CN1230163C - 与雌激素联合的2－苯基－1－[4－(2－氨基乙氧基)－苄基]－吲哚 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有一种或多种雌激素和用作雌激素药物的2-苯基-1-[4-(2-氨基乙氧基)苄基]-吲哚化合物的新制剂以及药用组合物和使用这些其具有通用结构(I)或(II)的化合物治疗的方法。

Description

与雌激素联合的2-苯基-1-[4-(2-氨基乙氧基)-苄基]-吲哚
本发明涉及与雌激素联合的、用作雌激素药物的、新的2-苯基-1-[4-(2-氨基乙氧基)-苄基]-吲哚化合物的用途，以及使用这些化合物的药用组合物和治疗方法。
本发明背景
作为在绝经后妇女的骨丧失预防的激素替代疗法的应用确实有先例。通常的方案要求使用这样的含有雌酮、雌三醇、乙炔基雌二醇、17β-雌二醇、酯化雌激素或从天然来源分离得到的结合雌激素(即来自Wyeth-Ayerst的Premarin_结合雌激素)或合成的雌激素的制剂来补充雌激素。在一些患者中，由于在子宫组织上具有非对立的雌激素(在与孕激素联合中未给出的雌激素)的增生作用，治疗可被禁忌。这种增生与子宫内膜异位和/或子宫内膜癌的增加的风险有关。所述非对立雌激素对乳腺组织的作用不太清楚，但是具有某种关联。很显然在将子宫和乳腺中的增生作用减至最小的同时，需要能够维持不损害骨作用的雌激素。某些非甾体抗雌激素药已在卵巢切除术的大鼠模型以及人体临床实验中显示出维持骨质。例如，他莫昔芬(由Zeneca Pharmaceuticals，Wilmington，Delaware以Novadex_商标销售)系一个用于治疗乳腺癌的有用的姑息剂并且已证实在人骨上发挥雌激素激动剂样作用。然而，该药也是子宫的部分激动剂并且是某种关联的原因。在维持不损害骨的能力的同时，在卵巢切除术的大鼠模型上苯并噻吩类抗雌激素药雷洛昔芬已显示刺激子宫生长的程度低于他莫昔芬。组织选择性雌激素的适当的综述参见文章“雌激素类似物的组织选择性作用”，Bone，第17卷，第4期，1995年10月，181S-190S。
Von Angerer，化学文摘，第99卷，第7期(1983)，文摘号53886u已报道吲哚作为雌激素拮抗剂的用途。也参见J.Med.Chem.1990，33，2635-2640；J.Med.Chem.1987，30，131-136。也参见Ger.Offen.，DE3821148 A1 891228和WO 96/03375。这些先有技术的化合物与本发明化合物具有结构相似性，但是功能上不同。对含有碱性胺的化合物而言，没有固定侧链的苯基。
WO A 95 17383(Karo Bio AB)描述具有长的直链的吲哚抗雌激素药。另一篇相关的专利WO A 93 10741描述具有各种侧链的5-羟基吲哚类。除了在以下本发明式I和II中具有以下定义为硫代烷基的称作R3的结构并且所述文献未公开具有来自与本发明提供相同结构的吲哚氮的链的这类化合物以外，WO 93/23374(OtsukaPharmaceuticals，日本)描述与本发明化合物具有结构相似性的化合物。
在他们的文章伴随阶段性补充抗雌激素的使用雌激素的绝经后激素替代疗法，Am.J.Obstet.Gynecol.，第140卷，第7期，1981，第787-792页中，Kauppila等描述他们的七周雌激素的绝经后雌激素治疗方案随后用抗雌激素药物氯米芬柠檬酸盐进行10天治疗的研究。
还是在他们的文章醋酸甲地孕酮与氯米芬柠檬酸盐作为绝经后雌激素替代疗法的补充药物的比较，Arch.Gynecol.(1983)234：49-58中，Kauppila等描述在绝经后雌激素缺乏的妇女中随机补充醋酸甲地孕酮或氯米芬柠檬酸盐的联合疗法。
U.S.专利4,894,373号(Young)介绍了抗雌激素药包括氯米芬和它的异构体、枸橼酸盐和衍生物在缺乏雌激素的情况下，用于治疗绝经症状和治疗或预防骨质疏松症的用途。U.S.专利5,552,401号(Cullinan等)描述用于治疗与绝经后综合征有关的多种症状和子宫纤维性疾病、子宫内膜异位症和主动脉平滑肌细胞增殖的苯并噻吩化合物，所述化合物用于任选含有雌激素或孕激素的药用制剂中。U.S.专利5,646,137号和5,591,753号(两者均授权给Black等)公开用与选自甲羟孕酮、炔诺酮或异炔诺酮或者它们的药学上可接受的盐的孕激素联合的雷洛昔芬类型芳基苯并噻吩化合物的制剂治疗骨质疏松症的方法。U.S.专利5,550,107号(Labrie)介绍了包括使用与至少一种选自雄激素、孕激素、至少一种性类固醇形成、尤其是17β-羟基类固醇脱氢酶和芳香酶活性抑制剂、至少一种催乳素分泌抑制剂、一种生长激素分泌抑制剂和一种ACTH分泌抑制剂的化合物一起的抗雌激素治疗乳腺癌或子宫内膜癌的发明。U.S.专利5,672,609号(Bryant等)公开用于治疗绝经后综合征的吡啶化合物和由此含有雌激素或孕激素的制剂。U.S.专利5,534,527号(Black等)介绍了芳酰基苯并噻吩和雌激素在抑制骨丧失中的用途。
本发明描述
本发明提供药用制剂和使用它们的方法，该制剂包含与雌激素，优选与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂结合的以下式(I)和(II)化合物。在本发明制剂的用途中包括缓解妇女的绝经后综合征的症状，包括绝经前和绝经后症状。本发明制剂和治疗方法能够用于使雌激素治疗或疗法的不合乎需要的副作用减至最小并且可用于使具体方案所需要的雌激素的量减至最小。
在式(I)和(II)中显示的结构通式类型的化合物为用于治疗与雌激素缺乏有关的疾病的雌激素激动剂/拮抗剂并在1997年10月22日公布的EP-A-0802183中得以公开，其内容通过引用结合到本文中。所述化合物当单独给药时能够拮抗17β-雌二醇的作用同时仅显示极小的子宫刺激性。
本发明包括与一种或多种雌激素联合的以下式(I)或(II)化合物及其药学上可接受的盐的用途：
或
Figure C9980865500092
其中：
R1选自H、OH或它们的C1-C12酯(直链或分枝的)或C1-C12烷基醚(直链或分枝的或环状的)、或卤素、或包括三氟甲基醚和三氯甲基醚的C1-C4卤代醚。
R2、R3、R4、R5和R6独立选自H、OH或它们的C1-C12酯(直链或分枝的)或C1-C12烷基醚(直链或分枝的或环状的)、卤素、或包括三氟甲基醚和三氯甲基醚的C1-C4卤代醚、氰基、C1-C6烷基(直链或分枝的)、或三氟甲基，条件是当R1为H时，R2不为OH。
X选自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、卤素；
n为2或3；
Y选自：
a)下式部分：
Figure C9980865500093
其中R7和R8独立选自H、C1-C6烷基、或任选由CN、C1-C6烷基(直链或分枝的)、C1-C6烷氧基(直链或分枝的)、卤素、-OH、-CF3或-OCF3取代的苯基；或者R7和R8连接在一起为-(CH2)p-，其中p为2至6的整数，优选为4至6，这样形成的环由1-3个选自C1-C3烷基、三氟甲基、卤素、氢、苯基、硝基和-CN的取代基任选取代；
b)含有多至两个选自-O-、-NH-、-N(C1C4烷基)-、-N＝和-S(O)m-的杂原子的五元饱和的、不饱和的或部分不饱和的杂环，其中m为0-2的整数，所述环由1-3个独立选自以下基团的取代基任选取代，包括：羟基、卤代、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚硫酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN-、-CONHR1-、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-NO2和由1-3个(C1-C4)烷基任选取代的苯基，其中R1如同以上定义或为C1-C6烷基；
c)含有多至两个选自-O-、-NH-、-N(C1C4烷基)-、-N＝和-S(O)m-的杂原子的六元饱和的、不饱和的或部分不饱和的杂环，其中m为0-2的整数，所述环由1-3个独立选自以下基团的取代基任选取代，包括：氢、羟基、卤代、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚硫酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN-、-CONHR1-、-NH2-、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1-、-NHCOR1-、-NO2和由1-3个(C1-C4)烷基任选取代的苯基；
d)含有多至两个选自-O-、-NH-、-N(C1C4烷基)-、-N＝和-S(O)m-的杂原子的七元饱和的、不饱和的或部分不饱和的杂环，其中m为0-2的整数，所述环由1-3个独立选自以下基团的取代基任选取代，包括：氢、羟基、卤代、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚硫酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN、-CONHR1-、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-NO2和由1-3个(C1-C4)烷基任选取代的苯基；或者
e)含有6-12个碳原子的桥接的或稠合的并且含有多至两个选自-O-、-NH-、-N(C1C4烷基)-和-S(O)m-的杂原子的双环杂环，其中m为0-2的整数，所述环由1-3个独立选自以下基团的取代基任选取代，包括：氢、羟基、卤代、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚硫酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1-、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-NO2和由1-3个(C1-C4)烷基任选取代的苯基。
本发明更优选的制剂为那些与一种或多种药用载体或赋形剂一起的具有下列成分的制剂：
a)一种或多种雌激素；和
b)一种或多种选自以上通用结构I或II的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1选自H、OH或它们的C1-C12酯或C1-C12烷基醚、卤素；
R2、R3、R4、R5和R6独立选自H、OH或它们的C1-C12酯或烷基醚、卤素、氰基、C1-C6烷基或三卤甲基，优选为三氟甲基，条件是当R1为H时，R2不为OH。
X选自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、卤素；
Y为下式部分
R7和R8独立选自H、C1-C6烷基、或连接为-(CH2)p-，其中p为2至6的整数，以便形成环，所述环由多至三个选自以下基团的取代基任选取代，包括：氢、羟基、卤代、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚硫酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2。
以上提到的由R7和R8连接所形成的环可包括(但不局限于)氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、六亚甲基四胺或七亚甲基胺环。
本发明制剂的最优选的化合物为那些具有以上结构式I或II的化合物，其中R1为OH；R2-R6如上定义；X选自Cl、NO2、CN、CF3或CH3；Y为下式部分
Figure C9980865500121
并且R7和R8一起连接为-(CH2)r-，其中r为4至6的整数，以形成由多至三个选自以下基团的取代基任选取代的环，包括：氢、羟基、卤代、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚硫酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2；
和它们的药学上可接受的盐。
在本发明另一个实施方案中，当R7和R8一起连接为-(CH2)p-，其中p为2至6的整数，优选为4至6，如此形成的环由1-3个选自C1-C3烷基、三氟甲基、卤素、苯基、硝基和-CN的取代基任选取代。
本发明包括酚基团的硫酸酯、氨基磺酸酯和磺酸酯(sulfateester)。通过所述游离的酚化合物与三氧化硫与胺例如吡啶、三甲胺、三乙胺等的复合物反应能够易于制备硫酸酯。在适宜的碱例如吡啶存在下，通过用要求的氨基或烷基氨基或二烷基氨基氨磺酰氯处理所述游离的酚化合物，能够制备氨基磺酸酯。在适宜的碱例如吡啶存在下，通过所述游离的酚与要求的烷基磺酰氯反应能够制备磺酸酯。另外，本发明包括在酚上含有磷酸酯以及二烷基磷酸酯的化合物。通过酚与适宜的氯代磷酸盐反应能够制备磷酸酯。所述二烷基磷酸酯能够水解以得到游离的磷酸酯。次膦酸酯也被要求，其中所述酚与要求的二烷基次膦酰氯反应以得到要求的酚的二烷基磷酸酯。
本发明包括从与无机或有机酸加成反应形成的可接受的盐形式。无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、硝酸以及有机酸例如乙酸、丙酸、枸橼酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、苯二甲酸、琥珀酸、甲磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸是有用的。已知具有碱性氮的化合物能够与许多不同的酸(质子和非质子的)复合并且一般优选以酸加成盐的形式给予本发明化合物。另外，本发明包括在此所述化合物的季铵盐。通过使侧链的亲核的胺与适宜的反应活性的烷基化试剂例如烷基卤或苄基卤反应能够制备它们。
通过其包括以下方法之一的方法，制备在本发明中使用的化合物：
a)使其中n、R1-R6和X如上定义并且hal为氯或溴的下式化合物
与其中R7和R8如上定义的下式的化合物反应，得到相应的式I或II的化合物；
                    HNR7R8
或者
b)在碱例如NaH存在下，使其中R1-R4和X如上定义的下式化合物
与其中n、R5、R6和Y如上定义并且hal为卤素例如Cl或Br的下式化合物反应，得到相应的式I化合物；
Figure C9980865500141
如果必要，在以上每一个方法中保护任何反应活性的取代基团并除去；和
如果要求，使存在的酚基团转化成为磷酸酯、硫酸酯、氨基磺酸酯或磺酸酯；并且如果要求进一步使式I或II的化合物转化成为药学上可接受的盐。
方法
一般按照以下流程1，能够合成本发明化合物。
流程1
Figure C9980865500151
通过在DMF中将适宜取代的α-溴代酮(b)与要求的苯胺(a)一起加热以形成吲哚(c)来完成最初的吲哚合成。然后用苄基氯(e)将该产物烷基化，得到取代的吲哚(f)。在如同所给出的2个步骤中由醛(d)能够易于制备苄基氯(e)。通过还原该酯，把该醇转化为溴代物，在适宜的溶剂例如THF或DMF中用要求的胺置换溴，并且如果必要最后脱除保护，从(f)能制备产物(g)。当R1或R2或者两者为保护的酚时，脱除保护是必要的。优选保护基团为苄基，其能够通过几种常规方法尤其是氢解便利地除去。
对于具有X＝H、卤素、三氟甲基、氰基、硝基的化合物的合成而言，在流程2中显示的另一个合成方法可为优选。用这样的试剂例如N-氯代琥珀酰胺、N-溴代琥珀酰胺或N-碘代琥珀酰胺易于在3-位上进行卤素的形成。通过使用钯催化剂和双三氟甲基汞(II)的偶合反应，所得到的3-碘代吲哚化合物能够用作前体来得到3-三氟甲基化合物。能够通过亲电的氰化制备在3-位上具有氰基的化合物，或者3-位能够甲酰化(例如用甲酰基亚铵盐)，然后将甲酰基转化为肟并随后脱水得到腈。或者，通过3-未取代的吲哚与氯磺酰基异氰酸酯反应随后经三乙胺处理，能够合成3-氰基的化合物。通过用亚硝酸钠和乙酸处理吲哚，能够制备在3-位上具有硝基的化合物。本领域技术人员认识到这些途径是无限制的并且其它途径也是可行的。
流程2
Figure C9980865500161
在以下流程中，给出所选择的代表性实施例的合成：
流程3
Figure C9980865500171
如同在流程4中显示的那样，能够在氧和碱性胺之间实现具有3-碳链的类似物(实施例166号)的合成。
流程4
Figure C9980865500181
在流程4中显示的合成方法可用于类似于在流程3中的实施例97号的具有两个碳链的化合物。这在流程4a中显示用于实施例127号的合成。
流程4a
在吲哚3-位上具有可选择的取代基(CN、Cl)的吲哚类的合成均使用3-未取代的吲哚141号作为前体。使用衍生于4-苄氧基苯乙酮CAS号[54696-05-8]和4-苄氧基苯基肼CAS号[51145-58-5]的缩合得到的腙，通过费舍尔方法合成所述吲哚。然后使用氯化锌，在乙酸中使腙140号环合，得到要求的吲哚141号。该合成参见流程5。
流程5
3-氯代吲哚化合物的合成被证实用于实施例134号并在以下流程6中显示。用N-氯代琥珀酰胺使来自流程5的吲哚141号氯化。由此得到的3-氯代吲哚142号以与流程3中显示的类似方式制备成为最终产物。
流程6
如同在流程7中显示的那样，从前体吲哚141号合成3-氰基类似物。前体吲哚141号与氯磺酰基异氰酸酯反应随后加入三乙胺，得到3-氰基吲哚155号。通过使用在THF中的亚硫酰溴使CAS号[111728-87-1]的苄醇转化为苄基溴来制备该侧链。使用氢化钠，在DMF中经侧链将所述吲哚烷基化，得到中间体157号。然后该化合物以与流程4中显示的类似方式将其制备成为最终产物138号。
流程7
Figure C9980865500211
式(I)和(II)化合物为部分雌激素激动剂并对所述雌激素受体具有高亲合性。然而，不像许多雌激素那样，这些化合物不引起子宫湿重的增加。这些化合物在子宫是抗雌激素样的并且能够完全拮抗雌激素激动剂在子宫组织中的营养效应。这些化合物用于治疗或预防哺乳动物由雌激素缺乏所引起或与雌激素缺乏有关的疾病状态或综合征。该组织选择性使它们用于在特定的组织例如骨中具有合乎需要的雌激素活性，同时限制在其它的组织例如子宫组织中的活性。
用于本发明制剂中的雌激素包括雌酮、雌三醇、马烯雌酮、雌二烯、马萘雌酮、炔雌醇、17β-雌二醇、17α-二氢马萘雌酮、17β-二氢马萘雌酮(U.S.专利2,834,712)、17α-二氢马烯雌酮、17β-二氢马烯雌酮、炔雌甲醚(menstrand)和结合雌激素例如那些在Wyeth-Ayerst实验室的Premarin_产物。植物雌激素例如牛尿酚(equol)或肠内酯(enterolactone)也可用于本发明制剂和方法中。本发明优选实施方案包括使用结合的雌激素例如那些与一种或多种在此列出的式(I)或(III)化合物一起的Wyeth-Ayerst实验室的Premarin_产物的药用组合物和治疗方法。酯化雌激素例如那些由Solvay Pharmaceuticals公司以商品名Estratab_销售的雌激素也可用于本发明制剂中。也优选与本发明一起使用的为可应用的雌激素的盐，最优选为钠盐。这些优选盐的实例为硫酸雌酮钠、硫酸马烯雌酮钠、硫酸17α-二氢马烯雌酮钠、硫酸17α-雌二醇钠、硫酸δ8，9-去氢雌酮钠、硫酸马萘雌酮钠、硫酸17β-二氢马烯雌酮钠、硫酸17α-二氢马萘雌酮钠、硫酸17β-雌二醇钠、硫酸17β-二氢马萘雌酮钠、雌酮3-硫酸钠、马烯雌酮3-硫酸钠、17α-二氢马烯雌酮3-硫酸钠、3β-羟基-雌甾-5(10)，7-二烯-17-酮3-硫酸钠、5α-孕甾-3β-20R-二醇20-硫酸钠、5α-孕甾-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸钠、δ(8，9)-脱氢雌酮3-硫酸钠、雌甾-3β，17α-二醇3-硫酸钠、3β-羟基-雌甾-5(10)-烯-17-酮3-硫酸钠或5α-孕甾-3β，16α，20R-三醇3-硫酸钠。优选雌酮的盐包括(但不局限于)钠盐和哌嗪盐。
本发明式(I)和(II)化合物为具有表现像雌激素激动剂例如通过降低胆固醇和预防骨丧失或者像雌激素拮抗剂一样能力的组织选择性化合物。因此，在本发明制剂中这些化合物用于治疗许多病症，包括骨质疏松症、前列腺肥大、不育症、乳腺癌、子宫内膜增生、子宫内膜癌、子宫内膜异位症、胆囊腺性增生、子宫增生、子宫颈增生、良性前列腺增生、心血管疾病、避孕、阿尔茨海默氏病和黑素瘤。本发明制剂也可用于治疗由继发性骨质疏松症导致的骨丧失，治疗包括性质上分类为内分泌的骨丧失，包括由糖皮质激素过多、甲状旁腺功能亢进、甲状腺功能亢进、性腺功能减退、血催乳素过多和糖尿病引起的骨丧失。骨丧失也可由药物诱导，例如由于肝素治疗、酗酒、或者使用烟草、巴比土酸盐或皮质类固醇引起。药物诱导的骨丧失也可来源于促性腺激素释放激素(GnRH或LHRH)或者合成的GnRH拮抗剂或激动剂，例如由TAP Pharmaceuticals公司以商品名LUPRON_销售的醋酸亮丙瑞林注射剂或由ZenecaPharmaceuticals公司以商品名Zoladex_销售的醋酸戈舍瑞林植入剂。这样的骨丧失也可由个体固定术、慢性肾衰、吸收障碍综合征、肝病、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎或肉样瘤病引起。
另外，这些制剂也可用于绝经后妇女或者其它的其中雌激素补充将是有益的雌激素缺乏状态的激素替代疗法。本发明治疗方法的化合物和雌激素的共生活性特别有利于克服雌激素疗法的不需要的结果，例如突然出血和/或可导致子宫内膜增生或子宫内膜异位的过度子宫内膜刺激。因此，这些制剂可用于治疗或预防哺乳动物过度雌激素子宫刺激的方法中。
本发明制剂也可用于治疗由个体新骨组织形成和导致骨净丢失的老化组织重吸收失衡引起的骨丧失的方法中。这样的骨丢失导致一定范围内个体尤其是绝经后妇女、经受子宫切除术/卵巢切除术的妇女、那些接受或者其已经接受广泛的皮质类固醇疗法的妇女、那些经历性腺发育不全的妇女和那些患有库兴氏综合征的妇女。对于骨替代疗法的特殊的需要也能够强调在患有骨折、缺陷性骨结构和那些接受骨相关手术和/或植入假体的个体上使用这些制剂。除了以上描述的那些问题以外，这些制剂能够用于治疗骨关节炎、培吉特氏病、骨软化症、骨质缺乏、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤和其它形式的对骨组织具有有害作用的癌症。应该理解的是治疗在此列出的疾病的方法包括给予需要这样治疗的个体与治疗要求量的雌激素结合的药学上有效量的一种或多种式(I)和(II)化合物或它们的药学上可接受的盐。本发明也包括使用一种或多种本发明化合物和/或它们的药学上可接受的盐、以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂等的药用组合物。
雌激素调控多种生理过程。雌激素的主要靶组织包括生殖道(卵巢、子宫、阴道)、乳房组织、骨骼、心血管系统和中枢神经系统(CNS)。在循环的雌激素的减少导致多种变化。与经闭、子宫萎缩和阴道干燥的增加(角质化缺乏)方面有关的生殖功能停止。乳房组织变得相对静止。与在所有超过35岁的个体上可观察到的、正常的0.5-1.0％/年相比较，骨质丧失的速度增加(2-7％)。一般测量到在脂质分布上的变化出现增加低密度脂蛋白(LDL)并减少高低密度脂蛋白(HDL)并且与增加的心血管风险(心脏病发作、中风)相关。在中枢神经系统上的变化包括增加的血管舒缩症状(热潮红)和识别和记忆上潜在的变化。
雌激素替代疗法(ERT)使这些变化的一部分特别是那些与心血管系统(减少LDL、增加HDL、减少心脏病发作的风险)、骨骼(骨质维持、减少骨折风险)和中枢神经系统(减少热潮红的次数和严重性)有关的变化正常化。尽管生殖道有应答，但并非都是正效应。在好的方面，阴道干燥被缓解。然而，负性子宫应答包括肥大和增生以及部分月经样出血。乳腺也受影响并且数据表明外源性雌激素治疗具有增加乳腺癌的风险。
目前，具有完整子宫的妇女一般不单独开雌激素，但是与孕激素联合的雌激素减少子宫刺激。尽管子宫内膜癌的风险被减少至非激素治疗水平，然而孕激素的其它副作用降低了妇女对于激素替代疗法的顺应性。
本发明的组织选择性雌激素(TSE)化合物提供相似于雌激素的正性骨骼和心血管影响，而无与子宫和乳腺有关的负效应。TSEs和雌激素的联合得到雌激素对CNS、骨骼和心血管的正效应，并提供对骨骼和心血管系统的补充或者加合作用。主要的变量是TSEs阻断雌激素对子宫和乳腺影响的能力，该影响为非对立的雌激素的两种主要的负效应。
应该理解的是这些式(I)和(II)化合物的剂量、给药方案和给药方式将按照治疗的病症和个体变化并且服从有关的医师的判断。优选的是在此给予的一种或多种化合物在低剂量时开始并且增加直到达到要求的效果。相似地，人们将理解按照常规方法选择在本发明制剂中使用的雌激素的剂量。最优选是所述剂量将被监控以便用所需最低量的雌激素达到所要求的结果。
可在大约0.01mg/天至大约1,000mg/天的剂量下有效给予这些式(I)和(II)化合物。优选以单一剂量或以分开的两次或多次剂量给予大约1mg/天至大约600mg/天的剂量。最优选给予大约1mg/天至大约150mg/天的剂量。这样的剂量可以任何方式包括口服、非肠道(包括静脉、腹膜内和皮下注射剂、植入剂等)、阴道内和经皮将在此的活性化合物直接给予接受者。对于本公开的内容而言，经皮给药被理解为包括透过人体表面及体内通道的内表面(lings)包括上皮和粘膜组织的所有的给药。使用以洗剂、霜剂、泡沫剂、贴剂、混悬剂、溶液剂和栓剂(直肠和阴道)形式的本发明化合物或它们的药学上可接受的盐可进行这样的给药。
含有式(I)和(II)活性化合物的口服制剂可包括任何常规使用的口服形式，包括片剂、胶囊剂、颊形式、锭剂、糖锭剂和口服液、混悬剂或溶液剂。胶囊剂可含有活性成分与惰性填充剂和/或稀释剂例如药学上可接受的淀粉(例如玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖类、人造甜味剂、粉末化纤维素如结晶和微晶纤维素、面粉、明胶、树胶等的混合物。可通过常规压制、湿法制粒或干法制粒方法并使用药学上可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、悬浮剂或稳定剂，包括(但不局限于)硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、枸橼酸钠、复合的硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、滑石粉、干燥淀粉和粉末化的糖，制备有用的片剂制剂。在此的口服制剂可使用标准延迟或延时释放的制剂以改变活性化合物的吸收。可从传统材料包括可可脂、加入或者不加入以改变栓剂熔点的腊和甘油来制备栓剂制剂。也可使用水溶性栓剂基质例如不同分子量的聚乙二醇。
应该理解的是根据接受者的耐受性和具体的治疗或维持的时间本发明雌激素将以常规方案的剂量给药。在此式(I)和(II)化合物将以激动或拮抗所述雌激素的制剂活性到要求水平的所需量给药。当使用结合雌激素(USP)时，每天剂量优选为0.1mg至5.0mg，更优选在大约0.3mg至大约2.5mg之间，最优选在大约0.3至大约1.25mg/天之间。对美雌醇或炔雌醇而言，每天剂量可为大约1μg至大约0.15mg/天并且炔雌醇可使用大约1μg至大约0.3mg/天的剂量，优选炔雌醇的剂量为大约2μg至大约.15mg/天。
本发明化合物可单独配制或者与用于给药的药用载体一起配制，其比例根据化合物的溶解性和化学性质、选择的给药途径和标准的药用实践来确定。所述药用载体可为固体或液体。
固体载体包括一种或多种物质，其也可作为矫味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、增滑剂(glidants)、压制辅助剂、粘合剂或片剂崩解剂起作用；其也能够为包囊材料。在粉剂中，所述载体为其与粉末活性成分混合的粉末固体。在片剂中，活性成分与适宜比例的具有所需要压制性质的载体混合并且以要求的形状和大小压制。粉剂和片剂优选含有多至99％的活性成分。适宜的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。
