CN1231458C - 新的芳氧基－烷基－二烷基胺类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于生物活性化合物的合成的式(I)化合物及其制备方法，其中R1和R2独立地选自H，C1-C12烷基或C1-C6全氟化烷基；X代表离去基；A是O或S；m是1到3的整数，优选为2；R3，R4，R5和R6独立地选自H，卤素，-NO2，烷基，烷氧基，C1-C6全氟化烷基，OH或其C1-C4酯或烷基醚，-CN，-O-R1，-O-Ar，-S-R1，-S-Ar，-SO-R1，-SO-Ar，-SO2-R1，-SO2-Ar，-CO-R1，-CO-Ar，-CO2-R1，或-CO2-Ar；Y选自a)结构(i)的基团其中R7和R8独立地选自H，C1-C6烷基或苯基；或b)任选地被取代且含有至多两个选自-O-，-NH-，-N(C1C4烷基)-，-N＝，和-S-(O)n-的杂原子的五元，六元或七元饱和，不饱和或部分不饱和杂环或双环杂环。

Description

新的芳氧基-烷基-二烷基胺类化合物
本发明提供了用于生物活性化合物生产的新化合物及它们的生产方法。更具体来说，本发明提供了可用于医药产品生产的新的芳氧基-烷基-二烷基胺类化合物。
                       发明背景
基质金属蛋白酶(MMPs)是与结缔组织和基膜的病理性破坏相关联的一组酶
[Woessner，J.F.，Jr.FASEB J.1991，5，2145；Birkedal-Hansen，H.；Moore，W.G.I.；Bodden，M.K.；Windsor，L.J.；Birkedal-Hansen．B.；DeCarlo，A.；Engler，J.A.Crit.Rev，Oral Biol.Med.1993，4，197；Cawston，T.E.Pharmacol.Ther.1996，70，163；Powell，W.C.；Matrisian，L.M.Cur.Top.Microbiol.and Immunol.1996，213，1].
这些含有肽链内切酶的锌是由几种包括胶原酶，溶基质素和白明胶酶的酶亚群组成。在这些种类中，白明胶酶是与肿瘤生长和扩散最为密切相关的MMPs，而胶原酶与骨关节炎发病机理有关系。
[Howell，D.S.；Pelletier.J.-P.In Arthritis and Allied Conditions；McCarthy，D.J.；Koopman，W.J.，Eds.；Lea and Febiger：Philadelphia，1993；12th Edition Vol.2，pp.1723；Dean．D.D.Sem.Arthritis Rheum.1991，20，2；Crawford，H.C；Matrisian，L.M.Invasion Metast.1994-95，14，234；Ray，J.M.；Stetler-Stevenson，W.G.Exp.Opin.Invest.Drugs，1996，5，323].
防止妇女绝经后骨质损耗的激素替代疗法的应用已有先例。正常的规程是要求添加雌激素，该雌激素是含有从天然产物中分离出来的雌酮，雌三醇，乙炔基雌二醇或者结合雌激素的制剂(即，PremarinWyeth-Ayerst结合雌激素)。但对于一些病人来说，由于未结合雌激素(未结合孕激素的雌激素)对子宫组织具有增生作用，因此，不宜采用上述治疗。增生作用增加了患子宫内膜异位和/或子宫内膜癌的危险性。目前，对于未结合雌激素对乳腺组织的作用还不大清楚，但也有一些研究。显然，我们需要既能抑制骨质流失同时又能使其对子宫和乳腺的增生作用最小化的雌激素。在切除卵巢大鼠模型及人体临床实验中，某些非甾体类抗雌激素显示出具有保留骨质作用。例如，三苯氧胺(由特拉华洲，威名顿市的Zeneca制药公司生产的用Novadex商标销售的枸橼酸三苯氧胺)是一种治疗乳腺癌有效的缓解剂，并且证明其对人体骨质具有雌激素拮抗样作用。然而，它在子宫内仍然是一种部分拮抗剂，因而这引起了一些关注。雷洛昔芬，一种苯噻吩抗雌激素，其在抑制骨质流失的同时，在对卵巢切除后的大鼠子宫增长的促进作用小于三苯氧胺。在文章“雌激素类似物组织选择性作用”中披露了关于组织选择性雌激素的合适的评论。Bone第17卷，第四期，1995年十月。181S-1905。
本发明提供了可用于生产抗雌激素和MMP抑制效用的药用化合物的新的中间体。如下结构的4-氨基甲酰甲氧基-甲氧基-苯甲酰氯化合物的用途公开在NL6402393中；1964；及1965年，62，7698中的化学文摘上。
在Sharpe，C.J.等人写的医药化学杂志，1972，15，523和Jones，C.D.等人写的医药化学杂志，1984，27，1057中公开了如下结构式4-(2-二烷基氨基-乙氧基)苯甲酰氯化合物的用途。
同样地，在Huang，F.C.等人写的医药化学杂志，1990，33，1194中也公开了如下结构式的4-(2-喹啉甲氧基)苯甲酰氯化合物的用途。
Figure C9881214900083
                       发明概述
本发明提供了可用于生产药物活性化合物的新化合物及其生产方法。本发明化合物尤其可作为中间体用于生产药物化合物，例如，低分子量的基质金属蛋白酶非肽抑制剂(举例来说，是白明胶酶，溶基质素及胶原酶)和TNF转换酶(TACE，瘤坏死因子)，转换酶)。它们可用于治疗与这些酶相关联的疾病，如关节炎，肿瘤转移，组织溃疡，异常伤口愈合，牙周病，骨疾病，蛋白尿，动脉瘤主动脉疾病，创伤性关节损伤后软骨退化损失，神经系统的脱髓鞘病及HIV感染。此外，本发明化合物还可用于生产像雌激素拮抗剂那样通过降低胆固醇并防止骨质损失来起作用的一类化合物。因此，这些化合物可用于治疗许多疾病，包括骨质疏松症，前列腺肥大，不孕症，乳腺癌，子宫内膜增生和癌症，心血管疾病，避孕，老年性痴呆及黑色素瘤。
本发明化合物包括结构式(I)新化合物及其可药用盐：
其中：
R1和R2独立地选自H；C1-C12烷基，优选C1-C6烷基；或C1-C6全氟化烷基，优选-CF3；
X是离去基团，如卤素，-O-SO2-CH3，-O-SO2-CF3，或如下述结构的基团：
Figure C9881214900092
Z选自-NO2，卤素，-CH3或-CF3；
A选自-O-或-S-，-SO-或-SO2-；
m是0到3整数，优选为1；
R3，R4’R5和R6独立地选自H，卤素，-NO2，烷基(优选C1-C12烷基，更优选C1-C6烷基)，烷氧基(优选C1-C12烷氧基，更优选C1-C6烷氧基)，C1-C6全氟化烷基(优选-CF3)，OH或C1-C4酯或烷基醚，-CN，-O-R1，-O-Ar，-S-R1，-S-Ar，-SO-R1，-SO-Ar，-SO2-R1，-SO2-Ar，-CO-R1，-CO-Ar，-CO2-R1，或-CO2-Ar；
Y选自：
a)具有如下结构的基团：
其中R7和R8独立地选自H，C1-C6烷基，或苯基。
b)选自含有至多两个-O-，-NH-，-N(C1-C4烷基)-，-N＝和-S(O)n-的杂原子的5元饱和，不饱和或部分不饱和杂环，其中n是0-2的整数，该杂环任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自氢，羟基，卤素，C1-C4烷基，三卤甲基，C1-C4烷氧基，三卤甲氧基，C1-C4酰氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基亚硫酰基，(C1-C4)烷基磺酰基，(C1-C4)羟烷基，任选由1-3个下述取代基取代的苯基：(C1-C4)烷基，-CO2H，-CN，-CONHR1，-NH2，C1-C4烷氨基，C1-C4二烷氨基，-NHSO2R1，-NHCOR1，-NO2；
c)选自含有至多两个-O-，-NH-，-N(C1-C4烷基)-，-N＝和-S(O)n-杂原子的6元饱和，不饱和或部分不饱和杂环，其中n是0-2的整数，该杂环任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自氢，羟基，卤素，C1-C4烷基，三卤甲基，C1-C4烷氧基，三卤甲氧基，C1-C4酰氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基亚硫酰基，(C1-C4)烷基磺酰基，(C1-C4)羟烷基，任选由1-3个下述取代基取代的苯基：(C1-C4)烷基，-CO2H，-CN，-CONHR1，-NH2，C1-C4烷氨基，C1-C4二烷氨基，-NHSO2R1，-NHCOR1，-NO2；
d)选自含有至多两个-O-，-NH-，-N(C1-C4烷基)-，-N＝和-S(O)n-的杂原子的7元饱和，不饱和或部分不饱和杂环，其中n是0-2的整数，该杂环任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自氢，羟基，卤素，C1-C4烷基，三卤甲基，C1-C4烷氧基，三卤甲氧基，C1-C4酰氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基亚硫酰基，C1-C4烷基磺酰基，(C1-C4)羟烷基，任选由1-3个下述取代基取代的苯基：(C1-C4)烷基，-CO2H，-CN，-CONHR1，-NH2，C1-C4烷氨基，C1-C4二烷氨基，-NHSO2R1，-NHCOR1，-NO2；或
e)含有6-12个桥连或稠合碳原子并且至多两个杂原子的双环杂环，所述杂原子选自-O-，-NH-，-N(C1-C4烷基)-，和-S-(O)n-，其中n是0-2的整数，所述杂环任选被1-3个取代基取代，所述取代基分别选自：氢，羟基，卤素，C1-C4烷基，三卤甲基，C1-C4烷氧基，三卤甲氧基，C1-C4酰氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基亚硫酰基，C1-C4烷基磺酰基，(C1-C4)羟烷基，任选被1-3个下述取代基取代的苯基：(C1-C4)烷基，-CO2H，-CN，-CONHR1，-NH2，C1-C4烷氨基，C1-C4二烷氨基，-NHSO2R1，-NHCOR1，-NO2；
应当理解，在每一个可能出现的例子中，在以上一般性的描述及本发明化合物的其它基团中，R1和R2独立地选自所列出的取代基基团。即使在同样的结构中发现有一个以上的R1或R2，在本发明化合物的任何结构式中，任何所列出的R1不必代表和另外的R1同样的取代基，R2也不必是和任何另外的R2同样的取代基。
在上述描述中，符号“Ar”表示可任选被一个或多个选自卤素，C1-C6烷基或-CF3取代基取代的单环或多环芳基或者杂芳基。优选的杂芳基实例包括：蒽基，菲基，以及更为优选的苯基，异丙苯基，莱基，甲苯基，二甲苯基，及萘基。优选杂芳基的实例包括：吲嗪基，吲唑基，嘌呤基，喹嗪基(quinozinyl)，异喹啉基，喹啉基，酞嗪基，萘啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌啉基，及喋啶基等等，还有更优选基团：吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基(pyridizinyl)及吲哚基。
