닐)-프로피온산 하이드록시아미드를 무색의 고체로서 분리한다. 수율: 40%; 융점: 116-117℃; MS: 325.9 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 1.29(s, 3H), 3.33(d, 1H), 3.69(d, 1H), 7.18 - 7.30(m, 5H), 7.74(m, 1H), 8.22(m, 1H), 9.13(s, 1H), 10.80(s, 1H).
실시예 49
2-[8-(1-카복시-에탄설포닐)-옥탄-1-설포닐]-프로피온산 하이드록시아미드
실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라 2-[8-(1-카복실-에탄설포닐)-옥탄-1-설포닐]-프로피온산 에틸 에스테르를 제조한다. 2-[8-(1-에톡시카보닐-에탄설파닐)-옥탄설파닐]-프로피온산 에틸 에스테르(10.2g, 26mmol) 및 나트륨 퍼옥시모노퍼설페이트(64g, 104mmol)로부터 출발한다. 수율: 9.87g(86%); 무색 액체; MS: 442.9 (M+H).
실시예 1에 기술된 일반적인 방법에 따라 2-[8-(1-카복시-에탄설포닐)-옥탄-1-설포닐]-프로피온산을 제조한다. 2-[8-(1-카복시-에탄설포닐)-옥탄-1-설포닐]-프로피온산 에틸 에스테르(3.0g, 6.8mmol), 에탄올(15mL) 및 10N 수산화나트륨(15mL)으로부터 출발한다. 수율: 2.7g (98%); 백색 고체; 융점: 99-102℃; MS: 387 (M+NH3)+ .
2-[8-(1-카복시-에탄설포닐)-옥탄-1-설포닐]-프로피온산(2.5g, 6.5mmol)로부터 출발하며, 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 641mg의 2-[8-(1-카복시-에탄설포닐)-옥탄-1-설포닐]-프로피온산 하이드록시아미드를 호박색 오일로서 분리한다. 수율: 23%; MS: 434.0 (M+NH4)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 1.27 - 3.23(m, 22H), 3.33(m, 2H), 8.9(s, 1H), 9.28(s, 1H)
실시예 50
2-(4-브로모-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산 하이드록스아미드
실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라 2-(4-브로모-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르를 제조한다. 에틸 α-(4-브로모페닐-설포닐)아세테이트(5.0g, 16mmol) 및 1-[2-(4-클로로메틸페녹시) -에틸]-피페리딘(4.97g, 16mmol)으로부터 출발한다. 수율: 6.1g(71%); 갈색 오일; MS: 541.1 (M+H)+.
실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라 2-(4-브로모-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산을 제조한다. 2-(4-브로모-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르(6.5g, 20mmol), 에탄올(30mL) 및 10N 수산화나트륨(15mL)으로부터 출발한다. 수율: 6.3g (100%); 황색 고체; 융점: 125-127℃; MS: 512.5 (M+H)+.
2-(4-브로모-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산(6.1g, 612mmol)으로부터 출발하며, 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 1.07g의 2-(4-브로모-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산 하이드록시아미드를 담황색 고체로서 분리한다. 수율: 17%; MS: 525.4 (M+H)+.
실시예 51
3-(4-브로모-페닐)-N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온아미드
실시예 9에 기술된 방법에 따라, 3-(4-브로모-페닐)-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 제조하며, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(3.0g, 11mmol) 및 4-브로모벤질 브로마이드(3.0g, 12mmol)로부터 출발한다. 수율: 4.67g, 96%; 무색 오일; MS: 441 (M+H)+.
메탄올 (50mL) 및 10N NaOH (30mL)에 용해된 3-(4-브로모-페닐)-2-(4-메톡 시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르(4.0g, 9.0mmol)로부터 출발하여 3-(4-브로모-페닐)-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온아미드를 제조한다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 9에 기술된 바에 따라 후처리한다. 수율 3.0g, 78%; 저 융점 고체; MS: 413 (M+H)+.
3-(4-브로모-페닐)-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온산(2.7g, 6.5mmol)로부터 출발하며, 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 2.26g의 3-(4-브로모-페닐)-N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온아미드를 경질의 무색 고체로서 분리한다. 수율: 81%; 융점: 86-88℃; MS: 429.8 (M+H)+;1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.42(s, 3H), 1.77(bs, 1H), 3.26(d, J = 7.0Hz, 1H), 3.68(d, J = 7.0Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 7.01 - 7.76(m, 8H), 9.71 - 9.88 (bs, 1H).
실시예 52
N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드
실시예 9에 기술된 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-나프탈 렌-2-일-프로피온산 에틸 에스테르를 제조하며, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(5.4g, 20mmol) 및 2-브로모메틸 나프탈렌(4.4g, 20mmol)으로부터 출발한다. 수율: 8.0g, 97%; 무색 결정; 융점: 182-184℃; MS: 413 (M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-나프탈렌-2-일-프로피온산 에틸 에스테르 (4.6g, 11mmol)로부터 출발하며, 실시예 9에 기술된 방법에 따라, 4.2g(98%)의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-나프탈렌-2-일-프로피온산을 무색 결정으로서 분리한다. 융점: 144 - 146℃; MS: 384.9 (M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-나프탈렌-2-일-프로피온산(2.4g, 6.2mmol)로부터 출발하며 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 1.6g의 N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드를 경질의 무색 고체로서 분리한다. 수율: 64%; 융점: 185-187℃; MS: 400.2 (M+H)+;1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.56(s, 3H), 3.28(d, J = 8.0Hz, 1H), 3.81(d, J = 8Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 4.88(bs, 1H), 7.02 - 7.92(m, 11H).
실시예 53
N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-메틸-부티르아미드
실시예 1에 기술된 일반적인 방법에 따라 2-(4-메톡시-페닐설파닐)-3-메틸-부티르산 에틸 에스테르를 제조한다. 에틸 2-브로모-3-메틸-부타노에이트(20.9g, 100mmol) 및 4-메톡시벤젠티올(14.0g, 100mmol)로부터 출발하며, 30g의 2-(4-메톡시-페닐설파닐)-3-메틸-부티르산 에틸 에스테르를 분리한다. 수율: 99%; 담황색 오일; MS: 269 (M+H)+.
2-(4-메톡시-페닐설파닐)-3-메틸-부티르산 에틸 에스테르(2.68g, 10mmol)로부터 출발하며, 산화를 위하여 실시예 9에 기술된 방법에 따라, 3g의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-메틸-부티르산 에틸 에스테르를 무색 고체로서 분리한다. 수율: 99%; 융점: 53℃; MS: 273 (M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-메틸-부티르산 에틸 에스테르(3g, 10mmol)로부터 출발하며, 실시예 9에 기술된 방법에 따라 2.7g(96%)의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-메틸 -부티르산을 무색 고체로서 분리한다. 융점: 96℃; MS: 273 (M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-메틸-부티르산 (2.0g, 7.34mmol)으로부터 출발하며, 실시예 9에 기술된 방법에 따라, 590mg의 N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-메틸-부티르아미드를 무색 고체로서 분리한다. 융점: 220℃; 수율: 28%; MS: 288 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 0.88(d, J = 6.7Hz, 3H), 1.07(d, J = 6.7Hz, 3H), 2.09 - 2.20(bs, 1H), 3.53(d, J = 9, 1H), 7.12 - 7.17(m, 2H), 7.74 - 7.79(m, 2H).
실시예 54
1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-사이클로펜탄카복실산 하이드록시아미드
실시예 9에 기술된 방법에 따라 1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스테르를 제조하며, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(3.0g, 11.6mmol) 및 1,4-디브로모부탄(2.4g, 7.6mmol)으로부터 출발한다. 수율: 2.4g, 78%; 무색 고체; 융점; 86-88℃; MS: 313 (M+H)+.
메탄올(5mL) 및 10N NaOH(30mL)에 용해된 1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스테르 (2.2g, 7.0mmol)로부터 출발하여 1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-사이클로펜탄카복실산을 제조한다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 9에 기술된 바에 따라 후처리한다. 수율: 1.66g, 83%; 무색 고체; 융점 112-115℃; MS: 285 (M+H)+ .
1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-사이클로펜탄카복실산 (442mg, 1.5mmol)으로부터 출발하며, 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 410mg의 1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-사이클로펜탄카복실산 하이드록시아미드를 무색 고체로서 분리한다. 융점: 89-91℃; 수율: 88%; MS: 300 (M+H)+;1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.65 - 1.82(m, 4H), 2.17 - 2.42(m, 4H), 3.87(s, 3H), 7.0(d, J = 8Hz, 2H), 7.7(bs, 1H), 7.72(d, J = 8Hz, 2H), 9.73(bs, 1H).
실시예 55
3-(2-브로모-페닐)-N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온아미드
실시예 9에 기술된 방법에 따라, 3-(2-브로모-페닐)-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 제조하며, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(2.0g, 7.3mmol) 및 2-(브로모)벤질 브로마이드(2.0g, 8mmol)로부터 출발한다. 수율: 3.1g, 87%; 무색 오일; MS: 441 (M+H)+.
메탄올 (50mL) 및 10N NaOH (30mL)에 용해된 3-(2-브로모-페닐)-2-(4-메톡 시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르(3.0g, 68mmol)로부터 출발하여 3-(2-브로모-페닐)-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온산을 제조한다. 생성된 반응 혼합물은 실시예 9에 기술된 바에 따라 후처리한다. 수율: 1.7g, 63%; 왁스질 고체; MS: 414 (M+H)+.
3-(2-브로모-페닐)-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온산(470mg, 1.1mmol)을로부터 출발하며, 실시예 9에 기술된 방법에 따라, 380mg의 3-(2-브로모-페닐)-N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온아미드를 무색 고체로서 분리한다. 융점: 93-96℃; 수율: 77%; MS: 429 (M+H)+;1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.3(s, 3H), 3.32(d, J = 7.0Hz, 1H), 3.69(d, J = 7.0Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 6.92 - 7.89(m, 8H).
실시예 56
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-5-페닐-펜트-4-엔산 하이드록시아미드
실시예 9에 기술된 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-5-페닐-펜트-4-엔산 에틸 에스테르를 제조하며, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(3.0g, 11mmol) 및 신나밀 브로마이드(2.1g, 11mmol)로부터 출발한다. 수율: 3.51g, 82%; 무색 오일; MS: 389 (M+H)+.
메탄올 (50mL) 및 10N NaOH (30mL)에 용해된 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-5-페닐-펜트-4-엔산 에틸 에스테르 (3.0g, 11mmol)로부터 출발하여 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-5-페닐-펜트-4-엔산을 제조한다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 9에 기술된 바에 따라 후처리한다. 수율: 1.9g, 68%; 황색 오일; MS: 361 (M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-5-페닐-펜트-4-엔산(440mg, 1.2mmol)로부터 출발하며, 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 420mg의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-5-페닐-펜트-4-엔산 하이드록시아미드를 무색의 고체로서 분리한다. 융점: 162-164℃; 수율: 92%; MS: 376 (M+H)+;1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.41(s, 3H), 3.0 - 3.16(m, 1H), 3.30(d, J = 11Hz, 2H), 3.92(s, 3H), 5.9 - 6.1(m, 1H), 6.53(d, J = 11Hz, 1H), 7.1 - 7.72(m, 9H), 9.12(bs, 1H).
실시예 57
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-페닐-2-(3-페닐-프로필)-펜탄산 하이드록시아미드
실시예 9에 기술된 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-페닐-2-(3-페닐-프로필)-펜탄산 에틸 에스테르를 제조하며, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(4.0g, 15.8mmol) 및 3-브로모프로필 벤젠 (6.4g, 32mmol)으로부터 출발한다. 수율: 3.7g, 47%; 무색 오일; MS; 495 (M+H)+.
메탄올 (50mL) 및 10N NaOH (30mL)에 용해된 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-페닐-2-(3-페닐-프로필)-펜탄산 에틸 에스테르(2.0g, 4mmol)로부터 출발하여 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-페닐-2-(3-페닐-프로필)-펜탄산을 제조한다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 9에 기술된 바에 따라 후처리한다. 수율: 1.18g, 63%; 왁스질 고체; MS: 449.2 (M+H-H2O)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-페닐-2-(3-페닐-프로필)-펜탄산(600mg, 1.2mmol)으로부터 출발하며, 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 420mg의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-페닐-2-(3-페닐-프로필)-펜탄산 하이드록시아미드를 무색 고체로서 분리한다. 융점: 118-120℃; 수율: 68%; MS: 482 (M+H)+;1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.52 - 1.68(m, 2H), 1.74 - 1.92(m, 2H), 1.98 - 2.20(m, 4H), 2.58 - 2.72(m, 4H), 3.86(s, 3H), 6.93(d, J = 11Hz, 2H), 7.02 - 7.63(m, 10H), 7.81(d, J =11Hz, 2H).
실시예 58
2-알릴-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-펜트-4-엔산 하이드록시아미드
실시예 9에 기술된 방법에 따라, 2-알릴-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-펜트-4-엔산 에틸 에스테르를 제조하며, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(3.0g, 11.6mmol) 및 알릴 브로마이드(4mL, 과량)으로부터 출발한다. 수율: 3.6g, 92%; 황색 오일; MS: 338 (M+H)+.
메탄올 (50mL) 및 10N NaOH (30mL)에 용해된 2-알릴-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-펜트-4-엔산 에틸 에스테르(2.2g, 6.5mmol)로부터 출발하여 2-알릴-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-펜트-4-엔산을 제조한다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 9에 기술된 바에 따라 후처리한다. 수율: 1.76g, 87%; 황색 오일; MS: 311 (M+H)+.
2-알릴-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-펜트-4-엔산(1.5g, 4.8mmol)으로부터 출발하며, 실시에 1에 기술된 방법에 따라, 1.5g의 2-알릴-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-펜트-4-엔산 하이드록시아미드를 무색 고체로서 분리한다. 융점: 114-116℃; 수율: 99%; MS: 326 (M+H)+;1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.62(s, 1H), 2.70 - 2.80(m, 4H), 3.9(s, 3H), 5.16 - 5.27(m, 4H), 5.81 - 5.94(m, 2H), 7.12 (d, J = 8Hz, 2H).
실시예 59
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-프로필-펜탄산 하이드록시아미드
2-알릴-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-펜트-4-엔산 하이드록시아미드(326mg, 1.0mmol)(실시에 26)를 메탄올 (50mL)에 용해시키고, 10% Pd/C (100mg)로 실온에서, 49psi의 압력으로 4시간 동안 수소화시킨다. 말기에, 반응 혼합물을 여과하고 메탄올을 제거한다. 생성된 고체를 메탄올로부터 결정화한다. 수율: 250mg, 75%; MS: 330 (M+H)+;1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 0.92(t, J = 4.0Hz, 6H), 1.27 - 1.59(m, 4H), 1.78 - 2.02(m, 4H), 3.86(s, 3H), 6.04(bs, 1H), 6.97(d, J = 9Hz, 2H), 7.76(d, J = 9Hz, 2H).
실시예 60
2-벤질-N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-페닐-프로피온아미드
실시예 9에 기술된 방법에 따라 2-벤질-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르를 제조하며, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(1.0g, 3.8mmol) 및 벤질브로마이드(4mL, 과량)로부터 출발한다. 수율: 1.2g, 72%; 황색 오일; MS: 439 (M+H)+.
메탄올 (50mL) 및 10N NaOH (30mL)에 용해된 2-벤질-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르(1.0g, 2.2mmol)로부터 출발하여 2-벤질-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-페닐-프로피온산을 제조한다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 9에 기술된 바에 따라 후처리한다. 수율: 580mg, 62%; 왁스질 고체; MS: 409 (M-H)-.
2-벤질-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-페닐-프로피온산(410mg, 1mmol)로부터 출발하며, 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 225mg의 2-벤질-N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-페닐-프로피온아미드를 왁스질 고체로서 분리한다. 수율: 52%; MS: 426 (M+H)+;1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 3.25(d, J = 14Hz, 2H), 3.52(d, J = 14Hz, 2H), 3.9(s, 3H), 6.93(d, J = 8Hz, 2H), 7.02 - 7.26(m, 9H), 7.61(d, J = 8Hz, 2H), 7.87(d, J = 4Hz, 1H), 9.58(bs, 1H).
실시예 61
N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-피리딘-3-일-프로피온아미드
메틸렌 클로라이드(400mL)중의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(2.7gm, 10mmol), 3-피콜릴 클로라이드 하이드로클로라이드 (3.2g, 20mmol) 및 트리에틸 벤질암모늄 클로라이드(1g)의 교반된 용액에, 10N NaOH (30mL)를 가한다. 실온에서 48시간 동안 반응시킨다. 말기에, 유기 층을 분리하고, 물로 철저히 세척한다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조 생성물을 수득한다. 컬럼을 50% 에틸 아세테이트: 헥산으로 용출한다. 갈색 오일로서 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-피리딘-3-일-프로피온산 에틸 에스테르를 분리한다. 수율: 3.0g, 82%; 갈색 오일; MS: 364 (M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-피리딘-3-일-프로피온산 에틸 에스테르 (2.5g, 6.8mmol)로부터 출발하며, 실시예 9에 기술된 방법에 따라 1.8g (79%)의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-피리딘-3-일-프로피온산을 무색 고체로서 분리한다. 융점: 58℃; MS: 336 (M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-피리딘-3-일-프로피온산(410mg, 1mmol)로부터 출발하며, 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 225mg의 N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-피리딘-3-일-프로피온아미드를 무색 고체로서 분리한다. 수율: 52%; 융점: 98℃; MS: 351 (M+H)+;1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.4(s, 3H), 3.1(d, J = 9.0, 1H), 3.65(d, J = 9.1, 1H), 3.9(s, 3H), 7 - 8.5(m, 8H).
실시예 62
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-데칸산 하이드록시아미드
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(7.5g, 29mmol) 및 1-브로모옥탄(6.7g, 35mmol)로부터 출발하며, 실시예 9에 기술된 방법에 따라, 8g의 모노 옥틸화 화합물 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-데칸산 에틸 에스테르를 분리한다. 수율: 8.0g, 74%; MS: 370 (M+H)+.
실시예 29에 기술된 방법에 따라, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-데칸산 에틸 에스테르를 제조하며, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-데칸산 에틸 에스테르(8.0g, 21.6mmol) 및 3-피콜릴 클로라이드 하이드로클로라이드(4.1g, 25mmol)로부터 출발한다. 수율: 6.5g, 68%; 갈색 오일; MS: 462 (M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메닐-데칸산 에틸 에스테르(5.0g, 11mmol)로부터 출발하며, 실시예 9에 기술된 방법에 따라, 4.5g(91%)의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-데칸산을 무색 고체로서 분리한다. 융점: 159℃; MS: 434 (M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-데칸산(2.5g, 5.7mmol)으로부터 출발하며, 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 1.4g의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-데칸산 하이드록시아미드를 무색 고체로서 분리한다. 수율: 50%; 융점: 62℃; MS: 448 (M+H)+;1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 0.86(t, 6.9Hz, 3H), 1.25 - 2.17(m, 14H), 3.3(d, J = 14Hz, 1H), 3.5(d, J = 14Hz, 1H), 3.9(s, 3H), 6.8 - 8.6(m, 8H).
실시예 63
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-피리딘-3-일메틸-헥스-4-엔산 하이드록시아미드
실시예 9에 기술된 방법에 따라, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-헥스-4-엔산 에틸 에스테르를 제조하며, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(6.0g, 23mmol) 및 이소프레닐 브로마이드(3.0g, 20mmol)로부터 출발한다. 수율: 6.52g, 86%; 무색 오일; MS: 327 (M+H)+.
실시예 29에 기술된 방법에 따라, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-피리 딘-3-일메틸-헥스-4-엔산 에틸 에스테르를 제조하며, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-헥스-4-엔산 에틸 에스테르(4.0g, 12.2mmol) 및 3-피콜릴클로라이드 하이드로클로라이드(2.1g, 13mmol)로부터 출발한다. 수율: 4.14g, 81%; 갈색 오일; MS: 418 (M+H)+.
메탄올 (50mL) 및 10N NaOH (30mL)에 용해된 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-피리딘-3-일메틸-헥스-4-엔산 에틸 에스테르(4.0g, 9.5mmol)로부터 출발하여 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-피리딘-3-일메틸-헥스-4-엔산을 제조한다. 생성된 반응 혼합물을 실시에 9에 기술된 바에 따라 후처리한다. 수율: 3.2g, 87%; 아이보리색 고체; 융점 117-119℃; MS: 390 (M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-피리딘-3-일메틸-헥스-4-엔산(2.1g, 5.4mmol)으로부터 출발하며, 실시에 1에 기술된 방법에 따라, 1.82g의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-피리딘-3-일메틸-헥스-4-엔산 하이드록시아미드를 무색 고체로서 분리한다. 수율: 82%; 융점: 89-92℃; MS: 405 (M+H)+;1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.63(s, 3H), 1.76(s, 3H), 2.62 - 2.78(m, 2H), 3.3(d, J = 4.0Hz, 1H), 3.63(d, J = 4.0Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 5.26(m, 1H), 7.12 - 7.88(m, 6H), 8.27 - 8.33(m, 2H).
실시예 64
2-벤질-4-디이소프로필아미노-N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-부티르아미드
실시예 29에 기술된 방법에 따라, 2-벤질-4-디이소프로필아미노-2-(4-메톡 시-벤젠설포닐)-부티르산 에틸 에스테르를 제조하며, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-페닐 프로피온산 에틸 에스테르(실시예 9)(3.0g, 8.5mmol) 및 2-디이소프로필아미노에틸 클로라이드 하이드로클로라이드(4.0g, 20mmol)로부터 출발한다. 수율: 3.2g, 79%; 아이보리색 고체; 융점: 89-91℃; MS: 476.4 (M+H)+.
2-벤질-4-디이소프로필아미노-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-부티르산 에틸 에스테르(3.53gm, 7.5mmol)로부터 출발하며, 실시예 9에 기술된 방법에 따라 2.8g(86%)의 2-벤질-4-디이소프로필아미노-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-부티르산을 무색 결정으로서 분리한다. 융점: 136-138℃; MS: 448.5 (M+H)+.
2-벤질-4-디이소프로필아미노-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-부티르산(1.85g, 4.1mmol)으로부터 출발하며, 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 1.3g의 2-벤질-4-디이소프로필아미노-N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-부티르아미드를 저 융점 왁스질 고체로서 분리한다. 수율: 68%; MS: 463.3 (M+H)+;1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 0.98(d, J = 11Hz, 6H), 1.16(d, J = 11Hz, 6H), 1.92(m, 2H), 2.46(m, 2H), 2.71(m, 2H), 3.18(m, 1H), 3.48(m, 1H), 3.86(s, 3H), 6.98(d, J = 8Hz, 2H), 7.18 - 7.22(m, 5H), 7.92(d, J = 8Hz, 2H), 8.12(s, 1H).
실시예 65
3-사이클로헥실-N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-프로피온아미드
실시예 9에 기술된 방법에 따라, 3-사이클로헥실-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 제조하며, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(4.0g, 15mmol) 및 1-브로모메틸 사이클로헥산 (2.7g, 15mmol)으로부터 출발한다. 수율: 5.0g, 94%; 무색 오일; MS: 355 (M+H)+.
실시예 29에 기술된 방법에 따라, 3-사이클로헥실-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 제조하며, 3-사이클로헥실-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(1.5g, 4.2mmol) 및 3-피콜릴 클로라이드(1.0g, 6mmol)로부터 출발한다. 수율; 1.0g, 38%; 무색 오일; MS: 446 (M+H)+.
3-사이클로헥실-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-프로피온산 에틸 에스테르(1.3g, 2.9mmol)로부터 출발하며, 실시예 9에 기술된 방법에 따라 1.0g(83%)의 3-사이클로헥실-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-프로피온산을 무색 결정으로서 분리한다. 융점: 92℃; MS: 417.5 (M+H)+.
3-사이클로헥실-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-프로피온산 (1.0g, 2.4mmol)로부터 출발하며, 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 80mg의 3-사이클로헥실-N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-프로피온아미드를 무색의 하이드로클로라이드 염으로서 분리한다. 수율: 71%; 융점: 57-60℃; MS: 433 (M+H)+;1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 0.8 - 2.08(m, 13H), 3.3(d, J = 14Hz, 1H), 3.7(D, J = 14Hz, 1H), 3.9(s, 3H), 7.0 - 8.5(m, 8H).
실시예 66
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-4-메틸-2-피리딘-3-일메틸-펜탄산 하이드록시아미드
실시예 9에 기술된 방법에 따라, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르를 제조하며, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르 (5.0g, 20mmol) 및 1-브로모-2-메틸 프로판(2.6g, 20mmol)으로부터 출발한다. 수율: 6.0g, 95%; 무색 오일; MS: 315 (M+H)+.
실시예 29에 기술된 방법에 따라, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-4-메틸-2-피리 딘-3-일메틸-펜탄산 에틸 에스테르를 제조하며, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-4-메틸 펜탄산 에틸 에스테르(3.1g, 10mmol) 및 3-피콜릴 클로라이드 하이드로클로라이드(1.8g, 11mmol)로부터 출발한다. 수율: 3.0g, 75%; 무색 오일; MS: 406 (M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-4-메틸-2-피리딘-3-일메틸-펜탄산 에틸 에스테르(1.2g, 2.9mmol)로부터 출발하며 실시예 9에 기술된 방법에 따라 1.0g(91%)의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-4-메틸-2-피리딘-3-일메틸-펜탄산을 무색 결정으로서 분리한다. 융점: 188-186℃; MS: 378 (M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-4-메틸-2-피리딘-3-일메틸-펜탄산 (800mg, 2.1mmol)으로부터 출발하며, 실시예 1에 기술된 방법에 따라 180mg의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-4-메틸-2-피리딘-3-일메틸-펜탄산 하이드록시아미드를 무색 고체로서 분리한다. 수율: 21%; 융점: 78℃; MS: 393.4 (M+H)+;1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 0.65(d, 6.3Hz, 3H), 0.89(d, J = 6.2Hz, 3H), 1.7(m, 1H), 2.06(m, 2H), 3.85(s, 3H), 6.8 - 8.5(m, 10H).
실시예 67
N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-쿼놀린-6-일-프로피온아미드
실시예 29에 기술된 방법에 따라, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-퀴놀린 -6-일-프로피온산 에틸 에스테르를 제조하며, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(5.2g, 20mmol) 및 7-브로모메틸 퀴놀린(4.4g, 20mmol)으로부터 출발한다. 수율: 4.5g, 54%; 담황색 고체; 융점: 86℃; MS: 414 (M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-퀴놀린-6-일-프로피온산 에틸 에스테르 (3.0gm, 7.2mmol)로부터 출발하며, 실시예 9에 기술된 방법에 따라 2.5g(90%)의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-퀴놀린-6-일-프로피온산을 무색의 결정으로서 분리한다. 융점: 106-108℃; MS: 386.4 (M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-쿼놀린-6-일-프로피온산 (2.0gm, 5.2mmol)로부터 출발하며, 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 1.2g의 N-하이드록시-2-(메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-쿼놀린-6-일-프로피온아미드를 무색 고체로서 분리한다. 수율: 57%; 융점: 206℃; MS: 401.4 (M+H)+;1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.4(s, 3H), 3.19(m, 1H), 3.8 - 4.0(m, 4H), 7.1 - 8.95(m, 12H).
실시예 68
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-6-페녹시-2-피페리딘-3-일메틸-헥산산 하이드록시아미드
실시예 9에 기술된 방법에 따라, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-6-페녹시-헥산산 에틸 에스테르를 제조하고, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르 (2.5g, 10mmol) 및 1-브로모-4-페녹시 부탄(2.2g, 10mmol)으로부터 출발한다. 수율: 3.8g, 93%; 무색 오일; MS: 407 (M+H)+.
실시예 9에 기술된 방법에 따라, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-6-페녹시-2-피리딘-3-일메틸-헥산산 에틸 에스테르를 제조하며, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-6-페녹시-헥산산 에틸 에스테르(3.1g, 10mmol) 및 3-피콜릴 클로라이드(1.8g, 11mmol)로부터 출발한다. 수율: 3.5g, 71%; 무색 오일; MS; 498 (M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-6-페녹시-2-피페리딘-3-일메틸-헥산산 에틸 에스테르(3.0g, 6.0mmol)로부터 출발하며, 실시예 9에 기술된 방법에 따라 2.8g(수율: 적량적)의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-6-페녹시-2-피리딘-3-일메틸-헥산산을 무색의 결정으로서 분리한다. 융점: 148-151℃; MS: 470.5 (M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-6-페녹시-2-피리딘-3-일메틸-헥산산 (2.0g, 4.3mmol)로부터 출발하며, 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 1.5g의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-6-페녹시-2-피페리딘-3-일메틸-헥산산 하이드록시아미드를 무색 고체로서 분리한다. 수율: 72%; 융점: 68℃; MS: 485.5 (M+H)+;1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.5 - 2.5(m, 8H), 3.4(bs, 2H), 3.8(s, 3H), 6.8 - 8.7(m, 13H).
실시예 69
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-피리딘-3-일메틸-헥산산 하이드록시아미드
실시예 9에 기술된 방법에 따라, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-헥산산 에틸 에스테르를 제조하며, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(10.0g, 39mmol) 및 1-브로모-3-메틸 부탄(6.0g, 40mmol)으로부터 출발한다. 수율: 8.5g, 62%; 무색 오일; MS: 329 (M+H)+.
실시예 9에 기술된 방법에 따라, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-피리딘-3-일메틸-헥산산 에틸 에스테르를 제조하며, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-헥산산 에틸 에스테르(6.0g, 18mmol) 및 피콜릴 클로라이드 하이드로클로라이드 (4.1g, 25mmol)로부터 출발한다. 수율: 4.5g, 60%; 갈색 오일; MS: 420 (M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-피리딘-3-일메틸-헥산산 에틸 에스테르 (3.0g, 7.1mmol)로부터 출발하며, 실시예 9에 기술된 방법에 따라 2.6g(92%)의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-피리딘-3-일메틸-헥산산을 무색 고체로서 분리한다. 융점: 173℃; MS: 392 (M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-피리딘-3-일메틸-헥산산(1.0g, 2.5mmol)으로부터 출발하며, 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 800mg의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-피리딘-3-일메틸-헥산산 하이드록시아미드를 무색 고체로서 분리한다. 염화수소 가스를 하이드록시아미드의 메탄올 용액에 통과시켜 하이드로클로라이드를 제조한다. 수율: 72%; 융점: 62℃(염산 염); MS: 408 (M+H)+;1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 0.76(m, 6H), 1.2 - 2.0(m, 5H), 3.5(bq, 2H), 7.1 - 8.8(m, 8H), 11.1(bs, 1H).
실시예 70
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-헥산산 하이드록시아미드
(4-메톡시-페닐설파닐)-아세트산 3급-부틸 에스테르를 실시예 1에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조한다. 상응하는 1-브로모 3급-부틸 아세테이트(5.3g, 27mmol) 및 4-메톡시벤젠티올(3.7g, 27mmol)로부터 출발하며, 6.4g의 생성물을 분리한다. 수율: 98%; 담황색 오일; MS: 255 (M+H)+.
실시예 9에 기술된 일반적인 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 3급-부틸 에스테르를 제조한다. 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 3급-부틸 에스테르(5.0g, 20mmol) 및 3-클로로퍼옥시벤조산 57% (12.0g, 40mmol)로부터 출발하며, 5.3g의 생성물을 분리한다. 수율: 92%; 왁스질 고체; MS: 287.1 (M+H)+.
실시예 9에 기술된 방법에 따라, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피리딘-3-일프로피온산 3급-부틸 에스테르를 제조한다. 2-(4-메톡시-벤젠설포닐) 아세트산 3급-부틸 에스테르(20.0g, 70.0mmol) 및 3-피콜릴 클로라이드(7.28g, 44.4mmol)로부터 출발하여, 10.5g의 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(50% 에틸아세테이트:헥산)로 분리한다. 수율: 63%; 백색 고체; 융점 93-94℃; MS: 378.0 (M+H)+.
실시예 9에 기술된 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-헥산산 3급-부틸 에스테르를 제조한다. 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피리딘-3-일프로피온산 3급-부틸 에스테르(2.0g, 5.3mmol) 및 n-부틸 브로마이드(0.73g, 5.3mmol)로부터 출발하여, 1.20g의 생성물을 분리한다. 수율 52%; 황색 검; MS: 434.3 (M+H)+.
메틸렌 클로라이드/TFA(1:1) 중의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-헥산산 3급-부틸 에스테르(1.1g, 2.5mmol)의 혼합물을 실온에서 약 2시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고 실리카 겔 크로마트그래피(30% 메탄올/메틸렌 클로라이드)를 사용하여 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-헥산산을 정제한다. 수율: 0.90g, 94%; 백색 고체; 융점: 70℃; MS: 376.1 (M-H)-.