液体载体用于制备溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、酏剂和加压组合物。人们能够将活性成分溶于或悬浮于药学上可接受的液体载体例如水、有机溶剂、两者的混合物或药学上可接受的油或脂肪中。液体载体能够含有其它适宜的药用添加剂例如助溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。用于口服或非肠道给药的液体载体的适宜实例包括水(部分含有如上的添加剂，例如纤维素衍生物，优选为羧甲基纤维素钠溶液)、醇类(包括一元醇和多元醇，例如二元醇)和它们的衍生物、lethicins和油类(例如分级的椰子油和花生油)。对非肠道给药，所述载体也能够为油性酯例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。灭菌液体载体用于非肠道给药的灭菌液体形式组合物。用于加压组合物的液体载体可为卤代烃或其它药学上可接受的抛射剂。
为灭菌溶液剂或混悬剂的液体药用组合物能够经例如肌内、腹膜内或皮下注射使用。灭菌溶液剂也能够静脉给药。也能以液体或固体组合物形式口服给予本发明化合物。
本发明组合物可以常规栓剂、霜剂、凝胶剂等形式直肠或阴道给药。对于经鼻内、支气管吸入或吹入给药，本发明化合物可配制成水溶液或部分水溶液，然后其可以气溶胶的形式给药。本发明化合物也可通过使用含有活性化合物和载体的经皮贴剂经皮给药，该载体对活性化合物是惰性的，对皮肤是无毒性的并且借助皮肤使药物传递到血流中全身吸收。所述载体可采用任何形式例如霜剂和膏剂、糊剂、凝胶剂和包藏装置。霜剂和膏剂可为粘稠的液体或水包油或油包水类型的半固体乳剂。包括分散在含有活性成分的石油醚或亲水性石油醚中的吸收性粉末的糊剂也是适宜的。各种包藏装置可用于释放活性成分进入血液，例如覆盖含有活性成分储器(含有或不含有载体)的半透膜或者含有活性成分的基质。其它的包藏装置在文献中是已知的。
所需要的剂量随使用的具体组合物、给药途径、呈现的症状的严重性和所治疗的具体对象而变化。治疗一般用低于化合物的最佳剂量的小剂量开始。之后增加剂量直到达到在该环境下的最佳效果；由主治医师基于所治疗个体对象的体验，确定用于口服、非肠道、经皮、直肠或阴道栓剂、鼻或支气管内和其它的给药途径的准确剂量。所述药用组合物优选以单位剂型例如作为片剂或胶囊剂存在。在这样的形式下，将所述组合物再分为含有适量活性成分的单位剂量；所述单位剂型可为包装的组合物，例如袋装粉剂、管形瓶、安瓿、预先填充的注射剂或者含有液体的香囊剂。该单位剂型例如可为胶囊剂或片剂本身，或者其可为以包装形式的适宜数量的任何这样的组合物。
本发明制剂的式(I)和(II)化合物和雌激素可以分开的剂量单位例如分开的丸剂、片剂、粉剂等或者合并到一种制剂中给药。当这些制剂的式(I)和(II)化合物和雌激素的最佳剂量已被确定时，优选将两者混合到单一的制剂中以易于给药。人们也理解此制剂中可包括或不包括其它的药用活性成分。
在此描述的用于反应的溶剂为无水的Aldrich Sure SealTM，其无须进一步纯化。试剂一般为Aldrich产品且无须进一步纯化即可使用。所有反应在氮气氛下进行。使用230-400目硅胶(Merck Grade 60，Aldrich化学公司)进行层析。使用来自EM Science的硅胶60 F254板进行薄层层析。在Bruker AM-400仪器上于DMSO中得到1H NMR光谱并且化学位移以ppm报道。在Thomas-Hoover仪上测量熔点并且未校正。在Perkin-Elmer衍射光栅或Perkin-Elmer 784光谱仪上记录IR谱。在Kratos MS 50或者Finnigan 8230质谱仪上记录质谱。用Perkin-Elmer 2400元素分析仪得到元素分析值。报道的CHN分析的化合物的分析值与理论值的误差处于0.4％范围内。
α-溴代酮类的合成
方法a
通过将起始的苯基酮简单溶解于乙醚(0.05-0.10M)中并在室温下滴加1.1当量溴，便利地完成α-溴代酮的合成。通过用TLC对原料的消耗的检测可监测该反应。经用碳酸氢钠水溶液和10％亚硫酸钠水溶液先后洗涤来处理反应物。用盐水洗涤醚层并经硫酸镁干燥。浓缩反应混合物，一般以良好的产率和纯度得到溴代酮。将溴代酮以“原样”(未经纯化或鉴定)即进入下一步。
3-甲基吲哚
流程8
Figure C9980865500291
               表1
  实施例编号  X   Q
  1号  H   H
  1a号  F   OBn
  2号  H   4’-Obn
  6号  OBn   4’-OEt
  7号  OBn   4’-OBn
  8号  OBn   4’-F
  9号  OBn   3’-OMe，4’-OBn
  10号  OBn   3’，4’-OCH2O-
  11号  OBn   4’-O-iPr
  12号  OBn   4’-O-Cp
  13号  OBn   4’-CF3
  14号  OBn   4’-CH3
  15号  OBn   4’-Cl
  16号  OBn   2’-OMe，4’-OMe
  17号  OBn   3’-OBn
  18号  OBn   4’-Obn，3’-F
  19号  OBn   3’-OMe
  20号  OBn   4’-OCF3
方法1
对实施例7号的说明
5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚
将4-苄氧基苯胺盐酸盐CAS号[51145-58-5](45g，0.23mol)、4’-苄氧基-2-溴代苯基苯基乙基酮CAS号[66414-19-5](21g，0.066mol)和50mL DMF加入到烧瓶中。在回流下，将反应物加热30分钟并然后冷却至室温，然后在250mL EtOAc和100mL 1N HCl(水溶液)之间分配。用NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤该EtOAc，然后经MgSO4干燥。浓缩溶液并用CH2Cl2处理残余物且加入己烷，沉淀出25g粗品固体。将该固体溶于CH2Cl2中并在硅胶上蒸发且使用CH2Cl2/己烷(1∶5)层析，得9.2g褐色固体(33％)：Mp＝150-152℃；1H NMR(DMSO)10.88(s，1H)，7.56(d，2H，J＝8.8Hz)，7.48(d，4H，J＝7.9Hz)，7.42-7.29(m，6H)，7.21(d，1H，J＝7.0Hz)，7.13(d，2H，J＝8.8Hz)，7.08(d，1H，J＝2.2Hz)，6.94(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，5.16(s，2H)，5.11(s，2H)，2.33(s，3H)；IR(KBr)3470，2880，2820，1620cm-1；MS eI m/z 419。
方法2(在流程8中显示)
也对实施例7号的说明
除了在该方法中另外使用三乙胺以外，所使用的试剂与方法1中相同。用苯胺盐酸盐CAS号[51145-58-5](44g，0.22mol)处理在200mL DMF中的所述溴代酮CAS号[66414-19-5](50.0g，0.16mol)并用氮气将反应物吹洗约10分钟。加入三乙胺(54.6mL)并在120℃下将反应物加热2小时。TLC分析(EtOAc/己烷)显示原料已经消失，形成了极性更大的斑点。使反应混合物冷却下来并加入另外48g苯胺盐酸盐。将反应物加热至150℃反应2小时。加入另外5g苯胺盐酸盐并在150℃将反应物再加热另外30分钟。使反应混合物冷却至室温，然后倾入到大约1.5升水中且用2升乙酸乙酯提取。将固体溶解于所需的另外的乙酸乙酯中。用1升1N NaOH水溶液、1升水、盐水洗涤乙酸乙酯层，然后经硫酸镁干燥并过滤。浓缩有机层得到粗品固体，将其与500mL甲醇搅拌并过滤。然后将该固体与500mL乙醚搅拌并过滤。或者将该固体与甲醇和乙醚搅拌直到其为稍白色并具有与方法1中的7号所描述化合物的相似熔点。反应产生36克产物。
吲哚类的物理数据
按照在流程2中概述的方法，使用方法2，用适当取代的溴代酮(如同以上给出的那样制备)和苯胺(市售；Aldrich)作为原料合成以下3-甲基吲哚(1号-20号)。
实施例1号  2-苯基-3-甲基-1H-吲哚
Mp＝90-94℃；1H NMR(DMSO)11.13(s，1H)，7.68-7.64(m，2H)，7.54-7.46(m，3H)，7.37-7.32(m，2H)，7.12-7.06(m，1H)，7.03-6.97(m，1H)，2.40(s，3H)；MS eI m/z 207(M+)。
实施例1a号  5-氟-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚
Mp＝143-146℃。
实施例2号  2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚
Mp＝118-120℃；1H NMR(DMSO)11.03(s，1H)，7.57(dd，2H，J＝2.0Hz，6.6Hz)，7.48-7.46(m，3H)，7.44-7.28(m，4H)，7.18-7.11(m，2H)，7.08-7.03(m，1H)，7.0-6.95(m，1H)，5.16(s，2H)，2.36(s，3H)；MS eI m/z313(M+)。
实施例3号  5-苄氧基-2-苯基-3-甲基-1H-吲哚
Mp＝141-144℃；1H NMR(DMSO)10.98(s，1H)，7.65-7.61(m，2H)，7.51-7.44(m，4H)，7.42-7.28(m，4H)，7.23(d，1H，J＝8.8Hz)，7.10(d，1H，J＝2.5Hz)，6.80(d，1H，J＝6.0Hz)，5.10(s，2H)，2.36(s，3H)；MS eI m/z313(M+)。
实施例4号  5-苄氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚
Mp＝158℃；1H NMR 10.85(brs，1H)，7.56(d，2H，J＝8.8Hz)，7.48(d，2H，J＝8.3Hz)，7.45-7.36(m，2H)，7.34-7.28(m，1H)，7.21(d，1H，J＝8.6Hz)，7.09-7.04(m，3H)，6.79(dd，1H，J＝8.8Hz)，5.11(s，2H)，3.80(s，3H)，2.33(s，3H)；IR(KBr)3400，2900，1610cm-1；MS eI m/z 343(M+)；对C23H21NO2+0.25H2O计算CHN。
实施例5号  5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚
Mp＝139-142℃；1H NMR(DMSO)10.85(s，1H)，7.57(d，2H，J＝8.8Hz)，7.19(d，1H，J＝8.6Hz)，7.04(d，2H，J＝6.8Hz)，6.95(d，1H，J＝2.2Hz)，6.71(dd，1H，J＝8.5Hz，J＝2.4Hz)，3.80(s，3H)，3.76(s，3H)，2.33(s，3H)；MS eI m/z 267(M+)；对C17H17NO2计算CHN。
实施例6号  5-苄氧基-2-(4-乙氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚
Mp＝143-145℃；1H NMR(DMSO)10.86(s，1H)，7.54(d，2H，J＝8.5Hz)，7.46(d，2H，J＝7.3Hz)，7.41-7.37(m，2H)，7.32-7.30(m，1H)，7.20(d，1H，J＝8.6Hz)，7.05(d，1H)，7.03(d，2H，J＝8.8Hz)，6.79(dd，1H，J＝8.6Hz，J＝2.4Hz)，5.10(s，2H)，4.07(q，2H，J＝6.8Hz)，2.32(s，3H)，1.34(t，3H，J＝7.0Hz)；MS eI m/z 357(M+)。
实施例8号  5-苄氧基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-1H-吲哚
Mp＝132℃；1H NMR(DMSO)11.0(s，1H)，7.68-7.64(m，2H)，7.49-7.47(m，2H)，7.41-7.31(m，5H)，7.23(d，1H，J＝8.8Hz)，7.10(d，1H，J＝2.4Hz)，6.82(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，5.11(s，2H)，2.34(s，3H)；MS EI m/z 331；对C22H18FNO计算CHN。
实施例9号  5-苄氧基-2-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚
Mp＝155-158℃；1H NMR(DMSO)10.88(s，1H)，7.50-7.45(m，4H)，7.41-7.35(m，6H)，7.22-7.20(m，2H)，7.14(s，2H)，7.08(d，1H，J＝2.2Hz)，6.78(dd，1H，J＝8.5Hz，J＝2.4Hz)，5.13(s，2H)，5.11(s，2H)，3.85(s，3H)，2.35(s，3H)；MS eI m/z 449(M+)。
实施例10号  2-苯并[1，3]二氧杂环戊-5-基-5-苄氧基-3-甲基-1H-吲哚
Mp＝142-145℃；1H NMR(DMSO)10.86(s，1H)，7.48(d，2H，J＝7.0Hz)，7.40-7.30(m，3H)，7.20(m，2H)，7.10-7.05(m，3H)，6.78(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，6.06(s，2H)，5.10(s，2H)，2.31(s，3H)；MS eI m/z357(M+)；对C23H19NO3计算CHN。
实施例11号  5-苄氧基-2-(4-异丙氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚
Mp＝136-138℃；1H NMR(DMSO)10.86(s，1H)，7.55-7.51(m，2H)，7.50-7.47(d，2H，J＝7.3Hz)，7.40-7.34(m，2H)，7.39-7.28(m，1H)，7.20(d，1H，J＝8.7Hz)，7.06(d，1H，J＝2.2Hz)，7.02(d，2H，J＝8.8Hz)，6.77(dd，1H，J＝2.4Hz，8.8Hz)，5.10(s，2H)，4.68-4.62(m，1H)，2.32(s，3H)，1.28(d，6H，J＝6.0Hz)；MS eI m/z 371(M+)。
实施例12号  5-苄氧基-2-(4-环戊氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚
Mp＝161-167℃；1H NMR(DMSO)10.85(s，1H)，7.53(d，2H，J＝8.8Hz)，7.47(d，2H，J＝8.4Hz)，7.40-7.36(m，2H)，7.33-7.28(m，1H)，7.20(d，1H，J＝8.6Hz)，7.07(d，1H，J＝2.4Hz)，7.01(d，2H，J＝8.8Hz)，6.78(dd，1H，J＝8.6Hz，2.2Hz)，5.10(s，2H)，4.88-4.84(m，1H)，2.32(s，3H)，1.99-1.88(m，2H)，1.78-1.69(m，4H)，1.64-1.52(m，2H)；IR(KBr)3400，2920，1600cm-1；MS eI m/z 397(M+)；对C27H27NO2+0.25H2O计算CHN。
实施例13号  5-苄氧基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚
1H NMR(DMSO)11.0(br s，1H)，7.87-7.82(m，4H)，7.48(d，2H，J＝8.8Hz)，7.44-7.35(m，2H)，7.34-7.26(m，2H)，7.15(d，1H，J＝2.2Hz)，6.87(dd，1H，J＝8.6Hz，2.4Hz)，5.12(s，2H)，2.41(s，3H)；对C23H18F3NO计算CHN。
实施例14号  5-苄氧基-2-(4-甲基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚
Mp＝144-146℃；1H NMR(DMSO)10.91(s，1H)，7.56-7.20(m，10H)，7.08(d，1H，J＝2.4Hz)，6.80(dd，1H，J＝2.4Hz，8.6Hz)，5.11(s，2H)，2.34(s，3H)，2.34(s，3H)；MS eI m/z 327(M+)。
实施例15号  5-苄氧基-2-(4-氯-苯基)-3-甲基-1H-吲哚
Mp＝134-136℃；1H NMR(DMSO)11.04(s，1H)，7.65(d，2H，J＝8.3Hz)，7.53(d，2H，J＝8.5Hz)，7.47(d，2H，J＝6.8Hz)，7.41-7.37(m，2H)，7.31-7.28(m，1H)，7.25(d，1H，J＝8.5Hz)，7.11(d，1H，J＝2.4Hz)，6.82(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，5.11(s，2H)，2.35(s，3H)；IR(KBr)3380，1210cm-1；MS eI m/z 347(M+)；对C22H18ClNO2计算CHN。
实施例16号  5-苄氧基-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚油；1H NMR(DMSO)10.58(s，1H)，7.50-7.18(m，7H)，7.04(d，1H，J＝2.4Hz)，6.76(dd，1H，J＝2.3Hz，8.6Hz)，6.69-6.62(m，2H)，5.11(s，2H)，3.82(s，3H)，3.78(s，3H)，2.12(s，3H)。
实施例17号  5-苄氧基-2-(3-苄氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚
Mp＝83-86℃。
实施例18号  5-苄氧基-2-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-3-甲基-1H-吲哚
Mp＝135-137℃；1H NMR(DMSO)10.94(s，1H)，7.50-7.31(m，13H)，7.22(d，1H，J＝8.6Hz)，7.10(d，1H，J＝2.2Hz)，6.81(dd，1H，J＝8.6Hz，2.2Hz)，5.23(s，2H)，5.11(s，2H)，2.34(s，3H)；MS eI m/z 437(M+)；对C29H24FNO2计算CHN。
实施例19号  5-苄氧基-2-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚
Mp＝107-109℃；1H NMR(DMSO)11.00(s，1H)，7.51-7.48(m，2H)，7.43-7.20(m，7H)，7.13-7.12(d，1H，J＝2.1Hz)，6.93-6.90(dd，1H，J＝2.3Hz，J＝5.7Hz)，6.86-6.82(dd，1H，J＝2.3Hz，J＝6.3Hz)，5.12(s，2H)，3.83(s，3H)，2.38(s，3H)；IR(KBr)3400，2900，1600cm-1；MS eI m/z343(M+)；对C23H21NO2计算CHN。
实施例20号  5-苄氧基-3-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚
Mp＝127-128℃；1H NMR(DMSO)11.07(s，1H)，7.77-7.74(dd，2H，J＝1.8Hz，J＝5.0Hz)，7.50-7.48(d，4H，J＝8.3Hz)，7.42-7.25(m，4H)，7.14-7.13(d，1H，J＝2.2Hz)，6.87-6.83(dd，1H，J＝2.3Hz，J＝6.3Hz)，5.13(s，2H)，2.37(s，3H)；IR(KBr)3360，1600cm-1；MS eI m/z 396(M+)；对C23H18F3NO2计算CHN。
3-甲基吲哚乙酸乙酯
流程9
Figure C9980865500361
              表2
  实施例编号  X   Q
  21号  H   H
  22号  OBn   H
  23号  OBn   4’-OMe
  24号  OMe   4’-OMe
  25号  OBn   4’-OEt
  26号  OBn   4’-OBn
  27号  OBn   4’-F
  28号  OBn   3’-OMe，4’-OBn
  29号  OBn   4’-O-iPr
  30号  OBn   3’，4’-OCH2O-
  31号  OBn   4’-OCp
  32号  OBn   4’-CF3
  33号  OBn   4’-Cl
  34号  OBn   2’-OMe，4’-OMe
对于3-甲基吲哚乙酸乙酯的实验方法
合成方法3
对实施例26号的说明
{4-[5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙酸乙酯
将5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚(吲哚实施例7号)(32g，77mmol)在DMF(0.15L)中的溶液冷却至0℃，并用氢化钠(2.2g，89mmol)处理。将反应物搅拌20分钟，然后加入苄基氯CAS号[80494-75-3](29g，127mmol)且在室温下将反应物搅拌18小时。将反应混合物倾入到水中并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤该乙酸乙酯并经硫酸镁干燥。浓缩乙酸乙酯并用乙醚研磨，得到21g白色固体。浓缩滤液并用乙醚研磨，得到另外7g白色固体，总产量28g：
Mp＝129-131℃；1H NMR(DMSO)7.47(d，4H，J＝7.2Hz)，7.39(q，4H，J＝7.9Hz)，7.36-7.32(m，1H)，7.29(d，2H，J＝8.8Hz)，7.19(d，1H，J＝9.0Hz)，7.13-7.09(m，4H)，6.80(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，6.73(s，4H)，5.16(s，2H)，5.13(s，2H)，5.11(s，2H)，4.66(s，2H)，4.11(q，2H，J＝7.2Hz)，2.15(s，3H)，1.16(t，3H，J＝7.2Hz)；MS eI m/z 612。
对于吲哚乙酯的物理数据
按照流程9，使用方法3，用选自(1号-16号)的适当取代的3-甲基吲哚作为原料，制备以下吲哚烷基化产物。
实施例21号  {4-[2-苯基-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙酸乙酯油；1H NMR(DMSO)7.57-7.30(m，7H)，7.13-7.02(m，2H)，6.77-6.70(m，4H)，5.22(s，2H)，4.65(s，2H)，4.09(q，2H，J＝7.2Hz)，2.20(s，3H)，1.15(t，3H，J＝7.0Hz)；MS eI m/z 399(M+)。
实施例22号  {4-[5-苄氧基-2-苯基-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙酸乙酯
油；1H NMR(DMSO)7.50-7.40(m，10H)，7.22(d，1H，J＝8.4Hz)，7.14(d，1H，J＝2.5Hz)，6.83(d，1H，J＝2.5Hz)，6.72(s，4H)，5.18(s，2H)，5.11(s，2H)，4.65(s，2H)，4.10(q，2H，J＝7.2Hz)，2.16(s，3H)，1.14(t，3H，J＝7.0Hz)；MS eI m/z 505(M+)。
实施例23号  {4-[5-苄氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙酸乙酯
Mp＝90-96℃；1H NMR(DMSO)7.47(d，2H，J＝6.8Hz)，7.41-7.37(m，2H)，7.33-7.27(m，3H)，7.19(d，1H，J＝8.8Hz)，7.12(d，1H，J＝2.4Hz)，7.03(d，2H，J＝8.8Hz)，6.80(dd，1H，J＝8.8Hz，2.4Hz)，6.74(s，4H)，5.16(s，2H)，5.11(s，2H)，4.65(s，2H)，4.11(q，2H，J＝7.0Hz)，3.79(s，3H)，2.15(s，3H)，1.16(t，3H，J＝7.0Hz)；IR(KBr)2990，2900，1760，1610cm-1；MSFAB m/z 536(M+H+)。
实施例24号  {4-[5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙酸乙酯
Mp＝109-113℃；1H NMR(DMSO)7.27(d，2H，J＝8.8Hz)，7.17(d，1H，J＝8.8Hz)，7.03(d，2H，J＝8.6Hz)，6.99(d，1H，J＝2.5Hz)，6.78-6.70(m，5H)，5.15(s，2H)，4.65(s，2H)，4.11(q，2H，J＝7.0Hz)，3.78(s，3H)，3.76(s，3H)，2.15(s，3H)，1.15(t，3H，J＝7.1Hz)；MS eI m/z 459(M+)。
实施例25号  {4-[5-苄氧基-2-(4-乙氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙酸乙酯
Mp＝113-115℃；1H NMR(DMSO)7.45(d，2H，J＝7.3Hz)，7.40-7.25(m，5H)，7.17(d，1H，J＝8.8Hz)，7.11(d，1H，J＝2.2Hz)，7.01(d，2H，J＝6.8Hz)，6.78(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，6.73(s，4H)，5.15(s，2H)，5.10(s，2H)，4.65(s，2H)，4.15-4.01(m，4H)，2.14(s，3H)，1.33(t，3H，J＝5.7Hz)，1.16(t，3H，J＝7.1Hz)；MS eI m/z 549(M+)。
实施例27号  {4-[5-苄氧基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙酸乙酯
1H NMR(DMSO)7.50-7.15(m，16H)，5.20(s，2H)，5.12(s，2H)，4.62(s，2H)，4.13(q，2H，J＝7.1Hz)，2.18(s，3H)，1.20(t，3H，J＝7.1Hz)。
实施例28号  {4-[5-苄氧基-2-(3-甲氧基-4-苄氧基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙酸乙酯
泡沫；1H NMR(DMSO)7.50-7.30(m，10H)，7.22(d，2H，J＝9.1Hz)，7.13(d，2H，J＝8.6Hz)，6.85-6.70(m，6H)，5.17(s，2H)，5.13(s，2H)，5.11(s，2H)，4.66(s，2H)，4.14(m，2H)，3.61(s，3H)，2.17(s，3H)，1.16(t，3H，J＝7.0Hz)。
