HU226587B1 - Pharmaceutical composition containing 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole in combination with estrogens - Google Patents

Pharmaceutical composition containing 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole in combination with estrogens Download PDF

Info

Publication number
HU226587B1
HU226587B1 HU0103096A HUP0103096A HU226587B1 HU 226587 B1 HU226587 B1 HU 226587B1 HU 0103096 A HU0103096 A HU 0103096A HU P0103096 A HUP0103096 A HU P0103096A HU 226587 B1 HU226587 B1 HU 226587B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
methyl
hydroxy
phenyl
benzyl
Prior art date
Application number
HU0103096A
Other languages
English (en)
Inventor
James Harrison Pickar
Barry Samuel Komm
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22151320&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU226587(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Publication of HUP0103096A2 publication Critical patent/HUP0103096A2/hu
Publication of HUP0103096A3 publication Critical patent/HUP0103096A3/hu
Publication of HU226587B1 publication Critical patent/HU226587B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Description

Az aktában kiegészítő műszaki információ található. A leírás terjedelme 62 oldal (ezen belül 16 lap ábra)
HU 226 587 Β1
A jelen találmány ösztrogénhatású 2-fenil-1-[4-amino(2-amino-etoxi)-benzil]-indol-származékoknak ösztrogénekkel együtt történő alkalmazására, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre.
A menopauzát követő periódusban lévő nőknél csontritkulás megelőzésére a hormonpótlással járó gyógymód alkalmazása jól ismert. A szokásos gyógymódnál az ösztrogéntöbbletet ösztron, ösztratriol, etinil-ösztradiol, 17p-ösztradiol, észterezett ösztrogének, természetes forrásból származó konjugált ösztrogének (nevezetesen PremarinR néven kapható konjugált ösztrogének; gyártó Wyeth-Ayerst) vagy szintetikus ösztrogének formájában biztosítják. Néhány betegnél azonban ez a gyógymód ellenjavallt, mert az ellensúlyozatlan ösztrogének (vagyis az ösztrogének, melyeket nem progeszteronnal kombinációban adnak) a méh szöveteiben proliferációt idéznek elő. Ez a proliferáció fokozza az endometriosis és/vagy a méhnyálkahártyarák kialakulásának kockázatát. Az ellensúlyozatlan ösztrogén emlőszövetekre gyakorolt hatása kevésbé egyértelmű, de ez is némiképp aggályos. Magától értetődő tehát, hogy olyan ösztrogénekre volna szükség, amelyek amellett, hogy a csontmennyiség csökkenését gátolják, minimalizálják a méhre és emlőre gyakorolt proliferációs hatást is. Bizonyos nemszteroid típusú antiösztrogének egy olyan patkánymodellen, amelynek petefészkét műtétileg eltávolították, alkalmasnak bizonyultak a csont tömegének megtartására, és ez humán klinikai kísérletekben is így volt. A tamoxifen (melyet NovalexR védjegyzett néven a Zeneca Pharmaceuticals, Wilmington, Delaware hoz forgalomba és tamoxifen-citrátot tartalmaz) pl. emlőrák tüneteinek kezelésére alkalmas és a csontokra ösztrogénagonistaszerű hatást gyakorol emberen. Ugyanekkor azonban a méhre részleges agonista hatással van, s emiatt alkalmazása némiképp aggályos. A raloxifen, mely egy benzotiofén típusú antiösztrogén, kevésbé stimulálja a méh növekedést petefészek eltávolításon túlesett patkányokon, mint a tamoxifen, és képes a csont tömegének megtartására. A szövetszelektív ösztrogénekről a következő cikk ad áttekintést: „Tissue-selective Actions of Estrogen Analogs”, Boné, 17(4), 181S-190S (1995. október 4.).
Indolszármazékok ösztrogénagonistaként történő alkalmazásáról a következő szakirodalmi utalások vannak: von Angerer: C. A. 99(7), 53886 u (1983); J. Med. Chem., 33, 2635-2640 (1990); J. Med. Chem. 30, 131-136 (1987) és a DE 3 821 148 számon publikált német, valamint a WO 96/03375 számon publikált nemzetközi szabadalmi bejelentés. Az ezekben ismertetett vegyületek szerkezetileg részben hasonlóak a jelen vegyületekhez, funkcionalitásban azonban különböznek. Nevezetesen a bázikus amint tartalmazó vegyietekben nincs az oldallánc merevítésére alkalmas fenilcsoport.
A WO 95/17383 számon publikált nemzetközi szabadalmi bejelentés (Karó Bio AB) olyan antiösztrogén hatású indolszármazékokat ismertet, melyek hosszú egyenes oldallánccal rendelkeznek. Egy másik rokontémájú nemzetközi bejelentés, a WO 93/23374 (Otsaka Pharmaceuticals, Japán), olyan 5-hidroxindolokat ismertet, melyekben az oldallánc széleskörűen definiált. A WO 93/23374 számon publikált nemzetközi szabadalmi bejelentésben (Otsuka Pharmaceuticals, Japán) leírt vegyületek szerkezetileg részben hasonlóak a jelen bejelentésben ismertetettekhez; a különbségek a következők: a jelen bejelentésben az alábbiakban megadott (I) és (II) általános képlet R3 helyén ott tioalkilcsoport szubsztituens van; és a hivatkozott bejelentés nem ismertet olyan vegyületeket, amelyek az indol-nitrogénen azonos szerkezetű lánccal helyettesítettek, mint a jelen bejelentés szerinti vegyületek.
Kauppila és munkatársai a „Postmenopausal Hormoné Replacement Therapy with Esterogen periodically supplemented with Antiestrogen” c. cikkükben [Am. J. Obstet. Gynecol. 140(7), 787-792 (1981)] olyan vizsgálatot írnak le, melynek során héthetes ösztrogénes kezelés után 10 napon át antiösztrogénhatású clomiphene-citráttal kezelték a betegeket.
Ugyanők a „Comparison of Megestrol Acetate and Clomiphene Citrate as Supplemental Medication in Postmenopausal Estrogen Replacement Therapy” [Arch. Gynecol. 234, 49-58 (1983)] c. cikkben posztmenopauzás nők ösztrogénes kezelését random rendszer szerint megestrol-acetáttal vagy clomiphene-citráttal kombinálták.
A 4 894 373 (Young) számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás antiösztrogének (pl. clomiphene és izomerjei, citrátjaik és származékaik) ösztrogén nélküli alkalmazását ismerteti menopauzás tünetek kezelésére, valamint csontritkulás megelőzésére és kezelésére. Az 5 552 401 (Cullinan és munkatársai) számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás benzotiofénszármazékokat ismertet, melyek a posztmenopauzás időszakban jelentkező különböző indikációk esetén, a méh fibroid elváltozásai, endometriosis, valamint az aorta simaizmok proliferációja esetén gyógyszerkészítmény formájában alkalmazhatók és adott esetben a készítmény ösztrogént vagy progeszteront is tartalmazhat. Az 5 646 137, valamint az 5 591 753 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások gyógyászati eljárást ismertetnek csontritkulás kezelésére, melyben raloxefin típusú aril-benzotiofén-származékokat alkalmaznak valamely progeszteronszármazékkal (medroxyprogeszterone, norethindrone vagy norethynodrel) vagy gyógyászatilag elfogadható sójával kombinációban. Az 5 550 107 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás emlő- vagy endometriális rák kezelésére vonatkozó találmányt véd, mely a következő hatóanyag-kombináció alkalmazásán alapul: egy antiösztrogén és egy másik komponens a következők közül választva: androgénvegyület progeszteronszármazék, a nemi hormon termelődését gátló legalább egy vegyület (főként 17p-hidroxi-szteroid dehidrogenáz és aromatáz aktivitás), a prolaktinelválasztás legalább egy inhibitora, a növekedésihormon-elválasztás egy inhibitora és az ACTH-elválasztás egy inhibitora. Az 5 672 609 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás posztmenopau2
HU 226 587 Β1 zás betegségek kezelésére alkalmas piridinszármazékokat, ezeket és ösztrogént vagy progeszteronszármazékot tartalmazó készítményeket ismertet. Az 5 534 527 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás aroil-benzotiofén-származékok és ösztrogének alkalmazását ismerteti csontritkulás gátlására.
A jelen találmány (I) és (II) általános képletű vegyületeket ösztrogénekkel együtt tartalmazó gyógyszerkészítményekre és alkalmazásukra vonatkozik, melyek előnyösen egy vagy több gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot vagy excipienst is tartalmaznak; vonatkozik továbbá a készítményeket alkalmazó eljárásokra is. A jelen készítmények és alkalmazások a nők posztmenopauzás megbetegedésével járó tünetek csillapítására alkalmazhatók, beleértve a menopauza körüli és utáni tüneteket is. A jelen készítmények és gyógyászati eljárások alkalmazhatók az ösztrogénes kezelés vagy terápia nem kívánt mellékhatásainak minimalizálására és alkalmazhatók egy adott adagolási rend esetén a szükséges ösztrogénmennyiség minimalizálására.
Az (I) és (II) általános képletű vegyületek ösztrogénagonisták/antagonisták, melyek ösztrogénhiánnyal összefüggő betegségek kezelésére használhatók, és amelyeket az 1997. október 22-én publikált EP-A-0802183 számú európai szabadalmi bejelentés ismertet. Ennek a bejelentésnek a tartalmát a jelen leírás részének tekintjük. A vegyületek antagonizálják a 17p-ösztradiol hatását, ugyanakkor önmagukban adagolva a méhre gyakorolt stimuláló hatásuk kicsi.
A találmány tárgya (I) vagy (II) általános képletű vegyületek egy vagy több ösztrogénnel történő együtt alkalmazása - ezekben a képletekben
R3 jelentése a következők valamelyike: hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy ennek 1-12 szénatomos (egyenes vagy elágazó láncú) észtere vagy 1-12 szénatomos (egyenes, elágazó láncú vagy gyűrűs) alkil-étere, halogénatom; vagy 1-4 szénatomos halogénezett éter, mint amilyen a trifluormetil-éter;
R2, R3. R4. r5 ®s r6 jelentése egymástól függetlenül a következők valamelyike: hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy ennek 1-12 szénatomos (egyenes vagy elágazó láncú) észtere, vagy 1-12 szénatomos (egyenes, elágazó láncú vagy gyűrűs) alkil-étere, halogénatom, vagy 1-4 szénatomos halogénezett éter, mint amilyen a trifluormetil-éter és triklór-metil-éter; cianocsoport, 1-6 szénatomos (egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy trifluor-metil-csoport, azzal a megszorítással, hogy ha Rí hidrogénatom, akkor R2 jelentése hidroxilcsoporttól eltérő;
X jelentése a következők valamelyike: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom;
n jelentése 2 vagy 3;
Y jelentése a következők valamelyike: a) egy (III) általános képletű csoport, ahol R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben cianocsoporttal, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy trifluormetoxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy R7 és R8 egy -(CH2)p- képletű csoporttá kapcsolódik össze, ahol p értéke 2-6, előnyösen 4-6 egész szám, és az így kialakult gyűrű adott esetben 1-3 szubsztituenssel helyettesített a következők közül választva: 1-3 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, halogénatom, hidrogénatom, fenilcsoport, nitro- és cianocsoport;
b) 5 tagú telített, telítetlen vagy részben telítetlen heterogyűrűs csoport, mely legfeljebb két heteroatomot tartalmaz a következők közül választva: -Ο-, -NH-, -N-Í^-C^alkil)-, -N= és S(O)m, ahol m értéke 0-2 egész szám, s mely heterogyűrű adott esetben 1-3 szubsztituenssel helyettesített, egymástól függetlenül a következők közül választva: hidroxilcsoport, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, trihalogén-metil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trihalogén-metoxi-, 1-4 szénatomos acil-oxi-, 1-4 szénatomos aíkit-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, hidroxi-(1—4 szénatomos alkil)-, karboxil-, ciano-, -CONHR!-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-, -NHSO2R1-, NHCOF^-, nitro- és adott esetben 1-3 (1-4 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített fenilcsoport; R3 jelentése a fentiekben már megadott vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
c) 6 tagú telített, telítetlen vagy részben telítetlen heterogyűrűs csoport, mely legfeljebb két heteroatomot tartalmaz a következők közül választva: -Ο-, -NH-, -N-(Ci-C4-alkil)-, -N= és S(0)m, ahol m értéke 0-2 egész szám, s mely heterogyűrű adott esetben 1-3 szubsztituenssel helyettesített, egymástól függetlenül a következők közül választva: hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, trihalogén-metil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trihalogénmetoxi-, 1-4 szénatomos acil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, hidroxi-(1—4 szénatomos alkil)-, karboxil-, ciano-, -CONHR!-, amino-, 1-4 szénatomos alkilamino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-, -NHSO2 R1-, NHCOR!-, nitro- és adott esetben 1-3 (1-4 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített fenilcsoport;
d) 7 tagú telített, telítetlen vagy részben telítetlen heterogyűrűs csoport, mely legfeljebb két heteroatomot tartalmaz a következők közül választva: -Ο-, -NH-, -N-(C1-C4-alkil)-, -N= és S(O)m, ahol m értéke 0-2 egész szám, s mely heterogyűrű adott esetben 1-3 szubsztituenssel helyettesített, egymástól függetlenül a következők közül választva: hidrogénatom; vagy hidroxilcsoport, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, trihalogén-metil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trihalogén-metoxi-, 1-4 szénatomos acil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, hidroxi-(1—4 szénatomos alkil)-, karboxil-, ciano-, -CONHF^-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-, -NHSO2R1-, NHCOri-, nitro- és adott esetben 1-3
HU 226 587 Β1 (1-4 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített fenilcsoport;
e) 6-12 szénatomos áthidalással kapcsolódó vagy kondenzált kétgyűrűs heterociklusos csoport, mely legfeljebb két heteroatomot tartalmaz a következők közül választva: -Ο-, -NH-, -N(C-|-C4 alkil)- és S(O)m, ahol m értéke 0-2 egész szám, s mely kétgyűrűs rendszer adott esetben 1-3 szubsztituenssel helyettesített, egymástól függetlenül a következők közül választva: hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, trihalogén-metil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trihalogén-metoxi-, 1-4 szénatomos acil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkilszulfinil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, hidroxi(1-4 szénatomos alkil)-, karboxil-, ciano-, -CONHR!-, -NH2, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-, -NHSO2Ri-, -NHCORj-, nitro- és adott esetben 1-3 (1-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált fenilcsoport -;
és ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
A találmány szerinti készítmények közül azok az előnyösebbek, amelyek egy vagy több, a gyógyszer készítésénél használatos vivőanyag vagy excipiens mellett tartalmaznak
a) egy vagy több ösztrogént, és
b) egy vagy több olyan (I) vagy (II) általános képletű vegyületet, amelyben
Ri jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy ennek 1-12 szénatomos észtere vagy alkil-étere, vagy halogénatom;
R2, R3, R4, R5 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy ennek 1-12 szénatomos észtere vagy alkil-étere, halogénatom, cianocsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy trihalogén-metil-, előnyösen trifluor-metil-csoport, azzal a megszorítással, hogy ha R1 hidrogénatom, akkor R2 jelentése hidroxilcsoporttól eltérő;
X hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, ciano-, nitro- vagy trifluor-metil-csoport, vagy halogénatom;
Y egy olyan (III) általános képletű csoport, ahol
R7 és R8 egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-6 szénatomos alkilcsoport vagy egy -(CH2)pképletű csoporton át - ahol p jelentése 2-6 egész szám - gyűrűvé kapcsolódnak össze, mely gyűrű adott esetben legfeljebb három szubsztituenssel helyettesített a következők közül választva: hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, trihalogén-metil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trihalogén-metoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, hidroxi-(1-4 szénatomos alkil)-, karboxil-, ciano-, -CONH-(1-4 szénatomos alkil)-, -NH2-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-, -NHSO2-(1-4 szénatomos alkil)- és nitrocsoport;
és ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
A fenti módon összekapcsolódó R7 és R8 által létrehozott gyűrű példái az aziridin, azetidin, pirrolidin, piperidin, hexametilén-amin és heptametilén-amin gyűrűk, de a lehetőségek nem korlátozódnak ezekre.
A jelen készítményben lévő vegyületek közül azok a legelőnyösebb (I) vagy (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R! jelentése hidroxilcsoport; R2-R8 jelentése a fent megadott; X jelentése klóratom, nitro-, ciano-, trifluor-metil- vagy metilcsoport; és Y egy olyan (III) általános képletű csoport, amelyben R7 és R8 együtt egy -(CH2)r— képletű csoportot alkotva - ahol r értéke 4-6 egész szám - gyűrűvé kapcsolódnak össze, mely gyűrű adott esetben legfeljebb három szubsztituenssel helyettesített a következők közül választva: hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, trihalogén-metil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trihalogén-metoxi-, 1-4 szénatomos alkiltio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, hidroxi-(1-4 szénatomos alkil)-, karboxil-, ciano-, -CONH-(1-4 szénatomos alkil)-, -NH21-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)amino-, -NHSO2-(1-4 szénatomos alkil)- és nitrocsoport;
és ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
A találmány egy másik foganatosítási módja szerint R7 és R8 -(CH2)p- csoporttá kapcsolódnak össze ahol p értéke 2-6, előnyösen 4-6 egész szám, és az így kialakult gyűrű adott esetben 1-3 szubsztituenssel helyettesített a következők közül választva: 1-3 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, halogénatom, fenil-, nitro- és cianocsoport.
A találmány kiterjed a fenolos csoporton kialakított szulfátokra, szulfamátokra és szulfát-észterekre. A szulfátokat egyszerűen előállíthatjuk a szabad fenolos részt tartalmazó vegyületek és egy aminnal (pl. piridinnel, trimetil-aminnal, trietil-aminnal stb.) komplexbe vitt kén-trioxid reakciója útján. A szulfamátokat úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad fenolos részt tartalmazó vegyületet megfelelő bázis (pl. piridin) jelenlétében a kívánt amin-, vagy alkil-amino- vagy dialkil-aminoszulfamil-kloriddal reagáltatjuk. A találmány kiterjed továbbá a fenolrészen foszfátot, valamint dialkil-foszfátot tartalmazó vegyületekre is. A foszfátok úgy állíthatók elő, hogy a fenolt a megfelelő klór-foszfáttal reagáltatjuk. A dialkil-foszfátok a megfelelő szabad foszfáttá hidrolizálhatók. A foszfinátokat is igényeljük; a fenolt a kívánt dialkil-foszfinsav-kloriddal reagáltatva kapjuk a fenol dialkil-foszfinátját.
A találmány az akár szervetlen, akár szerves savval addíciós reakció útján előállított elfogadható sókra is kiterjed. Alkalmas szervetlen savak pl. a sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, kénsav, foszforsav és salétromsav; a szerves savak közül alkalmasak pl. az ecetsav, propionsav, citromsav, maleinsav, almasav, borkősav, ftálsav, borostyánkősav, metánszulfonsav, toluolszulfonsav, naftalinszulfonsav, kámforszulfonsav és a benzolszulfonsav. Ismeretes, hogy a bázikus nitrogént tartalmazó vegyületek számos különböző savval (akár protikus, akár nem protikus) komplexbe vihetők, és az, hogy a találmány szerinti vegyületeket előnyös savaddíciós só formájában beadni. A találmány a fenti vegyületek kvatemer ammóniumsóira is kiterjed. Ezeket úgy állítjuk elő, hogy az oldalláncban lévő nukleofil amint megfelelően reakcióképes alkilezőszerrel,
HU 226 587 Β1 pl. alkil-halogeniddel vagy benzil-halogeniddel reagáltatjuk.
A találmányban alkalmazott vegyületeket a következő eljárások valamelyikével állíthatjuk elő:
a) egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol n, R-i-Rg és X a fent megadott jelentésű és Hal klór- vagy brómatomot jelent - egy (V) általános képletű vegyülettel - ahol R7 és R8 a fenti jelentésű - reagáltatunk és kapjuk a megfelelő (I) vagy (II) általános képletű vegyületet; vagy
b) egy (VI) általános képletű vegyületet - ahol Rt-R4 és X a fenti jelentésű - valamely bázis, pl. nátrium-hidrid jelenlétében egy (VII) általános képletű vegyülettel - ahol n, R5, R6 és Y a fenti jelentésű és hal halogénatomot, pl. klór- vagy brómatomot jelent - reagáltatunk, és kapjuk a megfelelő (I) általános képletű vegyületet;
szükséges esetben a reakcióképes szubsztituensek bármelyikét az egyes eljárások során megvédjük, majd a védőcsoportot eltávolítjuk; és kívánt esetben a jelen lévő fenolos csoportot szulfáttá, foszfáttá, szulfamáttá vagy szulfát-észterré alakítjuk; és kívánt esetben az (I) vagy (II) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
Módszerek
A találmány szerinti vegyületeket általános értelemben az 1. reakcióvázlat szerint szintetizálhatjuk a következőképpen.
A kiindulási indolvegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelően szubsztituált α-bróm-ketont (b) a kívánt anilinszármazékkal (a) dimetil-formamidban hevítjük. A kapott indolvegyületet (c) egy benzil-klorid-származékkal (e) alkilezve nyerjük a szubsztituált indolvegyületet (f). A benzil-klorid-származékot a reakcióvázlaton jelzett két lépésben könnyen előállíthatjuk a megfelelő aldehidből (d). A terméket (g) úgy állíthatjuk elő (f)-ből, hogy az észtert redukáljuk, az alkoholt bromiddá alakítjuk és a brómot a kívánt aminra cseréljük megfelelő oldószer, pl. tetrahidforufán vagy dimetilformamid jelenlétében, és végül, szükséges esetben a védőcsoportot eltávolítjuk. Védőcsoport-eltávolításra akkor van szükség, ha akár akár R2, vagy mindkettő védett fenol. Az előnyös védőcsoport a benzilcsoport, melyet számos szokványos módszerrel, főképpen hidrogénezéssel lehet lehasítani.
Az X helyén hidrogénatomot, halogénatomot, trifluor-metil-, ciano- vagy nitrocsoportot tartalmazó vegyületek előállítására előnyös lehet a 2. reakcióvázlaton bemutatott alternatív szintézisút. A 3. helyzetbe N-klór-szukcinimiddel, N-bróm-szukcinimiddel vagy N-jód-szukcinimiddel könnyen lehet halogént bevinni. A 3-jód-indol-vegyület a 3-trifluor-metil-származék prekurzoraként használható egy olyan kapcsolási reakcióban, melyben palládiumkatalizátort és bisz(trifluor-metil)-higany(ll)-t alkalmazunk. A 3. helyzetbe cianocsoportot elektrofil nitrilezéssel vihetünk be vagy alternatív megoldásként a 3. helyzetet formilezzük (pl. formil-iminium-sóval), majd a formilcsoportot oximmá alakítjuk és ezután ezt nitrillé dehidratáljuk. Alternatív megoldás a 3-cianocsoport kialakítására, ha a 3-szubsztituálatlan indolvegyületet először klór-szulfonil-izocianáttal, majd trietil-aminnal reagáltatjuk. A 3. helyzetű nitrocsoportot úgy alakíthatjuk ki, hogy az indolvegyületet nátrium-nitrittel és ecetsavval kezeljük. A szakember számára nyilvánvaló, hogy ezek reakcióutak nem korlátozzák a találmányt és további szintézisutak is lehetségesek.
A következő 3. reakcióvázlaton a vegyületek néhány reprezentálásának szintézisét mutatjuk be példaszerűen.
Olyan analógokat, melyekben háromtagú szénlánc van az oxigén és a bázikus amin között (166. példa), a 4. reakcióvázlat szerint állíthatunk elő.
A 4. reakcióvázlat alapján olyan vegyületeket is előállíthatunk, melyek kéttagú szénláncot tartalmaznak (hasonlóan a 3. reakcióvázlaton látható 97. példa vegyületéhez). Ezt a 4a. reakcióvázlaton a 127. példa vegyületének szintézisén mutatjuk be.
A 3. helyzetben alternatív szubsztituenst {cianocsoport, klór) tartalmazó indolszármazékokat a megfelelő,
3- helyzetben helyettesítetlen indolvegyületből (141. példa vegyülete) állítjuk elő. Ezt Fischer módszerével,
4- benzil-oxi-acetofenon (CAS No. [54696-05-8] és 4-benzil-oxi-fenil-hidrazin (Cas No [51145-58-5]) kondenzációja útján nyerjük. Ezután a kapott hidrazont (140. példa vegyülete) ecetsavban cink-kloriddal a kívánt, 3-helyzetben helyettesítetlen indolszármazékká ciklizáljuk (141. példa vegyülete). A szintézist az 5. reakcióvázlat mutatja.
A 3-klór-indol-származékok szintézisét a 6. reakcióvázlat a 134. példa vegyületén mutatja be. Az 5. reakcióvázlat szerint előállított vegyületeket (141. példa vegyülete) N-klór-szukcinimiddel klórozzuk. A 142. példa vegyületét kapjuk, melyet a 3. reakcióvázlaton bemutatottal analóg módon alakítunk a végtermékké.
A 3-ciano analogonokat a 141. példa vegyületéből („prekurzor indol) a 7. reakcióvázlat szerint szintetizáljuk. A „prekurzor indol”-t (141. példa vegyülete) először klór-szulfonil-izocianáttal, majd trietil-aminnal reagáltatva kapjuk a 155. példa vegyületet (3-ciano-indolszármazék). Egy benzil-alkohol-származékot (Cas No. [111728-87-1]) tetrahidrofuránban tionil-bromiddal reagáltatunk, s így kapjuk meg azt a benzil-bromldszármazékot (156. példa vegyülete), amelyből az oldallánc kialakul. A 3-ciano-indolt ezzel az oldallánccal dimetil-formamid és nátrium-hidrid jelenlétében reagáltatjuk és kapjuk a 157. példa szerinti vegyületet (intermedier vegyület), melyet a 4. reakcióvázlaton bemutatottal analóg módon alakítunk a végtermékké (138. példa vegyülete).