실시예 1에 기술된 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메 틸-헥산산 하이드록시아미드를 제조한다. 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-헥산산(0.31g, 0.81mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.70g, 10mmol)로부터 출발하며, 0.13g의 생성물을 분리한다. 수율: 37%; 담황색 고체; 융점: 65℃; MS: 392.9 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 0.80 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.10 - 1.25(m, 2H), 1.25 - 1.50(m, 2H), 1.70 - 2.00(m, 2H), 3.53(d, J = 14.4Hz, 1H), 3.62(d, J = 14.4Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 7.15(d, J = 8.9Hz, 2H), 7.71(d, J = 8.9Hz, 2H), 7.90 - 8.00(m, 1H), 8.40 - 8.45(m, 1H), 8.70 - 8.85(m, 2H), 11.0(brs, 1H); IR (KBr, cm-1); 3064m, 2958s, 2871m, 1671m.
실시예 71
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-옥트-2-인일-데크-4-인산 하이드록시아미드
실시예 9에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 3급-부틸 에스테르(2.86g, 10mmol) 및 1-브로모-2-옥틴(3.80g, 20mmol)으로부터 출발하며, 4.4g의 생성물을 분리한다. 수율: 100%; 황색 검; MS: 446.9 (M+H)+.
실시예 70에 기술된 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-옥트-2-인일-데크-4-인산을 제조한다. 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-옥트-2-인일-데크-4-인산 3급-부틸 에스테르(4.40g, 10.0mmol)로부터 출발하며, 2.0g의 생성물을 분리한다. 수율: 49%; 백색 고체; 융점: 61℃; MS: 345.1 (M-H)-.
실시예 1에 기술된 방법에 따라, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-옥트-2-인일-데크-4-인산 하이드록시아미드를 제조한다. 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-옥트-2-인일-데크-4-인산 (0.36g, 0.81mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.70g, 10mmol)로부터 출발하며, 0.25g의 생성물을 분리한다. 수율: 62%; 백색 고체; 융점: 83-84℃; 462.0(M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 0.82-0.90 (m, 6H), 1.15-1.45 (m, 12H), 1.90-2.05 (m, 4H), 2.86 (brd, J=17.0Hz, 2H), 3.00 (brd, J=17.0Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 7.15 (d, J=10.0Hz, 1H), 7.71 (d, J=10.0Hz, 1H), 9.20 (brd, 1H), 10.90(brs, 1H); IR (KBr, cm-1): 3344s, 3208m, 2930m, 2870m, 1677s, 1592s;
C25H35NO5S에 대한 원소분석:
계산치 : C, 65.05; H, 7.64; N, 3.03
실측치 : C, 65.26; H, 7.68; N, 2.90.
실시예 72
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-부트-2-인일-헥스-4-인산 하이드록시아미드
실시예 9에 기술된 바와 같이 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-부트-2-인일-헥스-4-인산 3급-부틸 에스테르를 제조한다. 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 3급-부틸 에스테르(2.86g, 10mmol) 및 1-브로모-2-부틴(2.68g, 20mmol)로 부터 출발하여, 3.50g의 생성물을 분리한다. 수율 90%; 백색 고체; 융점 85-87℃; MS: 391.0(M+H)+.
실시예 70에 기술된 바와 같이 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-부트-2-인일-헥스-4-인산을 제조한다. 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-부트-2-인일-헥스-4-인산 3급-부틸 에스테르(3.0g, 7.7mmol)로 부터 출발하여, 2.5g의 생성물을 분리한다. 수율 97%; 백색 고체; 융점 141-143℃; MS: 333.1 (M-H)_.
실시예 1에 기술된 바와 같이 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-부트-2-인일-헥스-4-인산 하이드록시아미드를 제조한다. 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-부트-2-인일-헥스-4-인산(0.27g, 0.81mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.7g, 10mmol)로부터 출발하여, 0.23g의 생성물을 분리한다. 수율 89%; 백색 고체; 융점 135-137℃; MS: 349.9(M+H)+1;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67 (s, 6H), 2.70-3.10 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 7.15 (d, J=10.0Hz, 2H), 7.71 (d, J=10.0Hz, 2H), 9.20 (brs, 1H), 10.90 (brs, 1H); IR (KBr, Cm-1): 3301s, 3161m, 2922m, 1640m, 1595s. 1500m.
실시예 73
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-프로프-2-인일-펜트-4-인산 하이드록시아미드
실시예 9에 기술된 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-프로프-2-인일-펜트-4-인산 3급-부틸 에스테르를 제조한다. 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 3급-부틸 에스테르(2.0g, 7.0mmol) 및 프로파르길 브로마이드(1.77g, 15mmol)로부터 출발하며, 1.90g의 생성물을 분리한다. 수율: 75%; 백색 고체; 융점: 113-115℃ MS: 362.1 (M+H)+.
실시예 70에 기술된 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-프로프-2-인일-펜트-4-인산을 제조한다. 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-프로프-2-인일-펜트-4-인산 3급-부틸 에스테르(1.70g, 4.7mmol)로부터 출발하며, 1.30g의 생성물을 분리한다. 수율: 90%; 백색 고체; 융점 156℃; MS: 305.1 (M-H)-.
실시예 1에 기술된 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-프로프-2-인일-펜트-4-인산 하이드록시아미드를 제조한다. (4-메톡시-벤젠설포닐)-2-프로프-2-인일-펜트-4-인산(0.25g, 0.81mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.70g, 10mmol)로부터 출발하며, 0.22g의 생성물을 분리한다. 수율: 85%; 백색 고체; 융점: 156℃; MS: 321.9 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 2.00 - 2.13(m, 2H), 3.00 - 3.30(m, 4H), 3.90(s, 3H), 7.01(d, J = 9.0Hz, 2H), 7.82(d, J = 9.0Hz, 2H), 8.76(brs, 1H), 10.65(brs, 1H); IR (KBr, cm-1): 3392s, 3293s, 3271m, 2955m, 1650s, 1594s;
C15H15NO5S에 대한 원소분석:
계산치: C, 56.07; H, 4.70; N, 4.36
실측치: C, 55.65; H, 4.67; N, 4.10
실시예 74
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-데크-4-인산 하이드록시아미드
실시예 38에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피리딘-3-일프로피온산 3급-부틸 에스테르(2.20g, 5.8mmol) 및 1-브로모-2-옥틴(1.14g, 6mmol)으로부터 출발하며, 2.60gm의 생성물을 분리한다. 수율: 92%; 황색 검; MS: 486.0 (M+H)+.
메틸렌 클로라이드/TFA(1:1) 중의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-데크-4-인산 3급-부틸 에스테르(2.60g, 5.35mmol)의 혼합물을 실온에서 약 2시간 동안 교반한다(실시예 70 참조). 용매를 증발시키고 실리카 겔 크로마토그래피(∼30% 메탄올/메틸렌 클로라이드)를 사용하여 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-데크-4-인산을 정제한다. 수율: 2.0g, 87%; 백색 고체; 융점: 147℃; MS: 428.1 (M-H)-.
실시예 1에 기술된 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸 -데크-4-인산 하이드록시아미드를 제조한다. 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-데크-4-인산(0.71g, 1.62mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.39g, 20mmol)로부터 출발하며, 0.48g의 생성물을 분리한다. 수율: 67%; 회백색 고체; 융점: 65℃; MS: 445.0 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 0.84(t, J = 6.8Hz, 3H), 1.10 - 1.40(m, 6H), 1.85 - 2.00(m, 2H), 2.79(d, J = 17.9Hz, 1H), 2.90(d, J = 17.9Hz, 1H), 3.50(d, J = 13.7Hz, 1H), 3.74(d, J = 13.7Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 7.19(d, J = 9.0Hz, 2H), 7.76(d, J = 9.0Hz, 2H), 7.85 - 7.89(m, 1H), 8.37 - 8.40(m, 1H), 8.70 - 8.80(m, 2H), 11.0(brs, 1H); IR (KBr, cm-1); 3157m, 3095m, 2954s, 2932s, 2858m, 1671m, 1593s;
C23H28N2O5S·HCl·0.9H2O에 대한 원소분석:
계산치 : C, 55.56; H, 6.24; N, 5.63
실측치 : C, 55.84; H, 6.19; N, 5.59
실시예 75
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-펜트-4-인산 하이드록시아미드
실시예 38에 기술된 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-펜트-4-인산 3급-부틸 에스테르를 제조한다. 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피리딘-3-일프로피온산 3급-부틸 에스테르(3.77g, 10mmol) 및 프로파르길 브로마이드(1.74g, 13mmol)로부터 출발하며, 2.50g의 생성물을 분리한다. 수율: 60%; 황색 고체; 융점: 132-133℃; MS: 416.0 (M+H)+.
실시예 70에 기술된 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-펜트-4-인산을 제조한다. 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-펜트-4-인산 3급-부틸 에스테르(2.0g, 4.8mmol)로부터 출발하며, 1.2g의 생성물을 분리한다. 수율: 69%; 백색 고체; 융점: 119-121℃; MS: 358.1 (M-H)-.
실시예 1에 기술된 방법에 따라 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸 -펜트-4-인산 하이드록시아미드를 제조한다. 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-펜트-4-인산(0.29g, 0.81mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.70g, 10mmol)로부터 출발하며 0.065g의 생성물을 분리한다. 수율: 25%; 회백색 고체; 융점: 70℃; MS: 375.0 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 1.19 (brs, 1H), 2.90 - 3.00(m, 2H), 3.55(d, J = 13.8Hz, 1H), 3.67(d, J = 13.8Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 7.18(d, J = 9.0Hz, 2H), 7.75(d, J = 9.0Hz, 2H), 7.80 - 7.89(m, 1H), 8.35 - 8.40(m, 1H), 8.70 - 8.80(m, 2H), 11.1(brs, 1H); IR (KBr, cm-1): 3168m, 3095s, 1670m, 1593s.
실시예 76
2-(4-플로오로-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-헥스-4-인산 하이드록시아미드
실시예 1에 기술된 방법에 따라 2-(4-플로오로-벤젠설파닐)-아세트산 3급-부틸 에스테르를 제조한다. 4-플루오로티오페놀(30.0g, 230mmol) 및 3급-부틸 브로모아세테이트(45.67g, 230mmol)로부터 출발하며, 53.4g의 생성물을 분리한다. 수율: 100%; 담황색 오일; MS: 243.1 (M+H)+.
실시예 9에 기술된 방법에 따라 2-(4-플로오로-벤젠설포닐)-아세트산 3급-에스테르를 제조한다. 2-(4-플로오로-벤젠설포닐)-아세트산 3급-부틸 에스테르(48.4g, 200mmol) 및 3-클로로퍼옥시벤조산(121.3g(57%), 400mmol)로부터 출발하며, 48.0g의 생성물을 분리한다. 수율: 88%; 담황색 오일; MS: 275.1 (M+H)+.
실시예 70에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 2-(4-플로오로-벤젠설포닐)-3-피리딘-3-일프로피온산 3급-부틸 에스테르(1.83g, 5.0mmol) 및 1-브로모-2-부틴(0.67g, 5.0mmol)으로부터 출발하며, 2.18g의 생성물을 분리한다. 수율: 100%; 황색 검; MS: 419.2 (M+H)+.
실시예 38에 기술된 방법에 따라 2-(4-플로오로-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-헥스-4-인산을 제조한다. 2-(4-플로오로-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-헥스-4-인산 3급-부틸 에스테르(2.1g, 5.0mmol)로부터 출발하며, 1.20g의 생성물을 분리한다. 수율: 67%, 회백색 고체; 융점: 150℃; MS: 360.2 (M-H)-.
실시예 1에 기술된 방법에 따라 2-(4-플로오로-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-헥스-4-인산 하이드록시아미드를 제조한다. 2-(4-플로오로-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-헥스-4-인산 (0.29g, 0.81mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.70g, 10mmol)로부터 출발하며, 0.15g의 생성물을 분리한다. 수율: 45%; 백색 고체; 융점: 190℃; MS: 377.2 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 1.60(s, 3H), 2.70 - 3.00(m, 2H), 3.53(d, J = 13.8Hz, 1H), 3.74(d, J = 13.8Hz, 1H), 7.50 - 7.58(m, 2H), 7.80 - 7.95(m, 3H), 8.35 - 8.40(m, 1H), 8.74 - 8.79(m, 2H), 11.1(brs, 1H); IR(KBr, cm-1): 3154m, 3105s, 3068s, 2875m, 1696s, 1630w, 1590s;
C18H17FN2O4S·HCl·0.5H2O에 대한 원소분석:
계산치 : C, 51.24; H, 4.54; N, 6.64
실측치 : C, 51.21; H, 4.35; N, 6.46
실시예 77
2-(4-플루오로-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-데크-4-인산 하이드록시아미드
실시예 9에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 2-(4-플루오로-벤젠설포닐)-3-피리딘-3-일프로피온산 3급-부틸 에스테르(1.83g, 5.0mmol) 및 1-브로모-2-옥틴(0.95g, 5.0mmol)으로부터 출발하며, 1.80g의 생성물을 분리한다. 수율: 56%; 황색 검; MS: 474.3 (M+H)+.
실시예 70에 기술된 방법에 따라 2-(4-플루오로-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-데크-4-인산을 제조한다. 2-(4-플루오로-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-데크-4-인산 3급-부틸 에스테르(1.80g, 3.8mmol)로부터 출발하며, 1.40g의 생성물을 분리한다. 수율: 88%; 회백색 고체; 융점: 123-124℃; MS: 416.3 (M-H)-.
실시예 1에 기술된 방법에 따라 2-(4-플루오로-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-데크-4-인산 하이드록시아미드를 제조한다. 2-(4-플루오로-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-데크-4-인산(0.67g, 1.62mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.39g, 20mmol)로부터 출발하며, 0.22g의 생성물을 분리한다. 수율: 29%; 백색 고체; 융점: 180-182℃; MS: 433.2 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 0.84(t, J = 6.8Hz, 3H), 1.20 - 1.40(m, 6H), 1.90 - 2.05(m, 2H), 2.75(d, J = 19.9Hz, 1H), 2.94(d, J = 19.9Hz, 1H), 3.54(d, J = 13.7Hz, 1H), 3.75(d, J = 13.7Hz, 1H), 7.40 - 7.60(m, 2H), 7.70 - 8.00(m, 3H), 8.30 - 8.40(m, 1H), 8.70 - 8.80(m, 2H), 11.1(brs, 1H); IR(KBr, cm-1): 3154m, 3105s, 3067m, 2957s, 2933s, 2873m, 1690s, 1631m.
C22H25FN2O4S·HCl에 대한 원소분석:
계산치 : C, 56.34; H, 5.59; N, 5.97
실측치 : C, 56.18; H, 5.54; N, 5.76
실시예 78
2-(4-플루오로-벤젠설포닐)-2-부트-2-인일-헥스-4-인산 하이드록시아미드
실시예 9에 기술된 방법에 따라 2-(4-플루오로-벤젠설포닐)-2-부트-2-인일-헥스-4-인산 3급-부틸 에스테르를 제조한다. 2-(4-플루오로-벤젠설포닐)-아세트산 3급-부틸 에스테르(4.87g, 20mmol) 및 1-브로모-2-부틴(5.36g, 40mmol)으로부터 출발하며, 6.0g의 생성물을 분리한다. 수율: 77%; 백색 고체; 융점: 85℃; MS: 379.1 (M+H)+.
실시예 70에 기술된 방법에 따라 2-(4-플루오로-벤젠설포닐)-2-부트-2-인일-헥스-4-인산을 제조한다. 2-(4-플루오로-벤젠설포닐)-2-부트-2-인일-헥스-4-인산 3급-부틸 에스테르(3.50g, 8.47mmol)로부터 출발하며, 2.35g의 생성물을 분리한다. 수율: 79%; 백색 고체; 융점: 129-131℃; MS: 642.8 (2M-H)+.
실시예 1에 기술된 방법에 따라 2-(4-플루오로-벤젠설포닐)-2-부트-2-인일-헥스-4-인산 하이드록시아미드를 제조한다. 2-(4-플루오로-벤젠설포닐)-2-부트-2-인일-헥스-4-인산(0.26g, 0.81mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.70g, 10mmol)로부터 출발하며, 0.21g의 생성물을 분리한다. 수율: 77%; 백색 고체; 융점: 161-163℃; MS: 338.1 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 1.67(s, 6H), 2.80 - 3.10(m, 4H), 7.51(dd, J = 9.0, 9.0Hz, 2H), 7.87(m, 2H), 9.26(brs, 1H), 10.95(brs, 1H); IR (KBr, cm-1): 3336s, 3245m, 1681s, 1589m, 1493m.
C16H16FNO4S에 대한 원소분석:
계산치 : C, 56.96; H, 4.78; N, 4.15
실측치 : C, 56.59; H, 4.75; N, 4.04
실시예 79
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-(3-메틸-부트-2-엔일)-헥스-4-엔산 하이드록시아미드
실시예 9에 기술된 방법에 따라, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-(3-메틸 -부트-2-엔일)-헥스-4-엔산 에틸 에스테르를 제조하고, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(5.0g, 20mmol) 및 이소페닐 브로마이드(6.0g, 40mmol)로부터 출발한다. 수율: 7.0g, 88%; 무색 오일; MS : 395 (M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-(3-메틸-부트-2-엔일)-헥스-4-엔산 에틸 에스테르(3.5g, 9mmol)로부터 출발하며, 실시예 9에 기술된 방법에 따라 3.3g(97%)의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-(3-메틸-부트-2-엔일)-헥스-4-엔산을 무색 오일로서 분리한다. MS: 365 (M-H)-.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-(3-메틸-부트-2-엔일)-헥스-4-엔산(2.6g, 7.0mmol)으로부터 출발하며, 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 1.36g의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-(3-메틸-부트-2-엔일)-헥스-4-엔산 하이드록시아미드를 무색 고체로서 분리한다. 수율: 67%; 융점: 93-96℃; MS: 383 (M+H)+;1H NMR (300MHz, CDC:3): δ 1.68(s, 6H), 1.73(s, 6H), 2.72(m, 4H). 3.82(s, 3H), 5.12(m, 2H), 6.92(d, J = 8Hz, 2H), 7.33(bs, 1H), 7.72(d, J = 8Hz, 2H), 9.71(bs, 1H).
실시예 80
2-(4-메톡시-페닐설파닐)-헵타노산 하이드록시아미드
에틸 2-브로모헵타노에이트(11g, 47mmol) 및 4-메톡시티오페놀(6g, 42.8mmol)로부터 출발하며, 실시예 1에 기술된 방법에 따라 2-(4-메톡시-페닐설파닐)-헵타노산 에틸 에스테르(13.8g, 98%)를 황색 오일로서 제조한다. MS: 297.2 (M+H)+.
메탄올 (300mL) 및 10N NaOH (25mL)에 용해된 2-(4-메톡시-페닐설파닐)-헵타노산 에틸 에스테르(4g, 13.5mmol)로부터 출발하여 2-(4-메톡시-페닐설파닐)-헵타노산을 제조한다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 1에 기술된 바에 따라 후처리한다. 수율: 3g(83%); 황색 오일; MS: 267.1 (M-H)-.
2-(4-메톡시-페닐설파닐)-헵타노산 (2.49g, 9.32mmol)로부터 출발하며, 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 1.83g의 2-(4-(메톡시-페닐설파닐)-헵타노산 하이드록시아미드를 회백색 고체로서 분리한다. 융점: 90-95℃; 수율: 70%; MS: 284.0 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 0.826(t, J = 6.9Hz, 3H), 1.135-1.76(m, 8H), 3.35(m, 1H), 3.82(s, 3H), 6.91 - 7.49(m, 4H).
실시예 81
(49A)2R*-(4-메톡시-페닐-S*-설피닐)-헵탄산 하이드록시아미드
및
(49B)2S*-(4-메톡시-페닐-R*-설피닐)-헵탄산 하이드록시아미드
2-(4-메톡시-페닐설파닐)-헵탄산 하이드록시아미드(1.69g, 6mmol)로부터 출발하며, 실시예 5에 기술된 방법에 따라, 75% 에틸 아세테이트:헥산을 사용한 실리카 겔 컬럼에서 2-(4-메톡시-페닐설피닐)-헵탄산 하이드록시아미드의 2개의 부분입체이성체를 분리한다. 낮은 극성의 이성체인 2R*-(4-메톡시-페닐-S*-설피닐)-헵탄산 하이드록시아미드를 백색 분말로서 분리한다. 수율: 390mg(22%); 융점: 115℃; MS: 300.0 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 0.828(t, J = 6.2Hz, 3H), 1.18-1.23(m, 6H), 1.73 - 1.99(m, 2H), 3.11 - 3.15(m, 1H), 3.82(s, 3H), 7.09 - 7.61(m, 4H). 높은 극성의 이성체인, 2S*-(4-메톡시-페닐-R*-설피닐)-헵타노산 하이드록시아미드를 회색 고체로서 분리한다. 수율: 200mg(11%); 융점: 112℃; MS: 300.0 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 0.754(t, J = 6.9Hz, 3H), 1.014 - 1.121(m, 6H), 1.58 - 1.89(m, 2H), 3.10 - 3.15(m, 1H), 3.834(s, 3H), 7.13 - 7.65(m, 4H).
실시예 82
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-프로피온산 하이드록시아미드 하이드로클로라이드
실시예 12에 기술된 방법에 따라, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-모르폴린-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르를 제조한다. 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(4.0g, 15mmol) 및 4-(모르폴린-1-일-에톡시)-벤질 클로라이드 하이드로클로라이드(2.9g, 10mmol)로부터 출발한다. 수율: 4.8g, 98%; 갈색 오일; MS: 492 (M+H)+.
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르(4.0g, 8.1mmol)로부터 출발하며, 실시예 9에 기술된 방법에 따라 3.2g(수율: 84%)의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-프로피온산을 무색 결정으로서 분리한다. 융점: 171℃; MS: 464 (M+H)+ .
2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-프로피온산(4.0g, 8.6mmol)로부터 출발하며, 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 2.5g의 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-모르폴린-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산 하이드록시아미드를 무색 고체로서 분리한다. 하이드로클로라이드 염을 유리 염기와 메탄올성 염화수소와 0℃에서 반응시켜 제조한다. 수율: 2.5g, 60%; 융점: 98℃; MS: 479 (M+H)+;1H NMR (300MHz, CDCl3): 1.36(s, 3H), 3.8 - 12.6(m, 16H), 3.9(s, 3H), 4.1 - 4.3(m, 1H), 6.6(d, J = 8Hz, 2H), 6.96(d, J = 9Hz, 2H), 7.1(d, 8Hz, 2H),7.84(d, 9Hz, 2H), 10.8(bs, 1H).
실시예 83
1-벤질-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
환저 플라스크에서 무수 아세톤(100mL) 중의, 4-메톡시벤젠티올(2.8gm, 20mmol) 및 무수 K2CO3(10gm, 과량)의 교반된 용액에 α-브로모 에틸 아세테이트(3.3gm, 20mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 양호하게 교반하면서 8시간 동안 환류 가열한다. 말기에, 반응 혼합물을 냉각시키고, 칼륨 염을 여과제거하고 반응 혼합물을 농축시킨다. 잔사를 클로로포름으로 추출하고 H2O 및 0.5N NaOH 용액으로 세척한다. 유기 층을 추가로 물로 철저히 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. (4-메톡시-페닐설파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 담황색 오일로서 분리한다. 수율: 4.4g (100%); MS: 227 (M+H)+.
0℃에서 메틸렌 클로라이드(100mL) 중의 60%의 3-클로로페옥시벤조산(14.0gm, 40mmol)의 교반된 용액에 CH2Cl2(10mL) 중의 (4-메톡시-페닐설파닐)-아세트산 에틸 에스테르(4.4g, 20mmol)를 서서히 가한다. 반응 혼합물은 혼탁해지며, 실온에서 6시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 헥산(300ml)로 희석하고 15분간 교반한다. 고체를 여과제거하고, 혼합물을 CHCl3로 추출하기 전에 적어도 3시간동안 교반한 유기 층에 Na2SO3용액을 가하고, H2O로 세척한다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 무색의 (4-메톡시-페닐설포닐)-아세트산 에틸 에스테르를 오일로서 분리한다. 수율: 100%; MS: 259.1 (M+H)+.
환저 플라스크에서 무수 아세톤(250mL) 중의 디에탄올 아민(10.5g, 100mmol) 및 무수 K2CO3(30gm, 과량)의 교반된 용액에, 벤질 브로마이드(17.2gm, 100mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 양호하게 교반하면서 8시간 동안 환류 가열한다. 말기에, 반응 혼합물을 냉각시키고, 칼륨 염을 여과 제거하고 반응 혼합물을 농축시킨다. 잔사를 클로로포름으로 추출하고, H2O로 세척한다. 유기 층을 추가로 물로 철저히 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 무색 오일. 수율: 19.0g, 97%; MS: 196 (M+H).
N-벤질디에탄올아민 (9.75g, 50mmol)을 포화 메탄올성 염산에 용해시키고 농축건조시킨다. 이어서 형성된 하이드로클로라이드를 메틸렌 클로라이드 (300mL)에 용해시키고, 티오닐 클로라이드(20g, 과량)을 적가하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 말기에, 혼합물을 농축건조시키고, 생성물인 비스-(2-클로로-에틸)-벤질 아민 하이드로클로라이드를 정제하지 않고 추가의 전환에 사용한다. 수율: 13.0g, 97%; MP: MS: 232(M+H).
환저 플라스크에서 무수 아세톤(250mL) 중의 비스-(2-클로로-에틸)-벤질 아민 하이드로클로라이드(6.6g, 24.7 mmol), 18-크라운-6 (500mg) 및 무수 K2CO3(30gm, 과량)의 교반된 용액에 (4-메톡시-페닐설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(6.12gm, 24mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 양호하게 교반하면서 16시간 동안 환류 가열한다. 말기에, 반응 혼합물을 냉각시키고, 칼륨염을 여과 제거하고, 반응 혼합물을 농축시킨다. 잔사를 클로로포름으로 추출하고, H2O로 세척한다. 유기 층을 추가로 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 암갈색의 반응 혼합물을 30% 에틸아세테이트: 헥산으로 용출한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 생성물인 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-벤질-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 갈색의 오일로서 분리한다. 수율: 6.0g, 60%; MS: 418 (M+H).
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-벤질-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(5.0g, 11.9mmol)을 MeOH/THF (1:1, 200mL) 중에 용해시키고, 실온에서 72시간 동안 교반한다. 말기에 반응 혼합물을 농축시키고, 생성물을 물(200mL)에 용해시킨 농HCl을 사용하여 중화시킨다. 중화 반응 후에, 반응 혼합물을 농축 건조시킨다. 빙수(100mL)를 고체에 가하고 여과시킨다. 생성물인, 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-벤질-피페리딘-4-카복실산을 50℃에서 건조시키고, 어떠한 정제없이 다음 단계로 보내진다. 무색 고체; 수율: 3.2g, 69%; MS: 390 (M+H).
0℃에서 CH2Cl2(100mL) 중의 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-벤질-피페리딘-4-카복실산 (2.0g, 5.1mmol) 및 DMF (2 방울)의 교반된 용액에 옥살릴 클로라이드 (1.0gm, 8mmol)를 적가한다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 동시에, 별도의 플라스크에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.0gm, 29mmol) 및 트리에틸아민(5mL, 과량)의 혼합물을 0℃에서 THF:물(5:1, 30mL)에서 1시간 동안 교반한다. 1시간의 말기에, 옥살릴 클로라이드 반응 혼합물을 농축시키고, 담황색 잔사를 10mL의 CH2Cl2에 용해시키고, 0℃에서 하이드록실아민에 천천히 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고 농축시킨다. 수득된 잔사를 클로로포름으로 추출하고 물로 철저히 세척한다. 수득된 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 클로로포름으로 용출시켜, 생성물인 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-벤질-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드를 무색 고체로서 분리한다. 융점: 90-95℃; 수율: 1.2g, 48%; MS: 405 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 2.29(m, 3H), 2.76 - 2.79(m, 2H), 3.43(m, 4H), 4.30(s, 2H), 7.14 - 7.17(d, 2H), 7.50 - 7.73(m, 5H), 9.37(s, 1H), 10.53(s, 1H), 11.18(s, 1H).
실시예 84
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(3-메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 2-[(2-하이드록시-에틸)-(3-메톡시-벤질)-아미노]-에탄올을 제조한다. 디에탄올아민 (3.1g, 29.5mmol) 및 3-메톡시벤질 클로라이드(5g, 31.9mmol)로부터 출발한다. 수율: 9.28g, (99%); 황색 오일; MS: 226 (M+H).
실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 3-메톡시벤질-비스-(2-클로로-에틸)-아민을 제조한다. 3-메톡시-벤질 디에탄올아민(4.4g, 20mmol)로부터 출발한다. 수율: 4.5g (93%); 황색 고체; 융점: 86-88℃; MS: 263 (M+H)+.
실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(3-메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 제조한다. 4-(메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(5.0g, 22mmol) 및 비스-(2-클로로 에틸)-(3-메톡시-벤질)-아민(8.0g, 23.5mmol)로 부터 출발한다. 수율 2.4g(24%); 저 융점 고체; MS: 447.9 (M+H)+.
메탄올 (30mL), 10N 수산화나트륨 (10mL) 및 테트라하이드로푸란 (20mL) 중에 용해된 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(3-메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(2.4g, 5.36mmol)로부터 출발하여 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(3-메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산을 제조한다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 바에 따라 후처리한다. 수율: 710mg (32%); 백색 고체; 융점: 199℃; MS: 419.9 (M+H)+.
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(3-메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산(830mg, 1.98mmol)으로부터 출발하며, 실시예 83에 기술된 방법에 따라, 190mg의 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(3-메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드를 백색 고체로서 분리한다. 융점: 130℃; 수율: 20.4%; MS: 435.0 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 2.24 - 2.32 (m, 2H), 2.51(d, 2H), 2.73 - 2.83(m, 2H), 3.37(d, 2H), 3.76(s, 3H), 3.88(s, 3H), 4.32(s, 2H), 7.01 - 7.77(m, 8H), 9.38(s, 1H), 10.1(s, 1H).
실시예 85
1-(3,4-디클로로벤질)-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록스아미드
실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 2-[(2-하이드록시-에틸)-(3,4-디클로로-벤질)-아미노]-에탄올을 제조한다. 디에탄올아민(4.84g, 46mmol) 및 3,4-디클로로벤질 클로라이드(9.0g, 46mmol)로부터 출발한다. 수율: 13.8g (99%), 무색 오일; MS: 264.3 (M+H)+.
실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 3,4-디클로로벤질-비스-(2-클로로-에틸)-아민을 제조한다. 3,4-디클로로벤질 디에탄올아민(10.7g, 41mmol)으로부터 출발한다. 수율: 99%; 황색 고체; 융점: 218-220℃; MS: 301.8 (M+H)+.
실시에 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 1-(3,4-디클로로-벤질)-4-(메톡 시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 제조한다. 4-(메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(2.9g, 11mmol) 및 3,4-(디클로로벤질-비스(2-클로로에틸)-아민(3.4g, 11mmol)로부터 출발한다. 수율: 5.9g (60%); 갈색 오일; MS: 494.5 (M+H)+.
메탄올(50mL), 10N 수산화나트륨(15mL) 및 테트라하이드로푸란(75mL) 중에 용해된 1-(3,4-디클로로-벤질)-4-(메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(5.0g, 10mmol)로부터 출발하여 1-(3,4-디클로로-벤질)-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산을 제조한다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 바에 따라 후처리한다. 수율: 2.94g (62%); MS: 458.3 (M+H)+.
1-(3,4-디클로로벤질)-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산(2.67g, 5.8mmol)으로부터 출발하며, 실시예 83에 기술된 방법에 따라, 2g의 1-(3,4-디클로로벤질)-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드를 백색 고체로서 분리한다. 융점: 192-195℃; 수율: 10%; MS: 472.9 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 2.20 - 2.28(m, 2H), 2.76 - 2.79(m, 2H), 3.43 - 3.44(m, 4H), 4.30(s, 2H), 7.14 - 7.17(d, J = 0.030, 2H), 7.50 - 7.73(d, J = 0.027, 1H), 7.65 - 7.68(d, J = 0.029, 2H), 7.72 - 7.75(d, J = 0.027, 2H), 7.87(s, 1H), 9.37(s, 1H), 10.53(s, 1H), 11.18(s, 1H).
실시예 86
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(4-메틸벤질)-피페리딘-4-카복실산 하이드록스아미드
실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 2-[(2-하이드록시-에틸)-(4-메틸-벤질)-아미노]-에탄올을 제조한다. 디에탄올아민 (4.8g, 46mmol) 및 4-메틸벤질 클로라이드 (8.5g, 46mmol)로부터 출발한다. 수율: 9.8g (99%); MS: 209.9(M+H)+.
실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 4-메틸벤질-비스-(2-클로로-에 틸)-아민을 제조한다. 4-메틸-벤질 디에탄올아민(6g, 20mmol)으로부터 출발한다. 수율: 5.2g (84%); 황색 고체; 융점: 145 - 147℃; MS: 245.9 (M+H)+.
실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 제조한다. 4-(메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(7.0g, 27mmol) 및 4-메틸-비스-(2-클로로-에틸)- 아민(5.0g, 17mmol)으로부터 출발한다. 수율: 4.64g (63%); 저 융점 고체; MS: 431.9 (M+H)+.