实施例29号  {4-[5-苄氧基-2-(4-异丙氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙酸乙酯
油；1H NMR(DMSO)7.46(d，2H，J＝7.7Hz)，7.42-7.28(m，3H)，7.25(d，2H，J＝8.7Hz)，7.17(d，1H，J＝8.7Hz)，7.11(d，1H，J＝2.4Hz)，6.99(d，2H，J＝8.6Hz)，6.79(dd，1H，J＝2.4Hz，8.8Hz)，6.73(s，4H)，5.15(s，2H)，5.10(s，2H)，4.70-4.60(m，3H)，4.10(q，2H，J＝7.0Hz)，2.15(s，3H)，1.27(d，6H，J＝5.9Hz)，1.16(t，3H，J＝7.1Hz)；MS eI m/z 563(M+)。
实施例30号  {4-[5-苄氧基-2-(3，4-亚甲二氧基-苄氧基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙酸乙酯
油；1H NMR(DMSO)7.45(d，2H，J＝7.0Hz)，7.37(m，2H)，7.32(m，1H)，7.19(d，1H，J＝8.8Hz)，7.11(d，1H，J＝2.2Hz)，7.00(d，1H，J＝7.9Hz)，6.90(d，1H，5.0Hz)，6.82-6.75(m，6H)，6.07(s，2H)，5.16(s，2H)，5.10(s，2H)，4.65(s，2H)，4.10(m，2H)，2.15(s，3H)，1.15(t，3H，J＝7.0Hz)；MSeI m/z 549(M+)。
实施例31号  {4-[5-苄氧基-2-(4-环戊氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙酸乙酯
Mp＝96-98℃；1H NMR(DMSO)7.47(d，1H，J＝7.2Hz)，7.40-7.36(m，2H)，7.33-7.30(m，1H)，7.26(m，2H)，7.18(d，1H，J＝8.8Hz)，7.11(d，1H，J＝2.4Hz)，6.98(d，2H，J＝8.8Hz)，6.79(dd，1H，J＝8.8Hz，2.4Hz)，6.74(s，5H)，5.15(s，2H)，5.11(s，2H)，4.86-4.80(m，1H)，4.66(s，2H)，4.13(q，2H，J＝7.2Hz)，2.15(s，3H)，1.98-1.85(m，2H)，1.79-1.65(m，4H)，1.62-1.55(m，2H)，1.16(t，3H，J＝7.0Hz)；IR(KBr)2950，2910，2890，1760，1610cm-1；MS eI m/z 589(M+)；CHN的计算值为：C：77.39 H：6.67 N：2.38 实测值为：C：76.76H：6.63N：2.27。
实施例32号  {4-15-苄氧基-3-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙酸乙酯
Mp＝221℃；1H NMR(DMSO)7.83(d，2H，J＝8.1Hz)，7.60(d，2H，J＝7.9Hz)，7.48(d，2H，J＝8.4Hz)，7.40-7.36(m，4H)，7.18(d，1H，J＝2.4Hz)，6.86(dd，1H，J＝8.8Hz，2.4Hz)，6.72(s，4H)，5.21(s，2H)，5.12(s，2H)，4.65(s，2H)，4.11(q，2H，J＝7.2Hz)，2.20(s，3H)，1.16(t，3H，J＝7.0Hz)；IR(KBr)2920，1730cm-1；MS eI m/z 573(M+)；对C34H30F3NO4+0.25H2O计算CHN。
实施例33号  {4-[5-苄氧基-2-(4-氯苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙酸乙酯
Mp＝99-101℃；1H NMR(DMSO)7.52(d，2H，J＝8.6Hz)，7.46(d，2H，J＝6.8Hz)，7.42-7.38(m，4H)，7.36(m，1H)，7.25(d，1H，J＝9.0Hz)，7.14(d，1H，J＝2.4Hz)，6.83(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.5Hz)，6.72(s，4H)，5.18(s，2H)，5.11(s，2H)，4.65(s，2H)，4.11(q，2H，J＝7.2Hz)，2.16(s，3H)，1.15(t，3H，J＝7.2Hz)；MS eI m/z 539(M+)；对C33H30ClNO4计算CHN。
实施例34号  {4-[5-苄氧基-2-(2，4-二甲氧基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙酸乙酯
油；1H NMR(DMSO)7.30-6.45(m，15H)，4.95(s，2H)，4.75-4.65(m，2H)，4.50(s，2H)，3.97(q，2H，J＝7.1Hz)，3.65(s，3H)，3.51(s，3H)，1.87(3H)，1.01(t，3H，J＝7.1Hz)。
3-甲基吲哚苯乙醇类
流程10
Figure C9980865500421
              表3
  实施例编号  X   Q
  35号  H   H
  36号  OMe   4’-OMe
  37号  OBn   4’-OEt
  38号  OBn   4’-OBn
  39号  OBn   4’-F
  40号  OBn   3’，4’-OCH2O-
  41号  OBn   4’-O-iPr
  42号  OBn   4’-OCp
  43号  OBn   4’-CF3
  44号  OBn   4’-CH3
  45号  OBn   4’-Cl
  46号  OBn   2’-OMe，4’-OMe
对于3-甲基吲哚苯乙醇类合成的实验方法
方法4
对实施例38号的说明
2-{4-[5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙醇
将来自先前步骤的26号(5.5g，8.8mmol)在THF(50mL)中的溶液冷却至0℃，并滴加LiAlH4在THF中的溶液(10mL，1M)。30分钟后，在0℃下将反应物小心地用水猝灭，并在EtOAc和1N HCl之间分配。将EtOAc用MgSO4干燥，浓缩，并在硅胶上层析，用EtOAc/己烷(2∶3)洗脱，得到作为白色泡沫的38号4.0g。1H NMR(DMSO)7.48-7.46(m，4H)，7.42-7.27(m，8H)，7.20(d，1H，J＝8.8Hz)，7.12-7.10(m，3H)，6.80(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，6.73(s，4H)，5.15(s，2H)，5.13(s，2H)，5.11(s，2H)，4.80(t，1H，J＝5.5Hz)，3.86(t，2H，J＝4.8Hz)，3.63(q，2H，J＝5.3Hz)，2.15(s，3H)。
对于吲哚苯乙醇类的物理数据
按照流程10和方法4，使用选自21号-34号的适当取代的吲哚乙酯，制备以下化合物。
实施例35号  2-{4-[2-苯基-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙醇
油；1H NMR(DMSO)7.57-7.32(m，7H)，7.13-7.02(m，2H)，6.74(s，4H)，5.21(s，2H)，4.80(s，1H)，3.86-3.83(m，2H)，3.62(s，2H)，2.20(s，3H)；MS eI m/z 357(M+)。
实施例36号  2-{4-[5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙醇
油；1H NMR(DMSO)7.27(d，2H，J＝8.8Hz)，7.17(d，1H，J＝8.8Hz)，7.03(d，2H，J＝8.6Hz)，6.99(d，1H，J＝2.5Hz)，6.78-6.70(m，5H)，5.14(s，2H)，4.80(brs，1H)，3.85(t，2H，J＝5.0Hz)，3.78(s，3H)，3.76(s，3H)，3.63(t，2H，J＝5.0Hz)，2.16(s，3H)；MS eI m/z 417(M+)。
实施例37号  2-{4-[5-苄氧基-2-(4-乙氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙醇
泡沫；1H NMR(DMSO)7.45(d，2H，J＝7.3Hz)，7.40-7.25(m，5H)，7.17(d，1H，J＝8.8Hz)，7.11(d，1H，J＝2.2Hz)，7.01(d，2H，J＝6.8Hz)，6.78(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，6.73(s，4H)，5.15(s，2H)，5.10(s，2H)，4.80(brs，1H)，4.06(q，2H，J＝6.8Hz)，3.85(t，2H，J＝5.0Hz)，3.63(t，2H，J＝4.8Hz)，2.14(s，3H)，1.33(t，3H，J＝6.9Hz)；MS eI m/z 507(M+)。
实施例39号  2-{4-[5-苄氧基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙醇
1H NMR(DMSO)7.40-6.60(m，16H)，5.10(s，1H)，5.07(s，2H)，5.02(s，2H)，3.76(t，2H，J＝4.9Hz)，3.53(t，2H，J＝5.0Hz)，2.06(s，3H)。
实施例40号  2-{4-[5-苄氧基-2-(3，4-亚甲二氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙醇
油；1H NMR(DMSO)7.45(d，2H，J＝7.0Hz)，7.37(m，2H)，7.32(m，1H)，7.19(d，1H，J＝8.8Hz)，7.11(d，1H，J＝2.2Hz)，7.00(d，1H，J＝7.9Hz)，6.90(d，1H，5.0Hz)，6.82-6.75(m，6H)，6.07(s，2H)，5.16(s，2H)，5.10(s，2H)，3.86(t，2H，J＝5.0Hz)，3.63(t，2H，J＝5.0Hz)，2.15(s，3H)；MS eIm/z 507(M+)。
实施例41号  2-{4-[5-苄氧基-2-(4-异丙氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙醇
泡沫；1H NMR(DMSO)7.46(d，2H，J＝7.7Hz)，7.42-7.28(m，3H)，7.25(d，2H，J＝8.7Hz)，7.17(d，1H，J＝8.7Hz)，7.11(d，1H，J＝2.4Hz)，6.99(d，2H，J＝8.6Hz)，6.79(dd，1H，J＝2.4Hz，8.8Hz)，6.73(s，4H)，5.14(s，2H)，5.10(s，2H)，4.80(bs，1H)，4.70-4.60(m，1H)，3.85(t，2H，J＝4.8Hz)，3.63(t，2H，J＝5.1Hz)，2.13(s，3H)，1.30(d，6H，J＝5.9Hz)；MS eI m/z 521(M+)。
实施例42号  2-{4-[5-苄氧基-2-(4-环戊氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙醇
Mp＝129-131℃；1H NMR(DMSO)7.47(d，2H，J＝7.2Hz)，7.38(t，2H，J＝7.2Hz)，7.33-7.28(m，1H)，7.25(d，2H，J＝8.8Hz)，7.18(d，1H，J＝8.8Hz)，7.11(d，1H，J＝2.4Hz)，6.98(d，2H，J＝8.8Hz)，6.79(dd，1H，J＝8.8Hz，2.4Hz)，6.74(s，4H)，5.15(s，2H)，5.11(s，2H)，4.84-4.80(m，1H)，4.79(t，1H，J＝5.7Hz)，3.86(t，2H，J＝4.8Hz)，3.63(q，2H，J＝5.1Hz)，2.15(s，3H)，1.96-1.87(m，2H)，1.77-1.65(m，4H)，1.62-1.53(m，2H)；IR(KBr)3490br，2920，1620cm-1；MS eI m/z 547(M+)。
实施例43号  2-{4-[5-苄氧基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙醇
泡沫；1H NMR(DMSO)7.83(d，2H，J＝8.1Hz)，7.59(d，2H，J＝7.9Hz)，7.47(d，2H，J＝8.3Hz)，7.42-7.36(m，2H)，7.35-7.29(m，2H)，7.18(d，1H，J＝2.4Hz)，6.87(dd，1H，J＝8.1Hz，2.4Hz)，6.77-6.68(m，4H)，5.21(s，2H)，5.12(s，2H)，4.81(br s，1H)，3.85(t，2H，J＝5.1Hz)，3.63(t，2H，J＝5.1Hz)，2.19(s，3H)；MS eI m/z 531。
实施例44号  2-{4-[5-苄氧基-2-(4-甲基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙醇
油；1H NMR(DMSO)7.46(d，2H，J＝7.2Hz)，7.45-7.18(m，8H)，7.12(d，1H，J＝2.4Hz)，6.81(dd，1H，J＝2.4Hz，8.6Hz)，6.73(s，4H)，5.15(s，2H)，5.10(s，2H)，4.80(bs，1H)，3.85(t，2H，J＝4.8Hz)，3.63(t，2H，J＝4.9Hz)，2.34(s，3H)，2.15(s，3H)；MS eI m/z 477(M+)。
实施例45号  2-{4-[5-苄氧基-2-(4-氯-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙醇
Mp＝110-113℃；1H NMR(DMSO)7.52(d，2H，J＝8.6Hz)，7.46(d，2H，J＝6.8Hz)，7.38(m，4H)，7.42-7.37(m，1H)，7.25(d，1H，J＝9.0Hz)，7.14(d，1H，J＝2.4Hz)，6.83(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.5Hz)，6.76-6.70(m，4H)，5.17(s，2H)，5.11(s，2H)，3.85(t，2H，J＝5.2Hz)，3.63(t，2H，J＝5.0Hz)，2.16(s，3H)；MS eI m/z 497(M+)。
实施例46号  2-{4-[5-苄氧基-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙醇
油；1H NMR(DMSO)7.46(d，2H，J＝7.5Hz)，7.39-7.35(m，2H)，7.31-7.28(m，1H)，7.16-7.06(m，3H)，6.82-6.72(m，5H)，6.68(d，1H，J＝2.2Hz)，6.61(dd，1H，J＝2.4Hz，8.3Hz)，5.0(s，1H)，4.88(s，2H)，4.85(d，1H，J＝6.3Hz)，4.69(d，1H，J＝6.3Hz)，3.63(t，2H，J＝6.9Hz)，3.58(s，3H)，3.46(s，3H)，3.40(t，2H，J＝6.9Hz)，1.80(s，3H)。
对3-甲基吲哚苯基乙基溴的数据
流程11
              表4
  实施例编号  X   Q
  47号  H   H
  48号  OMe   4’-OMe
  49号  OBn   4’-OEt
  50号  OBn   4’-OBn
  51号  OBn   4’-F
  52号  OBn   3’，4’-OCH2O-
  52a号  OBn   3’-OMe，4’-OBn
  53号  OBn   4’-O-iPr
  54号  OBn   4’-OCp
  55号  OBn   4’-CF3
  56号  OBn   4’-CH3
  57号  OBn   4’-Cl
3-甲基吲哚苯乙基溴合成的实验方法
方法5
对实施例50号的说明
实施例50号
5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-1-[4-(2-溴-乙氧基)-苄基]-3-甲基-1H-吲哚
向实施例38号(3.3g，5.8mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入CBr4(2.9g，8.7mmol)和PPH3(2.3g，8.7mmol)。在室温下将反应物搅拌3小时并然后浓缩且在硅胶上层析，使用EtOAc/己烷(1∶4)至EtOAc的梯度洗脱，得到3.2g白色固体：Mp＝131-134℃；1H NMR(DMSO)7.64-7.30(m，10H)，7.29(d，2H，J＝8.8Hz)，7.20(d，1H，J＝8.8Hz)，7.12-7.09(m，3H)，6.80(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，6.77-6.73(m，4H)，5.16(s，2H)，5.13(s，2H)，5.11(s，2H)，4.20(t，2H，J＝5.3Hz)，3.73(t，2H，J＝5.5Hz)，2.15(s，3H)；MS FAB 631/633(M+H+，存在Br)。
对吲哚苯乙基溴的物理数据
按照流程11，如同在方法5中描述的那样，使用选自35号-45号的适当取代的吲哚，制备以下化合物。
实施例47号  1-[4-(2-溴-乙氧基)-苄基]-2-苯基-3-甲基-1H-吲哚油；1H NMR(DMSO)7.57-7.32(m，7H)，7.13-7.02(m，2H)，6.74(s，4H)，5.21(s，2H)，4.19(t，2H，J＝5.2Hz)，3.71(t，2H，J＝5.5Hz)，2.20(s，3H)；MS eI m/z 419(M+)。
实施例48号  5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1-[4-(2-溴-乙氧基)-苄基]-3-甲基-1H-吲哚
油；1H NMR(DMSO)7.27(d，2H，J＝8.8Hz)，7.17(d，1H，J＝8.8Hz)，7.03(d，2H，J＝8.6Hz)，6.99(d，1H，J＝2.5Hz)，6.80-6.69(m，5H)，5.14(s，2H)，4.19(t，2H，J＝5.4Hz)，3.78(s，3H)，3.76(s，3H)，3.72(t，2H，J＝5.5Hz)，2.16(s，3H)；MS eI m/z 479(M+)。
实施例49号  5-苄氧基-2-(4-乙氧基-苯基)-1-[4-(2-溴-乙氧基)-苄基]-3-甲基-1H-吲哚
Mp＝118-120℃；1H NMR(DMSO)7.45(d，2H，J＝7.3Hz)，7.41-7.26(m，5H)，7.17(d，1H，J＝8.8Hz)，7.11(d，1H，J＝2.2Hz)，7.01(d，2H，J＝6.8Hz)，6.78(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，6.78-6.74(m，4H)，5.15(s，2H)，5.10(s，2H)，4.22-4.18(m，2H)，4.04(q，2H，J＝6.8Hz)，3.72(t，2H，J＝5.5Hz)，2.14(s，3H)，1.33(t，3H，J＝7.0Hz)；MS eI m/z 569(M+)。
实施例51号  5-苄氧基-1-[4-(2-溴-乙氧基)-苄基]-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-1H-吲哚
Mp＝114-116℃；1H NMR(DMSO)7.47(m，2H)，7.45-7.20(m，8H)，7.14(d，1H，J＝2.4Hz)，6.83(dd，1H，J＝2.7Hz，9.0Hz)，6.80-6.70(m，4H)，5.16(s，2H)，5.11(s，2H)，4.19(t，2H，J＝5.27Hz)，3.72(t，2H，J＝6.4Hz)，2.15(s，3H)；MS eI m/z 543(M+)；对C31H27BrFNO2计算CHN。
实施例52号  2-苯并[1，3]二氧基-5-基-5-苄氧基-1-[4-(2-溴-乙氧基)-苄基]-3-甲基-1H-吲哚
Mp＝133-136℃；1H NMR(DMSO)7.45(d，2H，J＝7.0Hz)，7.41-7.38(m，2H)，7.35-7.30(m，1H)，7.19(d，1H，J＝8.8Hz)，7.11(d，1H，J＝2.2Hz)，7.00(d，1H，J＝7.9Hz)，6.90(d，1H，1.4Hz)，6.82-6.78(m，2H)，6.77(s，4H)，6.07(s，2H)，5.16(s，2H)，5.10(s，2H)，4.20(t，2H，J＝5.5Hz)，3.73(t，2H，J＝5.2Hz)，2.15(s，3H)；MS eI m/z 569(M+)。
实施例52a号  5-苄氧基-1-[4-(2-溴-乙氧基)-苄基]-2-(3-甲氧基-4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚
泡沫；1H NMR(DMSO)7.47-7.42(m，4H)，7.40-7.30(m，6H)，7.20(d，1H，J＝8.8Hz)，7.12-7.10(m，2H)，6.86-6.84(m，2H)，6.81(dd，1H，J＝8.8Hz，2.4Hz)，6.78(s，4H)，5.17(s，2H)，5.11(s，2H)，5.10(s，2H)，4.20(t，2H，J＝5.0Hz)，3.72(t，2H，J＝5.4Hz)，3.63(s，3H)，2.17(s，3H)；MS FAB m/z662(M+H+)。
实施例53号  5-苄氧基-1-[4-(2-溴-乙氧基)-苄基]-2-(4-异丙氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚
Mp＝125-128℃；1H NMR(DMSO)7.46(d，2H，J＝7.7Hz)，7.42-7.28(m，3H)，7.25(d，2H，J＝8.7Hz)，7.17(d，1H，J＝8.7Hz)，7.11(d，1H，J＝2.4Hz)，6.99(d，2H，J＝8.6Hz)，6.79(dd，1H，J＝2.4Hz，8.8Hz)，6.73(s，4H)，5.14(s，2H)，5.10(s，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.19(t，2H，J＝5.3Hz)，3.72(t，2H，J＝4.4Hz)，2.13(s，3H)，1.30(d，6H，J＝5.9Hz)；MS eI m/z583(M+)。
实施例54号  5-苄氧基-1-[4-(2-溴-乙氧基)-苄基]-2-(4-环戊氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚
Mp＝110-112℃；7.47(d，2H，J＝7.0Hz)，7.38(t，2H，J＝7.0Hz)，7.35-7.28(m，1H)，7.25(d，2H，J＝8.8Hz)，7.18(d，1H，J＝8.8Hz)，7.11(d，1H，J＝2.4Hz)，6.98(d，2H，J＝8.6Hz)，6.79(dd，1H，J＝8.6Hz，2.4Hz)，6.78-6.74(m，4H)，5.16(s，2H)，5.11(s，2H)，4.86-4.83(m，1H)，4.20(t，2H，J＝5.3Hz)，3.73(t，2H，J＝5.5Hz)，2.15(s，3H)，2.00-1.87(m，2H)，1.79-1.65(m，4H)，1.63-1.56(m，2H)；IR(KBr)2950，2910，1610cm-1；MS eI m/z 609，611(M+，存在Br)。
实施例55号  5-苄氧基-1-[4-(2-溴-乙氧基)-苄基]-3-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚
Mp＝106-109℃；1H NMR(DMSO)7.83(d，2H，J＝8.1Hz)，7.60(d，2H，J＝7.9Hz)，7.35-7.29(m，2H)，7.48(d，2H，J＝8.6Hz)，7.39(t，2H，J＝7.0Hz)，7.18(d，1H，J＝2.2Hz)，6.87(dd，1H，J＝9.0Hz，2.6Hz)，6.77-6.71(m，4H)，5.22(s，2H)，5.12(s，2H)，4.20(t，2H，J＝5.3Hz)，3.72(t，2H，J＝5.3Hz)，2.20(s，3H)；IR(KBr)2910，2850，1620cm-1；MS eI m/z 595，593(M+)。
实施例56号  5-苄氧基-1-[4-(2-溴-乙氧基)-苄基]-3-甲基-2-(4-甲基-苯基)-1H-吲哚
Mp＝82-95℃；1H NMR(DMSO)7.46(d，2H，J＝7.2Hz)，7.45-7.18(m，8H)，7.12(d，1H，J＝2.4Hz)，6.81(dd，1H，J＝2.4Hz，8.6Hz)，6.73(s，4H)，5.15(s，2H)，5.10(s，2H)，4.19(t，2H，J＝5.3Hz)，3.72(t，2H，J＝4.4Hz)，2.34(s，3H)，2.15(s，3H)；MS eI m/z 539(M+)。
实施例57号  5-苄氧基-1-[4-(2-溴-乙氧基)-苄基]-3-甲基-2-(4-氯-苯基)-1H-吲哚
1H NMR(DMSO)7.52(d，2H，J＝8.6Hz)，7.46(d，2H，J＝6.8Hz)，7.38(m，4H)，7.36(m，1H)，7.25(d，1H，J＝9.0Hz)，7.14(d，1H，J＝2.4Hz)，6.83(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.5Hz)，6.72(m，4H)，5.17(s，2H)，5.11(s，2H)，4.19(t，2H，J＝5.5Hz)，3.72(t，2H，J＝5.5Hz)，2.16(s，3H)；MS eI m/z559(M+)。
用作中间体的部分3-甲基吲哚苯基乙基氯的数据
流程12
Figure C9980865500521
              表5
  实施例编号  X   Q
  58号  OBn   3’-OBn
  59号  OBn   3’-F，4’-OBn
  60号  OBn   4’-OCF3
3-甲基吲哚苯乙基氯合成的实验方法
方法5a
对实施例58号的说明
5-苄氧基-2-(3-苄氧基-苯基)-1-[4-(2-氯-乙氧基)-苄基]-3-甲基-1H-吲哚
向9.7g(0.0231mol)的5-苄氧基-3-甲基-2-(3-苄氧基-苯基)-1H-吲哚(吲哚实施例17号)在80mL干燥DMF中的溶液中加入0.85g的氢化钠(60％在矿物油中)。将该混合物搅拌30分钟后(直到表明不再冒泡)，加入4.8g的1-氯代甲基-4-(2-氯-乙氧基)-苯CAS号[99847-87-7]。在室温下，使该反应混合物反应过夜。向反应混合物中加入200mL乙酸乙酯并然后用水(3×100mL)洗涤。收集有机溶液，用饱和盐水洗涤，除去，经硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发器上蒸发至干。将产物在乙酸乙酯中重结晶。