Az (I) és (II) általános képletű vegyületek részben ösztrogénagonisták és nagyfokú affinitással kapcsolódnak az ösztrogénreceptorhoz. Számos más ösztrogéntől eltérően azonban a méh nedves súlyát nem növelik. Ezek a vegyületek a méhben antiösztrogénként viselkednek, és az ösztrogénagonisták trofikus hatását teljes mértékben antagonizálják. Ezek a vegyületek alkalmasak az emlő azon kóros állapotainak vagy szindrómáinak kezelésére vagy megelőzésére, melyeket ösztrogénhiány okoz vagy ezzel függ össze. Ez a szö5
HU 226 587 Β1 vetszelektivitás teszi lehetővé, hogy kihasználjuk bizonyos szövetek, pl. a csontok irányában érvényesülő kedvező ösztrogénhatásukat, mely más szövetekkel, pl. méh szöveteivel szemben korlátozott.
A találmány szerinti készítményekben használható ösztrogének példái az ösztron, ösztratriol, equilin, ösztradién, equilenin, etinil-ösztradiol, 17p-ösztradiol, 17adihidroequilenin, 17p-dihidroequilenin (2 834 712 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), 17a-dihidroequilin, 178-dihidroequilin, mestranol és konjugált ösztrogén hormonok, mint amilyenek a Wyeth-Ayerst Laboratories PremarinR termékei. A jelen készítményekben és eljárásokban fito-ösztrogéneket, pl. equolt vagy enterolaktont is alkalmazhatnak. A találmány egy előnyös foganatosítása szerint a gyógyászati készítményekben és kezelési eljárásokban konjugált ösztrogén hormonokat (pl. olyanokat, amelyek a Wyeth Ayerst Laboratories PremarinR termékeiben vannak). Alkalmazunk egy vagy több a fentiekben definiált (I) vagy (II) általános képletű vegyülettel együtt. A jelen készítményben észterezett ösztrogéneket, pl. a Solvay Pharmaceuticals által EstratabR védjegyzett néven forgalmazott vegyületeket is alkalmazhatjuk. A jelen találmány értelmében előnyösen az alkalmazható ösztrogének sóit használjuk; legelőnyösebb nátriumsók használata. Az előnyös sók példái a nátrium-ösztronszulfát, nátrium-equilin-szulfát, nátrium-17a-dihidroequilin-szulfát, nátrium-17a-ösztradiol-szulfát, nátriumA8,9-dehidroösztron-szulfát, nátrium-equilenin-szulfát, nátrium-178-dihidroequilin-szulfát, nátrium-17a-dihidroequilenin-szulfát, nátrium-178-ösztradiol-szulfát, nátrium-17p-dihidro-equilenin-szulfát, ösztron-3-nátriumszulfát, equilin-3-nátrium-szulfát, 17a-dihidroequilin-3nátrium-szulfát, 3p-hidroxi-ösztra-5(10),7-dién-17-on3-nátrium-szulfát, 5a-pregnán-3p,20R-diol-20-nátriumszulfát, 5a-pregnán-38,16a-diol-20-on-3-nátrium-szulfát, A8,9-dehidroösztron-3-nátrium-szulfát, ösztra3p,17a-diol-3-nátrium-szulfát, 3p-hidroxi-ösztr5(10)én-17-on-3-nátrium-szulfát vagy 5a-pregnán38,16a,20R-triol-3-nátrium-szulfát. Az ösztron előnyös sóinak a példái a nátriumsók és piperátsók.
Az (I) és (II) általános képletű találmány szerinti vegyületek szövetszelektívek, melyek képesek (pl. a koleszterinszint csökkentésével vagy a csonttömeg-csökkenés megelőzésével) ösztrogénagonistaként vagy ösztrogénantagonistaként viselkedni. így a jelen készítményekben ezek a vegyületek számos betegség, pl. osteoporosis, prosztatahipertrófia, terméketlenség, emlőrák, endometriális hiperplázia, endometriális rák, endometriosis, cisztikus glanduláris hiperplázia, méhés méhnyaki hiperplázia, benignus prosztatahiperplázia, kardiovaszkuláris megbetegedés, fogamzásgátlás, Alzheimer-kór és melanoma esetében alkalmazhatók. A találmány szerinti készítmények a csontritkulás szekunder osteoporosisra visszavezethető formái esetében is használhatók; ilyenek az endokrin típusú, a glukokortikoidfölöslegre, mellékpajzsmirigy-túlműködésre, pajzsmirigy-túlműködésre, hipogenitalizmusra, hyperprolactinemiára és diabetes mellitusra visszavezethető kórformák. A csontritkulás gyógyszerezés (pl. heparinkezelés), alkoholfogyasztás, dohányzás, barbiturátok vagy kortikoszteroidok szedése következtében is kialakulhat. A csont tömegének csökkenését előidézheti gonadotropint termelő hormonnal (GnRH vagy LHRH) vagy szintetikus GnRH antagonistával vagy agonistával, pl. injekcióban beadható lekuprolid-acetáttal (a TÁP Pharmaceuticals Inc. LUPRONr készítményével) történő kezelés vagy a goserelin implantátum (Zeneca Pharmaceuticals ZoladexR készítménye). A csonttömeg csökkenését okozhatja továbbá a beteg mozdulatlansága, a krónikus veseelégtelenség, felszívódási zavar, májbetegség, a tüdőben lévő krónikus elzáródás, reumatoid arthritis vagy sarcoidosis.
Ezeket a készítményeket felhasználhatjuk posztmenopauzás nők hormonpótlására vagy más ösztrogénhiányos állapotokban, ha az ösztrogénpótlás javulást hozhat. A jelen kezelési eljárásban a vegyületek és az ösztrogén(ek) szimbiotikus hatása különösen alkalmas az ösztrogénes gyógymód nem kívánt következményeinek (pl. erős bevérzés és/vagy az endometrium túlstimuláltsága) felszámolására, mely következményekből endometriális hiperplázia vagy endometriosis alakulhat ki. Vagyis ezeket a készítményeket olyan kezelési eljárásokban alkalmazhatjuk emlősökön, melyek a méh ösztrogénnel történő túlstimuláltságának kezelésére vagy megelőzésére szolgálnak.
A találmány szerinti készítmények csontritkulás kezelésére szolgáló gyógyászati eljárásokban is alkalmazhatók, mely csontritkulás abból adódik, hogy egyénben megbomlik az új csontszövetek képzésének és a régi szövetek lebontásának egyensúlya, s ebből nettó csonttömegcsökkenés alakul ki. A csontritkulás beteganyaga meglehetősen nagy, különösen a posztmenopauzás nők, a méh vagy a petefészek műtéti eltávolításán átesett nők, valamint azoknak a körében, akik hosszú időn át kaptak kortikoszteroidkezelést, akiknél ivarmirigy-fejlődési zavar vagy Cuishing-szindróma áll fenn. Ezeknek a készítményeknek az alkalmazása a csontpótlás speciális eseteire is kiterjed; alkalmazhatók pl. csonttörés, hibás csontfelépítés, csontot érintő műtétek és/vagy protézis beépítése esetén. Ezenkívül a készítmények osteoarthritis, Paget-kór, osteomalacia, osteohalisteresis, endometriális rák, myeloma multiplex és a csontszöveteken előforduló rák más formái esetén is felhasználhatók a gyógyászati eljárásban. A fentiekben felsorolt betegségek kezelésére szolgáló eljárásban az ilyen kezelésre szoruló betegnek az (I) és (II) általános képletű vegyületekből vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóiból egyet vagy többet adunk be gyógyászatilag hatásos mennyiségben valamely ösztrogén gyógyászatilag hatásos mennyiségével együtt. A találmány kiterjed a jelen vegyületekből és/vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóiból egyet vagy többet tartalmazó gyógyászati készítményekre is, melyek a hatóanyago(ka)t egy vagy több gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal, excipienssel stb. együtt tartalmazzák.
Az ösztrogének számos élettani folyamatot szabályoznak. Az ösztrogének elsődleges célszövetei a reprodukciós szervek (petefészek, méh, hüvely), az emlő6
HU 226 587 Β1 szövet, a csontváz, a kardiovaszkuláris rendszer és a központi idegrendszer (CNS). A cirkulációban részt vevő ösztrogének mennyiségének csökkenése számos változást eredményez. Megszűnik a reprodukciós funkció, s ezzel összefüggésben elmarad a menstruáció és bekövetkezhet a méh atrofiája és hüvelyi szárazság jelentkezhet (keratinizáció hiánya). Az emlőszövet viszonylag nyugalomban marad. Felgyorsul a csonttömeg csökkenésének üteme (2-7%) a normális, minden 35 év feletti egyénnél tapasztalható 0,5-1,0%/évhez képest. A lipidprofil is megváltozik: nő a mért kis sűrűségű lipoprotein (LDL) és csökken a nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) mennyisége, s ezzel fokozódik valamely kardiovaszkuláris esemény (szívroham, agyvérzés) kockázata. A központi idegrendszeri változásokra a vazomotoros tünetek fokozódása (hőhullám) és a felismerésben és emlékezőtehetségben jelentkező potenciális változások utalnak.
Ezen változások némelyikét az ösztrogénpótlásra irányuló kezelés (estrogen replacement therapy: ÉRT) normalizálja, főként azokat, amelyek a kardiovaszkuláris rendszerrel (csökkenti az LDL- és növeli a HDLszintet; csökken a szívroham veszélye), a csontvázzal (a csonttömeg megtartása, csökken a törés kockázata) és a központi idegrendszerrel (csökken a hőhullám súlyossága és előfordulási gyakorisága) függnek össze. A reproduktív szervek reakciója azonban nem minden vonatkozásban pozitív. Ami pozitív: a hüvelyszárazság enyhülése. A méh negatív reakciói hipertrófia és hiperplázia formájában jutnak kifejezésre, melyhez menstruációs jellegű vérzés társulhat. Az emlőt is éri hatás, de nincsenek adatok az exogén ösztrogénterápia és az emlőrák fokozott kockázata közötti összefüggésre.
Azoknak a nőknek, akiknek a méhe intakt, az ösztrogént általában nem önmagában, hanem progeszteronnal kombinációban írják fel, hogy a méh stimulációja ne fokozódjon. Ily módon az endometriális rák kockázata a hormonnal nem kezeltek szintjére csökken, ugyanakkor a progeszteron csökkenti a nők hajlandóságát a hormonpótlás elfogadására.
A találmány szerinti szövetszelektív ösztrogén (tissue selective estrogen; TSE) vegyületek az ösztrogénekhez hasonlóan pozitív hatást gyakorolnak a csontvázra és a kardiovaszkuláris rendszerre, anélkül, hogy negatív értelemben hatnának a méhre és az emlőre. A TSE-vegyületek és ösztrogének kombinációi megtartják az ösztrogének CNS-re, csontokra és a kardiovaszkuláris rendszerre kifejtett pozitív hatását, sőt a kombináció a csontok és a kardiovaszkuláris rendszer vonatkozásában kedvezőbb vagy többlethatást biztosít. A fő változást az jelenti azonban, hogy a TSE-vegyületek képesek a méhre és az emlőre gyakorolt ösztrogénhatást blokkolni; ez az a két fő negatív hatás ugyanis, amelyet az ellensúlyozatlan ösztrogének okozhatnak.
Az (I) és (II) általános képletű vegyületek dózisa, adagolási rendje és beadásmódja a kezelendő betegségtől, a beteg állapotától függően és a kezelést végző orvos megítélése alapján változhat. A fenti egy vagy több vegyület beadását kis dózissal előnyös kezdeni, és ezt követően a kívánt eredmény eléréséig növelni. Hasonlóképpen, a jelen készítményekben alkalmazott ösztrogén(ek) dózisát is a szokásos módszerekkel kell megválasztani. Az a legelőnyösebb, ha a kívánt eredményt a legkisebb szükséges ösztrogénmennyiséggel érjük el.
Az (I) és (II) általános képletű vegyületek hatásos dózisa kb. 0,01 mg/nap-kb. 1000 mg/nap. Előnyösen kb. 1 mg/nap-kb. 600 mg/nap mennyiséget adunk be napi egyszeri dózisban vagy két vagy több részadagban. Legelőnyösebb esetben a beadott napi dózis kb. 1 mg/nap-kb. 150 mg/nap. Ezek a dózisok minden olyan módon beadhatók a betegnek, mely alkalmas az aktív vegyületek recipiensbe juttatására, így pl. beadhatók orálisan, parenterálisan (pl. intravénásán, intraperitoneálisan, szubkután injekcióban stb.), intravaginálisan és transzdermálisan. a jelen leírásban transzdermális beadás alatt minden olyan beadásmódot értünk, mely a testfelszínen át vagy a testnyílások belső burkolatán (pl. az epitheliumon vagy a nyálkahártyaszöveteken) át történik. Az ilyen beadások esetén a jelen vegyületeket vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóit testápolókba, krémekbe, habokba, tapaszokba, szuszpenziókba, oldatokba vagy kúpokba (rektális vagy vaginális kúp) inkorporáltan alkalmazzuk.
Az (I) és (II) általános képletű aktív vegyületeket tartalmazó orális készítmények bármilyen szokásosan használt orális készítmények lehetnek, mint amilyen pl. a tabletta, kapszula, bukkális forma, pirula, lozeng orális folyadék, szuszpenzió vagy oldat. A kapszulák az aktív vegyületeket inért töltőanyagokkal és/vagy hígítószerekkel, pl. gyógyszerészetileg elfogadható keményítővel (pl. kukorica-, burgonya- vagy tápiókakeményítő), cukrokkal, mesterséges édesítőszerekkel, porított cellulózzal (pl. kristályos és mikrokristályos cellulóz), lisztekkel, zselatinokkal, gumikkal stb. összekeverten tartalmazhatják. A tabletta készülhet szokványos préseléssel, nedves- vagy szárazgranulálással, és gyógyszerészetileg elfogadható hígítóanyagokat, kötőanyagokat, kenőanyagokat, szétesést elősegítő anyagokat, szuszpendáló- és stabilizálószereket tartalmazhat; ilyenek pl. a magnézium-sztearát, a sztearinsav, talkum, nátrium-lauril-szulfát, mikrokristályos cellulóz, karboxi-metil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon), zselatin, alginsav, arab mézga, xantángumi, nátrium-citrát, komplex szilikátok, kalcium-karbonát, glicin, dextrin, szacharóz, szorbit, dikalcium-foszfát, kalcium-szulfát, laktóz, kaolin, mannit, nátrium-klorid, talkum, száraz keményítők és porított cukor. Az orális készítmények készülhetnek standard késleltetett vagy időben elhúzódó hatóanyag-felszabadulású formában, hogy az aktív vegyület(ek) felszívódása megváltozzon. A kúp kiszerelés készülhet hagyományos anyagokkal, pl. kakaóvajjal (viasz hozzáadásával vagy anélkül, így változtatható a kúp olvadáspontja) és glicerinnel. Vízoldható kúpalapanyagok, így pl. különböző molekulatömegű poietilénglikolok is használhatók.
A találmány értelmében az ösztrogént a szokásos adagolási rendben és olyan dózisban adjuk be, mely
HU 226 587 Β1 megfelel a recipiens toleranciájának és a kezelés (szinttartó vagy más típusú) jellegének. A fenti (I) és (II) általános képletű vegyületeket olyan dózisban adagoljuk, mely a készítmény ösztrogén aktivitásának kívánt mértékű antagonizálásához, illetve a megfelelő agonista hatás eléréséhez szükséges. Ha USP-szerinti konjugált ösztrogéneket alkalmazunk, az előnyös napi dózis 0,1-5,0 mg, előnyösebben kb. 0,3-kb. 2,5 mg és legelőnyösebb esetben kb. 0,3-kb. 1,25 mg/nap. Mestranol vagy etinil-ösztradiol esetében a napi dózis kb. 1 pg-kb. 0,15 mg/nap lehet, és etinil-ösztradiolból kb. 1 pg-kb. 0,3 mg/nap, előnyösen kb. 2 pg-kb. 0,15 mg/nap a megfelelő dózis. A találmány szerinti vegyületek formulálása történhet hígítószer alkalmazása nélkül (neat) vagy gyógyszerészeti vivőanyaggal, melynek arányát a vegyület oldhatósága és kémiai tulajdonságai, a beadás módja és a standard gyógyszerkészítési gyakorlat szabja meg. A gyógyszerészeti vivőanyag lehet szilárd vagy folyékony.
A szilárd vivőanyag lehet egy- vagy többkomponensű, s ezek ízesítőszerként, kenőanyagként, szolubilizálószerként, szuszpendálószerként, töltőanyagként, csúsztatóanyagként, préselési segédanyagként, kötőanyagként vagy a tabletta szétesését elősegítő anyagként is funkcionálhatnak; ez lehet továbbá kapszulázóanyag is. Porokban a vivőanyag egy finom eloszlású szilárd anyag, az ugyancsak finom eloszlású hatóanyaggal összekevertem Tablettákban a hatóanyag a szükséges kompressziós tulajdonságokkal rendelkező vivőanyaggal megfelelő arányban összekeverten és a kívánt alakra és mércére hozva tömörítetten van jelen. A porok és tabletták előnyösen legfeljebb 99% hatóanyagot tartalmaznak. Az alkalmas szilárd vivőanyagok példái a kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, talkum, cukrok, laktóz, dextrin, keményítő, zselatin, cellulóz, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon), alacsony olvadáspontú viaszok és ioncserélő gyanták.
A folyékony vivőanyagokat oldatok, szuszpenziók, emulziók, szirupok, elixírek és nyomás alatt lévő kompozíciók készítéséhez használjuk. A hatóanyagot a gyógyászatilag elfogadható folyékony vivőanyagban, pl. vízben, szerves oldószerben vagy ezek elegyében vagy gyógyászatilag elfogadható olajokban vagy zsírokban oldjuk vagy szuszpendáljuk. A folyékony vivőanyag más, gyógyászatilag elfogadható adalék anyagokat, pl. szolubilízáló-, emulgeálószereket, puffereket, tartósítószereket, édesítő- és ízesítőszereket, szuszpendáló- és sűrítőszereket, színezőanyagokat, viszkozitásszabályozókat, stabilizátorokat vagy ozmózisnyomás-szabályozó anyagokat is tartalmazhat.
Az orális vagy parenterális beadásra alkalmas folyékony vivőanyagok példái a víz (mely a fent felsorolt adalék anyagok egy részét, pl. cellulózszármazékokat, előnyösen karboxi-metil-cellulóz-nátrium-oldatát tartalmazza), az alkoholok (beleértve az egyértékű és többértékű alkoholokat, pl. a glikolokat), és származékaik, a lecitínek és olajok (pl. frakcionált kókuszolaj és földimogyoró-olaj). Parenterális beadás esetén a vivőanyag olajos észter, pl. etil-oleát és izopropil-mirisztát is lehet.
Parenterális beadásra szánt steril folyékony készítményekben célszerűen steril folyékony vivőanyagot használunk. A nyomás alatti készítmények esetében a folyékony vivőanyag halogénezett szénhidrogén vagy más gyógyászatilag elfogadható propelláns lehet.
A folyékony gyógyászati kompozíciókat - melyek steril oldatok vagy szuszpenziók - pl. intramuszkuláris, intraperitoneális vagy szubkután injekció formájában alkalmazhatjuk. A steril oldatokat intravénásán is beadhatjuk. A találmány szerinti vegyületeket orálisan akár folyékony, akár szilárd kompozíció formájában beadhatjuk.
A találmány szerinti vegyületeket hagyományos kúp, krém, gél stb. formájában rektálisan vagy vaginálisan is alkalmazhatjuk. Intranazális vagy intrabronchiális inhalálás vagy befúvatás céljára a találmány szerinti vegyületeket vizes vagy részben vizes oldatba visszük, melyeket ezután aeroszol formájában alkalmazunk. A találmány szerinti vegyületeket transzdermális tapasz segítségével transzdermálisan is a recipiensbe juttathatjuk; a tapasz az aktív vegyületet és olyan vivőanyagot tartalmaz, amely az aktív vegyülettel szemben inért, a bőrre nem toxikus és lehetővé teszi, hogy a hatóanyag a bőrön át szisztémás felszívódás céljából a véráramba kerüljön. A vivőanyag sokféle formát ölthet, lehet pl. krém és kenőcs, paszta, gél és okklúziós megoldás. A krém és kenőcs lehet viszkózus folyadék vagy akár olaj/víz akár víz/olaj típusú félszilárd emulzió. Az olajban vagy hidrofil olajban diszpergált, a hatóanyagot tartalmazó abszorpciós porokból álló paszták is alkalmasak lehetnek. Számos okklúziós megoldás ismeretes a hatóanyagnak a véráramba bocsátására; ilyen pl. a féligáteresztő membránnal fedett, a hatóanyagot a vivőanyaggal együtt vagy anélkül tartalmazó hordozó vagy a hatóanyagot tartalmazó mátrix. A szakirodalomból más okklúziós megoldások is ismertek.
Egy adott készítmény esetében a szükséges dózis a beadás módjától, az észlelt tünetek súlyosságától és a kezelendő betegtől függően változik. A kezelést rendszerint kis dózisokkal, a vegyület optimális dózisánál kisebb dózissal kezdjük. Ezután a dózist mindaddig növeljük, míg az adott helyzetben el nem érjük az optimális hatást; az orális, parenterális, transzdermális, rektális, vaginális, nazális vagy intrabronchiális vagy más beadásmód esetén a pontos dózist a kezelőorvos a kezelt beteggel kapcsolatos tapasztalatai alapján határozza meg. A gyógyszerkészítményt előnyösen dózisegység, pl. tabletta vagy kapszula formájában alkalmazzuk. Ezekben a formákban a készítmény a hatóanyag megfelelő mennyiségeit tartalmazó dózisegységekre van osztva. A dózisegységek lehetnek csomagolt készítmények, pl. csomagolt porok, üvegcsék, ampullák, előre töltött fecskendők és folyadékot tartalmazó tasakok. A dózisegységforma lehet pl. maga a kapszula vagy tabletta, vagy megfelelő számú bármely ilyen készítmény csomagolt formában.
A jelen készítmény (I) és (II) általános képletű vegyületei, valamint az ösztrogén(ek) beadhatók különkülön dózisegységekben, pl. külön pirulák, tabletták, porok stb. vagy egy készítménybe kombináltan. Ha a
HU 226 587 Β1 készítmény (I) és (II) általános képletű vegyületeinek és az ösztrogéneknek az optimális dózisát meghatároztuk, előnyös lehet ezeket egyetlen készítménybe inkorporálni, hogy az adagolást megkönnyítsük. Az előzőkben ismertetett készítmények adott esetben más gyógyászatilag hatásos komponens(eke)t is tartalmazhatnak.
Az itt leírt reakciókat vízmentes oldószerekben (Aldrich; Sure Seal™), további tisztítás nélkül folytattuk le. A reagensek is jellemzően Aldrich gyártmányúak, s ezeket is további tisztítás nélkül használtuk. Az összes reakciót nitrogénatmoszférában folytattuk le. A kromatografálásnál 230-400 szitafinomságú szilikagélt használtunk (Merck 60 minőség, Aldrich Chemical Company), A vékonyréteg-kromatografálást szilikagél 60 F254 lemezeken (EM Science) végeztük. Az 1H-NMR színképeket Bruker AM-400 készüléken dimetil-szulfoxidban vettük fel és a kémiai eltolódásokat ppm-ben adtuk meg. Az olvadáspont-meghatározást Thomas-Hoover készüléken végeztük és az adatokat nem korrigáltuk. Az IR színképeket Perkin-Elmer diffrakciós rács alkalmazásával vagy Perkin-Elmer 784 spektrofotométerrel vettük fel. A tömegspektrumok Kratos MS 50 vagy Finnigan 8230 spektrométerrel vettük fel. Az elemanalízist Perkin-Elmer 2400 elemanalízis berendezéssel végeztük. A vegyületeket CHN elemekre analizáltuk és az eredmények az elméleti értekeket 0,4%-on belül közelítik.
a-Bróm-ketonok szintézise a) módszer
Az α-bróm-ketonokat a következőképpen állítjuk elő: A kiindulási fenil-ketont etil-éterben (0,05-0,10 M) oldjuk és az oldathoz szobahőmérsékleten 1,1 ekvivalens mennyiségű brómot adunk cseppenként. A reakció lefutását vékonyréteg-kromatográfiásan a kiindulási anyagok fogyása alapján követjük. A reakcióelegyet ezután először vizes nátrium-bikarbonát-oldattal, majd 10%-os vizes nátrium-szulfit-oldattal mossuk. Az éteres fázist telített vizes konyhasóoldattal mossuk, és magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, majd bepároljuk. Az α-bróm-ketonokat jellemzően jó kitermeléssel és megfelelő tisztaságban kapjuk, és további tisztítás nélkül (úgy, amint van) visszük a következő reakciólépésbe.
1. táblázat
A 8. reakcióvázlat szerint előállított vegyületek
A példa száma X Q
1. H H
1a. F OBn
2. H 4'-OBn
6. OBn 4'-0Et
7. OBn 4’-OBn
8. OBn 4'-F
9. OBn 3’-OMe, 4'-OBn
10. OBn 3',4'-OCH2O-
A példa száma X Q
11. OBn 4’-O-iPr
12. OBn 4’-O-Cp
13. OBn 4'-CF3
14. OBn 4'-CH3
15. OBn 4-CI
16. OBn 2’-OMe, 4'-OMe
17. OBn 3'-OBn
18. OBn 4’-OBn, 3'-F
19. OBn 3’-OMe
20. OBn 4’-OCF3
1. módszer (a 7. példa vegyületén bemutatva)
5-Benzil-oxi-2-(4-benzil-oxi-fenil)-3-metil1H-indol g (0,23 mól) 4-benzil-oxi-anilin-hidrokloridot (Cas No. [51145-58-5]), 21 g (0,066 mól) 4'-benzil-oxi2-bróm-prolpiofenont (CAS No. [66414-19-5]) és 50 ml dimetil-formamidot egy lombikban elegyítünk. A reakcióelegyet 30 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az elegyet 250 ml etil-acetáttal és 100 ml 1 n vizes sósavval összerázzuk. Az etil-acetátos fázist vizes nátriumbikarbonát-oldattal, majd telített vizes konyhasóoldattal mossuk és magnézium-szulfáttal vízmentesítjük. Az oldatot bepároljuk, a maradékot diklór-metánban felvesszük és hexán hozzáadásával a nyersterméket (25 g szilárd anyag) kicsapjuk. A szilárd anyagot diklórmetánban oldjuk, bepároljuk és szilikagélen kromatografáljuk; (eluens: diklór-metán/hexán 1:5). 9,2 g (33%) rozsdabarna szilárd anyagot kapunk.