메탄올 (30mL) 및 10N 수산화나트륨 (10mL) 중에 용해된 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(4.3g, 9.9mmol)로부터 출발하여 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-카복실산을 제조한다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 바에 따라 후처리한다. 수율: 1.6g (40%); 백색 고체; 융점: 207-208℃; MS: 404.3 (M+H)+.
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(4-메틸벤질)-피페리딘-4-카복실산(1.59g, 3.9mmol)으로부터 출발하며, 실시예 83에 기술된 방법에 따라, 0.505g의 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(4-메틸벤질)-피페리딘-4-카복실산 하이드록스아미드를 백색 고체로서 제조한다. 융점: 176-177℃; 수율: 32%; MS: 419.0 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 2.24 - 2.32(m, 2H), 2.51(t, 3H), 2.73 - 2.80(m, 2H), 3.35 - 3.50(m, 4H), 3.87(s, 3H), 4.24(s, 2H), 7.13 - 7.17(d, J = 0.039, 2H), 7.23 - 7.60(d, J = 0.036, 2H), 7.38 - 7.41(d, J = 0.025, 2H), 7.65 - 7.68(d, J = 0.039, 2H).
실시예 87
4-(4-메톡시-벤젠-설포닐)-1-나프날렌-2-일-메틸피페리딘-4-카복실산 하이드록스아미드
실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 2-[(2-하이드록시-에틸)-(2-나프틸-2-일메틸)-아미노]-에탄올을 제조한다. 디에탄올아민(6.18g, 59mmol) 및 2-(브로모메틸)나프날렌 (10g, 45mmol)으로부터 출발한다. 수율: 12.7g (96%); 황색 고체; 융점: 162 - 164℃; MS: 246.0 (M+H)+.
실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 2-나프틸-2-일 메틸-비스-(2-클로로-에틸)-아민을 제조한다. 2-나프틸-일메틸-디에탄올 아민(10g, 36mmol)으로부터 출발한다. 수율: 9.1g (79%); 갈색 고체; 융점: 124 - 126℃; MS: 281.9(M+H)+.
실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-나프날렌-일메틸-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 제조한다. 4-(메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르 (8.4g, 32mmol) 및 1-나프탈렌-일메틸-비스-(2-클로 로-에틸)-아민(8.6g, 27mmol)로부터 출발한다. 수율: 6.5g (52%); 저 융점 고체; MS: 440.0 (M+H)+.
메탄올(30mL), 10N 수산화나트륨(30mL) 및 테트라하이드로푸란(30mL) 중에 용해된 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-나프날렌-일메틸-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(6.3g, 13mmol)로부터 출발하여 4-(메톡시-벤젠설포닐)-1-나프날렌-일 메틸-피페리딘-4-카복실산을 제조한다. 수득되는 반응 혼합물은 실시예 83에 기술한 바와 같이 후처리한다. 수율: 2.3g (36%); 황색 고체; 융점: 226-228℃; MS: 440.0 (M+H)+.
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-나프날렌-2-일-메틸피페리딘-4-카복실산(2.18g, 5.0mmol)으로부터 출발하며, 실시예 83에 기술된 방법에 따라, 753g의 4-(4-메톡시-벤젠-설포닐)-1-나프날렌-2-일-메틸피페리딘-4-카복실산 하이드록스아미드를 회백색 고체로서 분리한다. 융점: 168-170℃; 수율: 31%; MS: 455.0 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 2.29-2.33(m, 2H), 2.86 - 2.89(m, 2H), 3.42 - 3.46(m, 4H), 3.85(s, 3H), 4.46(s, 2H), 7.13 - 7.16(d, J = 0.030, 2H), 7.56 - 7.64(m, 3H), 7.65 - 7.68(d, J = 0.030, 2H), 7.98 - 8.00(m, 3H), 8.21(s, 1H), 10.70(s, 1H), 11.20(s, 1H).
실시예 88
1-비페닐-4-일메틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록스아미드
실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 2-[(2-하이드록시-에틸)-(1-비페닐-4-일메틸))-아미노]-에탄올을 제조한다. 디에탄올 아민(5.2g, 49mmol) 및 4-(클로로메틸)비페닐(10g, 49mmol)으로부터 출발한다. 수율: 9.98g (66%), 백색 고체; 융점: 160-162℃; MS: 271.9 (M+H)+. 실시예 83에 기술된 바에 따라 디클로라이드로 전환된다.
실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 1-비페닐-4-일메틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 제조한다. 4-(메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(2.85g, 11mmol) 및 1-비페닐-4-일메틸-비스-(2-클로로 -에틸)-아민(3.4g, 11mmol)으로부터 출발한다. 수율: 2.1g, (39%); 베이지색 고체; 융점: 176-178℃; MS: 494.1 (M+H)+.
에탄올 (20mL), 테트라하이드로푸란(20mL) 및 10N 수산화나트륨(10mL) 중에 용해된 1-비페닐-4-일메틸-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(5.7g, 12mmol)로부터 출발하여 1-비페닐-4-일메틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카보실산을 제조한다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 바에 따라 후처리한다. 수율: 2.1g (39%); MS: 465.8 (M+H)+.
1-비페닐-4-일메틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산(1.0g, 2.2mmol)으로부터 출발하며, 실시예 83에 기술된 방법에 따라, .132g의 1-비페닐-4-일메틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록스아미드를 갈색 고체로서 분리한다. 융점: 168℃; 수율: 20%; MS: 440.9 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 2.30-2.35(m, 2H), 2.83 - 2.87(m, 2H), 3.35 - 3.5(m, 4H), 3.87(s, 3H), 7.15 - 7.721(d,J = .059 Hz, 2H), 7.49 - 7.65(m, 5H), 7.68 - 7.74(d, J = .06Hz, 2H), 9.3(s, 1H), 10.3(s, 1H), 11.15(s, 1H).
실시예 89
4-(4-메톡시-벤젠-설포닐)-1-(3-메틸-부트-2-엔일)피페리딘-4-카복실산 하이드록스아미드
실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 2-[(2-하이드록시-에틸)-1-(3-메틸-부트-2-엔일)-아미노]-에탄올을 제조한다. 디에탄올 아민(4.1g, 39mmol) 및 4-브로모-2-메틸-부텐(6.0g, 40mmol)으로부터 출발한다. 수율: 98%; 갈색 오일; MS: 173.8 (M+H)+.
실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 1-(3-메틸-부트-2-엔일)-비스-(2-클로로-에틸)-아민을 제조한다. 2-[(2-하이드록시-에틸)-1-(3-메틸-부트-2-엔일)-아미노]-에탄올(10.4g, 50mmol)로부터 출발한다. 수율: 10.5g (99%); 갈색 고체; MS: 210.3 (M+H).
실시예 1에 기술된 일반적인 방법에 따라 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(3-메닐-부트-2-엔일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 제조한다. 4-(메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(11.32g, 44mmol) 및 3-메틸-부트-2-엔일)-비스-(2-클로로에틸)-아민(10.4g, 50mmol)으로부터 출발한다. 수율: 6.2g (36%); 갈색 오일; MS: 395.6 (M+H)+.
에탄올 (15mL), 10N 수산화나트륨(10mL) 및 테트라하이드로푸란(75mL) 중에 용해된 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(3-메틸-부트-2-엔일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(6.2g, 16mmol)로부터 출발하여 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(3-메틸-부트-2-엔일)-피페리딘-4-카복실산을 제조한다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 바에 따라 후처리한다. 수율: 1.2g (21%); 갈색 고체; 융점: 196-197℃; MS: 367.9 (M+H)+.
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(3-메틸-부트-2-엔일)-피페리딘-4-카복실산(1.0g, 3.0mmol)로부터 출발하며, 실시예 83에 기술된 방법에 따라, .110mg의 4-(4-메톡시-벤젠-설포닐)-1-(3-메틸-부트-2-엔일)피페리딘-4-카복실산 하이드록스아미드를 황색 고체로서 분리한다. 융점: 142-145℃; 수율: 12%; MS: 382.9 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 1.67(s, 3H), 1.79(s, 3H), 2.18 - 2.23(m, 2H), 2.66 - 2.73(m, 2H), 3.37 - 3.46(m, 2H), 3.67 - 3.69(m, 2H), 5.19 - 5.24(m, 1H), 7.15 - 7.18 (d, J = .03, 2H), 7.67 - 7.70(d, J = .030, 2H), 9.34(s, 1H), 9.88(s, 1H), 11.15(s, 1H).
실시예 90
1-(4-브로모-벤질)-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 2-[(4-브로모벤질)-(2-하이드록시 -에틸)-아미노]-에탄올을 제조한다. 디에탄올아민(22.5g, 150mmol) 및 4-브로모벤질 브로마이드(25g, 100mmol)로부터 출발한다. 수율: 33.66g (99%); 황색 오일; MS: 273.8 (M+H)+.
실시에 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 (4-브로모-벤질)-비스-(2-클로로-에틸)-아민을 제조한다. 2-[(4-브로모벤질)-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에탄올 (33.28g, 122mmol)로부터 출발한다. 수율: 47g (99%); 갈색 고체; 융점: 125℃; MS: 309.8 (M+H)+.
실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 1-(4-브로모-벤질)-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 제조한다. 4-(메톡시-벤젠설포닐)아세트산 에틸 에스테르(8.6g, 33.5mmol) 및 (4-브로모-벤질)-비스-(2-클로로-에틸)-아민(13.3g, 38.6mmol)으로부터 출발한다. 수율: 17g (44%); 갈색 오일; MS: 497.8 (M+H)+.
THF:메탄올 3:1 및 10N NaOH(20mL)에 용해된 1-(4-브로모-벤질)-4-(4-메톡시 -벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(16.5g, 33.3mmol)로부터 출발하여 1-(4-브로모-벤질)-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산을 제조한다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 바에 따라 후처리한다. 수율: 6.18g (40%); 황갈색 고체; 융점: 215℃; MS: 469.7 (M+H)+.
1-(4-브로모-벤질)-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산(1.95g, 4.2mmol)으로부터 출발하며, 실시예 83에 기술된 방법에 따라, 1.29g의 1-(4-브로모-벤질)-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드를 회백색 고체로서 분리한다. 수율: 60%; 융점: 180℃; MS: 484.7 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 2.18 - 2.29(m, 2H), 2.46(d, 2H), 2.74 - 2.89(m, 2H), 3.39(d, 2H), 3.87(s, 3H), 4.28(s, 2H), 7.18(d, J = 17Hz, 2H), 7.49(d, J = 8.1Hz, 2H), 7.65 - 7.68(m, 4H), 9.37(s, 1H), 10.5(s, 1H).
실시예 91
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(3-페닐-프로필)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 2-[(2-하이드록시-에틸)-(3-페닐-프로필)-아미노]-에탄올을 제조한다. 디에탄올아민(15.8g, 151mmol) 및 1-브로모-3-페닐프로판(20g, 101mmol)으로부터 출발한다. 수율: 21.31g (95%); 황색 오일; MS: 223.9 (M+H)+.
실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 비스-(2-클로로-에틸)-(3-페닐-프로필)-아민을 제조한다. 2-[(2-하이드록시-에틸)-(3-페닐-프로필)-아미노]-에탄올 (20.32g, 90.7mmol)로부터 출발한다. 수율: 24.9g (92%); 갈색 오일; MS: 259.8 (M+H)+.
실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(3-페닐-프로필)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 제조한다. 4-(메톡시-벤젠설포닐)아세트산 에틸 에스테르(12g, 46.5mmol) 및 비스-(2-클로로-에틸)-(3-페닐-프로필)-아민(24.8g, 93.8mmol)으로부터 출발한다. 수율: 11.24g (54%); 갈색 오일; MS: 446 (M+H)+.
THF:메탄올 3:1 및 10N NaOH(40mL) 중에 용해된 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(3-페닐-프로필)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(10.74g, 24.13mmol)으로부터 출발하여 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(3-페닐-프로필)-피페리딘-4-카복실산을 제조한다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 바에 따라 후처리한다. 수율: 4.67g (47%); 회백색 분말; 융점: 203℃; MS: 418.2 (M+H)+.
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(3-페닐-프로필)-피페리딘-4-카복실산(4.37g, 10.4mmol)으로부터 출발하며, 실시예 83에 기술된 방법에 따라, 1.64g의 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(3-페닐-프로필)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드를 회백색 고체로서 분리한다. 수율: 37%; 융점: 143℃; MS: 432.9 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 1.92 - 1.97(m, 2H), 2.18 - 2.29(m, 2H), 2.47(d, 2H), 2.58(t, J = 7.7Hz, 2H), 2.6 - 2.73(m, 2H), 3.0 - 3.06(m, 2H), 3.60(d, J = 12.3Hz, 2H), 3.87(s, 2H), 7.15 - 7.30(m, 7H), 7.68(d, J = 9Hz, 2H), 9.3(s, 1H), 10.1(s, 1H).
실시예 92
1-3급-부틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 3급-부틸-비스-(2-클로로-에틸)-아민을 제조한다. 1-3급-부틸-디에탄올아민(6g, 37.2mmol)으로부터 출발한다. 수율: 11.15g, (99%); 백색 고체; MS: 197.8 (M+H)+.
실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 1-3급-부틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 제조한다. 4-(메톡시-벤젠설포닐)아세트산 에틸 에스테르(10g, 38.76mmol) 및 3급-부틸-비스-(2-클로로-에틸) -아민(5.25g, 22.53mmol)으로부터 출발한다. 수율: 5.37g, (62%); 갈색 오일; MS: 384 (M+H)+.
메탄올 (300mL) 및 10N NaOH (23mL)중에 용해된 1-3급-부틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(5.37g, 14mmol)로부터 출발하여 1-3급-부틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산을 제조한다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 바에 따라 후처리한다. 수율: 1.52g (30.6%); 백색 분말; 융점: 204℃; MS: 356 (M+H)+.
1-3급-부틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산(320g, 0.9mmol)으로부터 출발하며, 실시예 83에 기술된 방법에 따라, 190mg의 1-3급-부틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드를 녹색 고체로서 분리한다. 수율: 52%; 융점: 40℃; MS: 371.1 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 1.29(s, 9H), 1.54(m, 2H), 1.66(m, 2H), 2.39(m, 2H), 2.98(m, 2H), 3.88(s, 3H), 7.18(d, 2H), 7.67(d, 2H).
실시예 93
1-부틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 부틸-비스-(2-클로로-에틸)-아민을 제조한다. N-부틸디에탄올아민(6g, 37.2mmol)으로부터 출발한다. 수율: 11.3g (99%); 백색 분말; 융점: 165℃; MS: 197.9 (M+H)+.
실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 1-부틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 제조한다. 4-(메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(5g, 19.38mmol) 및 부틸-비스-(2-클로로-에틸)-아민(4.52g, 19.38mmol)으로부터 출발한다. 수율: 6.86g (93%); 갈색 오일; MS: 384 (M+H)+.
메탄올 (200mL) 및 10N NaOH (20mL) 중에 용해된 1-부틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(6.42g, 16.8mmol)로부터 출발하여 1-부틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산을 제조한다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 바에 따라 후처리한다. 수율: 1.6g (27%); 백색 분말; 융점: 206℃; MS: 356.4 (M+H)+.
1-부틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산(1.51g, 4.3mmol)으로부터 출발하며, 실시예 83에 기술된 방법에 따라, 200mg의 1-부틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드를 회백색 고체로서 분리한다. 수율: 9.3%; 융점: 75℃; MS: 371.1 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 0.87(t, J = 7.2Hz, 3H), 1.27(m, 2H), 1.59(m, 2H), 2.27(m, 2H), 2.45(m, 2H), 2.50(m, 2H), 2.65(m, 2H), 2.97(m, 2H), 3.88(s, 3H), 7.18(d, 2H), 7.69(d, 2H).
실시예 94
1-사이클로옥틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 사이클로옥틸-비스-(2-클로로-에틸)-아민을 제조한다. N-사이클로옥틸디에탄올아민(6g, 28mmol)으로부터 출발한다. 수율: 10g (99%); 회백색 고체; 융점: 158℃; MS: 251.9 (M+H)+.
실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 1-사이클로옥틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 제조한다. 4-(메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(5g, 19.4mmol) 및 사이클로옥틸-비스-(2-클로로-에틸)- 아민(5.57g, 19.4mmol)으로부터 출발한다. 수율: 8.2g (96%); 갈색 오일; MS: 438 (M+H)+.
메탄올 (200mL) 및 10N NaOH (25mL) 중에 용해된 1-사이클로옥틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(8g, 18.3mmol)로부터 출발하여 1-사이클로옥틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산을 제조한다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 바에 따라 후처리한다. 수율: 2.36g (32%); 백색 분말; 융점: 180℃; MS: 410 (M+H)+.
1-사이클로옥틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산(2.26g, 5.53mmol)으로부터 출발하며, 실시예 83에 기술된 방법에 따라, 570mg의 1-사이클로옥틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드를 백색 분말로서 분리한다. 수율: 22%; 융점: ＞200℃; MS: 425 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 1.42 - 1.66(m, 14H), 1.83(m, 2H), 2.33(m, 2H), 2.67(m, 2H), 3.30 - 3.51(m, 3H), 3.88(s, 3H), 7.17(d, 2H), 7.66(d, 2H).
실시예 95
1-에틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 1-에틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 제조한다. 4-(메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(3g, 11.6mmol) 및 에틸-비스-(2-클로로-에틸)-아민(2.39g, 11.6mmol)으로부터 출발한다. 수율: 3.09g (75%); 저 융점 갈색 고체; MS: 356 (M+H)+.
메탄올 (100mL) 및 10N NaOH (15mL) 중에 용해된 1-에틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(2.42g, 6.8mmol)로부터 출발하여 1-에틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산을 제조한다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 바에 따라 후처리한다. 수율: 1.29g (58%); 백색 고체; 융점: 209℃; MS: 328 (M+H)+.
1-에틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산(1.23g, 3.76mmol)으로부터 출발하며, 실시예 83에 기술된 방법에 따라, 1.02g의 1-에틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드를 회백색 분말로서 분리한다. 수율: 80%; 융점: 85℃; MS: 343 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 0.926(t, J = 7.1Hz, 3H), 1.68 - 1.89(m, 4H), 2.05 - 2.24(m, 4H), 2.73(q, 2H), 3.85(s, 3H), 7.07(d, 2H), 7.64(d, 2H).
실시예 96
1-이소프로필-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 1-이소프로필-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 제조한다. 4-(메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(5.7g, 22.2mmol) 및 이소프로필-비스-(2-클로로-에틸)- 아민(4.9g, 22.2mmol)으로부터 출발한다. 수율: 5.64g (68%); 저 융점 갈색 고체;MS: 370 (M+H)+.
메탄올 (75mL) 및 10N NaOH(25mL) 중에 용해된 1-이소프로필-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(5.6g, 15.2mmol)로부터 출발하여 1-이소프로필-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산을 제조한다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 바에 따라 후처리한다. 수율: 2.18g, (42%); 백색 분말; 융점: 204℃; MS: 341.9 (M+H)+.
1-이소프로필-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산(2.13g, 6.25mmol)으로부터 출발하며, 실시예 83에 기술된 방법에 따라, 590mg의 1-이소프로필-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드를 백색 분말로서 분리한다. 수율: 2.4%; 융점: 75℃; MS: 357 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 1.21(D, J = 6.6Hz, 6H), 2.33 - 3.53(m, 9H), 3.88(s, 3H), 7.16(d, 2H), 7.66(d, 2H).
실시예 97
1-메틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 1-메틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 제조한다. 4-(메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(3g, 11.6mmol) 및 메틸-비스-(2-클로로-에틸)-아민(2.2g, 11.6mmol)으로부터 출발한다. 수율: 3.09g, (75%); 저 융점 갈색 고체; MS: 342 (M+H)+.
메탄올 (300mL) 및 10N NaOH (35mL) 중에 용해된 1-메틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(8.7g, 25.6mmol)로부터 출발하여 1-메틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산을 제조한다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 바에 따라 후처리한다. 수율: 3.23g(41%); 백색 고체; 융점: 204℃; MS: 313.9 (M+H)+ .
1-메틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산(2.0g, 6.38mmol)으로부터 출발하며, 실시예 83에 기술된 방법에 따라, 1.10g의 1-메틸-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드를 황색 분말로서 분리한다. 수율: 53%; 융점: 89℃; MS: 329 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 1.67 - 1.76(m, 2H), 1.85 - 1.96(m, 2H), 2.05(s, 3H), 2.17(d, J = 11.4Hz, 2H), 2.57(d, J = 10.4Hz, 2H), 3.83(s, 3H), 7.02(d, 2H), 7.62(d, 2H).
실시예 98
1-벤질-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
실시예 83에 기술될 일반적인 방법에 따라 1-벤질-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 제조한다. 4-(부톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(6g, 20mmol) 및 비스-(2-클로로-에틸)-벤질아민(10g, 30mmol)으로부터 출발한다. 수율: 5.15g (56%); 황색 오일; MS: 460 (H+H)+.
THF:메탄올 3:1 및 10N NaOH (10mL) 중에 용해된 1-벤질-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(5.1g, 11.1mmol)로부터 출발하여 1-벤질-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산을 제조한다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 바에 따라 후처리한다. 수율: 2.66g (56%); 회백색 고체; 융점: 210℃; MS: 432 (M+H)+.
1-벤질-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산(2.61g, 6.06mmol)으로부터 출발하며, 실시예 83에 기술된 방법에 따라, 860mg의 1-벤질-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드를 회백색 분말로서 분리한다. 수율: 32%; 융점: 144℃; MS: 446.9 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 0.94(t, J = 7.3Hz, 3H), 1.44(q, J = 7.5Hz, 2H), 1.70(q, 2H), 2.28 - 2.32(m, 2H), 2.50(d, 2H), 2.74 - 2.83(m, 2H), 3.35(d, 2H), 4.08(t, J = 6.3Hz, 2H), 4.34(s, 2H), 7.13(d, J = 8.7, 2H), 7.45(s, 3H), 7.54(s, 2H), 7.74(d, J = 8.7, 2H), 9.35(s, 1H), 10.7(s, 1H).
실시예 99
1-(4-플루오로-벤질)-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 1-(4-플루오로-벤질)-4-(4-메톡 시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 제조한다. 4-(메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(18.8g, 72.8mmol) 및 (4-플루오로-벤질)-비스-(2-클로로-에틸)-아민(20.8g, 73mmol)으로부터 출발한다. 수율: 25g (79%); 갈색 오일; MS: 436.9 (M+H)+.
THF:메탄올 3:1 및 10N NaOH (40mL) 중에 용해된 1-(4-플루오로-벤질)-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(17.4g, 40mmol)로부터 출발하여 1-(4-플루오로-벤질)-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피레리딘-4-카복실산을 제조한다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 바에 따라 후처리한다. 수율: 10.8g (66%); 무색 고체; 융점: 154℃; MS: 408 (M+H)+.
1-(4-플루오로-벤질)-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산(8.14g, 20mmol)으로부터 출발하며, 실시예 83에 기술된 방법에 따라, 4.3g의 1-(4-플루오로-벤질)-4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드를 회백색 고체로서 분리한다. 수율: 51%; 융점: 176-178℃; MS: 484.7 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 2.12 - 2.20(m, 2H), 2.64 - 2.79(m, 2H), 3.32 - 3.45(m, 4H), 3.87(s, 3H), 4.31(s, 2H), 7.14 - 7.19(d, J = 17Hz, 2H), 7.27 - 7.33 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.50 - 7.54(d, 2H), 7.65 - 7.68(d, 2H), 9.38(s, 1H), 9.75(s, 1H).
실시예 100
1-(4-플루오로-벤질)-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 1-(4-플루오로-벤질)-4-(4-부톡 시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 제조한다. 4-(부톡시-벤젠설포닐)아세트산 에틸 에스테르(6g, 20mmol) 및 (4-플루오로-벤질)-비스-(2-클로로-에틸)-아민(5.73g, 20mmol)으로부터 출발한다. 수율: 8.2g (86%); 황색 오일; MS: 478 (M+H)+.
THF:메탄올 3:1 및 10N NaOH (10mL) 중에 용해된 1-(4-플루오로-벤질)-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(4.77g, 10mmol)로부터 출발하여 1-(4-플루오로-벤질)-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산을 제조한다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 바에 따라 후처리한다. 수율: 3.5g(79%); 회백색 고체; 융점: 114℃; MS: 450 (M+H)+.
1-(4-플루오로-벤질)-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산(2.24g, 5.0mmol)으로부터 출발하며, 실시예 83에 기술된 방법에 따라, 200mg의 1-(4-플루오로-벤질)-4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드를 회백색 분말로서 분리한다. 수율: 9%; 융점: 112℃; MS: 465.9 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 0.94(t, J = 7.3Hz, 3H), 1.35 - 1.50(m, 2H), 1.68 - 1.77(m, 2H), 2.20 - 2.28(m, 2H), 2.66 - 2.77(m, 2H), 3.77 - 3.78(m, 4H), 4.06 - 4.10(m, 2H), 4.19(s, 2H), 7.14 - 7.19(d, J = 8.7, 2H), 7.27 - 7.33(d, 2H), 7.50 - 7.54(d, 2H), 7.65 - 7.68(d, 2H), 9.34(s, 1H), 10.55(s, 1H).
실시예 101
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 2-[(2-하이드록시-에틸)-(4-메톡시-벤질)-아미노]-에탄올을 제조한다. 디에탄올아민(12.0g, 114mmol) 및 4-메톡시벤질 클로라이드(14.2g, 100mmol)로부터 출발한다. 수율: 17.5g (77%); 황색 오일; MS: 226 (M+H).
실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 4-메톡시벤질-비스-(2-클로로-에틸)-아민을 제조한다. 4-메톡시-벤질-디에탄올아민 (10g, 44mmol)으로부터 출발한다. 수율: 10g, (75%); 황색 고체; 융점: 55℃; MS: 263.1 (M+H)+.
실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 제조한다. 4-(메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(5.0g, 20mmol) 및 비스-(2-클로로 에틸)-(4-메톡시-벤질)-아민(7.0g, 22mmol)으로부터 출발한다. 수율: 5.0g(56%); 저 융점 고체; MS: 448.5(M+H)+.
메탄올 (30mL), 10N 수산화나트륨(10mL) 및 테트라하이드로푸란(20mL) 중에 용해된 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(4.2g, 10mmol)로부터 출발하여 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(4-메톡시-벤 질)-피페리딘-4-카복실산을 제조한다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 바에 따라 후처리한다. 수율: 3.0g(71%); 백색 고체; 융점: 190℃; MS: 420.4 (M+H)+.
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산(2.0g, 4.7mmol)로부터 출발하며, 실시예 83에 기술된 방법에 따라, 1.2g의 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 하이드록스아미드를 백색 고체로서 분리한다. 융점: 175℃(HCl); 수율: 1.2g, 59%; MS: 433.0 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 1.8(m, 4H), 2.3(m, 2H), 2.73(m, 2H), 3.37(d, 2H), 3.76(s, 3H), 3.88(s, 3H), 6.87(d, 2H), 7.11(d, 2H), 7.21(d, 2H), 7.65(d, 2H), 9.2(bs, 1H), 10.9(bs, 1H).
실시예 102
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-[2-(4-메톡시페닐)-에틸]-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 2-{(2-하이드록시-에틸)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아미노}-에탄올을 제조한다. 디에탄올아민(10.0g, 과량) 및 1-(2-클로로에틸)-4-메녹시벤젠(8.5g, 50mmol)으로부터 출발한다. 수율: 11g (92%); 황색 오일; MS: 240 (M+H)+.
실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라, 상응하는 디클로라이드인, 비스-(2-클로로-에틸)-(4-메톡시페닐-2-에틸)-아민을 제조한다. 2-{(2-하이드록시-에 틸)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아미노}-에탄올(10g, 41.8mmol)로부터 출발한다. 수율: 11g (95%); 갈색 오일; MS: 277.2 (M+H)+.
실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-[2-(4-메톡시페닐)-에틸]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 제조한다. 4-(메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(5.0g, 20mmol) 및 비스-(2-클로로-에틸)-(4-메톡시페닐-2-에틸)-아민(6.4g, 20mmol)으로부터 출발한다. 수율: 6.0g (65%); 갈색 오일; MS: 462.5 (M+H)+.
THF:메탄올 3:1 및 10N NaOH (40mL) 중에 용해된 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-[2-(4-메톡시페닐)-에틸]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(5.0g, 10.8mmol)로부터 출발하여 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-[2-(4-메톡시페닐)-에틸]-피페리딘-4-카복실산을 제조한다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 바에 따라 후처리한다. 수율: 4.0g (85%); 회백색 분말; 융점: 205℃; MS: 434.5 (M+H)+.
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-[2-(4-메톡시페닐)-에틸]-피페리딘-4-카복실산(1.5g, 3.46mmol)으로부터 출발하며, 실시예 83에 기술된 방법에 따라, 900mg의 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-[2-(4-메톡시페닐)-에틸]-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드를 회백색 고체로서 분리한다. 수율: 58%; 융점: 206℃; MS: 449.5 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 2.3(m, 2H), 2.5(m, 3H), 2.8(m, 2H), 2.95(m, 2H), 3.25(m, 2H), 3.4(m, 4H), 3.60(d, J = 12.3Hz, 2H), 3.77(s, 3H), 3.99(s, 3H), 6.9(d, 2H), 7.1 - 7.25(q, 4H), 7.7(d, 2H), 9.3(s, 1H), 10.6(s, 1H).
실시예 103
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(2-페닐-에틸)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
실시예 1에 기술된 일반적인 방법에 따라 2-[(2-하이드록시-에틸)-(2-페닐-에틸)-아미노]-에탄올을 제조한다. 디에탄올아민(6.0g, 57mmol) 및 2-브로모-에틸벤젠(9.0g, 48.3mmol)으로부터 출발한다. 수율: 9g (90%); 황색 오일; MS: 210 (M+H)+.
실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 비스-(2-클로로-에틸)-(2-페닐-에틸)-아민을 제조한다. 2-[(2-하이드록시-에틸)-(2-페닐-에틸)-아미노]-에탄 올(8.5g, 40.6mmol)로부터 출발한다. 수율: 11g (95%); 갈색 오일; MS: 247.1 (M+H)+.
실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(2-페닐-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 제조한다. 4-(메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(5.0g, 20mmol) 및 비스-(2-클로로-에틸)-(2-페닐-에틸)-아민(5.6g, 20mmol)으로부터 출발한다. 수율: 5.5g (63%); 갈색 오일; MS: 432.5 (M+H)+.
THF:메탄올 3:1 및 10N NaOH (40mL) 중에 용해된 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(2-페닐-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(3.0g, 6.9mmol)로부터 출발하여 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(2-페닐-에틸)-피페리딘-4-카복실산을 제조한다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 바에 따라 후처리한다. 수율: 2.0g (72%); 회백색 분말; 융점: 208℃; MS: 404.5 (M+H)+.
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(2-페닐-에틸)-피페리딘-4-카복실산(1.5g, 3.7mmol)으로부터 출발하며, 실시예 83에 기술된 방법에 따라, 900mg의 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(2-페닐-에틸)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드를 회백색 고체로서 분리한다. 수율: 58%; 융점: 205℃; MS: 419.4 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 2.3(m, 2H), 2.5(m, 3H), 2.8(m, 2H), 2.95(m, 2H), 3.25(m, 2H), 3.4(m, 4H), 3.9(s, 3H), 7.22 - 7.8(m, 9H), 10.6(s, 1H), 11.2(bs, 1H).
실시예 104
4-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-1-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 4-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-1-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 제조한다. 4-(n-부톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(2.5g, 10mmol) 및 비스-(2-클로로 에틸)-(4-메톡시-벤질)-아민(3.0g, 10mmol)으로부터 출발한다. 수율: 3.5g (71%); 저 융점 고체; MS: 490.5 (M+H)+.
메탄올 (30mL), 10N 수산화나트륨(10mL) 및 테트라하이드로푸란(20mL) 중에 용해된 4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(3.0g, 6.1mmol)로부터 출발하여 4-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-1-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산을 제조한다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 바에 따라 후처리한다. 수율: 1.5g (53%); 백색 고체; 융점: 207℃; MS: 462.5 (M+H)+.
4-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-1-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산(1.0g, 2.1mmol)으로부터 출발하며, 실시예 83에 기술된 방법에 따라, 1.2g의 4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드를 백색 고체로서 분리한다. 융점: 173℃(염산); 수율: 800mg, 77%; MS: 477.5 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 0.9(t, 3H), 1.4(m, 2H), 1.7(m, 2H), 2.3(m, 2H), 2.5(m, 2H), 2.7(m, 2H), 3.3(m, 2H), 3.5(m, 2H), 4.1(t, 2H), 4.3(m, 2H), 6.97(d, 2H), 7.14(d, 2H), 7.48(d, 2H), 7.7(d, 2H), 9.4(bs, 1H), 10.9(bs, 1H).