Mp＝125-127℃；1H NMR(DMSO)7.48-7.46(d，2H，J＝6.8Hz)，7.40-7.35(m，7H)，7.33-7.28(m，2H)，7.23-7.21(d，1H，J＝8.8Hz)，7.13-7.12(d，1H，J＝2.2Hz)，7.07-7.04(m，1H)，6.94-6.92(d，2H，J＝6.1Hz)，6.83-6.80(dd，1H，J＝2.5Hz，J＝6.3Hz)，6.78-6.72(m，4H)，5.14(s，2H)，5.11(s，2H)，5.04(s，2H)，4.13-4.10(t，2H，J＝5.1Hz)，3.86-3.84(t，2H，J＝5.1Hz)，2.14(s，3H)；IR 3420，2900cm-1；MS eI m/z 587(M+)；对C38H34ClNO3计算CHN。
吲哚苯乙基氯的物理数据
按照流程12，如同在方法5a中描述的那样，使用适当取代的吲哚类18号、20号，制备以下化合物。
实施例59号  5-苄氧基-2-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-1-[4-(2-氯-乙氧基)-苄基]-3-甲基-1H-吲哚
Mp＝88-91℃；1H NMR(DMSO)7.49-7.43(m，4H)，7.43-7.28(m，7H)，7.26-7.21(m，2H)，7.13-7.09(m，2H)，6.88-6.72(m，5H)，5.21(s，2H)，5.18(s，2H)，5.11(s，2H)，4.13(t，2H，J＝5.2Hz)，3.87(t，2H，J＝5.2Hz)，2.16(s，3H)；MS eI m/z 605(M+)；对C38H33ClFNO3计算CHN。
实施例60号  5-苄氧基-1-[4-(2-氯-乙氧基)-苄基]-3-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚
Mp＝108-110℃；1H NMR(DMSO)7.49-7.48(m，6H)，7.40-7.25(m，4H)，7.17-7.16(d，1H，J＝2.9Hz)，6.88-6.84(m，1H)，6.77-6.72(m，4H)，5.20(s，2H)，5.14-5.13(d，2H，J＝2.3Hz)，4.16-4.11(m，2H)，3.89-3.84(m，2H)，2.19-2.17(m，3H)；IR 3400，2900，1600cm-1；MS eI m/z 566(M+)；对C32H27ClF3NO3+0.25H2O计算CHN。
氨基乙氧基吲哚类
流程13
表6
Figure C9980865500551
表6(续)
表6(续)
表6(续)
Figure C9980865500581
3-甲基氨基乙氧基吲哚合成的实验方法
方法6
对于实施例63号的说明
溴化物的取代
5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚
用哌啶(5.0mL，50mmol)处理实施例50号(3.2g，5.0mmol)在THF(50mL)中的溶液并加热至回流。5小时后，浓缩反应混合物并用EtOAc处理，用饱和NaHCO3洗涤，经MgSO4干燥并在硅胶上柱层析，使用EtOAc/己烷至EtOAc的梯度洗脱。产物(2.7g)为白色固体，其Mp＝93-95℃；1H NMR(DMSO)7.48-7.46(m，4H)，7.42-7.38(m，4H)，7.38-7.32(m，2H)，7.29(d，2H，J＝8.8Hz)，7.19(d，1H，J＝9.0Hz)，7.12-7.10(m，3H)，6.80(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，6.73(s，4H)，5.15(s，2H)，5.13(s，2H)，5.11(s，2H)，3.93(t，2H，J＝5.7Hz)，2.60-2.50(m，2H)，2.41-2.30(m，4H)，2.15(s，3H)，1.47-1.42(m，4H)，1.36-1.32(m，2H)；MS FAB637(M+H+)。
可选择的方法
方法6a
氯化物的取代
对产物76号举例说明的合成
实施例76号  5-苄氧基-2-(3-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚
向1.1g(0.00953mol)的5-苄氧基-2-(3-苄氧基-苯基)-1-[4-(2-氯-乙氧基)-苄基]-3-甲基-1H-吲哚(实施例58号)在10mL的DMF中的溶液中加入1.1mL(0.0112mol)哌啶和0.93g(0.0561mol)碘化钾。将反应混合物加热至～40-50℃反应4小时。将该反应混合物冷却至室温后，加入150mL乙酸乙酯并用水(3×100mL)洗涤混合物。收集有机溶液，用饱和盐水洗涤，除去，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，纯化后得到1.0g产物。
Mp＝125-126℃；1H NMR(DMSO)7.48-7.45(d，2H，J＝7.2Hz)，7.41-7.35(m，7H)，7.33-7.28(m，2H)，7.23-7.21(d，1H，J＝9.0Hz)，7.13-7.12(d，1H，J＝2.4Hz)，7.06-7.03(m，1H)，6.95-6.91(m，2H)，6.83-6.80(dd，1H，J＝2.4Hz，J＝6.3Hz)，6.75-6.70(m，4H)，5.13(s，2H)，5.11(s，2H)，5.02(s，2H)，3.93-3.90(t，2H，J＝6.0Hz)，2.56-2.53(t，2H，J＝5.9Hz)，2.49-2.48(m，4H)，2.14(s，3H)，1.46-1.40(m，4H)，1.35-1.31(m，2H)；IR(KBr)3400，2900cm-1；MS eI m/z 636(M+)；对C43H44N2O3+0.25H2O计算CHN。
对于胺取代的化合物的物理数据
除了对制备实施例76号-84号使用方法6a以外，按照流程13，使用方法6，制备以下化合物。
实施例61号  5-苄氧基-2-(4-乙氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚
Mp＝188-191℃；1H NMR(DMSO)7.45(d，2H，J＝7.3Hz)，7.40-7.25(m，5H)，7.17(d，1H，J＝8.8Hz)，7.11(d，1H，J＝2.2Hz)，7.01(d，2H，J＝6.8Hz)，6.78(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，6.73(s，4H)，5.15(s，2H)，5.10(s，2H)，4.05(q，2H，J＝6.8Hz)，3.93(t，2H，J＝6.0Hz)，2.55(t，2H，J＝5.7Hz)，2.41-2.35(m，4H)，2.14(s，3H)，1.46-1.40(m，4H)，1.38-1.30(m，5H)；MS eI m/z 574(M+)。
实施例62号  5-苄氧基-2-苯基-3-甲基-1-[4-(2-氮杂_烷(azepan)-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚
油；1H NMR(DMSO)7.50-7.43(m，4H)，7.42-7.37(m，5H)，7.33-7.30(m，1H)，7.22(d，1H，J＝8.8Hz)，7.14(d，1H，J＝2.4Hz)，6.81(d，1H，J＝6.6Hz)，6.72(s，4H)，5.18(s，2H)，5.11(s，2H)，3.90(t，2H，J＝6.1Hz)，2.81-2.75(m，2H)，2.68-2.59(m，4H)，2.16(s，3H)，1.58-1.43(m，8H)；MS eIm/z 544(M+)。
实施例64号  5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-氮杂_烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚
Mp＝106-107℃；1H NMR(DMSO)7.47(d，4H，J＝8.3Hz)，7.41-7.36(m，4H)，7.36-7.30(m，2H)，7.29(d，2H，J＝8.8Hz)，7.19(d，1H，J＝8.8Hz)，7.14-7.10(m，3H)，6.80(dd，1H，J＝8.8Hz)，6.73(s，4H)，5.15(s，2H)，5.13(s，2H)，5.11(s，2H)，3.90(t，2H，J＝5.9Hz)，2.76(t，2H，J＝5.9Hz)，2.64-2.56(m，4H)，2.15(s，3H)，1.58-1.44(m，8H)；MS FAB m/z651(M+H+)。
实施例65号  5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-二异丙基氨基-1-基乙氧基)-苄基]-1H-吲哚
Mp＝148-150℃；1H NMR(DMSO)7.47(d，4H，J＝8.3Hz)，7.41-7.36(m，4H)，7.36-7.32(m，2H)，7.28(d，2H，J＝8.8Hz)，7.19(d，1H，J＝9.0Hz)，7.13-7.08(m，3H)，6.80(dd，1H，J＝8.8Hz，2.4Hz)，6.76-6.68(m，4H)，5.14(s，2H)，5.13(s，2H)，5.11(s，2H)，3.75(t，2H，J＝7.0Hz)，2.95(m，2H)，2.67(t，2H，J＝7.0Hz)，2.15(s，3H)，0.93(d，12H，J＝6.4Hz)；MS FAB m/z653(M+H+)。
实施例66号  5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-丁基-甲基氨基-1-基乙氧基)-苄基]-1H-吲哚
Mp＝101-104℃；1H NMR(DMSO)7.45(d，4H，J＝7.5Hz)，7.40-7.25(m，8H)，7.19(d，1H，J＝8.8Hz)，7.12-7.08(m，3H)，6.80(dd，1H，J＝6.5Hz，J＝2.4Hz)，6.72(s，4H)，5.14(s，2H)，5.13(s，2H)，5.10(s，2H)，3.91(t，2H，J＝5.9Hz)，2.64-2.59(m，2H)，2.35-2.29(m，2H)，2.17(s，3H)，2.14(s，3H)，1.40-1.31(m，2H)，1.25-1.19(m，2H)，0.83(t，3H，7.2Hz)；MS eI m/z638(M+)。
实施例66a号  5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)-苄基]-1H-吲哚
Mp＝123-124℃
实施例67号  5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚
Mp＝121℃
实施例68号  5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(3-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚
Mp＝90℃
实施例69号  5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚
Mp＝98℃；1H NMR(DMSO)7.46(d，4H，J＝7.2Hz)，7.42-7.36(m，4H)，7.36-7.31(m，2H)，7.28(d，2H，J＝8.6Hz)，7.19(d，1H，J＝9.0Hz)，7.12-7.10(m，3H)，6.80(dd，1H，J＝8.8Hz，2.4Hz)，6.73(s，4H)，5.15(s，2H)，5.13(s，2H)，5.11(s，2H)，3.93(t，2H，J＝5.9Hz)，2.85-2.78(m，2H)，2.62-2.56(m，2H)，2.15(s，3H)，1.97-1.87(m，2H)，1.55-1.47(m，2H)，1.30-1.20(m，1H)，1.15-1.02(m，2H)，0.85(d，3H，J＝6.6Hz)；MS esI m/z651(M+1)+。
实施例70号  5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-((顺式)-2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚
Mp＝106-107℃；1H NMR(DMSO)7.46(d，4H，J＝8.1Hz)，7.42-7.36(m，4H)，7.37-7.31(m，2H)，7.29(d，2H，J＝8.8Hz)，7.18(d，1H，J＝8.8Hz)，7.14-7.09(m，3H)，6.80(dd，1H，J＝8.8Hz，2.4Hz)，6.72(s，4H)，5.14(s，2H)，5.13(s，2H)，5.11(s，2H)，3.84(t，2H，J＝7.0Hz)，2.84(t，2H，J＝6.6Hz)，2.44-2.37(m，2H)，2.15(s，3H)，1.60-1.43(m，3H)，1.32-1.18(m，1H)，1.16-1.06(m，2H)，1.01(d，6H，J＝6.2Hz)。
实施例71号  5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-{4-[2-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-双环[3.2.1]辛-6-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚
Mp＝107℃；MS ESI m/z 705(M+1)+。
实施例71a号  (1S，4R)-5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基{4-[2-(2-氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚
按照在Syn.Comm.26(3)，577-584(1996)中概述的方法，制备用来替代所述溴化物的(1S，2R)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷。
Mp＝95-100℃；1H NMR(DMSO)7.32-6.55(m，21H)，5.10-4.90(m，6H)，3.69(t，2H，J＝5.9Hz)，2.65-2.5(m，3H)，2.10(s，2H)，2.0(s，3H)，1.50-1.0(m，7H)。
实施例72号  5-苄氧基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-氮杂_烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚
油；1H NMR(DMSO)7.50-7.43(m，2H)，7.42-7.33(m，4H)，7.32-7.20(m，4H)，7.13(d，1H，J＝2.4Hz)，6.83(dd，1H，J＝2.4Hz，6.7Hz)，6.71(s，4H)，5.14(s，2H)，5.11(s，2H)，3.89(t，2H，J＝5.9Hz)，3.20(m，4H)，2.74(t，2H，J＝6.0Hz)，2.15(s，3H)，1.60-1.40(m，8H)；MS eI m/z 562(M+)。
实施例72a号  5-苄氧基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚
油；1H NMR(DMSO)7.32-6.53(m，16H)，5.00(s，2H)，4.96(s，2H)，3.77(t，2H，J＝5.8Hz)，3.22-3.14(m，4H)，2.40(t，2H，J＝5.8Hz)，2.0(s，3H)，1.29-1.17(m，6H)。
实施例72b号  5-苄氧基-2-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚
油；1H NMR(DMSO)7.52(d，2H，J＝8.6Hz)，7.46(d，2H，J＝6.8Hz)，7.41-7.37(m，4H)，7.35-7.29(m，1H)，7.25(d，1H，J＝9.0Hz)，7.14(d，1H，J＝2.4Hz)，6.83(dd，1H，J＝8.8Hz，2.5Hz)，6.72-6.65(m，4H)，5.16(s，2H)，5.11(s，2H)，3.90(t，2H，J＝5.9Hz)，2.55(t，2H，J＝6.0Hz)，2.41-2.26(m，4H)，2.16(s，3H)，1.44-1.39(m，4H)，1.38-1.29(m，2H)；MS eI m/z564(M+)。
实施例73号  5-苄氧基-2-[3，4-亚甲二氧基-苯基]-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚
泡沫；1H NMR(DMSO)7.45(d，2H，J＝7.0Hz)，7.41-7.37(m，2H)，7.33-7.29(m，1H)，7.19(d，1H，J＝8.8Hz)，7.11(d，1H，J＝2.2Hz)，7.00(d，1H，J＝7.9Hz)，6.90(d，1H，1.4Hz)，6.82-6.78(m，2H)，6.74(s，4H)，6.07(s，2H)，5.16(s，2H)，5.10(s，2H)，3.93(t，2H，J＝6.0Hz)，2.56(t，2H，J＝6.0Hz)，2.41-2.35(m，4H)，2.15(s，3H)，1.48-1.41(m，4H)，1.38-1.28(m，2H)；MS eI m/z 574(M+)。
实施例74号  5-苄氧基-2-[4-异丙氧基-苯基]-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚
泡沫；1H NMR(DMSO)7.46(d，2H，J＝7.7Hz)，7.42-7.28(m，3H)，7.25(d，2H，J＝8.7Hz)，7.17(d，1H，J＝8.7Hz)，7.11(d，1H，J＝2.4Hz)，6.99(d，2H，J＝8.6Hz)，6.79(dd，1H，J＝2.4Hz，8.8Hz)，6.73(s，4H)，5.14(s，2H)，5.10(s，2H)，4.70-4.60(m，1H)，3.92(t，2H，J＝5.7Hz)，2.55(t，2H，5.7Hz)，2.40-2.30(bs，4H)，2.15(s，3H)，1.50-1.40(m，4H)，1.40-1.30(m，2H)，1.28(d，6H，J＝6.2Hz)；MS eI m/z 588(M+)。
实施例75号  5-苄氧基-2-[4-甲基-苯基]-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚
油；1H NMR(DMSO)7.46(d，2H，J＝7.2Hz)，7.45-7.18(m，8H)，7.12(d，1H，J＝2.4Hz)，6.81(dd，1H，J＝2.4Hz，8.6Hz)，6.73(s，4H)，5.15(s，2H)，5.10(s，2H)，3.92(t，2H，J＝5.9Hz)，2.55(t，2H，J＝5.9Hz)，2.45-2.30(m，7H)，2.10(s，3H)，1.50-1.40(m，4H)，1.48-1.35(m，2H)；MS eI m/z544(M+)。
实施例77号  1-[4-(2-氮杂_烷-1-基-乙氧基)-苄基]-5-苄氧基-2-(3-苄氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚
Mp＝103-105℃；1H NMR(DMSO)7.47-7.45(d，2H，J＝8.1Hz)，7.41-7.35(m，7H)，7.32-7.29(t，2H，7.0Hz)，7.23-7.21(d，1H，J＝8.7Hz)，7.13-7.12(d，1H，J＝2.1Hz)，7.06-7.03(m，1H)，6.95-6.91(m，2H)，6.83-6.80(m，1H)，6.75-6.73(m，4H)，5.13(s，2H)，5.11(s，2H)，5.02(s，2H)，3.90-3.87(t，2H，J＝6.0Hz)，2.76-2.73(t，2H，J＝6.0Hz)，2.49-2.48(m，4H)，2.13(s，3H)，1.51(s，8H)；IR 3400，2900cm-1；MS eI m/z 650(M+)；对C44H46N2O3计算CHN。
实施例78号  5-苄氧基-2-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚
Mp＝125-128℃；1H NMR(DMSO)7.50-7.45(m，4H)，7.43-7.28(m，7H)，7.26-7.20(m，2H)，7.14-7.09(m，2H)，6.82(dd，1H，J＝2.4Hz，8.8Hz)，6.72(s，4H)，5.21(s，2H)，5.16(s，2H)，5.11(s，2H)，3.94(t，2H，J＝5.8Hz)，2.62-2.56(m，2H)，2.41-2.36(m，4H)，2.15(s，3H)，1.45-1.40(m，4H)，1.40-1.31(m，2H)；MS eI m/Z 654(M+)；对C43H43FN2O3计算CHN。
实施例79号  5-苄氧基-2-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-氮杂_烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚
Mp＝122-124℃；1H NMR(DMSO)7.50-7.28(m，10H)，7.26-7.20(m，2H)，7.15-7.10(m，2H)，6.88-6.76(m，2H)，6.70(s，4H)，5.22(s，2H)，5.16(s，2H)，5.11(s，2H)，3.92-3.86(m，2H)，2.82-2.65(m，2H)，2.65-2.55(m，4H)，2.15(s，3H)，1.60-1.4(m，8H)；MS eI m/Z 668(M+)；对C44H45FN2O3计算CHN。
实施例80号  5-苄氧基-2-(3-甲氧基-苯基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-3-甲基-1H-吲哚
Mp 86-87℃；1H NMR(DMSO)7.50-7.49(m，2H)，7.46-7.31(m，4H)，7.24-7.21(d，1H，J＝8.8Hz)，7.15-7.14(d，1H，J＝2.3Hz)，7.00-6.93(m，2H)，6.88-6.81(m，2H)，6.75(s，4H)，5.18(s，2H)，5.12(s，2H)，3.96-3.92(t，2H，J＝5.9Hz)，3.71(s，3H)，2.59-2.55(t，2H，J＝5.8Hz)，2.37(s，4H)，2.18(s，3H)，1.49-1.42(m，4H)，1.37-1.34(m，2H)；MS eI m/z 561(M+)；对C37H40N2O3+0.25H2O计算CHN。
实施例81号  5-苄氧基-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚
Mp＝107-108℃；1H NMR(DMSO)7.52-7.45(m，6H)，7.41-7.26(m，4H)，7.17-7.16(d，1H，J＝2.3Hz)，6.87-6.84(dd，1H，J＝2.3Hz，J＝6.4Hz)，6.75-6.68(m，4H)，5.18(s，2H)，5.13(s，2H)，3.95-3.91(t，2H，J＝5.9Hz)，2.58-2.54(t，2H，J＝5.9Hz)，2.38-2.34(m，4H)，2.17-2.15(s，3H)，1.49-1.42(m，4H)，1.35-1.34(d，2H，J＝4.9Hz)；IR 3400，2900，1600cm-1；MS eI m/z615(M+)；对C37H3F3N2O3计算CHN。
实施例82号  (2-{4-[5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙基)-环己基-胺
Mp＝87-90℃；1H NMR(DMSO)7.46(dd，4H，J＝6.9Hz，0.6Hz)，7.42-7.27(m，9H)，7.19(d，1H，J＝9Hz)，7.14-7.08(m，3H)，6.80(dd，1H，J＝6.4Hz，2.4Hz)，6.75-6.70(m，4H)，5.15(s，2H)，5.13(s，2H)，5.13(s，2H)，3.89(t，2H，J＝5.6)，2.84(m，2H)，2.48(m，1H)，2.14(s，3H)，1.80(m，2H)，1.65(m，2H)，1.61(m，1H)，0.96-1.19(m，5H)；MS eI m/Z 650(M+)；对C44H46N2O4计算CHN。
实施例83号  5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚
Mp＝88-91℃；1H NMR(DMSO)7.47(m，4H)，7.26-7.42(m，8H)，7.19(d，1H，J＝8.8)，7.10-1.12(m，3H)，6.80(q，1H，J＝6.3Hz，2.4Hz)，6.73(m，4H)，5.15(s，2H)，5.13(s，2H)，5.11(s，2H)，3.94(t，2H，J＝5.9Hz)，2.59(t，2H)，2.42(m，4H)，2.29(m，4H)，2.15(s，3H)，2.12(s，3H)；MS eI m/Z652(M+)；对C43H45N3O3计算CHN。
实施例84号  1-[4-(2-氮杂_烷-1-基-乙氧基)-苄基]-5-苄氧基-2-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚
Mp＝103-105℃；1H NMR(DMSO)7.47-7.45(d，2H，J＝8.1Hz)，7.41-7.35(m，7H)，7.32-7.29(t，2H，7.0Hz)，7.23-7.21(d，1H，J＝8.7Hz)，7.13-7.12(d，1H，J＝2.1Hz)，7.06-7.03(m，1H)，6.95-6.91(m，2H)，6.83-6.80(m，1H)，6.75-6.73(m，4H)，5.13(s，2H)，5.11(s，2H)，5.02(s，2H)，3.90-3.87(t，2H，J＝6.0Hz)，2.76-2.73(t，2H，J＝6.0Hz)，2.49-2.48(m，4H)，2.13(s，3H)，1.51(s，8H)；IR 3400，2900cm-1；MS eI m/z 650(M+)；对C44H46N2O3计算CHN。
对来自本文表11(ER受体数据表，下文)的化合物的数据和方法
Figure C9980865500671
表7
Figure C9980865500681
表7(续)
表7(续)
表7(续)
Figure C9980865500701
表7(续)
含有苄基醚的吲哚类的氢化
方法7
对实施例97号的举例说明
2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-醇
用63号(2.2g，3.4mmol)在THF/EtOH中的溶液处理10％Pd/C(1.1g)在EtOH中的悬浮液。加入环己二烯(6.0mL，63mmol)并将反应物搅拌48小时。通过硅藻土过滤催化剂并将反应混合物浓缩且在硅胶上层析，使用MeOH/CH2Cl2(1∶19至1∶10)梯度洗脱，得到0.8g作为白色固体的产物。Mp＝109-113℃；对C29H32N2O3+0.5H2O计算CHN；1H NMR 9.64(s，1H)，8.67(s，1H)，7.14(d，2H，J＝8.6Hz)，7.05(d，1H，J＝8.6Hz)，6.84(d，2H，J＝8.8Hz)，6.79(d，1H，J＝2.2Hz)，6.74(s，4H)，6.56(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，5.09(s，2H)，3.95-3.93(m，2H)，2.60-2.51(m，2H)，2.39-2.38(m，4H)，2.09(s，3H)，1.46-1.45(m，4H)，1.35-1.34(m，2H)；IR(KBr)3350(br)，2920，1620，1510cm-1；MS(EI)m/z 456。