Op.: 150-152 °C;
1H-NMR (DMSO): 10,88 (s, 1H), 7,56 (d, 2H,
J=8,8 Hz), 7,48 (d, 4 H, J=7,9 Hz), 7,42-7,29 (m,
6H), 7,21 (d, 1H, J=7,0 Hz), 7,13 (d, 2 H, J=8,8 Hz),
7,08 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,94 (dd, 1H, J=8,8, 2,4 Hz),
5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 2,33 (s, 3H);
IR (KBr) 3470, 2880, 2820,1620 cm-1; MS el m/z: 419.
2. módszer (szintén a 7. példa vegyületén bemutatva), a 8. reakcióvázlat szerint
Az 1. módszernél használt reagensekkel dolgozunk, s ezenkívül ennél a módszernél trietil-amint is alkalmazunk. 50,0 g (0,16 mól) bróm-ketont (CAS No, [66414-19-5]) 200 ml dimetil-formamidban 44 g (0,22 mól) anilin-hidrokloriddal (CAS No, [51145-58-5]) kezelünk és a reakcióelegyet kb. 10 percig nitrogénnel fúvatjuk át A reakcióelegyhez 54,6 ml trietil-amint adunk és az elegyet 2 órán át 120 °C-on hevítjük. Vékonyréteg-kromatográfiával (etil-acetát/hexán) kimutattuk, hogy a kiindulási anyag eltűnt és egy polárosabb folt jelent meg. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni és újabb 48 g anilin-hidrokloridot adunk hozzá. Az elegyet 2 órán át 150 °C-on hevítjük, majd újabb 5 g anilin-hldroklorid hozzáadását követően további 30 percig
HU 226 587 Β1
150 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, kb. 1,5 I vízhez öntjük és 2 I etil-acetáttal extraháljuk. A szilárd anyagot szükség szerint további etil-acetátban oldjuk. Az etil-acetátos fázist 1 liter 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal, 1 liter vízzel, telített vizes konyhasóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáttal vízmentesítjük és szűrjük. A szerves fázist bepároljuk, a nyers szilárd anyagot 500 ml metanollal elkeverjük és leszűrjük. A szilárd anyagot ezután 500 ml etil-éterrel keverjük és szűrjük. A szilárd anyagot felváltva metanollal és éterrel keverjük, amíg fehéres színű lesz és olvadáspontja hasonló a 7. példa vegyületére leírt 1. módszer szerintihez. A reakció kitermelése 36 g termék.
A 8. reakcióvázlat szerint (2. módszer) előállított 3-metil-indol-származékok a (Vili) általános képletnek felelnek meg, az egyes vegyületeknek (No. 1-No. 20) szerkezeti adatait az 1. táblázat mutatja.
A vegyületek előállítása megfelelően szubsztituált bróm-ketonokból (ezeket a fentiek szerint állíthatjuk elő) és anilinszármazékokból (ezeket az Aldrich forgalmazza) történt. Az előállított 3-metil-indol-vegyületek fizikai állandóit az alábbiakban adjuk meg:
1. példa
2-Fenil-3-metil-1H-indol Op.: 90-94 °C;
1H-NMR (DMSO): 11,13 (s, 1H), 7,68-7,64 (m, 2H),
7,54-7,46 (m, 3H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,12-7,06 (m, 1H), 7,03-6,97 (m, 1H), 2,40 (s, 3H);
MS el m/z: 207 (M+)
1a. példa
5-Fluor-2-(4-benzil-oxi-fenil)-3-metil-1 H-indol Op.: 143-145 °C.
2. példa
2-(4-Banzil-oxi-fenil)-3-metil-1 H-indol Op.: 118-120 °C.
1H-NMR (DMSO): 11,03 (s, 1H), 7,57 (dd, 2H,
J=2,0 Hz, 6,6 Hz), 7,48-7,46 (m, 3H), 7,44-7,28 (m, 4H), 7,18-7,11 (m, 2H), 7,08-7,03 (m, 1H),
7,0-6,95 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 2,36 (s, 3H);
MS el m/z: 313 (M+).
3. példa
5-Benzil-oxi-2-fenil-3-metil-1 H-indol Op.: 141-144 °C;
1H-NMR (DMSO): 10,98 (s, 1H), 7,65-7,61 (m, 2H),
7,51-7,44 (m, 4H), 7,42-7,28 (m, 4H), 7,23 (d, 1H,
J=8,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J=2,5 Hz), 6,80 (d, 1H,
J=6,0 Hz), 5,10 (s, 2H), 2,36 (s, 3H);
MS el m/z: 313 (M+).
4. példa
5-Benzil-oxi-2-(4-metoxi-fenH)-3-metil-1 H-indol Op.: 158 °C.
1H-NMR 10,85 (széles s, 1H), 7,56 (d, 2H, J=8,8 Hz),
7,48 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,45-7,36 (m, 2H),
7,34-7,28 (m, 1H), 7,21 (d, 1H, J=8,6 Hz),
7,09-7,04 (m, 3H), 6,79 (dd, 1H, J=8,8 Hz), 5,11 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,33 (s, 3H);
IR (KBr) 3400, 2900,1610 cm-1;
MS el m/z: 343 (M+);
CHN-elemzés a C23H21NO2+0,25 H2O összegképletre számolva.
5. példa
5-Metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-3-metil-1 H-indol
Op.: 139-142 °C;
1H-NMR (DMSO): 10,85 (s, 1H), 7,57 (d, 2H, J=8,8 Hz),
7,19 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,04 (d, 2H, J=6,8 Hz), 6,95 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,71 (dd, 1H, J=8,5 Hz, J=2,4 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,33 (s, 3H);
MS el m/z: 267 (M+);
CHN-elemzés a C17H17NO2 összegképletre számolva.
6. példa
5-Benzil-oxi-2-(4-etoxi-fanil)-3-metil-1 H-indol
Op.: 143-145 °C 1H-NMR (DMSO): 10,86 (s, 1H), 7,54 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,46 (d, 2H, J=7,3 Hz), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,32-7,30 (m, 1H), 7,20 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,05 (d, 1H), 7,03 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,79 (dd, 1H, J=8,6 Hz, J=2,4 Hz), 5,10 (s, 2H), 4,07 (q, 2H, J=6,8 Hz), 2,32 (s, 3H), 1,34 (t, 3H, J=7,0 Hz);
MS el m/z: 357 (M+).
7. példa: (az 1. módszer leírásában látható)
8. példa
5-Benzil-oxi-2-(4-fluor-fenil)-3-metil-1 H-indol
Op.: 132 °C.
1H-NMR (DMSO): 11,0 (s, 1H), 7,68-7,64 (m, 2H), 7,49-7,47 (m, 2H), 7,41-7,31 (m, 5H), 7,23 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,82 (dd, 1H, J=8,8, 2,4 Hz), 5,11 (s, 2H), 2,34 (s, 3H);
MS El m/z: 331;
CHN-elemzés a C22H18FNO összegképletre számolva.
9. példa
5-Banzil-oxi-2-(4-benzil-oxi-3-metoxi-fenil)-3-metil1 H-indol
Op.: 155-158 °C.
1H-NMR (DMSO): 10,88 (s, 1H), 7,50-7,45 (m, 4H), 7,41-7,35 (m, 6H), 7,22-7,20 (m, 2H), 7,14 (s, 2H), 7,08 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,78 (dd, 1H, J=8,5 Hz, J=2,4 Hz), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,35 (s, 3H);
MS el m/z: 449 (M+).
10. példa
2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-5-benzil-oxi-3-metil-1 H-indol
Op.: 142-145 °C;
1H-NMR (DMSO): 10,86 (s, 1H), 7,48 (d, 2H, 3=7,0 Hz), 7,40-7,30 (m, 3H), 7,20 (m, 2H), 7,10-7,05 (m, 3H), 6,78 (dd, 1H, J=5,5 Hz, J=2,4 Hz), 6,06 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 2,31 (s, 3H);
MS el m/z: 357 (M+);
CHN-elemzés a C23H19NO3 összegképletre számolva.
HU 226 587 Β1
11. példa
5-Banzil-oxi-2-(4-izopropoxi-fenil)-3-metil)-1Hindol
Op.: 136-138 °C:
1H-NMR (DMSO): 10,86 (s, 1H), 7,55-7,51 (m, 2H), 7,50-7,47 (d, 2H, J=7,3 Hz), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,39-7,28 (m, 1H), 7,20 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,06 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,02 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,77 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,8 Hz), 5,10 (s, 2H), 4,68-4,62 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,28 (d, 6H, J=6,0 Hz);
MS el m/z: 371 (M+).
12. példa
5-Benzil-oxi-2-(4-ciklopentil-oxi-fenil)-3-metil-1Hindol
Op.: 161-167 °C.
1H-NMR (DMSO): 10,85 (s, 1H), 7,53 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,47 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,40-7,36 (m, 2H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,20 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,07 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,01 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,78 (dd, 1H, J=8,6 Hz, 2,2 Hz), 5,10 (s, 2H), 4,88-4,84 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,99-1,88 (m, 2H), 1,78-1,69 (m,4H), 1,64-1,52 (m, 2 H);
IR (KBr) 3400, 2920, 1600 cm-1;
MS el m/z: 397 (M+);
CHN-elemzés a C27H27NO2+0,25 H2O összegképletre számolva.
13. példa
5-Banzil-oxi-2-(4-trifluor-metil-fenil)-3-metil-1Hindol 1H-NMR (DMSO): 11,0 (széles s, 1H), 7,87-7,82 (m, 4H), 7,48 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,44-7,35 (m, 2H), 7,34-7,26 (m, 2H), 7,15 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,87 (dd, 1H, J=8,6 Hz, 2,4 Hz), 5,12 (s, 2H), 2,41 (s, 3H);
CHN-elemzés a C23H18F3NO összegképletre számolva.
14. példa
5-Banzil-oxi-2-(4-metil-feníl)-3-matil-1H-indol
Op.: 144-146 °C.
1H-NMR (DMSO): 10,91 (s, 1H), 7,56-7,20 (m, 10H), 7,08 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,80 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,6 Hz), 5,11 (s, 2H), 2,34 (s, 3), 2,34 (s, 3H);
MS el m/z: 327 (M+).
15. példa
5-Benzil-oxi-2-(4-klór-fenil)-3-metil-1H-indol
Op.: 134-136 °C;
1H-NMR (DMSO): 11,04 (s, 1H), 7,65 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,53 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,47 (d, 2H, J=6,8 Hz), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,31-7,28 (m, 1H), 7,25 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,11 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,82 (dd, 1H, J=8,8 Hz, J=2,4 Hz), 5,11 (s, 2H), 2,35 (s, 3H);
IR (KBr) 3380, 1210 cm-1;
Ms el m/z: 347 (M+);
CHN-elemzés a C22H18CINO2 összegképletre számolva.
16. példa
5-Benzil-oxi-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-3-metil-1 H-indol
Olaj;
1H-NMR (DMSO): 10,58 (s, 1H), 7,50-7,18 (m, 7H), 7,04 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,76 (dd, 1H, J=2,3 Hz, 8,6 Hz), 6,69-6,62 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).
17. példa
5-Benzil-oxi-2-(3-benzil-oxi-fenil)-3-metil-1 H-indol
Op.: 83-86 °C.
18. példa
5-Benzil-oxi-2-(4-benzil-oxi-3-fluor-fenil)-3-metil1 H-indol
Op.: 135-137 °C;
1H-NMR (DMSO): 10,94 (s, 1H), 7,50-7,31 (m, 13H), 7,22 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,10 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,81 (dd, 1H, J=8,6 Hz, 2,2 Hz), 5,23 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 2,34 (s, 3H);
MS el m/z: 437 (M+);
CHN-elemzés a C29H24FNO2 összegképletre számolva.
19. példa
5-Benzil-oxi-2-(3-metoxi-fenil)-3-matil-1H-indol
Op.: 107-109 °C:
1H-NMR (DMSO): 11,00 (s, 1H), 7,51-7,48 (m, 2H), 7,43-7,20 (m, 7H), 7,13-7,12 (d, 1H, J=2,1 Hz), 6,93-6,90 (dd, 1H, J=2,3 Hz, J=5,7 Hz), 6,86-6,82 (dd, 1H, J=2,3 Hz, J=6,3 Hz), 5,12 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,38 (s, 3H);
IR (KBr) 3400, 2900, 1600 cm1;
MS el m/z: 343 (M+);
CHN-elemzés a C23H21NO2 összegképletre számolva.
20. példa
5-Benzil-oxi-3-metil-2-(4-trifluor-metoxi-fenil)-1 H-indol
Op.: 127-128 °C;
1H-NMR (DMSO): 11,07 (s, 1H), 7,77-7,74 (dd, 2H, J=1,8 Hz, J=5,0 Hz), 7,50-7,48 (d, 4H, J=8,3 Hz), 7,42-7,25 (m, 4H), 7,14-7,13 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,87-6,83 (dd, 1H, J=2,3 Hz, J=6,3 Hz), 5,13 (s, 2H), 2,37 (s, 3H);
IR (KBr) 3360, 1600 cm-1;
MS el m/z: 396 (M+);
CHN-elemzés a C23H18F3NO2 összegképletre számolva.
2. táblázat
A 9. reakcióvázlat szerint előállított vegyületek
A példa száma X Q
21. H H
22. OBn H
23. OBn 4’-OMe
24. OMe 4’-OMe
25. OBn 4’-0Et
HU 226 587 Β1
2. táblázat (folytatás)
A példa száma X Q
26. OBn 4’-OBn
27. OBn 4'-F
28. OBn 3’-OMe, 4’-OBn
29. OBn 4’-O—iPr
30. OBn 3',4’-OCH2O-
31. OBn 4’-OCp
32. OBn 4'-CF3
33. OBn 4'-CI
34. OBn 2'-OMe, 4’-0Me
Eljárási folyamat 3-matil-indol-ecetsav-etil-észterek előállítására 3. szintézismódszer (a 26. példa vegyületén bemutatva) {4-[5-Benzil-oxi-2-(4-benzil-oxi-fenil)-3-metil-lndol1-il-metil]-fenoxi}-ecetsav-etil-észter g (77 mmol) 5-benzil-oxi-2-(4-benzil-oxi-fenil)-3metil-1H-indolt (a 7. példa vegyülete) 0,15 liter dimetilformamidban oldunk. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük és 2,2 g (89 mmol) nátrium-hidriddel kezeljük. A reakcióelegyet 20 percig keverjük, 29 g (127 mmol) benzil-klorid-származékot (CAS No. [80494-75-3]) adunk hozzá és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist telített vizes konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük és bepároljuk. A maradékot éterrel eldolgozzuk és 21 g fehér szilárd anyagot kapunk. A szűrletet bepároljuk, a maradékot éterrel eldolgozzuk, s így további 7 g fehér szilárd anyagot kapunk. Az összkitermelés 28 g.
Op.: 129-131 °C;
1H-NMR (DMSO): 7,47 (d, 4H, J=7,2 Hz), 7,39 (q, 4H, J=7,9 Hz), 7,36-7,32 (m, 1H), 7,29 (d, 2H, J=8,8 Hz),
7,19 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,13-7,09 (m, 4H), 6,80 (dd, 1H, J=8,8, 2,4 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,16 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,11 (q, 2H, J=7,2 Hz), 2,15 (s, 3H), 1,16 (t, 3H, J=7,2 Hz);
MS el m/z: 612.
Az indol-etil-észterek fizikai állandói A következő alkilezett indolszármazékokat [melyek a (IX) általános képletnek felelnek meg] a 9. reakcióvázlat szerint, a 3. módszer alkalmazásával állítottuk elő megfelelően helyettesített 3-metil-indol-származékokból, mint kiindulási vegyületekből (az 1-16. példák vegyületei közül választott kiindulási anyagok).
21. példa {4-[2-Fenil-3-metil-indol-1-il-metil]-fenoxi}-ecetsavetil-észter
Olaj.
1H-NMR (DMSO): 7,57-7,30 (m, 7H), 7,13-7,02 (m, 2H),
6,77-6,70 (m, 4H), 5,22 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,09 (q, 2H, J=7,2 Hz), 2,20 (s, 3H), 1,15 (t, 3H, J=7,0 Hz);
MS el m/z: 399 (M+).
22. példa {4-[5-Benzil-oxi-2-fenil-3-metil-indol-1 -il-metiljfenoxi}-ecetsav-etil-észter
Olaj.
1H-NMR (DMSO): 7,50-7,40 (m, 10H), 7,22 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,14 (d, 1H, J=2,5 Hz), 6,83 (d, 1H, J=2,5 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,18 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,10 (q, 2H, J=7,2 Hz), 2,16 (s, 3H),
1,14 (t, 3H, J=7,0 Hz);
MS el m/z: 505 (M+).
23. példa {4-[5-Benzil-oxi-2-(4-metoxi-fenil)-3-metil-indol-1-ilmetil]-fenoxi}-ecetsav-etil-észter
Op.: 90-96 °C;
1H-NMR (DMSO): 7,47 (d, 2H, J=6,8 Hz), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,33-7,27 (m, 3H), 7,19 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,12 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,03 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,80 (dd, 1H, J=8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,74 (s, 4H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,11 (q, 2H, J=7,0 Hz), 3,79 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,16 (t, 3H, J=7,0 Hz);
IR (KBr) 2990, 2900, 1760, 1610 cm1;
MS FAB m/z: 536 (M+H+).
24. példa {4-[5-Metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-3-metil-indol-1 -ilmetil]-fenoxi}-ecetsav-etil-észter
Op.: 109-113’C;
1H-NMR (DMSO): 7,27 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,17 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,03 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J=2,5 Hz), 6,78-6,70 (m, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,11 (q, 2H, J=7,0 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,15 (t, 3H, J=7,1 Hz);
MS el m/z: 459 (M+).
25. példa {4-[5-Benzil-oxi-2-(4-etoxi-fenil)-3-metil-indol-1 -ilmetil]-fenoxi}-ecetsav-etil-észter
Op.: 113-115’C;
1H-NMR (DMSO): 7,45 (d, 2H, J=7,3 Hz), 7,40-7,25 (m, 5H), 7,17 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,01 (d, 2H, J=6,8 Hz), 6,78 (dd, 1H, J=8,8 Hz, J=2,4 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,65 (S, 2H), 4,15^1,01 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,33 (t, 3H, J=5,7 Hz), 1,16 (t, 3H, J=7,1 Hz);
MS el m/z: 549 (M+).
26. példa: (a 3. szintézismódszer leírásában látható)
27. példa {4-[5-Benzil-oxi-2-(4-fluor-fenil)-3-metil-indol-1-ilmetil]-fenoxi}-ecetsav-etil-észter 1H-NMR (DMSO): 7,50-7,15 (m, 16H), 5,20 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,13 (q, 2H, J=7,1 Hz),
2,18 (s, 3H), 1,20 (t, 3H, J=7,1 Hz).
28. példa {4-[5-Benzil-oxi-2-(3-metoxi-4-benzil-oxi)-3-metilindol-1-il-metil]-fenoxi}-ecetsav-etil-észter
Hab;
HU 226 587 Β1 1H-NMR (DMSO): 7,50-7,30 (m, 10H), 7,22 (d, 2H, J=9,1 Hz), 7,13 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,85-6,70 (m, 6H), 5,17 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,14 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,16 (t, 3H, J=7,0 Hz).
29. példa {4-[5-Benzil-oxi-2-(4-izopropoxi-fenil)-3-metil-indol1-il-metil]-fenoxi}-ecetsav-etil-észter
Olaj;
1 H-NMR (DMSO): 7,46 (d, 2H, J=7,7 Hz), 7,42-7,28 (m, 3H), 7,25 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7, 17 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,11 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,99 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,79 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,70-4,60 (m, 3H),
4,10 (q, 2H, J=7,0 Hz), 2,15 (s, 3H), 1,27 (d, 6H, J=5,9 Hz), 1,16 (t, 3H, J=7,1 Hz);
MS el m/z: 563 (M+).
30. példa {4-[5-BenzH-oxi-2-(3,4-metHén-dioxi-benzil-oxí)-3metil-indol-1-il-metil]-fenoxi}-ecetasav-etil-észter
Olaj;
1H-NMR (DMSO): 7,45 (d, 2H, J=7,0 Hz), 7,37 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,19 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,00 (d, 1H, J=7,9 Hz), 6,90 (d, 1H, 5,0 Hz), 6,82-6,75 (m, 6H), 6,07 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,15 (t, 3H, J=7,0 Hz);
MS el m/z: 549 (M+).
31. példa {4-[5-Benzil-oxi-2-(4-ciklopentil-oxi-fenil)-3-metilindol-1-il-metil]-fenoxi}-ecetsav-etil-észter
Op.: 96-98 °C;
1 H-NMR (DMSO): 7,47 (d, 1H, J=7,2 Hz), 7,40-7,36 (m, 2H), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,18 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,98 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,79 (dd, 1H, J=8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,74 (s, 5H), 5,15 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,86-4,80 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,13 (q, 2H, J=7,2 Hz), 2,15 (s, 3H), 1,98-1,85 (m, 2H), 1,79-1,65 (m, 4H), 1,62-1,55 (m,2H), 1,16 (t, 3H, J=7,0 Hz);
IR (KBr) 2950, 2910, 2890, 1760, 1610 cnr1;
MS el m/z: 589 (M+);
CHN, számított: C% 77,39; H% 6,67; N% 2,38; talált: 76,76; 6,63; 2,27.
32. példa {4-[5-Benzil-oxi-3-metil-2-(4-trifluor-metil-fenil)indol-1 -il-metil]-fenoxi}-ecetsav-etil-észter
Op.: 221 °C;
1H-NMR (DMSO): 7,83 (d, 2H, J=8,1 Hz), 7,60 (d, 2H, J=7,9 Hz), 7,48 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,40-7,36 (m, 4H), 7,18 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,86 (dd, 1H, 1=8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,21 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,11 (q,2H, J=7,2 Hz), 2,20 (s, 3H), 1,16 (t, 3H, J=7,0 Hz);
IR (KBr) 2920,1730 cm1;
MS el m/z: 573 (M+);
CHN a C34H30F3NO4+0,25 H2O összegképletre számolva.
33. példa {4-[5-Benzil-oxi-2-(4-klór-fenil)-3-metil-indol-1 -ilmetil]-fenoxi}-ecetsav-etil-észter
Op.: 99-101 °C;
1H-NMR (DMSO): 7,52 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,46 (d, 2H, J=6,8 Hz), 7,42-7,38 (m, 4H), 7,36 (m, 1H), 7,25 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,14 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,83 (dd, 1H, J=8,8 Hz, J=2,5 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,18 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,11 (q, 2H, J=7,2 Hz), 2,16 (s, 3H), 1,15 (t, 3H, J=7,2 Hz);
MS el m/z: 539 (M+);
CHN a C33H30CINO4 összegképletre számolva.
34. példa {4-[5-Benzil-oxi-2-(2,4-dimetoxi)-3-metil-indol-1-ilmetil]-fenoxi}-ecetsav-etil-észter
Olaj;
1H-NMR (DMSO): 7,30-6,45 (m, 15H), 4,95 (s, 2H), 4,75-4,65 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,97 (q, 2H, J=7,1 Hz), 3,65 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 1,87 (3H), 1,01 (t, 3H, J=7,1 Hz).
3. táblázat
A 10. reakcióvázlat szerint előállított vegyületek
A példa száma X Q
35. H H
36. OMe 4'-OMe
37. OBn 4’-0Et
38. OBn 4'-OBn
39. OBn 4’-F
40. OBn 3’,4’-0CH2-O-
41. OBn 4’-O-iPr
42. OBn 4’-OCp
43. OBn 4'-CF3
44. OBn 4'-CH3
45. OBn 4’-CI
46. OBn 2’-OMe, 4’-OMe
Eljárási folyamat 3-metil-indol-fenetanolok előállítására 4. módszer (a 38. példa vegyületén bemutatva)
2-{4-[5-Benzil-oxi-2-(4-benzil-oxi-fenil)-3-metilindol-1 -il-metil]-fenoxi}-etanol
Az előző lépésben előállított 26. példa szerinti vegyületből 5,5 g-ot (8,8 mmol) 50 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot 0 °C-ra hűtjük és cseppenként 10 ml 1 M-os tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig 0 °C-on tartjuk, óvatosan vizet adunk hozzá, majd etil-acetáttal és 1 n vizes sósavoldattal összerázzuk. Az etil-acetátos fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, bepároljuk
HU 226 587 Β1 és szilikagélen kromatografáljuk (eluens: etil-acetát/hexán, 2:3). 4,0 g 38. számú vegyületet kapunk fehér hab formájában.
1H-NMR (DMSO): 7,48-7,46 (m, 4H), 7,42-7,27 (m, 8H), 7,20 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,12-7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J=8,8, 2,4 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,80 (t, 1H, J=5,5 Hz), 3,86 (t, 2H, J=4,8 Hz), 3,63 (q, 2H, 1=5,3 Hz), 2,15 (s, 3H).
Az indol-fenetanolok fizikai állandói A következő vegyületeket [melyek a (X) általános képletnek felelnek meg] a 10. reakcióvázlat szerint, a
4. módszer alkalmazásával állítottuk elő a megfelelően szubsztituált indol-etil-észterekből (a 21-34. példák vegyületei közül választott kiindulási anyagok).
35. példa
2-{4-[2-Fenil-3-metil-indol-1-il-metil]-fenoxi}-etanol
Olaj;
1H-NMR (DMSO): 7,57-7,32 (m, 7H), 7,13-7,02 (m, 2H), 6,74 (s, 4 H), 5,21 (s, 2H), 4,80 (s, 1H),
3,86-3,83 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,20 (s, 3H);
MS el m/z: 357 (M+).