本发明包括从有机酸或无机酸进行的加成反应形成的可接受盐。可采用诸如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸，硝酸的无机酸，可采用诸如乙酸，丙酸，柠檬酸，马来酸，苹果酸，酒石酸，苯二甲酸，丁二酸，甲磺酸，甲苯磺酸，萘磺酸，樟脑磺酸，苯磺酸的有机酸。已知，拥有碱性氮的化合物能够和许多不同的酸配合(无论是质子酸还是非质子酸)，而且本发明化合物通常优选以酸加成盐的形式服用。此外，本发明还包括可用有合适反应性的烷基化试剂如卤化烷或卤化苯与其侧链的亲核胺反应而制得的本发明化合物的季铵盐。
本发明优选具有下述结构式(I)及其可药用盐：
其中：
R1和R2独立地选自H；C1-C12烷基，优选C1-C6烷基；或C1-C6全氟化烷基，优选-CF3；
X是离去基团，如卤素，-O-SO2-CH3，-O-SO2-CF3，或具有如下结构的基团：
Figure C9881214900122
Z选自-NO2，卤素，-CH3或-CF3；
A选自-O-或-S-，-SO-或-SO2-；
m是0到3整数，优选1；
Y选自：
a)具有如下结构的基团：
Figure C9881214900123
其中R7和R8独立地选自H，C1-C6烷基或苯基。
b)选自噻吩，呋喃，吡咯，咪唑，吡唑，噻唑，异噻唑，异噁唑，或噁噻烷(oxathiolane)的基团，所述基团可任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自氢，羟基，卤素，C1-C4烷基，三卤甲基，C1-C4烷氧基，三卤甲氧基，C1-C4酰氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基亚硫酰基，C1-C4烷基磺酰基，(C1-C4)羟烷基，任选1-3个下述取代基取代的苯基：(C1-C4)烷基，-CO2H，-CN，-CONHR1，-NH2，C1-C4烷氨基，C1-C4二烷氨基，-NHSO2R1，-NHCOR1，-NO2；
c)选自吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，哌啶，吗啉，和吡喃的基团，所述基团可任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自：氢，羟基，卤素，C1-C4烷基，三卤甲基，C1-C4烷氧基，三卤甲氧基，C1-C4酰氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基亚硫酰基，C1-C4烷基磺酰基，(C1-C4)羟烷基，任选1-3个下述取代基取代的苯基：(C1-C4)烷基，-CO2H，-CN，-CONHR1，-NH2，C1-C4烷氨基，C1-C4二烷氨基，-NHSO2R1，-NHCOR1，-NO2；
d)选自氮杂环庚因，二氨杂环庚因，氧杂氮杂环庚因，硫杂氮杂环庚因，噁庚英(oxapin)，噻庚英(thiepin)的基团，该基团任选被1-3个独立地选自下述取代基组成的基团取代：氢，羟基，卤素，C1-C4烷基，三卤甲基，C1-C4烷氧基，三卤甲氧基，C1-C4酰氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基亚硫酰基，C1-C4烷基磺酰基，(C1-C4)羟烷基，任选被1-3个下述取代基取代的苯基：(C1-C4)烷基，-CO2H，-CN，-CONHR1，-NH2，C1-C4烷氨基，C1-C4二烷氨基，-NHSO2R1，-NHCOR1，-NO2；或
e)选自苯并呋喃，异苯并呋喃，苯并噻吩，吲哚，异吲哚，中氮茚，吲唑，嘌呤，喹嗪，异喹啉，喹啉，酞嗪，吡啶并吡啶，喹喔啉，喹唑啉及噌啉的双环杂环，所述的双环杂环可任选由1-3个独立地选自下述取代基的基团取代：氢，羟基，卤素，C1-C4烷基，三卤甲基，C1-C4烷氧基，三卤甲氧基，C1-C4酰氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基亚硫酰基，C1-C4烷基磺酰基，(C1-C4)羟烷基，任选被1-3个下述取代基取代的苯基：(C1-C4)烷基，-CO2H，-CN，-CONHR1，-NH2，C1-C4烷氨基，C1-C4二烷氨基，-NHSO2R1，-NHCOR1，-NO2；
本发明所更优选具有下述结构式(I)：
其中：
R1和R2独立地选自H；C1-C12烷基，优选C1-C6烷基；或C1-C6全氟化烷基，优选-CF3；
X是离去基团，如卤素，-O-SO2-CH3，-O-SO2-CF3，或具有如下结构的基团：
Z选自-NO2，卤素，-CH3或-CF3；
A选自-O-或-S-，-SO-或-SO2-；
m是0到3整数，优选1；
Y选自：
a)具有如下结构的基团：
其中R7和R8独立地选自H，C1-C6烷基或苯基；或
b)选自噻吩，呋喃，吡咯，咪唑，吡唑，噻唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，哌啶，吲哚或苯并呋喃的基团，其可任选被1-3个独立地选自下述取代基的基团取代：氢，羟基，卤素，C1-C4烷基，三卤甲基，C1-C4烷氧基，三卤甲氧基，C1-C4酰氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基亚硫酰基，C1-C4烷基磺酰基，(C1-C4)羟烷基，任选被1-3个下述取代基取代的苯基：(C1-C4)烷基，-CO2H，-CN，-CONHR1，-NH2，C1-C4烷氨基，C1-C4二烷氨基，-NHSO2R1，-NHCOR1，-NO2。
本发明更优选的化合物是那些有如下通式的化合物及其可药用盐。
其中：
R1和R2独立地选自H，C1-C6烷基；或C1-C6全氟化烷基，在全氟化烷基基团中，优选-CF3；
R3，R4，R5和R6独立地选自H，OH或其C1-C4酯或烷基醚，卤素，-CN，C1-C6烷基或三氟甲基，
m是0到3整数，优选1；
R7和R8独立地选自H，C1-C6烷基，或由(CH2)p-结合成的环，其中p是2到6的整数，此环任选被至多三个选自下述的取代基的基团取代：氢，羟基，卤素，C1-C4烷基，三卤甲基，C1-C4烷氧基，三卤甲氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基亚硫酰基，C1-C4烷基磺酰基，(C1-C4)羟烷基，-CO2H，-CN，-CONH(C1-C4)，-NH2，C1-C4烷氨基，C1-C4二烷氨基，-NHSO2(C1-C4)，-NHCO(C1-C4)和-NO3；并且X的定义如上。
本发明更优选的化合物是那些有如下通式的化合物及其可药用盐。
其中：
R1和R2独立地选自H，C1-C6烷基；或C1-C6全氟化烷基，在全氟化烷基基团中，优选-CF3；
R3，R4’R5和R6独立地选自H，OH，或其C1-C4酯或烷基醚，卤素，-CN，C1-C6烷基，或三氟甲基；
m是0到3整数，优选1；
A选择于-S-，-SO-或-SO2-；
R7和R8独立地选自H，C1-C6烷基，或由(CH2)p-结合成的环，其中p是2到6的整数，此环任选被至多三个选自下述基团的取代基取代：氢，羟基，卤素，C1-C4烷基，三卤甲基，C1-C4烷氧基，三卤甲氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基亚硫酰基，C1-C4烷基磺酰基，(C1-C4)羟烷基，-CO2H，-CN，-CONH(C1-C4)，-NH3，C1-C4烷氨基，C1-C4二烷氨基，-NHSO2(C1-C4)，-NHCO(C1-C4)和-NO2；并且X的定义如上。
本发明最优选的化合物是那些有如上结构式II或III的化合物及其可药用盐。其中R3-R6的定义如上；X选自Cl，-CF3或-CH3；
Y是具有下述结构的基团：
R7和R8以-(CH2)r连接在一起形成一个环，其中r是4到6的整数，此环任选被至多三个选自如下基团的取代基取代：氢，羟基，卤素，C1-C4烷基，三卤甲基，C1-C4烷氧基，三卤甲氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基亚硫酰基，C1-C4烷基磺酰基，(C1-C4)羟烷基，-CO2H，-CN，-CONH(C1-C4)，-NH3，C1-C4烷氨基，C1-C4二烷氨基，-NHSO2(C1-C4)，-NHCO(C1-C4)，-NO2。
当R7和R8以-(CH2)p或-(CH2)r连接在一起形成环时，优选是，所形成的环可任选被1到3个选自如下基团的取代基取代：C1-C3烷基，三氟甲基，卤素，氢，苯基，硝基，-CN.
本发明还包括了制备上述化合物的方法。
本发明化合物可以由包含下述步骤之一的方法来制备：
a)采用适当的方法，例如，使用含有离去基团X的卤化剂，硫酰化剂或酰化剂，将下述结构式的醇转化为相应的结构式I化合物。
其中，m，A，Y和R1-6的定义如上，
b)将结构式I的化合物氧化，其中A是S，得到相应的结构式I的化合物，其中A是SO或-SO2-；或
c)将结构式I的化合物转变为其可药用盐。
结构式(A)化合物可以通过与如下结构式的酚
Figure C9881214900171
其中P是羟基保护基团而R1-6的定义如上(例如，R1和R2分别是氢或C1-C12烷基)，与如下结构式化合物反应，
其中Y，R1，R2和m的定义如上，卤素是F，Cl，Br或I并且除去移去保护基团，可以制得式(A)化合物。
″A″是氧时的本发明化合物可以由下述工艺步骤合成：
a)将具有下述结构式的相应的羟基苯甲醛，
其中R3-R6的定义如上，用具有下述结构式的相应的卤代烷基进行烷基化反应：
其中Y，R1，R2和m与上文提到的通式结构基团和子结构基团定义相同，卤素是Cl，F，Br或I，制得如下结构式的醛：
Figure C9881214900181
b)还原步骤a)的醛产品得到有如下结构式的相应的醇化合物：
Figure C9881214900182
c)用诸如HCL/THF将步骤b)的醇转变成它的盐酸盐。
d)在像吡啶或三乙基胺这样的碱存在的情况下，例如，通过用甲磺酰氯，甲苯磺酰氯，或的三氟醋酸酐进行处理将醇转变成一个优选的离去基。
同样地，本发明还提供了经过如下的步骤生产″A″是S时的本发明化合物的方法。
a)将下式化合物
Figure C9881214900183
用下式的烷基化试剂进行烷基化，
其中Y和m定义如上，卤素选自Cl，F，Br或I，制得出如下结构式的醛化合物：
Figure C9881214900191
b)用例如硼氢化钠将步骤a)的醛产品还原成如下结构式的醇化合物：
c)用气体氯化氢处理步骤b)的醇化合物，得到它的盐酸化物；和
d)例如，在像吡啶或三乙基胺这样的碱存在的情况下，通过用甲磺酰氯，甲苯磺酰氯，或三氟醋酸酐处理，或用盐酸进行处理，将步骤c)的醇盐酸物转变成优选离去基，形成相应的苄基氯；
e)用诸如m-氯过苯甲酸任选完成从硫到亚砜或砜的控制氧化。
上述步骤a)的起始原料，苯硫氧化物醛(thiophenoxide)用例如氢化钠处理，可以从相应的苯硫酚醛产生，这可以被看作是上述方法的一步，反之亦可。
                       发明详述
下面反应流程I-IV说明了不同的变量“Y”本发明化合物的合成过程。每一步骤所用的试剂或溶剂仅仅是为了说明，其试剂或溶剂可以用本领域技术人员已知的其它试剂或溶剂替代。
反应流程I
a，R7R8＝(CH2)5；b，R7R8＝(CH2)6；c，R7＝R8＝CH3和R3＝H.