실시예 105
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(3-페녹시-프로필)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 2-[(2-하이드록시-에틸)-(3-페녹시-프로필)-아미노]-에탄올을 제조한다. 디에탄올아민(15.8g, 151mmol) 및 3-페녹시프로필 브로마이드(21.5g, 100mmol)로부터 출발한다. 수율: 21.31g (95%); 황색 오일; MS: 238.1 (M+H)+.
실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 비스-(2-클로로-에틸)-(3-페녹시-프로필)-아민을 제조한다. 2-[(2-하이드록시-에틸)-(3-페녹시-프로필)-아미노]-에탄올(20.0g, 84mmol)로부터 출발한다. 수율: 24.0g (91%); 갈색 오일; MS: 277.8 (M+H)+.
실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(3-페녹시-프로필)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 제조한다. 4-(메톡시-벤젠설포닐)아세트산 에틸 에스테르(5.2g, 20mmol) 및 비스-(2-클로로-에틸)-(3-페녹시-프로필)-아민(7.0g, 22mmol)으로부터 출발한다. 수율: 6.5g (70%); 갈색 오일; MS: 462.5 (M+H)+.
THF:메탄올 3:1 및 10N NaOH(40mL) 중에 용해된 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(3-페녹시-프로필)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(4.2g, 9.1mmol)로부터 출발하여 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(3-페녹시-프로필)-피페리딘-4-카복실산을 제조한다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 바에 따라 후처리한다. 수율: 3.0g (75%); 회백색 분말; 융점: 195℃; MS: 434.5 (M+H)+.
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(3-페녹시-프로필)-피페리딘-4-카복실산(2.5g, 5.77mmol)으로부터 출발하며, 실시예 83에 기술된 방법에 따라, 1.2g의 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(3-페녹시-프로필)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드를 회백색 고체로서 분리한다. 수율: 46%; 융점: 101℃; MS: 448.5 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 2.18(m, 2H), 2.3(m, 2H), 2.58(m, 2H), 2.6 - 2.73(m, 2H), 3.0 - 3.06(m, 2H), 3.60(m, 2H), 3.87(s, 3H), 4.01(t, 2H), 6.9 - 7.7(m, 9H), 9.33(bs, 1H), 10.28(bs, 1H).
실시예 106
4-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-1-(3-페녹시-프로필)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 4-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-1-(3-페녹시-프로필)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 제조한다. 4-(부톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(3.0g, 10mmol) 및 비스-(2-클로로-에틸)-(3-페녹시-프로필)-아민(3.0g, 11mmol)으로부터 출발한다. 수율: 4.5g (89%); 갈색 오일; MS: 504.6 (M+H)+.
THF:메탄올 3:1 및 10N NaOH (40mL) 중에 용해된 4-(4-n-부톡시-벤젠설포닐 )-1-(3-페녹시-프로필)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(4.0g, 7.9mmol)로부터 출발하여 4-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-1-(3-페녹시-프로필)-피페리딘-4-카복실산을 제조한다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 바에 따라 후처리한다. 수율: 3.0g (79%);회백색 분말; 융점: 191℃; MS: 476.5 (M+H)+.
4-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-1-(3-페녹시-프로필)-피페리딘-4-카복실산(700mg, 1.4mmol)으로부터 출발하며, 실시예 83에 기술된 방법에 따라, 300mg의 4-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-1-(3-페녹시-프로필)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드를 회백색 고체로서 분리한다. 수율: 43%; 융점: 84℃; MS: 491.5 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 0.9(t, 3H), 1.5(m, 2H), 1.8(m, 2H), 2.18(m, 2H), 2.3(m, 2H), 2.58(m, 2H), 2.6 - 2.73(m, 2H), 3.2(m, 2H), 3.40(m, 6H), 3.97(t, 2H), 4.1(t, 2H), 6.9 - 7.7(m, 9H), 10.7(bs, 1H), 11.28(bs, 1H).
실시예 107
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(2-페녹시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 2-[(2-하이드록시-에틸)-(2-페녹시-에틸)-아미노]-에탄올을 제조한다. 디에탄올아민(15.0g, 150mmol) 및 2-클로로-페네톨(15.6g, 100mmol)로부터 출발한다. 수율: 18g (80%); 무색 오일; MS: 226 (M+H)+.
실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 비스-(2-클로로-에틸)-(2-페녹시-에틸)-아민을 제조한다. 2-[(2-하이드록시-에틸)-(2-페녹시-에틸)-아미노]-에 탄올(20.0g, 88.8mmol)로부터 출발한다. 수율: 25g (94%); 갈색 오일; MS: 263.1 (M+H)+.
실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(2-페녹시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 제조한다. 4-(메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(5.0g, 20mmol) 및 비스-(2-클로로-에틸)-(2-페녹시-에틸)-아민(6.0g, 20mmol)으로부터 출발한다. 수율: 5.8g (64%); 갈색 오일; MS: 448.5 (M+H)+.
THF:메탄올 3:1 및 10N NaOH (40mL) 중에 용해된 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(2-페닐-에톡시)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(5.0g, 11.1mmol)로부터 출발하여 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(2-페녹시-에틸)-피페리딘-4-카복실산을 제조한다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 바에 따라 후처리한다. 수율: 3.0g (63%); 회백색 분말; 융점: 235℃; MS: 420.5 (M+H)+.
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(2-페녹시-에틸)-피페리딘-4-카복실산(2.5g, 5.9mmol)으로부터 출발하며, 실시예 83에 기술된 방법에 따라, 1.3g의 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(2-페녹시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드를 회백색 고체로서 분리한다. 수율: 50%; 융점: 168-172℃(HCl); MS: 435.4 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 2.3(m, 2H), 2.5(m, 2H), 2.9(m, 2H), 3.4(m, 4H), 3.5(m, 2H), 3.7(m, 2H), 3.9(s, 3H), 4.4(m, 2H), 6.9 - 7.8(m, 9H), 9.3(s, 1H), 10.2(bs, 1H), 11.3(s, 1H).
실시예 108
4-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-1-(2-페녹시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-(2-페녹시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 제조한다. 4-(메톡시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(2.5g, 10mmol) 및 비스-(2-클로로-에틸)-(2-페녹시-에틸)-아민(2.98g, 10mmol)으로부터 출발한다. 수율; 3.0g (69%); 갈색 오일; MS: 490.6 (M+H)+.
THF:메탄올 3:1 및 10N NaOH(40mL) 중에 용해된 4-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-1-(2-페닐-에톡시)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(2.5g, 5.76mmol)로부터 출발하여 4-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-1-(2-페녹시-에틸)-피페리딘-4-카복실산을 제조한다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 바에 따라 후처리한다. 수율: 1.5g (56%); 회백색 분말; 융점: 204℃; MS: 462.5 (M+H)+.
4-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-1-(2-페녹시-에틸)-피페리딘-4-카복실산(1.0g, 2.16mmol)으로부터 출발하며, 실시예 83에 기술된 방법에 따라, 600mg의 4-(4-부톡시-벤젠설포닐)-1-(2-페녹시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드를 회백색 고체로서 분리한다. 수율: 58%; 융점: 112℃; MS: 477.4 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 0.942(t, 3H), 1.4(m, 2H), 1.7(m, 2H), 2.3(m, 2H), 2.5(m, 4H), 2.8(m, 2H), 2.9 - 3.4(m, 4H), 3.3(m, 4H), 4.2(t, 2H), 4.4(m, 2H), 6.9 - 7.7 (m, 9H), 9.4(s, 1H), 10.5(bs, 1H), 11.3(s, 1H).
실시예 109
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 비스-(2-클로로-에틸)-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-아민을 제조한다. 디에탄올아민(15.0g, 150mmol) 및 4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질 클로라이드(5.9g, 20mmol)로부터 출발한다. 수율: 5.5g (85%); 갈색 반고체; MS: 323 (M+H)+.
실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 비스-(2-클로로-에틸)-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-아민을 제조한다. 2-[(2-하이드록시-에틸)-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-아민(3.22g, 10mmol)으로부터 출발한다. 수율: 4.0g (92%); 갈색 반고체; MS: 361.1 (M+H)+.
실시예 83에 기술된 일반적인 방법에 따라 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 제조한다. 4-(메톡시-벤젠설포닐)아세트산 에틸 에스테르(5.0g, 20mmol) 및 비스-(2-클로로-에틸)-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-아민(8.6g, 20mmol)로부터 출발한다. 수율: 6.0g (55%); 갈색 오일; MS: 545.7 (M+H)+.
THF:메탄올 3:1 및 10N NaOH (40mL) 중에 용해된 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(5.4g, 10mmol)로부터 출발하여 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-피페리딘-4-카복실산을 제조한다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 83에 기술된 바에 따라 후처리한다. 수율: 4.0g (77%); 회백색 분말; 융점: 174℃; MS: 517.6(M+H)+.
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-피페리딘-4-카복실산(3.5g, 6.78mmol)으로부터 출발하며, 실시예 83에 기술된 방법에 따라, 1.8g의 4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-피페리딘-4-카복실산 하이드록시 아미드를 담황색 고체로서 분리한다. 수율: 49%; 융점: 114℃(HCl); MS: 532 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 1.4 - 1.6(m, 4H), 1.9(m, 2H), 2.3(m, 2H), 2.8(m, 2H), 3.4(m, 4H), 3.9(s, 3H), 4.2(m, 1H), 6.9 - 7.8(m, 8H), 9.1(s, 1H), 10.8(bs, 1H).
실시예 110
N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온아미드
단계 A: 2-브로모-프로피온산의 하이드록실아민 수지로의 커플링
4-O-메틸하이드록실아민-페녹시메틸-코폴리(스티렌-1%-디비닐벤젠)-수지1(2g, 1.1meq/g)를 펩타이드 합성 용기[켐글래스 인코포레이티드(Chemglass Inc.), 파트 번호 CG-1866]에 놓고, DMF(20mL)에 현탁시킨다. 2-브로모프로피온산(0.6mL, 3.0당량), 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBt, 1.8g, 6.0당량) 및 1,3-디이소프로필카보디이미드(DIC, 1.4mL, 4.0당량)를 가한다. 반응물을 오비탈 진탕기에서 실온에서 2 내지 16시간 동안 진탕시킨다. 반응물을 여과하고 DMF(3 x 20mL)로 세척한다. 수지 샘플을 제거하여 카이저 시험(Kaiser test)을 실시한다. 시험이 유리 아민의 존재(수지가 푸른색으로 변함)를 나타낼 경우, 상기한 커플링을 반복하고, 그렇지 않으면 수지를 DCM(3 x 20mL), MeOH(2 x 20mL) 및 DCM(2 x 20mL)로 세척한다. (세척은 용매를 첨가하고, 질소 버블링 또는 오비탈 진탕기에서 1 내지 5분 동안의 진탕에 의한 교반에 이어, 진공하의 여과로 이루어진다). 수지를 실온에서 진공하에서 건조시킨다.
수지 샘플(5 내지 20mg)을 실온에서 1시간 동안 DCM(0.5mL) 및 TFA(0.5mL)로 분할한다. 반응물을 여과하고, 수지를 DCM(1 x 1mL)으로 세척한다. 여액 및 세척액을 혼합하고 진공 하에 사반트 스피드박 플러스(Savant SpeedVac Plus)에서 농축시킨다. 메탄올(1mL)을 가하고 혼합물을 농축시킨다. 이어서 생성물은 H1NMR, (DMSO d-6) δ4.54(q, 1H), 1.83(d, 3H)을 특징으로 한다.
단계 B: 브로마이드를 4-메톡시벤젠티올로 치환
단계 A에서 제조된 N-하이드록시-2-브로모-프로피온아미드 수지(0.35g, 1.1meq/g)를 신틸레이션 바이알(20mL)에 넣고, THF(2mL)에 현탁시킨다. 4-메톡시벤젠티올 (0.23mL, 5.0당량), 요오드화나트륨(288mg, 5.0당량) 및 1,8-디아자비사이클로 [5.4.0]운데크-7-엔(DBU, 0.17mL, 3.0당량)을 가한다. 반응물을 실온에서 12 내지 16시간 동안 진탕시킨다. 반응 혼합물을 폴리프로필렌 프릿이 장착된 폴리프로필렌 시린지 배럴속에 붓고, 여과하고, DMF(2 x 2mL), DMF:물 9:1(2 x 2mL), DMF(2mL), MeOH(2 x 2mL) 및 DCM(2 x 2mL)으로 세척한다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시킨다.
단계 C: 설파이드의 설폭사이드로의 산화
단계 B에서 제조된 N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설파닐)-프로피온아미드 수지(175mg, 1.1meq/g)를 DCM(3.0mL)에 현탁시키고, 70% 3급-부틸하이드로퍼옥사이드(1.0mL) 및 벤젠설폰산(50mg)을 가한다. 반응 혼합물을 오비탈 진탕기에서 실온에서 12 내지 24시간 동안 진탕시킨다. 반응물을 여과하고, DCM(2 x 2mL), DMF(2 x 2mL), MeOH(2 x 2mL) 및 DCM(2 x 2mL)으로 세척한다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시킨다.
단계 D: 설파이드의 설폰으로의 산화
단계 B에서 제조된 N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설파닐)-프로피온아미드 수지(175mg, 1.1meq/g)를 DCM(3.0mL)에 현탁시키고, mCPBA(180mg)를 가한다. 반응 혼합물을 오비탈 진탕기에서 실온에서 12 내지 24시간 동안 진탕한다. 반응물을 여과하고, DCM(2 x 2mL), DMF(2 x 2mL), MeOH(2 x 2mL) 및 DCM(2 x 2mL)으로 세척한다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시킨다.
단계 E: 수지로부터 N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온아미드의 분해
단계 D에서 제조된 N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온아미드 수지(73mg, 1.2meq/g)를 DCM(1.0mL)에 현탁시키고, TFA(1.0mL)를 가한다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 진탕시킨다. 반응물을 여과하고 수지를 DCM(2 x 1mL)으로 세척한다. 여액 및 세척액을 혼합하고 사반트 스피드박 플러스에서 농축 건조시킨다. 메탄올(1mL)을 가하고 혼합물을 농축시킨다.
84% @ 215nm;1H NMR(DMSO d-6) δ 10.75(brs, 1H), 7.95(brs, 1H), 7.71(dd, 2H), 7.16(dd, 2H), 3.87(s, 3H), 3.83(q, 1H), 1.26(d, 3H).
실시예 111 - 113의 하이드록삼산은 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 110의 단계를 따라 합성된다.
실시예 111
N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설파닐)-프로피온아미드. 72% @ 215nm
N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설피닐)-프로피온아미드. 76% @ 215nm;1H NMR (DMSO d-6) δ 10.90 ＆ 10.60(brs, 1H), 7.95(brs, 1H), 7.61 ＆ 7.52(dd, 2H), 7.15 ＆ 7.10(dd, 2H), 3.83 ＆ 3.82(s, 3H), 3.42 ＆ 3.28(q, 1H), 1.23 ＆ 0.97(d, 3H).
실시예 112
N-하이드록시-2-(3-메틸-부탄-1-설파닐)-프로피온산아미드. 74% @ 215nm.
N-하이드록시-2-(3-메틸-부탄-1-설피닐)-프로피온아미드.1H NMR (DMSO d-6) δ 10.8(brs, 1H), 7.95(brs, 1H), 3.45 ＆ 3.31(q, 1H), 2.71 - 2.50(m, 2H), 1.71 - 1.46(m, 3H), 1.33 ＆ 1.25(d, 3H), 0.94 - 0.82(m, 6H).
실시예 113
N-하이드록시-2-(3-메틸-부탄-1-설포닐)-프로피온아미드. 84% @ 215nm.
실시예 114
N-하이드록시-3-메틸-2-(나프탈렌-2-일설파닐)-부티르아미드
단계 A: 2-브로모-3-메틸-부티르산의 하이드록실아민 수지로의 커플링
4-O-메틸하이드록실아민-페녹시메틸-코폴리(스티렌-1%-디비닐벤젠)-수지1(5g, 1.1meq/g)를 펩타이드 합성 용기에 놓고, DMF(40mL)에 현탁시킨다. 2-브로모-3-메틸-부티르산(9.96g, 10.0당량) 및 DIC(9.04mL, 10.5당량)을 가한다. 반응물을 오비탈 진탕기에서 실온에서 2 내지 16시간 동안 진탕시킨다. 반응물을 여과하고, DMF(3 x 20mL)로 세척한다. 수지의 샘플을 제거하고 카이저 시험(Kaiser test)을 한다. 시험이 유리 아민의 존재(수지가 청색으로 변함)를 나타낼 경우, 상기한 커플링을 반복하고, 그렇지 않으면 수지를 DCM(3 x 20mL), MeOH(2 x 20mL) 및 DCM(2 x 20mL)으로 세척한다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시킨다.
단계 B: 브로마이드를 2-나프탈렌티올로 치환
단계 A에서 제조된 2-브로모 하이드록시메이트 수지(0.15g, 1.1meq/g)를 신틸레이션 바이알(20mL)에 넣고, THF(2mL)에 현탁시킨다. 2-나프탈렌티올(138mg, 5.0당량), 요오드화나트륨(129mg, 5.0당량) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데 크-7-엔(DBU, 0.078mL, 3.0당량)을 가한다. 반응물을 실온에서 12 내지 16시간 동안 진탕시킨다. 반응 혼합물을 폴리프로필렌 프릿이 장착된 폴리프로필렌 시린지 배럴속에 붓고, 여과하고, DMF(2 x 2mL), DMF:물 9:1(2 x 2mL), DMF(2mL), MeOH(2 x 2mL) 및 DCM(2 x 2mL)으로 세척한다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시킨다.
단계 C: 설파이드의 설폭사이드로의 산화
단계 B에서 제조된 2-(2-나프탈렌설파닐)-N-하이드록시프로피온아미드 수지(175mg, 1.1meq/g)를 DCM(3.0mL)에 현탁시키고, 70% 3급-부틸하이드로퍼옥사이드(1.0mL) 및 벤젠설폰산(50mg)을 가한다. 반응 혼합물을 오비탈 진탕기에서 실온에서 12 내지 24시간 동안 진탕시킨다. 반응물을 여과하고, DCM(2 x 2mL), DMF(2 x 2mL), MeOH(2 x 2mL) 및 DCM(2 x 2mL)으로 세척한다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시킨다.
단계 D: 설파이드의 설폰으로의 산화
단계 B에서 제조된 2-(2-나프탈렌설파닐)-N-하이드록시프로피온아미드 수지(175mg, 1.1meq/g)를 DCM(3.0mL)에 현탁시키고, mCPBA(180mg)를 가한다. 반응 혼합물을 오비탈 진탕기에서 실온에서 12 내지 24시간 동안 진탕시킨다. 반응물을 여과하고, DCM(2 x 2mL), DMF(2 x 2mL), MeOH(2 x 2mL) 및 DCM(2 x 2mL)으로 세척한다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시킨다.
단계 E: 수지로부터 N-하이드록시-3-메틸-2-(나프탈렌-2-일설파닐)-부티르아미드의 분해
단계 B에서 제조된 2-(2-나프탈렌설파닐)-N-하이드록시프로피온아미드 수지(73mg, 1.2meq/g)를 DCM(1.0mL)에 현탁시키고, TFA(1.0mL)를 가한다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 진탕시킨다. 반응물을 여과하고, 수지를 DCM(2 x 1mL)으로 세척한다. 여액 및 세척액을 혼합하고 사반트 스피드박 플러스에서 농축 건조시킨다. 메탄올(1mL)을 가하고 혼합물을 농축시킨다.
83% @ 215nm; LCMS (API-일렉트로스프레이) m/z 276(M+H)+;1H NMR (DMSO d-6)δ 10.7(brs, 1H), 7.91(brs, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 4H), 7.55 -7.45(m, 3H), 3.41(d, 1H), 2.09 - 1.97(m, 1H), 1.05(d, 3H), 0.97(d, 3H).
실시예 115 내지 118의 하이드록삼산은 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 114의 단계를 따라 합성된다.
실시예 115
N-하이드록시-3-메틸-2-(나프탈렌-2-일설피닐)-부티르아미드. 67% @ 215nm.
실시예 116
N-하이드록시-3-메틸-2-(나프탈렌-2-일설포닐)-부티르아미드. 97% @ 215nm; LCMS (API-일렉트로스프레이) m/z 308 (M+H)+.
실시예 117
N-하이드록시-3-메틸-2-펜에틸설피닐-부티르아미드. 93% @ 215nm; LCMS (API-일렉트로스프레이) m/z 254 (M+H)+.
실시예 118
N-하이드록시-3-메틸-2-펜에틸설포닐-부티르아미드. 97% @ 215nm; LCMS (API-일렉트로스프레이) m/z 286 (M+H)+.
실시예 119
(1-하이드록시카바모일-프로판-1-설파닐)-아세트산 메틸 에스테르
단계 A: 2-브로모부티르산의 하이드록실아민 수지로의 커플링
4-O-메틸하이드록실아민-페녹시메틸-코폴리(스티렌-1%-디비닐벤젠)-수지1(5g, 1.1meq/g)를 펩타이드 합성 용기에 놓고, DMF(40mL)에 현탁시킨다. 2-브로모부티르산 (3.0g, 3.0당량), HOBt(4.86g, 6.0당량) 및 DIC(3.75mL, 4당량)을 가한다. 반응물을 오비탈 진탕기에서 실온에서 2 내지 16시간 동안 진탕시킨다. 반응물을 여과하고, DMF(3 x 20mL)로 세척한다. 수지의 샘플을 제거하고 카이저 시험(Kaiser test)을 한다. 시험이 유리 아민의 존재(수지가 청색으로 변함)를 나타낼 경우, 상기한 커플링을 반복하고, 그렇지 않으면 수지를 DCM(3 x 20mL), MeOH(2 x 20mL) 및 DCM(2 x 20mL)으로 세척한다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시킨다.
단계 B: 브로마이드를 메틸 티오글리콜레이트로 치환
단계 A에서 제조된 2-브로모 하이드록시메이트 수지(0.45g, 1.1meq/g)를 신틸레이션 바이알(20mL)에 넣고, THF(2mL)에 현탁시킨다. 메틸 티오글리콜레이트(286mg, 5.0당량), 요오드화나트륨(404mg, 5.0당량) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU, 0.24mL, 3.0당량)을 가한다. 반응물을 실온에서 12 내지 16시간 동안 진탕시킨다. 반응 혼합물을 폴리프로필렌 프릿이 장착된 폴리프로필렌 시린지 배럴속에 붓고, 여과하고, DMF(2 x 2mL), DMF:물 9:1(2 x 2mL), DMF(2mL), MeOH(2 x 2mL) 및 DCM(2 x 2mL)으로 세척한다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시킨다.
단계 C: 설파이드의 설폭사이드로의 산화
단계 B에서 제조된 (1-하이드록시카바모일-프로판-1-설파닐)-아세트산 메틸 에스테르 수지(150mg, 1.1meq/g)를 DCM(3.0mL)에 현탁시키고, 70% 3급-부틸하이드로퍼옥사이드(1.0mL) 및 벤젠설폰산(50mg)을 가한다. 반응 혼합물을 오비탈 진탕기에서 실온에서 12 내지 24시간 동안 진탕시킨다. 반응물을 여과하고, DCM(2 x 2mL), DMF(2 x 2mL), MeOH(2 x 2mL) 및 DCM(2 x 2mL)으로 세척한다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시킨다.
단계 D: 설파이드의 설폰으로의 산화
단계 B에서 제조된 (1-하이드록시카바모일-프로판-1-설파닐)-아세트산 메틸 에스테르 수지(150mg, 1.1meq/g)를 DCM(3.0mL)에 현탁시키고, mCPBA(180mg)를 가한다. 반응 혼합물을 오비탈 진탕기에서 실온에서 12 내지 24시간 동안 진탕시킨다. 반응물을 여과하고, DCM(2 x 2mL), DMF(2 x 2mL), MeOH(2 x 2mL) 및 DCM(2 x 2mL)으로 세척한다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시킨다.
단계 E: 수지로부터 (1-하이드록시카바모일-프로판-1-설파닐)-아세트산 메틸 에스테르의 분해
단계 B에서 제조된 (1-하이드록시카바모일-프로판-1-설파닐)-아세트산 메틸 에스테르 수지(150mg, 1.2meq/g)를 DCM(1.0mL)에 현탁시키고, TFA(1.0mL)를 가한다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 진탕시킨다. 반응물을 여과하고, 수지를 DCM(2 x 1mL)으로 세척한다. 여액 및 세척액을 혼합하고 사반트 스피드박 플러스에서 농축 건조시킨다. 메탄올(1mL)을 가하고 혼합물을 농축시킨다.
LCMS (API-일렉트로스프레이) m/z 228(M+Na)+.
실시예 120 내지 124의 하이드록삼산은 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 119의 단계를 따라 합성된다.
실시예 120
(1-하이드록시카바모일-프로판-1-설포닐)-아세트산 하이드록시아미드. LCMS (API-일렉트로스프레이) m/z 224 (M+H)+.
실시예 121
(1-하이드록시카바모일-프로판-1-설피닐)-아세트산 하이드록시아미드. 100% @ 220nm; LCMS (API-일렉트로스프레이) m/z 240 (M+H)+.
실시예 122
(1-하이드록시카바모일-프로판-1-설파닐)-프로피온산 하이드록시아미드.
1H NMR (DMSO d-6) δ10.7(brs, 1H), 4.03(t, 2H), 2.95(q, 1H), 2.75 - 2.70(m, 1H), 2.60 - 2.54(m, 1H), 1.74 - 1.66(m, 2H), 1.58 - 1.50(m, 4H), 1.32(6중선, 2H), 0.88(t, 3H), 0.85(t, 3H),; LCMS (API-일렉트로스프레이) m/z 264 (M+H)+.
실시예 123
(1-하이드록시카바모일-프로판-1-설피닐)-프로피온산 하이드록시아미드
83% @ 220nm; LCMS (API-일렉트로스프레이) m/z 280 (M+H)+.
실시예 124
(1-하이드록시카바모일-프로판-1-설포닐)-프로피온산 하이드록시아미드.
100% @ 220nm;
실시예 125
2-(4-하이드록시벤젠설파닐)-N-하이드록시-3-페닐-프로피온아미드
단계 A: 2-브로모-3-페닐-프로피온산의 하이드록실아민 수지로의 커플링
4-O-메틸하이드록실아민-페녹시메틸-코폴리(스티렌-1%-디비닐벤젠)-수지1(5g, 1.2meq/g)를 펩타이드 합성 용기에 놓고, DMF(40mL)에 현탁시킨다. 2-브로모-3-페닐-프로피온산(3.5g, 3.0당량), HOBt(4.4g, 6.0당량) 및 DIC(3.4mL, 4.0당량)을 가한다. 반응물을 오비탈 진탕기에서 실온에서 2 내지 16시간 동안 진탕시킨다. 반응물을 여과하고, DMF(3 x 20mL)로 세척한다. 수지의 샘플을 제거하고 카이저 시험을 한다. 시험이 유리 아민의 존재(수지가 청색으로 변함)를 나타낼 경우, 상기한 커플링을 반복하고, 그렇지 않으면 수지를 DCM(3 x 20mL), MeOH(2 x 20mL) 및 DCM(2 x 20mL)으로 세척한다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시킨다.
단계 B: 브로마이드를 4-하이드록시티오페놀로 치환
단계 A에서 제조된 2-브로모 하이드록시메이트 수지(0.33g, 1.2meq/g)를 신틸레이션 바이알(20mL)에 넣고, THF(2mL)에 현탁시킨다. 4-메틸하이드록시페놀 (250mg, 5.0당량), 요오드화나트륨(297mg, 5.0당량) 및 1,8-디아자비사이클로 [5.4.0]운데크-7-엔(DBU, 0.18mL, 3.0당량)을 가한다. 반응물을 실온에서 12 내지 16시간 동안 진탕시킨다. 반응 혼합물을 폴리프로필렌 프릿이 장착된 폴리프로필렌 시린지 배럴속에 붓고, 여과하고, DMF(2 x 2mL), DMF:물 9:1(2 x 2mL), DMF(2mL), MeOH(2 x 2mL) 및 DCM(2 x 2mL)으로 세척한다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시킨다.
단계 C: 설파이드의 설폭사이드로의 산화
단계 B에서 제조된 2-(4-하이드록시벤젠설파닐)-N-하이드록시-3-페닐-프로피온아미드 수지(110mg, 1.1meq/g)를 DCM(3.0mL)에 현탁시키고, 70% 3급-부틸하이드로퍼옥사이드(0.73mL) 및 벤젠설폰산(36mg)을 가한다. 반응 혼합물을 오비탈 진탕기에서 실온에서 12 내지 24시간 동안 진탕시킨다. 반응물을 여과하고, DCM(2 x 2mL), DMF(2 x 2mL), MeOH(2 x 2mL) 및 DCM(2 x 2mL)으로 세척한다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시킨다.
단계 D: 설파이드의 설폰으로의 산화
단계 B에서 제조된 2-(4-하이드록시벤젠설파닐)-N-하이드록시-3-페닐-프로피온아미드 수지(110mg, 1.1meq/g)를 DCM(3.0mL)에 현탁시키고, mCPBA(132mg)를 가한다. 반응 혼합물을 오비탈 진탕기에서 실온에서 12 내지 24시간 동안 진탕시킨다. 반응물을 여과하고, DCM(2 x 2mL), DMF(2 x 2mL), MeOH(2 x 2mL) 및 DCM(2 x 2mL)으로 세척한다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시킨다.
단계 E: 수지로부터 2-(4-하이드록시벤젠설파닐)-N-하이드록시-3-페닐-프로피온아미드의 분해
단계 B에서 제조된 2-(4-하이드록시벤젠설파닐)-N-하이드록시-3-페닐-프로피온아미드 수지(110mg, 1.2meq/g)를 DCM(1.0mL)에 현탁시키고, TFA(1.0mL)를 가한다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 진탕시킨다. 반응물을 여과하고, 수지를 DCM(2 x 1mL)으로 세척한다. 여액 및 세척액을 혼합하고 사반트 스피드박 플러스에서 농축 건조시킨다. 메탄올(1mL)을 가하고 혼합물을 농축시킨다.
84% @ 215nm;1H NMR (DMSO d-6) δ 10.41(brs, 1H), 7.95(brs, 1H), 7.30 - 7.15(m, 5H), 7.10(dd, 2H), 6.75(dd, 2H), 3.53(q, 1H), 3.05(dd, 1H), 2.79(dd, 1H).
실시예 126 내지 130의 하이드록삼산은 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 125의 단계를 따라 합성된다.
실시예 126
2-(4-하이드록시벤젠설피닐)-N-하이드록시-3-페닐-프로피온아미드. 73% @ 215nm;
실시예 127
2-(4-하이드록시벤젠설포닐)-N-하이드록시-3-페닐-프로피온아미드. 77% @ 215nm;1H NMR (DMSO d-6) δ 10.50(brs, 1H), 7.95(brs, 1H), 7.68 - 7.57(m, 2H), 7.28 - 7.17(m, 3H), 7.08 - 7.98(m, 2H), 6.95 - 6.87(m, 2H), 3.96(t, 1H), 3.02(d, 2H).
실시예 128
2-(4-아세틸아미노-벤젠설파닐)-N-하이드록시-3-페닐-프로피온아미드. 86% @ 215nm;1H NMR (DMSO d-6) δ 10.50(brs, 1H), 10.03(brs, 1H), 8.13(brs, 1H), 7.56 - 7.12(m, 9H), 3.67(q, 1H), 3.08(dd, 1H), 2.84(dd, 1H), 2.04(s, 3H).
실시예 129
2-(4-아세틸아미노-벤젠설피닐)-N-하이드록시-3-페닐-프로피온아미드. 73% @ 215nm.
실시예 130
2-(4-아세틸아미노-벤젠설포닐)-N-하이드록시-3-페닐-프로피온아미드. 95% @ 215nm;
실시예 131
4-하이드록시카바모일-4-(4-메탄설파닐-페닐설파닐)-부티르산 메틸 에스테르
단계 A: 2-브로모-5-메틸 글루타르산의 하이드록실아민 수지로의 커플링
4-O-메틸하이드록실아민-페녹시메틸-코폴리(스티렌-1%-디비닐벤젠)-수지1(4.5g, 1.2meq/g)를 펩타이드 합성 용기에 놓고, DMF(40mL)에 현탁시킨다. S-2-브로모-5-메틸 글루타레이트(3.87g, 3.0당량), HOBt(4.4g, 6.0당량) 및 DIC(3.4mL, 4.0당량)을 가한다. 반응물을 오비탈 진탕기에서 실온에서 2 내지 16시간 동안 진탕시킨다. 반응물을 여과하고, DMF(3 x 20mL)로 세척한다. 수지의 샘플을 제거하고 카이저 시험을 한다. 시험이 유리 아민의 존재(수지가 청색으로 변함)를 나타낼 경우, 상기한 커플링을 반복하고, 그렇지 않으면 수지를 DCM(3 x 20mL), MeOH(2 x 20mL) 및 DCM(2 x 20mL)으로 세척한다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시킨다.