36. példa
2-{4-[5-Metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-3-metil-indol-1-ilmetil]-fenoxi}-etanol
Olaj;
1H-NMR (DMSO): 7,27 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,17 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,03 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J=2,5 Hz), 6,78-6,70 (m, 5 H), 5,14 (s, 2H), 4,80 (széles s, 1H), 3,85 (t, 2H, J=5,0 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,63 (t, 2H, J=5,0 Hz), 2,16 (s, 3H);
MS el m/z: 417 (M+).
37. példa
2-{4-[5-Benzil-oxi-2-(4-etoxi-fenil)-3-metil-indol-1 -ilmetil]-fenoxi}-etanol
Hab;
1H-NMR (DMSO): 7,45 (d, 2H, J=7,3 Hz), 7,40-7,25 (m, 5H), 7,17 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,01 (d, 2H, J=6,8 Hz), 6,78 (dd, 1H, J=8,8 Hz, J=2,4 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,80 (széles s, 1H), 4,06 (q, 2H, J=6,8 Hz), 3,85 (t, 2H, J=5,0 Hz), 3,63 (t, 2H, J=4,8 Hz), 2, 14 (s,3H), 1,33 (t, 3H, J=6,9 Hz);
MS el m/z: 507 (M+).
39. példa
2-{4-[5-Benzil-oxi-2-(4-fluor-fenil)-3-metil-indol-1-ilmetil]-fenoxi}-etanol 1H-NMR (DMSO): 7,40-6,60 (m, 16H), 5,10 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,76 (t, 2H, J=4,9 Hz), 3,53 (t, 2H, J=5,0 Hz), 2,06 (s, 3H).
40. példa
2-{4-[5-Benzil-oxi-2-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-3-metilindol-1 -il-metil]-fenoxi}-etanol
Olaj;
1H-NMR (DMSO): 7,45 (d, 2H, J=7,0 Hz), 7,37 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,19 (d, 1H, J=8,8 Hz): 7,11 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,00 (d, 1H, J=7,9 Hz), 6,90 (d, 1H, 5,0 Hz), 6,82-6,75 (m, 6H), 6,07 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,86 (t, 2H, J=5,0 Hz), 3,63 (t, 2H, J=5,0 Hz), 2,15 (s, 3H);
MS el m/z: 507 (M+).
41. példa
2-{4-[5-Benzil-oxi-2-(4-izopropoxi-fenil)-3-metilindol-1 -il-metil]-fenoxi}-etanol
Hab;
1H-NMR (DMSO): 7,46 (d, 2H, J=7,7 Hz), 7,42-7,28 (m, 3H), 7,25 (d, 2H, 1=8,7 Hz), 7,17 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,11 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,99 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,79 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,80 (széles s, 1H), 4,70-4,60 (m, 1H), 3,85 (t, 2H, J=4,8 Hz), 3,63 (t, 2H, J=5,1 Hz), 2,13 (s, 3H), 1,30 (d, 6H, J=5,9 Hz);
MS el m/z: 521 (M+).
42. példa
2-{4-[5-Benzil-oxi-2-(4-ciklopentil-oxi-fenil)-3-metilindol-1-il-metil]-fenoxi}-etanol
Op.: 129-131 °C;
1H-NMR (DMSO): 7,47 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,38 (t, 2H, J=7,2 Hz), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,25 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,18 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,98 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,79 (dd, 1H, J=8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,74 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,84-4,80 (m, 1H), 4,79 (t, 1H, J=5,7 Hz),
3.86 (t, 2H, J=4,8 Hz), 3,63 (q, 2H, J=5,1 Hz), 2,15 (s, 3H), 1,96-1,87 (m, 2H), 1,77-1,65 (m, 4H), 1,62-1,53 (m,2H);
IR (KBr): 3490 széles, 2920, 1620 cm1;
MS el m/z: 547 (M+).
43. példa
2-{4-[5-Benzil-oxi-2-(4-trifluor-metH-fenil)-3-metilindol-1-il-metil]-fenoxi}-etanol
Hab;
1H-NMR (DMSO): 7,83 (d, 2H, J=8,1 Hz), 7,59 (d, 2H, J=7,9 Hz), 7,47 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,42-7,36 (m, 2H), 7,35-7,29 (m, 2H), 7,18 (d, 1H, J=2,4 Hz),
6.87 (dd, 1H, J=8,1 Hz, 2,4 Hz), 6,77-6,68 (m, 4H), 5,21 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,81 (széles s, 1H), 3,85 (t, 2H, J=5,1 Hz), 3,63 (t, 2H, J=5,1 Hz), 2,19 (s, 3H);
MS el m/z: 531.
44. példa
2-{4-[5-Benzil-oxi-2-(4-metil-fenil)-3-metil-indol-1-ilmetil]-fenoxi}-etanol
Olaj;
1H-NMR (DMSO): 7,46 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,45-7,18 (m, 8H), 7,12 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,81 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,6 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,80 (széles s. 1H), 3,85 (t, 2H, J=4,8 Hz), 3,63 (t, 2H, J=4,9 Hz), 2,34 (s, 3H), 2,15 (s, 3H);
MS el m/z: 477 (M+).
HU 226 587 Β1
45. példa
2-{4-[5-Benzil-oxi-2-(4-klór-fenil)-3-metil-indol-1 -ilmetil]-fenoxi}-etanol
Op.: 110-113 °C;
1H-NMR (DMSO): 7,52 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,46 (d, 2H, J=6,8 Hz), 7,38 (m, 4H), 7,42-7,37 (m, 1H), 7,25 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,14 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,83 (dd, 1H, J=8,8 Hz, J=2,5 Hz), 6,76-6,70 (m, 4H), 5,17 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,85 (t, 2H, J=5,2 Hz), 3,63 (t, 2H, J=5,0 Hz), 2,16 (s, 3H);
MS el m/z: 497 (M+).
46. példa
2-{4-[5-Benzil-oxi-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-3-metilin dől-1 -il-metil]-fenoxi}-etanol
Olaj;
1H-NMR (DMSO): 7,46 (d, 2H, J=7,5 Hz), 7,39-7,35 (m, 2H), 7,31-7,28 (m, 1H), 7,16-7,06 (m, 3H),
6,82-6,72 (m, 5H), 6,68 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,61 (dd, 1H, 1=2,4 Hz, 8,3 Hz), 5,0 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,85 (d, 1H, J=6,3 Hz), 4,69 (d, 1H, J=6,3 Hz), 3,63 (t, 2H, J=6,9 Hz), 3,58 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,40 (t, 2H, J=6,9 Hz), 1,80 (s, 3H).
4. táblázat
A 11. reakcióvázlat szerint előállított vegyületek
A példa száma X Q
47. H H
48. OMe 4'-OMe
49. OBn 4'-0Et
50. OBn 4’-OBn
51. OBn 4’-F
52. OBn 3',4'-OCH2O-
52a. OBn 3'-0Me, 4’-OBn
53. OBn 4’-O-iPr
54. OBn 4'-OCp
55. OBn 4’-CF3
56. OBn 4’-CH3
57. OBn 4’-CI
Eljárási folyamat 3-metil-indol-fenetil-bromid előállítására
5. módszer (az 50. példa vegyületén bemutatva)
50. példa
5-Benzil-oxi-2-(4-benzil-oxi-fenil)-1-[4-(2-brómetoxi)-benzil]-3-metil-1 H-indol
3,3 g (5,8 mmol) a 38. példa szerint előállított vegyületet 50 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldathoz
2,9 g (8,7 mmol) szén-tetrabromidot és 2,3 g (8,7 mmol) trifenil-foszfint adunk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk és a maradékot szilikagélen grandienselúcióval (etil-acetát/hexán 4:1->etil-acetát) kromatografáljuk. 3,2 g fehér szilárd anyagot kapunk.
Op.: 131-134 °C;
1H-NMR (DMSO): 7,64-7,30 (m, 10H), 7,29 (d, 2H,
J=8,8 Hz), 7,20 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,12-7,09 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J=8,8, 2,4 Hz), 6,7-6,73 (m, 4H), 5,16 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H),
4,20 (t, 2H, J=5,3 Hz), 3,73 (t, 2H, J=5,5 Hz), 2,15 (s, 3H);
MS FAB: 631/633 (M+H+, a bróm jelen van).
Az indol-fenetil-bromidok fizikai állandói
A következő vegyületeket [melyek a (XI) általános képletnek felelnek meg] a 11. reakcióvázlat szerint, az
5. módszer alkalmazásával állítottuk elő a megfelelően szubsztituált (a 35-45. példák vegyületeiből választott) kiindulási anyagokból.
47. példa
1-[4-(2-Bróm-etoxi)-benzil]-2-fenil-3-metil-1Hindol
Olaj;
1H-NMR (DMSO): 7,57-7,32 (m, 7H), 7,13-7,02 (m,
2H), 6,74 (s, 4H), 5,21 (s, 2H), 4,19 (t, 2H,
J=5,2 Hz), 3,71 (t, 2H, J=5,5 Hz), 2,20 (s, 3H);
MS el m/z: 419 (M+).
48. példa
5-Metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-1-[4-(2-bróm-etoxi)benzil]-3-metil-1 H-indol
Olaj;
1H-NMR (DMSO): 7,27 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,17 (d, 1H,
J=8,8 Hz), 7,03 (d, 2H J=8,6 Hz), 6,99 (d, 1H,
J=2,5 Hz), 6,80-6,69 (m, 5H), 5,14 (s, 2H), 4,19 (t,
2H, J=5,4 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,72 (t,
2H, J=5,5 Hz), 2,16 (s, 3H);
MS el m/z: 479 (M+).
49. példa
5-Benzil-oxi-2-(4-etoxi-fenil)-1 -[4-(2-brőm-etoxi)benzil]-3-metil-1 H-indol
Op.: 118-120 °C;
1H-NMR (DMSO): 7,45 (d, 2H, J=7,3 Hz), 7,41-7,26 (m, 5H), 7,17 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,11 (d, 1H,
J=2,2 Hz), 7,01 (d, 2H, J=6,8 Hz), 6,78 (dd, 1H,
3=8,8 Hz, J=2,4 Hz), 6,78-6,74 (m, 4H), 5,15 (s,
2H), 5,10 (s, 2H), 4,22-4,18 (m, 2H), 4,04 (q, 2H,
J=6,8 Hz), 3,72 (t, 2H, J=5,5 Hz), 2,14 (s, 3H), 1,33 (t, 3H, J=7,0 Hz);
MS el m/z: 569 (M+).
51. példa
5-Benzil-oxi-1-[4-(2-bróm-etoxi)-benzil]-2-(4-fluorfenil)-3-metil-1 H-indol
Op.: 114-116 °C;
1H-NMR (DMSO): 7,47 (m, 2H), 7,45-7,20 (m, 8H),
7.14 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,83 (dd, 1H, J=2,7 Hz,
9,0 Hz), 6,80-6,70 (m, 4H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s,
2H), 4,19 (t, 2H, J=5,27 Hz), 3,72 (t, 2H, J=6,4 Hz),
2.15 (s, 3H);
MS el m/z: 543 (M+);
CHN a C31H27BrFNO2 összegképletre számolva.
HU 226 587 Β1
52. példa
2-Benzo[ 1,3]dioxil-5-il-5-benzil-oxi-1 -[4-(2-brőmetoxi)-benzil]-3-metil-1 H-indol
Op.: 133-136 °C;
1H-NMR (DMSO): 7,45 (d, 2H, J=7,0 Hz), 7,41-7,38 (m, 2H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,19 (d, 1H, J=8,8 Hz),
7,11 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,00 (d, 1H, J=7,9 Hz), 6,90 (d, 1H, 1,4 Hz), 6,82-6,78 (m, 2H), 6,77 (s, 4H), 6,07 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,20 (t, 2H, J=5,5 Hz), 3,73 (t, 2H, J=5,2 Hz), 2,15 (s, 3H);
MS el m/z: 569 (M+).
52a. példa
5-Benzil-oxi-1 -[4-(2-bróm-etoxi)-benzil]-2(3-metoxi-4-benzil-oxi-fenil)-3-metil-1 H-indol
Hab;
1H-NMR (DMSO): 7,47-7,42 (m, 4H), 7,40-7,30 (m, 6H), 7, 20 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,12-7,10 (m, 2H),
6.86- 6,84 (m, 2H), 6,81 (dd, 1H, J=8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,78 (s, 4H), 5,17 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,10 (s, 2H),
4,20 (t, 2H, J=5,0 Hz), 3,72 (t, 2H, J=5,4 Hz), 3,63 (s, 3H), 2,17 (s, 3H);
MS FAB m/z: 662 (M+H+).
53. példa
5-Benzil-oxi-1-[4-(2-bróm-etoxi)-benzil]-2(4-izopropoxi-fenil)-3-matil-1 H-indol
Op.: 125-128 °C;
1H-NMR (DMSO): 7,46 (d, 2H, J=7,7 Hz), 7,42-7,28 (m, 3H), 7,25 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,17 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,11 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,99 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,79 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,70-4,60 (m, 1H),
4,19 (t, 2H, J=5,3 Hz), 3,72 (t, 2H, J=4,4 Hz), 2,13 (s, 3H), 1,30 (d, 6H, J=5,9 Hz);
MS el m/z: 583 (M+).
54. példa
5-Benzil-oxi-1 -[4-(2-bróm-etoxi)-benzil]-2(4-ciklopentil-oxi-fenil)-3-metil-1 H-indol
Op.: 110-112 °C;
1H-NMR 7,47 (d, 2H, J=7,0 Hz), 7,38 (t, 2H, J=7,0 Hz), 7,35-7,28 (m, 1H), 7,25 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,18 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,98 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,79 (dd, 1H, J=8,6 Hz, 2,4 Hz),
6.78- 6,74 (m, 4H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H),
4.86- 4,83 (m, 1H), 4,20 (t, 2H, J=5,3 Hz), 3,73 (t, 2H, J=5,5 Hz), 2,15 (s, 3H), 2,00-1,87 (m, 2H),
1.79- 1,65 (m, 2H), 1,63-1,56 (m, 2H);
IR (KBr): 2950, 2910, 1610 cm-1;
MS el m/z: 609, 611 (M+, a bróm jelen van).
55. példa
5-Benzil-oxi-1-[4-(2-bróm-etoxi)-benzil]-3-metil-2(4-trifluor-metil-fenil)-1 H-indol
Op.: 106-109 °C;
1H-NMR (DMSO): 7,83 (d, 2H, 1=8,1 Hz), 7,60 (d, 2H, J=7,9 Hz), 7,35-7,29 (m, 2H), 7,48 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,39 (t, 2H, J=7,0 Hz), 7,18 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,87 (dd, 1H, J=9,0 Hz, 2,6 Hz), 6,77-£,71 (m, 4H), 5,22 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,20 (t, 2H, J=5,3 Hz), 3,72 (t, 2H, J=5,3 Hz), 2,20 (s, 3H);
IR (KBr): 2910, 2850, 1620 cm-1;
MS el m/z: 595, 593 (M+).
56. példa
5-Benzil-oxi-1-[4-(2-bróm-etoxi)-benzil]-3-metil-2(metil-fenil)-l H-indol
Op.: 82-95 °C;
1H-NMR (DMSO): 7,46 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,45-7,18 (m, 8H), 7,12 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,81 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,6 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,19 (t, 2H, J=5,3 Hz), 3,72 (t, 2H, J=4,4 Hz), 2,34 (s, 3H), 2,15 (s, 3H);
MS el m/z: 539 (M+).
57. példa
5-Benzil-oxi-1-[4-(2-bróm-etoxi)-benzil]-3-metil-2(4-klór-fenil)-1 H-indol 1H-NMR (DMSO): 7,52 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,46 (d, 2H, J=6,8 Hz), 7,38 (m, 4H), 7,36 (m, 1H), 7,25 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,14 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,83 (dd, 1H, J=8,8 Hz, J=2,5 Hz), 6,72 (m, 4H), 5,17 (s, 2H),
5,11 (s, 2H), 4,19 (t, 2H, J=5,5 Hz), 3,72 (t, 2H, J=5,5 Hz), 2,16 (s, 3H);
MS el m/z: 559 (M+).
5. táblázat
A 12. reakcióvázlat szerint előállított vegyületek
A példa száma X Q
58. OBn 3’-OBn
59. OBn 3’-F, 4’-OBn
60. OBn 4’-OCF3
Eljárási folyamat 3-metil-indol-fenetil-klorid előállítására
5a. módszer (az 58. példa vegyületén bemutatva)
5-Benzil-oxi-2-(3-benzil-oxi-fenil)-1-[4-(2-klór-etoxi)benzil]-3-metil-1 H-indol
9,7 g (0,0231 mól) 5-benzil-oxi-3-metil-2-(3-benziloxi-fenil)-1H-indolt (a 17. példa vegyülete) 80 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk és az oldathoz 0,85 g nátrium-hidridet (60%-os, ásványolajban) adunk. A reakcióelegyet 30 percig (a gázfejlődés megszűnéséig) keverjük, majd 4,8 g 1-(klór-metil)-4-(2-klóretoxi)-benzolt (CAS [99847-87-7]) adunk hozzá. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten reagálni hagyjuk, majd 200 ml etil-acetátot adunk hozzá és a reakcióelegyet 3*100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist telített vizes konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és forgóbepárló alkalmazásával bepároljuk. A terméket etil-acetátból kristályosítjuk.
Op.: 125-127 °C;
1H-NMR (DMSO): 7,48-7,46 (d, 2H, J=6,8 Hz),
7,40-7,35 (m, 7H), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,23-7,21 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,13-7,12 (d, 1H, J=2,2 Hz),
7,07-7,04 (m, 1H), 6,94-6,92 (d, 2H, J=6,1 Hz),
HU 226 587 Β1
6,83-6,80 (dd, 1H, J=2,5 Hz, J=6,3 Hz), 6,78-6,72 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,13-4,10 (t, 2H, J=5,1 Hz), 3,86-3,84 (t, 2H, J=5,1 Hz), 2,14 (s, 3H);
IR: 3420, 2900 cm-1;
MS el m/z: 587 (M+);
CHN-elemzés a C38H34CINO3 összegképletre számolva.
Az indol-fenetil-kloridok fizikai állandói A következő vegyületeket [melyek a (XII) általános képletnek felelnek meg] a 12. reakcióvázlat szerint az 5a. módszer alkalmazásával állítottuk elő a 18. és 20. példák szerinti megfelelően szubsztituált indolvegyületekből.
59. példa
5-Benzil-oxi-2-(4-benzil-oxi-3-fluor-fenil)-1 [4-(2-klór-etoxi)-benzil]-3-metil-1 H-indol
Op.: 88-91 °C;
1H-NMR (DMSO): 7,49-7,43 (m, 4H), 7,43-7,28 (m, 7H), 7,26-7,21 (m, 2H), 7,13-7,09 (m, 2H), 6,88-6,72 (m, 5H), 5,21 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,13 (t, 2H, J=5,2 Hz), 3,87 (t, 2H, J=5,2 Hz), 2,16 (s, 3H);
MS el m/z: 605 (M+);
CHN-elemzés a C38H33CIFNO3 összegképletre számolva.
60. példa
5-Benzil-oxi-1 -[4-(2-klór-etoxi)-benzil]-3-metil-2(4-trifluor-metoxi-fenil)-1 H-indol
Op.: 108-110 °C;
1H-NMR (DMSO): 7,49-7,48 (m, 6H), 7,40-7,25 (m, 4H), 7,17-7,16 (d, 1H, J=2,9 Hz), 6,88-6,84 (m, 1H), 6,77-6,72 (m, 4H), 5,20 (s, 2H), 5,14-5,13 (d, 2H, J=2,3 Hz) 4,16-4,11 (m, 2H), 3,89-3,84 (m, 2H), 2,19-2,17 (m,3H);
IR: 3400, 2900, 1600 cm1;
MS el m/z: 566 (M+);
CHN-elemzés a C32H27CIF3NO3+0,25 H2O összegképletre számolva.
6. táblázat
A 13. reakcióvázlat szerint előállított vegyületek
A példa száma X Q z
61. OBn 4’-0Et 0
62. OBn H o
63. OBn 4’-OBn 0
A példa száma X Q Z
64. OBn 4’-OBn 0
65. OBn 4’-OBn
66. OBn 4'-OBn
66a. OBn 4’-OBn /
67. OBn 4’-OBn σ
68. OBn 4’-OBn a
69. OBn 4'-OBn O-
70. OBn 4'-OBn rr
71. OBn 4’-OBn
71a. OBn 4’-OBn
72. OBn 4’-F o
72a. OBn 4’-F ö
72b. OBn 4’-CI 0
73. OBn 3',4’-OCH2O- Ö
HU 226 587 Β1
6. táblázat (folytatás)
A példa száma X Q Z
74. OBn 4’-O-ÍPr ö
75. OBn 4’-CH O
76. OBn 3’-OBn 0
77. OBn 3’-OBn 0
78. OBn 4'-OBn, 3’-F 0
79. OBn 4’-OBn, 3’-F 0
80. OBn 3’-OMe ö
81. OBn 4’-OCF3 O
82. OBn 4’-OBn
83. OBn 4‘-OBn N N— \__y
84. OBn 3’-OMe 0
Eljárási folyamat (amino-etoxi)-3-metil-indolszármazékok előállítására
6. módszer (a 63. példa vegyületén bemutatva)
A bróm lecserélése
5-Benzil-oxi-2-(4-benzil-oxi-fenil)-3-metil-1 [4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzil]-1H-indol
Az 50. példa vegyületéből 3,2 g-ot (5,0 mmol) 50 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldathoz 5,0 ml (50 mmol) piperidint adunk és az elegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük, az oldatot telített nátrium-bikarbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, majd szilikagél oszlopon kromatografáljuk (gradienselúció; etil-acetát/hexán->etil-acetát). 2,7 g fehér szilárd terméket kapunk.
Op.: 93-95 ’C;
1H-NMR (DMSO): 7,48-7,46 (m, 4H), 7,42-7,38 (m,
4H), 7,38-7,32 (m, 2H), 7,29 (d, 2H, J=8,8 Hz),
7,19 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,12-7,10 (m, 3H), 6,80 (dd,
1H, J=8,8, 2,4 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J=5,7 Hz),
2,60-2,50 (m, 2H), 2,41-2,30 (m, 4H), 2,15 (s, 3H),
1,47-1,42 (m, 4H), 1,36-1,32 (m, 2H);
MS FAB: 637 (M+H+).
Alternatív eljárás
6a. módszer (a 76. példa termékén bemutatva)
A klór lecserélése
76. példa
5-Benzil-oxi-2-(3-benzil-oxi-fenil)-3-metil-1 [4-(2-piperidin-1-íl-etoxi)-benzil]-1H-indol
1,1 g (0,00953 mól) 5-benzil-oxi-2-(3-benzil-oxi-fenil)-1-[4-(2-klór-etoxi)-benzil]-3-metil-1H-indolt (58. példa vegyülete) 10 ml dimetil-formamidban oldunk, az oldathoz 1,1 ml (0,0112 mól) piperidint és 0,93 g (0,0561 mól) kálium-jodidot adunk. A reakcióelegyet 4 órán át kb. 40-50 °C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, 150 ml etil-acetátot adunk hozzá és az elegyet 3*100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist telített vizes konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Tisztítás után 1,0 g terméket kapunk.
Op.: 125-126 ’C;
1H-NMR (DMSO): 7,48-7,45 (d, 2H, 3=7,2 Hz),
7,41-7,35 (m, 7H), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,23-7,21 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,13-7,12 (d, 1H, J=2,4 Hz),
7,06-7,03 (m, 1H), 6,95-6,91 (m, 2H), 6,83-6,80 (dd, 1H, J=2,4 Hz, J=6,3 Hz), 6,75-6,70 (m, 4H),
5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,93-3,90 (t,
2H, J=6,0 Hz), 2,56-2,53 (t, 2H, J=5,9 Hz),
2,49-2,48 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,46-1,40 (m, 4H),
1,35-1,31 (m, 2H);
IR (KBr): 3400, 2900 cm-1;
MS el m/z: 636 (M+);
CHN-elemzés a ¢43^4^03+0,25 H2O összegképletre számolva.
Az aminnal helyettesített vegyületek fizikai állandói
A következő vegyületeket [melyek a (XIII) általános képletnek felelnek meg] a 13. reakcióvázlat szerint állítottuk elő; a 76-84. példák vegyületeit a 6a. módszerrel, a többit a 6. módszerrel szintetizáltuk.
61. példa
5-Benzil-oxi-2-(4-etoxi-fenil)-3-metil-1[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-benzil]-1 H-indol Op.: 188-191 ’C;
HU 226 587 Β1 1H-NMR (DMSO): 7,45 (d, 2H, J=7,3 Hz), 7,40-7,25 (m, 5H), 7,17 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,01 (d, 2H, J=6,8 Hz), 6,78 (dd, 1H, J=8,8 Hz, J=2,4 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,05 (q, 2H, J=6,8 Hz), 3,93 (t, 2H, J=6,0 Hz), 2,55 (t, 2H, J=5,7 Hz), 2,41-2,35 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,46-1,40 (m, 4H), 1,38-1,30 (m, 5H);
MS el m/z: 574 (M+).
62. példa
5-Banzil-oxi-2-fenil-3-metil-1-[4-(2-azepán-1-iletoxi)-benzil]- 1 H-indol
Olaj;
1H-NMR (DMSO): 7,50-7,43 (m, 4H), 7,42-7,37 (m, 5H), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,22 (d, 1H, J=8,8 Hz),
7.14 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,81 (d, 1H, J=6,6 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,18 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,90 (t, 2H, J=6,1 Hz), 2,81-2,75 (m, 2H), 2,68-2,59 (m, 4H),
2.16 (s, 3H), 1,58-1,43 (m, 8H);
MS el m/z: 544 (M+).