反应流程II
反应流程IIa
Figure C9881214900212
以4-(2-哌啶基乙氧基)苄醇的合成为例，反应流程IIa提供了本发明苄醇的另一种合成路径，在合成中，4-羟基苄醇用适当的芳氨基烷基氯处理得到其相应的烷氧基苄醇。在反应流程IIa的具体实施例中，4-羟基苄醇在K2CO3/Me2CO的存在下用1-(2-氯乙基)哌啶盐酸化物处理得到4-(2-哌啶基乙氧基)苄醇。
反应式IIa也更具体地说明了本发明另外优选实施方案。本发明还包括生产如下结构式的有用的醇化合物的方法。
其中Y代表Y基团，其任选的取代基如上一般所描述的任意取代基。
在该方法的优选基团中，Y代表：
a)如下结构的基团
其中R7和R8独立地选自H，C1-C6烷基，或苯基。
b)含有一个或两个氮原子的五元，六元或七元的不饱和或部分不饱和的杂环，该杂环的氮原子与杂环有乙氧基桥相连接，并且该杂环任选被选自如下基团的1到3个基团取代：卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，-CF3或-NO2。
该方法优选Y基团是：氮杂(azepine)，吡咯，咪唑啉，咪唑烯，六亚甲基亚胺，吡咯烷，吡唑烷，吡唑啉，哌啶，哌嗪。
该方法包含在碱性介质中，将用4-羟基苄醇与下述结构式化合物的盐如醋酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，或氢碘酸盐的反应：
其中Y定义如上。
该反应在有机溶剂或溶剂系统中进行，例如，在丙酮，二甲基甲酰胺或四氢呋喃中进行，介质的pH值优选保持在pH8以上，更优选在pH9以上。
反应流程III
反应流程IV
Figure C9881214900232
利用类似的步骤，按如下反应流程V可以制得“A”是硫的本发明化合物。第一步反应，苯硫氧化物可以用氢化钠反应制得，接着进行烷化反应，然后用诸如硼氢化钠或使用氢或负载于碳上的兰尼镍，铂或钯催化剂进行还原成相应的醇。所得到醇化合物然后用气体氯化氢处理得到它的盐酸盐，再接着用盐酸处理形成其苄基氯化合物。然后，例如，用m-氯过苯甲酸来进行控制硫转变亚砜甚至砜从而得到最终产物。
反应流程V
以下用的实施例说明本发明但并不限制于本发明的范围。
在上述反应过程中，邻近于X基团R1和R2表示氢的结构式(I)化合物是由伯醇制备的，(例如，反应流程I，3a-c化合物)，所述伯醇本身是通过还原其醛前体而制备的(例如，反应流程I，2a-c化合物)。
邻近于X基团的R1和R2之一是烷基或全氟烷基，另一为氢的类似的式(I)化合物可以从适当的仲醇来制备，所述仲醇本身可以从其相应的酮来制备，所述酮是例如具有R1是烷基或全氟烷基的基团COR1的化合物。
分别选自烷基或全氟烷基的R1和R2都邻近于X基团化合物的类似的式(I)的化合物可以通过合适的叔醇来制备。
                 实施例1
4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基醛(2a)
向搅拌均匀的p-羟基苯甲醛(83.5g，0.68mol，1.05eq.)和K2CO3(224g，1.6mol，2.5eq.)DMF(1 L)淤浆中，加入1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(120g，0.65mol，1.0eq.)。反应混合物经剧烈的机械搅拌回流两个小时，此时，薄层分析分析结果显示出没有初始原料，几乎全部是产品(EtOAc/己烷1∶1)。反应混合物经硅藻土(Celite)过滤后，用EtOAc(2L)稀释，然后用水(3×500ml)洗涤，用旋转蒸发器浓缩有机层得到147g(97％)黄色油状物的醛化合物( 2a)。
1H NMR(CDCl3/TMS)：9.87(s，1H)，7.81(d，2H，J＝8.7Hz)，7.01(d，2H，J＝8.7Hz)，4.18(t，2H，J＝6.03Hz)，2.79(t，2H，J＝6.03Hz)，2.51(m，4H)，1.6-1.4(m，6H)
                 实施例2
4-(2-六亚甲基亚胺-1-基--乙氧基)-苄基醛(2b)
向搅拌均匀的NaH(65g，60％油分散液，1.6mol，2.2eq.)的DMF(500mL)溶剂淤浆中，在0℃下，滴加p-羟基苯甲醛的盐酸盐溶液(90g，0.74mol，1.0eq.)。将反应混合物搅拌30分钟，然后分批加入4-[2-(六亚甲基亚胺)]乙基氯(153g，0.77mol，1.0eq.)。将反应混合物搅拌1小时。此时，薄层分析分析结果显示出几乎没有初始原料，几乎全部是产品(EtOAc/己烷1∶1)。反应混合物用水(1L)稀释后，用乙醚(5L)萃取。将有机层用MgSO4干燥后，用旋转蒸发器浓缩有机层得到176.8g(97％)黄色油状物的醛化合物( 2b)。
1H NMR(CDCl3/TMS)：9.87(s，1H)，7.81(d，2H，J＝8.7Hz)，7.02(d，2H，J＝8.7Hz)，4.14(t，2H，J＝6.09Hz)，2.98(t，2H，J＝6.14Hz)，2.78(m，4H)，1.66-1.61(m，8H)
                实施例3
4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苄基醛(2c)
向搅拌均匀的p-羟基苯甲醛(9.54g，0.078mol，1.00eq.)和K2CO3(27g，0.195mol，2.5eq.)的DMF(100mL)淤浆中加入1-(2-氯乙基)二甲基胺的盐酸盐(11.26g，0.078mol，1.0eq.)在60-70℃下，将反应混合物搅拌2个小时。此时，薄层分析分析结果显示出没有初始原料，几乎全部是产品(EtOAc/己烷/Et3N 3∶7∶1)，将反应混合物到入冰水混合物中(200mL)，用Et2O(3×200mL)萃取。将有机层用MgSO4干燥后，用旋转蒸发器浓缩有机层得到5.9g(39％)略带桃红色的液体醛化合物( 2c)。
1H NMR(CDCl3/TMS)：9.88(s，1H)，7.8(d，2H，J＝8.7Hz)，7.02(d，2H，J＝8.7Hz)，4.15(t，2H，J＝5.64Hz)，2.77(t，2H，J＝5.64Hz)，2.35(s，6H).
                      实施例4
4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲醇(3a)
在0/+5℃下，向搅拌了的醛化合物2a(115g，0.494mol，1.0eq.)甲醇(360mL)溶液中分批加入硼氢化钠(9.44g，0.249mol，0.5eq.)溶液。将反应混合物搅拌30分钟，此时，薄层分析分析结果显示出没有初始原料，几乎全部是产品(EtOAc/己烷/三乙基氨3∶7∶1)。将反应混合物到入水中(1.1L)，用二氯甲烷(3×550mL)萃取，然后用MgSO4干燥。用旋转蒸发器浓缩溶液得到91.6g(80％)在有晶种时能立即结晶的稠密油状的醇化合物 3a。
1H NMR(CDCl3/TMS)：7.23(d，2H，J＝8.5Hz)，6.80(d，2H，J＝8.5Hz)，4.56(s，2H)3.99(t，2H，J＝6.12Hz)，2.69(t，2H，J＝6.14Hz)，2.47(m，4H)，1.6-1.25(m，6H)
13C NMR(DMSO-d6)：158.23，135.34，128.70，114.84，66.42，63.44，58.27，55.29，26.45，24.80
                实施例5
4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲醇(3a)
将4-羟基苯甲醇(6.2g，0.005mol)溶解于氢氧化钠水溶液中(5N，30mol)。加入甲苯(30mL)，接着加入1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(9.29g，0.05mol)和溴化苄基三乙基铵(0.3g)。剧烈搅拌反应混合物并加热1个半小时。分层，水层用甲苯(2×15mL)萃取。合并有机萃取液并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，用旋转蒸发器浓缩得到8.725g(75％)黄粽色油状醇化合物( 3a)。
                       实施例6
4-(2-六亚甲基亚胺-1-基--乙氧基)-苯甲醇(3b)
在0/+5℃下，向搅拌的醛化合物2b(200g，0.72mol，1.0eq.)甲醇(400mL)溶液中，分批加入硼氢化钠(15.6g，0.41mol，0.57eq.)溶液。将反应混合物搅拌30分钟，此时，薄层分析分析结果显示出没有初始原料，几乎全部是产品(EtOAc/己烷/三乙基氨3∶7∶1)。将反应混合物用水稀释(400mL)，再用二氯甲烷(3×400mL)萃取，然后用MgSO4干燥。用旋转蒸发器浓缩溶液得到201g(100％)稠密油状的醇化合物 3b。
1H NMR(CDCl3/TMS)：7.27(d，2H，J＝8.5Hz)，6.87(d，2H，J＝8.5Hz)，4.60(s，2H)，4.05(t，2H，J＝6.21Hz)，2.93(t，2H，J＝6.15Hz)，2.77(m，4H)，1.7-1.5(m，8H)
                实施例7
4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯甲醇(3c)
在22℃下，向搅拌的醛化合物 2c(5.9g，0.031mol，1.0eq.)的甲醇(20mL)溶液中，分批加入硼氢化钠(0.58g，0.015mol，0.5eq.)。将反应混合物搅拌30分钟，此时，薄层分析分析结果显示出没有初始原料，几乎全部是产品(EtOAc/己烷/三乙基氨5∶5∶1)将反应混合物用水稀释(50mL)，再用二氯甲烷(3×40mL)萃取，然后用MgSO4干燥。用旋转蒸发器浓缩溶液得到5.25g(88％)稠密油状的醇化合物 3c。
1H NMR(CDCl3/TMS)：7.25(d，2H，J＝8.64Hz)，6.85(d，2H，J＝8.64Hz)，4.52(s，2H)，3.99(t，2H，J＝5.88Hz)，2.67(t，2H，J＝5.79Hz)，2.29(s，6H)
                   实施例8
(4-氯甲基-苯氧基-)-乙基-哌啶-1-基-盐酸盐(1a)
将醇化合物3a(61.3g，0.26mol，1eq)四氢呋喃(500mL)的溶液冷却到0/-5℃(冰水浴)，然后鼓入气体氯化氢。持续鼓气直至反应混合物不再增稠，撤掉冰水浴，将亚硫酰氯(29mL，0.39mol，1.5eq.)加入到盐酸盐的稠密淤浆( 4a)中，将混合物加热到50℃直至溶液澄清。再将反应混合物冷却到-3℃，然后搅拌30分钟。过滤得到白色固体并干燥得到72g(96％)的氯化物 1a。
4a： 1H NMR(DMSO-d6)：10.9(s，HCl)，7.25(d，2H，J＝8.5Hz)，6.94(d.2H，J＝8.5Hz)，4.42(m，4H)，3.41(m，4H)
1a： 1H NMR(DMSO-d6)：11(br s，HCl)，7.39(d，2H，J＝8.5Hz)，6.99(d，2H，J＝8.5Hz)，4.74(s，2H)，4.46(m，2H)，3.45(m，4H)，2.69(m，2H)and 1.9-1.2(m，6H)
实施例9
(4-氯甲基-苯氧基-)-乙基-六亚甲基亚胺-1-基-盐酸盐(1b)
在0/+10℃下，向醇化合物 3b(179g，0.72mol，1eq)的四氢呋喃(300mL)溶液中滴加盐酸溶液(263mL的四氢呋喃中含有26.3gHCl，0.72mol，1.0eq.)形成白色沉淀物，将亚硫酰氯(80mL，1.1mol，1.5eq.)加入到稠密的盐酸盐淤浆( 4b)中，将混合物加热到50℃直至溶液澄清。将反应混合物浓缩到350mL并放置冰箱里过夜。过滤得到的白色固体，用冷四氢呋喃(100mL)洗涤并干燥得到147g(67％)的氯化物 1b。
1H NMR(DMSO-d6)：11(br s，HCl)，7.40(d，2H，J＝8.6Hz)，7.00(d，2H，J＝8.6Hz)，4.74(s，2H)，4.44(t，2H，J＝5.25)，3.64-3.39(m，4H)，3.25-3.17(m，2H)，1.84-1.54(m，8H)