或者，可将所述化合物溶解于THF/EtOH溶液(或其他适宜的溶剂)中，使用气囊或帕尔氢化器，并用H2和10％Pd/C氢化。两种方法同样有效。在许多实施例中，将化合物制备成为酸加成盐。以下给出用于制备HCl盐的方法(方法8)。
方法8
将在大试管中来自以上氢化方法的1.0g实施例97号游离碱溶于20mL MeOH中。先后缓慢加入2.6mL的1.0N HCl和4.0mL去离子水处理。将该试管向大气部分打开以促使溶剂缓慢蒸发。大约10分钟后，开始出现结晶并且在4小时后过滤该溶液且用水洗涤固体结晶。产物作为0.42g具有184-185℃熔点的白色结晶片呈现。母液产生另外0.30g具有177-182℃熔点的白色固体。对C29H32N2O3+HCL+1H2O计算CHN。
或者，可将这些化合物制备成季铵盐。以下给出用于实施例107号合成的实施例方法(方法9)。
方法9
实施例107号  2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-醇甲碘化物
将0.8g实施例97号溶于18mL THF中并用2mL碘甲烷处理。将该溶液加热至回流反应1小时。使反应物冷却至室温并过滤固体，得到0.72g结晶固体。Mp＝214-217℃，对C29H32N2O3+CH3I+0.5H2O计算CHN。
实施例106号  2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-醇甲碘化物除了使用100号作为原料以外，与106号相似地制备：Mp＝245-250℃；1H NMR(DMSO)9.66(s，1H)，8.69(s，1H)，7.16(d，2H，J＝8.4Hz)，7.05(d，1H，J＝8.8Hz)，6.84(d，1H，J＝8.6Hz)，6.81-6.75(m，6H)，6.56(dd，1H，J＝2.4Hz，8.7Hz)，5.12(s，2H)，4.34(m，2H)，3.70(t，2H，J＝4.6Hz)，3.11(s，9H)，2.09(s，3H)；IR(KBr)3250，1500，1250；MS eI m/z 416(M+)；对C26H28N2O3+1.09CH3I+0.8H2O计算CHN。
对于最终的、脱去保护的化合物的物理数据
以下化合物为游离碱、HCl盐或乙酸盐。按照在方法7中概述的方法，使用适当的苄基醚作为前体制备这些化合物。当来自表1的化合物不含有游离酚官能度时，那么不必要对其脱除苄基化且不使用方法7。以下还呈现出这些化合物(85号、90号-91号)的物理数据。
实施例85号  4-{3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚}(HCl)
Mp＝134-137℃；1H NMR(DMSO)10.33(s，1H)，7.56-7.38(m，6H)，7.32(d，1H，J＝8.1Hz)，7.14-7.0(m，2H)，6.80(s，4H)，5.24(s，2H)，4.28(t，2H，J＝5.0Hz)，3.50-3.40(m，4H)，3.0-2.95(m，2H)，2.10(s，3H)，1.80-1.60(m，5H)，1.40-1.35(m，1H)；IR 3400，2900，1510，1250cm-1；MS(+)FABm/z 425[M+H]+；对C29H32N2O+1.0HCl+1.0H2O计算CHN。
实施例86号  4-{3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-苯酚盐酸盐(HCl)
Mp＝192-194℃；1H NMR(DMSO)10.28(s，1H)，9.75(s，1H)，7.51-7.49(m，1H)，7.27(dd，1H，J＝7.0Hz，0.7Hz)，7.18(d，2H，J＝7.6Hz)，7.09-7.02(m，2H)，6.86(d，2H，J＝8.6Hz)，6.80(s，4H)，5.20(s，2H)，4.28(t，2H，J＝4.9Hz)，3.50-3.35(m，4H)，3.0-2.85(m，2H)，2.20(s，3H)，1.80-1.60(m，5H)，1.40-1.30(m，1H)；IR 3400，3100，2600，1500，1225cm-1；MS eI m/z 440(M+)；对C29H32N2O2+1HCl计算CHN。
实施例87号  3-甲基-2-苯基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-醇(HCl)
Mp＝228-230℃；1H NMR 10.1(brs，1H)，8.76(s，1H)，7.55-7.45(m，5H)，7.10(d，1H，J＝8.8Hz)，6.85-6.80(m，5H)，6.61(d，1H，J＝8.8Hz)，5.15(s，2H)，4.25(t，2H，J＝4.8Hz)，3.47-3.35(m，4H)，2.96-2.87(m，2H)，2.12(s，3H)，1.75-1.65(m，5H)，1.31-1.28(m，1H)；MS eI m/z 440(M+)；对C29H32N2O2+1HCl+.33H2O计算CHN；IR(KBr)3200，2500，1450，1200cm-1。
实施例88号  4-{5-甲氧基-3-甲基-1-{4-[2-(哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚-2-基}-苯酚
Mpt＝87-90℃；1H NMR(DMSO)9.67(s，1H)，7.16(d，2H，J＝8.6Hz)，7.16(1H掩蔽)，6.98(d，1H，J＝2.4Hz)，6.85(d，2H，J＝8.6Hz)，6.73(s，4H)，6.69(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，5.13(s，2H)，3.94(t，2H，J＝5.7Hz)，3.76(s，3H)，2.63-2.50(m，2H)，2.43-2.31(m，4H)，2.15(s，3H)，1.49-1.40(m，4H)，1.39-1.25(m，2H)；IR(KBr)3400(br)，2920，1610，1520cm-1；MS eIm/z 470；对C30H34N2O3+0.1H2O计算CHN。
实施例89号  2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚-5-醇
Mp＝188-189℃；1H NMR(DMSO)8.70(s，1H)，7.27(d，2H，J＝8.6Hz)，7.06(d，1H，J＝8.6Hz)，7.02(d，2H，J＝8.8Hz)，6.81(d，1H，J＝2.2Hz)，6.73(s，4H)，6.58(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，5.10(s，2H)，3.93(t，2H，J＝5.9Hz)，3.79(s，3H)，2.56(t，2H，J＝5.9Hz)，2.41-2.32(m，4H)，2.10(s，3H)，1.47-1.41(m，4H)，1.34-1.31(m，2H)；MS eI m/z 470；对C30H34N2O3+0.1H2O计算CHN。
实施例90号  5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚(HCL)
Mp＝188-191℃；1H NMR(DMSO)10.35(brs，1H)，7.27(d，2H，J＝8.8Hz)，7.17(d，1H，J＝8.8Hz)，7.03(d，2H，J＝8.6Hz)，6.99(d，1H，J＝2.5Hz)，6.82-6.78(m，4H)，6.71(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.5Hz)，5.17(s，2H)，4.31-4.22(m，2H)，3.79(s，3H)，3.76(s，3H)，3.43-3.36(m，4H)，2.97-2.83(m，2H)，2.16(s，3H)，1.80-1.59(m，5H)，1.41-1.26(m，1H)；IR(KBr)2920，1450，1250cm-1；MS eI m/z 484(M+)；对C31H36N2O3+1HCl计算CHN。
实施例91号  1-[4-(2-氮杂_烷-1-基-乙氧基)-苄基]-5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚(HCL)
Mp＝161-163℃；1H NMR(DMSO)10.65(brs，1H)，7.27(d，2H，J＝8.8Hz)，7.17(d，1H，J＝8.8Hz)，7.03(d，2H，J＝8.6Hz)，6.99(d，1H，J＝2.5Hz)，6.82-6.77(m，4H)，6.71(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.5Hz)，5.17(s，2H)，4.27(m，2H)，3.79(s，3H)，3.76(s，3H)，3.44-3.30(m，4H)，3.17(m，2H)，2.16(s，3H)，1.82-1.77(m，4H)，1.63-1.48(m，4H)；MS eI m/z 499(M+)；对C32H38N2O3+1HCl计算CHN。
实施例92号  2-(4-乙氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-醇
Mp＝173-175℃；1H NMR(DMSO)8.69(s，1H)，7.25(d，2H，J＝8.8Hz)，7.04(d，1H，J＝8.8Hz)，6.99(dd，2H，J＝6.8Hz，J＝2.0Hz)，6.80(d，1H，J＝2.2Hz)，6.73(s，4H)，6.59(dd，1H，J＝8.5，J＝2.2)，5.09(s，2H)，4.05(q，2H，J＝7.03Hz)，3.93(t，2H，J＝6.0Hz)，2.62-2.56(m，2H)，2.41-2.36(m，4H)，2.09(s，3H)，1.45-1.41(m，4H)，1.38-1.30(m，5H)；MS eI m/z484(M+)；对C31H36N2O3+.25H2O计算CHN。
实施例93号  1-[4-(2-氮杂_烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-乙氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇
Mp＝133-135℃；1H NMR(DMSO)8.69(s，1H)，7.25(d，2H，J＝8.8Hz)，7.04(d，1H，J＝8.8Hz)，6.99(dd，2H，J＝6.8Hz，J＝2.0Hz)，6.80(d，1H，J＝2.2Hz)，6.73(s，4H)，6.59(dd，1H，J＝8.5Hz，J＝2.2Hz)，5.09(s，2H)，4.05(q，2H，J＝7.03Hz)，3.90(t，2H，J＝6.1Hz)，2.75(t，2H，J＝6.0Hz)，2.62-2.58(m，4H)，2.09(s，3H)，1.58-1.44(m，8H)，1.33(t，3H，J＝7.0Hz)；IR(KBr)2930，1470，1250CM-1；MS eI m/z 498(M+)；对C32H38N2O3计算CHN。
实施例94号  4-{5-氟-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-苯酚(HCl)
Mp＝223-225℃；1H NMR(DMSO)10.30(br s，1H)，7.27-7.23(m，2H)，7.17(d，2H，J＝8.6Hz)，6.88-6.79(m，7H)，5.20(s，2H)，4.28(t，2H，J＝5.0Hz)，3.42-3.35(m，4H)，3.00-2.85(m，2H)，2.14(s，3H)，1.78-1.70(m，4H)，1.67-1.59(m，1H)，1.40-1.26(m，1H)；MS eI m/z 458(M+)。
实施例95号  1-[4-(2-氮杂_烷-1-基-乙氧基)-苄基]-3-甲基-2-苯基-1H-吲哚-5-醇(HCl)
Mp＝203-204℃；1H NMR(DMSO)10.50(brs，1H)，8.80(s，1H)，7.50-7.38(m，5H)，7.10(d，1H，J＝8.8Hz)，6.83-6.77(m，5H)，6.60(d，1H，J＝6.6Hz)，5.15(s，2H)，4.26(t，2H，J＝5.2Hz)，3.45-3.35(m，4H)，3.21-3.10(m，2H)，2.12(s，3H)，1.85-1.75(m，4H)，1.70-1.51(m，1H)；MS eI m/z 454(M+)；对C30H34N2O2+1HCl计算CHN。
实施例96号  2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-吡咯烷基-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-醇
Mp＝105-110℃；对C28H30N2O3+0.4H2O计算CHN。1H NMR(DMSO)9.65(s，1H)，8.67(s，1H)，7.15(d，2H，J＝8.6Hz)，7.05(d，1H，J＝8.6Hz)，6.84(d，2H，J＝2Hz)，6.79(d，1H，J＝2.4Hz)，6.56(dd，1H，J＝8.6，2.2Hz)，6.74(s，4H)，5.09(s，2H)，3.95(t，2H，J＝5.7Hz)，3.39-3.23(m，4H)，2.80-2.75(m，2H)，2.09(s，3H)，1.67-1.64(m，4H)；IR(KBr)3410(br)，1620，1510cm-1；MS(EI)m/z 442。
实施例97号  2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-醇
Mp＝168-171℃；1H NMR(DMSO)10.11(br s，1H)，9.70(s，1H)，8.71(s，1H)，7.15(d，2H，J＝8.6Hz)，7.05(d，1H，J＝8.8Hz)，6.85(d，2H，J＝8.8Hz)，6.80-6.77(m，5H)，6.56(dd，1H，J＝8.8Hz，2.2Hz)，5.11(s，2H)，4.26(t，2H，J＝4.6Hz)，3.48-3.30(m，4H)，3.22-3.08(m，2H)，2.09(s，3H)，1.83-1.76(m，4H)，1.67-1.48(m，4H)；IR(KBr)3500br，3250br，2900，1610；MS FAB m/z 471(M+H+)；对C30H34N2O3+2.5H2O+HCl计算CHN。
实施例98号  实施例97号的乙酸盐
从丙酮和乙酸经97号游离碱的沉淀制备。
Mp＝174-178℃。
实施例99号  1-[4-(2-氮杂辛烷(azocan)-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇
Mp＝98-102℃；1H NMR(DMSO)9.63(s，1H)，8.68(s，1H)，7.15-7.13(m，2H)，7.05(d，1H，J＝8.5Hz)，6.83(dd，2H，J＝2.0Hz，6.6Hz)，6.79(d，1H，J＝2.2Hz)，6.73(s，4H)，6.55(dd，1H，J＝2.2Hz，8.6Hz)，5.08(s，2H)，3.89(t，2H，J＝5.7Hz)，2.74(t，2H，J＝5.4Hz)，2.55(bs，4H)，2.08(s，3H)，1.55(s，2H)，1.46(s，8H)；IR 3400，2900，1250cm-1；MS eI m/z 484(M+)。对C31H36N2O3+0.30H2O计算CHN。
实施例100号  2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-醇
Mp＝95-105℃；IR(KBr)3400(br)，2900，1610cm-1；MS eI m/z 416(M+)。对C26H28N2O3+0.5H2O计算CHN。
实施例101号  2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-二乙基氨基乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-醇
Mp＝100-107℃；对C28H32N2O3+0.25H2O计算CHN。1H NMR(DMSO)9.64(s，1H)，8.67(s，1H)，7.14(d，2H，J＝8.6Hz)，7.05(d，1H，J＝8.8Hz)，6.84(d，2H，J＝8.6Hz)，6.79(d，1H，2.2Hz)，6.74(s，4H)，6.56(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，5.09(s，2H)，3.95-3.85(m，2H)，2.80-2.60(m，2H)，2.58-2.40(m，4H)，2.09(s，3H)，0.93(t，6H，J＝7.0Hz)；IR(KBr)3410(br)，2950，1610，1510cm-1；MS FAB 445(M+H+)。
实施例102号  1-[4-(2-二丙基氨基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇
Mp＝83-86℃；1H NMR(DMSO)9.64(s，1H)，8.67(s，1H)，7.14(d，2H，J＝8.6)，7.04(d，1H，J＝8.6Hz)，6.83(d，2H，J＝8.6Hz)，6.78(d，1H，J＝2.2Hz)，6.72(m，4H)，6.55(dd，1H，J＝2.4Hz，8.2Hz)，5.08(s，2H)，3.88(t，2H，J＝6.0Hz)，2.80-2.63(m，2H)，2.59-2.45(m，4H)，2.10(s，3H)，1.41-1.30(m，4H)，0.79(t，6H，J＝7.3Hz)；IR 3400，2900，1250；MS FAB m/z473[M+H+]；对C30H36N2O3+0.20H2O计算CHN。
实施例103号  1-[4-(2-二丁基氨基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇
泡沫；1H NMR(DMSO)9.63(s，1H)，8.66(s，1H)，7.15(d，2H，J＝8.6Hz)，7.05(d，1H，J＝8.8Hz)，6.83(d，2H，J＝8.6Hz)，6.79(d，1H，J＝4.2Hz)，6.78-6.71(m，4H)，6.55(dd，1H，J＝8.6Hz，J＝2.4Hz)，5.10(s，2H)，3.88(t，2H，J＝5.5Hz)，2.68-2.62(m，2H)，2.42-2.34(m，4H)，2.08(s，3H)，1.38-1.19(m，8H)，0.82(t，6H，J＝7.2Hz)；IR(KBr)3400，1450cm-1；MS eI m/z501(M+)。
实施例104号  1-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇
Mp＝96-102℃；1H NMR(DMSO)9.64(s，1H)，8.67(s，1H)，7.14(d，2H，J＝8.6Hz)，7.04(d，1H，J＝8.6Hz)，6.83(d，2H，J＝8.6Hz)，6.79(d，1H，J＝2.4Hz)，6.77-6.69(m，4H)，6.56(dd，1H，J＝8.6Hz，2.2Hz)，5.08(s，2H)，3.75(t，2H，J＝7.0Hz)，3.01-2.92(m，2H)，2.67(t，2H，J＝7.0Hz)，2.09(s，3H)，0.93(d，12H，6.6Hz)；IR(KBr)3400br，2940，1620cm-1；MS FAB m/z 473(M+H+)；对C30H36N2O3+0.5H2O计算CHN。
实施例105号  1-{4-[2-(丁基-甲基-氨基)-乙氧基]-苄基}-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇
Mp＝102-107℃；1H NMR(DMSO)9.60(s，1H)，8.67(s，1H)，7.14(d，2H，J＝8.4Hz)，7.04(d，1H，J＝8.6Hz)，6.82(d，2H，J＝8.8Hz)，6.78(d，1H，J＝2.3Hz)，6.73(s，4H)，6.55(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，5.08(s，2H)，3.92(t，2H，J＝6.0Hz)，2.64-2.59(m，2H)，2.38-2.29(m，2H)，2.20(br s，3H)，2.08(s，3H)，1.40-1.31(m，2H)，1.25-1.19(m，2H)，0.83(t，3H，7.2Hz)；IR(KBr)3420，1460，1230cm-1；MS eI m/z 638(M+)。
实施例108号  2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚-5-醇
Mp＝121-123℃；1H NMR(DMSO)9.65(s，1H)，8.68(s，1H)，7.14(d，2H，J＝8.6Hz)，7.04(d，1H，J＝8.8Hz)，6.84(d，2H，J＝8.6Hz)，6.79(d，1H，J＝2.0Hz)，6.74(s，4H)，6.56(dd，1H，J＝8.8Hz，2.4Hz)，5.09(s，2H)，3.97-3.86(m，2H)，2.95-2.73(m，2H)，2.62-2.53(m，1H)，2.36-2.14(m，2H)，2.09(s，3H)，1.61-1.30(m，4H)，1.28-1.09(m，2H)，0.98(d，3H，J＝5.1Hz)；IR(KBr)3400，2920，2850，1610cm-1；对C30H34N2O3+0.25H2O计算CHN。
实施例109号  2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(3-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚-5-醇
Mp＝121-123℃；1H NMR(DMSO)9.64(s，1H)，8.67(s，1H)，7.14(dd，2H，J＝8.3Hz，1.4Hz)，7.04(dd，1H，J＝8.6Hz，1.2Hz)，6.84(dd，2H，J＝8.6Hz，1.7Hz)，6.79(s，1H)，6.79(s，4H)，6.56(d，1H，J＝8.6Hz)，5.08(s，2H)，3.94(t，2H，J＝5.0Hz)，2.86-2.71(m，2H)，2.63-2.50(m，2H)，2.48(s，3H)，1.92-1.79(m，2H)，1.63-1.35(m，5H)，0.79(d，3H，J＝5.2Hz)；IR(KBr)3400，2910，1625cm-1；对C30H34N2O3+0.25H2O计算CHN。
实施例110号  2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚-5-醇(HCl)
Mp＝154-162℃；1H NMR(DMSO)10.00(brs，1H)，9.71(s，1H)，8.71(s，1H)，7.15(d，2H，J＝8.6Hz)，7.05(d，1H，J＝8.6Hz)，6.85(d，2H，J＝8.6Hz)，6.83-6.77(m，4H)，6.57(dd，1H，J＝8.6Hz，2.2Hz)，5.11(s，2H)，4.27(t，2H，J＝4.8Hz)，3.51-3.35(m，4H)，3.01-2.87(m，2H)，2.09(s，3H)，1.74(d，2H，J＝13.4Hz)，1.61-1.37(m，4H)，0.88(d，3H，J＝6.4Hz)；IR(KBr)3410，2910，1620cm-1；MS eI m/z 470(M+H+)；对C30H34N2O3+HCl+2H2O计算CHN。
实施例111号  1-{4-[2-(3，3-二甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇
Mp＝100℃；1H NMR(DMSO)9.65(s，1H)，8.67(s，1H)，7.15(d，2H，J＝8.6Hz)，7.05(d，1H，J＝8.8Hz)，6.84(d，2H，J＝8.6Hz)，6.79(d，1H，J＝2.4Hz)，6.74(s，4H)，6.56(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，5.09(s，2H)，3.93(t，2H，J＝5.7Hz)，2.60-2.50(m，2H)，2.37-2.25(m，2H)，2.09(s，3H)，2.10-1.99(m，2H)，1.46(t，2H，J＝5.9Hz)，1.13(t，2H，J＝6.4Hz)，0.86(s，6H)；MS eI m/z 484。
实施例112号  1-{4-[2-((顺式)-2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇
Mp＝114-121℃；1H NMR(DMSO)9.62(s，1H)，8.64(s，1H)，7.11(d，2H，J＝8.6Hz)，7.01(d，1H，J＝8.6Hz)，6.81(d，2H，J＝8.8Hz)，6.76(d，1H，J＝2.2Hz)，6.72-6.66(m，4H)，6.53(dd，1H，J＝8.6Hz，2.2Hz)，5.06(s，2H)，3.86-3.72(m，2H)，2.86-2.76(m，2H)，2.43-2.35(m，2H)，2.06(s，3H)，1.78-1.59(m，3H)，1.29-1.17(m，1H)，1.12-0.92(m，8H)；IR(KBr)3400br，2920，1630cm-1；MS FAB m/z 485(M+H+)；对C31H36N2O3+0.1丙酮+0.75H2O计算CHN。
实施例113号  2-(4-羟基-苯基)-1-{4-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-3-甲基-1H-吲哚-5-醇
Mp＝80-90℃；1H NMR(DMSO)9.66(s，1H)，8.68(s，1H)，7.15(d，2H，J＝7.6Hz)，7.04(d，1H，J＝8.8Hz)，6.84(dd，2H，J＝2.0Hz，6.6Hz)，6.78(d，1H，2.2Hz)，6.73(s，4H)，6.55(dd，1H，J＝2.2Hz，8.6Hz)，5.09(s，2H)，4.50(d，1H，J＝4.2Hz)，3.92(t，2H，J＝5.8Hz)，3.40(m，2H)，2.72(m，2H)，2.60(m，2H)，2.10(s，3H)，2.15-2.05(m，1H)，1.75-1.63(m，2H)，1.42-1.28(m，2H)；IR(KBr)3400，2900，1250cm-1；MS eI m/z 472(M+)；对C29H32N2O4+.11CH2Cl2计算CHN。
实施例114号  (1S，4R)-1-{4-[2-(2-氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苄基}-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇
Mp＝125-130℃；1H NMR(DMSO)9.65(s，1H)，8.67(s，1H)，7.13(d，2H，J＝8.6Hz)，7.04(d，1H，J＝8.5Hz)，6.83(dd，2H，J＝2.0Hz，6.6Hz)，6.78(d，1H，J＝2.2Hz)，6.73(s，4H)，6.55(dd，1H，J＝2.2Hz，8.6Hz)，5.08(s，2H)，3.95-3.8(m，2H)，2.90-2.70(3H)，2.30-2.20(m，2H)，2.10(s，3H)，1.70-1.60(m，1H)，1.60-1.30(m，4H)，1.25-1.15(m，2H)；IR(KBr)3400，2950，1500；MS(+)FAB m/z 469[M+H]+；对C30H32N2O3+.34EtOAc计算CHN。
实施例115号  2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-双环[3.2.1]辛-6-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚-5-醇
Mp＝98-100℃；1H NMR(DMSO)9.64(s，1H)，8.67(s，1H)，7.14(d，2H，J＝8.6Hz)，7.05(d，1H，J＝8.6Hz)，6.84(d，2H，J＝8.6Hz)，6.79(d，1H，J＝2.4Hz)，6.75-6.69(m，4H)，6.56(dd，1H，J＝8.6Hz，2.4Hz)，5.08(s，2H)，3.83(t，2H，J＝5.9Hz)，3.12-3.07(m，1H)，2.94-2.87(m，1H)，2.85(d，1H，J＝9.2Hz)，2.78-2.70(m，1H)，2.17(d，1H，J＝9.2Hz)，2.09(s，3H)，1.55-1.42(m，2H)，1.29(q，2H，J＝13.6Hz)，1.14(s，3H)，1.11-1.02(m，2H)，0.96(s，3H)，0.82(s，3H)；IR(KBr)3400br，2940，2900，1630cm-1；MS ESI m/z 525(M+H+)；对C34H40N2O3+0.5H2O计算CHN。
实施例116号  2-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-醇(HCl)
Mp＝201-203℃；1H NMR(DMSO)10.22(s，1H)，8.78(s，1H)，7.45-7.35(m，2H)，7.34-7.25(m，2H)，7.11(d，1H，J＝8.6Hz)，6.90-6.70(m，5H)，6.61(dd，1H，J＝2.4Hz，8.8Hz)，5.15(s，2H)，4.27(t，2H，4.8Hz)，3.50-3.34(m，4H)，3.0-2.85(m，2H)，2.10(s，3H)，1.80(m，5H)，1.40-1.25(m，1H)；MS eI m/z 458(M+)；对C29H31FN2O2+1HCl计算CHN。
实施例117号  1-[4-(2-氮杂_烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇
Mp＝181-184℃；1H NMR(DMSO)10.68(s，1H)，8.80(s，1H)，7.50-7.36(m，2H)，7.34-7.26(m，2H)，7.12(d，1H，J＝8.8Hz)，6.86-6.73(m，5H)，6.63(dd，1H，J＝2.2Hz，8.5Hz)，5.13(s，2H)，4，29(t，2H，J＝5.2Hz)，3.50-3.30(m，4H)，3.20-3.08(m，2H)，2.11(s，3H)，1.90-1.70(m，4H)，1.68-1.45(m，4H)；IR(KBr)3500，3100，2910，1450，1250cm-1；MS e/I m/z472(M+)；对C30H33FN2O2+1HCl计算CHN。
实施例118号  2-(3-甲氧基-4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-醇(HCl)
Mp＝161-163℃；1H NMR(DMSO)10.12(brs，1H)，9.25(s，1H)，8.71(s，1H)，7.05(d，1H，J＝8.5Hz)，6.85-6.79(m，8H)，6.57(dd，1H，J＝8.5Hz，J＝2.2Hz)，5.13(s，2H)，4.27(t，2H，J＝5.0Hz)，3.64(s，3H)，3.44-3.37(m，4H)，2.93-2.85(m，2H)，2.11(s，3H)，1.80-1.60(m，5H)，1.40-1.25(m，1H)；MS eI m/z 486(M+)；对C30H34N2O4+1HCl+1H2O计算CHN；IR(KBr)3190，1470，1230cm-1。
实施例119号  2-(苯并[1，3]二氧杂环戊-5-基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-醇(HCL)
Mp＝122-125℃；1H NMR(DMSO)9.80(brs，1H)，8.73(s，1H)，7.07(d，1H，J＝8.7Hz)，7.02(d，1H，J＝8.0Hz)，6.89(d，1H，J＝1.7Hz)，6.80-6.75(m，6H)，6.58(dd，1H，J＝6.4Hz，J＝2.2Hz)，6.06(s，2H)，5.13(s，2H)，4.30-4.19(m，2H)，3.51-3.30(m，4H)，2.99-2.85(m，2H)，2.10(s，3H)，1.81-1.59(m，5H)，1.41-1.26(m，1H)；MS eI m/z 484(M+)；对C30H32N2O4+HCl+.26H2O计算CHN。
实施例120号  2-(4-异丙氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-醇(HCl)
Mp＝120-125℃；1H NMR(DMSO)10.18(s，1H)，8.73(s，1H)，7.25(d，2H，J＝8.6Hz)，7.04(d，1H，J＝8.8Hz)，6.99(d，2H，J＝8.8Hz)，6.82-6.80(m，5H)，6.59(dd，1H，J＝2.2Hz，8.6Hz)，5.12(s，2H)，4.67-4.61(m，1H)，4.27(t，2H，J＝4.8Hz)，3.50-3.35(m，4H)，3.0-2.85(m，2H)，2.10(s，3H)，1.80-1.60(m，5H)，1.40-1.25(m，7H)；IR(KBr)3400，3000，1500，1250；MS eIm/z 498(M+)；对C32H38N2O3+1.0HCl+.70H2O计算CHN。
实施例121号  1-[4-(2-氮杂_烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-异丙氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇(HCl)
Mp＝120-125℃；1H NMR(DMSO)10.36(s，1H)，8.73(s，1H)，7.26-7.23(m，2H)，7.05(d，1H，J＝8.8Hz)，7.01-6.98(m，2H)，6.85-6.75(m，5H)，6.57(dd，1H，J＝2.2Hz，8.6Hz)，5.12(s，2H)，4.67-4.61(m，1H)，4.27(t，2H，J＝4.8Hz)，3.50-3.30(m，4H)，3.20-3.10(m，2H)，2.10(s，3H)，1.85-1.75(m，4H)，1.65-1.50(m，4H)，1.27(d，6H，J＝6.1Hz)；IR(KBr)3400，1500，1250；MS eI m/z 512(M+)；对C33H40N2O3+1.0HCl+.5H2O计算。
实施例122号  2-(4-环戊氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-醇
Mp＝121-135℃；1H NMR(DMSO)9.80(br s，1H)，8.72(s，1H)，7.24(d，2H，J＝8.8Hz)，7.05(d，1H，J＝8.8Hz)，6.98(d，2H，J＝8.8Hz)，6.83-6.78(m，5H)，6.57(dd，1H，J＝8.8Hz，2.4Hz)，5.13(s，2H)，4.86-4.82(m，1H)，4.25(t，2H，J＝4.8Hz)，3.50-3.38(m，4H)，2.92(q，2H，J＝8.8Hz)，2.11(s，3H)，1.98-1.85(m，2H)，1.81-1.56(m，11H)，1.41-1.29(m，1H)；IR(KBr)3400，2920，1620cm-1；MS eI m/z 524(M+)；对C34H40N2O3+0.5H2O计算CHN。
实施例123号  3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-5-醇
Mp＝174℃；1H NMR(DMSO)8.8(s，1H)，7.82(d，2H，J＝8.1Hz)，7.59(d，2H，J＝7.9Hz)，7.17(d，1H，J＝8.6Hz)，6.86(d，1H，J＝2.4Hz)，6.75-6.68(m，4H)，6.65(dd，1H，J＝8.8Hz，2.4Hz)，5.16(s，2H)，3.93(t，2H，J＝5.7Hz)，2.62-2.56(m，2H)，2.42-2.32(m，4H)，2.15(s，3H)，1.48-1.40(m，4H)，1.39-1.29(m，2H)；IR(KBr)3410，2910，2850，1620cm-1；MS eI m/z508(M+)；对C30H31F3N2O2+0.25H2O计算CHN。
实施例124号  3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-2-对甲苯基-1H-吲哚-5-醇
Mp＝162-164℃；1H NMR(DMSO)8.70(s，1H)，7.28-7.24(m，4H)，7.07(d，1H，J＝8.4Hz)，6.81(d，1H，J＝2.2Hz)，6.73(s，4H)，6.58(dd，1H，J＝2.4Hz，8.8Hz)，5.11(s，2H)，3.92(t，2H，J＝5.9Hz)，2.55(t，2H，J＝5.9Hz)，2.45-2.30(m，7H)，2.10(s，3H)，1.50-1.40(m，4H)，1.48-1.35(m，2H)；IR(KBr)3400，2900，1200；MS eI m/z 454(M+)；对C30H34N2O2计算CHN。
实施例125号  2-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-醇(HCL)
Mp＝161-164℃；1H NMR(DMSO)10.12(brs，1H)，8.80(s，1H)，7.53(d，2H，J＝8.3Hz)，7.36(d，2H，J＝8.8Hz)，7.12(d，1H，J＝8.8Hz)，6.85-6.75(m，5H)，6.63(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，5.14(s，2H)，4.29-4.22(m，2H)，3.45-3.36(m，4H)，2.97-2.84(m，2H)，2.11(s，3H)，1.83-1.61(m，5H)，1.37-1.25(m，1H)；MS eI m/z 475(M+)；对C29H31ClN2O2+HCL+.25H2O计算CHN。
实施例126号  2-(2，4-二甲氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-醇
Mp＝85-92℃；1H NMR(DMSO)8.62(s，1H)，7.10(d，1H，J＝8.4Hz)，7.01(d，1H，J＝8.6Hz)，6.80-6.70(m，5H)，6.69(d，1H，2.2Hz)，6.59(dd，1H，J＝2.4Hz，8.5Hz)，6.52(dd，1H，J＝2.4Hz，8.8Hz)，5.02(d，1H，J＝6.5Hz)，4.83(d，1H，J＝6.3Hz)，4.0-3.90(m，2H)，3.80(s，3H)，3.67(s，3H)，2.65-2.50(m，2H)，2.45-2.30(m，4H)，2.0(s，3H)，1.55-1.40(m，4H)，1.39-1.30(m，2H)；IR(KBr)3400，2900，1520，1250；MS eI m/z 500(M+)；对C31H36N2O4+.05CH2Cl2计算CHN。
实施例127号  2-(3-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-醇
Mp＝115-118℃；1H NMR(DMSO)9.57(s，1H)，8.71(s，1H)，7.27-7.23(t，1H，J＝8.1Hz)，7.06-7.04(d，1H，J＝8.8Hz)，6.81-6.74(m，8H)，6.59-6.56(dd，1H，J＝2.3Hz，J＝6.3Hz)，5.12(s，2H)，3.94-3.91(t，2H，J＝5.9Hz)，2.57-2.54(t，2H，J＝5.8Hz)，2.36(s，4H)，2.11(s，3H)，1.45-1.41(m，4H)，1.34-1.33(m，2H)；IR(KBr)3400，2900cm-1；MS eI m/z 456(M+)；对C29H32N2O3+1.0H2O计算CHN。
实施例128号  1-[4-(2-氮杂_烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(3-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇
Mp＝94-97℃；1H NMR(DMSO)9.58(s，1H)，8.71(s，1H)，7.27-7.23(t，1H，J＝7.9Hz)，7.07-7.04(d，1H，J＝8.7Hz)，6.81-6.74(m，8H)，6.59-6.56(dd，1H，J＝2.4Hz，J＝6.3Hz)，5.12(s，2H)，3.9(m，2H)，2.80(s，2H)，2.65(s，4H)，2.11(s，3H)，1.54-1.50(m，8H)；IR 3400，2900cm-1；MS eI m/z470(M+)；对C30H34N2O3+0.75H2O+0.23乙酸乙酯计算CHN。
实施例129号  2-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-醇
Mp＝117-119℃；1H NMR(DMSO)10.1(s，1H)，8.71(s，1H)，7.10-6.95(m，4H)，6.80(d，1H，J＝2.2Hz)，6.74(s，4H)，6.59(dd，1H，J＝2.2Hz，8.5Hz)，5.1(s，2H)，3.93(t，2H，J＝5.9Hz，2.56(t，2H，J＝5.8Hz)，2.44-2.30(m，4H)，2.10(s，3H)，1.45-1.40(m，4H)，1.36-1.32(m，2H)；MS eI m/Z475(M+)；对C29H31FN2O3计算CHN。
实施例130号  2-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(氮杂_烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-醇
Mp＝88-91℃；1H NMR(DMSO)10.10(s，1H)，8.71(s，1H)，7.12-6.94(m，4H)，6.80(d，1H，J＝2.2Hz)，6.74(s，4H)，6.58(dd，1H，J＝2.2Hz，8.5Hz)，5.10(s，2H)，3.91(t，2H，J＝5.9Hz)，2.76(t，2H，J＝5.9)，2.62-2.60(m，4H)，2.10(s，3H)，1.70-1.40(m，8H)；MS eI m/Z 488(M+)；对C30H33FN2O3计算CHN。
实施例131号  2-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-醇
Mp＝120-123℃；1H NMR(DMSO)8.76(s，1H)，7.42-7.46(t，1H，J＝7.9Hz)，7.12-7.09(d，1H，J＝8.7Hz)，6.99-6.92(m，2H)，6.86-6.83(m，2H)，6.76(s，4H)，6.63-6.60(dd，1H，J＝2.1Hz，J＝6.5Hz)，5.14(s，2H)，3.96-3.92(t，2H，J＝5.9Hz)，3.70(s，3H)，2.59-2.55(t，2H，J＝5.9Hz)，2.37(s，4H)，2.14(s，3H)，1.49-1.44(m，4H)，1.35-1.34(m，2H)；IR 3400，2950，1600cm-1；MS eI m/z 471(M+)；对C30H34N2O3计算CHN。
实施例132号  3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚-5-醇
Mp＝122-125℃；1H NMR(DMSO)8.80(s，1H)，7.51-7.45(m，4H)，7.17-7.14(d，1H，J＝8.7Hz)，6.85-6.84(d，1H，J＝2.0Hz)，6.75-6.69(m，4H)，6.66-6.62(m，1H)，5.14(s，2H)，3.95-3.92(t，2H，J＝5.8Hz)，2.59-2.55(t，2H，J＝5.6Hz)，2.49-2.38(m，4H)，2.13(s，3H)，1.47-1.44(m，4H)，1.36-1.34(d，2H，J＝4.8Hz)；IR 3400，2900，1600cm-1；MS eI m/z 525(M+)；对C30H31F3N2O3+0.25H2O计算CHN。
对于在吲哚的3-位用氯、乙基或氰基取代的化合物的合成方法和物理数据
Figure C9980865500881
表8
3-氯代类似物133号-136号的合成
流程14
3-氯代吲哚的合成
实施例140号  腙的形成
在纯的乙醇(800mL)中，将4-苄氧基苯基肼CAS号[51145-58-5](50.0g，233.4mmol)与4-苄氧基苯乙酮CAS号[54696-05-8](63.0g，280.0mmol)混合。加入催化量的乙酸(5滴)。反应物加热回流2.5小时。在回流期间，缩合的产物从热的溶液中固化出来。将反应物冷却至室温。真空过滤，收集作为淡黄色固体的要求的产物(85g，86％)。Mp＝165-174℃；1H NMR(DMSO)8.91(s，1H)，7.68(d，2H，J＝8.8Hz)，7.48-7.32(m，10H)，7.12(d，2H，J＝9Hz)，7.00(d，2H，J＝8.8Hz)，6.88(d，2H，J＝9.0Hz)，5.11(s，2H)，5.01(s，2H)，2.17(s，3H)；MS eI m/z422(M+)。
实施例141号  来自腙的吲哚的形成：5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-1H-吲哚
将N-(4-苄氧基-苯基)-N’-[1-(4-苄氧基-苯基)-亚乙基]-肼(140号)(10.0g，23.7mmol)、ZnCl2(8.06g，59.17mmol)、乙酸(70mL)放入烧瓶中。将反应烧瓶加热至105℃不多于20分钟。在加热期间，经TLC仔细监控反应直到原料消失。加热期间，当产物从溶液中固化出来时能够显示反应进程。然后将反应物冷却至室温并观察到更多的产物析出。将反应内容物倾入到含有乙醚(100mL)和H2O(200mL)的分液漏斗中，将其剧烈振摇。不溶的残余物作为要求的产物留在醚层中，其通过真空过滤收集。通过在乙醚中研磨进一步纯化该产物，得到淡灰色的固体(4.4g，46％)。
Mp＝202-204℃；1H NMR(DMSO)11.24(s，1H)，7.73(d，2H，J＝8.8Hz)，7.48-7.41(m，4H)，7.45-7.27(m，6H)，7.25(d，1H，J＝8.6Hz)，7.12-7.04(m，3H)，6.77(dd，1H，J＝2.4Hz，8.6Hz)，6.65(d，1H，J＝1.5Hz)，5.14(s，2H)，5.08(s，2H)；IR 3420，3000，1625cm-1；MS eI m/z 405(M+)；对C28H23NO2+0.40H2O计算CHN。
实施例142号  吲哚的氯化得到5-苄氧基-3-氯-2-(4-苄氧基-苯基)-1H-吲哚
将5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-1H-吲哚141号(8.0g，20.0mmole)和CH2Cl2(50ml)放入烧瓶中。将反应物冷却至0℃并加入N-氯代琥珀酰亚胺(2.9g，22mmole)。在0℃下，将该反应物搅拌20分钟。然后用10％亚硫酸钠溶液洗涤该反应物，经MgSO4干燥并浓缩。向生成的棕色固体中加入MeOH并把混合物搅拌15分钟。过滤固体，得到6.8g褐色固体(78％)。Mp＝157-160℃；1H NMR(DMSO)11.5(s，1H)，7.80(d，2H，J＝7.0Hz)，7.42-7.28(m，11H)，7.17(d，2H，J＝8.7Hz)，7.01(d，1H，J＝2.2Hz)，6.88(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，5.17(s，2H)，5.13(s，2H)；MS eI m/z 439(M+)。
实施例143号  5-苄氧基-3-氯-2-(2-甲基-4-苄氧基-苯基)-1H-吲哚
类似于吲哚142号合成该吲哚，立即生成：Mp＝1H NMR(DMSO)11.34(s，1H)，7.48-7.44(m，4H)，7.42-7.24(m，8H)，7.02(dd，2H，J＝9.3Hz，J＝2.4Hz)，6.95(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝2.6Hz)，6.88(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，5.16(s，2H)，5.14(s，2H)，2.23(s，3H)；MS eI m/z 453(M+)。
实施例144号  {4-[5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-氯-吲哚-1-基甲基]苯氧基}-乙酸乙酯
类似于在方法3中概述的对3-甲基吲哚乙酸乙酯的合成方法进行该过程。
Mp＝90-94℃；1H NMR(DMSO)7.45(d，4H，J＝7.8Hz)，7.41-7.26(m，9H)，7.14(d，2H，J＝8.7Hz)，7.04(d，1H，J＝2.4Hz)，6.91(dd，1H，J＝9.0Hz，J＝2.5Hz)，6.80-6.74(m，4H)，5.24(s，2H)，5.15(s，2H)，5.14(s，2H)，4.66(s，2H)，4.12(q，2H，J＝7.2Hz)，1.16(t，3H，J＝7.5Hz)；MS eI m/z631(M+)。
实施例145号  144号还原得到145号2-{4-[5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-氯-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙醇
类似于在方法4中概述的3-甲基吲哚的合成方法进行该反应。
化合物不经纯化或鉴定，而直接用于下一步。
实施例146号  145号溴化得到苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-1-[4-(2-溴-乙氧基)-苄基]-3-氯-1H-吲哚
类似于在方法5中概述的3-甲基吲哚的合成方法进行该反应。
Mp＝155-158℃；1H NMR(DMSO)7.45(d，4H，J＝7.8Hz)，7.41-7.25(m，9H)，7.14(d，2H，J＝8.7Hz)，7.04(d，1H，J＝2.4Hz)，6.91(dd，1H，J＝9.0Hz，J＝2.5Hz)，6.74(m，4H)，5.24(s，2H)，5.15(s，2H)，5.14(s，2H)，4.20(t，2H，J＝5.3Hz)，3.74(t，2H，J＝5.3Hz)；MS eI m/z 651(M+)。
实施例147号  用哌啶取代146号得到5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-氯-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚
使用哌啶替代所述溴化物，以类似于在方法6中概述的3-甲基吲哚的合成方法进行该反应。Mp＝96-98℃；1H NMR(DMSO)7.45(d，4H，J＝7.8Hz)，7.40-7.30(m，9H)，7.14(d，2H，J＝8.7Hz)，7.04(d，1H，J＝2.4Hz)，6.91(dd，1H，J＝9.0Hz，J＝2.5Hz)，6.74(m，4H)，5.24(s，2H)，5.15(s，2H)，5.14(s，2H)，3.93(t，2H，J＝6.0Hz)，2.56(t，2H，J＝6.0Hz)，2.41-2.32(m，4H)，1.48-1.39(m，4H)，1.38-1.31(m，2H)。
实施例148号  5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-氯-1-[4-(2-氮杂_烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚
除了使用的取代胺为六亚甲基四胺以外，如同以上相同的方法进行该反应。Mp＝94-97℃；1H NMR(DMSO)7.45(d，4H，J＝7.8Hz)，7.42-7.30(m，9H)，7.14(d，2H，J＝8.7Hz)，7.04(d，1H，J＝2.4Hz)，6.91(dd，1H，J＝9.0Hz，J＝2.5Hz)，6.74(s，4H)，5.24(s，2H)，5.15(s，2H)，5.14(s，2H)，3.93(t，2H，J＝6.0Hz)，2.75(t，2H，J＝6.0Hz)，2.63-2.59(m，4H)，1.58-1.44(m，8H)；MS eI m/z 671(M+)。
实施例149号  5-苄氧基-2-(2-甲基-4-苄氧基-苯基)-3-氯-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚
制备该化合物的反应类似于那些制备147号使用的反应。油；1HNMR(DMSO)7.50-7.29(m，11H)，7.17(d，1H，J＝8.4Hz)，7.05(d，1H，J＝2.4Hz)，7.02(d，1H，J＝2.4Hz)，6.93-6.85(m，2H)，6.75-6.65(m，4H)，5.14(s，2H)，5.13(s，2H)，5.07(m，2H)，3.92(t，2H，J＝5.9Hz)，2.55(t，2H，J＝5.9Hz)，2.42-2.29(m，4H)，1.94(s，3H)，1.44-1.40(m，4H)，1.38-1.34(m，2H)。
实施例133号  3-氯-2-(4-羟基-苯基)-1-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-醇(Hcl)
如同实施例134号描述的那样合成。
Mp＝233-235℃；1H NMR(DMSO)10.50(s，1H)，9.88(s，1H)，9.01(s，1H)，7.30-7.20(m，3H)，6.90-6.80(m，7H)，6.68(dd，1H，J＝2.4Hz，8.8Hz)，5.20(s，2H)，4.22(t，2H，J＝4.8Hz)，3.47(t，2H，J＝4.8Hz)，3.10(bm，4H)，1.90(s，4H)；IR(KBr)3400，1625，1475，825cm-1。MS eI m/z462(M+)；对C27H27ClN2O3+1HCl+0.75H2O计算CHN。