64. példa
5-Benzil-oxi-2-(4-benzil-oxi-fenil)-3-metil-1[4-(2-azepán-1 -il-etoxi)-benzil]-1 H-indol
Op.: 106-107 °C;
1H-NMR (DMSO): 7,47 (d, 4H, J=8,3 Hz), 7,41-7,36 (m, 4H), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,29 (d, 2H, J=8,8 Hz),
7,19 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,14-7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J=8,8 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,90 (t, 2H, J=5,9 Hz), 2,76 (t, 2H, J=5,9 Hz), 2,64-2,56 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,58-1,44 (m, 8H);
MS FAB m/z: 651 (M+H+).
65. példa
5-Benzil-oxi-2-(4-benzil-oxi-fenil)-3-metil-1[4-(2-diizopropil-amino-1-il-etoxi)-benzil]-1 H-indol
Op.: 148-150 °C;
1H-NMR (DMSO): 7,47 (d, 4H, J=8,3 Hz), 7,41-7,36 (m, 4H), 7,36-7,32 (m, 2H), 7,28 (d, 2H, J=8,8 Hz),
7,19 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,13-7,08 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J=8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,76-6,68 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,75 (t, 2H, J=7,0 Hz), 2,95 (m, 2H), 2,67 (1, 2H, J=7,0 Hz),
2.15 (s, 3H), 0,93 (d, 12H, J=6,4 Hz);
MS FAB m/z: 653 (M+H+).
66. példa
5-Benzil-oxi-2-(4-benzil-oxi-fenil)-3-metil-1[4-(2-butil-metil-amino-1 -il-atoxi)-benzil]-1 H-indol
Op.: 101-104’C;
1H-NMR (DMSO): 7,45 (d, 4H, J=7,5 Hz), 7,40-7,25 (m, 8H), 7,19 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,12-7,08 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J=6,5 Hz, J=2,4 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,91 (t, 2H, J=5,9 Hz), 2,64-2,59 (m, 2H), 2,35-2,29 (m, 2H),
2.17 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,40-1,31 (m, 2H), 1,25-1,19 (m, 2H), 0,83 (t, 3H, 7,2 Hz);
MS el m/z: 638 (M+).
66a. példa
5-Benzil-oxl-2-(4-benzil-oxi-fenil)-3-metil-1[4-(2-dimetil-amino)-etoxi-benzil]-1 H-indol Op.: 123-124 °C;
67. példa
5-Benzil-oxi-2-(4-benzil-oxi-fenil)-3-metil-1 {4-[2-(2-metil-piperidin-1-il)-etoxi]-benzil}-1Hindol
Op.: 121 ’C.
68. példa
5-Benzil-oxi-2-(4-benzll-oxi-fenil)-3-metil-1 {4-[2-(3-metil-piperidin-1-ll)-etoxi]-benzil}1H-indol Op.: 90 ’C.
69. példa
5-Benzll-oxi-2-(4-banzil-oxi-fenil)-3-metil-1 {4-[2-(4-matil-piperidin-1 -il)-etoxi]-benzil}-1 H-indol Op.: 98 ’C;
1H-NMR (DMSO): 7,46 (d, 4H, J=7,2 Hz), 7,42-7,36 (m, 4H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,28 (d, 2H, J=8,6 Hz),
7,19 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,12-7,10 (m, 3H), 6,80 (dd,
1H, J=8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H),
5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J=5,9 Hz),
2,85-2,78 (m, 2H), 2,62-2,56 (m, 2H), 2,15 (s, 3H),
1,97-1,87 (m, 2H), 1,55-1,47 (m, 2H), 1,30-1,20 (m, 1H), 1,15-1,02 (m, 2H), 0,85 (d, 3H, J=6,6 Hz); MS el m/z: 651 (M+1)+.
70. példa
5-BenzH-oxi-2-(4-benzil-oxi-fenil)-3-metil-1 {4-[2-((cisz)-2,6-dimetil-piperidin-1-il)-etoxi]-benzil}1H-indol
Op.: 106-107 ’C;
1H-NMR (DMSO): 7,46 (d, 4H, J=8,1 Hz), 7,42-7,36 (m, 4H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,29 (d, 2H, J=8,8 Hz),
7,18 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,14-7,09 (m, 3H), 6,80 (dd,
1H, J=8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,14 (s, 2H),
5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,84 (t, 2H, J=7,0 Hz),
2,84 (t, 2H, J=6,6 Hz), 2,44-2,37 (m, 2H), 2,15 (s,
3H), 1,60-1,43 (m, 3H), 1,32-1,18 (m, 1H),
1,16-1,06 (m, 2H), 1,01 (d, 6H, J=6,2 Hz).
71. példa
5-Benzil-oxi-2-(4-benzil-oxi-fenil)-3-metil{4-[2-( 1,3,3-trimetíl-6-aza-biciklo[3.2.1]okt-6-il)etoxi]-benzil}-1 H-Indol
Op.: 107 ’C
MS ESI m/z: 705 (M+1)+.
a. példa (1 S,4R)-5-BenzH-oxi-2-(4-benzH-oxi-fenil)-3-metil{4-[2-(2-aza-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il)-etoxi]-benzil}1 H-indol
Az (1S,2R)-2-aza-biciklo[2.2.1]heptán, melyre a brómot lecseréltük a Syn. Comm. 26(3), 577-584 (1996) szerint állítottuk elő.
Op.: 95-100 ’C;
HU 226 587 Β1 1H-NMR (DMSO) 7,32-6,55 (m, 21H), 5,10-4,90 (m, 6H), 3,69 (t, 2H, J=5,9 Hz), 2,65-2,5 (m, 3H), 2,10 (s, 2H), 2,0 (s, 3H), 1,50-1,0 (m, 7H).
72. példa
5-Benzil-oxl-2-(4-fluor-fenil)-3-metil-1-{4-[2-azepán1 -il)-etoxi]-benzil}-1 H-indol
Olaj;
1H-NMR (DMSO): 7,50-7,43 (m, 2H), 7,42-7,33 (m, 4H), 7,32-7,20 (m, 4H), 7,13 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,83 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 6,7 Hz), 6,71 (s, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,89 (t, 2H, J=5,9 Hz), 3,20 (m, 4H), 2,74 (t, 2H, J=6,0 Hz), 2,15 (s, 3H), 1,60-1,40 (m, 8H);
MS el m/z: 562 (M+).
72a. példa
5-Benzil-oxi-2-(4-fluor-fenil)-3-metil-1 [4-(2-piperidin-1 -il)-etoxi]-benzil}-1 H-indol
Olaj;
1H-NMR (DMSO): 7,32-6,53 (m, 16H), 5,00 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 3,77 (t, 2H, J=5,8 Hz), 3,22-3,14 (m, 4H), 2,40 (t, 2H, J=5,8 Hz), 2,0 (s, 3H), 1,29 1,17 (m, 6H).
72b. példa
5-Benzil-oxi-2-(4-klór-fenil)-3-metil-1 [4-(2-piperidin-1-il)-etoxi]-benzil}-1 H-indol
Olaj;
1H-NMR (DMSO): 7,52 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,46 (d, 2H, J=6,8 Hz), 7,41 7,37 (m, 4H), 7,35-7,29 (m, 1H), 7,25 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,14 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,83 (dd, 1H, J=8,8 Hz, 2,5 Hz), 6,72-6,65 (m, 4H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,90 (t, 2H, J=5,9 Hz), 2,55 (t, 2H, J=6,0 Hz), 2,41-2,26 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 1,44-1,39 (m, 4H), 1,38-1,29 (m, 2H);
MS el m/z: 564 (M+).
73. példa
5-Benzil-oxi-2-[3,4-metilén-dioxi-fenil)-3-metíl-1[4-(2-piperídin-1-il)-etoxi]-benzil}-1 H-indol
Hab;
1H-NMR (DMSO): 7,45 (d, 2H, J=7,0 Hz), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,19 (d, 1H, J=8,8 Hz),
7,11 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,00 (d, 1H, J=7,9 Hz), 6,90 (d, 1H, 1,4 Hz), 6,82-6,78 (m, 2H), 6,74 (s, 4H), 6,07 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J=6,0 Hz), 2,56 (t, 2H, J=6,0 Hz), 2,41-2,35 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,48-1,41 (m, 4H), 1,38-1,28 (m, 2H);
MS el m/z: 574 (M+).
74. példa
5-Benzil-oxi-2-(4-izopropoxi-fenil)-3-metil-1[4-(2-piperidin-1-il)-etoxi]-benzil]-1 H-indol
Hab;
1H-NMR (DMSO): 7,46 (d, 2H, J=7,7 Hz), 7,42-7,28 (m, 3H), 7,25 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,17 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,11 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,99 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,79 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,73 (s,
4H), 5,14 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,70-4,60 (m, 1H), 3,92 (t, 2H, J=5,7 Hz), 2,55 (t, 2H, 5,7 Hz),
2.40- 2,30 (bs, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,50-1,40 (m, 4H), 1,40 1,30 (m, 2H), 1,28 (d, 6H, J=6,2 Hz);
MS el m/z: 588 (M+).
75. példa
5-Benzil-oxi-2-(4-metil-fenil)-3-metil-1[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzll]-1 H-indol
Olaj;
1H-NMR (DMSO): 7,46 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,45-7,18 (m, 8H), 7,12 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,81 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,6 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,92 (t, 2H, J=5,9 Hz), 2,55 (t, 2H, J=5,9 Hz), 2,45 2,30 (m, 7H), 2,10 (s, 3H),
1,50-1,40 (m, 4H), 1,48-1,35 (m, 2H);
MS el m/z: 544 (M+).
77. példa
1-[4-(2-Azepán-1-il-etoxi)-benzil]-5-benzil-oxi-2(3-benzil-oxi-fenil)-3-metil-1 H-indol
Op.: 103-105 °C;
1H-NMR (DMSO): 7,47-7,45 (d, 2H, J=8,1 Hz),
7.41- 7,35 (m, 7H), 7,32-7,29 (t, 2H, 7,0 Hz), 7,23-7,21 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,13-7,12 (d, 1H, J=2,1 Hz), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,95-6,91 (m, 2H);
6,83-6,80 (m, 1H), 6,75-6,73 (m, 4H), 5,13 (s, 2H),
5,11 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,90-3,87 (t, 2H, J=6,0 Hz), 2,76-2,73 (t, 2H, J=6,0 Hz), 2,49-2,48 (m,4H), 2,13 (s, 3H), 1,51 (s, 8H);
IR 3400, 2900 cm-1;
MS el m/z: 650 (M+);
CHN-elemzés a C44H46N2O3 összegképletre számolva.
78. példa
5-Benzil-oxi-2-(4-benzil-oxi-3-fíuor-fanil)-3-metil-1[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-benzil]-1 H-indol
Op.: 125-128 °C;
1H-NMR (DMSO): 7,50-7,45 (m, 4H), 7,43-7,28 (m, 7H), 7,26-7,20 (m, 2H), 7,14-7,09 (m, 2H), 6,82 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,21 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,94 (t, 2H, J=5,8 Hz), 2,62-2,56 (m, 2H), 2,41-2,36 (m, 4H),
2,15 (s, 3H), 1,45-1,40 (m, 4H), 1,40-1,31 (m, 2H);
MS el m/z: 654 (M+);
CHN-elemzés a C43H43FN2O2 összegképletre számolva.
79. példa
5-Benzil-oxi-2-(4-benzil-oxi-3-fluor-fenil)3-metil-1-[4-(2-azepán-1-il)-etoxi]-benzil}1 H-indol
Op.: 122-124 ’C;
1H-NMR (DMSO): 7,50-7,28 (m, 10H), 7,26-7,20 (m, 2H), 7,15-7,10 (m, 2H), 6,88-6,76 (m, 2H), 6,70 (s, 4H), 5,22 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,92-3,86 (m, 2H), 2,82-2,65 (m, 2H), 2,65-2,55 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,60-1,4 (m, 8H);
MS el m/z: 668 (M+);
HU 226 587 Β1
CHN-elemzés a C44H45FN2O3 összegképletre számolva.
80. példa
5-Benzil-oxi-2-{3-metoxi-fenil-1 -[4-(2-piperidin-1 -iletoxi)-benzil}-3-metil-1 H-indol
Op.: 86-87 °C;
1H-NMR (DMSO): 7,50-7,49 (m, 2H), 7,46-7,31 (m, 4H), 7,24-7,21 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,15-7,14 (d, 1H, J=2,3 Hz), 7,00-6,93 (m, 2H), 6,88-6,81 (m, 2H), 6,75 (s, 4H), 5,18 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 3,96-3,92 (t, 2H, J=5,9 Hz), 3,71 (s, 3H), 2,59-2,55 (t, 2H, J=5,8 Hz), 2,37 (s, 4H), 2,18 (s, 3H), 1,49-1,42 (m, 4H), 1,37-1,34 (m, 2H);
MS el m/z: 561 (M+);
CHN-elemzés a C37H40N2O3+0,25 H2O összegképletre számolva.
81. példa
Benzil-oxi-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)benzil]-2-(4-trifluoro-metoxi-fenil)-1 H-indol
Op.:=107-108 °C;
1H-NMR (DMSO): 7,52-7,45 (m, 6H), 7,41-7,26 (m, 4H), 7,17-7,16 d, 1H, J=2,3 Hz), 6,87-6,84 (dd, 1H, J=2,3 Hz, J=6,4 Hz), 6,75-6,68 (m, 4H), 5,18 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,95-3,91 (t, 2H, J=5,9 Hz), 2,58-2,54 (t, 2H, J=5,9 Hz), 2,38-3,34 (m, 4H), 2,17-2,15 (s, 3H), 1,49-1,42 (m, 4H), 1,35-1,34 (d, 2H, J=4,9 Hz);
IR: 3400, 2900, 1600 cm-1;
MS el m/z: 615 (M+);
CHN-elemzés a C37H37F3N2O3 összegképletre számolva.
82. példa (2-{4-[5-Benzil-oxi-2-(4-benzil-oxi-fenil)-3-metilindol-1-il-metil]-fenoxi}-etil)-ciklohexil-amin
Op.:=87-90 °C;
1H-NMR (DMSO): 7,46 (dd, 4H, J=6,9 Hz, 0,6 Hz),
7,42-7,27 (m, 9H), 7,19 (d, 1H, J=9 Hz), 7,14-7,08 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J=6,4 Hz, 2,4 Hz), 6,75-6,70 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,89 (t, 2H, J=5,6), 2,84 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 0,96-1,19 (m, 5H);
MS el m/z: 650 (M+);
CHN-elemzés a C44H46N2O4 összegképletre számolva.
83. példa
5-Benzil-oxi-2-(4-benzil-oxi-fenil)-3-metil-1-[4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]-benzil}-1 H-indol
Op.:=88-91 °C;
1H-NMR (DMSO): 7,47 (m, 4H), 7,26-7,42 (m, 8H),
7,19 (d, 1H, J=8,8), 7,10-1,12 (m, 3H), 6,80 (q, 1H, J=6,3 Hz, 2,4 Hz), 6,73 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,94 (t, 2H, J=5,9 Hz), 2,59 (t, 2H), 2,42 (m, 4H), 2,29 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,12 (s, 3H);
MS el m/z 652 (M+);
CHN-elemzés a C43H45N3O3 összegképletre számolva.
84. példa
-[4-(2-Azepán-1 -il-etoxi)-benzil]-5-benzil-oxi-2(3-metoxi-fenil)-3-metil-1 H-indol
Op.:=103-105 °C;
1H-NMR (DMSO): 7,47-7,45 (d, 2H, J=8,1 Hz), 7,41-7,35 (m, 7H), 7,32-7,29 (t, 2H, 7,0 Hz), 7,23-7,21 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,13-7,12 (d, 1H, J=2,1 Hz), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,95-6,91 (m, 2H),
6,83-6,80 (m, 1H), 6,75-6,73 (m, 4H), 5,13 (s, 2H),
5,11 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,90-3,87 (t, 2H, J=6,0), 2,76-2,73 (t, 2H, J=6,0 Hz), 2,49-2,48 (m, 4H),
2,13 (s, 3H), 1,51 (s, 8H);
IR: 3400, 2900 cm-1;
MS el m/z 650 (M+);
CHN-elemzés a C44H46N2O3 összegképletre számolva.
7. táblázat
A 11. táblázatban szereplő ösztrogénreceptor kötődési adatokkal jellemzett vegyületek és előállítási eljárásaik (XIII) képletű vegyületek
A példa száma X Q Z
85. H H Ό
86. H 4’-OH Ό
87. OH H Ό
88. OMe 4'-OH Ό
89. OH 4’-OMe Ό
90. OMe 4’-OMe Ό
91. OMe 4‘-OMe O
92. OH 4'-0Et Ό
HU 226 587 Β1
7. táblázat (folytatás)
A példa száma X Q Z
93. OH 4'-0Et o
94. F 4’-OH Ό
95. OH H O
96. OH 4’-OH Ό
97. OH 4’-OH Ό
98. OH 4’-OH O
99. OH 4’-OH o
100. OH 4’-OH z N\
101. OH 4'-OH Nd
102. OH 4’-OH Νχ_
103. OH 4’-OH <
104. OH 4’-OH £
105. OH 4'-OH /
A példa száma X Q Z
106. OH 4’-OH \+ »- N— /
107. OH ~ 4'-OH -Ό
108. OH 4’-OH b
109. OH 4'-OH
110. OH 4’-OH b
111. OH 4’-OH b
112. OH 4’-OH y>
113. OH 4'-OH ►Q-oh
114. OH 4’-OH
115. OH 4'-OH
116. OH 4'-F Ό
117. OH 4’-F o
118. OH 3’-OMe, 4’-OH Ό
HU 226 587 Β1
7. táblázat (folytatás)
A példa száma X Q z
119. OH 3’,4’-OCH2O- Ό
120. OH 4’-O-iPr Ό
121. OH 4'-O-iPr O
122. OH 4’-O-Cp Ό
123. OH 4’-CF3 Ό
124. OH 4-CH3 Ό
125. OH 4’-CI Ό
126. OH 2’,4'-dimetoxi o
127. OH 3’-OH Ό
128. OH 3’-OH o
129. OH 4'-OH, 3’-F Ό
130. OH 4'-OH, 3‘-F o
131. OH 3’-OMe Ό
132. OH 4’-OCF3 Ό
Benzil-éter-csoporto(ka)t tartalmazó indolszármazékok hidrogénezése
7. módszer (a 97. példa vegyületén bemutatva)
2-(4-Hidroxi-fenil)-3-metil-1 -[4-(2-piperidin-1 -iletoxi)-benzil]-1 H-indol-5-ol
10%-os palládium/csontszén (1,1 g) etanolos szuszpenziójához 2,2 g (3,4 mmol) 63. példa szerinti vegyület tetrahidrofurán-etanol eleggyel készült oldatát adjuk. A reakciókeverékhez 6,0 ml (63 mmol) ciklohexadiént adunk és a reakcióelegyet 48 órán át keverjük. A katalizátort celiten kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk és szilikagélen gradienselúcióval (metanol/diklór-metán 1/19—>1/10) kromatografáljuk. 0,8 g fehér szilárd terméket kapunk.
Op.: 109—113°C;
CHN-elemzés a C29H32N2O3+0,5 H2O összegképletre számolva.
1H-NMR 9,64 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,14 (d, 2H,
J=8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J=8,6 Hz), 6,84 (d, 2H,
J=8,8 Hz), 6,79 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,56 (dd, 1H, J=8,8, 2,4 Hz), 5,09 (s, 2H), 3,95-3,93 (m,
2H), 2,60-2,51 (m, 2H), 2,39-2,38 (m, 4H), 2,09 (s,
3H), 1,46-1,45 (m, 4H), 1,35-1,34 (m, 2H);
IR (KBr): 3350 (széles), 2920, 1620, 1510 cm-1;
MS (El) m/z: 456,
Alternatív megoldásként a vegyületek tetrahidrofurán/etanol eleggyel (vagy más alkalmas oldószerrel) készült oldatát 10%-os palládium/csontszén jelenlétében hidrogénnel is redukálhatjuk (akár ballonos megoldással, akár Parr-hidrogénező alkalmazásával). Mindkét módszer célravezető. Több példában a vegyületeket savaddíciós sóvá alakítjuk. A hidrokloridsó előállításmódját (8. módszer) az alábbiakban megadjuk.
8. módszer
A 97. példa szerinti vegyületből (szabad bázis a fenti hidrogénezési művelettel előállítva) 1,0 g-ot egy nagyobb kémcsőben 20 ml metanolban oldunk. Az oldathoz lassan 2,6 ml 1 n sósavat, majd 4,0 ml ionmentes vizet adunk. A kémcsövet részlegesen nyitva tartjuk, hogy a levegővel érintkező elegy lassú párolgását elősegítsük. Kb. 10 perc elteltével kezdenek a kristályok megjelenni és 4 óra elteltével a kristályos oldatot leszűrjük, a kristályokat vízzel mossuk. 0,42 g fehér, lemezes kristályos anyagot kapunk 184-185 °C olvadásponttal. Az anyalúgból további 0,30 g fehér szilárd anyagot kapunk 177-182 °C olvadásponttal. CHN-elemzés a C29H32N2O3.HCI.1 H2O összegképletre számolva.
Alternatív lehetőség, hogy a vegyületeket kvaterner ammóniumsóvá alakítjuk, példaképpen az alábbi 107. példát adjuk meg (9. módszer).
9. módszer
107. példa
2-(4-Hidroxi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-benzil]-1H-indol-5-ol-metojodíd
A 97. példa vegyületéből 0,8 g-ot 18 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot 2 ml metil-jodiddal kezel23
HU 226 587 Β1 jük. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. Szűréssel 0,72 g kristályos szilárd anyagot kapunk.
Op.: 214-217 °C;
CHN-elemzés a C29H32N2O3+CH3+0,5 H2O összegképletre számolva.
106. példa
2- (4-Hidroxi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-dimetil-1-il-etoxi)benzil]-1 H-indol-5-ol-metojodid
A fentiekhez hasonlóan állítottuk elő a 100. példa vegyületéből kiindulva.
Op.: 245-250 °C;
1H-NMR (DMSO): 9,66 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,16 (d,
2H, J=8,4 Hz), 7,05 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,84 (d, 1H,
J=8,6 Hz), 6,81-6,75 (m, 6H), 6,56 (dd, 1H,
J=2,4 Hz, 8,7 Hz), 5,12 (s, 2H), 4,34 (m, 2H), 3,70 (t, 2H, J=4,6 Hz), 3,11 (s, 9H), 2,09 (s, 3H); IR(KBr): 3250, 1500, 1250;
MS el m/z: 416 (M+);
CHN-elemzés a C26H28N2O3+1,09 CH3l+0,8H2O összegképletre számolva.
A védőcsoport eltávolításával kapott végtermékek fizikai állandói
A következő vegyületek lehetnek szabad bázisok, hidroklorid- vagy acetátsók. Ezeket a 7. módszer szerint állítottuk elő a megfelelő benzil-éter kiindulási anyagból. Azoknál a 11. táblázatban felsorolt vegyületeknek az esetében, amelyek nem tartalmaznak szabad fenolos funkciós csoportot, debenzilezésre nincs szükség, tehát ezeknél (a 85., valamint a 90-91. példák vegyületei) a 7. módszert nem alkalmazzuk; az alábbiakban azonban ezeknek a vegyületeknek a fizikai állandóit is megadjuk.
85. példa
3- Metil-2-fenil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzil]1 H-indol (HCI)
Op.: 134-137 °C;
1H-NMR (DMSO): 10,33 (s, 1H), 7,56-7,38 (m, 6H),
7,32 (d, 1H, J=8,1 Hz), 7,14-7,0 (m, 2H), 6,80 (s,
4H), 5,24 (s, 2H), 4,28 (t, 2H J=5,0 Hz), 3,50-3,40 (m, 4H), 3,0-2,95 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,80-1,60 (m, 5H), 1,40-1,35 (m, 1H);
IR: 3400, 2900,1510, 1250 cm-1;
MS (+) FAB m/z: 425 [M+H]+;
CHN-elemzés a C29H32N2O+1,0 HCI+1,0 H2O összegképletre számolva.
86. példa
4- {3-Metil-1-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-benzil]- 1Hindol-2-il}-fenol-hidroklorid (HCI)
Op.: 192-194 °C;
1H-NMR (DMSO):, 10,28 (s, 1H), 9,75 (s, 1H),
7,51-7,49 (m, 1H), 7,27 (dd, 1H, J=7,0 Hz, 0,7 Hz),
7,18 (d, 2H, J=7,6 Hz), 7,09-7,02 (m, 2H), 6,86 (d,
2H, J=8,6 Hz), 6,80 (s, 4H), 5,20 (s, 2H), 4,28 (t,
2H, J=4,9 Hz), 3,50-3,35 (m, 4H), 3,0-2,85 (m,
2H), 2,20 (s, 3H), 1,80-1,60 (m, 5H), 1,40-1,30 (m, 1H);
IR: 3400, 3100, 2600, 1500, 1225 cm-1;
MS el m/z: 440 (M+);
CHN-elemzés a C29H32N2O2+1 HCI összegképletre számolva.
87. példa
3- Metil-2-fenil-1-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-benzil]1 H-indol-5-ol (HCI)
Op.: 228-230 °C;
1H-NMR 10,1 (széles s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,55-7,45 (m, 5H), 7,10 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,85-6,80 (m, 5H), 6,61 (d, 1H, J=8,8 Hz), 5,15 (s, 2H), 4,25 (t, 2H, J=4,8 Hz), 3,47-3,35 (m, 4H), 2,96-2,87 (m, 2H),
2,12 (s, 3H), 1,75-1,65 (m, 5H), 1,31-1,28 (m, 1H);
MS el m/z: 440 (M+);
CHN-elemzés a C29H32N2O2+1 HCI+0,33 H2O összegképletre számolva;
IR (KBr): 3200, 2500, 1450, 1200 cm1.