단계 B: 브로마이드를 4-하이드록시티오페놀로 치환
단계 A에서 제조된 2-브로모 하이드록시메이트 수지(0.22g, 1.2meq/g)를 신틸레이션 바이알(20mL)에 넣고, THF(2mL)에 현탁시킨다. 4-(메틸티오)티오페놀 (206mg, 5.0당량), 요오드화나트륨(197mg, 5.0당량) 및 1,8-디아자비사이클로 [5.4.0]운데크-7-엔(DBU, 0.12mL, 3.0당량)을 가한다. 반응물을 실온에서 12 내지 16시간 동안 진탕시킨다. 반응 혼합물을 폴리프로필렌 프릿이 장착된 폴리프로필렌 시린지 배럴속에 붓고, 여과하고, DMF(2 x 2mL), DMF:물 9:1(2 x 2mL), DMF(2mL), MeOH(2 x 2mL) 및 DCM(2 x 2mL)으로 세척한다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시킨다.
단계 C: 설파이드의 설폭사이드로의 산화
단계 B에서 제조된 4-하이드록시카바모일-4-(4-메탄설파닐-페닐설파닐)-부티르산 메틸 에스테르 수지(73mg, 1.1meq/g)를 DCM(1.5mL)에 현탁시키고, 70% 3급-부틸하이드로퍼옥사이드(0.49mL) 및 벤젠설폰산(24mg)을 가한다. 반응 혼합물을 오비탈 진탕기에서 실온에서 12 내지 24시간 동안 진탕시킨다. 반응물을 여과하고, DCM(2 x 2mL), DMF(2 x 2mL), MeOH(2 x 2mL) 및 DCM(2 x 2mL)으로 세척한다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시킨다.
단계 D: 설파이드의 설폰으로의 산화
단계 B에서 제조된 4-하이드록시카바모일-4-(4-메탄설파닐-페닐설파닐)-부티르산 메틸 에스테르 수지(73mg, 1.1meq/g)를 DCM(1.5mL)에 현탁시키고, mCPBA(87mg)를 가한다. 반응 혼합물을 오비탈 진탕기에서 실온에서 12 내지 24시간 동안 진탕시킨다. 반응물을 여과하고, DCM(2 x 2mL), DMF(2 x 2mL), MeOH(2 x 2mL) 및 DCM(2 x 2mL)으로 세척한다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시킨다.
단계 E: 수지로부터 4-하이드록시카바모일-4-(4-메탄설파닐-페닐설파닐)-부티르산 메틸 에스테르의 분해
단계 B에서 제조된 4-하이드록시카바모일-4-(4-메탄설파닐-페닐설파닐)-부티르산 메틸 에스테르 수지(73mg, 1.2meq/g)를 DCM(1.0mL)에 현탁시키고, TFA(1.0mL)를 가한다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 진탕시킨다. 반응물을 여과하고, 수지를 DCM(2 x 1mL)으로 세척한다. 여액 및 세척액을 혼합하고 사반트 스피드박 플러스에서 농축 건조시킨다. 메탄올(1mL)을 가하고 혼합물을 농축시킨다.
77% @ 215nm; LCMS (API-일렉트로스프레이) m/z 316 (M+H)+.
실시예 132 내지 139의 하이드록삼산은 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 131의 단계를 따라 합성된다.
실시예 132
4-하이드록시카바모일-4-(4-메탄설피닐-페닐설피닐)-부티르산 하이드록시아미드. 79% @ 215nm; LCMS(API-일렉트로스프레이) m/z 348 (M+H)+.
실시예 133
4-하이드록시카바모일-4-(4-메탄설포닐-페닐설포닐)-부티르산 하이드록시아미드. 78% @ 215nm; LCMS(API-일렉트로스프레이) m/z 380 (M+H)+.
실시예 134
4-하이드록시카바모일-4-(4-브로모-벤젠설파닐)-부티르산 하이드록시아미드. 93% @ 215nm.
실시예 135
4-하이드록시카바모일-4-(4-브로모-벤젠설피닐)-부티르산 하이드록시아미드. 80% @ 215nm.
실시예 136
4-하이드록시카바모일-4-(4-브로모-벤젠설포닐)-부티르산 하이드록시아미드. 77% @ 215nm.
실시예 137
4-하이드록시카바모일-4-(2-트리플루오로메틸-벤젠설파닐)-부티르산 하이드록시아미드. 93% @ 215nm.
실시예 138
4-하이드록시카바모일-4-(2-트리플루오로메틸-벤젠설피닐)-부티르산 하이드록시아미드. 72% @ 215nm.
실시예 139
4-하이드록시카바모일-4-(2-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-부티르산 하이드록시아미드. 90% @ 215nm.
실시예 140
2-(3-메톡시-벤젠설파닐)-데칸산 하이드록스아미드
단계 A: 2-브로모-데칸산의 하이드록실아민 수지로의 커플링
4-O-메틸하이드록실아민-페녹시메틸-코폴리(스티렌-1%-디비닐벤젠)-수지1(4.5g, 1.2meq/g)를 펩타이드 합성 용기에 놓고, DMF(40mL)에 현탁시킨다. 2-브로모-데칸산(4.07g, 3.0당량), HOBt(4.4g, 6.0당량) 및 DIC(3.4mL, 4.0당량)을 가한다. 반응물을 오비탈 진탕기에서 실온에서 2 내지 16시간 동안 진탕시킨다. 반응물을 여과하고, DMF(3 x 20mL)로 세척한다. 수지의 샘플을 제거하고 카이저 시험을 한다. 시험이 유리 아민의 존재(수지가 청색으로 변함)를 나타낼 경우, 상기한 커플링을 반복하고, 그렇지 않으면 수지를 DCM(3 x 20mL), MeOH(2 x 20mL) 및 DCM(2 x 20mL)으로 세척한다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시킨다.
단계 B: 브로마이드를 3-메톡시-벤젠티올로 치환
단계 A에서 제조된 2-브로모 하이드록시메이트 수지(0.22g, 1.2meq/g)를 신틸레이션 바이알(20mL)에 넣고, THF(2mL)에 현탁시킨다. 3-메톡시-벤젠티올(185mg, 5.0당량), 요오드화나트륨(197mg, 5.0당량) 및 1,8-디아자비사이클로 [5.4.0]운데크-7-엔(DBU, 0.12mL, 3.0당량)을 가한다. 반응물을 실온에서 12 내지 16시간 동안 진탕시킨다. 반응 혼합물을 폴리프로필렌 프릿이 장착된 폴리프로필렌 시린지 배럴속에 붓고, 여과하고, DMF(2 x 2mL), DMF:물 9:1(2 x 2mL), DMF(2mL), MeOH(2 x 2mL) 및 DCM(2 x 2mL)으로 세척한다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시킨다.
단계 C: 설파이드의 설폭사이드로의 산화
단계 B에서 제조된 2-(3-메톡시-벤젠설파닐)데칸산 하이드록스아미드 수지(73mg, 1.1meq/g)를 DCM(1.5mL)에 현탁시키고, 70% 3급-부틸하이드로퍼옥사이드 (0.49mL) 및 벤젠설폰산(24mg)을 가한다. 반응 혼합물을 오비탈 진탕기에서 실온에서 12 내지 24시간 동안 진탕시킨다. 반응물을 여과하고, DCM(2 x 2mL), DMF(2 x 2mL), MeOH(2 x 2mL) 및 DCM(2 x 2mL)으로 세척한다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시킨다.
단계 D: 설파이드의 설폰으로의 산화
단계 B에서 제조된 2-(3-메톡시-벤젠설파닐)-데칸산 하이드록스아미드 수지(73mg, 1.1meq/g)를 DCM(1.5mL)에 현탁시키고, mCPBA(87mg)를 가한다. 반응 혼합물을 오비탈 진탕기에서 실온에서 12 내지 24시간 동안 진탕시킨다. 반응물을 여과하고, DCM(2 x 2mL), DMF(2 x 2mL), MeOH(2 x 2mL) 및 DCM(2 x 2mL)으로 세척한다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시킨다.
단계 E: 수지로부터 2-(3-메톡시-벤젠설파닐)-데칸산 하이드록스아미드의 분해
단계 B에서 제조된 2-(3-메톡시-벤젠설파닐)데칸산 하이드록스아미드 수지(73mg, 1.2meq/g)를 DCM(1.0mL)에 현탁시키고, TFA(1.0mL)를 가한다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 진탕시킨다. 반응물을 여과하고, 수지를 DCM(2 x 1mL)으로 세척한다. 여액 및 세척액을 혼합하고 사반트 스피드박 플러스에서 농축 건조시킨다. 메탄올(1mL)을 가하고 혼합물을 농축시킨다.
89% @ 215nm.
실시예 141 내지 145의 하이드록삼산은 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 140의 단계를 따라 합성된다.
실시예 141
2-(3-메톡시-벤젠설피닐)데칸산 하이드록스아미드. 96% @ 215nm.
실시예 142
2-(3-메톡시-벤젠설포닐)데칸산 하이드록스아미드. 96% @ 215nm.
실시예 143
2-(4-메탄설파닐-벤젠설파닐)데칸산 하이드록스아미드. 85% @ 215nm; LCMS(API-일렉트로스프레이) m/z 342 (M+H)+.
실시예 144
2-(4-메탄설피닐-벤젠설피닐)데칸산 하이드록스아미드. 86% @ 215nm; LCMS(API-일렉트로스프레이) m/z 374 (M+H)+.
실시예 145
2-(4-메탄설포닐-벤젠설포닐)-데칸산 하이드록시아미드. 92% @ 215nm.
실시예 146
3-벤질옥시-N-하이드록시-2-(4-메탄설파닐-벤젠설파닐)-프로피온아미드
단계 A: 2-브로모-3-벤질옥시 프로피온산의 하이드록실아민 수지로의 커플링
4-O-메틸하이드록실아민-페녹시메틸-코폴리(스티렌-1%-디비닐벤젠)-수지1(4.5g, 1.2meq/g)를 펩타이드 합성 용기에 놓고, DMF(40mL)에 현탁시킨다. S-2-브로모-3-벤질옥시-프로피온산(4.2g, 3.0당량), HOBt(4.4g, 6.0당량) 및 DIC(3.4mL, 4.0당량)을 가한다. 반응물을 오비탈 진탕기에서 실온에서 2 내지 16시간 동안 진탕시킨다. 반응물을 여과하고, DMF(3 x 20mL)로 세척한다. 수지의 샘플을 제거하고 카이저 시험을 한다. 시험이 유리 아민의 존재(수지가 청색으로 변함)를 나타낼 경우, 상기한 커플링을 반복하고, 그렇지 않으면 수지를 DCM(3 x 20mL), MeOH(2 x 20mL) 및 DCM(2 x 20mL)으로 세척한다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시킨다.
단계 B: 브로마이드를 4-(메틸티오)티오페놀로 치환
단계 A에서 제조된 2-브로모 하이드록시메이트 수지(0.22g, 1.2meq/g)를 신틸레이션 바이알(20mL)에 넣고, THF(2mL)에 현탁시킨다. 4-(메틸티오)티오페놀 (206mg, 5.0당량), 요오드화나트륨(197mg, 5.0당량) 및 1,8-디아자비사이클로 [5.4.0]운데크-7-엔(DBU, 0.12mL, 3.0당량)을 가한다. 반응물을 실온에서 12 내지 16시간 동안 진탕시킨다. 반응 혼합물을 폴리프로필렌 프릿이 장착된 폴리프로필렌 시린지 배럴속에 붓고, 여과하고, DMF(2 x 2mL), DMF:물 9:1(2 x 2mL), DMF(2mL), MeOH(2 x 2mL) 및 DCM(2 x 2mL)으로 세척한다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시킨다.
단계 C: 설파이드의 설폭사이드로의 산화
단계 B에서 제조된 3-벤질옥시-N-하이드록시-2-(4-메탄설파닐-벤젠설파닐)-프로피온아미드 수지(73mg, 1.1meq/g)를 DCM(1.5mL)에 현탁시키고, 70% 3급-부틸하이드로퍼옥사이드 (0.49mL) 및 벤젠설폰산(24mg)을 가한다. 반응 혼합물을 오비탈 진탕기에서 실온에서 12 내지 24시간 동안 진탕시킨다. 반응물을 여과하고, DCM(2 x 2mL), DMF(2 x 2mL), MeOH(2 x 2mL) 및 DCM(2 x 2mL)으로 세척한다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시킨다.
단계 D: 설파이드의 설폰으로의 산화
단계 B에서 제조된 3-벤질옥시-N-하이드록시-2-(4-메탄설파닐-벤젠설파닐)-프로피온아미드 수지(73mg, 1.1meq/g)를 DCM(1.5mL)에 현탁시키고, mCPBA(87mg)를 가한다. 반응 혼합물을 오비탈 진탕기에서 실온에서 12 내지 24시간 동안 진탕시킨다. 반응물을 여과하고, DCM(2 x 2mL), DMF(2 x 2mL), MeOH(2 x 2mL) 및 DCM(2 x 2mL)으로 세척한다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시킨다.
단계 E: 수지로부터 3-벤질옥시-N-하이드록시-2-(4-메탄설파닐-벤젠설파닐)-프로피온아미드의 분해
단계 B에서 제조된 3-벤질옥시-N-하이드록시-2-(4-메탄설파닐-벤젠설파닐)-프로피온아미드 수지(73mg, 1.2meq/g)를 DCM(1.0mL)에 현탁시키고, TFA(1.0mL)를 가한다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 진탕시킨다. 반응물을 여과하고, 수지를 DCM(2 x 1mL)으로 세척한다. 여액 및 세척액을 혼합하고 사반트 스피드박 플러스에서 농축 건조시킨다. 메탄올(1mL)을 가하고 혼합물을 농축시킨다.
76% @ 215nm; LCMS(API-일렉트로스프레이) m/z 350 (M+H)+.
실시예 147 내지 151의 하이드록삼산은 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 146의 단계를 따라 합성된다.
실시예 147
3-벤질옥시-N-하이드록시-2-(4-메탄설피닐-벤젠설피닐)-프로피온아미드. 70% @ 215nm; LCMS(API-일렉트로스프레이) m/z 382 (M+H)+.
실시예 148
3-벤질옥시-N-하이드록시-2-(4-메탄설포닐-벤젠설포닐)-프로피온산아미드. 63% @ 215nm; LCMS(API-일렉트로스프레이) m/z 414 (M+H)+.
실시예 149
3-벤질옥시-N-하이드록시-2-(2-클로로-벤질설파닐)-프로피온아미드. 90%. @ 215nm.
실시예 150
3-벤질옥시-N-하이드록시-2-(2-클로로-벤질설피닐)-프로피온산아미드. 70% @ 215nm.
실시예 151
3-벤질옥시-N-하이드록시-2-(2-클로로-벤질설포닐)-프로피온산아미드. 72% @ 215nm.
실시예 152
2-(2-브로모-벤젠설파닐)-N-하이드록시-3-(3H-이미다졸-4-일)-프로피온아미드
단계 A: 2-브로모-3-(3H-이미다졸-4-일)-프로피온산의 하이드록실아민 수지로의 커플링
4-O-메틸하이드록실아민-페녹시메틸-코폴리(스티렌-1%-디비닐벤젠)-수지1(4.5g, 1.2meq/g)를 펩타이드 합성 용기에 놓고, DMF(40mL)에 현탁시킨다. S-2-브로모-3-(3H-아미다졸-4-일)-프로피온산(3.55g, 3.0당량), HOBt(4.4g, 6.0당량) 및 DIC(3.4mL, 4.0당량)을 가한다. 반응물을 오비탈 진탕기에서 실온에서 2 내지 16시간 동안 진탕시킨다. 반응물을 여과하고, DMF(3 x 20mL)로 세척한다. 수지의 샘플을 제거하고 카이저 시험을 한다. 시험이 유리 아민의 존재(수지가 청색으로 변함)를 나타낼 경우, 상기한 커플링을 반복하고, 그렇지 않으면 수지를 DCM(3 x 20mL), MeOH(2 x 20mL) 및 DCM(2 x 20mL)으로 세척한다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시킨다.
단계 B: 브로마이드를 2-브로모티오페놀로 치환
단계 A에서 제조된 2-브로모 하이드록시메이트 수지(0.22g, 1.2meq/g)를 신틸레이션 바이알(20mL)에 넣고, THF(2mL)에 현탁시킨다. 2-브로모티오페놀 (249mg, 5.0당량), 요오드화나트륨(197mg, 5.0당량) 및 1,8-디아자비사이클로 [5.4.0]운데크-7-엔(DBU, 0.12mL, 3.0당량)을 가한다. 반응물을 실온에서 12 내지 16시간 동안 진탕시킨다. 반응 혼합물을 폴리프로필렌 프릿이 장착된 폴리프로필렌 시린지 배럴속에 붓고, 여과하고, DMF(2 x 2mL), DMF:물 9:1(2 x 2mL), DMF(2mL), MeOH(2 x 2mL) 및 DCM(2 x 2mL)으로 세척한다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시킨다.
단계 C: 설파이드의 설폭사이드로의 산화
단계 B에서 제조된 2-(2-브로모-벤젠설파닐)-N-하이드록시-3-(3H-이미다졸-4-일)-프로피온아미드 수지(73mg, 1.1meq/g)를 DCM(1.5mL)에 현탁시키고, 70% 3급-부틸하이드로퍼옥사이드 (0.49mL) 및 벤젠설폰산(24mg)을 가한다. 반응 혼합물을 오비탈 진탕기에서 실온에서 12 내지 24시간 동안 진탕시킨다. 반응물을 여과하고, DCM(2 x 2mL), DMF(2 x 2mL), MeOH(2 x 2mL) 및 DCM(2 x 2mL)으로 세척한다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시킨다.
단계 D: 설파이드의 설폰으로의 산화
단계 B에서 제조된 2-(2-브로모-벤젠설파닐)-N-하이드록시-3-(3H-이미다졸-4-일)-프로피온아미드 수지(73mg, 1.1meq/g)를 DCM(1.5mL)에 현탁시키고, mCPBA(87mg)를 가한다. 반응 혼합물을 오비탈 진탕기에서 실온에서 12 내지 24시간 동안 진탕시킨다. 반응물을 여과하고, DCM(2 x 2mL), DMF(2 x 2mL), MeOH(2 x 2mL) 및 DCM(2 x 2mL)으로 세척한다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시킨다.
단계 E: 수지로부터 2-(2-브로모-벤젠설파닐)-N-하이드록시-3-(3H-이미다졸-4-일)-프로피온아미드의 분해
단계 B에서 제조된 2-(2-브로모-벤젠설파닐)-N-하이드록시-3-(3H-이미다졸-4-일)-프로피온아미드 수지(73mg, 1.2meq/g)를 DCM(1.0mL)에 현탁시키고, TFA(1.0mL)를 가한다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 진탕시킨다. 반응물을 여과하고, 수지를 DCM(2 x 1mL)으로 세척한다. 여액 및 세척액을 혼합하고 사반트 스피드박 플러스에서 농축 건조시킨다. 메탄올(1mL)을 가하고 혼합물을 농축시킨다.
86% @ 215nm.
실시예 153 내지 154의 하이드록삼산은 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 152의 단계를 따라 합성된다.
실시예 153
2-(4-브로모-벤젠설피닐)-N-하이드록시-3-(3H-이미다졸-4-일)-프로피온아미드.
69% @ 215nm.
실시예 154
2-(4-클로로-벤젠설포닐)-N-하이드록시-3-(3H-이미다졸-4-일)-프로피온아미드.
실시예 155
2-(3-플루오로페닐설파닐)-5-구아니디노-펜탄산 하이드록시아미드
단계 A: 2-브로모-5-구아니디노-펜탄산의 하이드록실아민 수지로의 커플링
4-O-메틸하이드록실아민-페녹시메틸-코폴리(스티렌-1%-디비닐벤젠)-수지1(4.5g, 1.2meq/g)를 펩타이드 합성 용기에 놓고, DMF(40mL)에 현탁시킨다. S-2-브로모-5-구아니디노-펜탄산(3.85g, 3.0당량), HOBt(4.4g, 6.0당량) 및 DIC(3.4mL, 4.0당량)을 가한다. 반응물을 오비탈 진탕기에서 실온에서 2 내지 16시간 동안 진탕시킨다. 반응물을 여과하고, DMF(3 x 20mL)로 세척한다. 수지의 샘플을 제거하고 카이저 시험을 한다. 시험이 유리 아민의 존재(수지가 청색으로 변함)를 나타낼 경우, 상기한 커플링을 반복하고, 그렇지 않으면 수지를 DCM(3 x 20mL), MeOH(2 x 20mL) 및 DCM(2 x 20mL)으로 세척한다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시킨다.
단계 B: 브로마이드를 3-플루오로티오페놀로 치환
단계 A에서 제조된 2-브로모 하이드록시메이트 수지(0.22g, 1.2meq/g)를 신틸레이션 바이알(20mL)에 넣고, THF(2mL)에 현탁시킨다. 3-플루오로티오페놀 (169mg, 5.0당량), 요오드화나트륨(197mg, 5.0당량) 및 1,8-디아자비사이클로 [5.4.0]운데크-7-엔(DBU, 0.12mL, 3.0당량)을 가한다. 반응물을 실온에서 12 내지 16시간 동안 진탕시킨다. 반응 혼합물을 폴리프로필렌 프릿이 장착된 폴리프로필렌 시린지 배럴속에 붓고, 여과하고, DMF(2 x 2mL), DMF:물 9:1(2 x 2mL), DMF(2mL), MeOH(2 x 2mL) 및 DCM(2 x 2mL)으로 세척한다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시킨다.
단계 C: 설파이드의 설폭사이드로의 산화
단계 B에서 제조된 2-(3-플루오로페닐설파닐)-5-구아니디노-펜탄산 하이드록시아미드 수지(73mg, 1.1meq/g)를 DCM(1.5mL)에 현탁시키고, 70% 3급-부틸하이드로퍼옥사이드 (0.49mL) 및 벤젠설폰산(24mg)을 가한다. 반응 혼합물을 오비탈 진탕기에서 실온에서 12 내지 24시간 동안 진탕시킨다. 반응물을 여과하고, DCM(2 x 2mL), DMF(2 x 2mL), MeOH(2 x 2mL) 및 DCM(2 x 2mL)으로 세척한다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시킨다.
단계 D: 설파이드의 설폰으로의 산화
단계 B에서 제조된 2-(3-플루오로페닐설파닐)-5-구아니디노-펜탄산 하이드록시아미드 수지(73mg, 1.1meq/g)를 DCM(1.5mL)에 현탁시키고, mCPBA(87mg)를 가한다. 반응 혼합물을 오비탈 진탕기에서 실온에서 12 내지 24시간 동안 진탕시킨다. 반응물을 여과하고, DCM(2 x 2mL), DMF(2 x 2mL), MeOH(2 x 2mL) 및 DCM(2 x 2mL)으로 세척한다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시킨다.
단계 E: 수지로부터 2-(3-플루오로페닐설파닐)-5-구아니디노-펜탄산 하이드록시아미드의 분해
단계 B에서 제조된 2-(3-플루오로페닐설파닐)-5-구아니디노-펜탄산 하이드록시아미드 수지(73mg, 1.2meq/g)를 DCM(1.0mL)에 현탁시키고, TFA(1.0mL)를 가한다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 진탕시킨다. 반응물을 여과하고, 수지를 DCM(2 x 1mL)으로 세척한다. 여액 및 세척액을 혼합하고 사반트 스피드박 플러스에서 농축 건조시킨다. 메탄올(1mL)을 가하고 혼합물을 농축시킨다.
93% @ 215nm
실시예 156 내지 159의 하이드록삼산은 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 155의 단계를 따라 합성된다.
실시예 156
2-(3-플루오로페닐설피닐)-5-구아니디노-펜탄산 하이드록시아미드
80% @ 220 nm; LCMS(API-일렉트로스프레이) m/z 317 (M+H)+.
실시예 157
2-(2-브로모설파닐)-5-구아니디노-펜탄산 하이드록시아미드
92% @ 220nm;1H NMR (DMSO d-6) δ 10.90(brs, 2H), 10.41(brs, 1H), 7.95(brs, 1H), 7.66 - 7.14(m, 5H), 3.72(q, 1H), 3.13(q, 2H), 1.90 - 1.66(m, 2H), 1.58 - 1.43(2H).
실시예 158
2-(2-브로모설피닐)-5-구아니디노-펜탄산 하이드록시아미드
79% @ 220nm; LCMS(API-일렉트로스프레이) m/z 379 (M+H)+.
실시예 159
2-(2-브로모설포닐)-5-구아니디노-펜탄산 하이드록시아미드
1H NMR (DMSO d-6) δ 8.03 - 7.45(m, 5H), 4.52(q, 1H), 3.16(q, 2H), 2.07 - 1.90(m, 2H), 1.66 - 1.59(2H).
실시예 160
2-(2,5-디클로로벤젠설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드
단계 A: 2-브로모-옥탄산의 하이드록실아민 수지로의 커플링
4-O-메틸하이드록실아민-페녹시메틸-코폴리(스티렌-1%-디비닐벤젠)-수지1(10.0g, 1.2meq/g)를 펩타이드 합성 용기에 놓고, DMF(80mL)에 현탁시킨다. 2-브로모-옥탄산 (8.4g, 3.0당량), HOBt(8.8g, 6.0당량) 및 DIC(7.2mL, 4.0당량)을 가한다. 반응물을 오비탈 진탕기에서 실온에서 2 내지 16시간 동안 진탕시킨다. 반응물을 여과하고, DMF(3 x 20mL)로 세척한다. 수지의 샘플을 제거하고 카이저 시험을 한다. 시험이 유리 아민의 존재(수지가 청색으로 변함)를 나타낼 경우, 상기한 커플링을 반복하고, 그렇지 않으면 수지를 DCM(3 x 20mL), MeOH(2 x 20mL) 및 DCM(2 x 20mL)으로 세척한다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시킨다.
단계 B: 브로마이드를 2,5-디클로로티오페놀로 치환
단계 A에서 제조된 2-브로모 하이드록시메이트 수지(0.45g, 1.2meq/g)를 신틸레이션 바이알(20mL)에 넣고, THF(6mL)에 현탁시킨다. 2,5-디클로로티오페놀(483mg, 5.0당량), 요오드화나트륨(404mg, 5.0당량) 및 1,8-디아자비사이클로 [5.4.0]운데크-7-엔(DBU, 0.24mL, 3.0당량)을 가한다. 반응물을 실온에서 12 내지 16시간 동안 진탕시킨다. 반응 혼합물을 폴리프로필렌 프릿이 장착된 폴리프로필렌 시린지 배럴속에 붓고, 여과하고, DMF(2 x 2mL), DMF:물 9:1(2 x 2mL), DMF(2mL), MeOH(2 x 2mL) 및 DCM(2 x 2mL)으로 세척한다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시킨다.
단계 C: 설파이드의 설폭사이드로의 산화
단계 B에서 제조된 2-(2,5-디클로로벤젠설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드 수지(150mg, 1.1meq/g)를 DCM(3.0mL)에 현탁시키고, 70% 3급-부틸하이드로퍼옥사이드 (1.0mL) 및 벤젠설폰산(50mg)을 가한다. 반응 혼합물을 오비탈 진탕기에서 실온에서 12 내지 24시간 동안 진탕시킨다. 반응물을 여과하고, DCM(2 x 2mL), DMF(2 x 2mL), MeOH(2 x 2mL) 및 DCM(2 x 2mL)으로 세척한다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시킨다.
단계 D: 설파이드의 설폰으로의 산화
단계 B에서 제조된 2-(2,5-디클로로벤젠설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드 수지(150mg, 1.1meq/g)를 DCM(3.0mL)에 현탁시키고, mCPBA(180mg)를 가한다. 반응 혼합물을 오비탈 진탕기에서 실온에서 12 내지 24시간 동안 진탕시킨다. 반응물을 여과하고, DCM(2 x 2mL), DMF(2 x 2mL), MeOH(2 x 2mL) 및 DCM(2 x 2mL)으로 세척한다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시킨다.
단계 E: 수지로부터 2-(2,5-디클로로벤젠설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드의 분해
단계 B에서 제조된 2-(2,5-디클로로벤젠설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드 수지(73mg, 1.2meq/g)를 DCM(1.0mL)에 현탁시키고, TFA(1.0mL)를 가한다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 진탕시킨다. 반응물을 여과하고, 수지를 DCM(2 x 1mL)으로 세척한다. 여액 및 세척액을 혼합하고 사반트 스피드박 플러스에서 농축 건조시킨다. 메탄올(1mL)을 가하고 혼합물을 농축시킨다.
92% @ 215nm;1H NMR (DMSO d-6) δ 10.96(brs, 1H), 9.26(brs, 1H), 7.93 - 7.76(m, 3H), 4.07(q, 1H), 2.04 - 1.85(m, 1H), 1.78 - 1.64(m, 1H), 1.32 - 1.09(m, 8H), 0.81(t, 3H).
실시예 161 내지 167의 하이드록삼산은 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 160의 단계를 따라 합성된다.
실시예 161
2-(2,5-디클로로벤젠설포닐)-옥탄산 하이드록시아미드
96% @ 215 nm.
실시예 162
2-(3-메톡시벤젠설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드
86% @ 220nm; LCMS(API-일렉트로스프레이) m/z 298 (M+H)+.
실시예 163
2-(3-메톡시벤젠설피닐)-옥탄산 하이드록시아미드
83% @ 220nm.
실시예 164
2-(3-메톡시벤젠설포닐)-옥탄산 하이드록시아미드
83% @ 220nm.
실시예 165
2-(3,4-디메톡시벤젠설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드
87% @ 215nm; LCMS(API-일렉트로스프레이) m/z 328 (M+H)+.
실시예 166
2-(3,4-디메톡시벤젠설피닐)-옥탄산 하이드록시아미드
90% @ 215nm.
실시예 167
2-(3,4-디메톡시벤젠설포닐)-옥탄산 하이드록시아미드
87% @ 215nm.
실시예 168 내지 198의 하이드록삼산 화합물은 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 160의 단계를 따라 합성된다. 조 생성물을 DMSO:메탄올(1:1, 2mL)에 용해시키고, 하기의 조건하에서 역상 HPLC를 사용하여 정제한다.
컬럼: ODS-A, 20 mm x 50mm, 5μm 입자 크기[와이엠시, 인코포레이티드(YMC, Inc.) 윌밍턴, 노스캐롤라이나주]
용매 구배 시간 물 아세토니트릴
0.0 95 5
25분 5 95
유속: 15mL/분
실시예 168
2-(2-벤즈이미다졸-2-일설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드
81% @ 215nm; LCMS(API-일렉트로스프레이) m/z 308 (M+H)+.
실시예 169
2-(2-벤조옥사졸-2-일설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드
72% @ 215nm; LCMS(API-일렉트로스프레이) m/z 309 (M+H)+.
실시예 170
2-(2-벤조티아졸-2-일설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드
72% @ 215nm; LCMS(API-일렉트로스프레이) m/z 325 (M+H)+.
실시예 171
2-(2-피리딘-2-설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드
76% @ 215nm; LCMS(API-일렉트로스프레이) m/z 269 (M+H)+.
실시예 172
2-(4-페닐-티아졸-2-설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드
97% @ 215 nm; LCMS(API-일렉트로스프레이) m/z 336 (M+H)+.
실시예 173
2-(2-피리딘-2-일-에틸설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드
84% @ 215nm; LCMS(API-일렉트로스프레이) m/z 297 (M+H)+.
실시예 174
2-(2-페닐-5H-테트라졸-5-일설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드
67% @ 215nm; LCMS(API-일렉트로스프레이) m/z 338 (M+H)+.
실시예 175
2-(2-피라진-2-에틸설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드
98% @ 215nm; LCMS(API-일렉트로스프레이) m/z 298 (M+H)+.
실시예 176
2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드
66% @ 215nm; LCMS(API-일렉트로스프레이) m/z 274 (M+H)+.
실시예 177
2-(2-벤즈이미다졸-2-일설피닐)-옥탄산 하이드록시아미드 81% @ 215nm.
실시예 178
2-(2-피리딘-2-설피닐)-옥탄산 하이드록시아미드
76% @ 215nm.
실시예 179
2-(4-페닐-티아졸-2-설피닐)-옥탄산 하이드록시아미드 78% @ 215nm.
실시예 180
2-(2-피라진-2-일-에틸설피닐)-옥탄산 하이드록시아미드
96% @ 215nm; LCMS(API-일렉트로스프레이) m/z 314 (M+H)+.
실시예 181
2-(3-옥시-1H-벤즈이미다졸-2-설포닐)-옥탄산 하이드록시아미드
63% @ 215nm; LCMS(API-일렉트로스프레이) m/z 356 (M+H)+.
실시예 182
2-(4-페닐-티아졸-2-설포닐)-옥탄산 하이드록시아미드
70% @ 215nm; LCMS(API-일렉트로스프레이) m/z 383 (M+H)+.
실시예 183
2-[2-(1-옥시-피리딘-2-일)-에탄설포닐]-옥탄산 하이드록시아미드
77% @ 215nm; LCMS(API-일렉트로스프레이) m/z 345 (M+H)+.
실시예 184
3-(1-하이드록시카바모일-헵틸설파닐)-벤조산 하이드록시아미드
100% @ 220nm; LCMS(API-일렉트로스프레이) m/z 312 (M+H)+.