                实施例10
(4-氯甲基-苯氧基-)-乙基-二甲基氨盐酸盐(1c)
向醇化合物 3c(5.25g，0.027mol，1eq)四氢呋喃(100mL)溶液中，在0/+25℃下，鼓入气体氯化氢15分钟，形成白色沉淀物。将亚硫酰氯(6mL，9.6g，0.081mol，3.0eq.)加入到稠密的盐酸盐淤浆( 4b)中，将混合物加热到30℃直至溶液澄清，将反应混合物浓缩到350mL并放置冰箱里过夜。过滤得到的白色固体，用冷四氢呋喃(100mL)洗涤并于燥得到4.57g(68％)的氯化物 1c。
在本发明化合物生产的有药物活性的化合物之中作为雌激素剂使用的是2-苯基-1-[4-(2-氨基乙氧基)-苄基]-吲哚类化合物。这些化合物包括有下述结构式IV和结构式V的化合物：
或
其中R11选自H，OH，或其C1-C12酯(直链或支链)或C1-C12(直链或支链或环)烷基醚，或卤素，或包括三氟甲基醚和三氯甲基醚的卤代醚。
R12，R9和R10独立地选自H，OH或其C1-C12酯(直链或支链)或C1-C12(直链或支链或环状)烷基醚，或卤素；或包括三氟甲基醚和三氯甲基醚的卤代醚，氰基，C1-C6烷基(直链或支链)，或三氟甲基，条件是当R1是H时，R2不是OH。
R13选自H，C1-C6烷基，氰基，硝基，三氟甲基，卤素；和Y，A，m，R3和R4的定义如上。
这种类型的2-苯基-1-[4-(2-氨基乙氧基)-苄基]-吲哚化合物是部分雌激素拮抗药并且对雌激素受体表现出高亲和性。然而，不像许多雌激素，这些化合物不会引起子宫湿重的增加。这些化合物在子宫中是抗雌激素的并且能够完全拮抗雌激素拮抗药在子宫组织中的营养作用。这些化合物可以用于治疗或预防哺乳动物由雌激素缺乏引起的或相关联的病症或综合症。
像雌激素拮抗药一样。这些化合物具有通过降低胆固醇和防止骨质损失起作用的能力。因此，这些化合物可用于治疗包括骨质疏松症，前列腺肥大，不孕症，乳腺癌，子宫内膜癌，心血管疾病，避孕，老年性痴呆及黑色素瘤等许多疾病。另外，这些化合物还可以用于绝经后妇女中的或其它激素缺乏症中的激素替代疗法，此时雌激素的补充是有益的。
用本发明化合物生产的2-苯基-1-[4-(2-氨基乙氧基)-苄基]-吲哚化合物还可以用于因新骨组织的个别形成与较陈旧组织再吸收之间的不平衡而导致骨质净损失的骨质损失治疗方法。许多个体，特别是绝经后的妇女，经过子宫切除后的妇女，正在接受或已经接受长期皮质类固醇治疗的妇女，有过性腺发育不全的妇女和患有库欣综合症的妇女会产生这种骨质损耗。对于骨替换的特殊需要也可以根据骨折，骨结构缺欠和正在接受骨相关的外科手术和/或假肢移植的个体情况来建议使用这些化合物。除了上述描述过的那些问题以外，这些化合物还可以用于治疗骨关节炎，派杰病，骨质软化症，骨钙缺乏症，子宫内膜癌，多发性骨髓瘤和作用于骨组织具有毒害作用的其它形式癌症。可以理解的是本发明例举的治疗疾病的方法包含对需要上述治疗的个体以一种或多种本发明化合物或其可药用盐进行药物有效量给药。本发明还包括利用一种或多种本发明的化合物和/或其可药用盐及一种或多种药物可接受载体，赋形剂等的药物组合物。
可以理解，这些2-苯基-1-[4-(2-氨基乙氧基)-苄基]-吲哚化合物的给药剂量，服用方式和模式将会根据疾病和正接受治疗的个体的不同而变化并且还取决于所涉及的执业医师的判断。对于一种或多种本发明化合物的给药，优选的是刚开始时以低剂量，然后增加剂量直到取得所期望的作用。
本化合物的有效给药量可以为0.1mg/天至1,000mg/天。优选的给药量是以单剂量或两个或多个分剂量以50mg/天至大约600mg/天给药。上述剂量给药可用任何能直接使本发明活性化合物到达受者血液中的方法进行，包括口服给药，肠外给药(包括静脉注射，腹膜内注射，及皮下注射)和经皮给药。为了公开的目的，经皮给药认为是包括所有经过肌体表面和包括皮上和粘膜组织的身体通道的内层给药。该给药方式可以用本发明化合物或其可药用盐以洗剂，软膏，泡沫剂，贴剂，悬浮剂，溶液，栓剂(直肠和阴道)进行。
含有本发明活性化合物的口服制剂可包括任何常规用过的口服制剂，包括片剂，胶囊，口腔剂型，锭剂，药糖块剂和口服液体，悬浮剂或溶液。胶囊可含有带有惰性填料和/或稀释剂与活性化合物的混合物，其中惰性填料和/或稀释剂是，例如可药用淀粉(例如，玉米，土豆，木薯淀粉)，糖，合成甜味剂，如晶体和微晶纤维素的粉末纤维素，面粉，凝胶和树胶等等。有用的片剂剂型可以用常规压碎，湿法或干法制粒，并利用可药用稀释剂，粘合剂，润滑剂，崩解剂，悬浮剂或稳定剂，包括但并不局限于硬脂酸镁，硬脂酸，滑石，十二烷基硫酸钠，微晶纤维素，羧甲基纤维素钙，聚乙烯吡咯烷酮，凝胶，海藻酸，阿拉伯胶，黄原胶，柠檬酸钠，复合硅酸盐，碳酸钙，甘氨酸，糊精，蔗糖，山梨醇，磷酸二钙，硫酸钙，乳糖，高岭土，甘露醇，氯化钠，滑石，干淀粉及粉末糖来制备。本发明的口服制剂可以利用标准延迟或时间释放剂型来改变活性化合物的吸收。栓剂剂型可以用传统原料来制备，所述传统原料包括加蜡或不加蜡的改变栓剂的熔点的可可油和甘油。也可以应用水溶性栓剂基质，例如不同分子量的聚乙二醇。
如反应流程VI所示和下述实施例11-13中所述，分别利用实施例8中的(4-氯甲基-苯氧基-)-乙基-哌啶-1-基-盐酸盐，实施例9中的(4-氯甲基-苯氧基-)-乙基-六亚甲基亚胺-1-基-盐酸盐和实施例10中(4-氯甲基-苯氧基-)-乙基-二甲基氨基盐酸盐，将本发明的化合物吲哚环上的氮原子烷基化就可以合成这组化合物。除了用氢化钠以外，其它的碱包括叔-丁醇钾或叔-丁醇钠也可以应用。
反应流程VI
Figure C9881214900321
反应式VII和VIII具体说明了用本发明中间体化合物合成1-[4-(2-(Azepan)-1-基-乙氧基)-苯甲基]2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇盐酸盐。
反应流程VII
反应式VII说明了用2-(哌啶-1-基)氯乙基盐酸盐的烷基化4-羟基苯甲醛，该反应可以在有碳酸钾存在的条件下合成出其相应的醛I(步骤1)。当反应完成时，混合物澄清，将其用甲苯混合，然后再用水洗涤。随后浓缩甲苯溶液，得到的残留物用异丙醇处理得到醛I溶液。将醛I异丙醇溶液用例如兰尼镍催化剂作催化还原可得到醇化合物II(步骤2)。还原反应后，将反应混合物澄清并浓缩，用二氯化乙烯溶解得到的残留物得到含有醇II的溶液。该溶液用亚硫酰二氯处理，然后浓缩。得到的残留物随后用1，2二甲氧基乙烷处理，得到晶体化合物III(步骤3)。
反应流程VIII
Figure C9881214900341
步骤4的反应流程VIII中，将4-苄氧基苯基乙基酮在醋酸中用溴溴化。当反应完成时，其混合物用水骤冷，得到的沉淀物用稀释醋酸，水和庚烷洗涤。得到的固体经干燥得到IV，4-苄氧基苯胺盐酸盐。在步骤5中，IV、N，N-二异丙乙基胺和甲苯的混合物加热回流并去水，反应完成时，将混合物冷却然后用甲醇稀释。收集所制得的固体，然后用甲醇洗涤并干燥得到吲哚化合物V。在步骤6中，化合物V和III的混合物可与N，N-二甲基甲酰胺中的叔-丁醇钠混合并搅拌直到反应完成。然后，混合物先用盐水骤冷再用甲苯萃取。将萃取物浓缩后用甲醇稀释残留物。收集得到的固体，在乙酸乙酯中溶解，澄清，再用甲醇稀释。从该稀释液中收集固体并干燥得到化合物VI。
在步骤7(没有表示出来)，在乙醇溶液中的化合物VI用钯碳催化剂进行氢化反应。澄清后，经过氢化的物质与少量的抗坏血酸混合，然后用醋酸处理。收集得到的晶体沉淀物，用乙醇洗涤并干燥得到终产物，1-[4-(2-(Azepan)-1-基-乙氧基)-苄基]2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇盐酸盐。所用乙醇任选含有少量的抗坏血酸，优选含大约0.5wt％-3.0wt％抗坏血酸从乙醇中重结晶产物。
在如上的描述中，中间体III-VI可以容易地以固体分离出来。所有其它中间体更优选作为在有机溶剂中的溶液应用。
反应流程IX-XII具体说明了利用本发明中间体来合成2-(4-羟基-苯基)3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苄基]-1H-吲哚-5醇化合物。如上所述的反应流程IIa可以被认为是反应流程IX的第一步或者在之先前的一步反应。在该步反应中，用期望的芳基氨基烷基氯处理4-羟基苯甲醇得到其相应的烷氧基苯甲醇。在反应流程IIa具体的实施例中，4-羟基苯甲醇在K2CO3/Me2CO的存在下用1-(2-氯乙基)-哌啶盐酸盐处理，得到4-(2-哌啶基乙氧基)苯甲醇。将甲苯和盐水加到制得的醇混合物中，将其相分离出来。甲苯相随后依次用带碱的水溶液和盐水洗涤。后浓缩，加入二氯化乙烯，得到中间体4-(2-哌啶基乙氧基)苯甲醇溶液。
如反应流程IX所示，将4-(2-哌啶基乙氧基)苯甲醇的二氯化乙烯溶液与亚硫酰氯混合并加热直到反应完成。冷却后，将混合物浓缩，接着加入1，2-二甲氧基乙烷，然后再浓缩。收集沉淀物并干燥得到中间体4-(2-哌啶基乙氧基)苄基氯盐酸盐。
                   反应流程IX
Figure C9881214900351
如反应流程IX所示，将4-(2-哌啶基乙氧基)苯甲醇的溶液与二氯化乙烯和亚硫酰氯混合并加热产生反应混合物。冷却后，将反应混合物用1，2-二甲氧基乙烷处理并再次浓缩。收集并干燥反应得到的沉淀物4-(2-哌啶基乙氧基)苄基氯盐酸盐。
                   反应流程X
Figure C9881214900361
反应流程X描述了在醋酸中用溴对4-苄氧基苯基乙基酮进行溴化，得到4′-(苄氧基)-2-溴苯基乙基酮。当反应完成时，混合物用水骤冷。收集反应得到的沉淀物，用稀释醋酸，水和庚烷洗涤并干燥。
                    反应流程XI
Figure C9881214900362
如反应流程XI所示，在N，N-二异丙乙基胺和甲苯的存在下，加热回流用4-苄氧苯胺盐酸盐反应流程X的产品4′-(苄氧基)-2-溴苯基乙基酮，并共沸去水。当反应完成时，冷却混合物，用甲醇稀释。收集反应得到的固体3-甲基-2-(4-苄氧基)苯基-5-苄氧基吲哚，用甲醇洗涤并干燥。
                 反应流程XII
在N，N-二甲基甲酰胺的叔丁醇钠存在的条件下，将反应流程XI产品3-甲基-2-(4-苄氧基)苯基-5-苄氧基吲哚与4-(2-哌啶基乙氧基)苄基氯盐酸盐进行反应。反应得到的混合物用盐水骤冷，然后用甲苯萃取。接下来澄清，浓缩萃取物然后用甲醇稀释。收集反应得到的固体5-苄氧基-2-(4-苄氧基苯基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苄基]-1H-吲哚，并将其溶解于醋酸乙酯中，然后用甲醇稀释并干燥。将固体溶解于乙醇-四氢呋喃中，用钯-碳作催化剂进行氢化反应。接着将溶液澄清，任选与少量的抗坏血酸混合，然后用带盐酸水溶液处理。收集沉淀物，用乙醇-四氢呋喃和水洗涤并干燥得到最终产品2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-醇。
                   实施例11
5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧 基)-苄基]-1H-吲哚
在温度-5/-8℃下，经1小时，向5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚(117.5g，0.28mol，1.0eq.)的DMF(1.3L)溶液中分批加入NaH(28.0g，60％油分散液，0.7mol，2.5eq.)。搅拌反应混合物2小时。在温度-10/0℃下，滴加实施例8氯化物的四氢呋喃(1.0L)溶液经2个小时。在温度25℃下，将反应混合物搅拌过夜。此时，薄层分析分析结果显示出没有初始原料，几乎全部是产品(EtOAc/己烷1∶5)。反应混合物用水(6L)稀释，然后用醋酸乙酯(2×3L)萃取并用Na2SO4干燥。将溶液浓缩至1L，到入甲醇(2.5L)中，并搅拌1小时。将沉淀物过滤并干燥得到标题化合物(129g，73％)。
1H NMR(CDCl3/TMS)：7.64-6.63(m，21H)，5.12(s，2H)，5.09(s，2H)，5.07(s，2H)，4.07(t，2H，J＝6.06Hz)，2.72(t，2H，J＝6.06Hz)，2.48(m，4H)，2.24(s，3H)，1.62-1.24(m，6H).