88. példa
4- {5-Metoxi-3-metil-1 -{4-[2-(piperidin-1-il)-etoxi]benzil}- 1H-indol-2-il}-fenol
Op.: 87-90 °C;
1H-NMR (DMSO): 9,67 (s, 1H), 7,16 (d, 2H, J=8,6 Hz),
7,16 (1H takart), 6,98 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,85 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,69 (dd, 1H, J=8,8 Hz, 2,4 Hz), 5,13 (s, 2H), 3,94 (t, 2H, J=5,7 Hz), 3,76 (s, 3H), 2,63-2,50 (m, 2H), 2,43-2,31 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,49-1,40 (m, 4H), 1,39-1,25 (m, 2H);
IR (KBr): 3400 (széles), 2920, 1610,1520 cm1;
MS el m/z: 470;
CHN-elemzés a C30H34N2O3+0,1 H2O összegképletre számolva.
89. példa
2-(4-Metoxi-fenil)-3-metil-1-{4-[2-(piperidin-1-il)etoxi]-benzil}-1 H-indol-5-ol
Op.: 188-189 °C;
1H-NMR (DMSO): 8,70 (s, 1H), 7,27 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,06 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,02 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,81 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,58 (dd, 1H, J=8,8, 2,4 Hz), 5,10 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J=5,9 Hz), 3,79 (s, 3H), 2,56 (t, 2H, J=5,9 Hz), 2,41-2,32 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,47-1,41 (m, 4H), 1,34-1,31 (m, 2H);
MS el m/z: 470;
CHN-elemzés a C30H34N2O3+0,1 H2O összegképletre számolva.
90. példa
5- Metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-3-metil-1 {4-[2-(piperidin-1-il)-etoxi]-benzil}-1 H-indol (HCI)
Op.: 188-191 °C;
1H-NMR (DMSO): 10,35 (széles s, 1H), 7,27 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,17 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,03 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J=2,5 Hz), 6,82-6,78 (m, 4H), 6,71 (dd, 1H, J=8,8 Hz, J=2,5 Hz), 5,17 (s, 2H), 4,31-4,22 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H),
HU 226 587 Β1
3.43- 3,36 (m, 4H), 2,97-2,83 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,80-1,59 (m, 5H), 1,41-1,26 (m, 1H);
IR (KBr): 2920, 1450,1250 cm-1;
MS el m/z: 484 (M+);
CHN-elemzés a C31H36N2O3+1 HCI összegképletre számolva.
91. példa
1- [4-(2-Azepán-1-il-etoxi)-benzil]-5-metoxi-2(4-metoxi-fenil)-3-metil-1H-indol (HCI)
Op.: 161-163 °C;
1H-NMR (DMSO): 10,65 (széles s, 1H), 7,27 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,17 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,03 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J=2,5 Hz), 6,82-6,77 (m,
4H), 6,71 (dd, 1H, J=8,8 Hz, J=2,5 Hz), 5,17 (s,
2H), 4,27 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H),
3.44- 3,30 (m, 4Η), 3,17 (m, 2H), 2,16 (s, 3H),
1,82-1,77 (m, 4H), 1,63-1,48 (m, 4H);
MS el m/z: 499 (M+):
CHN-elemzés a C32H38N2O3+1 HCI összegképletre számolva.
92. példa
2- (4-Etoxi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)benzil]-1H-indol-5-ol
Op.: 173-175 °C;
1H-NMR (DMSO): 8,69 (s, 1H), 7,25 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,04 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,99 (dd, 2H, J=6,8 Hz, J=2,0 Hz), 6,80 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,59 (dd, 1H, J=8,5, J=2,2), 5,09 (s, 2H), 4,05 (q, 2H, J=7,03 Hz), 3,93 (t, 2H, J=6,0 Hz), 2,62-2,56 (m, 2H), 2,41-2,36 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,45-1,41 (m, 4H), 1,38-1,30 (m, 5H);
MS el m/z: 484 (M+);
CHN-elemzés a C31H36N2O3+0,25 H2O összegképlet alapján.
93. példa
1-[4-(2-Azepán-1-il-etoxi)-benzil]-2-(4-etoxl-fenil)-3metil-1 H-indol-5-ol
Op.: 133-135 °C;
1H-NMR (DMSO): 8,69 (s, 1H), 7,25 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,04 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,99 (dd, 2H, J=6,8 Hz, J=2,0 Hz), 6,80 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,59 (dd, 1H, J=8,5 Hz, J=2,2 Hz), 5,09 (s, 2 H), 4,05 (q, 2H, J=7,03 Hz), 3,90 (t, 2H, J=6,1 Hz), 2,75 (t, 2H, J=6,0 Hz), 2,62-2,58 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,58-1,44 (m, 8H), 1,33 (t, 3H, J=7,0 Hz);
IR (KBr): 2930, 1470, 1250 cm1;
MS el m/z: 498 (M+);
CHN-elemzés a C32H38N2O3 összegképletre számolva.
94. példa
4-{5-Fluor-3-metil-1 -[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi) benzit]-1 H-indol-2-il}-fenol (HCI)
Op.: 223-225 ’C;
1H-NMR (DMSO): 10,30 (széles s, 1H), 7,27-7,23 (m, 2H), 7,17 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,88-6,79 (m, 7H),
5,20 (s, 2H), 4,28 (t, 2H, J=5,0 Hz), 3,42-3,35 (m, 4H), 3,00-2,85 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,78-1,70 (m, 4H), 1,67-1,59 (m, 1H), 1,40-1,26 (m, 1H);
MS el m/z: 458 (M+).
95. példa
1- [4-(2-Azepán-1-il-etoxi)-benzil]-3-metil-2-fenil-1Hindol-5-ol (HCI)
Op.: 203-204 °C;
1H-NMR (DMSO): 10,50 (széles s, 1H), 8,80 (s, 1H),
7,50-7,38 (m, 5H); 7,10 (d, 1H, J=8,8 Hz),
6,83-6,77 (m, 5H), 6,60 (d, 1H, J=6,6 Hz), 5,15 (s, 2H), 4,26 (t, 2H, J=5,2 Hz), 3,45-3,35 (m, 4H),
3.21- 3,10 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,85-1,75 (m, 4H), 1,70-1,51 (m,4H);
MS el m/z: 454 (M+);
CHN-elemzés a C30H34N2O2+1 HCI összegképletre számolva.
96. példa
2- (4-HidrOXÍ-fenil)-3-metil-1-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-benzil]-1 H-indol-5-ol
Op.: 105-110 °C;
CHN-elemzés a C28H30N2O3+0,4 H2O összegképletre számolva.
1H-NMR (DMSO): 9,65 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J=8,6 Hz), 6,84 (d, 2H, J=2H), 6,79 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,56 (dd, 1H, J=8,6, 2,2 Hz), 6,74 (s, 4H), 5,09 (s, 2H), 3,95 (t, 2H, 1=5,7 Hz), 3,39-3,23 (m, 4H), 2,80-2,75 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,67-1,64 (m, 4H);
IR (KBr): 3410 (széles), 1620,1510 cm-1;
MS (El) m/z: 442.
97. példa
-[4-(2-Azepán-1 -il-etoxi)-benzil]-2-(4-hidroxi-fenil)3- metil-1 H-indol-5-ol (HCI)
Op.: 168-171 °C;
1H-NMR (DMSO): 10,11 (széles s, 1H), 9,70 (s, 1H),
8,71 (s, 1H); 7,15 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,85 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,80-6,77 (m, 5H), 6,56 (dd, 1H, J=8,8 Hz, 2,2 Hz), 5,11 (s, 2H), 4,26 (t, 2H, J=4,6 Hz), 3,48-3,30 (m, 4H),
3.22- 3,08 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,83-1,76 (m, 4H), 1,67-1,48 (m,4H);
IR (KBr): 3500 széles, 3250 széles, 2900, 1610;
MS FAB m/z: 471 (M+H+);
CHN-elemzés a C30H34N2O3+2,5 H2O+HCI összegképletre számolva.
98. példa
A 97. példa vegyületének acetátsója A 97. példa szerinti szabad bázisból acetonban ecetsavval előállítva.
Op.: 174-178 ’C.
99. példa
-[4-(2-Azepán-1 -il-etoxi)-benzil]-2-(4-hidroxi-fenil)3-metil-1 H-indol-5-ol
Op.: 98-102 °C;
HU 226 587 Β1 1H-NMR (DMSO): 9,63 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,15-7,13 (m, 2H), 7,05 (d, 1H, J=5,5 Hz), 6,83 (dd, 2H, J=2,0 Hz, 6,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,55 (dd, 1H, J=2,2 Hz, 8,6 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,89 (t, 2H, J=5,7 Hz), 2,74 (t, 2H, J=5,4 Hz), 2,55 (széles, 4H), 2,08 (s, 3H), 1,55 (s, 2H), 1,46 (s, 8H);
IR: 3400, 2900; 1250 cm-1;
MS el m/z: 484 (M+);
CHN-elemzés a C31H36N2O3+0,30 H2O összegképletre számolva.
100. példa
2-(4-Hidroxi-fanil)-3-metil-1-[4-(2-dimetil-amino-1-iletoxi)-benzil]-1 H-indol-5-ol
Op.: 95-105 ’C;
IR (KBr): 3400 széles, 2900, 1610 cm-1;
MS el m/z: 416 (M+);
CHN-elemzés a C26H28N2O3+0,5 H2O összegképletre számolva.
101. példa
2-(4-Hidroxi-fenil)-3-metil-1 -[4-(2-dietil-amino-1-iletoxi)-benzil]-1 H-indol-5-ol
Op.: 100-107 ’C;
CHN-elemzés a C28H32N2O3+0,25 H2O összegképletre számolva;
1H-NMR (DMSO): 9,64 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,84 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, 2,2 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,56 (dd, 1H, J=8,8, 2,4 Hz), 5,09 (s, 2H), 3,95-3,85 (m, 2H), 2,80-2,60 (m, 2H), 2,58-2,40 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 0,93 (t, 6H, J=7,0 Hz);
IR (KBr): 3410 (széles), 2950,1610, 1510 cm-1;
MS FAB: 445 ~(M+H+).
102. példa
1-[4-(2-Dipropil-amino-etoxi)-benzil]-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-1 H-indol-5-ol
Op.: 83-86 ’C;
1H-NMR (DMSO): 9,64 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J=8,6), 7,04 (d, 1H, J=8,6 Hz), 6,83 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,78 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,72 (m, 4H), 6,55 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,2 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,88 (t, 2H, J=6,0 Hz), 2,80-2,63 (m, 2H), 2,59-2,45 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,41-1,30 (m, 4H), 0,79 (t, 6H, J=7,3 Hz);
IR: 3400, 2900,1250;
MS FAB m/z: 473 [M+H+];
CHN a 03οΗ38Ν203+0,20 H2O összegképletre számolva.
103. példa
1-[4-(2-Dibutil-amino-etoxi)-benzil]-2-(4-hidroxifenil)-3-metll-1 H-indol-5-ol
Hab;
1H-NMR (DMSO): 9,63 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,83 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J=4,2 Hz), 6,78-6,71 (m, 4H), 6,55 (dd, 1H, J=8,6 Hz J=2,4 Hz), 5,10 (s, 2H), 3,88 (t, 2H, J=5,5 Hz), 2,68-2,62 (m, 2H),
2,42-2,34 (m, 4H), 2,08 (s, 3H), 1,38-1,19 (m, 8H), 0,82 (t, 6H, J=7,2 Hz);
IR (KBr): 3400, 1450 cm-1;
MS el m/z: 501 (M+).
104. példa
1-[4-(2-Diizopropil-amino-etoxi)-benzil]-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-1 H-indol-5-ol
Op.: 96-102 ’C;
1H-NMR (DMSO): 9,64 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J=8,6 Hz), 6,83 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,77-6,69 (m, 4H), 6,56 (dd, 1H, J=8,6 Hz, 2,2 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,75 (t, 2H, J=7,0 Hz), 3,01-2,92 (m, 2H), 2,67 (t, 2H, 3=7,0 Hz), 2,09 (s, 3H), 0,93 (d, 12H, 6,6 Hz);
IR (KBr): 3400 (széles), 2940, 1620 cm-1;
MS FAB m/z: 473 (M+H+);
CHN C30H36N2O3+0,5 H2O összegképletre számolva.
105. példa
1- {4-[2-Butil-metil-amino)-etoxi]-benzil}-2(4-hidroxi-fenil)-3-metil-1H-indol-5-ol
Op.: 102-107 ’C;
1H-NMR (DMSO): 9,60 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,04 (d, 1H, J=8,6 Hz), 6,82 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,78 (d, 1H, J=2,3 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,55 (dd, 1H, J=8,8 Hz, J=2,4 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,92 (t, 2H, J=6,0 Hz), 2,64-2,59 (m, 2H), 2,38-2,29 (m, 2H), 2,20 (széles s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,40-1,31 (m, 2H), 1,25-1,19 (m, 2H), 0,83 (t, 3H, 7,2 Hz);
IR (KBr): 3420, 1460, 1230 cm-1;
MS el m/z: 638 (M+).
108. példa
2- (4-Hidroxi-fenil)-3-metil-1-{4-[2-(2-metil-piperidin1 -il) -etoxi]-benzil}-1 H-indol-5-ol
Op.: 121-123 ’C;
1H-NMR (DMSO): 9,65 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,84 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J=2,0 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,56 (dd, 1H, J=8,8 Hz, 2,4 Hz), 5,09 (s, 2H), 3,97-3,86 (m, 2H), 2,95-2,73 (m, 2H), 2,62-2,53 (m, 1H), 2,36-2,14 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,61-1,30 (m, 4H), 1,28-1,09 (m, 2H), 0,98 (d, 3H, J=5,1 Hz);
IR (KBr): 3400, 2920, 2850, 1610 cm-1;
CHN-elemzés a C30H34N2O3+0,25 H2O összegképletre számolva.
109. példa
2-(4-Hidroxi-fenil)-3-metil-1-{4-[2-(3-metil-piperidin1 -il)-etoxi]-benzil}-1 H-indol-5~ol
Op.: 121-123 ’C;
1H-NMR (DMSO): 9,64 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,14 (dd, 2H, J=8,3 Hz, 1,4 Hz), 7,04 (dd, 1H, J=8,6 Hz, 1,2 Hz), 6,84 (dd, 2H, J=8,6 Hz, 1,7 Hz), 6,79 (s, 1H), 6,79 (s, 4H), 6,56 (d, 1H, J=8,6 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,94 (t, 2H, J=5,0 Hz), 2,86-2,71 (m, 2H),
2.63- 2,50 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,92-1,79 (m, 2H),
1.63- 1,35 (m, 5H), 0,79 (d, 3H, J=5,2 Hz);
IR (KBr): 3400, 2910, 1625 cm-1;
HU 226 587 Β1
CHN-elemzés a C30H34N2O3+0,25 H2O összegképletre számolva.
110. példa
2-(4-HidrOxi-fenil)-3-metil-1-{4-[2-(4-metil-piperidin1-il)-etoxi]-benzil}-1H-indol-5-ol (HCI)
Op.: 154-162 °C;
1H-NMR (DMSO): 10,00 (széles s, 1H), 9,71 (s, 1H),
8,71 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J=8,6 Hz), 6,85 (d, 2H, 1=8,6 Hz), 6,83-6,77 (m, 4H), 6,57 (dd, 1H, J=8,6 Hz, 2,2 Hz), 5,11 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, J=4,8 Hz), 3,51-3,35 (m, 4H), 3,01-2,87 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,74 (d, 2H, J=13,4 Hz), 1,61-1,37 (m, 4H), 0,88 (d, 3H, J=6,4 Hz);
IR (KBr): 3410, 2910, 1620 cm-1;
MS el m/z: 470 (M+H+);
CHN-elemzés a C30H34N2O3+HCI+2 H2O összegképletre számolva.
111. példa
1-(4-(2-(3,3-Dlmetil-piperidin-1-il)-etoxi]-benzil}-2[4-hidroxi-fenil)-3-metil-1H-indol-5-ol
Op.: 100 °C;
1H-NMR (DMSO): 9,65 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,84 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,56 (dd, 1H, J=8,8, 2,4 Hz), 5,09 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J=5,7 Hz), 2,60-2,50 (m, 2H), 2,37-2,25 (m, 2H), 2,09 (S, 3H), 2,10-1,99 (m, 2H), 1,46 (t, 2H, J=5,9 Hz), 1,13 (t, 2H, J=6,4 Hz), 0,86 (s, 6H);
MS el m/z: 484;
112. példa
1- {4-[2-((cisz)-2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-etoxi]benzil}-2-(4-hidrOXl-fenil)-3-metil-1 H-indol-5-ol
Op.: 114-121 °C;
1H-NMR (DMSO): 9,62 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,11 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,01 (d, 1H, J=8,6 Hz), 6,81 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,76 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,72-6,66 (m, 4H), 6,53 (dd, 1H, J=8,6 Hz, 2,2 Hz), 5,06 (s, 2H), 3,86-3,72 (m, 2H), 2,86-2,76 (m, 2H), 2,43-2,35 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,78-1,59 (m, 3H), 1,29-1,17 (m, 1H), 1,12-0,92 (m, 8H);
IR (KBr): 3400 (széles), 2920, 1630 cm-1;
MS FAB m/z 485 (M+H+);
CHN-elemzés a C31H36N2O3+0,1 aceton+0,75 H2O összegképletre számolva.
113. példa
2- (4-Hidroxi-fenil)-1 -{4-[2-(4-hidroxi-piperidin-1 -il)etoxi]-benzil}-3-metil-1 H-indol-5-ol
Op.: 80-90 °C;
1H-NMR (DMSO): 9,66 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J=7,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,84 (dd, 2H, J=2,0 Hz, 6,6 Hz), 6,78 (d, 1H, 2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,55 (dd, 1H, J=2,2 Hz, 8,6 Hz), 5,09 (s, 2H), 4,50 (d, 1H, J=4,2 Hz), 3,92 (t, 2H, J=5,8 Hz), 3,40 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,75-1,63 (m, 2H), 1,42-1,28 (m, 2H);
IR (KBr): 3400, 2900, 1250 cm'1;
MS el m/z: 472 (M+);
CHN-elemzés a C29H32N2O4+0,11 CH2CI2 összegképletre számolva.
114. példa (1S,4R)-1-{4-[2-(2-Aza-biciklo[2.2.1]hept-2-il)etoxi]-benzil}-2-(4-hidroxi-fenil)-3-metil-1 H-indol-5ol
Op.: 125-130 °C;
1H-NMR (DMSO): 9,65 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,13 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J=8,5 Hz), 6,83 (dd, 2H, J=2,0 Hz, 6,6 Hz), 6,78 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,55 (dd, 1H, J=2,2 Hz, 8,6 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,95-3,8 (m, 2H), 2,90-2,70 (3H), 2,30-2,20 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,70-1,60 (m, 1H), 1,60-1,30 (m, 4H), 1,25-1,15 (m,2H);
IR (KBr): 3400, 2950, 1500 cm-1;
MS (+) FAB m/z: 469 [M+H]+;
CHN-elemzés a C30H32N2O3+0,34 EtOAc összegképletre számolva.
115. példa
2-(4-Hidroxi-fenil)-3-metil-1 -{4-[2-( 1,3,3-trimet/l-6aza-biciklo[3.2.1]okt-6-il)-etoxi]-benzil}-1H-indol-5ol
Op.: 98-100 °C.
1H-NMR (DMSO): 9,64 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J=8,6 Hz), 6,84 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,75-6,69 (m, 4H), 6,56 (dd, 1H, J=8,6 Hz, 2,4 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,83 (t, 2H, J=5,9 Hz), 3,12-3,07 (m, 1H), 2,94-2,87 (m, 1H), 2,85 (d, 1H, J=9,2 Hz), 2,78-2,70 (m, 1H), 2,17 (d, 1H, J=9,2 Hz), 2,09 (s, 3H), 1,55-1,42 (m, 2H), 1,29 (q, 2H, J=13,6 Hz),
1,14 (s, 3H), 1,11-1,02 (m, 2H), 0,96 (s, 3H), 0,82 (s, 3H);
IR (KBr): 3400 (széles), 2940, 2900, 1630 cm-1;
MS ESI m/z: 525 (M+H+);
CHN-elemzés a C34H40N2O3+0,5 H2O összegképletre számolva.
116. példa
2-(4-Fluor-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)benzil]-1 H-indol-5-ol (HCI)
Op.: 201-203 °C;
1H-NMR (DMSO): 10,22 (s, 1H), 8,78 (s, 1H),
7,45-7,35 (m, 2H), 7,34-7,25 (m, 2H), 7,11 (d, 1H, J=8,6 Hz), 6,90-6,70 (m, 5H), 6,61 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,8 Hz), 5,15 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, 4,8 Hz),
3,50-3,34 (m, 4H), 3,0-2,85 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,80 (m, 5H), 1,40-1,25 (m, 1H);
MS el m/z: 458 (M+);
CHN-elemzés a C29H31FN2O2+1 HCI összegképletre számolva.
117. példa
-[4-(2-Azepán-1 -il-etoxi)-benzil]-2-(4-fluor-fanil)-3metil-1 H-indol-5-ol
Op. 181-184 °C;
HU 226 587 Β1 1H-NMR (DMSO): 10,68 (s, 1H), 8,80 (s, 1H),
7,50-7,36 (m, 2H), 7,34-7,26 (m, 2H), 7,12 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,86-6,73 (m, 5H), 6,63 (dd: 1H, J=2,2 Hz, 8,5 Hz), 5,13 (s, 2H), 4,29 (t, 2H, J=5,2 Hz), 3,50-3,30 (m, 4H), 3,20-3,08 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,90-1,70 (m, 4H), 1,68-1,45 (m, 4H);
IR (KBr): 3500, 3100, 2910, 1450, 1250 citt1;
MS el m/z: 472 (M+);
CHN a C30H33FN2O2+I HCI összegképletre számolva.
118. példa
2-(3-Metoxi-4-hldroxi-fenil)-3-metil-1[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzil]-1H-indol-5-ol (HCI)
Op.: 161-163 ’C;
1H-NMR (DMSO): 10,12 (széles s, 1H), 9,25 (s, 1H),
8,71 (s, 1H), 7,05 (d, 1H, J=8,5 Hz), 6,85-6,79 (m, 8H), 6,57 (dd, 1H, J=8,5 Hz, J=2,2 Hz), 5,13 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, J=5,0 Hz), 3,64 (s, 3H), 3,44-3,37 (m, 4H), 2,93-2,85 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,80-1,60 (m, 5H), 1,40-1,25 (m, 1H);
MS el m/z: 486 (M+);
CHN a C30H34N2O4+I HCI+1 H2O összegképletre számolva.
IR (KBr): 3190,1470,1230 cm1.
119. példa
2-Benzo[ 1,3]dioxol-5-il-3-metil- 1-[4-(2-piperidin- 1-iletoxi)-benzil]-1H-indol-5-ol (HCI)
Op.: 122-125 ’C;
1H-NMR (DMSO): 9,80 (széles s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,07 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,02 (d, 1H, J=8,0 Hz), 6,89 (d, 1H, J=1,7 Hz), 6,80-6,75 (m, 6H), 6,58 (dd, 1H, J=6,4 Hz, J=2,2 Hz), 6,06 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,30-4,19 (m, 2H), 3,51-3,30 (m, 4H), 2,99-2,85 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,81-1,59 (m, 5H), 1,41-1,26 (m, 1H);
MS el m/z: 484 (M+);
CHN-elemzés a C30H32N2O4+0,26 H2O összegképletre számolva.
120. példa
2-(4-lzoprOpoxi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-benzil]- 1H-indol-5-ol (HCI)
Op.: 120-125 °C;
1H-NMR (DMSO): 10,18 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,25 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,04 (d 1H, J=8,8 Hz), 6,99 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,82-6,80 (m, 5H), 6,59 (dd, 1H, J=2,2 Hz, 8,6 Hz), 5,12 (s, 2H), 4,67-4,61 (m, 1H), 4,27 (t, 2H, J=4,8 Hz), 3,50-3,35 (m, 4H), 3,0-2,85 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,80-1,60 (m, 5H), 1,40-1,25 (m, 7H);
IR (KBr): 3400, 3000, 1500,1250 cm-1;
MS el m/z: 498 (M+);
CHN-elemzés a C32H38N2O3+1,0 HCI+0,70 H2O összegképletre számolva.
121. példa
1-[4-(2-Azepán-1-il-etoxi)-benzil]-2-(4-izopropoxifenil)-3-metil-1 H-indol-5-ol (HCI)
Op.: 120-125 ’C;
1H-NMR (DMSO): 10,36 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,26-7,23 (m, 2H), 7,05 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,01-6,98 (m, 2H), 6,85-6,75 (m, 5H), 6,57 (dd, 1H, J=2,2 Hz, 8,6 Hz), 5,12 (s, 2H), 4,67^,61 (m, 1H), 4,27 (t, 2H, J=4,8 Hz), 3,50-3,30 (m, 4H), 3,20-3,10 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,85-1,75 (m, 4H), 1,65-1,50 (m, 4H), 1,27 (d, 6H, J=6,1 Hz);
IR (KBr): 3400, 1500, 1250 cm-1;
MS el m/z: 512 (M+);
CHN-elemzés a C33H40N2O3+1,0 HCI+0,5 H2O összegképletre számolva.
122. példa
2- (4-Ciklopentil-oxl-fenil)-3-metil-1 -[4-(2-piperidin1 -il-etoxi)-benzil]-1 H-indol-5-ol
Op.: 121-135 ’C;
1H-NMR (DMSO): 9,80 (széles s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,24 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,05 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,98 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,83 6,78 (m, 5H), 6,57 (dd, 1H, J=8,8 Hz, 2,4 Hz), 5,13 (s, 2H), 4,86-4,82 (m, 1H), 4,25 (t, 2H, J=4,8 Hz),
3,50-3,38 (m, 4H), 2,92 (q, 2H, J=8,8 Hz), 2,11 (s, 3H), 1,98-1,85 (m, 2H), 1,81-1,56 (m, 11H), 1,41-1,29 (m, 1H);
IR (KBr): 3400, 2920, 1620 cm-1;
MS el m/z: 524 (M+);
CHN-elemzés a C34H40N2O3+0,5 H2O összegképletre számolva.