실시예 185
3-[4-(1-하이드록시카바모일-헵틸설파닐)-페닐]-프로피온산 하이드록시아미드
90% @ 220nm; LCMS(API-일렉트로스프레이) m/z 340 (M+H)+.
실시예 186
2-(티아졸-2-일설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드.
75% @ 215nm; LCMS(API-일렉트로스프레이) m/z 275 (M+H)+.
실시예 187
2-(2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일메틸설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드
98% @ 215nm; LCMS(API-일렉트로스프레이) m/z 304 (M+H)+.
실시예 188
3-(1-하이드록시카바모일-헵틸설피닐)-벤조이카시드 하이드록시아미드
84% @ 220nm; LCMS(API-일렉트로스프레이) m/z 328 (M+H)+.
실시예 189
3-[4-(1-하이드록시카바모일-헵틸설피닐)-페닐]-프로피온산 하이드록시아미드
78% @ 220nm; LCMS(API-일렉트로스프레이) m/z 356 (M+H)+.
실시예 190
2-(퀴놀린-8-설피닐)-옥탄산 하이드록시아미드
87% @ 220nm; LCMS(API-일렉트로스프레이) m/z 335 (M+H)+.
실시예 191
2-(나프탈렌-2-일카바모일메탄설피닐)-옥탄산 하이드록시아미드
83% @ 220nm; LCMS(API-일렉트로스프레이) m/z 391 (M+H)+.
실시예 192
3-(1-하이드록시카바모일-헵틸설포닐)-벤조산 하이드록시아미드
72% @ 215nm
실시예 193
3-[4-(1-하이드록시카바모일-헵틸설포닐)-페닐]-프로피온산 하이드록시아미드
67% @ 215nm.
실시예 194
2-(1H-이미다졸-2-설포닐)-옥탄산 하이드록시아미드
95% @ 215nm; LCMS(API-일렉트로스프레이) m/z 290 (M+H)+.
실시예 195
2-(티아졸-2-일설포닐)-옥탄산 하이드록시아미드
91% @ 215nm; LCMS(API-일렉트로스프레이) m/z 307 (M+H)+.
실시예 196
2-(퀴놀린-8-설포닐)-옥탄산 하이드록시아미드
94% @ 220nm; LCMS(API-일렉트로스프레이) m/z 351 (M+H)+.
실시예 197
2-(나프탈렌-2-일카바모일메탄설포닐)-옥탄산 하이드록시아미드
79% @ 220nm; LCMS(API-일렉트로스프레이) m/z 407 (M+H)+.
실시예 198
2-(2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일메틸설포닐)-옥탄산 하이드록시아미드
97% @ 215nm
실시예 199
단계 A: 브로마이드를 4-플루오로티오페놀로 치환
실시예 160의 단계 A에서 제조된 2-브로모 하이드록시메이트 수지(9.4g, 1.2meq/g)를 펩타이드 합성 용기에 놓고, THF(50mL)에 현탁시킨다. 4-플루오로티오페놀(6.6g, 5.0당량), 요오드화나트륨(7.7g, 5.0당량) 및 1,8-디아자비사이클로 [5.4.0]운데크-7-엔(DBU, 4.6mL, 3.0당량)을 가한다. 반응물을 실온에서 12 내지 16시간 동안 진탕시키고, 여과하고, DMF(2 x 30mL), DMF:물 9:1(2 x 30mL), DMF(30mL), MeOH(2 x 20mL) 및 DCM(2 x 20mL)으로 세척한다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시킨다.
단계 B: 벤질 알콜과 2-(4-플루오로벤젠설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드 수지의 커플링
단계 A에서 제조된 2-(4-플루오로벤젠설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드 (330mg, 1.1meq/g)를 DMF(2.0mL)에 현탁하고, 벤질 알콜(731mg, 15당량) 및 수소화나트륨(237mg, 15당량)을 가한다. 반응물을 오비탈 진탕기에서 진탕시키면서 80℃에서 15분 동안 가열한다. 실온으로 냉각한 후에, 혼합물을 여과하고 DMF(2 x 2mL), DMF:물 9:1(2 x 3mL), MeOH(2 x 2mL) 및 DCM(2 x 2mL)으로 세척한다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시킨다.
단계 C: 설파이드의 설폭사이드로의 산화
단계 B에서 제조된 2-(4-벤질옥시-페닐설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드 수지(110mg, 1.1meq/g)를 DCM(2.2mL)에 현탁시키고, 70% 3급-부틸하이드로퍼옥사이드 (0.73mL) 및 벤젠설폰산(36mg)을 가한다. 반응 혼합물을 오비탈 진탕기에서 실온에서 12 내지 24시간 동안 진탕시킨다. 반응물을 여과하고, DCM(2 x 2mL), DMF(2 x 2mL), MeOH(2 x 2mL) 및 DCM(2 x 2mL)으로 세척한다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시킨다.
단계 D: 설파이드의 설폰으로의 산화
단계 B에서 제조된 2-(4-벤질옥시-페닐설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드 수지(110mg, 1.1meq/g)를 DCM(2.2mL)에 현탁시키고, mCPBA(132mg)를 가한다. 반응 혼합물을 오비탈 진탕기에서 실온에서 12 내지 24시간 동안 진탕시킨다. 반응물을 여과하고, DCM(2 x 2mL), DMF(2 x 2mL), MeOH(2 x 2mL) 및 DCM(2 x 2mL)으로 세척한다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시킨다.
단계 E: 수지로부터 2-(4-벤질옥시-벤젠설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드의 분해
단계 B에서 제조된 2-(4-벤질옥시-페닐설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드 수지(110mg, 1.2meq/g)를 DCM(1.0mL)에 현탁시키고, TFA(1.0mL)를 가한다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 진탕시킨다. 반응물을 여과하고, 수지를 DCM(2 x 1mL)으로 세척한다. 여액 및 세척액을 혼합하고 사반트 스피드박 플러스에서 농축 건조시킨다. 메탄올(1mL)을 가하고 혼합물을 농축시킨다. 조생성물을 DMSO:메탄올(1:1, 2mL)에 용해시키고, 하기의 조건하에서 역상 HPLC를 사용하여 정제한다.
컬럼: ODS-A, 20 mm x 50mm, 5μm 입자 크기[와이엠시, 인코포레이티드(YMC, Inc.) 윌밍턴, 노스캐롤라이나주]
용매 구배 시간 물 아세토니트릴
0.0 95 5
25분 5 95
유속: 15mL/분
2-(4-벤질옥시-페닐설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드 100% @ 215nm; LCMS (API-일렉트로스프레이) m/z 374 (M+H)+.
실시예 200 내지 220의 하이드록삼산 화합물은 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 199의 단계를 따라 합성된다.
실시예 200
2-(4-부톡시-벤젠설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드
100% @ 215nm; LCMS (API-일렉트로스프레이) m/z 374 (M+H)+.
실시예 201
2-[4-(2-피페라진-1-일-에톡시)-벤젠설파닐]-옥탄산 하이드록시아미드
98% @ 215nm; LCMS (API-일렉트로스프레이) m/z 340 (M+H)+.
실시예 202
2-[4-(5-하이드록시-펜틸옥시)-페닐설파닐]-옥탄산 하이드록시아미드
65% @ 215nm; LCMS (API-일렉트로스프레이) m/z 370 (M+H)+.
실시예 203
2-[4-(3-피리딘-2-일-프로폭시)-벤젠설파닐]-옥탄산 하이드록시아미드
95% @ 215nm; LCMS (API-일렉트로스프레이) m/z 403 (M+H)+.
실시예 204
2-(4-벤질옥시-페닐설피닐)-옥탄산 하이드록시아미드
100% @ 215nm.
실시예 205
2-(4-부톡시-벤젠설피닐)-옥탄산 하이드록시아미드
98% @ 215nm.
실시예 206
2-[4-(2-피페라진-1-일-에톡시)-벤젠설피닐]-옥탄산 하이드록시아미드
98% @ 215nm.
실시예 207
2-[4-(3-피리딘-2-일-프로폭시)-벤젠설피닐]-옥탄산 하이드록시아미드
99% @ 215nm.
실시예 208
2-(4-벤질옥시-페닐설포닐)-옥탄산 하이드록시아미드
100% @ 215nm.
실시예 209
2-(4-부톡시-벤젠설포닐)-옥탄산 하이드록시아미드
100% @ 215nm.
실시예 210
2-[4-(2-피페라진-1-일-에톡시)-벤젠설포닐]-옥탄산 하이드록시아미드
97% @ 215nm.
실시예 211
2-[4-(3-피리딘-2-일-프로폭시)-벤젠설포닐]-옥탄산 하이드록시아미드
100% @ 215nm.
실시예 212
2-[4-(1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-벤젠설파닐]-옥탄산 하이드록시아미드
91% @ 215nm; LCMS (API-일렉트로스프레이) m/z 367 (M+H)+.
실시예 213
2-[4-(1-에틸-프로폭시)-벤젠설파닐]-옥탄산 하이드록시아미드
100% @ 215nm; LCMS (API-일렉트로스프레이) m/z 354 (M+H)+.
실시예 214
2-[4-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-벤젠설파닐]-옥탄산 하이드록시아미드
97% @ 215nm; LCMS (API-일렉트로스프레이) m/z 368 (M+H)+.
실시예 215
2-[4-(1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-벤젠설피닐]-옥탄산 하이드록시아미드
96% @ 215nm
실시예 216
2-[4-(1-에틸-프로폭시-벤젠설피닐]-옥탄산 하이드록시아미드
97% @ 215nm.
실시예 217
2-[4-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-벤젠설피닐]-옥탄산 하이드록시아미드
97% @ 215 nm.
실시예 218
2-[4-(1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-벤젠설포닐]-옥탄산 하이드록시아미드
96% @ 215nm
실시예 219
2-[4-(1-에틸-프로폭시)-벤젠설포닐]-옥탄산 하이드록시아미드
100% @ 215nm.
실시예 220
2-[4-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-벤젠설포닐]-옥탄산 하이드록시아미드
100% @ 215nm.
실시예 221
단계 A: 브로마이드를 4-브로모티오페놀로 치환
실시예 160의 단계 A에서 제조된 2-브로모-옥탄산 하이드록시메이트 수지(5.0g, 1.1meq/g)를 펩타이드 합성 용기에 놓고, THF(60mL)에 현탁시킨다. 4-브로모티오페놀(5.2g, 5.0당량), 요오드화나트륨(4.1g, 5.0당량) 및 1,8-디아자비사이클로 [5.4.0]운데크-7-엔(DBU, 2.5mL, 3.0당량)을 가한다. 반응물을 실온에서 12 내지 16시간 동안 진탕시키고, 여과하고, DMF(2 x 30mL), DMF:물 9:1(2 x 30mL), DMF(30mL), MeOH(2 x 30mL) 및 DCM(2 x 30mL)으로 세척한다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시킨다.
단계 B: 설파이드의 설폭사이드로의 산화
단계 A에서 제조된 2-(4-브로모벤젠설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드 수지(4.4g, 1.1meq/g)를 DCM(60mL)에 현탁시키고, 70% 3급-부틸하이드로퍼옥사이드 (30mL) 및 벤젠설폰산(1.5g)을 가한다. 반응 혼합물을 오비탈 진탕기에서 실온에서 12 내지 24시간 동안 진탕시킨다. 반응물을 여과하고, DCM(2 x 30mL), DMF(2 x 30mL), MeOH(2 x 30mL) 및 DCM(2 x 30mL)으로 세척한다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시킨다.
단계 C: 설파이드의 설폰으로의 산화
단계 B에서 제조된 2-(4-브로모벤젠설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드 수지(4.4g, 1.1meq/g)를 DCM(60mL)에 현탁시키고, mCPBA(5.2g)를 가한다. 반응 혼합물을 오비탈 진탕기에서 실온에서 12 내지 24시간 동안 진탕시킨다. 반응물을 여과하고, DCM(2 x 30mL), DMF(2 x 30mL), MeOH(2 x 30mL) 및 DCM(2 x 30mL)으로 세척한다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시킨다.
단계 D: 4-클로로벤젠보론산과 2-(4-브로모벤젠설피닐)-옥탄산 하이드록시아미드 수지의 커플링
단계 B에서 제조된 2-(4-브로모벤젠설피닐)-옥탄산 하이드록시아미드 수지(150mg, 1.1meq/g)를 DME(2.0mL)에 현탁하고, 약 1 내지 2분 동안 현탁액을 통해 질소 가스를 버블링시킨다. 4-클로로벤젠보론산(51.6mg, 2당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(19.07mg, 0.1당량) 및 탄산나트륨(2M 용액, 0.825mL, 10당량)을 가한다. 반응물을 오비탈 진탕기에서 진탄시키면서 80℃에서 8시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각한 후에, 혼합물을 여과하고 DME(2 x 2mL), DMF:물 9:1(2 x 3mL), MeOH(2 x 2mL) 및 DCM(2 x 2mL)으로 세척한다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시킨다.
단계 E: 수지로부터 2-(4'-클로로-비페닐-4-설피닐)-옥탄산 하이드록시아미드의 분해
단계 D에서 제조된 2-(4'-클로로-비페닐-4-설피닐)-옥탄산 하이드록시아미드 수지(150mg, 1.1meq/g)를 DCM(1.0mL)에 현탁시키고, TFA(1.0mL)를 가한다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 진탕시킨다. 반응물을 여과하고, 수지를 DCM(2 x 1mL)으로 세척한다. 여액 및 세척액을 혼합하고 사반트 스피드박 플러스에서 농축 건조시킨다. 메탄올(1mL)을 가하고 혼합물을 농축시킨다. 조 생성물을 MDSO:메탄올(1:1, 2mL)에 용해시키고, 하기의 조건하에서 역상 HPLC를 사용하여 정제한다.
컬럼: ODS-A, 20 mm x 50mm, 5μm 입자 크기[와이엠시, 인코포레이티드(YMC, Inc.) 윌밍턴, 노스캐롤라이나주]
용매 구배 시간 물 아세토니트릴
0.0 95 5
25분 5 95
유속: 15mL/분
2-(4'-클로로-비페닐-4-설피닐)-옥탄산 하이드록시아미드 96% @ 215nm; LCMS (API-일렉트로스프레이) m/z 394 (M+H)+.
실시예 222 내지 224의 하이드록삼산 화합물은 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 221의 단계를 따라 합성된다.
실시예 222
2-[4-(5-클로로-티오펜-2-일)-벤젠설피닐]-옥탄산 하이드록시아미드
100% @ 215nm; LCMS (API-일렉트로스프레이) m/z 400 (M+H)+.
실시예 223
2-(4'-클로로-비페닐-4-설포닐)-옥탄산 하이드록시아미드
94% @ 215nm; LCMS (API-일렉트로스프레이) m/z 410 (M+H)+.
실시예 224
2-[4-(5-클로로-티오펜-2-일)-벤젠설포닐]-옥탄산 하이드록시아미드
85% @ 215nm; LCMS (API-일렉트로스프레이) m/z 416 (M+H)+.
실시예 225
단계 A: N-(3-아미노프로필)-모르폴린과 2-(4-브로모벤젠설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드 수지의 커플링
실시예 199의 단계 A에서 제조된 2-(4-브로모벤젠설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드 수지(100mg, 1.1meq/g)를 디옥산(2.0mL)에 현탁하고, 약 1 내지 2분 동안 현탁액을 통해 질소 가스를 버블링시킨다. N-(3-아미노프로필)-모르폴린(346mg, 20당량), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)(22mg, 0.2당량), (S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸((S)-BINAP, 60mg, 0.8당량) 및 나트륨 3급-부톡사이드(207mg, 18당량)를 가한다. 반응물을 오비탈 진탕기에서 진탕시키면서 80℃에서 8시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각한 후에, 혼합물을 여과하고 DMF(2 x 2mL), DMF:물 9:1(2 x 3mL), MeOH(2 x 2mL) 및 DCM(2 x 2mL)으로 세척한다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시킨다.
단계 B: 수지로부터 2-[4-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-페닐설파닐]-옥탄산 하이드록시아미드의 분해
단계 A에서 제조된 2-[4-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-페닐설파닐]-옥탄산 하이드록시아미드 수지(100mg, 1.1meq/g)를 DCM(1.0mL)에 현탁시키고, TFA(1.0mL)를 가한다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 진탕시킨다. 반응물을 여과하고, 수지를 DCM(2 x 1mL)으로 세척한다. 여액 및 세척액을 혼합하고 사반트 스피드박 플러스에서 농축 건조시킨다. 메탄올(1mL)을 가하고 혼합물을 농축시킨다. 조 생성물을 MDSO:메탄올(1:1, 2mL)에 용해시키고, 하기의 조건하에서 역상 HPLC를 사용하여 정제한다.
컬럼: ODS-A, 20 mm x 50mm, 5μm 단편 입자[와이엠시, 인코포레이티드(YMC, Inc.) 윌밍턴, 노스캐롤라이나주]
용매 구배 시간 물 아세토니트릴
0.0 95 5
25분 5 95
유속: 15mL/분
2-[4-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-페닐설파닐]-옥탄산 하이드록시아미드 88% @ 215nm; LCMS (API-일렉트로스프레이) m/z 410 (M+H)+.
실시예 226 내지 231의 하이드록삼산 화합물은 적합한 출발 물질을 사용하여 이들 실시예의 하기 단계를 따라 합성된다.
실시예 226
2-[4-(비페닐-4-일아미노)-페닐설파닐]-옥탄산 하이드록시아미드
95% @ 215nm; LCMS (API-일렉트로스프레이) m/z 435 (M+H)+.
실시예 227
2-[4-(피리딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-옥탄산 하이드록시아미드
97% @ 215nm; LCMS (API-일렉트로스프레이) m/z 360 (M+H)+.
실시예 228
2-(4-사이클로펜틸아미노-페닐설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드
77% @ 215nm; LCMS (API-일렉트로스프레이) m/z 351 (M+H)+.
실시예 229
2-(4-메틸아미노-페닐설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드
99% @ 215nm; LCMS (API-일렉트로스프레이) m/z 297 (M+H)+.
실시예 230
2-(4-피페리딘-1-일-페닐설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드
72% @ 215nm; LCMS (API-일렉트로스프레이) m/z 351 (M+H)+.
실시예 231
2-(4-피페라진-1-일-페닐설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드
74% @ 215nm; LCMS (API-일렉트로스프레이) m/z 352 (M+H)+.
실시예 232
단계 A: 브로마이드를 4-하이드록시티오페놀로 치환
실시예 160의 단계 A에서 제조된 2-브로모-옥탄산 하이드록시메이트 수지(15.0g, 1.1meq/g)를 펩타이드 합성 용기에 놓고, THF(120mL)에 현탁시킨다. 4-하이드록시티오페놀(11.3g, 5.0당량), 요오드화나트륨(13.5g, 5.0당량) 및 1,8-디아자비사이클로 [5.4.0]운데크-7-엔(DBU, 8.1mL, 3.0당량)을 가한다. 반응물을 실온에서 12 내지 16시간 동안 진탕시키고, 이어서 여과하고, DMF(2 x 60mL), DMF:물 9:1(2 x 60mL), DMF(60mL), MeOH(2 x 60mL) 및 DCM(2 x 60mL)으로 세척한다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시킨다.
단계 B: 벤젠 설포닐 클로라이드와 2-(4-하이드록시벤젠설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드 수지의 커플링
단계 A에서 제조된 2-(4-하이드록시벤젠설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드 수지(240mg, 1.2meq/g)를 DCM(3.0mL)에 현탁한다. 벤젠 설포닐 클로라이드(225mg, 5당량) 및 트리에틸아민(0.06mL, 2당량)을 가한다. 반응물을 오비탈 진탕기에서 실온에서 8시간 동안 가열하고 이어서 여과하고 DME(2 x 2mL), DMF:물 9:1(2 x 3mL), MeOH(2 x 2mL) 및 DCM(2 x 2mL)으로 세척한다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시킨다.
단계 C: 설파이드의 설폭사이드로의 산화
단계 B에서 제조된 벤젠설폰산 4-(1-하이드록시카바모일-헵틸설파닐)-페닐 에스테르 수지(80mg, 1.2meq/g)를 DCM(3mL)에 현탁시키고, 70% 3급-부틸하이드로퍼옥사이드 (1mL) 및 벤젠설폰산(23mg)을 가한다. 반응 혼합물을 오비탈 진탕기에서 실온에서 12 내지 24시간 동안 진탕시킨다. 반응물을 여과하고, DCM(2 x 3mL), DMF(2 x 3mL), MeOH(2 x 3mL) 및 DCM(2 x 3mL)으로 세척한다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시킨다.
단계 D: 설파이드의 설폰으로의 산화
단계 B에서 제조된 벤젠설폰산 4-(1-하이드록시카바모일-헵틸설파닐)-페닐 에스테르 수지(80mg, 1.2meq/g)를 DCM(3mL)에 현탁시키고, mCPBA(84mg)를 가한다. 반응 혼합물을 오비탈 진탕기에서 실온에서 12 내지 24시간 동안 진탕시킨다. 반응물을 여과하고, DCM(2 x 3mL), DMF(2 x 3mL), MeOH(2 x 3mL) 및 DCM(2 x 3mL)으로 세척한다. 수지를 진공하에 실온에서 건조시킨다.
단계 E: 벤젠설폰산 4-(1-하이드록시카바모일-헵틸설파닐)-페닐 에스테르 수지의 분해
단계 B에서 제조된 벤젠설폰산 4-(1-하이드록시카바모일-헵틸설파닐)-페닐 에스테르 수지(80mg, 1.2meq/g)를 DCM(1.0mL)에 현탁시키고, TFA(1.0mL)를 가한다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 진탕시킨다. 반응물을 여과하고, 수지를 DCM(2 x 1mL)으로 세척한다. 여액 및 세척액을 혼합하고 사반트 스피드박 플러스에서 농축 건조시킨다. 메탄올(1mL)을 가하고 혼합물을 농축시킨다. 조 생성물을 DMSO:메탄올(1:1, 2mL)에 용해시키고, 하기의 조건하에서 역상 HPLC를 사용하여 정제한다.
컬럼: ODS-A, 20 mm x 50mm, 5μm 입자 크기[와이엠시, 인코포레이티드(YMC, Inc.) 윌밍턴, 노스캐롤라이나주]
용매 구배 시간 물 아세토니트릴
0.0 95 5
25분 5 95
유속: 15mL/분
벤젠설폰산 4-(1-하이드록시카바모일-헵틸설파닐)-페닐 에스테르 91% @ 215nm; LCMS (API-일렉트로스프레이) m/z 424 (M+H)+.
실시예 233 내지 240의 하이드록삼산 화합물은 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 232의 단계를 따라 합성된다.
실시예 233
2,5-디클로로-티오펜-3-설폰산 4-(1-하이드록시카바모일-헵틸설파닐)-하이드록시아미드
98% @ 215nm; LCMS (API-일렉트로스프레이) m/z 498 (M+H)+.
실시예 234
에탄설폰산 4-(1-하이드록시카바모일-헵틸설파닐)-하이드록시아미드
72% @ 215nm; LCMS (API-일렉트로스프레이) m/z 376 (M+H)+.
실시예 235
5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-설폰산 4-(1-하이드록시카바모일-헵틸설피닐)-하이드록시아미드
99% @ 215nm; LCMS (API-일렉트로스프레이) m/z 492 (M+H)+.
실시예 236
2,5-디클로로-티오펜-3-설폰산 4-(1-하이드록시카바모일-헵틸설피닐)-하이드록시아미드
96% @ 215nm; LCMS (API-일렉트로스프레이) m/z 514 (M+H)+.
실시예 237
5-피리딘-2-일-티오펜-2-설폰산 4-(1-하이드록시카바모일-헵틸설피닐)-하이드록시아미드
96% @ 215nm; LCMS (API-일렉트로스프레이) m/z 523 (M+H)+.
실시예 238
2-니트로-벤젠설폰산 4-(1-하이드록시카바모일-헵틸설포닐)-하이드록시아미드
97% @ 215nm; LCMS (API-일렉트로스프레이) m/z 501 (M+H)+.
실시예 239
3-브로모-2-클로로-티오펜-2-설폰산 4-(1-하이드록시카바모일-헵틸설포닐)-하이드록시아미드
97% @ 215nm; LCMS (API-일렉트로스프레이) m/z 576 (M+H)+.
실시예 240
벤조[1,2,5]티아디아졸-4-설폰산 4-(1-하이드록시카바모일-헵틸설포닐)-하이드록시아미드
83% @ 215nm; LCMS (API-일렉트로스프레이) m/z 514 (M+H)+.
참고 문헌;
1 Rickter, L. S.; Desai, M. C. Tetrahedron Letters, 1997, 38, 321-322
약리학
실험관내 겔라티나제 검정
본 검정은 효소, 겔라티나제에 의한 DTNB[(5,5'-디티오-비스(2-니트로-벤조산)]과 비색정량적으로 반응하는 기질 생성물을 방출하는 티오펩타이드 기질[(Ac-Pro-Leu-Gly(2 머캅토-4 메틸-펜타노일)-Leu-Gly-OEt), Bachem Bioscience 제조원])의 분해를 기준으로 한다. 효소 활성은 색상 증가율로 측정한다. 티오펩타이드 기질은 100% DMSO중 20mM 스톡으로서 새로이 제조하고 DTNB를 100mM 스톡으로서 100% DMSO중에 용해하여 실온의 암실에서 저장한다. 기질 및 DTNB 모두를 함께 기질 완충액(50mM HEPES pH 7.5, 5mM CaCl2)에 사용전 희석한다. 사람 호중구 겔라티나제 B의 스톡을 검정 완충액(50mM HEPES pH 7.5, 5mM CaCl2, 0.02% Brij)으로 희석하여 최종 농도가 0.15nM이 되도록 한다.
검정 완충액, 효소, DTNB/기질(500μM 최종 농도) 및 비히클 또는 억제제를 96 웰 플레이트에 가하고(총 반응 용적 200㎕) 색상 증가를 플레이트 판독기상에서 405nm로 5분 동안 분광광도계적으로 모니터한다. OD405에 있어서의 증가를 플롯팅하고 반응율을 나타내는 선의 기울기를 계산한다.
반응율의 선형도를 확인한다(r2＞0.85). 대조율의 평균(x ± sem)을 계산하고 던넷 다중 비교 시험(Dunnett's multiple comparison test)을 사용하여 약물-처리된 비율과의 통계학적 차이(P ＜ 0.05)를 비교한다. 용량-반응 관계는 약물의 다중 용량을 사용하여 유추할 수 있으며 95% CI를 사용한 IC50값은 선형 회귀(linear regression, IPRED, HTB)를 사용하여 평가한다.
참조: Weingarten, H and Feder, J., Spectrophotometric assay for vertebrate collagenase, Anal. Biochem. 147, 437-440(1985).
실험관내 콜라게나제 검정
본 검정은 콜라게나제에 의한 형광계상에서 정량되는 형광성 NMa 그룹을 방출하는 펩타이드 기질[(Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMa)-NH2), Peptide International, Inc. 제조원]의 분해를 기준으로 한다. Dnp는 접촉 기질내에서 NMa 형광성을 억제한다. 본 검정은 사람 재조합 섬유아세포 콜라게나제(트렁케이티드된 것, mw=18,828, WAR, Radnor 제조원)가 들어있는 HCBC 검정 완충액(50mM HEPES, pH 7.0, 5mM Ca+2, 0.02% Brij, 0.5% 시스테인)중에서 수행한다. 기질을 메탄올중에 용해하고 1mM 분취량으로 동결 저장한다. 콜라게나제를 25μM 분취량으로 완충액중에 동결 저장한다. 검정을 위해, 기질을 HCBC 완충액중에 용해하여 10μM의 최종 농도가 되도록 하고 콜라게나제는 5nM의 최종 농도가 되도록 한다. 화합물을 메탄올, DMSO 또는 HCBC중에 용해한다. 메탄올 및 DMSO를 HCBC중에 ＜ 1.0%가 되도록 희석시킨다. 화합물을 효소를 함유하는 96 웰 플레이트에 가하고 기질을 첨가하여 반응을 개시한다.
반응을 10분 동안 판독하고(여기 340nm, 방사 444nm). 시간에 따른 형광성의 증가를 직선으로 플로팅한다. 선의 기울기를 계산하여 반응율로 나타낸다.
반응율의 선형도를 확인한다(r2〉0.85). 대조율의 평균(x ± sem)을 계산하고 던넷 다중 비교 시험을 사용하여 약물-처리된 비율과의 통계학적 차이(P ＜ 0.05)를 비교한다. 용량-반응 관계는 약물의 다중 용량을 사용하여 유추할 수 있으며 95% CI를 사용한 IC50값은 선형 회귀(IPRED, HTB)를 사용하여 평가한다.
참조: Bickett, D. M. et al., A high throughput fluorogenic substrate for interstitial collagenase(MMP-1) and gelatinase(MMP-9), Anal. Biochem. 212, 58-64(1993).
TACE 억제의 측정 공정
96 웰 흑색 미세역가 플레이트를 사용하여, 각각의 웰에 10μL TACE(Immunex, 최종 농도 1㎍/mL), 10% 글리세롤(최종 농도 10mM)을 함유하는 70μL 트리스 완충액, pH 7.4 및 DMSO)중 시험 화합물 용액 10μL(최종 농도 1μM, DMSO 농도 ＜1%)로 이루어진 용액을 가하고 실온에서 10분 동안 항온처리한다. 각각의 웰에 형광성 펩티딜 기질(최종 농도 100μM)을 첨가한 후 진탕기위에서 5초 동안 진탕함으로써 반응을 개시한다. 반응을 10분 동안 판독하고(여기 340nm, 방사 420nm) 시간에 따른 형광성의 증가를 선형의 선으로 플롯팅한다. 이 선의 기울기를 계산하여 반응율을 나타낸다.
반응율의 선형도를 확인한다(r2＞0.85). 대조율의 평균(x ± sem)을 계산하고 던넷 다중 비교 시험을 사용하여 약물-처리된 비율과의 통계학적 차이(P ＜ 0.05)를 비교한다. 용량-반응 관계는 약물의 다중 용량을 사용하여 유추할 수 있으며 95% CI를 사용한 IC50값은 선형 회귀를 사용하여 평가한다.
이들 표준 시험 공정을 수행하여 수득한 결과를 하기 표에 나타낸다.