                       实施例12
5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-1-[4-(2-六亚甲基亚胺-1- 基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚
在温度0/+10℃下，经1小时，向NaH(20.0g，60％油分散液，0.5mol，2.5eq.)的淤浆中，加入5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚(84g，0.2mol，1.0eq.)DMF(100mL)溶液。将反应混合物搅拌30分钟，在温度0/+10℃下，经2个小时，滴加实施例9的氯化物(67g，0.22mol，1.1eq)四氢呋喃(200mL)溶液。在温度25℃下，将反应混合物搅拌2个小时。此时，薄层分析分析结果显示出没有初始原料，几乎全部是产品(EtOAc/己烷1∶5)。反应混合物用水(1L)稀释，然后用醋酸乙酯(3×1L)萃取并用Mg2SO4干燥。将溶液浓缩至150mL，到入甲醇(750mL)中并搅拌过夜。将沉淀物过滤并干燥得到标题化合物(99g，76％)。
1H NMR(CDCl3/TMS)：7.48-6.74(m，21H)，5.13(s，2H)，5.11(s，2H)，5.09(s，2H)，4.00(t，2H，J＝6.24Hz)，2.91(t，2H，J＝6.27Hz)，2.75(m，4H)，2.24(s，3H)，1.71-1.52(m，8H)
                      实施例13
5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-1-[4-(2-二甲氨基乙氧基) -苄基]-1H-吲哚
在温度0/+10℃下，经0.5小时，向NaH(1.1g，60％油分散液，0.05mol，2.5eq.)的淤浆中，加入5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚(6.97g，0.017mol，1.0eq.)DMF(100mL)溶液.将反应混合物搅拌30分钟，在温度0/+10℃下，经2小时以上，部分滴加实施例10氯化物溶液(4.57g，0.018mol，1.1eq.)。在温度25℃下，将反应混合物搅拌0.5小时。此时，薄层分析分析结果显示出没有初始原料，几乎全部是产品(EtOAc/己烷1∶5)。反应混合物用水(200mL)稀释，然后用醋酸乙酯(EtOAc)(3×200mL)萃取并用Mg2SO4干燥。将溶液浓缩至150mL，到入甲醇(300mL)中并搅拌过夜。将沉淀物过滤并干燥得到标题化合物5.6g(53％)。
1H NMR(CDCl3/TMS)：7.50-6.66(m，21H)，5.13(s，2H)，5.11(s，2H)，5.09(s，2H)，3.99(t，2H，J＝5.76Hz)，2.69(t，2H，J＝5.73Hz)，2.31(s，6H)，2.42(s，3H)
                       实施例14
5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基]-1H-吲哚
将4-苄氧基苯胺(45g，0.23mol)，4′-苄氧基-2-溴苯基苯基乙基酮(66414-19-5)(21g，0.066mol)和50 mLDMF装入烧瓶中，使反应加热回流30分钟，然后冷却至室温，随后在2 50mL的醋酸乙酯和100mL1N的盐酸水溶液中分层。醋酸乙酯层用NaHCO3水溶液和盐水洗涤并用Mg2SO4干燥。浓缩溶液，将残留物溶解于CH2Cl2和己烷，沉淀出25g的固体粗品。将固体溶解于CH2Cl2中，并在硅胶上蒸发，用CH2Cl2/己烷(1∶5)作洗脱剂，层析分离出9.2g的棕褐色固体(33％)：
熔点＝150-152℃；
1H NMR(DMSO)10.88(s，1H)，7.56(d，2H，J＝8.8Hz)，7.48(d，4H，J＝7.9Hz)，7.42-7.29(m，6H)，7.21(d，1H，J＝7.0Hz)，7.13(d，2H，J＝8.8Hz)，7.08(d，1H，J＝2.2Hz)，6.94(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，5.16(s，2H)，5.11(s，2H)，2.33(s，3H)；IR(KBr) 3470，2880，2820，1620cm-1；MS eI m/z 419.
                       实施例15
2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]- 1H-吲哚-5-醇
将10％Pd/C(1.1g)的乙醇悬浮液用实施例11标题化合物THF/EtOH溶液(2.2g，3.4mmol)处理。加入环己二烯(6.0mL，63mmol)，搅拌48小时。经硅藻土滤除催化剂，浓缩反应混合物，在硅胶上用洗脱剂为MeOH/CH2Cl2(1∶19到1∶10)以梯度洗脱方法进行层析分离得到0.8g的白色固体产品.
熔点＝109-113℃；C29H32N2O3+0.5 H2O的CHN理论值；
                                                         C29H32N2O3+0.5H2O；1H NMR 9.64(s，1H)，8.67(s，1H)，7.14(d，2H，J＝8.6Hz)，7.05(d，1H，J＝8.6Hz)，6.84(d，2H，J＝8.8Hz)，6.79(d，1H，J＝2.2Hz)，6.74(s，4H)，6.56(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，5.09(s，2H)，3.95-3.93(m，2H)，2.60-2.51(m，2H)，2.39-2.38(m，4H)，2.09(s，3H)，1.46-1.45(m，4H)，1.35-1.34(m，2H)；IR(KBr)3350(br)，2920，1620，1510cm-1；MS(EI)m/z 456.
体外雌激素受体结合试验
受体制备
将过量表达雌激素受体的中国仓鼠卵巢细胞放在涂有除掉胎牛血清的DMEM+10％右旋糖酐培养基的木炭中，在大小为150mm2培养皿中培养生长。培养皿用PBS洗两次，用10mM三盐酸，pH7.4，1mM EDTA洗一次。通过刮培养皿表面来收取细胞，然后将细胞悬液放置于冰上。用两次10秒脉冲的手握动力组织研磨器将细胞破坏。以12,000g的速度将其粗品标本离心20分钟，然后再以100,000g的速度旋转60分钟制备成核糖体游离细胞溶胶。将该细胞溶胶冷冻并在-80℃下保存。细胞溶胶的蛋白质浓度可以用带有参考标准蛋白质的BCA测定法来测定。
结合试验条件
竞争测定可以在一个结合了小于2.0％[3H]-17雌二醇96孔板(聚苯乙烯*)中进行，并且每一数据点可收集三次。每孔等分100uG/100uL的受体制品。将在体积50uL中，2.5nM[3H]-17雌二醇+竞争者(或缓冲剂)的饱和剂量加到预备竞争中，当100x和500x竞争者被估算出来的时候，仅使用了0.8nM[3H]-17雌二醇。将孔板在室温下培养2.5小时。在培养期结束时，将涂有150uL用水预冷的右旋糖酐的木碳(5％涂有0.05％69K右旋糖酐的活性碳)加入到每个孔中，将孔板立即在4℃下以99g速度离心5分钟。取出200uL上清液进行闪烁计数。不管哪个先产生，只计数样品的2％或10分钟。因为聚苯乙烯会吸收含有放射性和细胞溶质的孔中少量的[3H]-17雌二醇。但是，用碳处理过的孔不包括可供同位素的测算量。含有放射性而不含有细胞溶质的孔可用碳处理来估计去不掉的[3H]-17雌二醇的DPM。我们采用Corning#25880-96，96孔板，这是因为它们已被证实只结合最少量的雌二醇。
结果分析
对每一样品，每分钟计数的放射性(CPM)是通过Beckman LS 7500闪烁计数器，利用一套淬火标准产生H#，将其自动转变为每分钟裂变数(DPM)。在有100或500倍竞争者的存在下，为了计算雌二醇结合百分比，可以应用下面的公式：
((DPM样品-没有被碳除去的DPM/DPM雌二醇-没有被碳除去的DPM))×100％＝雌二醇结合百分比％
为了生成IC50曲线，以结合百分比对化合物画曲线。对于化合物产生出的IC50表示化合物在500x竞争者浓度下大于30％的竞争性。关于此方法的描述，参见Hulme，E.C.等人1992，(Receptor-LigandInteraction：A Practical Approach.IRL出版社，纽约(具体参见第八章)。参照下表，实施例1的化合物是指其最终产品，2-(4-羟基-苯基)3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-醇。
      雌激素受体亲和性(RBA：17-雌二醇＝100)
化合物                          RBA
雷洛昔芬(Raloxifene)             200
他末昔芬(Tamoxifen)              1.8
马烯雌酮(Equilin)                5.3
实施例15                         400
Ishikawa细胞碱性磷酸酶试验
细胞保存和处理：
Ishikawa细胞保存在含有酚红+10％胎牛血清的DMEM/F12(50％：50％)的保存液中，媒质中补充有2mM Glutamax、1％Pen/Strap和1mM丙酮酸钠。在每项实验(细胞处理)开始前5天，将媒质改换为不含酚红的DMEM/F12+去血清的10％右旋糖苷涂碳。在处理前一天，细胞用0.5％胰蛋白酶/EDTA来收获，然后将细胞以每孔5×104个细胞的密度放于96孔组织培养孔板中。除了以10-6M(化合物)+10-9 M 17_雌二醇的剂量外，还分别以10-6，10-7，和10-8 M不同剂量测试化合物来评估化合物作为抗雌激素的能力。在测定前，细胞要处理48小时。每一96孔板都含有17_雌二醇。每一剂量样品种群是n＝8.