实施例134号  除去苄醚得到3-氯-2-(4-羟基-苯基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-醇(HCl)
以类似于在方法7中概述的用于3-甲基吲哚的合成方法除去苄基醚。然后如同在先前方法8中描述的那样将该化合物转化为盐酸盐。Mp＝207-209℃；1H NMR(DMSO)10.10(bs，1H)，9.86(s，1H)，9.07(s，1H)，7.26(d，2H，J＝8.6Hz)，7.22(d，1H，J＝8.8Hz)，6.87(d，2H，J＝8.6Hz)，6.81-6.78(m，5H)，6.65(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.2Hz)，5.20(s，2H)，4.27(t，2H，J＝5.0Hz)，3.44-3.37(m，4H)，3.00-2.85(m，2H)，1.81-1.60(m，5H)，1.41-1.26(m，1H)；IR(KBr)3350，1470，1250CM-1。MS eI m/z476(M+)；对C28H29ClN2O3+HCL+1.5H2O计算CHN。
实施例135号  3-氯-2-(4-羟基-苯基)-1-[4-(2-氮杂_烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-醇(HCl)
如同134号描述的那样合成。
MP＝196-198℃；1H NMR(DMSO)10.10(brs，1H)，9.86(s，1H)，9.07(s，1H)，7.26(d，2H，J＝8.8Hz)，7.22(d，1H，J＝9.0Hz)，6.87(d，2H，J＝8.6Hz)，6.84-6.78(m，5H)，6.65(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.2Hz)，5.20(s，2H)，4.27(t，2H，J＝5.0Hz)，3.45-3.30(m，4H)，3.21-3.10(m，2H)，1.82-1.76(m，4H)，1.65-1.46(m，4H)；MS eI m/z 491(M+)；
对C29H31ClN2O3+1HCl+.37H2O计算CHN。IR(KBr)3400，3200，1450，1125。
实施例136号  3-氯-2-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-醇
除了不把该化合物转化为盐以外，如同134号描述的那样合成。泡沫；1H NMR(DMSO)9.64(s，1H)，9.01(s，1H)，7.25(d，1H，J＝8.8Hz)，7.03(d，1H，J＝8.1Hz)，6.79(d，1H，J＝2.4Hz)，6.78-6.65(m，7H)，5.06-4.92(m，2H)，3.94(t，2H，J＝5.9Hz)，2.62-2.57(m，2H)，2.42-2.32(m，4H)，1.90(s，3H)，1.48-1.40(m，4H)，1.40-1.32(m，2H)；MS eI m/z490(M+)；IR(KBr)3430，2900，1450cm-1；对C29H31ClN2O3+1.0H2O计算CHN。
3-乙基吲哚类似物137号的合成
使用方法a和2-8，类似于对以上3-甲基吲哚类给出的实施例，合成该化合物。仅有的不同是所使用原料为4’-(苄氧基)-丙基苯基甲酮CAS号[26945-71-1]替代4’-(苄氧基)苯基乙基酮。中间体数据如下。
实施例150号  5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-乙基-1H-吲哚
Mp＝101-108℃；MS eI m/z 433(M+)；
实施例151号  {4-[5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-乙基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙酸乙酯
Mp＝72-75℃；MS eI m/z 625(M+)；
实施例152号  2-{4-[5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-乙基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙醇
Mp＝105-113℃；MS eI m/z 583(M+)；
实施例153号  苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-1-[4-(2-溴-乙氧基)-苄基]-3-乙基-1H-吲哚
Mp＝140℃(分解)；MS eI m/z 647，645(M+，Br存在)；
实施例154号  5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-乙基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚
Mp＝92-96℃；1H NMR(DMSO)7.47(d，4H，J＝7.2Hz)，7.42-7.39(m，4H)，7.36-7.30(m，2H)，7.27(d，2H，J＝8.6Hz)，7.18(d，1H，J＝8.8Hz)，7.14(d，1H，J＝2.4Hz)，7.10(d，2H，J＝8.8Hz)，6.79(dd，1H，J＝8.8Hz，2.2Hz)，6.73(s，4H)，5.13(s，2H)，5.11(s，4H)，3.93(t，2H，J＝5.9Hz)，2.62-2.53(m，4H)，2.40-2.33(m，4H)，1.49-1.42(m，4H)，1.37-1.30(m，2H)，1.10(t，3H，J＝7.2Hz)；MS eI m/z 650(M+H+)。
实施例137号  2-(4-羟基-苯基)-3-乙基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-醇(HCl)
Mp＝160-164℃；1H NMR(DMSO)9.78(br s，1H)，9.69(s，1H)，8.69(s，1H)，7.14(d，2H，J＝8.6Hz)，7.05(d，1H，J＝8.6Hz)，6.87-6.78(m，7H)，6.56(dd，1H，J＝8.8Hz，2.4Hz)，5.08(s，2H)，4.25(t，2H，J＝4.4Hz)，3.45-3.38(m，5H)，3.00-2.86(m，2H)，2.57-2.50(m，2H)，1.83-1.59(m，5H)，1.41-1.28(m，1H)，1.10(t，2H，J＝7.5Hz)；IR(KBr)3400br，3200br，2920，1610cm-1；MS eI m/z 470(M+)。对C30H34N2O3+HCl+1.5H2O计算CHN。
流程15
3-氰基吲哚类似物的合成
实施例155号5-苄氧基-3-氰基-2-(4-苄氧基苯基)-1-H-吲哚
在反应烧瓶中，将5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-1-H-吲哚141号(5.90g，14.6mmol)与CH2Cl2(90mL)混合并冷却至0℃(原料不完全溶于CH2Cl2)。在剧烈搅拌的同时，于45分钟内滴加入氯磺酰异氰酸酯(2.26g，16.0mmol)在CH2Cl2(25mL)中的溶液。在0℃下将反应进行2小时，其间经TLC检测不溶的N-氯代碳酰胺中间体的形成。在该阶段后，0℃下于45分钟内滴加入在CH2Cl2(25ml)中的Et3N(1.47g，14.6ml)。当Et3N加入接近完成时，不溶的残余物变得溶于反应溶剂。在0℃下，将该反应进行另外1小时并在室温下进行2小时。随反应时间过去，通过产物的不溶性固体的形成来观察反应进程。蒸发溶剂并经用甲醇研磨纯化残余物，得到(4.0g，63.8％)。Mp＝238-242℃；1H NMR(DMSO)12.31(s，1H)，7.88(d，2H，J＝8.8Hz)，7.48(d，4H，J＝7.25Hz)，7.55-7.30(m，7H)，7.23(d，2H，J＝8.8Hz)，7.14(d，1H，J＝2.4Hz)，6.97(dd，1H，J＝2.2Hz，8.8Hz)，5.20(s，2H)，5.17(s，2H)；MS eI m/z430(M+)。
实施例156号  4-(2-氯乙氧基)苄基溴
在0℃下，向在二噁烷(100mL)中的4-(2-氯乙氧基)苄醇CAS号[111728-87-1](6.4g，34.31mmol)中缓慢加入亚硫酰溴(7.13g，34.31mmol)。5分钟后，在0℃下进行该反应。用乙醚(200mL)稀释反应混合物并用H2O(1×30mL)、NaHCO3(2×25mL)和盐水(30mL)先后洗涤。经MgSO4干燥有机提取液并浓缩。经硅胶层析法纯化粗品产物(15％EtOAc/己烷)，得到5.0g(58％)要求的产物。Mp＝64-66℃；1HNMR(DMSO)7.37(d，2H，J＝8.8Hz)，6.93(d，2H，J＝8.8Hz)，4.68(s，2H)，4.24(t，2H，J＝5.05Hz)，3.93(t，2H，J＝5.27Hz)；MS eI m/z 248(M+)。
实施例157号  苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-1-[4-(2-氯-乙氧基)-苄基]-3-氰基-1H-吲哚
在0℃下，在反应烧瓶中，将3-氰基吲哚原料155号(2.86g，6.64mmol)溶于DMF(25mL)中并缓慢加入NaH(191.2mg，8mmol)。在0℃下，将反应物搅拌20分钟。在另一个在0℃下含有在DMF(15mL)中的4-(2-氯乙氧基)苄基溴156号(1.81g，7.28mmol)的反应烧瓶中，通过注射器缓慢加入以上制备的吲哚阴离子溶液。在0℃下，将反应物搅拌20分钟并提高至室温进行1小时。用几滴H2O猝灭该反应。在EtOAc(2×100mL)和H2O(80mL)之间分配反应混合物。用盐水(80mL)洗涤有机提取液，经MgSO4干燥并浓缩。用乙醚研磨纯化粗品产物，得到作为白色固体的产物(2.80g，70.4％)。Mp＝160-162℃；1HNMR(DMSO)7.53-7.28(m，13H)，7.23(m，3H)，6.97(dd，1H，J＝2.4Hz，9.0Hz)，6.86-6.78(m，4H)，5.37(s，2H)，5.18(s，4H)，4.15(t，2H，J＝4.8Hz)，3.87(t，2H，J＝5.3Hz)；MS eI m/z 598(M+)。
实施例158和159号
使用以上157号作为原料，类似于在方法6中概述的过程，用哌啶和六亚甲基四胺替代氯基团。
实施例158号  5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-氰基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚
Mp＝148-150℃；1H NMR(DMSO)7.54-7.30(m，13H)，7.25-7.18(m，3H)，6.98(dd，1H，J＝2.4Hz，9.0Hz)，6.84-6.74(m，4H)，5.35(s，2H)，5.17(s，4H)，3.94(t，2H，5.9Hz)，2.55(t，2H，5.7Hz)，2.35(bs，4H)，1.50-1.40(m，4H)，1.38-1.25(m，2H)；IR 3400，2910，2250，1250cm-1；MS FAB648[M+H]+。
实施例159号  5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-氰基-1-[4-(2-氮杂_烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚
1H NMR(DMSO)8.60(br s，1H)，7.60-7.28(m，12H)，7.25-7.16(m，3H)，6.97(dd，1H，J＝2.4Hz，9.0Hz)，6.88-6.75(m，4H)，5.35(s，2H)，5.17(s，4H)，3.92(t，2H，J＝6.2Hz)，3.08-3.00(m，2H)，2.77(t，2H，J＝5.9Hz)，2.63(t，4H，J＝4.8Hz)，1.78-1.68(m，2H)，1.60-1.40(m，4H)；MS eIm/z 661(M+)。
实施例138和139号
如同在方法7中描述那样，使用1，4环己二烯和10％Pd/C，经氢转移除去苄基醚。如同在方法8中描述的那样，将化合物转化成为它们各自的盐酸盐。
实施例138号  5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-3-腈(HCl)
Mp＝173-175℃；1H NMR(DMSO)10.40(s，1H)，10.12(s，1H)，9.40(s，1H)，7.38(m，2H)，7.30(d，1H，J＝8.8Hz)，7.02-6.90(m，3H)，6.88(s，4H)，6.75(dd，1H，J＝2.4Hz，9Hz)，5.33(s，2H)，4.30(t，2H，J＝4.8Hz)，3.51-3.38(m，4H)，2.92(m，2H)，1.85-1.73(m，4H)，1.68-1.59(m，1H)，1.26-1.21(m，1H)；IR 3400，2200，1250cm-1。MS eI m/z 467(M+)；对C29H29N3O3+1.0HCl+1.0H2O计算CHN。
实施例139  1-[4-(2-氮杂_烷-1-基-乙氧基)-苄基]-5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈(HCl)
Mp＝160-163℃；1H NMR(DMSO)10.22(s，1H)，10.08(s，1H)，9.35(s，1H)，7.40-7.37(m，2H)，7.30(d，1H，8.8Hz)，7.0-6.90(m，3H)，6.87(s，4H)，6.74(dd，1H，J＝2.41Hz，9Hz)，5.33(s，2H)，4.27(t，2H，J＝5.0Hz)，3.50-3.30(m，4H)，3.20(m，2H)，1.85-1.70(m，4H)，1.65-1.50(m，4H)；IR3300，2200，1250cm-1。MS eI m/z 481(M+)；对C30H31N3O3+1HCl+1H2O计算CHN。
吲哚97和98的酯
Figure C9980865501001
表9
Figure C9980865501002
方法9
实施例162号  2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-醇二-新戊酸酯
实施例97号的游离碱用作该合成的原料。用二异丙基乙基胺(0.7g，6.3mmol)和催化的DMAP处理在20mL CH2Cl2中的97号(1.0g，2.5mmol)。将该反应物冷却至0℃并用新戊酰氯(0.7mL，5.6mmol)处理，使之达到室温并搅拌过夜。通过用CH2Cl2稀释处理该反应物并用水和盐水洗涤。在经MgSO4干燥后，将该溶液浓缩并在硅胶上层析(MeOH/CH2Cl2，1∶19)，得到作为橙色泡沫的所需物质(1.08g)。然后用15mL乙酸乙酯处理该物质并用2.5mL的1M HCl/Et2O溶液处理。加入己烷直到溶液变得混浊。该产物作为HCl盐沉淀出来。从乙酸乙酯/己烷中重结晶该物质，得到0.42g纯的162号：Mp＝182-185℃；对C39H48N2O5+HCl+0.25H2O计算CHN。
实施例160号
1-[4-(2-氮杂_烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇二-丙酸酯(HCl)
除了所使用原料为实施例98号和所使用酰化试剂为丙酰氯以外，类似于实施例162号制备化合物：Mp＝170.5-172℃；对C36H42N2O5+HCl+0.75H2O计算CHN。MS FAB 605(M+Na)+。
实施例161号
1-[4-(2-氮杂_烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇二-新戊酸酯(HCl)
除了所使用原料为实施例98号以外，类似于实施例162号制备化合物：Mp＝143-151℃；对C40H50N2O5+HCl+0.75H2O计算CHN。
对实施例166号的实验
Figure C9980865501011
流程16
166号的合成
Figure C9980865501021
实施例166号
2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-{4-[3-(哌啶-1-基)-丙氧基]-苄基}-1H-吲哚-5-醇
按照流程16和以下提供的步骤制备标题化合物。
方法11
实施例163a号  4-(3-氯代丙氧基)-苄醇
用1，3-溴氯丙烷(16.0g，100mmol)和氢氧化钾(5.0g，89mmol)处理4-羟基苄醇CAS号[623-05-2](10g，80.5mmol)在乙醇(70ml)中的溶液并回流2小时。将溶液冷却过滤，然后浓缩滤液。以乙醚溶解浓缩液并用水、盐水洗涤且经硫酸镁干燥。在硅胶上层析该物质，使用乙酸乙酯/己烷(3∶7)洗脱，得到11.6g作为白色固体的产物。Mp＝65℃；1H NMR(DMSO)7.21(d，2H，J＝8.8Hz)，6.88(d，2H，J＝8.8Hz)，5.03(t，1H，J＝5.7Hz)，4.40(d，2H，J＝5.5Hz)，4.05(t，2H，J＝6.1Hz)，3.77(t，2H，J＝6.4Hz)；MS eI m/z 200。
方法12
实施例163b号  4-(3-氯代丙氧基)-苄基溴
将4-(3-氯丙氧基)-苄醇162号(10.6g，52.8mmol)在二噁烷(0.125l)中的溶液冷却至0℃并滴加亚硫酰溴(12.0g，58.0mmol)处理。10分钟后，反应完全。用乙醚稀释该二噁烷液并用水、盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。浓缩该物料，得到15g油：1H NMR(DMSO)7.36(d，2H，J＝8.8Hz)，6.92(d，2H，J＝8.6Hz)，4.68(s，2H)，4.08(t，2H，J＝5.9Hz)，3.77(t，2H，J＝6.4Hz)；MS(FAB)266(M+H+)。
方法13
实施例164号  5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-1-[4-(3-氯代-丙氧基)-苄基]-3-甲基-1H-吲哚
将含有在DMF(60mL)中的5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚7号(6.5g，15.5mmol)的溶液冷却至0℃并加入氢化钠(0.68g，17.0mmol)处理且搅拌20分钟。然后缓慢加入4-(3-氯代丙氧基)-苄基溴163号在DMF(10mL)中的溶液。使该反应物达到室温并搅拌2小时。将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯提取。用水、盐水洗涤乙酸乙酯并经硫酸镁干燥且浓缩。用甲醇处理浓缩液，沉淀出来5g作为白色固体的要求的产物，其具有熔点130-132℃。
方法14
实施例165号  5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-1H-吲哚
在100℃下，将5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-1-[4-(3-氯代-丙氧基)-苄基]-3-甲基-1H-吲哚164号(3g，5.1mmol)、碘化钾(2.5g，15.3mmol)和哌啶(3.0mL，30.6mmol)在DMF(30mL)中的溶液加热18小时。通过倾入水中溶解反应物并用乙酸乙酯提取。用水、盐水洗涤有机层并经硫酸镁干燥。把溶液浓缩至油并加入甲醇沉淀出产物。得到作为白色固体的产物：Mp＝104-106℃；1H NMR(DMSO)7.47(d，4H，J＝7.5Hz)，7.38(q，4H，J＝7.9Hz)，7.36-7.30(m，1H)，7.28(d，2H，J＝8.3Hz)，7.19(d，1H，J＝8.8Hz)，7.12-7.10(m，4H)，6.80(dd，1H，J＝8.8，2.0Hz)，6.72(s，4H)，5.14(s，2H)，5.13(s，2H)，5.11(s，2H)，3.86(t，2H，J＝6.4Hz)，2.35-2.20(m，6H)，2.14(s，3H)，1.78-1.75(m，2H)，1.47-1.42(m，4H)，1.40-1.31(m，2H)；MS eI m/z 650。
方法15
实施例166号  2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-{4-[3-(哌啶-1-基)-丙氧基]-苄基}-1H-吲哚-5-醇
将5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-1H-吲哚165号(2.35g)在四氢呋喃(25mL)和乙醇(25mL)中的溶液加入到2.3g的10％钯炭中。加入环己二烯(10mL)并在室温下将反应物搅拌18小时。通过硅藻土滤除催化剂并浓缩反应混合物且在硅胶上层析纯化，使用二氯甲烷/甲醇(4∶1)洗脱，得到作为白色泡沫的产物(0.8g)：Mp＝125-130℃；1H NMR 9.68(s，1H)，8.70(s，1H)，7.15(d，2H，J＝8.6Hz)，7.05(d，1H，J＝8.8Hz)，6.85(d，2H，J＝8.6Hz)，6.80(d，1H，J＝2.4Hz)，6.74(d，4H，J＝2.6Hz)，6.57(dd，1H，J＝8.6，2.2Hz)，5.09(s，2H)，3.88(t，2H，J＝6.4Hz)，3.60-3.15(m，2H)，2.62-2.38(m，4H)，2.09(s，3H)，1.92-1.78(m，2H)，1.55-1.43(m，4H)，1.42-1.30(m，2H)；IR(KBr)3400(br)，2900，1620，1515cm-1；MS eI m/z 470。
167号和168号的合成
表10
Figure C9980865501052
流程17
实施例167号和168号的合成流程
Figure C9980865501061
实施例167号的合成
2-(4-羟基-苯基)-1-[3-甲氧基-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-3-甲基-1H-吲哚-5-醇
实施例169号  (4-甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯
将含有香草醛(20g，0.13mol)、溴代乙酸乙酯(28.4g，0.17mol)和碳酸钾(32.7g，0.24mol)和丙酮200mL的烧瓶加热至回流3小时。使反应物冷却至室温。蒸除丙酮并在水和乙酸乙酯之间分配残余物。用盐水洗涤该乙酸乙酯并经硫酸镁干燥。浓缩有机层并用己烷研磨固体，得到28.4g的实施例169号。
Mp＝56-59℃；1H NMR(DMSO)9.83(s，1H)，7.50(dd，1H，J＝2.0Hz，8.3Hz)，7.42(d，1H，J＝1.7Hz)，7.07(d，1H，J＝8.4Hz)，4.91(s，2H)，4.16(q，2H，J＝7.2Hz)，3.84(s，3H)，1.20(t，3H，J＝7.1Hz)；MS eI m/z 238(M+)；对C12H14O5计算CHN。
实施例170号  (4-氯代甲基-2-甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯
在0℃下，用硼氢化钠(2.25g，0.06mol)处理实施例169号(28.8g，0.119mol)在600mL的EtOH/THF(1∶1)中的溶液并搅拌45分钟。蒸发溶剂并用乙酸乙酯稀释反应混合物且用1N HCl溶液洗涤。将由此得到的作为油的产物(14.2g，0.059mol)溶于140mL的THF中并冷却至0℃。然后在0℃下滴加亚硫酰氯(7.38g，0.062mol)处理该溶液。1小时后，将反应物倾入到400mL水中并用乙醚提取。用碳酸氢钠溶液洗涤醚层并经硫酸镁干燥。浓缩溶液并经硅胶层析，使用乙酸乙酯/己烷(1∶9)洗脱。得到10.5g作为白色固体的产物。Mp＝64-66℃；1HNMR(DMSO)7.06(d，1H，J＝2.0Hz)，6.91(dd，1H，J＝2.0Hz，2.2Hz)，6.83(d，1H，J＝2.1Hz)，4.75(s，2H)，4.70(s，2H)，4.13(q，2H，J＝7.2Hz)，3.77(s，3H)，1.19(t，3H，J＝7.1Hz)；MS eI m/z 258(M+)；对C12H15ClO4计算CHN。
实施例171号   {2-甲氧基-4-[5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙酸乙酯
使用实施例170号作为亲电试剂，如同先前描述的方法3，进行吲哚7号的烷基化。
Mp＝120-123℃；1H NMR(DMSO)7.48-7.20(m，13H)，7.18-7.10(m，3H)，6.80(dd，1H，J＝2.5Hz，8.8Hz)，6.64(d，1H，J＝8.4Hz)，6.52(d，1H，J＝2.0Hz)，6.24(dd，1H，J＝1.9Hz，8.1Hz)，5.13(s，4H)，5.10(s，2H)，4.61(s，2H)，4.10(q，2H，J＝7.0Hz)，3.58(s，3H)，2.15(s，3H)，1.15(t，3H，J＝7.0Hz)；MS eI m/z 641(M+)。
实施例172号  2-{2-甲氧基-4-[5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙醇
如同先前描述的方法4，进行酯171号的还原。
Mp＝86-90℃；1H NMR(DMSO)7.48-7.20(m，13H)，7.18-7.10(m，3H)，6.80(dd，1H，J＝2.5Hz，8.8Hz)，6.64(d，1H，J＝8.4Hz)，6.52(d，1H，J＝2.0Hz)，6.24(dd，1H，J＝1.9Hz，8.1Hz)，5.13(s，4H)，5.10(s，2H)，4.76(t，1H，J＝5.5Hz)，3.83(t，2H，J＝5.1Hz)，3.63(q，2H，J＝5.3Hz)，3.56(s，3H)，2.15(s，3H)；MS eI m/z 599(M+)。
实施例173号  5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-1-[3-甲氧基-4-(2-溴-乙氧基)-苄基]-3-甲基-1H-吲哚
类似于在方法5中描述的那样，进行使实施例172号的醇转化为溴化物。
Mp＝150-152℃；1H NMR(DMSO)7.48-7.20(m，13H)，7.18-7.10(m，3H)，6.80(dd，1H，J＝2.5Hz，8.8Hz)，6.64(d，1H，J＝8.4Hz)，6.52(d，1H，J＝2.0Hz)，6.24(dd，1H，J＝1.9Hz，8.1Hz)，5.13(s，4H)，5.10(s，2H)，4.15(t，2H，J＝5.3Hz)，3.70(t，2H，J＝5.7Hz)，3.58(s，3H)，2.15(s，3H)；MS eIm/z 661(M+)。
实施例174号  5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-[3-甲氧基-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚
如同先前在方法6中描述的那样，进行用哌啶取代溴化物。