IC 50 (nM 또는 1μM에서의 억제율% )
실시예 MMP 1 MMP 9 MMP 13 TACE
1 NT 559.6 193.3 31.62%
2 NT 10.50% 0% 403
3 NT 308.9 169.4 27.43%
4 371 22.20% 17.10% 21%
5 NT 7.7 4.7 25%
6 267 21.4 15.6 40.43%
7 844 72.9 42.1 33%
8 NT 346 307.9 47%
9 313 107 NT 20.30%
10 8% 128 64 54.75%
11 18.80% 2925 319 942
12 100 10.8 11 15.50%
13 239 11 14 626
14 158 23 8 17.18%
15 285 17 4 137
16 325 9 24 180
17 238.6 8.9 1.4 41.00%
18 540 18.9 11.5 29.2%
19 446 95.8 4.8 33.1%
20 423 14.6 18.7 31%
21 318 13.2 15.3 39%
22 219 3.2 2.5 30%
23 593 7.9 4.0 40.6%
24 413 20.9 31.3 47.5
25 262 26.7 8.0 NT
26 304.6 6.3 3.2 34.6
27 629 106 30.1 NT
28 761 3.1 2.0 30.6%
29 297 4.3 3.6 41%
30 397 8.1 5.7 25.2%
31 162 15.2 5.7 688
32 13.7 3.7 1.0 NT
33 318 53.9 18.4 23.9%
34 519.8 34.7 26.1 28.1%
35 455.8 233.6 48.2 44.9
36 622 83.8 20.7 826
37 9% 31.6% 14.3% 87
38 48.3% 1.7% 5.8% 55.1%
39 29.4% 35.2% 26.6% 69.4
40 583 197 14 160
41 100 10.8 11 15.50%
42 262 50.9 6.2 36.5
43 66.1% 34.7% 55.5% 46.6%
44 47.1% 36.9% 39.5% 14.9%
실시예 MMP 1 MMP 9 MMP 13 TACE
45 49% 48.6% 36.7% 20.4%
46 78.9% 79.12% 84.7% 1.4%
47 17.1% 12.9% 7.12% 3.3%
48 99.1% 79.1% 85.4% 51.1%
49 10.1% 23.7% 54.6% NT
50 51.1 58.4 10.6 NT
51 178.1 10.4 13.1 48.14%
52 139.3 7.9 9.1 NT
53 647.9 27.80% 188 52.57%
54 110 66 21 55.10%
55 303 10 7 21.70%
56 299 16 12 65%
57 258 332 191 16.57%
58 211 35 39 7.70%
59 30.20% 447 141 24.86%
60 NT 184 NT 23.60%
61 258 38 22 17.21%
62 522 174 43 669
63 156 9 3 203
64 40.90% 25.60% 36.70% 29.70%
65 1000 63 13 42.21%
66 1600 131 226 42.33%
67 364 2.3 43.7 690
68 297 29 27 522
69 574.5 120.2 90 41.32%
70 1139 88.80% 127 764
71 1000 63 13 42.21%
72 117 11 1 51.64%
73 300 141 12 20.17%
74 138.1 9.2 4.3 47.86%
75 672.3 83.4 32.7 23.77%
76 805 NT 500 NT
77 205.5 NT 170 NT
78 262 560 34 24.58%
79 25 0.54 0.4 805
80 22.1% 26% 63.6% 191
81a 2036 230.9 43.9 27.1
81b 3765 154 15.7 228
82 237.6 19.4 5.1 34.5%
83 492 10.2 2.0 229
84 519 8.8 2.0 213
85 450 5.8 1.5 115
86 494 16.8 1.5 222
87 368 5.0 1.6 170.7
88 1329 12.8 3.1 610
실시예 MMP 1 MMP 9 MMP 13 TACE
89 1389 38.6 7.0 49%
90 598 10.3 2.2 71.9
91 1929 13.3 10.8 503
92 59.6% 649 148 9.7
93 56.3% 452 38 15.8%
94 2640 138 28.6 22.9
95 3681 364 33.1 25.4%
96 4437 374 33.8 18.1
97 5109 484 43.7 20.20%
98 2383 3.8 1.2 154
99 656 16.2 2.4 250
100 4729 19.1 5.3 39.5%
101 642 12.3 2.1 197
102 662 33.7 1.9 53%
103 1306 45.1 8.8 470
104 2610 3.1 1.4 208
105 1214 44.2 4.1 50.2%
106 3788 5.1 0.9 631
107 629 26.8 2.5 293
108 2896 5.4 1.7 270
109 393 2.7 2.5 386
고체상 합성 데이타로 제조한 화합물: 실시예 110 내지 240
실시예 번호 MMP 1 MMP 9 MMP 130.2μM (HTS) 에서의 억제% MMP 130.2μM(manual)에서의 억제% TACE 1mM에서의 억제%
110 75 17.6
111 10 40.4
112 50 33.7
113 0 13.1
114 0 0
115 0 0
116 0 9.1
117 7 8.1
118 24 16.7
119 0 7.8
120 31 19.9
121 0 6.1
122 0 3.1
123 0 2.5
124 0 0
125 5 2.3
126 25 10.4
127 47 29.2
128 1.9 mM 213 nM 91 255 nM 19.31
129 90 32.77
130 28 27.9
131 71 20.73
132 71 20.76
133 53 22.04
134 25 -9.31
135 79 42.67
136 89 42.69
137 83 13.35
138 20 5.284
139 8 28.05
140 29 -4.22
141 32 11.76
142 69 54.27
143 53 43.9
144 38 19.7
145 45 2.5
146 68 7.317
147 73 11.95
148 15 43.46
149 13 4.408
150 54 1.818
151 6 5.927
152 9 10.03
153 12 11.8
154 89 13.14
155 31 18.62
156 23 -2.09
157 19 13.7
158 33 -7.48
159 49 5.852
실시예 번호 MMP 1 MMP 9 MMP 130.2 μM (HTS)에서의 억제% MMP 130.2μM(manual) 에서의 억제% TACE 1mM에서의 억제%
160 14 -3.57
161 0 12.7
162 13 0
163 84 9.515
164 74 62.69
165 71 73.7
166 9 4.16
167 27 8.961
168 21 3.688
실시예 번호 MMP 13 36nM (HTS) 에서의 억제% MMP 13 0.36mM (HTS) 에서의 억제% MMP 13 3.6mM (HTS) 에서의 억제% TACEIC50nM TACE 1mM 에서의 억제%
169 28 40 72 41.7
170 32 49 90 25.5
171 31 38 48 16.6
172 34 32 42 29.4
173 18 46 56 25.5
174 10 19 40 27.7
175 16 20 37 32.9
176 6 5 16 26.6
177 5 1 9 38.5
178 -10 74 39 26
179 12 32 60 42.7
180 14 19 45 34.4
181 6 35 62 15.7
182 -9 -8 7 28.6
183 -6 12 70 34.6
184 16 24 44 24.8
185 9 0 23 7.21
186 -14 -4 35 19.5
187 -14 -12 20 85.5
188 -27 -24 4 16.2
189 -30 -18 -9 14
190 -35 -28 -13 38.3
191 -45 -3 22 2.9
192 -32 5 61 33.2
193 -32 -15 56 14.9
194 -17 -8 5 5.4
195 -9 -2 10 27.0
196 -18 1 11 35.7
197 -33 -26 -3 17.8
실시예 번호 MMP 13 36nM (HTS) 에서의 억제% MMP 13 0.36mM (HTS) 에서의 억제% MMP 13 3.6mM (HTS) 에서의 억제% TACEIC50nM TACE 1mM에서의 억제%
198 -39 -7 15 17.1
199 -10 -7 30 -1.0
200 37.9
201 50.9
202 10.6
203 32.8
204 7.75
205 84.0
206 89.8
207 -6.3
208 67.7
209 31.2
210 52.2
211 20.7
212 56.0
213 -17.5
214 11.03
215 895 60.12
216 2.49
217 55.1
218 380 68.7
219 7.3
220 256 53.1
221 146 98.9
222 212 89.3
223 226 107.3
224 404 75.0
225 96.6 114.3
226 28 22 28 2.2
227 15 -16 -22 7.3
228 37 28 65 6.8
229 29 17 33 34.4
230 29 31 26 700 72.1
231 23 13 5 41.6
232 30 17 42 20.8
233 33 29 46 19.8
234 26 28 40 18.4
235 59 70 70 48.3
236 44 44 64 35
237 55 65 72 38.2
238 22 11 24 930 54.4
239 54 74 83 45.9
240 48 51 46 40.3
약제학적 조성물
본 발명의 화합물은 이를 필요로 하는 환자에게 자체로써 또는 약제학적 담체와 함께 투여될 수 있다. 약제학적 담체는 고체 또는 액체일 수 있다
적용가능한 고체 담체는 또한 풍미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전제, 활주제, 압착 보조제, 결합제 또는 정제-붕해제, 또는 봉입 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 산제에 있어, 담체는 미분된 활성 성분과 혼합된 미분 고체이다. 정제에 있어, 활성 성분은 필수적인 압착 특성을 갖는 담체와 적절한 비율로 혼합되어 바람직한 형태 및 크기로 압착된다. 산제 및 정제는 바람직하게는 99%이하의 활성 성분을 함유한다. 적합한 고체 담체는 예를 들면, 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토즈, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리딘, 저 융점 왁스 및 이온 교환 수지를 포함한다.
액체 담체는 액제, 현탁제, 유제, 시럽제 및 엘릭서르제를 제조하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 활성 성분은 물, 유기 용매, 이들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방과 같은 약제학적으로 허용되는 액체 담체중에 용해되거나 현탁될 수 있다. 액체 담체는 가용화제, 유화제, 완충액, 방부제, 감미제, 풍미제, 현탁제, 증점화제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투-조절제와 같은 기타 적합한 약제학적 첨가제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여용 액체 담체의 적합한 예는 물(특히 상기와 같은 첨가제, 즉 셀룰로즈 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 용액을 함유하는 물), 알콜(1가 알콜 및 다가 알콜, 즉 글리콜을 포함하는 알콜) 및 이들의 유도체, 및 오일(예: 분별된 코코넛 오일 및 아라키스 오일)을 포함한다. 비경구 투여용 담체는 또한 에틸 올레이트 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 오일성 에스테르일 수 있다. 멸균 액체 담체는 비경구 투여용 멸균 액체형 조성물중에 사용된다.
멸균 액제 또는 현탁제인 액체 약제학적 조성물은 예를 들면, 근육내, 복강내 또는 피하 주사에 의해 사용될 수 있다. 멸균 액제는 또한 정맥내 투여될 수 있다. 경구 투여는 액체 또는 고체 조성물 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상의 좌제 형태로 직장내 투여될 수 있다. 비강내 또는 기관지내 흡입 또는 통기법에 의한 투여를 위해서는 수성 또는 부분 수성 용액으로 제형화된 후 에어로졸의 형태로 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 활성 화합물및 활성 화합물에 대해 불활성이고, 피부에 비독성이며, 피부를 통한 혈류내로의 전신계적 흡수용 제제를 수송하도록 하는 담체를 함유하는 경피 패치의 사용을 통해 경피적으로 투여될 수 있다. 담체는 크림제 및 연고제, 페이스트제, 겔제 및 페쇄 장치와 같은 다수의 형태를 취할 수 있다. 크림제 및 연고제는 수중 오일 또는 오일중 수 유형의 점성 액체 또는 반 고체 유액일 수 있다. 활성 성분을 함유하는 석유 또는 친수성 석유중에 분산된 흡수성 분말을 포함하는 페이스트제가 또한 적합한다. 담체의 존재 또는 부재하에 활성 성분을 함유하는 저장기, 또는 활성 성분을 함유하는 매트릭스를 덮고 있는 반투과성 막과 같은 다양한 폐쇄 장치가 혈류내로 활성 성분을 방출하는데 사용될 수 있다. 기타 폐쇄 장치는 문헌에 공지되어 있다.
MMP 및 TACE가 포함된 질병 또는 상태로 고생하는 특정 환자 치료시 사용될 용량은 주치의에 의해 개인적으로 결정되어야 한다. 포함되는 변수는 기능장해의 중증도, 및 환자의 체격, 연령 및 반응 패턴을 포함한다. 치료는 일반적으로 화합물의 최적 용량보다 적은 소량으로 개시할 것이다. 이후 이 용량은 상황하에서 최적 효과에 도달할 때까지 증가시킨다. 경구, 비경구, 비강 또는 기관지내 투여용의 정확한 용량은 치료하는 개별 환자 및 표준 의학적 원리에 의한 경험을 기초로 투여하는 의사에 의해 결정될 것이다.
바람직하게는 약제학적 조성물은 단일 용량형, 즉 정제 또는 캅셀제이다. 이러한 형태에서, 조성물은 활성 성분의 적절한 양을 함유하는 단위 투여량으로 분복되며, 단위 용량형은 포장된 조성물, 예를 들면, 포장된 산제, 바이알제, 앰플제, 예비충전된 주사제 또는 액체를 함유하는 사셰제일 수 있다. 단위 용량형은 예를 들면, 캅셀제 또는 정제 자체일 수 있거나, 포장 형태의 적절한 수의 이러한 조성물일 수 있다.

Claims (28)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    상기 화학식 I에서,
    R1은 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 18의 알킬; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, 1 내지 3개의 이중결합을 갖는 탄소수 3 내지 18의 알케닐; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, 1 내지 3개의 삼중결합을 갖는 탄소수 3 내지 18의 알키닐; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, O, S 및 NR7로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 함유하는 포화되거나 포화되지 않은 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클 또는 헤테로아릴-(CH2)0-6-(여기서, 헤테로아릴 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭이고, 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환될 수 있다)이고;
    A는 -S-; -SO- 또는 SO2-이고;
    R2및 R3은 독립적으로 H; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 18의 알킬; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 탄소수 3 내지 18의 알케닐; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, 1 내지 3개의 삼중 결합을 갖는 탄소수 3 내지 18의 알키닐; 탄소수 7 내지 16의 아릴알킬(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된다); 탄소수 13 내지 18의 비페닐알킬(여기서, 비페닐은 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된다); 탄소수 8 내지 16의 아릴알케닐(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된다); 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 탄소수 4 내지 12의 사이클로알킬알킬 또는 비사이클로알킬알킬; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, O, S 및 NR7로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 함유하는 포화되거나 포화되지 않은 5 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클; R8R9N-C1-C6-알콕시아릴-C1-C6-알킬(여기서, R8및 R9는 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 간섭된 질소와 함께는 산소 원자를 함유할 수 있는 5 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 아릴 그룹은 페닐 또는 나프틸이다); 또는 헤테로아릴-(CH2)0-6-(여기서, 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환될 수 있는, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭이다)이고;
    R4는 수소; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, 1 내지 3개의 이중결합을 갖는 탄소수 3 내지 18의 알케닐; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, 1 내지 3개의 삼중결합을 갖는 탄소수 3 내지 18의 알키닐; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 페닐 또는 나프틸; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 C3-C8사이클로알킬 또는 비사이클로알킬; 또는 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, O, S 및 NR7로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 함유하는 포화되거나 포화되지 않은 5 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클이고;
    R5는 H; C7-C11아로일; C2-C6알카노일; F; Cl; Br; I; CN; CHO; C1-C12알킬; C2-C12알케닐; C2-C12알키닐; C1-C6알콕시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; C3-C6알케닐옥시; C3-C6알키닐옥시; C1-C6알콕시아릴; C1-C6알콕시헤테로아릴; C1-C6알킬아미노 알콕시; C1-C2알킬렌 디옥시; 아릴옥시-C1-C6알킬 아민; C1-C12퍼플루오로 알킬; S(O)n-C1-C6알킬 또는 S(O)n-아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2이다); OCOO 알킬; OCOO아릴; OCONR6; COOH; COO-C1-C6알킬; COO아릴; CONR6R6; CONHOH; NR6R6; SO2NR6R6; NR6SO2아릴; NR6CONR6R6; NHSO2CF3; SO2NH헤테로아릴; SO2NHCO아릴; CONHSO2-C1-C6알킬; CONHSO2아릴; SO2NHCO아릴; CONHSO2-C1-C6알킬; CONHSO2아릴; NH2; OH; 아릴; 헤테로아릴; C3-C8사이클로알킬; 또는 O, S 및 NR7로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 함유하는, 포화되거나 포화되지 않은 5 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 하이드록시로부터 선택된 1개 또는 2개의 그룹에 의해 치환된 페닐 또는 나프틸이고, 헤테로아릴은 O, S 또는 NR7로부터 선택된 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로아릴 그룹이다)이고;
    R6은 H; 치환되지 않거나 OH로 치환된 C1-C18알킬; C3-C6알케닐; C3-C6알키닐; C1-C6퍼플루오로알킬; S(O)n-C1-C6알킬 또는 아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2이다); 또는 CO헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 O, S 및 N-C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로아릴 그룹이고, 아릴은 치환되지 않거나 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 하이드록시로부터 선택된 1개 또는 2개의 그룹에 의해 치환된 페닐 또는 나프틸이다)이고;
    R7은 R6이거나 결합을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 18의 알킬; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 탄소수 3 내지 18의 알케닐; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, 1개 내지 3개의 삼중 결합을 갖는 탄소수 3 내지 18의 알키닐; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, O, S 및 NR7로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 함유하는 포화되거나 포화되지 않은 5 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클; 또는 헤테로아릴-(CH2)1-6-[여기서, 헤테로아릴 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 6원이고, 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환될 수 있다]이고;
    A가 -S-; -SO- 또는 SO2-이고;
    R2및 R3이 독립적으로 H; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 18의 알킬; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 탄소수 3 내지 18의 알케닐; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, 1 내지 3개의 삼중 결합을 갖는 탄소수 3 내지 18의 알키닐; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 탄소수 7 내지 16의 아릴알킬; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 탄소수 13 내지 18의 비페닐알킬; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 탄소수 8 내지 16의 아릴알케닐; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 탄소수 4 내지 12의 사이클로알킬알킬 또는 비사이클로알킬알킬; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, O, S 및 NR7로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 함유하는 포화되거나 포화되지 않은 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클; R8R9N-C1-C6-알콕시아릴-C1-C6-알킬(여기서, R8및 R9는 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 간섭된 질소와 함께는 산소 원자를 함유할 수 있는 5 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 아릴 그룹은 페닐 또는 나프틸이다); 또는 헤테로아릴-(CH2)0-6-(여기서, 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환될 수 있는, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭이다)이고;
    R4가 수소; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬이고;
    R5가 H; C7-C11아로일; C2-C6알카노일; F; Cl; Br; I; CN; CHO; C1-C6알킬; C1-C6알콕시; C1-C6알킬아미노-C1-C6알콕시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; C3-C6알케닐옥시; C3-C6알키닐옥시; C1-C6알콕시아릴; C1-C6알콕시헤테로아릴; 아릴옥시-C1-C6알킬아미노; C1-C2알킬렌 디옥시; C1-C6퍼플루오로 알킬; S(O)n-C1-C6알킬 또는 S(O)n-아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2이다); OCONR6; COOH; COO-C1-C6알킬; COO아릴; CONR6R6; CONHOH; NR6R6; SO2NR6R6; NR6SO2아릴; NR6CONR6; NHSO2CF3; NH2; OH; 아릴; 헤테로아릴; C3-C8사이클로알킬; 또는 O, S 및 NR7로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 함유하는 포화되거나 포화되지 않은 5 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클(여기서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이며, 헤테로아릴은 O, S 및 NR7로부터 선택된 헤테로 원자를 갖는 5 내지 7원 헤테로사이클이다)이고;
    R6이 H; 치환되지 않거나 OH로 치환된 C1-C16알킬; C3-C6알케닐; C3-C6알키닐; C1-C6퍼플루오로 알킬; S(O)nC1-C6알킬 또는 아릴; 또는 CO헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 O, S 및 N-C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로아릴 그룹이고, 아릴은 치환되지 않거나 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 하이드록시로부터 선택된 1개 또는 2개의 그룹에 의해 치환된 페닐 또는 나프틸이다)이고;
    R7이 R6이거나 결합을 형성하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제2항에 있어서, R1이 치환되지 않거나 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C6-C10아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-C6알케닐옥시, C3-C6알키닐옥시, C1-C6알콕시아릴, C1-C6알콕시헤테로아릴, 할로겐 또는 S(O)n-C1-C6알킬(여기서, n은 0, 1 또는 2이다)로 치환된 페닐; 나프틸; 탄소수 1 내지 18의 알킬; 또는 피리딜, 티엔일, 이미다졸릴 또는 푸라닐과 같은 헤테로아릴이고; 여기서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 헤테로아릴은 O, S 및 NR7로부터 선택된 헤테로 원자를 갖는 5 내지 7원 헤테로 방향족 그룹이며;
    A가 -S-; -SO- 또는 SO2-이며;
    R2가 탄소수 1 내지 12의 알킬; 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 탄소수 3 내지 12의 알케닐; 1 내지 3개의 삼중 결합을 갖는 탄소수 3 내지 12의 알키닐 또는 피리딜알킬(여기서, 알킬 그룹은 탄소수가 1 내지 6이다)이고;
    R3이 탄소수 1 내지 12의 알킬; 탄소수 3 내지 10의 알케닐; 탄소수 4 내지 14의 알카디엔일; 탄소수 3 내지 10의 알키닐; 탄소수 7 내지 12의 아릴알킬; 탄소수 13 내지 18의 비페닐알킬; 사이클로알킬알킬(여기서, 사이클로알킬 잔기의 탄소수는 4 내지 7이고, 알킬 그룹의 탄소수는 1 내지 6이다); 피페리디닐-C1-C6알콕시아릴-C1-C6알킬; 페녹시-C1-C6알킬; 디(C1-C6)알킬아미노-C1-C6알콕시아릴-C1-C6알킬, 모르폴리닐-C1-C6알콕시아릴-C1-C6알킬; 아제파닐-C1-C6알콕시아릴-C1-C6알킬 또는 -C1-C6알킬아미노-C1-C6알콕시아릴-C1-C6알킬; 탄소수 8 내지 16의 아릴알케닐; 피리디닐-C1-C6알킬; 또는 퀴놀리닐-C1-C6알킬이며;
    R4가 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,5-디메틸-헥스-4-엔산 하이드록시아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서, 3-(비페닐-4-일)-N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항에 있어서, N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제1항에 있어서, N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-피리딘-3-일-프로피온아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제1항에 있어서, N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-퀴놀린-6-일-프로피온아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제1항에 있어서, N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-모르폴린-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제1항에 있어서, 2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-프로피온산 하이드록시아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 제1항에 있어서, N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(N,N-디에틸 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 제1항에 있어서, N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  13. 제1항에 있어서, N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[3-(2-모르폴린-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  14. 제1항에 있어서, N-하이드록시-2-(4-에톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(N,N-디에틸 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  15. 제1항에 있어서, N-하이드록시-2-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  16. 제1항에 있어서, N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[3-(N,N-디에틸 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  17. 제1항에 있어서, N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-피리딘-3-일-프로피온아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  18. 제1항에 있어서, N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-퀴놀린-6-일-프로피온아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  19. 제1항에 있어서, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-(3-메틸-부트-2-엔일)-헥스-4-엔산 하이드록시아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  20. 제1항에 있어서, 2R*-(4-메톡시-페닐-S*-설피닐)-헵타노산 하이드록시아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  21. 제1항에 있어서, N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(N,N-디이소프로필 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  22. 제1항에 있어서, N-하이드록시-2-(4-메톡시-페닐설파닐)-2-메틸-3-페닐-프로피온아미드, N-하이드록시-2-(4-메톡시-페닐설파닐)-2-페닐-아세트아미드, 2-(4-메톡시-페닐설파닐)-2,5-디메틸-헥스-4-엔산 하이드록시아미드, N-하이드록시-2-(4-메톡시-페닐설파닐)-3-메틸-부티르아미드, N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설피닐)-2-메틸-3-페닐-프로피온아미드, 2-(4-메톡시-벤젠설피닐)-2,5-디메틸-헥스-4-엔산 하이드록시아미드, N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설피닐)-3-메틸-부티르아미드, N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설피닐)-2-페닐-아세트아미드, N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-페닐-프로피온아미드, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-헥산산 하이드록시아미드, 2-(4-메톡시-벤젠 설포닐)-테트라데칸산 하이드록시아미드, N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-페닐-프로피온아미드, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,5-디메틸-헥스-4-엔산 하이드록시아미드, 3-(비페닐-4-일)-N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온아미드, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,5,9-트리메틸-데카-4,8-디엔산 하이드록시아미드, 3-사이클로헥실-N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온아미드, 2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)펜탄산 하이드록시아미드, 3-(4-{3-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로폭시}-페닐)-N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온아미드, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-헥스-4-엔산 하이드록시아미드, (4E)-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5,9-디메틸-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-데카-4,8-디엔산 하이드록시아미드, 2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-헥산산 하이드록시아미드, (4E)-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5,9-디메틸-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-데카-4,8-디엔산 하이드록시아미드, 2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-헥산산 하이드록시아미드, N-하이드록시-2-(4-n-부톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온아미드, N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[3-(2-N,N-디에틸 아미노-에톡시)-페닐]-프로피온아미드, N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[3-(2-모르폴린-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온아미드, 6-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-헥산산 하이드록시아미드, 3-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-(4-푸란-2-일-벤젠설포닐)-N-하이드록시-2-메틸-프로피온아미드, N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-부티르아미드, N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-부티르아미드, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-펜탄산 하이드록시아미드, 2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-옥탄산 하이드록시아미드, 2-(4-메톡시-벤젠설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드, 2-(4-플루오로-페닐설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드, 2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드, N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-나프탈렌-2-일 프로피온아미드, N-하이드록시-2-(4-메톡시-페닐메탄설포닐)-2-메틸-3-페닐 프로피온산 하이드록스아미드, 5-메틸-2-(3-메틸-부트-2-엔일)-2-(톨루엔-4-설포닐)-헥스-4-엔산 하이드록시아미드, 2-메틸-2-(2-메틸-푸란-3-설포닐)-3-페닐-프로피온산 하이드록스아미드, 2-메틸-2-(2-메틸-푸란-3-설포닐)-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산 하이드록스아미드, 2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐-2-(티오펜-2-설포닐)-프로피온산 하이드록스아미드, 2-(옥탄-1-설포닐)-3-[4-(2-피페리디닐-에톡시)-페닐]프로피온산 하이드록스아미드, 2-메틸-3-페닐-2-(티오펜-2-설포닐)-프로피온산 하이드록스아미드, 2-[8-(1-카복시-에탄설포닐)-옥탄-1-설포닐]-프로피온산 하이드록시아미드, 2-(4-브로모-벤젠설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온산 하이드록스아미드, 3-(4-브로모-페닐)-N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온아미드, N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드, N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-메틸-부티르아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-사이클로펜탄카복실산 하이드록시아미드, 3-(2-브로모-페닐)-N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온아미드, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-5-페닐-펜트-4-엔산 하이드록시아미드, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-페닐-2-(3-페닐-프로필)-펜탄산 하이드록시아미드, 2-알릴-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-펜트-4-엔산 하이드록시아미드, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-프로필-펜탄산 하이드록시아미드, 2-벤질-N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-페닐-프로피온아미드, N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-피리딘-3-일-프로피온아미드, N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드, N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-메틸-부티르아미드, 1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-사이클로펜탄카복실산 하이드록시아미드, 3-(2-브로모-페닐)-N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-프로피온아미드, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-5-페닐-펜트-4-엔산 하이드록시아미드, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-페닐-2-(3-페닐-프로필)-펜탄산 하이드록시아미드, 2-알릴-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-펜트-4-엔산 하이드록시아미드, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-프로필-펜탄산 하이드록시아미드, 2-벤질-N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-3-페닐-프로피온아미드, N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-피리딘-3-일-프로피온아미드, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-데칸산 하이드록시아미드, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-피리딘-3-일메틸-헥스-4-엔산 하이드록시아미드, 2-벤질-4-디이소프로필아미노-N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-부티르아미드, 3-사이클로헥실-N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-프로피온아미드, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-4-메틸-2-피리딘-3-일메틸-펜탄산 하이드록시아미드, N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메틸-3-퀴놀린-6-일-프로피온아미드, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-6-페녹시-2-피리딘-3-일메틸-헥산산 하이드록시아미드, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-피리딘-3-일메틸-헥산산 하이드록시아미드, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-헥산산 하이드록시아미드, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-옥트-2-인일-데크-4-인산 하이드록시아미드, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-부트-2-인일-헥스-4-인산 하이드록시아미드, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-프로프-2-인일-펜트-4-인산 하이드록시아미드, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-데크-4-인산 하이드록시아미드, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-펜트-4-인산 하이드록시아미드, 2-(4-플루오로-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-헥스-4-인산 하이드록시아미드, 2-(4-플루오로-벤젠설포닐)-2-피리딘-3-일메틸-데크-4-인산 하이드록시아미드, 2-(4-플루오로-벤젠설포닐)-2-부트-2-인일-헥스-4-인산 하이드록시아미드, 2-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5-메틸-2-(3-메틸-부트-2-엔일)-헥스-4-엔산 하이드록시아미드, 2-(4-메톡시-페닐설파닐)-헵탄산 하이드록시아미드, 2R*-(4-메톡시-페닐-S*-설피닐)-헵탄산 하이드록시아미드, 2S*-(4-메톡시-페닐-R*-설피닐)-헵탄산 하이드록시아미드, N-하이드록시-2-(4-메톡시-벤젠설피닐)-프로피온아미드, N-하이드록시-2-(3-메틸-부탄-1-설파닐)-프로피온아미드, N-하이드록시-2-(3-메틸-부탄-1-설피닐)-프로피온아미드, N-하이드록시-2-(3-메틸-부탄-1-설포닐)-프로피온아미드, N-하이드록시-3-메틸-2-(나프탈렌-2-일설파닐)-부티르아미드, 2-(2-나프탈렌설파닐)-N-하이드록시프로피온아미드, N-하이드록시-3-메틸-2-(나프탈렌-2-일설피닐)-부티르아미드, N-하이드록시-3-메틸-2-(나프탈렌-2-일설포닐)-부티르아미드, N-하이드록시-3-메틸-2-펜에틸설피닐-부티르아미드, N-하이드록시-3-메틸-2-펜에틸설포닐-부티르아미드, (1-하이드록시카바모일-프로판-1-설포닐)-아세트산 하이드록시아미드, (1-하이드록시카바모일-프로판-1-설피닐)-아세트산 하이드록시아미드, (1-하이드록시카바모일-프로판-1-설파닐)-프로피온산 하이드록시아미드, (1-하이드록시카바모일-프로판-1-설피닐)-프로피온산 하이드록시아미드, (1-하이드록시카바모일-프로판-1-설포닐)-프로피온산 하이드록시아미드, 2-(4-하이드록시벤젠설피닐)-N-하이드록시-3-페닐-프로피온아미드, 2-(4-하이드록시벤젠설포닐)-N-하이드록시-3-페닐-프로피온아미드, 2-(4-아세틸아미노-벤젠설파닐)-N-하이드록시-3-페닐-프로피온아미드, 2-(4-아세틸아미노-벤젠설피닐)-N-하이드록시-3-페닐-프로피온아미드, 2-(4-아세틸아미노-벤젠설포닐)-N-하이드록시-3-페닐-프로피온아미드, 4-하이드록시카바모일-4-(4-메탄설피닐-페닐설피닐)-부티르산 하이드록시아미드, 4-하이드록시카바모일-4-(4-메탄설포닐-페닐설포닐)-부티르산 하이드록시아미드, 4-하이드록시카바모일-4-(4-브로모-벤젠설파닐)-부티르산 하이드록시아미드, 4-하이드록시카바모일-4-(4-브로모-벤젠설피닐)-부티르산 하이드록시아미드, 4-하이드록시카바모일-4-(4-브로모-벤젠설포닐)-부티르산 하이드록시아미드, 4-하이드록시카바모일-4-(2-트리플루오로메틸-벤젠설파닐)-부티르산 하이드록시아미드, 4-하이드록시카바모일-4-(2-트리플루오로메틸-벤젠설피닐)-부티르산 하이드록시아미드, 4-하이드록시카바모일-4-(2-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-부티르산 하이드록시아미드, 2-(3-메톡시-벤젠설피닐)데칸산 하이드록스아미드, 2-(3-메톡시-벤젠설포닐)데칸산 하이드록스아미드, 2-(4-메탄설파닐-벤젠설파닐)데칸산 하이드록스아미드, 2-(4-메탄설피닐-벤젠설피닐)데칸산 하이드록스아미드, 2-(4-메탄설포닐-벤젠설포닐)데칸산 하이드록스아미드, 3-벤질옥시-N-하이드록시-2-(4-메탄설피닐-벤젠설피닐)-프로피온아미드, 3-벤질옥시-N-하이드록시-2-(4-메탄설포닐-벤젠설포닐)-프로피온아미드, 3-벤질옥시-N-하이드록시-2-(2-클로로-벤질설파닐)-프로피온아미드, 3-벤질옥시-N-하이드록시-2-(2-클로로-벤질설피닐)-프로피온아미드, 3-벤질옥시-N-하이드록시-2-(2-클로로-벤질설포닐)-프로피온아미드, 2-(4-브로모-벤젠설피닐)-N-하이드록시-3-(3H-이미다졸-4-일)-프로피온아미드, 2-(4-클로로-벤젠설포닐)-N-하이드록시-3-(3H-이미다졸-4-일)-프로피온아미드, 2-(3-플루오로페닐설피닐)-5-구아니디노-펜탄산 하이드록시아미드, 2-(2-브로모설파닐)-5-구아니디노-펜탄산 하이드록시아미드, 2-(2-브로모설피닐)-5-구아니디노-펜탄산 하이드록시아미드, 2-(2-브로모설포닐)-5-구아니디노-펜탄산 하이드록시아미드, 2-(2,5-디클로로벤젠설포닐)-옥탄산 하이드록시아미드, 2-(3-메톡시벤젠설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드, 2-(3-메톡시벤젠설피닐)-옥탄산 하이드록시아미드, 2-(3-메톡시벤젠설포닐)-옥탄산 하이드록시아미드, 2-(3,4-디메톡시벤젠설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드, 2-(3,4-디메톡시벤젠설피닐)-옥탄산 하이드록시아미드, 2-(3,4-디메톡시벤젠설포닐)-옥탄산 하이드록시아미드, 2-(2-벤즈이미다졸-2-일설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드, 2-(2-벤즈옥사졸-2-일설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드, 2-(2-벤즈티아졸-2-일설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드, 2-(2-피리딘-2-설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드, 2-(4-페닐-티아졸-2-설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드, 2-(2-피리딘-2-일-에틸설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드, 2-(2-페닐-5H-테트라졸-5-일설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드, 2-(2-피라진-2-일-에틸설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드, 2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드, 2-(2-벤즈이미다졸-2-일설피닐)-옥탄산 하이드록시아미드, 2-(2-피리딘-2-설피닐)-옥탄산 하이드록시아미드, 2-(4-페닐-티아졸-2-설피닐)-옥탄산 하이드록시아미드, 2-(2-피라진-2-일-에틸설피닐)-옥탄산 하이드록시아미드, 2-(3-옥시-1H-벤즈이미다졸-2-설포닐)-옥탄산 하이드록시아미드, 2-(4-페닐-티아졸-2-설포닐)-옥탄산 하이드록시아미드, 2-[2-(1-옥시-피리딘-2-일)-에탄설포닐]-옥탄산 하이드록시아미드, 3-(1-하이드록시카바모일-헵틸설파닐)-벤조산 하이드록시아미드, 3-[4-(1-하이드록시카바모일-헵틸설파닐)-페닐]-프로피온산 하이드록시아미드, 2-(티아졸-2-일설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드, 2-(2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일메틸설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드, 3-(1-하이드록시카바모일-헵틸설피닐)-벤조산, 3-[4-(1-하이드록시카바모일-헵틸설피닐)-페닐]-프로피온산, 2-(퀴놀린-8-설피닐)-옥탄산 하이드록시아미드, 2-(나프탈렌-2-일카바모일메탄설피닐)-옥탄산 하이드록시아미드, 3-(1-하이드록시카바모일-헵틸설포닐)-벤조산 하이드록스아미드, 3-[4-(1-하이드록시카바모일-헵틸설포닐)-페닐]-프로피온산, 2-(1H-이미다졸-2-설포닐)-옥탄산 하이드록시아미드, 2-(티아졸-2-일설포닐)-옥탄산 하이드록시아미드, 2-(퀴놀린-8-설포닐)-옥탄산 하이드록시아미드, 2-(나프탈렌-2-일카바모일메탄설포닐)-옥탄산 하이드록시아미드, 2-(2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일메틸설포닐)-옥탄산 하이드록시아미드, 2-(4-부톡시-벤젠설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드, 2-[4-(2-피페라딘-1-일-에톡시)-벤젠설파닐]-옥탄산 하이드록시아미드, 2-[4-(5-하이드록시-펜틸옥시)-페닐설파닐]-옥탄산 하이드록시아미드, 2-[4-(3-피리딘-2-일-프로폭시)-벤젠설파닐]-옥탄산 하이드록시아미드, 2-(4-벤질옥시-페닐설피닐)-옥탄산 하이드록시아미드, 2-(4-부톡시-벤젠설피닐)-옥탄산 하이드록시아미드, 2-[4-(2-피페라진-1-일-에톡시)-벤젠설피닐]-옥탄산 하이드록시아미드, 2-[4-(3-피리딘-2-일-프로폭시)-벤젠설피닐]-옥탄산 하이드록시아미드, 2-(4-벤질옥시-페닐설포닐)-옥탄산 하이드록시아미드, 2-(4-부톡시-벤젠설포닐)-옥탄산 하이드록시아미드, 2-[4-(2-피페라진-1-일-에톡시)-벤젠설포닐]-옥탄산 하이드록시아미드, 2-[4-(3-피리딘-2-일-프로폭시)-벤젠설포닐]-옥탄산 하이드록시아미드, 2-[4-(1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-벤젠설파닐]-옥탄산 하이드록시아미드, 2-[4-(1-에틸-프로폭시)-벤젠설파닐]-옥탄산 하이드록시아미드, 2-[4-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-벤젠설파닐]-옥탄산 하이드록시아미드, 2-[4-(1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-벤젠설피닐]-옥탄산 하이드록시아미드, 2-[4-(1-에틸-프로폭시)-벤젠설피닐]-옥탄산 하이드록시아미드, 2-[4-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-벤젠설피닐]-옥탄산 하이드록시아미드, 2-[4-(1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-벤젠설포닐]-옥탄산 하이드록시아미드, 2-[4-(1-에틸-프로폭시)-벤젠설포닐]-옥탄산 하이드록시아미드, 2-[4-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-벤젠설포닐]-옥탄산 하이드록시아미드, 2-[4-(5-클로로-티오펜-2-일)-벤젠설피닐]-옥탄산 하이드록시아미드, 2-(4'-클로로-비페닐-4-설포닐)-옥탄산 하이드록시아미드, 2-[4-(5-클로로-티오펜-2-일)-벤젠설포닐]-옥탄산 하이드록시아미드, 2-[4-(비페닐-4-일아미노)-페닐설파닐]-옥탄산 하이드록시아미드, 2-[4-(피리딘-4-일아미노)-페닐설파닐]-옥탄산 하이드록시아미드, 2-(4-사이클로펜틸아미노-페닐설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드, 2-(4-피페리딘-1-일-페닐설파닐]-옥탄산 하이드록시아미드, 2-(4-피페라진-1-일-페닐설파닐)-옥탄산 하이드록시아미드, 2,5-디클로로-티오펜-3-설폰산 4-(1-하이드록시카바모일-헵틸설파닐)-하이드록시아미드, 에탄설폰산 4(1-하이드록시카바모일-헵틸설파닐)-하이드록시아미드, 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-설폰산 4-(1-하이드록시카바모일-헵틸설피닐)-하이드록시아미드, 2,5-디클로로-티오펜-3-설폰산 4-(1-하이드록시카바모일-헵틸설피닐)-하이드록시아미드, 5-피리딘-2-일-티오펜-2-설폰산 4(1-하이드록시카바모일-헵틸설피닐)-하이드록시아미드, 2-니트로-벤젠설폰산 4-(1-하이드록시카바모일-헵틸설포닐)-하이드록시아미드, 3-브로모-2-클로로-티오펜-2-설폰산 4-(1-하이드록시카바모일-헵틸설포닐)-하이드록시아미드 및 벤조[1,2,5]티아디아졸-4-설폰산 4-(1-하이드록시카바모일-헵틸설포닐)-하이드록시아미드로 이루어진 화합물 그룹중에서 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  23. 치료학적 유효량의 화학식 I의 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하여, 상기 포유동물에서 매트릭스 메탈로프로테이나제에 의해 중재된 병리학적 변화의 억제를 치료하는 방법.