碱性磷酸酶试验：
在48小时结束时，将介质抽出，细胞用磷酸缓冲盐溶液(PBS)洗涤三次。在每孔中加入50_L的溶解缓冲液(0.1M三-盐酸，pH9.8，0.2％屈力通(Triton)X-100)。将孔板放置于零下80℃下至少15分钟。将孔板在37℃下解冻，接着在每个孔中加入含有4mM磷酸对-硝基苯酯(pNPP)的150_L 0.1M，pH9.8三-盐酸(最后浓度，3mM pNPP)。  吸收度及斜率计算可以用Kinetic Calc应用程序进行(Bio-Tek仪器公司，winooski，VT)。实验结果可以用平均相对于动力反应曲线直线部分(30分钟中每5分钟吸收读数的光密度读数)的酶反应速率(斜率)的平均值+/-S.D.来表示。化合物的实验结果可以用与1nM 17_雌二醇响应的有关的百分比来总计。各种化合物可以通过碱性磷酸酶法测定其雌激素活性并且其相应Ed50值(95％C.I.)可以计算出来。如下例举的四种雌激素可以用作参考标准：
17_雌二醇雌三醇  0.03nM0.13nM 17_雌二醇雌酮  1.42nM0.36nM
Holinka，C.F.Hata，H.，kuramota，H.和Gurpide，E.(1986)就这些方法在“Effects of steroid hormones and anti steroids onalkaline phosphatase activity in human endometrial cancercells(Ishikawa Line)”，中进行了描述。癌症研究，46：2771-2774和littlefield，B.A.，Gurpide，E.，Markiewicz，L.、McKinley，B.和Hochberg，R.B，(1990)。在Ishikawa细胞中基于刺激于碱性磷酸酶的一种简单、灵敏的进行雌激素生物测定的微量滴定板；D5肾上腺类固醇雌激素作用。内分泌学，6：2757-2762。
Ishikawa碱性磷酸酶试验
化合物                      ％活性
17_雌二醇                    100％活性
它莫昔酚                     0％活性(45％，用1nM 17_雌二醇)
雷洛昔酚                     5％活性(5％，用1nM 17_雌二醇)
实施例15                     1％活性(1％，用1nM 17_雌二醇)
2 X VIT ERE转移试验
细胞保存和处理
将被人体雌激素受体稳定转染的中国仓鼠卵巢细胞(CHO)保存在DMEM+10％胎牛血清(FBS)中，在处理前48小时，培养基用无酚红的DMEM+去FBS血清的10％右旋糖酐涂碳(处理介质)来替换。将细胞以每孔5000个细胞的密度放于含有每孔200_L基质的96孔板中。
磷酸钙转染
受体DNA(在推进荧光素酶基因最小胸腺嘧啶核苷激酶促进剂之前的含有两个卵黄蛋白原ERE宫腔管的复制品的Promega质体pGL2)与B-牛乳糖表达质体p CH110(药品)和载体DNA(pTZ18U)以下列比率结合：
10uG受体DNA
5uG p CH110 DNA
5uG pTZ18U
20uG DNA/1mL转染溶液
将20uG DNA溶解于500uL，250mM消毒过的CaCl2中，然后滴加于500uL 2xHeBS(0.28M NaCl，50mMHEPES，1.5mM Na2HPO4，pH7.05)中，之后在室温下培养20分钟。将20uL该混合物滴在培养皿的每个孔中，并且在培养皿中保持16小时。在培养结束时，去掉沉淀物，然后用介质洗涤培养皿，回收新处理的介质，培养皿用媒介物，1nM 17_雌二醇，1uM化合物或1uM化合物+1nM 17_雌二醇处理(雌激素对抗性实验)。每个处理条件都是以在荧光素酶试验之前，进行24小时培养的8个孔中实行的(n＝8)。荧光素酶试验
在化合物暴露放置24小时后，除去基质，然后，每个孔用2×125uL的无Mg++和Ca++的PBS溶液洗涤。将PBS溶液移去后，在每个孔里加入25uL的Promega溶解缓冲液，并在室温下放置15分钟，接下来在零下80℃下冷冻15分钟，再在37℃下解冻15分钟。将20uL溶解产物转移到不透明的96孔板中用于荧光素酶活性评价(标准化转染)。将100uL荧光素酶培养基(Promega)自动由照度计等分加入到每个孔中，并且加入以后，所产生的光(相对光单位)读数为10秒。
感染荧光素酶试验
化合物               ％活性
17_雌二醇             100％活性
雌三醇                38％活性
它莫昔酚              0％活性(10％，用1nM 17_雌二醇)
雷洛昔酚              0％活性(0％，用1nM 17_雌二醇)
实施例15              0％活性(0％，用1nM 17_雌二醇)
B-牛乳糖试验
向剩下的5uL溶解产物中，加45uL的PBS。然后再加入50uL的Promega B-牛乳糖2X测定缓冲液，混匀后，在37℃下培养1小时。将带有标准曲线的平板(0.1至1.5毫单位，一试三份)用于每个实验过程。用一种分子装置的分光光度计的平板读数器在410nm读数。从标准曲线中，利用数学外推法将未知的光密度转变成活性毫单位。
结果分析
在10秒中的测定当中，作为累积起来的相对光单位(RLUs)而产生荧光素酶数据自动地转移到背景相对光单位(RLUs)被减除的JMP(SAS公司)文档中。B-牛乳糖值被自动地输入到文档中并且这些值被分成相对光单位(RLUs)以标准化数据。平均标准偏差可以从每个处理样n＝8来测定。化合物活性与每个平板中的17_雌二醇进行比较。相对于17_雌二醇的活性百分比用如下公式计算：％＝((雌二醇对照)/化合物值))×100.这些技术的描述者为：
Tzukerman，M.T.，Esty，A.，Santiso-Mere，D.，Danielian，P.，Parker，M.G.Stein，R.B.，Pike，J.W.和McDonnel，D.P.(1994)。人体雌激素受体转移活性能力可以用细胞和促进剂菌肉来测定，并且由两个功能性独特的内分子区来传递。(参见分子内分泌学，8：21-30)。
大鼠子宫性营养/抗子宫性营养生物试验
化合物的雌激素和抗雌激素性质可以用未成熟大鼠子宫性营养测定实验来测定(4天)(测定方法以前由L.J.Black和R.L.Goode在“生命科学”中有所描述，“生命科学”，26，1453(1980)。用未成熟Sprague-Dawley大鼠(雌性，18天大的)进行6组实验。实验动物每天用10uG化合物，100uG的化合物和(100uG的化合物+1uG17_雌二醇)ip注射处理来检测，并且用1uG17_雌二醇加有50％DMSO/50％盐水作为注射载体。用药后第四天，用二氧化碳窒息法将动物处死，将其子宫取出，拨掉多余脂肪和除去任何体液并称其湿重。将子宫角的一小部分送去组织分离，其剩余物用于分离全部RNA来鉴定补体成分3基因表达。
三天卵巢切除大鼠模型
化合物                  10uG                100uG
它莫昔芬                69.6mg              71.4mg
雷洛昔芬                47.5                43.2
对照＝42.7mg                1uG17_雌二醇＝98.2
化合物        10uG        100uG              100uG+1uG17雌二醇
实施例15       39.9mg       27.4mg              24.3mg
对照＝30.7mg                1uG17_雌二醇＝63.2
当显示出在子宫和乳腺有雌激素拮抗作用时，化合物雷洛昔芬[2-(4-羟苯基)-6-羟基苯并[b](thien)-3-基]4-(1-哌啶乙氧基)苯基-甲酮盐酸盐是已知的选择性雌激素受体调节剂的一类化合物的代表，对于骨组织和血脂具有类雌激素拮抗样作用，而对子宫和乳腺有雌激素拮抗作用。Palkowitz等人在“药物化学”杂志1997，40，1407中提出利用本发明化合物也可以生产出雷洛昔芬的活性类似物。例如，他们描述的化合物4a，[2-(4羟苯基)-6-羟氧苯并[b](thien)-3-基][4-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲烷盐酸盐可以用如下的一般反应流程来生产。
              实施例16
2-(4-甲氧基-苯磺酰胺基)-苯甲酸甲基酯
Figure C9881214900462
向溶解于20mL氯仿中的2.00g(0.013mol)邻氨基苯甲酸甲酯中加入3.2mL(0.039mol)的吡啶随后加入2.733g(0.013mol)的p-甲氧苯磺酰氯。将反应混合物在室温下搅拌5个小时，然后用3N的盐酸和水洗涤。将有机物用Na2SO4干燥，过滤并在真空中减压浓缩。反应得到的白色固体用乙醚洗涤，然后在真空中减压干燥得到3.7g(87％)所需的磺酰胺。
CI Mass质谱特征：322(M+H)。
                 实施例17
2-(4-甲氧基-苯磺酰胺基)-3-甲基-苯甲酸甲基酯
Figure C9881214900471
如实施例16，使用6.24g(0.038mol)3-甲基-邻氨基苯甲酸甲酯，可以得到6.21g(49％)所需的白色固体状磺酰胺。
Electrospray Mass质谱特征：336.2(M+H)
               实施例18
4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基氯
向搅拌的4-羟基苯甲醛(12.2gm，0.1mol)和K2CO3(25gm，过量)的N，N-二甲基甲酰胺(250ml)溶液中加入1-(2-氯乙基)哌啶单盐酸盐(20.0gm，1.08mol)。将反应混合物在80℃下加热24小时，然后冷却至室温。将反应混合物用冰水骤冷终止反应并用氯仿萃取。将有机物用水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并在真空中减压浓缩。将残留物溶解于甲醇中，在0℃下，慢慢加入硼氢化钠(10gms，超量)，将反应混合物在室温下搅拌2个小时，然后用水终止反应。用氯仿萃取醇，有机物用水充分洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中减压浓缩。
将上述制得的醇粗产物溶解于四氢呋喃(200ml)中，然后，在0℃下通入HCl气体三十分钟。于是向所得到的盐酸盐的悬浮溶液中，慢慢加入亚硫酰氯(30mL，超量)。将反应混合物回流三十分钟，然后冷却至室温。再将反应混合物浓缩至干状态，并用无水乙醚研制。将沉淀的固体过滤并在室温下，真空中干燥得到25g(86％)白色固体状产品。