123. példa
3- Metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzil]-2(4-trifluor-metil-fenil)-1H-indol-5-ol
Op.: 174’C;
1H-NMR (DMSO): 8,8 (s, 1H), 7,82 (d, 2H, J=8,1 Hz), 7,59 (d, 2H, J=7,9 Hz), 7,17 (d, 1H, J=8,6 Hz), 6,86 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,75-6,68 (m, 4H), 6,65 (dd, 1H, J=8,8 Hz, 2,4 Hz), 5,16 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J=5,7 Hz), 2,62-2,56 (m, 2H), 2,42-2,32 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,48-1,40 (m, 4H), 1,39-1,29 (m,2H);
IR (KBr): 3410, 2910, 2850, 1620 cm-1;
MS el m/z: 508 (M+);
CHN-elemzés a C30H31F3N2O2+0,25 H2O összegképletre számolva.
124. példa
3-Metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzil]-2-p-tolil1 H-indol-5-ol
Op.: 162-164’C;
1H-NMR (DMSO): 8,70 (s, 1H), 7,28-7,24 (m, 4H), 7,07 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,81 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,58 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,8 Hz), 5,11 (s, 2H), 3,92 (t, 2H, J=5,9 Hz), 2,55 (t, 2H, J=5,9 Hz),
2,45-2,30 (m, 7H), 2,10 (s, 3H), 1,50-1,40 (m, 4H),
1,48-1,35 (m, 2H);
IR(KBr): 3400, 2900, 1200;
MS el m/z: 454 (M+);
CHN-elemzés a C30H32N2O2 összegképletre számolva.
HU 226 587 Β1
125. példa
2-(4-Klór-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)benzil]-1H-indol-5-ol (HCI)
Op.: 161-164 °C;
1H-NMR (DMSO): 10,12 (széles s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,53 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,36 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,12 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,85-6,75 (m, 5H), 6,63 (dd, 1H, J=8,8 Hz, J=2,4 Hz), 5,14 (s, 2H), 4,29-4,22 (m, 2H), 3,45-3,36 (m, 4H), 2,97-2,84 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,83-1,61 (m, 5H), 1,37-1,25 (m, 1H);
MS el m/z: 475 (M+);
CHN-elemzés a C29H31CIN2O2+HCI+0,25 H2O összegképletre számolva.
126. példa
2-(2,4-Dlmetoxi-fenil)-3-metil-1 -[4-(2-piperidin-1 -IIetoxi) -benzil]-1 H-indol-5-ol
Op.: 85-92 °C;
1H-NMR (DMSO): 8,62 (s, 1H), 7,10 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,01 (d, 1H, J=8,6 Hz), 6,80-6,70 (m, 5H), 6,69 (d, 1H, 2,2 Hz), 6,59 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,5 Hz), 6,52 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,8 Hz), 5,02 (d, 1H, J=6,5 Hz), 4,83 (d, 1H, J=6,3 Hz), 4,0-3,90 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,65-2,50 (m, 2H), 2,45-2,30 (m, 4H), 2,0 (s, 3H), 1,55-1,40 (m, 4H), 1,39-1,30 (m, 2H);
IR (KBr): 3400, 2900,1520, 1250;
MS el m/z: 500 (M+);
CHN a C31H36N2O4+0,05 CH2CI2 összegképletre számolva.
127. példa
2- (3-Hidroxi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-benzil]-1 H-indol-5-ol
Op.: 115-118 °C;
1H-NMR (DMSO): 9,57 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,27-7,23 (t, 1H, J=8,1 Hz), 7,06-7,04 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,81-6,74 (m, 8H), 6,59-6,56 (dd, 1H, J=2,3 Hz, J=6,3 Hz), 5,12 (s, 2H), 3,94-3,91 (t, 2H, J=5,9 Hz), 2,57-2,54 (t, 2H, J=5,8 Hz), 2,36 (s, 4H), 2,11 (s, 3H), 1,45-1,41 (m, 4H), 1,34-1,33 (m, 2H);
IR (KBr): 3400, 2900 cm-1;
MS el m/z: 456 (M+);
CHN-elemzés a C29H32N2O3+1,0 H2O összegképletre számolva.
128. példa
1-[4-(2-Azepán-1-il-etoxi)-benzil]-2-(3-hidroxi-fenil)3- metil-1 H-indol-5-ol
Op.: 94-97 °C;
1H-NMR (DMSO): 9,58 (s, t H), 8,71 (s, 1H), 7,27-7,23 (t, 1H, J=7,9 Hz), 7,07-7,04 (d, 1H, J=8,7 Hz), 6,81-6,74 (m, 8H), 6,59-6,56 (dd, 1H, J=2,4 Hz, J=6,3 Hz), 5,12 (s, 2H), 3,9 (m, 2H), 2,80 (s, 2H), 2,65 (s, 4H), 2,11 (s, 3H), 1,54-1,50 (m, 8H);
IR: 3400, 2900 cm-1;
MS el m/z: 470 (M+);
CHN-elemzés a C30H34N2O3+0,75 H2O+0,23 etil-acetát összegképletre számolva.
129. példa
2-(3-Fluor-4-hidroxi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin1 -H-etoxi)-benzil]-1 H-indol-5-ol
Op.: 117-119 °C;
1H-NMR (DMSO): 10,1 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,10-6,95 (m, 4H), 6,80 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,59 (dd, 1H, J=2,2 Hz, 8,5 Hz), 5,1 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J=5,9 Hz), 2,56 (t, 2H, J=5,8 Hz), 2,44-2,30 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,45-1,40 (m,4H), 1,36-1,32 (m, 2H);
MS el m/z: 475 (M+);
CHN-elemzés a C29H31FN2O3 összegképletre számolva.
130. példa
2-(3-Fluor-4-hidroxi-fenil)-3-metil-1-[4-(azepán-1-iletoxi)-benzil]-1 H-indol-5-ol
Op.: 88-91 °C;
1H-NMR (DMSO): 10,10 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,12-6,94 (m, 4H), 6,80 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,58 (dd, 1H, J=2,2 Hz, 8,5 Hz), 5,10 (s, 2H), 3,91 (t, 2H, J=5,9 Hz), 2,76 (t, 2H, J=5,9),
2.62- 2,60 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,70-1,40 (m, 8H);
MS el m/z: 488 (M+);
CHN-elemzés a C30H33FN2O3 összegképletre számolva.
131. példa
2- (3-Metoxi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-benzil]-1 H-indol-5-ol
Op.: 120-123 °C;
1H-NMR (DMSO): 8,76 (s, 1H), 7,42-7,46 (t, 1H, J=7,9 Hz), 7,12-7,09 (d, 1H, J=8,7 Hz), 6,99-6,92 (m, 2H), 6,86-6,83 (m, 2H), 6,76 (s, 4H),
6.63- 6,60 (dd, 1H, J=2,1 Hz, J=6,5 Hz), 5,14 (s, 2H), 3,96-3,92 (t, 2H, J=5,9 Hz), 3,70 (s, 3H), 2,59-2,55 (t, 2H, J=5,9 Hz), 2,37 (s, 4H),
2.14 (s, 3H), 1,49-1,44 (m, 4H), 1,35-1,34 (m, 2H);
IR 3400, 2950, 1600 cm-1;
MS el m/z: 471 (M+);
CHN-elemzés a C30H34N2O3 összegképletre számolva
132. példa
3- Metíl-1 -[4-(2-plperidin-1 -il-etoxi)benzil]-2-(4-trifluor-metoxi-fenil)-1Hindol-5-ol
Op.: 122-125 °C;
1H-NMR (DMSO): 8,80 (s, 1H), 7,51-7,45 (m, 4H), 7,17-7,14 (d, 1H, J=8,7 Hz), 6,85-6,84 (d, 1H, J=2,0 Hz), 6,75-6,69 (m, 4H), 6,66-6,62 (m, 1H),
5.14 (s, 2H), 3,95-3,92 (t, 2H, J=5,8 Hz), 2,59-2,55 (t, 2H, J=5,6 Hz), 2,49-2,38 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,47-1,44 (m, 4H), 1,36-1,34 (d, 2H, J=4,8 Hz);
IR: 3400, 2900, 1600 cm-1;
MS el m/z: 525 (M+);
CHN a C30H31F3N2O3+0,25 H2O összegképletre számolva.
HU 226 587 Β1
Az indolrész 3. helyzetében klóratommal, etil- vagy cianocsoporttal szubsztituált vegyületek - melyek a (XIV) általános képletbe foglalhatók - szintézise és fizikai állandói
8. táblázat (XIV) képletű vegyületek
A példa száma X Q Z
133. Cl H Ό
134. Cl H Ό
135. Cl H o
136. Cl CH3 Ό
137. Et H Ό
138. CN H Ό
139. CN H o
A 133-136. példák szerinti 3-klóranalógok szintézise (A védett 3-klór-indol-származékok szintézisét a 14. reakcióvázlat, a védett 3-ciano-indol-származékok szintézisét a 15. reakcióvázlat mutatja.)
140. példa
Hidrazon előállítása g (233,4 mmol) 4-benzil-oxi-fenil-hidrazint (CAS No. [51145-58-5]) 63 g (280,0 mmol) 4-benzil-oxi-acetofenonnal (CAS [54696-OS-8]) 800 ml tiszta etanolban elkeverünk. Az elegyhez katalitikus mennyiségű (5 csepp) ecetsavat adunk, majd a reakcióelegyet
2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A refluxolás során a kondenzációterméke szilárd anyagként elkülönül a forró oldatból. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a terméket vákuumszűréssel világossárga szilárd anyag formájában elkülönítjük (85 g, 86%).
Op.: 165-174 °C;
1H-NMR (DMSO): 8,91 (s, 1H), 7,68 (d, 2H, J=8,8 Hz),
7,48-7,32 (m, 10H), 7,12 (d, 2H, J=9 Hz), 7,00 (d,
2H, J=8,8 Hz), 6,88 (d, 2H, J=9,0 Hz), 5,11 (s, 2H),
5,01 (s, 2H),2,17(s, 3H);
MS el m/z: 422 (M+).
141. példa
5-Benzil-oxi-2-(4-benzil-oxi-fenil)-1 H-indol előállítása hűtjük hidrazonból
Egy lombikba bemérünk 10,0 g (23,7 mmol)
N-(4-benzil-oxi-fenil)-N’-[1-(4-benzil-oxi-fenil)-hidrazont (140. példa vegyülete), 8,06 g (59,17 mmol) cink-kloridot és 70 ml ecetsavat. A reakcióelegyet legfeljebb 20 percig 105 °C-on tartjuk. A hevítés ideje alatt a reakció lefutását vékonyréteg-kromatográfiával követjük (a kiindulási anyag eltűnéséig). A reakció előrehaladását az is mutatja, hogy hevítés közben a termék szilárd formában elkülönül az oldatból. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, miközben további anyagkiválás észlelhető. A reakcióelegyet 100 ml étert és 200 ml vizet tartalmazó választótölcsérbe öntjük és az elegyet alaposan összerázzuk. Az oldhatatlan maradék az éteres fázisban maradt, s ezt vákuumszűréssel elkülönítettük és további tisztítás céljából éterrel eldörzsöltük. 4,4 g (46%) világosszürke szilárd anyagot kaptunk.
Op.: 202-204 °C;
1H-NMR (DMSO): 11,24 (s, 1H), 7,73 (d, 2H,
J=8,8 Hz), 7,48-7,41 (m, 4H), 7,45-7,27 (m, 6H),
7,25 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,12-7,04 (m, 3H), 6,77 (dd,
1H, J=2,4 Hz, 8,6 Hz), 6,65 (d, 1H, J=1,5 Hz), 5,14 (s, 2H), 5,08 (s, 2H);
IR: 3420, 3000, 1625 cm-1;
MS el m/z: 405 (M+);
CHN-elemzés a C28H23NO2+0,40 H2O összegképletre számolva.
142. példa
5-BenzÍI-oxÍ-3-klór-2-(4-benzÍl-oxi-fenil)1 H-indol előállítása a megfelelő indol klórozásával
Egy lombikba bemérünk 8,0 g (20,0 mmol) 5-benziloxi-2-(4-benzil-oxi-fenil)-1H-indolt (141. példa vegyülete) és 50 ml diklór-metánt. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük és
2,9 g (22 mmol) N-klór-szukcinimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 percig 0 °C-on keverjük, majd 10%-os nátrium-szulfit-oldattal mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük és bepároljuk.
Op.: 157-160 °C;
1H-NMR (DMSO): 11,5 (s, 1H), 7,80 (d, 2H, J=7,0 Hz),
7,42-7,28 (m, 11H), 7,17 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,01 (d, t H, J=2,2 Hz), 6,88 (dd, 1H, J=8,8 Hz, J=2,4 Hz), 5,17 (s,2H), 5,13 (s, 2H);
MS el m/z: 439 (M+).
143. példa
5-Benzil-oxi-3-klór-2-(2-metil-4-benzil-oxi-fenil)-1Hindol
A vegyületet az előző (142.) példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő.
HU 226 587 Β1 1H-NMR (DMSO): 11,34 (s, 1H), 7,48-7,44 (m, 4H),
7,42-7,24 (m, 8H), 7,02 (dd, 2H, J=9,3 Hz,
J=2,4 Hz), 6,95 (dd, 1H, J=8,4 Hz, J=2,6 Hz), 6,88 (dd, 1H, J=8,8 Hz, J=2,4 Hz), 5,16 (s, 2H), 5,14 (s,
2H), 2,23 (s, 3H);
MS el m/z: 453 (M+).
144. példa {4-[5-Benzil-oxi-2-(4-benzil-oxi-fenil)-3-klór-indol-1il-metil]-fenoxi}-ecetsav-etil-észter előállítása a megfelelő indol alkilezésével
A vegyületet a 3-metil-indol-ecetsav-etil-észtereknél vázolt 3. módszerrel analóg módon állítottuk elő.
Op.: 90-94 °C;
1H-NMR (DMSO): 7,45 (d, 4H, J=7,8 Hz), 7,41-7,26 (m, 9H), 7,14 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,04 (d, 1H,
J=2,4 Hz), 6,91 (dd, 1H, J=9,0 Hz, J=2,5 Hz),
6,80-6,74 (m, 4H), 5,24 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,12 (q, 2H, J=7,2 Hz), 1,16 (t,
3H, J=7,5 Hz);
MS el m/z: 631 (M+).
145. példa
2-{4-[5-Benzil-oxi-2-[4-benzil-oxi-fenil)-3-klór-indol1-il-metil]-fenoxi}-etanol előállítása a 144. példa vegyületének redukálásával A vegyületet a 3-metil-indoloknál vázolt 4. módszerrel analóg módon állítottuk elő, és minden tisztítás vagy jellemzés nélkül, úgy amint volt, felhasználtuk a következő lépéshez.
146. példa
Benzil-oxi-2-(4-benzil-oxi-fenil)-1 -[4-(2-bróm-etoxi)benzil]-3-klór-1 H-indol előállítása a 145. példa vegyületének brómozásával
A vegyületet a 3-metil-indoloknál vázolt 5. módszerrel analóg módon állítottuk elő.
Op: 155-158°C;
1H-NMR (DMSO): 7,45 (d, 4H, J=7,8 Hz), 7,41-7,25 (m, 9H), 7,14 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,04 (d, 1H,
J=2,4 Hz), 6,91 (dd, 1H, J=9,0 Hz, J=2,5 Hz), 6,74 (s, 4H), 5,24 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,20 (t, 2H, J=5,3 Hz), 3,74 (t, 2H, J=5,3 Hz);
MS el m/z: 651 (M+).
147. példa
5-Benzil-oxi-2-(4-benzíl-oxi-fenil)-3-klór-1[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzil]-1 H-indol előállítása a 146. példa vegyületéből piperidinnel A vegyületet a 3-metil-indoloknál vázolt 6. módszerrel analóg módon, piperidin alkalmazásával állítottuk elő.
Op. 96-98 °C;
1H-NMR (DMSO): 7,45 (d, 4H, J=7,8 Hz), 7,40-7,30 (m, 9H), 7,14 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,04 (d, 1H,
J=2,4 Hz), 6,91 (dd, 1H, J=9,0 Hz, J=2,5 Hz), 6,74 (s, 4H), 5,24 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J=6,0 Hz), 2,56 (t, 2H, J=6,0 Hz), 2,41-2,32 (m, 4H), 1,48-1,39 (m, 4H), 1,38-1,31 (m, 2H).
148. példa
5-Benzil-oxi-2-(4-benzil-oxi-fenil)-3-klór-1[4-(2-azepán-1-il-etoxi)-benzil]-1 H-indol
A vegyületet a fentiek szerint állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy aminként hexametilén-amint alkalmazunk.
Op.: 94-97 ’C;
1H-NMR (DMSO): 7,45 (d, 4H, J=7,8 Hz), 7,42-7,30 (m, 9H), 7,14 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,04 (d, 1H,
J=2,4 Hz), 6,91 (dd, 1H, J=9,0 Hz, J=2,5 Hz), 6,74 (s, 4H), 5,24 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J=6,0 Hz), 2,75 (t, 2H, J=6,0 Hz), 2,63-2,59 (m,4H), 1,58-144 (m, 8H);
MS el m/z: 671 (M+).
149. példa
5-Benzil-oxi-2-(2-metil-4-benzil-oxi-fenil)3-klór-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxí)-benzil]-1Hindol
A vegyületet a 147. példa vegyületénél alkalmazott reakciókkal analóg módon állítjuk elő.
Olaj;
1H-NMR (DMSO): 7,50-7,29 (m, 11H), 7,17 (d, 1H,
J=8,4 Hz), 7,05 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,02 (d, 1H,
J=2,4 Hz), 6,93-6,85 (m, 2H), 6,75-6,65 (m, 4H),
5,14 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,07 (m, 2H), 3,92 (t, 2 H,
J=5,9 Hz), 2,55 (t, 2H, J=5,9 Hz), 2,42-2,29 (m,
4H), 1,94 (s, 3 H), 1,44-1,40 (m, 4H), 1,38-1,34 (m,
2H).
133. példa
3-Klór-2-(4-hidroxi-fenil)-1-[4-(2-pírrolídin-1-il-etoxi)benzil]-1 H-indol-5-ol (HCI)
A vegyületet a 134. példában leírt módon állítjuk elő.
Op.: 233-235 °C;
1H-NMR (DMSO): 10,50 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 9,01 (s,
1H), 7,30-7,20 (m, 3H), 6,90-6,80 (m, 7H), 6,68 (dd, 1H, J=2,4, Hz, 8,8 Hz), 5,20 (s, 2H), 4,22 (t,
2H, J=4,8 Hz), 3,47 (t, 2H, J=4,8 Hz), 3,10 (sz m,
4H), 1,90 (s, 4H);
IR (KBr): 3400, 1625, 1475, 825 cm-1;
MS el m/z: 462 (M+);
CHN-elemzés a C27H27CIN2O3+I HCI+0,75 H2O összegképletre számolva.
134. példa
3-Klór-2-(4-hídroxi-fenH)-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)benzil]-1 H-indol-5-ol (HCI) előállítása a benzil-étercsoport eltávolításával
Az éterjellegű benzilcsoportokat a 3-metil-indolszármazékoknál vázolt 7. módszerrel analóg módon távolítottak el. A kapott vegyületet ezután a 8. módszer szerint hidrokloridsóvá alakítottuk.
Op.: 207-209 °C;
1H-NMR (DMSO): 10,10 (széles s, 1H), 9,86 (s, 1H),
9,07 (s, 1H), 7,26 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,22 (d, 1H,
J=8,8 Hz), 6,87 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,81-6,78 (m,
5H), 6,65 (dd, 1H, J=8,8 Hz, J=2,2 Hz), 5,20 (s,
2H), 4,27 (t, 2H, 3=5,0 Hz), 3,44-3,37 (m, 4H),
HU 226 587 Β1
3,00-2,85 (m, 2H), 1,81-1,60 (m, 5H), 1,41-1,26 (m, 1H);
IR (KBr): 3350, 1470, 1250 cm-1;
MS el m/z: 476 (M+);
CHN-elemzés a C28H29CIN2O3+HCI+1,5 H2O összegképletre számolva.
135. példa
3-Klőr-2-(4-hidroxi-fenil)-1-[4-(2-azepán-1-il-etoxi)benzil]-1 H-indol-5-ol (HCI)
A vegyületet a 134. példa szerint állítjuk elő.
Op.: 196-198 ’C;
1H-NMR (DMSO): 10,10 (széles s, 1H), 9,86 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 7,26 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,22 (d, 1H, J=9,0 Hz), 6,87 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,84-6,78 (m, 5H), 6,65 (dd, 1H, J=8,8 Hz, J=2,2 Hz), 5,20 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, J=5,0 Hz), 3,45-3,30 (m, 4H), 3,21-3,10 (m, 2H), 1,82-1,76 (m, 4H), 1,65-1,46 (m, 4H);
MS el m/z: 491 (M+);
CHN-elemzés a C29H31CIN2O3+1 HCI+0,37 H2O összegképletre számolva;
IR (KBr): 3400, 3200, 1450, 1125.
136. példa
3-Klór-2-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-1-[4-(2-pipeiidln-1 il-etoxi)-benzil]-1 H-indol-5-ol A vegyületet a 134. példa szerint állítjuk elő, de nem alakítjuk sóvá.
Hab;
1H-NMR (DMSO): 9,64 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,5 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,03 (d, 1H, J=8,1 Hz), 6,79 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,78-6,65 (m, 7H), 5,06-4,92 (m, 2H), 3,94 (t, 2H, J=5,9 Hz), 2,62-2,57 (m, 2H),
2,42-2,32 (m, 4H), 1,90 (s, 3H), 1,48-1,40 (m, 4H), 1,40-1,32 (m, 2H);
MS el m/z: 490 (M+);
IR (KBr): 3430, 2900, 1450 cm-1;
CHN-elemzés a C29H31CIN2O3+1,0 H2O összegképletre számolva.
137. példa
3-Etil-indol-analóg előállítása A vegyületet a 3-metil-indol-származékokkal szorosan analóg módon, a 2-8. módszerek alkalmazásával állítottuk elő. Az egyetlen különbség, hogy kiindulási anyagként 4’-(benzil-oxi)-propiofenon helyett 4'-(benzil-oxi)-butirofenont (CAS No. [26945-71-1]) alkalmaztunk. Az intermedierek adatai a következők:
150. példa
5-Benzil-oxi-2-(4-benzil-oxi-fenil)-3-etil-1 H-indol
Op.: 101-108 °C;
MS el m/z: 433 (M+).
151. példa {4-[5-Benzil-oxi-2-(4-benzil-oxi-fenil)-3-etil-indol-1il-metil]-fenoxi}-ecetsav-etil-észter
Op.: 72-75 °C;
MS el m/z: 625 (M+).
152. példa
2-{4-[5-Benzil-oxi-2-(4-benzil-oxi-fenil)-3-etil-indol1- il-metil]-fenoxi}-etanol
Op.: 105-113 °C;
MS el m/z: 583 (M+).
153. példa
Benzil-oxi-2-(4-benzil-oxi-fenil)-1-[4-(2-bróm-etoxi)benzil]-3-etil-1 H-indol
Op.: 140 °C (bomlik);
MS el m/z: 647, 645 (M+, bróm jelen van).
154. példa
5-Benzil-oxi-2-(4-benzil-oxi-fenil)-3-etil-1 [4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-benzil]-1 H-indol
Op.: 92-96 °C;
1H-NMR (DMSO): 7,47 (d, 4H, J=7,2 Hz), 7,42-7,39 (m, 4H), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,27 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,18 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,14 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,10 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,79 (dd, 1H, J=8,8 Hz, 2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 4H), 3,93 (t, 2H, J=5,9 Hz), 2,62-2,53 (m, 4H), 2,40-2,33 (m, 4H),
1,49-1,42 (m, 4H), 1,37-1,30 (m, 2H), 1,10 (t, 3H, J=7,2 Hz);
MS el m/z: 650 (M+H+).
137. példa
2- (4-Hidroxi-fenil)-3-etil-1 -[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)benzil]-1 H-indol-5-ol (HCI)
Op.: 160-164 °C;
1H-NMR (DMSO): 9,78 (széles s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J=8,6 Hz), 6,87-6,78 (m, 7H), 6,56 (dd, 1H, J=8,8 Hz, 2,4 Hz), 5,08 (s, 2H), 4,25 (t, 2H, J=4,4 Hz), 3,45-3,38 (m, 5H), 3,00-2,86 (m, 2H), 2,57-2,50 (m, 2H), 1,83-1,59 (m, 5H), 1,41-1,28 (m, 1H), 1,10 (t, 2H,J=7,5 Hz);
IR (KBr): 3400 széles; 3200 széles, 2920,1610 cm-1; MS el m/z: 470 (M+);
CHN-elemzés a Ο30Η34Ν2Ο3+ΗΟΙ+1,5 H2O összegképletre számolva.
155. példa
5-Benzil-oxi-3-ciano-2-(4-benzil-oxi-fenil)-1H-indol Egy lombikban 5,90 g (14,5 mmol) 5-benzil-oxi-2(4-benzil-oxi-fenil)-1H-indolt (141. példa vegyülete) 90 ml diklór-metánnal elkeverünk és a keveréket 0 °C-ra hűtjük (a kiindulási anyag nem oldódik föl teljesen a diklór-metánban). A reakciókeverékhez erőteljes keverés közben 45 perc alatt, cseppenként 25 ml diklór-metánban oldott 2,26 g (16,0 mmol) klór-szulfonilizocianátot adagolunk. A reakcióelegyet 2 órán át 0 °C-on tartjuk, miközben az oldhatatlan N-klór-szulfonamid intermedier képződését vékonyréteg-kromatográfiásan detektáljuk. Ezután 0 °C-on 45 perc alatt 1,47 g (14,6 ml) trietil-amin 25 ml diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez. A trietilamin adagolás vége felé az oldhatatlan maradék feloldódik a reakcióelegyben. A reakciót további 1 órán át 0 ’C-οπ, majd 2 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk.
HU 226 587 Β1
A reakció előrehaladtával a képződő termék oldhatatlan szilárd anyagként észlelhető. A reakció lejátszódása után az oldószert lepároljuk, a szilárd maradékot metanollal eldörzsölve tisztítjuk (4,0 g, 63,8%).