    화학식 I
    상기 화학식 I에서,
    R1은 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 18의 알킬; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, 1 내지 3개의 이중결합을 갖는 탄소수 3 내지 18의 알케닐; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, 1 내지 3개의 삼중결합을 갖는 탄소수 3 내지 18의 알키닐; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, O, S 및 NR7로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 함유하는 포화되거나 포화되지 않은 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클; 또는 헤테로아릴-(CH2)0-6-(여기서, 헤테로아릴 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭이고, 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환될 수 있다)이고;
    A는 -S-; -SO- 또는 SO2-이고;
    R2및 R3은 독립적으로 H; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 18의 알킬; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 탄소수 3 내지 18의 알케닐; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, 1 내지 3개의 삼중 결합을 갖는 탄소수 3 내지 18의 알키닐; 탄소수 7 내지 16의 아릴알킬(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된다); 탄소수 13 내지 18의 비페닐알킬(여기서, 비페닐은 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된다); 탄소수 8 내지 16의 아릴알케닐(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된다); 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 탄소수 4 내지 12의 사이클로알킬알킬 또는 비사이클로알킬알킬; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, O. S 및 NR7으로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 함유하는 포화되거나 포화되지 않은 5원 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클; R8R9N-C1-C6-알콕시아릴-C1-C6-알킬(여기서, R8및 R9는 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 간섭된 질소와 함께는 산소 원자를 함유할 수 있는 5 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 아릴 그룹은 페닐 또는 나프틸이다); 또는 헤테로아릴-(CH2)0-6-(여기서, 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환될 수 있는, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭이다)이고;
    R4는 수소; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, 1 내지 3개의 이중결합을 갖는 탄소수 3 내지 18의 알케닐; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, 1 내지 3개의 삼중결합을 갖는 탄소수 3 내지 18의 알키닐; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 페닐 또는 나프틸; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 C3-C8사이클로알킬 또는 비사이클로알킬; 또는 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, O, S 및 NR7로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 함유하는 포화되거나 포화되지 않은 5 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클이고;
    R5는 H; C7-C11아로일; C2-C6알카노일; F; Cl; Br; I; CN; CHO; C1-C12알킬; C2-C12알케닐; C2-C12알키닐; C1-C6알콕시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; C3-C6알케닐옥시; C3-C6알키닐옥시; C1-C6알콕시아릴; C1-C6알콕시헤테로아릴; C1-C6알킬아미노 알콕시; C1-C2알킬렌 디옥시; 아릴옥시-C1-C6알킬 아민; C1-C12퍼플루오로 알킬; S(O)n-C1-C6알킬 또는 S(O)n-아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2이다); OCOO 알킬; OCOO아릴; OCONR6; COOH; COO-C1-C6알킬; COO아릴; CONR6R6; CONHOH; NR6R6; SO2NR6R6; NR6SO2아릴; NR6CONR6R6; NHSO2CF3; SO2NH헤테로아릴; SO2NHCO아릴; CONHSO2-C1-C6알킬; CONHSO2아릴; SO2NHCO아릴; CONHSO2-C1-C6알킬; CONHSO2아릴; NH2; OH; 아릴; 헤테로아릴; C3-C8사이클로알킬; 또는 O, S 및 NR7로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 함유하는 포화되거나 포화되지 않은 5 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 하이드록시로부터 선택된 1개 또는 2개의 그룹에 의해 치환된 페닐 또는 나프틸이고, 헤테로아릴은 O, S 및 NR7로부터 선택된 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로아릴 그룹이다)이고;
    R6은 H; 치환되지 않거나 OH로 치환된 C1-C18알킬; C3-C6알케닐; C3-C6알키닐; C1-C6퍼플루오로알킬; S(O)n-C1-C6알킬 또는 아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2이다); 또는 CO헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 O, S 및 N-C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로아릴 그룹이고, 아릴은 치환되지 않거나 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 하이드록시로부터 선택된 1개 또는 2개의 그룹에 의해 치환된 페닐 또는 나프틸이다)이고;
    R7은 R6이거나 결합을 형성한다.
  24. 제23항에 있어서, 치료되는 상태가 아테롬성동맥경화증, 아테롬성동맥경화증성 플라크 형성(atherosclerotic plaque formation), 아테롬성동맥경과증성 플라크 파열로부터의 관상 혈전증의 감소, 레스테노시스(restenosis), MMP-중재된 오스테오페니아(osteopenia), 중추 신경계의 염증 질환, 피부 노화, 맥관형성, 종양 전이, 종양 성장, 골관절염, 류마치스 관절염, 패혈병성 관절염, 각막 궤양, 비정상적인 상처 유합, 골 질환, 단백뇨, 대동맥류 질환, 퇴행성 연골 손상에 이은 외상성 관절 상해, 신경계의 수초 탈락질환, 간경변, 신장 사구체 질환, 태막의 조기 파열, 염증성 장 질환 또는 치근막 질환인 방법.
  25. 제23항에 있어서, 치료되는 상태가 노화 관련된 반점 변성, 당뇨병성 망막증, 증식성 초자체망막증, 조발성 망막증, 눈 염증, 원추각막, 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 근시, 눈 종양, 눈 맥관형성/신생혈관화(neovascularization) 및 각막 이식 거부인 방법.
  26. 치료학적 유효량의 화학식 I의 TACE 억제 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하여, 이러한 포유동물에서 TNF-α 전환 효소(TACE)에 의해 중재된 병리학적 변화를 억제하는 방법.
    화학식 I
    상기 화학식 I에서,
    R1은 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 18의 알킬; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, 1 내지 3개의 이중결합을 갖는 탄소수 3 내지 18의 알케닐; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, 1 내지 3개의 삼중결합을 갖는 탄소수 3 내지 18의 알키닐; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, O, S 및 NR7로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 함유하는 포화되거나 포화되지 않은 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클; 또는 헤테로아릴-(CH2)0-6-(여기서, 헤테로아릴 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭이고, 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환될 수 있다)이고;
    A는 -S-; -SO- 또는 SO2-이고;
    R2및 R3은 독립적으로 H; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 18의 알킬; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 탄소수 3 내지 18의 알케닐; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, 1 내지 3개의 삼중 결합을 갖는 탄소수 3 내지 18의 알키닐; 탄소수 7 내지 16의 아릴알킬(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된다); 탄소수 13 내지 18의 비페닐알킬(여기서, 비페닐은 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된다); 탄소수 8 내지 16의 아릴알케닐(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된다); 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 탄소수 4 내지 12의 사이클로알킬알킬 또는 비사이클로알킬알킬; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, O. S 및 NR7으로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 함유하는 포화되거나 포화되지 않은 5 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클; R8R9N-C1-C6-알콕시아릴-C1-C6-알킬(여기서, R8및 R9는 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 간섭된 질소와 함께는 산소 원자를 함유할 수 있는 5 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 아릴 그룹은 페닐 또는 나프틸이다); 또는 헤테로아릴-(CH2)0-6-(여기서, 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환될 수 있는, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭이다)이고;
    R4는 수소; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, 1 내지 3개의 이중결합을 갖는 탄소수 3 내지 18의 알케닐; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, 1 내지 3개의 삼중결합을 갖는 탄소수 3 내지 18의 알키닐; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 페닐 또는 나프틸; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 C3-C8사이클로알킬 또는 비사이클로알킬; 또는 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, O, S 및 NR7로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 함유하는 포화되거나 포화되지 않은 5 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클이고;
    R5는 H; C7-C11아로일; C2-C6알카노일; F; Cl; Br; I; CN; CHO; C1-C12알킬; C2-C12알케닐; C2-C12알키닐; C1-C6알콕시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; C3-C6알케닐옥시; C3-C6알키닐옥시; C1-C6알콕시아릴; C1-C6알콕시헤테로아릴; C1-C6알킬아미노 알콕시; C1-C2알킬렌 디옥시; 아릴옥시-C1-C6알킬 아민; C1-C12퍼플루오로 알킬; S(O)n-C1-C6알킬 또는 S(O)n-아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2이다); OCOO 알킬; OCOO아릴; OCONR6; COOH; COO-C1-C6알킬; COO아릴; CONR6R6; CONHOH; NR6R6; SO2NR6R6; NR6SO2아릴; NR6CONR6R6; NHSO2CF3; SO2NH헤테로아릴; SO2NHCO아릴; CONHSO2-C1-C6알킬; CONHSO2아릴; SO2NHCO아릴; CONHSO2-C1-C6알킬; CONHSO2아릴; NH2; OH; 아릴; 헤테로아릴; C3-C8사이클로알킬; 또는 O, S 및 NR7로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 함유하는 포화되거나 포화되지 않은 5 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 하이드록시로부터 선택된 1개 또는 2개의 그룹에 의해 치환된 페닐 또는 나프틸이고, 헤테로아릴은 O, S 및 NR7로부터 선택된 헤테로 원자를 갖는 5 내지 7원 헤테로아릴 그룹이다)이고;
    R6은 H; 치환되지 않거나 OH로 치환된 C1-C18알킬; C3-C6알케닐; C3-C6알키닐; C1-C6퍼플루오로알킬; S(O)n-C1-C6알킬 또는 아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2이다); 또는 CO헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 O, S 및 N-C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로아릴 그룹이고, 아릴은 치환되지 않거나 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 하이드록시로부터 선택된 1개 또는 2개의 그룹에 의해 치환된 페닐 또는 나프틸이다)이고;
    R7은 R6이거나 결합을 형성한다.
  27. 제26항에 있어서, 치료되는 상태가 류마치스 관절염, 이식 거부, 악액질, 식욕불량, 염증, 열, 인슐린 내성, 패열병성 쇽, 울혈성 심기능부전, 중추 신경계의 염증성 질환, 염증성 장 질환 또는 HIV 감염인 방법.
  28. 치료학적 유효량의 화학식 I의 매트릭스 메탈로프로테이나제 또는 TACE 억제 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
    화학식 I
    상기 화학식 I에서,
    R1은 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 18의 알킬; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, 1 내지 3개의 이중결합을 갖는 탄소수 3 내지 18의 알케닐; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, 1 내지 3개의 삼중결합을 갖는 탄소수 3 내지 18의 알키닐; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, O, S 및 NR7로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 함유하는 포화되거나 포화되지 않은 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클; 또는 헤테로아릴-(CH2)0-6-(여기서, 헤테로아릴 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭이고, 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환될 수 있다)이고;
    A는 -S-; -SO- 또는 SO2-이고;
    R2및 R3은 독립적으로 H; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 18의 알킬; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 탄소수 3 내지 18의 알케닐; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, 1 내지 3개의 삼중 결합을 갖는 탄소수 3 내지 18의 알키닐; 탄소수 7 내지 16의 아릴알킬(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된다); 탄소수 13 내지 18의 비페닐알킬(여기서, 비페닐은 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된다); 탄소수 8 내지 16의 아릴알케닐(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된다); 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 탄소수 4 내지 12의 사이클로알킬알킬 또는 비사이클로알킬알킬; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, O. S 및 NR7으로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유하는 포화되거나 포화되지 않은 5 내지 10의 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클; R8R9N-C1-C6-알콕시아릴-C1-C6-알킬(여기서, R8및 R9는 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 간섭된 질소와 함께는 산소 원자를 함유할 수 있는 5 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 아릴 그룹은 페닐 또는 나프틸이다); 또는 헤테로아릴-(CH2)0-6-(여기서, 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환될 수 있는, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭이다)이고;
    R4는 수소; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, 1 내지 3개의 이중결합을 갖는 탄소수 3 내지 18의 알케닐; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, 1 내지 3개의 삼중결합을 갖는 탄소수 3 내지 18의 알키닐; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 페닐 또는 나프틸; 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 C3-C8사이클로알킬 또는 비사이클로알킬; 또는 치환되지 않거나 R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, O, S 및 NR7로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 함유하는 포화되거나 포화되지 않은 5 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클이고;
    R5는 H; C7-C11아로일; C2-C6알카노일; F; Cl; Br; I; CN; CHO; C1-C12알킬; C2-C12알케닐; C2-C12알키닐; C1-C6알콕시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; C3-C6알케닐옥시; C3-C6알키닐옥시; C1-C6알콕시아릴; C1-C6알콕시헤테로아릴; C1-C6알킬아미노 알콕시; C1-C2알킬렌 디옥시; 아릴옥시-C1-C6알킬 아민; C1-C12퍼플루오로 알킬; S(O)n-C1-C6알킬 또는 S(O)n-아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2이다); OCOO 알킬; OCOO아릴; OCONR6; COOH; COO-C1-C6알킬; COO아릴; CONR6R6; CONHOH; NR6R6; SO2NR6R6; NR6SO2아릴; NR6CONR6R6; NHSO2CF3; SO2NH헤테로아릴; SO2NHCO아릴; CONHSO2-C1-C6알킬; CONHSO2아릴; SO2NHCO아릴; CONHSO2-C1-C6알킬; CONHSO2아릴; NH2; OH; 아릴; 헤테로아릴; C3-C8사이클로알킬 또는 O, S 및 NR7로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 함유하는 포화되거나 포화되지 않은 5 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 하이드록시로부터 선택된 1개 또는 2개의 그룹에 의해 치환된 페닐 또는 나프틸이고, 헤테로아릴은 O, S 및 NR7로부터 선택된 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로아릴 그룹이다)이고;
    R6은 H; 치환되지 않거나 OH로 치환된 C1-C18알킬; C3-C6알케닐; C3-C6알키닐; C1-C6퍼플루오로알킬; S(O)n-C1-C6알킬 또는 아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2이다); 또는 CO헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 O, S 및 N-C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로아릴 그룹이고, 아릴은 치환되지 않거나 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 하이드록시로부터 선택된 1개 또는 2개의 그룹에 의해 치환된 페닐 또는 나프틸이다)이고;
    R7은 R6이거나 결합을 형성한다.
KR1019997007881A 1997-02-27 1998-02-17 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제로서의 ｎ-하이드록시-2-(알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 설파닐, 설피닐 또는 설포닐)-3-치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴아미드 KR20000075808A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80672897A 1997-02-27 1997-02-27
US8/806,728 1997-02-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20000075808A true KR20000075808A (ko) 2000-12-26

Family

ID=25194722

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019997007882A KR20000075809A (ko) 1997-02-27 1998-02-17 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제로서의 ｎ-하이드록시-2-(알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 설파닐, 설피닐 또는 설포닐)-3-치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴아미드
KR1019997007881A KR20000075808A (ko) 1997-02-27 1998-02-17 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제로서의 ｎ-하이드록시-2-(알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 설파닐, 설피닐 또는 설포닐)-3-치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴아미드

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019997007882A KR20000075809A (ko) 1997-02-27 1998-02-17 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제로서의 ｎ-하이드록시-2-(알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 설파닐, 설피닐 또는 설포닐)-3-치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴아미드

Country Status (31)

Country Link
EP (2) EP0973512B1 (ko)
JP (2) JP2001519777A (ko)
KR (2) KR20000075809A (ko)
CN (2) CN1210263C (ko)
AR (1) AR011451A1 (ko)
AT (2) ATE263554T1 (ko)
AU (2) AU748998B2 (ko)
BG (2) BG103757A (ko)
BR (2) BR9807803A (ko)
CA (2) CA2282656A1 (ko)
CY (1) CY2477B1 (ko)
DE (2) DE69823019T2 (ko)
DK (2) DK0970046T3 (ko)
EA (2) EA001742B1 (ko)
EE (2) EE04295B1 (ko)
ES (2) ES2212274T3 (ko)
GE (2) GEP20022626B (ko)
HK (1) HK1024875A1 (ko)
HU (2) HUP0001463A3 (ko)
IL (2) IL131258A0 (ko)
NO (2) NO314258B1 (ko)
NZ (2) NZ337336A (ko)
PL (2) PL335286A1 (ko)
PT (2) PT970046E (ko)
SK (2) SK115899A3 (ko)
TR (2) TR199902095T2 (ko)
TW (1) TW568900B (ko)
UA (1) UA58543C2 (ko)
WO (2) WO1998038163A1 (ko)
YU (2) YU41099A (ko)
ZA (2) ZA981625B (ko)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20000075955A (ko) * 1997-03-04 2000-12-26 죤 에이치. 뷰센 방향족 술포닐 알파-히드록시 히드록삼산 화합물
US6794511B2 (en) 1997-03-04 2004-09-21 G. D. Searle Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
US6638952B1 (en) * 1997-03-04 2003-10-28 Pharmacia Corporation Aromatic sulfonyl alpha-cycloamino hydroxamic acid compounds
US6696449B2 (en) 1997-03-04 2004-02-24 Pharmacia Corporation Sulfonyl aryl hydroxamates and their use as matrix metalloprotease inhibitors
US7115632B1 (en) 1999-05-12 2006-10-03 G. D. Searle & Co. Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
US6005102A (en) 1997-10-15 1999-12-21 American Home Products Corporation Aryloxy-alkyl-dialkylamines
CN1231458C (zh) * 1997-10-15 2005-12-14 惠氏公司 新的芳氧基－烷基－二烷基胺类化合物
US20010039287A1 (en) * 1997-11-14 2001-11-08 Thomas E Barta Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
PL341379A1 (en) * 1997-11-14 2001-04-09 Searle & Co Aromatic sulphone substituted hydroxamic acid as inhibitor of metalloprotease
US6750228B1 (en) * 1997-11-14 2004-06-15 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
IL137566A0 (en) * 1998-02-19 2001-07-24 American Cyanamid Co N-hydroxy-2-(alkyl, aryl or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted-alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
PT1004578E (pt) * 1998-11-05 2004-06-30 Pfizer Prod Inc Derivados hidroxamida do acido 5-oxo-pirrolidino-2-carboxilico
AR035311A1 (es) * 1999-01-27 2004-05-12 Wyeth Corp Derivados de acido hidroxamico que contienen alquinilo, como inhibidores de las metalloproteinasas de matriz y de la tace, composicion farmaceutica y el uso de los mismos para la manufactura de un medicamento
AR035312A1 (es) * 1999-01-27 2004-05-12 Wyeth Corp Compuestos de acido hidroxamico que contienen alquinilo como inhibidores de metaloproteinasa de matriz/tace, composicion farmaceutica que los comprenden y el uso de los mismos para la manufactura de un medicamento
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6358980B1 (en) * 1999-01-27 2002-03-19 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
AU775701B2 (en) * 1999-02-08 2004-08-12 G.D. Searle & Co. Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US6800646B1 (en) 1999-02-08 2004-10-05 Pharmacia Corporation Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
SE9901572D0 (sv) 1999-05-03 1999-05-03 Astra Ab New compounds
US6511993B1 (en) 1999-06-03 2003-01-28 Kevin Neil Dack Metalloprotease inhibitors
CN1400968A (zh) * 2000-01-27 2003-03-05 美国氰胺公司 制备α－磺酰基异羟肟酸衍生物的方法
US6683093B2 (en) 2000-05-12 2004-01-27 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
AP2003002908A0 (en) 2001-05-11 2003-12-31 Pharmacia Corp Aromatic sulfone hydroxamates and their use as protease inhibitors
US6683078B2 (en) 2001-07-19 2004-01-27 Pharmacia Corporation Use of sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acids and derivatives thereof as aggrecanase inhibitors
EP2324830A1 (en) 2002-03-05 2011-05-25 TransTech Pharma Inc. Process for the preparation of a monocyclic azole derivative that inhibits the interaction of ligands with rage
WO2003091247A2 (en) 2002-04-25 2003-11-06 Pharmacia Corporation Piperidinyl-and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
WO2004000811A1 (en) * 2002-06-25 2003-12-31 Pharmacia Corporation Arylsulfonylhydroxamic acid and amide derivatives and their use as protease inhibitors
TW200418825A (en) 2002-12-16 2004-10-01 Hoffmann La Roche Novel (R)-and (S) enantiomers of thiophene hydroxamic acid derivatives
US7423176B2 (en) 2004-04-13 2008-09-09 Cephalon, Inc. Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives
JP2009519349A (ja) 2005-12-15 2009-05-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を変調する化合物
WO2008014199A2 (en) 2006-07-28 2008-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfonyl compounds which modulate the cb2 receptor
CA2664310A1 (en) 2006-09-25 2008-04-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
EP2089365A1 (en) * 2006-10-05 2009-08-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derived metalloprotease inhibitors
US7879911B2 (en) 2007-02-01 2011-02-01 Johnson Alan T Hydroxamic acid derivatives of phenoxy-acetic acids and analogs useful as therapeutic agents for treating anthrax poisoning
WO2009061652A1 (en) 2007-11-07 2009-05-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
US8178568B2 (en) 2008-07-10 2012-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfone compounds which modulate the CB2 receptor
CA2737639A1 (en) 2008-09-25 2010-04-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the cb2 receptor
US8299103B2 (en) 2009-06-15 2012-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the CB2 receptor
EP2443107B1 (en) 2009-06-16 2018-08-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Azetidine 2 -carboxamide derivatives which modulate the cb2 receptor
JP2013505295A (ja) 2009-09-22 2013-02-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を選択的に調節する化合物
TWI517850B (zh) 2009-09-30 2016-01-21 Ｖｔｖ治療有限責任公司 經取代之咪唑衍生物及其使用方法
CA2774250C (en) * 2009-10-13 2013-12-17 Pfizer Inc. C-linked hydroxamic acid derivatives useful as antibacterial agents
JP2013517271A (ja) 2010-01-15 2013-05-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節する化合物
EP2542539B1 (en) 2010-03-05 2014-02-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Tetrazole compounds which selectively modulate the cb2 receptor
JP5746764B2 (ja) 2010-07-22 2015-07-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節する化合物
AU2011303013B2 (en) * 2010-09-17 2014-08-21 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Composition for maintaining platelet function
ES2603740T3 (es) * 2012-07-18 2017-03-01 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Nuevos compuestos antifibrinolíticos
EP2803668A1 (en) 2013-05-17 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles
AR100428A1 (es) 2014-05-16 2016-10-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados antibacterianos quinazolina-4(3h)-ona
CN107188837B (zh) * 2017-06-06 2019-05-28 温州大学 一种α-酰基高烯丙基硫醚类化合物的合成方法
JP2022512584A (ja) 2018-10-04 2022-02-07 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 角皮症を処置するためのｅｇｆｒインヒビター

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS50121218A (ko) * 1974-03-01 1975-09-23
DE2424742C3 (de) * 1974-05-21 1982-04-22 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Thiophenderivate Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US3994997A (en) * 1975-05-09 1976-11-30 Gulf Oil Corporation O,O-diethyl-O-carboxamidophosphate esters
GB1520812A (en) * 1975-10-02 1978-08-09 Lafon Labor Benzhydrylsulphinyl derivatives
GB1574822A (en) * 1976-03-23 1980-09-10 Lafon Labor Acetohydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
FR2528041A1 (fr) * 1982-06-04 1983-12-09 Lafon Labor Acides halogenobenzhydrylsulfinylacetohydroxamiques, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2561646B1 (fr) * 1984-03-23 1987-10-09 Lafon Labor Derives d'acide (a-(alkylaminomethyl)-benzyl)-thioacetique, procede de preparation et utilisation en therapeutique
IL92915A0 (en) * 1989-01-05 1990-09-17 Ciba Geigy Ag Certain pyrrolylphenyl-substituted hydroxamic acid derivatives
WO1993020047A1 (en) * 1992-04-07 1993-10-14 British Bio-Technology Limited Hydroxamic acid based collagenase and cytokine inhibitors
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
FR2708201B1 (fr) * 1993-06-30 1995-10-20 Lafon Labor Utilisation de dérivés d'acétamide pour la fabrication de médicaments.
GB9416897D0 (en) * 1994-08-20 1994-10-12 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
AU701279B2 (en) * 1995-05-10 1999-01-21 Darwin Discovery Limited Peptide compounds which inhibit metalloproteinase and TNF liberation and their therapeutic uses
US5665777A (en) * 1995-11-14 1997-09-09 Abbott Laboratories Biphenyl hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
EP0871439B1 (en) * 1996-01-02 2004-03-31 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted (aryl, heteroaryl, arylmethyl or heteroarylmethyl) hydroxamic acid compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0002092A2 (hu) 2001-04-28
DE69820424D1 (en) 2004-01-22
AR011451A1 (es) 2000-08-16
EP0973512B1 (en) 2004-04-07
DE69823019T2 (de) 2005-03-31
CN1252790A (zh) 2000-05-10
PT973512E (pt) 2004-07-30
EE9900369A (et) 2000-04-17
CA2282655A1 (en) 1998-09-03
PT970046E (pt) 2004-04-30
BG103757A (bg) 2000-04-28
DK0973512T3 (da) 2004-07-12
GEP20022627B (en) 2002-02-25
TW568900B (en) 2004-01-01
EA199900769A1 (ru) 2000-04-24
DE69823019D1 (de) 2004-05-13
NO994124D0 (no) 1999-08-26
TR199901901T2 (xx) 1999-12-21
HK1024875A1 (en) 2000-10-27
IL131258A0 (en) 2001-01-28
HUP0002092A3 (en) 2002-06-28
JP2001513771A (ja) 2001-09-04
DE69820424T2 (de) 2004-10-14
WO1998037877A1 (en) 1998-09-03
GEP20022626B (en) 2002-02-25
NO314302B1 (no) 2003-03-03
CN1210263C (zh) 2005-07-13
EP0973512A1 (en) 2000-01-26
AU748998B2 (en) 2002-06-13
KR20000075809A (ko) 2000-12-26
EE04150B1 (et) 2003-10-15
BR9807803A (pt) 2000-02-22
TR199902095T2 (xx) 1999-12-21
SK115899A3 (en) 2000-05-16
EA001742B1 (ru) 2001-08-27
PL335401A1 (en) 2000-04-25
BR9807802A (pt) 2000-03-21
HUP0001463A2 (hu) 2000-08-28
SK115799A3 (en) 2000-09-12
NO314258B1 (no) 2003-02-24
NO994124L (no) 1999-10-26
NO994125D0 (no) 1999-08-26
AU6168698A (en) 1998-09-18
EA003836B1 (ru) 2003-10-30
EP0970046A1 (en) 2000-01-12
BG103760A (bg) 2000-04-28
ZA981625B (en) 1999-08-26
ZA981628B (en) 2000-02-28
EP0970046B1 (en) 2003-12-10
NZ337336A (en) 2001-05-25
WO1998038163A1 (en) 1998-09-03
EE9900371A (et) 2000-04-17
EE04295B1 (et) 2004-06-15
AU726204B2 (en) 2000-11-02
YU41099A (sh) 2002-06-19
CY2477B1 (en) 2005-06-03
NO994125L (no) 1999-10-26
YU40999A (sh) 2002-06-19
HUP0001463A3 (en) 2001-04-28
IL131257A0 (en) 2001-01-28
ATE256107T1 (de) 2003-12-15
CA2282656A1 (en) 1998-09-03
AU6436898A (en) 1998-09-18
DK0970046T3 (da) 2004-04-13
PL335286A1 (en) 2000-04-10
NZ337298A (en) 2002-11-26
UA58543C2 (uk) 2003-08-15
EA199900768A1 (ru) 2000-08-28
ES2217540T3 (es) 2004-11-01
ES2212274T3 (es) 2004-07-16
ATE263554T1 (de) 2004-04-15
CN1252713A (zh) 2000-05-10
JP2001519777A (ja) 2001-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20000075808A (ko) 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제로서의 ｎ-하이드록시-2-(알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 설파닐, 설피닐 또는 설포닐)-3-치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴아미드
US6331563B1 (en) N-Hydroxy-2-(Alkyl, Aryl, or Heteroaryl, Sulfanyl, Sulfinyl or Sulfonyl)-3-Substituted Alkyl, Aryl or Heteroarylamides as Matrix Metalloproteinase inhibitors
US6342508B1 (en) N-hydroxy-2-(Alkyl,Aryl or Heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl) 3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
AU757719B2 (en) N-hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted-alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
MXPA00008095A (en) N-hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted-alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
CZ306099A3 (cs) Inhibitory metalloproteinázy
CZ305999A3 (cs) Inhibitory metalloproteinázy
CZ20003036A3 (cs) Inhibitory metaloproteinázy matrice

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application