熔点：145-148℃，Electrospray Mass质谱特征：256(M+H)
            实施例19
4-(2-N，N-二乙基-乙氧基)-苄基氯
Figure C9881214900481
向搅拌的4-羟基苯甲醛(12.2gm，0.1mol)和K2CO3(25gm，过量)的N，N-二甲基甲酰胺(250ml)溶液中加入2-二乙基-氨基乙基氯单盐酸盐(20.0gm，1.2mol)。将反应混合物在80℃下加热24小时，然后冷却至室温。将反应混合物用冰水骤冷终止反应并用氯仿萃取。将有机物用水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并在真空中减压浓缩。将残留物溶解于甲醇中，在0℃下，慢慢加入硼氢化钠(10gms，超量)，将反应混合物在室温下搅拌2个小时，然后用水终止反应。用氯仿萃取醇，用水认真洗涤，干燥，过滤，并在真空中减压浓缩。
将上述所得的醇粗产物溶解于四氢呋喃(200ml)中，然后，在0℃下通入HCl气体三十分钟。于是向所得到的盐酸盐的悬浮溶液中，慢慢加入亚硫酰氯(30mL，超量)。将反应混合物回流三十分钟，然后冷却至室温。再将反应混合物浓缩至干状态，并用无水乙醚研制。将沉淀的固体过滤并在室温下，真空中干燥得到18g(65％)白色固体状产品。
熔点：76-79℃，Electrospray Mass质谱特征：244(M+H)
                        实施例20
N-羟基-2-[[(4-甲氧苯基)磺酰基][[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基] 苯基]甲基]氨基]-3-甲基苯甲酰胺
向1.00g(2.985 mmol)2-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-3-甲基-苯甲酸甲基酯的5ml DMF中加入0.952g(3.284mmol)4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苄基氯和1.65g(11.9mmol)碳酸钾。将反应混合物在室温下搅拌18小时，之后用水稀释再用乙醚萃取。有机物用6N HCl溶液萃取，酸性水层用6N NaOH溶液碱化，之后再用乙醚萃取。所得到的醚层用硫酸钠干燥，经过滤再在真空中减压浓缩得到0.965g无色油状的哌啶-酯。
Electrospray Mass质谱特征：553.5(M+H)+。
向溶液0.889g(1.611mmol)哌啶酯7ml四氢呋喃中加入0.203的一水合氢氧化锂。将反应混合物加热回流15小时，然后在真空中浓缩成残留物。残留物被水稀释后，用5％HCl的溶液中和，再用二氯甲烷萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，然后在真空中减压浓缩后得到0.872g的白色泡沫状羧酸。Electrospray Mass质谱特征：539.2(M+H)+
向0.814g(1.513mmol)羧酸的10ml DMF溶液中加入0.245g(1.82mmol)HOBT和0.386g(2.01mmol)EDC。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后，加入0.46ml(7.57mmol)50％羟胺水溶液。再将反应搅拌过夜，随即在真空中减压浓缩成残余物。将此残余物用醋酸乙酯稀释，用水和碳酸氢钠溶液洗涤，用Na2S04干燥，过滤，在真空中减压浓缩成残余物。将残余物溶解于5ml的二氯甲烷，再加入0.69ml 1N的盐酸乙醚溶液。1小时后，用乙醚稀释反应混合物，反应得到的固体经过滤并在真空中干燥得到0.179g的白色固体状的羟胺盐(hydroxamate-amine salt)。
Electrospray Mass质谱特征：554.5(M+H)+
                      实施例21
2-[[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苄基]-(4-甲氧基-苯磺酰基) -氨基]-N-羟基-3-甲基-苯甲酰胺
向1.0g(2.653mmol)2-(4-甲氧苯磺酰胺基)-3-甲基苯甲酸甲酯10ml DMF中加入0.811g(2.918mmol)4-(2-N，N-二乙基-乙氧基)-苄基氯和1.5g(10.9mmol)碳酸钾。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后用水稀释再用乙醚萃取。有机层用6N的盐酸溶液萃取，酸性水层用6N的氢氧化钠溶液碱化再用乙醚萃取。所得到的醚层用硫酸钠干燥，经过滤，并在真空中浓缩得到0.575g(37％)棕褐色泡沫状N，N，-二乙基氨酯。
Electrospray Mass质谱特征：583.1(M+H)+
向0.539g(0.926mmol)N，N-二乙基氨基酯二氯甲烷中加入2ml的三氟醋酸。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在真空中减压浓缩得到残余物。将残余物用乙醚研制，所得到的固体经过滤并在真空中干燥得到0.369g的白色固体状羧酸。
Electrospray Mass质谱特征：525.2(M+H)+
向0.328g(0.513mmol)羧酸6.5ml的二氯甲烷中的溶液中，加入0.12mlDMF，接下来加入0.77ml 2.0M的草酰氯的CH2Cl2溶液中，将反应混合物在室温下搅拌1小时。
在一另外的烧瓶中，在0℃下，加入由0.47ml(7.7mmol)50％羟胺水溶液，8ml THF和1.7ml水组成的混合物。在0℃下，将混合物搅拌15分钟后，一次加入酸性氯化物溶液，所得到的溶液搅拌下加热到室温并过夜。将反应混合物用10％HCl酸化至pH3，再用醋酸乙酯萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，经过滤，并在真空中减压浓缩得到残留物。残留物用乙醚研制，得到0.194g的白色固体状的羟胺盐(hydroxamate-amine salt)。
Electrospray质谱特征：542.3(M+H)+。
          实施例22
2-(4-甲氧基-苯基硫代)-丙酸乙酯
向圆底烧瓶里搅拌的4-甲氧苯硫醇(2.5gm，14mmol)和无水K2CO3(4.0gm，过量)的无水丙酮(100ml)溶液中，加入2-溴-丙酸乙酯(3.0gm，16mmol)，将反应混合物充分搅拌下加热回流8个小时。反应结束时，将反应冷却，过滤，然后将反应混合物浓缩得到残留物。再将残留物用氯仿萃取并用水洗涤，将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到浅黄色油状的2-(4-甲氧基-苯基硫代)-丙酸乙酯。
收率：3.6gms(94％)。
实施例23
2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯
Figure C9881214900502
在0℃下，为控制放热，缓慢地以一定的速度向搅拌的12.0gm(50mmol)2-(4-甲氧基-苯基硫代)-丙酸乙酯300ml二氯甲烷溶液中加入，将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用600ml己烷洗涤。将反应混合物过滤，滤出液与500ml的饱和Na2SO3溶液一起搅拌3个小时。将有机层分离开后，用水认真洗涤，并干燥，在真空中蒸发得到12gm半固体状产品。
                       实施例24
2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基) 苯基]-丙酸乙酯
将搅拌的2.7g(10mmol)2-(4-甲氧基-苯磺酰基)丙酸乙酯、3.03gm(10mmol)4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苄基氯，10gm的K2CO3和500mg 18-冠-6250ml的丙酮溶液混合物回流16小时。反应结束时，将反应混合物过滤，丙酮层经浓缩得到残留物。残留物用氯仿萃取，用水洗涤和无水MgSO4干燥，然后过滤、浓缩再次得到残留物。将得到的残留物用50％醋酸乙酯-己烷作洗脱液进行硅胶柱色谱提纯得到所希望得到的4.8gm(92％)油状物产品。
质谱特征MS：490(M+H)+。
实施例25
2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧 基)苯基]-丙酸
向搅拌的中的2-(4-甲氧基苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苯基]-丙酸乙酯(4.9gm，10mmol)甲醇溶液中加入10N的NaOH(20ml，过量)。将反应混合物在室温下搅拌48小时。反应结束时，将反应混合物浓缩并用稀释盐酸小心地进行中和反应。所得到的残留物用氯仿萃取，然后用水洗涤并干燥浓缩。将得到的产品用醋酸乙酯-甲醇(95∶5)作洗脱液进行硅胶柱色谱提纯得到无色结晶状实施例产品。熔点：106℃，MS：462.5(M+H)+
收率：4.1gm，88-1。
                  实施例26
2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧 基)苯基]-丙酰胺
在0℃下，向搅拌的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-苯基[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)]-丙酸和(2.3g，5mmol)的DMF(两滴)的二氯甲烷(100ml)溶液中，滴加草酰氯(1.2gm，10mmol)。加入后，将反应混合物在室温下搅拌1小时。同时，在一另外的烧瓶中，将盐酸羟胺(3.4gm，50mmol)，三乙氨(10.1gm，100mmol)的混合物在0℃下，在THF：水(5∶1，50ml)中搅拌1小时。1小时结束时，将草酰氯反应混合物浓缩，将浅黄色残留物溶解于10ml的二氯甲烷中并在0℃下，缓慢地加入到羟胺中。再将反应混合物在室温下搅拌24小时并浓缩。所得到的残留物用氯仿萃取，然后用水认真洗涤。将得到的产品用醋酸乙酯作洗脱液进行硅胶柱色谱提纯分离得到无色固体状实施例产品。熔点：98℃；收率：48％；MS：477(M+H)+
                                                                  1H NMR(300 MHz，CDCl3)：_1.2(s，3H)，3.5-1.5(m，16H)，3.9(s，3H)，4.4(m，1H)；6.5-7.8(m，8H)；10.8(bs，1H).