1H NMR(DMSO)7.48-7.20(m，13H)，7.18-7.10(m，3H)，6.80(dd，1H，J＝2.5Hz，8.8Hz)，6.64(d，1H，J＝8.4Hz)，6.52(d，1H，J＝2.0Hz)，6.24(dd，1H，J＝1.9Hz，8.1Hz)，5.13(s，4H)，5.10(s，2H)，3.90(t，2H，J＝5.7Hz)，3.55(s，3H)，2.62-2.50(bs，2H)，2.45-2.30(bs，4H)，2.15(s，3H)，1.50-1.40(m，4H)，1.40-1.35(m，2H)；MS FAB m/z 667(M+H+)。
实施例175号  5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-[2-甲氧基-4-(2-氮杂_烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚
除了使用六亚甲基四胺替代哌啶来置换溴化物以外，完全按照174号进行反应。
泡沫；1H NMR(DMSO)7.48-7.20(m，13H)，7.18-7.10(m，3H)，6.80(dd，1H，J＝2.5Hz，8.8Hz)，6.64(d，1H，J＝8.4Hz)，6.52(d，1H，J＝2.0Hz)，6.24(dd，1H，J＝1.9Hz，8.1Hz)，5.13(s，4H)，5.10(s，2H)，3.90(t，2H，J＝5.7Hz)，3.55(s，3H)，2.85-2.70(bs，2H)，2.70-2.55(s，4H)，2.10(s，3H)，1.60-1.15(m，8H)；MS FAB m/z 681(M+H+)。
实施例167号  2-(4-羟基-苯基)-1-[3-甲氧基-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-3-甲基-1H-吲哚-5-醇
如同先前在方法7中描述的那样，经过转移氢化使化合物173号氢化。通过使其溶于乙醚并用1.2摩尔1N乙醚/HCl溶液处理，分离化合物(其为方法8的另一可选择方式)。
Mp＝123-127℃；1H NMR(DMSO)10.20(bs，1H)，9.72(s，1H)，8.71(s，1H)，7.17(d，2H，J＝8.6Hz)，7.11(d，1H，J＝8.8Hz)，6.87(d，2H，J＝8.6Hz)，6.79(m，2H)，6.57(dd，1H，J＝2.4Hz，8.8Hz)，6.55(d，1H，J＝1.7Hz)，6.33(dd，1H，J＝1.7Hz，8.1Hz)，5.11(s，2H)，4.23(t，2H，J＝4.8Hz)，3.60(s，3H)，3.45(m，2H)，3.35(m，2H)，2.95(m，2H)，2.10(s，3H)，1.70(m，5H)，1.35(m，1H)；IR 3500，1500，1275cm-1；MS(+)FAB m/z 487(M+H)+；对C30H34N2O4+1HCl+1.0H2O计算CHN。
实施例168号  2-(4-羟基-苯基)-1-[3-甲氧基-4-(2-氮杂_烷-1-基-乙氧基)-苄基]-3-甲基-1H-吲哚-5-醇
如同对实施例167号描述的那样，以相同的方法制备。
Mp＝142-146℃；1H NMR(DMSO)10.36(s，1H)，9.72(s，1H)，8.71(s，1H)，7.18(d，2H，J＝8.3Hz)，7.11(d，1H，J＝8.6Hz)，6.87(d，2H，J＝8.3Hz)，6.82(d，1H，J＝8.1Hz)，6.79(d，1H，J＝2.2Hz)，6.57(dd，1H，J＝2.2Hz，8.6Hz)，6.55(d，1H，J＝1.8Hz)，6.33(dd，1H，J＝1.5Hz，8.1Hz)，5.11(s，2H)，4.24(t，2H，J＝4.6Hz)，3.60(s，3H)，3.40(m，4H)，3.20(m，2H)，2.10(s，3H)，1.75(m，4H)，1.55(m，4H)；IR(KBr)3300，1500，1270，1200cm-1；MS(+)FAB m/z 501(M+H)+；对C31H36N2O4+1.0HCl+0.12CH3OH计算CHN。
生物数据
方法16
体外雌激素受体结合试验
受体的制备
在150mm2碟中，于DMEM+10％葡聚糖包被炭的汽提牛血清中使过度表达雌激素受体的CHO细胞生长。将这些平板用PBS洗涤两次并用10mM Tris-HCl，pH7.4、1mM EDTA洗涤一次。经刮取表面收获细胞并然后将细胞悬浮液放置于冰上。使用手提式电动组织研磨机，利用两个10秒猝发脉冲，破碎细胞。将该粗制备液在12,000g下离心20分钟，随后在100,000g下旋转60分钟，生成无核糖体的细胞溶胶。然后冷冻该细胞溶胶并在-80℃下贮存。使用BCA试验，参照标准蛋白质评估所述细胞溶胶的蛋白质浓度。
结合试验条件
在96孔板(聚苯乙烯*)上进行竞争试验，其结合＜2.0％的总输入[3H]-17β-雌二醇并且每一个数据点采集三次。将100uG/100uL受体制备液等分进入到每一个孔中。以50uL体积将饱和剂量的2.5nM的[3H]-17β-雌二醇+竞争剂(或者缓冲剂)加入到初步竞争试验中，当评价100x和500x竞争剂时，仅使用0.8nM的[3H]-17β-雌二醇。在室温下将所述板孵育2.5小时。在孵育阶段结束时，向每孔中加入150uL冰冷却的葡聚糖包被的炭(用0.05％的69K葡聚糖包被的5％活性炭)并在4℃下于99g下将该板立即离心5分钟。然后取出200uL上清液用于闪烁计数。无论那一个首先开始，均将样品计数至2％或10分钟。因为聚苯乙烯吸收小量的[3H]-17β-雌二醇，包括含有放射活性和细胞溶胶但未用活性炭处理的孔以便定量可得到的同位素的量。含有放射活性但无细胞溶胶的孔用活性炭处理以评估未除去的[3H]-17β-雌二醇的DPM。使用Corning 25880-96的96孔板，因为已证实它们结合最少量的雌二醇。
结果分析
放射活性的每分钟计数(CPM)自动转化为由贝克曼LS 7500闪烁计数器提供的每分钟蜕变(DPM)，该仪器使用一套对每一个样品产生H No.的猝灭标准。为计算在100倍或500倍竞争剂存在下的雌二醇的结合％，应用以下公式：
((DPM样品-未被炭除去的DPM/(DPM雌二醇-未被炭除去的DPM))×100％＝雌二醇的结合％
为产生IC50曲线，％结合对化合物作图。对化合物产生的IC50显示其在500x竞争剂浓度下＞30％的竞争作用。对于这些方法的描述，参见Hulme，E.C.编辑，1992.受体-配基相互作用：实用方法。IRL出版社，纽约(尤其参见第8章)。
表11
雌激素受体结合
Figure C9980865501122
表11(续)
表11(续)
Figure C9980865501141
表11(续)
Figure C9980865501151
表12
雌激素受体结合
Figure C9980865501161
Figure C9980865501162
表13
雌激素受体结合
Figure C9980865501171
Figure C9980865501172
表14
雌激素受体结合
表15
雌激素受体结合
方法17
Ishikawa细胞碱性磷酸酶试验
细胞维持与处理
在含有酚红+10％小牛血清的DMEM/F12(50％∶50％)中维持Ishikawa细胞并用2mM Glutamax、1％Pen/Strap和1mM丙酮酸钠补充该培养基。每一个实验(细胞处理)开始前五天将该培养基变为不含酚红的DMEM/F12+10％葡聚糖包被的炭的剥离血清。处理前一天，使用0.5％胰蛋白酶/EDTA收获细胞并在96孔组织培养板上以5×104细胞/孔的密度接种。除了10-6(化合物)+10-9M的17β-雌二醇以外，以10-6、10-7和10-8M给予受试化合物，以评价所述化合物作为抗雌激素功能的能力。试验前处理细胞48小时。每个96孔板含有17β-雌二醇对照。在每一个剂量下的样品数为n＝8。
碱性磷酸酶试验
在48小时结束时，将培养基吸出并用磷酸盐缓冲盐水(PBS)将细胞洗涤三次。向每一个孔中加入50μL的溶胞缓冲液(0.1M Tris-HCl、pH9.8，0.2％Triton X-100)。在-80℃下，将这些板放置最少15分钟。在37℃下将这些板解冻随后向每一个孔中加入150μL含有4mM对硝基苯磷酸酯(pNPP)的0.1M Tris-HCl、pH9.8(最后浓度，3mM pNPP)。
使用KineticCalc应用程序(Bio-Tek Instruments公司，Winooski，VT)进行吸收度和斜率计算。结果作为经动力学反应曲线的线性部分(对30分钟吸收度读数的每5分钟的光密度读数)上平均的酶反应速率(斜率)的平均值+/-S.D.来表达。化合物的结果作为相对于1nM的17β-雌二醇的应答百分比来总结。
通过碱性磷酸酶方法试验多种化合物的雌激素活性并计算相应ED50值(95％C.I.)。列于以下的四个物质被用作参照标准物：
17β-雌二醇                    0.03nM
17α-雌二醇                    1.42nM
雌三醇                         0.13nM
雌酮                           0.36nM
这些方法的介绍由Holinka，C.F.、Hata，H.、Kuramoto，H.和Gurpide，E.(1986)类固醇激素和抗类固醇对人子宫内膜癌细胞(Ishikawa系)的碱性磷酸酶活性的影响，Cancer Research，46：2771-2774和由Littlefield，B.A.、Gurpide，E.、Markiewicz，L.、McKinley，B.和Hochberg，R.B.(1990)基于Ishikawa细胞中刺激碱性磷酸酶的简单的和敏感的微量滴定板雌激素生物试验；D5肾上腺类固醇的雌激素作用。Endocrinology，6：2757-2762描述。
Ishikawa碱性磷酸酶试验
化合物                    ％激活
17β-雌二醇               100％活性
他莫昔芬                  0％活性(用1nM 17β-雌二
                          醇产生45％)
雷洛昔芬                  5％活性(用1nM 17β-雌二
                          醇产生5％)
实施例98号                1％活性(用1nM 17β-雌二
                          醇产生1％)
方法18号
2X VIT ERE感染试验
细胞维持与处理
已用人雌激素受体稳定转染的中国仓鼠卵巢细胞(CHO)在DMEM+10％小牛血清(FBS)中维持。处理前48小时，用缺乏酚红的DMEM+10％葡聚糖包被的炭的剥离FBS(处理培养基)替代该生长培养基。以5000细胞/孔的密度将细胞接种在含有200uL的培养基/孔的96孔板上。
磷酸钙转染
用以下的比例将受体DNA(含有在最小胸腺嘧啶核苷激酶启动子驱动的荧光素酶基因前的两种串联复制的卵黄生成素ERE的Promega质粒pGL2)与B-半乳糖苷酶表达质粒的pCH110(Pharmacia)和载体DNA(pTZ18U)混合：
10uG的受体DNA
5uG的pCH110DNA
5uG的pTZ18U
20uG的DNA/1mL的转染溶液
将DNA(20uG)溶于500μL的250mM灭菌CaCl2中并将其滴加到500μL的2X HeBS(0.28M NaCl，50mM HEPES，1.5mMNa2HPO4，pH7.05)中并在室温下孵育20分钟。将20uL该混合物加入到每孔细胞中并在细胞上保留16小时。在孵育结束时除去沉淀，用培养基洗涤细胞。替代新鲜的处理培养基并用溶媒、1nM 17β-雌二醇、1uM化合物或1uM化合物+1nM 17β-雌二醇(用于雌激素拮抗作用试验)处理细胞。在8个孔(n＝8)中进行每一个处理条件，其在荧光素酶试验前孵育24小时。
荧光素酶试验
在暴露于化合物24小时后，除去培养基并用不含有Mg++和Ca++的125uL的PBS把每孔洗涤两次。除去PBS后，向每孔中加入25uLPromega溶胞缓冲液并使其在室温下放置15分钟，随后在-80℃下放置15分钟，在37℃下放置15分钟。将20uL溶胞产物转移至不透明的96孔板上用于荧光素酶活性的评价并把剩余的溶胞产物(5uL)用于B-半乳糖苷酶活性的评价(使转染正常化)。通过发光计将荧光素(luciferan)底物(Promega)以100ul等分试样自动加入到每一个孔中并在加入10秒后读取生成的荧光(相对光单位)。
感染荧光素酶试验(标准)
化合物                     ％激活
17β-雌二醇                100％活性
雌三醇                     38％活性
他莫昔芬                   0％活性(用1nM 17β-雌二
                           醇产生10％)
雷洛昔芬                   0％活性(用1nM 17β-雌二
                           醇产生0％)
B-半乳糖苷酶试验
向残留的5uL溶胞产物中加入45uL的PBS。然后加入50uL的Promega B-半乳糖苷酶2X试验缓冲液，充分混合并在37℃下孵育1小时。对每一个试验组设置含有标准曲线(用0.1至1.5毫单位，重复三次)的板。在410nm下，在Molecular Devices分光光度平板读数器上分析这些板。通过来自标准曲线的数学外推法使对未知物的光密度转化为毫单位活性。
结果分析
作为在10秒内测量累积的相对光单位(RLUs)产生荧光素酶数据并自动转化为JMP(SAS公司)文件，其中背景RLUs被扣除。B-半乳糖苷酶值自动输入该文件并且这些值被分成RUSs以使所述数据标准化。对每一处理组从n＝8测定平均值和标准偏差。对每一个板将化合物的活性与17β-雌二醇相比较。使用公式％＝((雌二醇-对照)/(化合物的值))X100计算作为与17β-雌二醇相比较的％活性。这些技术由Tzukerman，M.T.、Esty，A.、Santiso-Mere，D.、Danielian，P.、Parker，M.G.、Stein，R.B.、Pike，J.W.和McDonnel，D.P.(1994)描述。人雌激素受体反式激活能力通过细胞和启动子邻近序列来确定并由两个功能不同的分子内区域(参见分子内分泌学，8：21-30)介导。
              表16
感染荧光素酶活性
  实施例编号   1uM   1uM+17β-雌二醇
  85号   -2   43
  86号   -5   2
  87号   0   0
  88号   4   44
  89号   16   18
  90号   3   58
  91号   -3   56
  92号   -4   -2
  93号   -3   -2
  94号   -5   15
  95号   -4   -4
  96号   12   8
  97号   -4   -5
  98号   5   5
  99号   5   6
  100号   9   10
  101号   14   9
  102号   9   10
  103号   13   10
  104号   7   7
  105号   5   5
  106号   10   81
  107号   -1   54
  108号   11   10
  109号   6   5
  110号   8   10
  111号   25   23
  112号   10   10
  113号   14   16
  114号   1   -1
  115号   11   10
  116号   -1   1
  117号   0   1
  118号   N/A   N/A
  119号   -1   -1
  120号   -1   1
  121号   0   1
  122号   1   5
  123号   -1   1
  124号   -2   -2
  125号   -3   -2
  126号   -1   0
  127号   -3   -4
  132号   -5   -2
  133号   7   9
  134号   9   5
  135号   7   3
  136号   16   10
  137号   6   8
  138号   -2   -1
  139号   -12   -13
  160号   N/A   N/A
  161号   N/A   N/A
  162号   -14   -13
  166号   25   23
  167号   4   10
  168号   3   7
方法19号
大鼠亲子宫的/抗亲子宫的生物试验
在未成熟大鼠亲子宫试验(4天)(如同先前由L.J.Black和R.L.Goode，Life Science，26，1453(1980)描述的那样)中测定化合物的雌激素和抗雌激素性质。未成熟Sprague-Dawley大鼠(雌性，18天大小)以每组6只被试验。每天ip注射含有作为注射溶媒的50％DMSO/50％盐水的10uG化合物、100uG化合物、(100uG化合物+1uG 17β-雌二醇)和1uG 17β-雌二醇处理动物以检查抗雌激素活性。在第4天通过CO2窒息处死动物并取出它们的子宫且剥离多余的脂类，除去任何流体并测定湿重。提交一小段子宫角用于组织学研究并且剩余部分用于分离总RNA以评价补体成分3基因表达。
表17
3天大鼠未成熟子宫试验
  实施例编号   子宫重量mg   子宫重量mg   子宫重量mg   子宫重量mg
  100uG化合物   100uG化合物+1uG 17β-雌二醇   1uG 17β-雌二醇   媒溶
  他莫昔芬   71.4mg   N/A   98.2mg   42.7mg
  85号   41.1mg   92.4mg   94.4mg   26.6mg
  94号   28.1mg   93.7mg   88.5mg   22.3mg
  97号   27.4mg   24.3mg   63.2mg   30.7mg
  98号   29.4mg   27.9mg   94.1mg   35.9mg
  100号   59.9mg   68.7mg   91.9mg   23.4mg
  101号   65.1mg   71.0mg   113.7mg   27.7mg
  122号   46.7mg   38.7mg   103.4mg   30.3mg
  123号   39.2mg   61.4mg   94.4mg   26.1mg
  138号   28.4mg   37.9mg   93.9mg   24.6mg
  139号   30.4mg   45.0mg   82.1mg   20.5mg
  168号   43.2mg   81.7mg   98.9mg   25.5mg
方法20号
6周卵巢切除大鼠模型
从Taconic Farm得到术后1天的雌性Sprague-Dawley CD大鼠(240-275g，ovx或假ovx)。以14/10(明/暗)安排，将它们以每笼3或4只大鼠在室内饲养并随意提供食物(Purina 500大鼠食物)和水。在所有动物到达1天后即开始对所有研究的处理并且如同已表明的那样每周给药5或7天达6周。不接受任何治疗的一组年龄相近的假手术的大鼠作为用于每一个研究的完整的雌激素贮存对照组。在确定的浓度下，在标准生理盐水中的1％土温80中制备所有的治疗样品以至于治疗样品的体积为0.1mL/100g体重。将17-β雌二醇溶于玉米油(20uG/mL)中并以0.1mL/大鼠的剂量皮下给予。按照组平均体重测量值，以三周间隔调整所有剂量。
治疗开始后五周和该项研究终止前一周，评估每只大鼠骨盐密度(BMD)。使用双能量X-射线吸光计(Eclipse XR-26，Norland Corp.Ft.Atkins，WI)，在麻醉大鼠上测量近胫骨(PT)和第四腰椎骨(L4)的BMD值。对每只大鼠的双能量X-射线吸光计(DXA)测量方法如下进行：DXA测量前15分钟，腹膜内注射100mg/kg氯胺酮(Bristol实验室，Syracuse，NY)和0.75mg/kg乙酰丙嗪(Aveco，Ft.Dodge，IA)麻醉大鼠。在DXA扫描仪与其通路垂直的情况下，将大鼠放置于丙烯酸台上；将动物四肢伸展并用纸胶带固定于台表面上。在扫描速度为50mm/秒下，用1.5mm×1.5mm的扫描分辨率进行初步扫描以测定在PT和L4中的重要区域。在扫描速度为10mm/秒，分辨率0.5mm×0.5mm下应用小题目软件于最终BMD的测量。该软件使操作者能确定1.5cm宽的区域以覆盖L4的全部长度。通过作为由研究对象之下的光源产生的双光束(46.8KeV和80KeV)X-射线的衰减的函数的软件和沿着研究对象之上确定区域移动的检测器，用计算机处理各位点的BMD值。对BMD值(以g/cm2表达)和个体扫描的数据进行贮存以用于统计学分析。BMD评估后一周，通过二氧化碳窒息处死大鼠并收集血液用于胆固醇测定。取出子宫并称重。使用胆固醇/HP试剂盒，应用勃林格-曼海姆日立911临床分析仪测定总胆固醇。使用带有Dunnet检验的方差单向分析比较统计学数据。
表18
实施例98号的6周卵巢切除大鼠的研究
  治疗                   BMD(mg/cm2)a，b   体重(g)a，c   子宫重量(mg)a，c   胆固醇(mg/dl)a，c
  近胫骨   L4
  研究d假性(整体)溶媒(Ovx) 0.211**±0.0030.189±0.004 0.183*±0.0030.169±0.004 43.0*±6.062.7±8.2 426.4**±25.0118.2±7.8 71.6**±5.087.2±3.0
  实施例98号
  0.3mg/kg，p.o.雷洛昔芬3mg/kg，p.o.17β-雌二醇2μg/大鼠，s.c.   0.210**±0.0030.207**±0.0060.224**±0.004   0.173±0.0030.170±0.0030.169±0.004   46.8±6.625.3**±5.433.1**±4.9   149.3±4.4191.6**±9.3426.0**±18.4   59.0**±2.255.0**±2.495.5±3.9
a均值±SEM                         *与相应的溶媒值相比p＜0.05
b治疗5周后                         **与相应的溶媒值相比p＜0.01
c治疗6周后
d每天治疗X7天/周X6周

Claims (18)

1.包含一种或多种雌激素和具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂的药用组合物，用于治疗或预防哺乳动物骨丧失、哺乳动物由于雌激素缺乏引起的或与雌激素缺乏有关的疾病或综合征、哺乳动物心血管疾病、以及哺乳动物由于子宫内膜或者子宫内膜样组织的增生或异常发展、作用或生长引起的疾病：
Figure C998086550002C1
或
Figure C998086550002C2
其中：
R1为H、OH或其C1-C4酯或C1-C4烷氧基或卤素；R2为H；
R3为H、羟基或其C1-C4烷氧基、C1-C6烷基或卤素；
R4为H、羟基或其C1-C4烷氧基或C1-C4酯或环戊基氧基、卤素、C1-C6烷基或三氟甲基；
R5和R6独立选自H和C1-C4烷氧基；
X选自H、C1-C6烷基、氰基和卤素；
n为2或3；
Y选自：
a)下式部分：
其中R7和R8独立选自H和C1-C6烷基；或者R7和R8连接在一起形成C2-6亚烷基；
b)含有至多两个选自N原子的五元、六元或者七元饱和的杂环；
c)含有至多两个选自N原子的桥连的C6-12双环杂环。
2.权利要求1的药用组合物，其中：
R1为H或OH；
R4为H、羟基或其C1-C4酯或烷氧基、卤素、C1-C6烷基、或三氟甲基；
R5和R6独立选自H和C1-C4烷氧基；
X选自Cl、CN或CH3；
Y为下式部分
其中R7和R8连接在一起形成C2-6亚烷基；
或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
3.权利要求1的药用组合物，其中化合物为5-苄氧基-2-(4-乙氧基苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苄基]-1H-吲哚或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1的药用组合物，其中化合物为1-[4-(2-氮杂_烷-1-基-乙氧基)苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇或其药学上可接受的盐。
5.权利要求1的药用组合物，其中化合物为4-{3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苄基]-1H-吲哚-2-基}-苯酚或其药学上可接受的盐。
6.权利要求1的药用组合物，其中化合物为4-{5-氟-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-苯酚或其药学上可接受的盐。
7.权利要求1的药用组合物，其中化合物为2-(4-环戊氧基苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苄基]-1H-吲哚-5-醇或其药学上可接受的盐。
8.权利要求1的药用组合物，其中化合物为3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苄基]-2-(4-三氟甲基苯基)-1H-吲哚-5-醇或其药学上可接受的盐。
9.权利要求1的药用组合物，其中化合物为2-(4-羟基苯基)-1-[3-甲氧基-4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苄基]-3-甲基-1H-吲哚-5-醇或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1的药用组合物，其中化合物为2-(4-羟基苯基)-1-[3-甲氧基-4-(2-氮杂_烷-1-基-乙氧基)苄基]-3-甲基-1H-吲哚-5-醇或其药学上可接受的盐。
11.权利要求1的药用组合物，其中一种或多种雌激素选自马烯雌酮、马萘雌酮、雌二烯、炔雌醇、17β-雌二醇、17α-二氢马萘雌酮、17β-二氢马萘雌酮、炔雌甲醚、结合雌激素、雌酮、牛尿酚或肠内酯或其药学上可接受的盐或酯。
12.权利要求11的药用组合物，其中一种或多种雌激素的药学上可接受的盐为药学上可接受的钠盐。
13.雌激素和权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防哺乳动物骨丧失的药物中的用途。
14.雌激素和权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防哺乳动物由于雌激素缺乏引起的或与雌激素缺乏有关的疾病或综合征的药物中的用途。
15.雌激素和权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防哺乳动物心血管疾病的药物中的用途。
16.雌激素和权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防哺乳动物由于子宫内膜或者子宫内膜样组织的增生或异常发展、作用或生长引起的疾病的药物中的用途。
17.权利要求16的用途，其中所述疾病为子宫内膜异位。
18.包含一种或多种雌激素和具有如权利要求1要求的结构(I)或(II)的化合物的、以同时、分开或顺序使用的联合制剂形式的产品，用于治疗或预防心血管疾病、或者哺乳动物由于子宫内膜或者子宫内膜样组织的增生或异常发展、作用或生长引起的疾病、或者由于雌激素缺乏引起的或与雌激素缺乏有关的疾病或综合征。
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