本发明标题化合物都根据如下实验过程进行过生物活性实验。
                      体外白明胶酶试验
本测定是基于由酶，白明胶酶释放与DTNB((5，5’-二硫代-双(2-硝基-苯甲酸))比色反应的底物，引起硫酞底物的((Ac-Pro-Leu-Gly(2-氢硫基-4甲基-戊醇基)-Leu-Gly-OEt)分裂，BachemBioscience(生物科学)。酶活性通过颜色增加率来测定。硫酞底物是新制备的20mM的100％DMSO贮备液，DTNB是100mM溶解于100％DMSO的贮备液，并且在室温下黑暗贮存。底物和DTNB在使用前都用底物缓冲液(50mM HEPES pH7.5，5mM CaCl2)稀释到1mM。人体嗜中性白明胶酶B贮备液用测定缓冲液(50mM HEPES pH7.5，5mM CaCl2，0.02％Brij)稀释成最后浓度0.15nM。将测定缓冲液，酶，DTNB/底物(最后浓度500μM)和载体或抑制剂加入到96孔板中(总反应体积200μl)，颜色的增加用板读器在405nm处进行5分钟的分光光度测定。在0D405的增加可以用图示意，计算出的曲线的斜率代表反应率。确认反应速率的线性(r2＞0.85)。平均控制率(x±sem)可以计算出来，并且与用Dunnett’s多次对比实验的药物处理率统计显著性进行比较。剂量响应关系可以用药物多剂量产生出来，具有95％CI的IC50值可以用线性回归来估计(IPRED，HTB)。
参考文献：Weingarten，H和Feder，J.，脊椎动物胶原酶分光光度法测定，Anal.Biochem 147，437-440(1985)。
                 体外胶原酶测定
本测定是基于通过胶原酶释放用荧光光度计定量的荧光NMa基团引起的肽底物((Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMa)-NH2)，肽国际公司)的分裂。Dnp能在完整的底物中熄灭NMa荧光。本测定用人体重组纤维细胞胶原酶(去掉顶端的，mw＝18，828，WAR，Radnor)在HCBC测定缓冲液(50mM HEPES，pH7.0，5mM Ca+2，0.02％Brij，0.5％半胱氨酸)中进行。将底物溶解在甲醇中并且在1mM等分试样中冷冻储存。胶原酶在25μM等分试样的缓冲液中冷冻储存。对于测定来说，溶解在最终浓度为10μM的HCBC缓冲液中的底物最终浓度为5nM的胶原酶中。将化合物溶解在甲醇，DMSO或HCBC中。将甲醇和DMSO在HCBC中稀释至浓度小于1.0％。将化合物加入到含有酶的96孔板中，通过加入底物而开始反应。将反应读取10分钟(340nm激发，444nm发射)。用荧光对时间的增加作线性图。曲线的斜率可以计算出来并且代表反应速率。确认反应速率的线性(r2＞0.85)，平均控制率(x±sem)可以计算出来并且与Dunnett’s多次对比实验的用药物处理率统计显著性进行比较。剂量响应关系可以用多剂量药物产生出来，具有95％CI的IC50值可以用线性回归来估计(IPRED，HTB)。
参考文献：Bickett，D.M.等人，A high throughputfluorogenic substrate for interstitial collagenase(MMP-1)and gelatinase(MMP-09)，Anal.Biochem，212，58-64(1993)。
                   测定TACE抑制剂的方法
将96孔黑色微量滴定板的每一孔中放有由10μL TACE(Immunex，最终浓度1μg/mL)、含有10％甘油(最终浓度10mM)的70μL三缓冲液，pH7.4，和10μL DMSO的溶液的实验化合物(最终浓度1μM，DMSO浓度小于1％)组成的溶液并且在室温下孵化10分钟。向每个孔中加入荧光肽酰底物(最终浓度100μM)而开始反应，然后用震荡混合器震荡5秒钟。将反应读取10分钟(340nm激发，420nm发射)。用荧光对时间的增加作线性图。曲线的斜率可以计算出来并且代表反应速率。确认反应速率的线性(r2＞0.85)，平均值控制率(x±sem)可以计算出来并且用Dunnett’s多次对比实验的药物处理率统计显著性进行比较。剂量响应关系可以用药物多剂量产生出来，具有95％CI的IC50值可以用线性回归来估计。
这些标准实验方法所得到的结果在如下表所示：
              IC50(nM或在1mmol时的％抑制剂)
  实施例     MMP1     MMP9     MMP13    TACE
    26     238.6     8.9     1.4    41.00％
测定MMP-1，MMP-9，和MMP-13抑制剂的方法
这些测定是基于通过基质金属蛋白酶MMP-1、MMP-13(胶原酶)或MMP-9(白明胶酶)导致与DTNB((5，5’-二硫代-双(2-硝基-苯甲酸))有比色反应的底物释放，引起例如Ac-Pro-Leu-Gly(2-氢硫基-4-甲基-戊醇基)-Leu-Gly-OEt硫酞酶底物的分裂。酶活性通过颜色增加率来测定。硫酞酶底物是制备的20mM的100％DMSO贮备液，DTNB是溶解于100％DMSO的中的100mM贮备液，并且在室温下黑暗贮存。底物和DTNB在使用前都用底物缓冲液(50mM HEPES pH7.5 5mM CaCl2)稀释到1mM。酶贮备液用测定缓冲液(50mM HEPES pH7.5，5mMCaCl2，0.02％Brij)稀释成最后所需要的浓度。将测定缓冲液、酶、载体或抑制剂和DTNB/底物以上述次序加入到96孔板中(总反应体积200μl)，颜色的增加用板读器在405nm处进行5分钟的分光光度测定。将颜色对时间的增加作线性图。
另外，还可以使用荧光缩氨酸底物。在本测定中，缩氨酸底物含有荧光基团和熄灭基团。由MMP使底物分裂后，产生的荧光可以用荧光板读器来定量。本测定用人体重组酶MMP-1、MMP-9、或MMP-13在HCBC测定缓冲液(50mM HEPES，pH7.0，5mM Ca+2，0.02％Brij，0.5％半胱氨酸)中进行。将底物溶解在甲醇中并且在1mM等分试样中冷冻储存。对于测定来说，底物和酶用HCBC缓冲液稀释成所需要的浓度。将化合物加入到含有酶的96孔板中，通过加入底物而开始反应。将反应读取10分钟(340nm激发，444nm发射)。用荧光对时间的增加作线性图。
无论是对于硫缩氨酸还是荧光缩氨酸的测定，曲线的斜率可以计算，并代表反应速率。确认反应速率的线性(r2＞0.85)。平均控制率(x±sem)可以计算出来，并且与用Dunnett’s多次对比实验的药物处理率的统计显著性进行比较。剂量响应关系可以用药物多剂量产生出来，具有95％CI的IC50值可以用线性回归来估计。
体内MMP抑制
在麻醉状态下，将一个含有基质金属蛋白酶溶基质素、胶原酶或白明胶酶的0.5mL缓冲液2cm长的透析管(分子量切断12-14,000,10mm平折宽度)以ip或sc(在后面)方式置入到大鼠(Sprague-Dawley，150-200g)或小鼠(CD-1，25-50g)体内。以P0(口服)、IP(腹膜内)、SC或通过颈静脉导管以IV(静脉)方式给药。以每个动物0.1到0.25mL的体积剂量来给药。收集透析管的内容物，就可以测定酶活性。
每个透析管的酶反应速率可以计算出来。从至少3种不同动物的透析管可用来计算平均±sem，用载体处理的动物相对于用药物处理动物的统计显著性可以通过方差分析来测定。(agents and Actions药剂和作用21：331，1987)。
                    测定TACE抑制的方法
将96孔黑色微量滴定板的每一孔中放入由10μL TAGE(Immunex，最终浓度1μg/mL)、含有10％甘油(最终浓度10mM)的70μL三缓冲液，pH7.4和10μL实验化合物的DMSO溶液(最终浓度1μM，DMSO浓度小于1％)组成的溶液，并且在室温下培养10分钟。向每个孔中加入荧光肽酰底物(最终浓度100μM)而开始反应，然后用震荡混合器震荡5秒钟。将反应读取10分钟(340nm激发，420nm发射)。用荧光对时间的增加作线性图。曲线的斜率可以计算出来，并且代表反应速率。确认反应速率的线性(r2＞0.85)，平均控制率(x±sem)可以计算出来，并且与用Dunnett’s多次对比实验的药物处理率统计显著性进行比较。剂量响应关系可以用药物多剂量产生出来，具有95％CI的IC50值可以用线性回归来估计。
以上体内和体外基质金属蛋白酶抑制和TACE抑制的药物测定结果见如下表I
                 表I.MMP和TACE抑制
实施例 MMP-11 MMP-91 MMP-131 体内MMP2 TACE1
 2021     17696     6.92.3     568.8     277215
1.IC50nM或在浓度1μM时的％抑制
2.％抑制相对于MMP-9(剂量，mg/kg)，ip＝腹膜内，po＝口服。

Claims (9)

1.式I化合物或其可药用盐：
其中：
R1和R2独立地选自H，C1-C12烷基或C1-C6全氟化烷基；
X选自卤素，-O-SO2-CH3，-O-SO2-CF3或如下结构的基团：
Figure C988121490002C2
Z是-NO2，卤素，-CH3或-CF3；
A选自-O-或-S-，-SO-或-SO2-；
m是0到3整数；
R3，R4，R5和R6独立地选自H, 卤素，-NO2，C1-C12烷基，C1-C12烷氧基，C1-C6全氟化烷基，OH或其C1-C4酯或烷基醚，-CN，-O-Ar，-S-R1，-S-Ar，-SO-R1，-SO-Ar，-SO2-R1，-SO2-Ar，-CO-R1，-CO-Ar，-CO2-R1，或-CO2-Ar；和
Y是含有至多两个选自-O-，-NH-，-N(C1-C4烷基)-，-N＝，和-S(O)n-的杂原子的7元饱和，不饱和或部分不饱和杂环，其中n是0-2的整数，该杂环任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自氢，羟基，卤素，C1-C4烷基，三卤甲基，C1-C4烷氧基，三卤甲氧基，C1-C4酰氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基亚硫酰基，C1-C4烷基磺酰基，羟基(C1-C4)烷基，任选由1-3个下述取代基取代的苯基：(C1-C4)烷基，-CO2H，-CN，-CONHR1，-NH2，C1-C4烷氨基，C1-C4二烷氨基，-NHSO2R1，-NHCOR1，-NO2。
2.权利要求1的化合物及其可药用盐，其中
Y是选自氮杂环庚因，二氮杂环庚因，氧杂氮杂环庚因，硫杂氮杂环庚因，噁庚英，噻庚英的基团，该基团任选被1-3个独立地选自下述取代基的基团取代：氢，羟基，卤素，C1-C4烷基，三卤甲基，C1-C4烷氧基，三卤甲氧基，C1-C4酰氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基亚硫酰基，C1-C4烷基磺酰基，羟基(C1-C4)烷基，任选被1-3个下述取代基取代的苯基：(C1-CX)烷基，-CO2H，-CN，-CONHR1，-NH2，C1-C4烷氨基，C1-C4二烷氨基，-NHSO2R1，-NHCOR1，-NO2。
3.权利要求2的化合物及其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Z、A和m的定义如权利要求2，Y是选自氮杂环庚因或二氮杂环庚因的基团，其可任选被1-3个独立地选自下述取代基的基团取代：氢，羟基，卤素，C1-C4烷基，三卤甲基，C1-C4烷氧基，三卤甲氧基，C1-C4酰氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基亚硫酰基，C1-C4烷基磺酰基，羟基(C1-C4)烷基，任选被1-3个下述取代基取代的苯基：(C1-C4)烷基，-CO2H，-CN，-CONHR1，-NH2，C1-C4烷氨基，C1-C4二烷氨基，-NHSO2R1，-NHCOR1，-NO2。
4.权利要求1的化合物，是(4-氯甲基-苯氧基)-乙基-六亚甲基亚胺-1-基盐酸盐。
5.制备权利要求1的化合物的方法，其中A是氧，该方法包含下述步骤：
a)将如下式的羟基苯甲醛：
其中R3-R6的定义如权利要求1，用具有如下结构式的烷基卤化物进行烷基化：
其中Y、R1和R2的定义如权利要求1，m是0-3的整数，卤素选自Cl，Br或I，制得如下式的醛：
Figure C988121490004C2
b)还原步骤a)的醛产物而得到如下式的醇：
Figure C988121490004C3
c)转变步骤b)的醇成为其盐酸盐；和
d)将步骤c)化合物中的醇转变成为权利要求1的化合物。
6.权利要求5的方法，其中卤素是Cl，m是1，在吡啶或三乙胺的存在下，通过用甲磺酰氯、甲苯磺酰氯或三氟乙酸酐处理，将醇转变成权利要求1的化合物。
7.制备权利要求1化合物的方法，其中A是S，该方法包括下述步骤：
a)将下式的化合物：
Figure C988121490005C1
用下述结构的烷基化剂进行烷基化：
其中Y、R1-R6和m的定义如权利要求1，卤素可以是Cl，Br或I，制得如下结构式的醛：
b)用硼氢化钠还原该醛制得如下式的醇：
Figure C988121490005C4
c)用氯化氢气体处理步骤b)的醇制得其盐酸盐；和
d)将步骤c)的醇盐酸盐产物转变成为权利要求1的化合物。
8.权利要求7的方法，还包括用m-氯过苯甲酸将步骤d)的醇盐酸盐中的硫控制氧化成亚砜或砜。
9.权利要求7的方法，其中卤素是Cl，m是1，在吡啶或三乙胺的存在下，通过用甲磺酰氯、甲苯磺酰氯或三氟乙酸酐处理，将醇转变成权利要求1的化合物。
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