Op.: 238-242 ’C;
1H-NMR (DMSO): 12,31 (s, 1H), 7,88 (d, 2H, J 8,8 Hz), 7,48 (d, 4H, J=7,25 Hz), 7,55-7,30 (m, 7H), 7,23 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,14 (d, 1H, J=2,14 Hz), 6,97 (dd, 1H, J=2,12 Hz, 8,8 Hz), 5,20 (s, 2H), 5,17 (s, 2H);
MS el m/z: 430 (M+).
156. példa
4-(2-Klór-etoxi)-benzil-bromid
6,4 g (34,31 mmol) 4-(2-klór-etoxi)-benzil-alkoholt (CAS No. [111728-87-1]) 100 ml dioxánban oldunk, az oldathoz 0 °C hőmérsékleten, lassan 7,13 g (34,31 mmol) tionil-bromidot adunk. 5 perc elteltével a reakciót 0 °C-on lefolytatjuk, a reakcióelegyet 200 ml éterrel hígítjuk, és először 1*30 ml vízzel, majd 2x25 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és végül 30 ml telített vizes konyhasóoldattal mossuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfáttal vízmentesítjük és bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen végzett kromatografálással (15% etil-acetát/hexán) tisztítjuk. 5,0 g (58%) terméket kapunk.
Op.: 64-66 °C;
1H-NMR (DMSO): 7,37 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,93 (d, 2H, J=8,8 Hz), 4,68 (s, 2H), 4,24 (t, 2H, J=5,05 Hz), 3,93 (t, 2H, J=5,27 Hz);
MS el m/z: 248 (M+).
157. példa
Benzil-oxi-2-(4-benzil-oxi-fenil)-1 -(4-(2-klór-etoxi)benzil]-3-ciano-1 H-indol
2.86 g (6,64 mmol), a 155. példa szerint előállított
3-ciano-indol kiindulási anyagot 25 ml dimetilformamidban oldunk és az oldathoz 0 °C-on, lassan hozzáadunk 191,2 mg (8 mmol) nátrium-hidridet. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten 20 percig keverjük. Egy másik lombikban 1,81 g (7,28 mmol) 4-(2-klóretoxi)-benzil-bromidot (a 156. példa szerinti vegyület) 15 ml dimetil-formamidban oldunk, az oldatot 0 °C-ra hűtjük és az előzőekben leírt módon előállított indolamino-oldatot fecskendő segítségével lassan hozzáadjuk. A reakcióelegyet először 20 percig 0 °C hőmérsékleten, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciót néhány csepp víz hozzáadásával leállítjuk, majd az elegyet 2*100 ml etil-acetáttal és 80 ml vízzel összerázzuk. A szerves extraktumot 80 ml telített vizes konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük és bepároljuk. A nyersterméket éteres eldörzsöléssel tisztítjuk. 2,80 g (70,4%) fehér szilárd terméket kapunk.
Op.: 160-162 °C;
1H-NMR (DMSO): 7,53-7,28 (m, 13H), 7, 23 (m, 3H), 6,97 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 9,0 Hz), 6,86-6,78 (m, 4H), 5,37 (s, 2H), 5,18 (s, 4H), 4,15 (t, 2H, J=4,8 Hz),
3.87 (t, 2H, J=5,3 Hz);
MS el m/z: 598 (M+).
158. és 159. példák
A klórszubsztituens helyére piperidint, illetve hexametilén-amint viszünk be a 6. módszer szerint, kiindulási anyagként a 157. példa vegyületét alkalmazva.
158. példa
5-Benzil-oxi-2-(4-benzil-oxi-fenil)-3-ciano-1 [4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-benzil]-1 H-indol Op.: 148-150 ’C;
1H-NMR (DMSO): 7,54-7,30 (m, 13H), 7,25-7,18 (m,
3H), 6,98 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 9,0 Hz), 6,84-6,74 (m,
4H), 5,35 (s, 2H), 5,17 (s, 4H), 3,94 (t, 2H, 5,9 Hz),
2,55 (t, 2H, 5,7 Hz), 2,35 (széles s, 4H), 1,50-1,40 (m,4H), 1,38-1,25 (m, 2H);
IR: 3400, 2910, 2250, 1250 cm-1;
MS FAB: 648 [M+H]+.
159. példa
5-Benzil-oxi-2-(4-benzil-oxi-fenll)-3-ciano-1 [4-(2-azepán-1-il-etoxi)-benzil]-1 H-indol 1H-NMR (DMSO): 8,60 (széles s, 1H), 7,60-7,28 (m,
12H), 7,25-7,16 (m, 3H), 6,97 (dd, 1H, J=2,4 Hz,
9,0 Hz), 6,88-6,75 (m, 4H), 5,35 (s, 2H), 5,17 (s,
4H), 3,92 (t, 2H, J=6,2 Hz), 3,08-3,00 (m, 2H), 2,77 (t, 2H, J=5,9 Hz), 2,63 (t, 4H, J=4,8 Hz), 1,78-1,68 (m,2H), 1,60-1,40 (m, 4H);
MS el m/z: 661 (M+).
138. és 139. példák
Az éterjellegű benzilvédőcsoportokat transzfer hidrogénezéssel, 1,4-ciklohexadién és 10%-os palládium/csontszén alkalmazásával a 7. módszer szerint eltávolítjuk. A kapott vegyületeket a 8. módszerrel alakítjuk a megfelelő hidrokloridsókká.
138. példa
5-Hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-1 -[4-(2-azepán-1-iletoxi)-benzil]-1H-indol-karbonitril (HCI)
Op.: 173-175 °C;
1H-NMR (DMSO): 10,40 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 9,40 (s,
1H), 7,38 (m, 2H), 7,30 (d, 1H, J=8,8 Hz),
7,02-6,90 (m, 3H), 6,88 (s, 4H), 6,75 (dd, 1H,
J=2,4 Hz, 9 Hz), 5,33 (s, 2H), 4,30 (t, 2H, J=4,8 Hz),
3,51-3,38 (m, 4H), 2,92 (m, 2H), 1,85-1,73 (m,
4H), 1,68-1,59 (m, 1H), 1,26-1,21 (m, 1H);
IR: 3400, 2200, 1250 cm~1;
MS el m/z: 467 (M+);
CHN-elemzés a C29H29N3O3+1,0 HCI+1,0 H2O összegképletre számolva.
139. példa
-(4-( 2-Azepán-1 -il-etoxi)-benzil]-5-hidroxi-2(4-hidroxi-fenil)-1 H-indol-3-karbonitril (HCI)
Op.: 160-163 ’C;
1H-NMR (DMSO): 10,22 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 9,35 (s,
1H), 7,40-7,37 (m, 2H), 7,30 (d, 1H, 8,8 Hz),
7,0-6,90 (m, 3H), 6,87 (s, 4H), 6,74 (dd, 1H,
J=2,41 Hz, 9 Hz), 5,33 (s, 2H), 4,27 (t, 2H,
J=5,0 Hz), 3,50-3,30 (m, 4H), 3,20 (m, 2H),
1,85-1,70 (m, 4H), 1,65-1,50 (m, 4H);
HU 226 587 Β1
IR: 3300, 2200, 1250 cm-1;
MS el m/z: 481 (M+);
CHN-elemzés a C3oH31N303+1 HCI+H2O összegképletre számolva.
A 97. és 98. példa vegyületeinek észterei [(XV) képletű észterek]
9. táblázat
A (XV) képletű észterek
A példa száma R Z
160. Et Ό
161. t-Bu o
162. t-Bu o
9. módszer
162. példa
A 2-(4-hidroxi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-benzil]-1 H-indol-5-ol dipivalát észtere A szintézis kiindulási anyaga a 97. példa vegyülete volt szabad bázis formájában. Ebből 1,0 g-ot (2,5 mmol) 20 ml diklór-metánban oldunk, az oldatot 0,7 g (6,3 mmol) diizopropil-etil-aminnal és katalitikus mennyiségű 4-dimetil-amino-piridinnel kezeljük. A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük és 0,7 ml (5,6 mmol) pivaloil-kloridot adunk hozzá, az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet metilén-kloriddal hígítjuk, vízzel és telített vizes konyhasóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáttal vízmentesítjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (metanol/diklórmetán 1:19), 1,08 g anyagot kapunk narancssárga hab formájában. Az anyagot etil-acetátban oldjuk (15 ml) és
2,5 ml 1 M-os sósavas étert adunk hozzá. Az elegyhez mindaddig hexánt adunk, míg a csapadékkiválás megkezdődik. A sósavas-só formájában kivált terméket etilacetát/hexán elegyből átkristályosítjuk. 0,42 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk.
Op.: 182-185 °C;
CHN-elemzés a C39H48N2O5+HCI+0,25 H2O összegképletre számolva.
160. példa
1-[4-(2-Azepán-1-il-etoxi)-benzil]-2-(4-hidroxi-fenil)3-metil-1 H-indol-5-ol dipropionátja (HCI)
A 162. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként a 98. példa vegyületét, acilezőszerként pedig propionil-kloridot alkalmazunk.
Op. 170,5-172 °C;
CHN-elemzés a C36H42N2O5+HCI+0,75 H2O összegképletre számolva.
MS FAB 605 (M+Na)+.
161. példa
-[4-(2-Azepán-1 -il-etoxi)-benzil]-2-(4-hidroxi-fenil)3- metil-1 H-indol-5-ol dipivalátja (HCI)
A 162. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként a 98. példa vegyületét alkalmazzuk.
Op.: 143-151 °C;
CHN-elemzés a C40H50N2O+HCI+0,75 H2O összegképletre számolva.
A 166. példa termékére vonatkozó kísérletek
A vegyület (XVI) képletű, és szintézisét a 16. reakcióvázlat mutatja.
166. példa
2-(4-Hidroxi-fenil)-3-metil-1-{4-[3-(piperidin-1-il)propoxij-benzil}-1 H-indol-5-ol A vegyület előállítása a 16. reakcióvázlat szerint, a következő lépésekben történik:
11. módszer
163a. példa
4- (3-klór-propoxi)-benzil-alkohol g (80,5 mmol) 4-hidroxi-benzil-alkoholt (CAS No. [623-OS-2]) 70 ml etanolban oldunk, az oldathoz 16,0 g (100 mmol) 1,3-bróm-klór-propánt és 5,0 g (89 mmol) kálium-hidroxidot adunk és a reakcióelegyet 2 órán át forraljuk, majd lehűtjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfáttal vízmentesítjük. Az anyagot szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát/hexán, 3:7), 11,6 g fehér szilárd terméket kapunk.
Op.: 65 °C;
1H-NMR (DMSO): 7,21 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,88 (d, 2H,
J=8,8 Hz), 5,03 (t, 1H, J=5,7 Hz), 4,40 (d, 2H,
J=5,5 Hz), 4,05 (t, 2H, J=5,5 Hz), 4,05 (t, 2H,
J=6,1 Hz), 3,77 (t, 2H, J=6,4 Hz);
MS el m/z: 200.
12. módszer
163b. példa
4-(3-klór-propoxi)-benzil-brOmid
10,6 g (52,8 mmol) 4-(3-klór-propoxi)-benzil-alkoholt (a 162. példa vegyülete) 0,125 I dioxánban oldunk, az oldathoz 0 °C-on, cseppenként 12,0 g (58,0 mmol) tionil-bromidot adunk. A reakció 10 perc alatt lejátszódik. A dioxánt etil-éterrel hígítjuk, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, majd bepároljuk. 15 g olajat kapunk. 1H-NMR (DMSO): 7,36 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,92 (d, 2H,
J=8,6 Hz), 4,68 (s, 2H), 4,08 (t, 2H, J=5,9 Hz), 3,77 (t, 2H, J=6, Hz);
MS (FAB) 266 (M+H+).
HU 226 587 Β1
13. módszer
164. példa
5-Benzil-oxi-2-(4-benzil-oxi-fenil)-1-[4-(3-klórpropoxi)-benzil]-3-metil-1H-indol
6,5 g (15,5 mmol) 5-benzil-oxi-2-(4-benzil-oxi-fenil)3-metil-1H-indolt (a 7. példa vegyülete) 60 ml dimetilformamidban oldunk, az oldathoz 0 °C-on 0,68 g (17,0 mmol) nátrium-hidridet adunk és az elegyet 20 percig keverjük, majd lassan hozzáadjuk a 4-(3-klór-propoxi)-benzil-bromid (163b. példa vegyülete) 10 ml dimetilformamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 2 órán át keverjük, majd vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes konyhasóoldattal mossuk és magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, végül bepároljuk. A maradékhoz metanolt adunk, s ekkor 5 g tennék kiválik fehér szilárd anyag formájában. Op.: 130-132 ’C.
14. módszer
165. példa
5-Benzil-oxi-2-(4-benzil-oxi-fenil)-1 -[4-(3-piperidin1- il-propoxi)-benzil]-3-metil-1H-indol g (5,1 mmol) 5-benzil-oxi-2-(4-benzil-oxi-fenil)-1[4-(3-klór-propoxi)-benzil]-3-metil-1H-indolt (164. példa vegyülete), 2,5 g (15,3 mmol) kálium-jodidot és 3,0 ml (30,6 mmol) piperidint 30 ml dimetil-formamidban 18 órán át 100 °C-on hevítünk. A reakcióelegyet vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük és bepároljuk. Olajat kapunk, és a terméket metanollal csapjuk ki fehér szilárd anyag formájában.
Op.: 104-106’C;
1H-NMR (DMSO): 7,47 (d, 4H, J=7,5 Hz), 7,38 (q, 4H,
J=7,9 Hz), 7,36-7,30 (m, 1H), 7,28 (d, 2H,
J=8,3 Hz), 7,19 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,12-7,10 (m,
4H), 6,80 (dd, 1H, J=8,8, 2,0 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,86 (t, 2H,
J=6,4 Hz), 2,35-2,20 (m, 6H), 2,14 (s, 3H),
1,78-1,75 (m, 2H), 1,47-1,42 (m, 4H), 1,40-1,31 (m, 2H);
MS el m/z: 650.
15. módszer
166. példa
2- (4-Hidroxi-fenil)-3-metil-1-{4-[3-(piperidin-1-il)propoxi]-benzil}-1 H-indol-5-ol
2,35 g 5-benzil-oxi-2-(4-benzil-oxi-fenil)-1-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-benzil]-1H-indolt (a 165. példa vegyülete) 25 ml tetrahidrofurán és 25 ml etanol elegyében oldunk. Az oldatot 2,3 g 10%-os palládium/csontszénhez adjuk. A reakcióelegyhez 10 ml ciklohexadiént adunk és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A katalizátort celiten kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk és szilikagélen kromatografáljuk (eluens: diklór-metán/metanol, 4:1). 0,8 g terméket kapunk fehér hab formájában.
Op.: 125-130 ’C;
1H-NMR 9,68 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,15 (d, 2H,
J=8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,85 (d, 2H,
J=8,6 Hz), 6,80 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,74 (d, 4H,
J=2,6 Hz), 6,57 (dd, 1H, J=8,6, 2,2 Hz), 5,09 (s,
2H), 3,88 (t, 2H, J=6,4 Hz), 3,60-3,15 (m, 2H), 2,62-2,38 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,92-1,78 (m, 2H), 1,55-1,43 (m, 4H), 1,42-1,30 (m, 2H);
IR (KBr) 3400 (széles), 2900, 1620, 1515 citt1;
MS el m/z: 470.
167. és 168. példák termékeinek szintézise A vegyületek a (XVII) képletbe foglalhatók; előállításukat a 17. reakcióvázlat mutatja.
10. táblázat
A (XII) képletű vegyületek
A példa száma Z
167. Ό
168. o
167. példa
2-(4-Hidroxi-fenil)-1-[3-metoxi-4-(2-piperidin-1-iletoxi)-benzil]-3-metil-1 H-indol-5-ol A szintézis lépései a következők:
169. példa (4-Formil-2-metoxi-fenoxi)-ecetsav-etil-észter 20 g (0,13 mól) vanilint, 28,4 g (0,17 mól) etil(bróm-acetát)-ot, 32,7 g (0,24 mól) kálium-karbonátot és 200 ml acetont 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. Az acetont ledesztilláljuk, a maradékot vízzel és etil-acetáttal összerázzuk. Az etil-acetátos fázist telített vizes konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük és bepároljuk. A maradékot hexánnal eldörzsölve 28,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Op.: 56-59 °C;
1H-NMR (DMSO): 9,83 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 8,3 Hz), 7,42 (d, 1H, J=1,7 Hz), 7,07 (d, 1H, J=8,4 Hz), 4,91 (s, 2H), 4,16 (q, 2H, J=7,2 Hz), 3,84 (s, 3H), 1,20 (t, 3H, J=7,1 Hz);
MS el m/z: 238 (M+);
CHN-elemzés a C12H14O5 összegképletre számolva.
170. példa (4-Klór-metil-2-metoxi-fenoxi)-ecetsav-etil-észter A 169. példa szerint előállított 28,8 g (0,119 mól) vegyületet 600 ml 1:1 arányú etanol/tetrahidrofurán elegyben oldjuk és 0 ’C-on 2,25 g (0,06 mól) nátriumbór-hidriddel reagáltatjuk. A reakcióelegyet 45 percig keveijük, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot etil35
HU 226 587 Β1 acetáttal hígítjuk és 1 n sósavoldattal mossuk. 14,2 g (0,059 mól) terméket kapunk (olaj), melyet 140 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 0 °C hőmérsékleten 7,38 g (0,062 mól) tionil-kloridot csepegtetünk. Egy óra elteltével a reakcióelegyet 400 ml vízhez öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist nátrium-bikarbonátoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: etil-acetát/hexán, 1:9). 10,5 g fehér szilárd terméket kapunk.
Op.: 64-66 ’C;
1H-NMR (DMSO): 7,06 (d, 1H, J=2,0 Hz), 6,91 (dd,
1H, J=2,0 Hz, 2,2 Hz), 6,83 (d, 1H, J=2,1 Hz), 4,75 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,13 (q, 2H, J=7,2 Hz), 3,77 (s,
3H), 1,19 (t, 3H, J=7,1 Hz);
MS el m/z: 258 (M+);
CHN-elemzés a C12Hi5CIO összegképletre számolva.
171. példa {2-Metoxi-4-[5-benzil-oxi-2-(4-benzil-oxi-fenil)-3metil-indol-1-il-metil]-fenoxi}-ecetsav-etil-észter A 170. példa termékével a 3. módszer szerint alkilezzük a 7. példa szerinti indolszármazékot.
Op.: 120-123 ’C;
1H-NMR (DMSO): 7,48-7,20 (m, 13H), 7,18-7,10 (m,
3H), 6,80 (dd, 1H, J=2,5 Hz, 8,8 Hz), 6,64 (d, 1H,
J=8,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J=2,0 Hz), 6,24 (dd, 1H,
J=1,9 Hz, 8,1 Hz), 5,13 (s, 4H), 5,10 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,10 (q, 2H, J=7,0 Hz), 3,58 (s, 3H), 2,15 (s,
3H), 1,15 (t, 3H, J=7,0 Hz);
MS el m/z: 641 (M+).
172. példa
2-{2-Metoxi-4-[5-benzil-oxi-2-(4-benzil-oxi-fenil)-3metil-indol-1-il-metil]-fenoxi}-etanol
A 171. példa szerinti észtert a 4. módszer szerint redukáljuk.
Op.: 86-90 ’C;
1H-NMR (DMSO): 7,48-7,20 (m, 13H), 7,18-7,10 (m,
3H), 6,80 (dd, 1H, J=2,5 Hz, 8,8 Hz), 6,64 (d, 1H,
J=8,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J=2,0 Hz), 6,24 (dd, 1H,
J=1,9 Hz, 8,1 Hz), 5,13 (s,4H), 5,10 (s, 2H), 4,76 (t,
1H, J=5,5 Hz), 3,83 (t, 2H, J=5,1 Hz), 3,63 (q, 2H,
J=5,3 Hz), 3,56 (s, 3H), 2,15 (s, 3H);
MS el m/z: 599 (M+).
173. példa
5-Benzil-oxi-2-(4-benzil-oxi-fenil)-1[3-metoxl-4-(2-bróm-etoxi)-benzil]-3-metil1H-indol
A 172. példa szerinti alkoholt az 5. módszerrel analóg módon alakítjuk a megfelelő bromiddá.
Op.: 150-152 ’C;
1H-NMR (DMSO): 7,48-7,20 (m, 13H), 7,18-7,10 (m,
3H), 6,80 (dd, 1H, J=2,5 Hz, 8,8 Hz), 6,64 (d, 1H,
J=8,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J=2,0 Hz), 6,24 (dd, 1H,
J=1,9 Hz, 8,1 Hz), 5,13 (s, 4H), 5,10 (s, 2H), 4,15 (t,
2H, J=5,3 Hz), 3,70 (t, 2H, J=5,7 Hz), 3,58 (s, 3H),
2,15 (s, 3H);
MS el m/z: 661 (M+).
174. példa
5-Benzil-oxi-2-(4-benzil-oxi-fenil)-3-metil-1 [3-metoxi-4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzil]-1 H-indol
Az előző példa szerinti bromidot a 6. módszer szerint alakítjuk a megfelelő, piperidinnel helyettesített vegyületté.
1H-NMR (DMSO): 7,48-7,20 (m, 13H), 7,18-7,10 (m,
3H), 6,80 (dd, 1H, J=2,5 Hz, 8,8 Hz), 6,64 (d, 1H,
J=8,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J=2,0 Hz), 6,24 (dd, 1H,
J=1,9 Hz, 8,1 Hz), 5,13 (s, 4H), 5,10 (s, 2H), 3,90 (t,
2H, J=5,7 Hz), 3,55 (s, 3H), 2,62-2,50 (széles s,
2H), 2,45-2,30 (széles s, 4H), 2,15 (s, 3H),
1,50-1,40 (m, 4H), 1,40-1,35 (m, 2H);
MS FAB m/z: 667 (M+H+).
175. példa
5-Benzil-oxi-2-(4-benzil-oxi-fenil)-3-metil-1 [2-metoxi-4-(2-azepán-1 -il-etoxí)-benzil]-1Hindol
A 174. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a brómot piperidin helyett hexametilénaminra cseréljük.
Hab;
1H-NMR (DMSO): 7,48-7,20 (m, 13H), 7,18-7,10 (m,
3H), 6,80 (dd, 1H, J=2,5 Hz, 8,8 Hz), 6,64 (d, 1H,
J=8,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J=2,0 Hz), 6,24 (dd, 1H,
J=1,9 Hz, 8,1 Hz), 5,13 (s, 4H), 5,10 (s, 2H), 3,90 (t,
2H, J=5,7 Hz), 3,55 (s, 3H), 2,85-2,70 (széles s,
2H), 2,70-2,55 (s, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,60-1,15 (m,
8H);
MS FAB m/z: 681 (M+H+).
167. példa
2-(Hidroxi-fenil)-1 -[3-metoxi-4-(2-piperidin-1-iletoxi)-benzil]-3-metil-1H-lndol-5-ol
A 173. példa vegyületét a 7. módszer szerint transzfer hidrogénezéssel alakítjuk a cím szerinti vegyületté. A kapott terméket ezután éterben oldjuk és 1,2 ekvivalens mennyiségű 1 n éteres sósavval hidrokloridsóvá alakítjuk (ez a 8. módszer egy variánsa). Op.:=123-127 ’C;
1H-NMR (DMSO): 10,20 (széles s, 1H), 9,72 (s, 1H),
8,71 (s, 1H), 7,17 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,11 (d, 1H,
J=8,8 Hz), 6,87 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,79 (m, 2H),
6,57 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,55 (d, 1H,
J=1,7 Hz), 6,33 (dd, 1H, J=1,7 Hz, 8,1 Hz), 5,11 (s,
2H), 4,23 (t, 2H, J=4,8 Hz), 3,60 (s, 3H), 3,45 (m,
2H), 3,35 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,70 (m, 5H), 1,35 (m, 1H);
IR: 3500, 1500, 1275 cm-1;
MS (+) FAB m/z: 487 (M+H)+;
CHN-elemzés a C30H34N2O4+1 HCI+1,0 H2O összegképletre számolva.
168. példa
2-(Hidroxi-fenil)-1-[3-metoxi-4-(2-azepán-1-il-atoxi)benzil]-3-metil-1 H-indol-5-ol A vegyületet a 167. példában leírt módon állítjuk elő.
Op.: 142-146 ’C;
HU 226 587 Β1 1H-NMR (DMSO): 10,36 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,71 (s,
1H), 7,18 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,11 (d, 1H, J=8,6 Hz),
6,87 (d, 2H, J=8,3 Hz), 6,82 (d, 1H, J=8,1 Hz) 6,79 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,57 (dd, 1H, J=2,2 Hz, 8,6 Hz),
6,55 (d, 1H, J=1,8 Hz), 6,33 (dd, 1H, J=1,5 Hz,
8,1 Hz), 5,11 (s, 2H), 4,24 (6, 2H, J=4,6 Hz), 3,60 (s, 3H), 3,40 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 2,10 (s, 3H),
1,75 (m,4H), 1,55 (m, 4H);
IR (KBr) 3300, 1500, 1270, 1200 cm-1;
MS (+) FAB m/z: 501 (M+H)+;
CHN-elemzés a C31H36N2O4+1,0 HCI+0,12 CH3OH összegképletre számolva.
Biológiai adatok
16. módszer
Ösztrogénreceptorhoz való kötődés in vitro vizsgálata
Receptorok tenyésztése ösztrogénreceptort nagy mennyiségben expresszáló kínaihörcsög-ovárium (CHO) sejteket, DMEMtáptalajt, 10% dextránnal bevont csontszenet és borjúembrió-szérumot tartalmazó 150 mm2-es tálkákban tenyésztünk. A tálkákat kétszer foszfáttal pufferolt sóoldattal és egyszer 10 mM trisz-HCI (pH 7,4)-1 mM etilén-diamin-tetraecetsav pufferrel mossuk. A sejttenyészetet a felületről lekaparjuk és a sejtszuszpenziót jégre tesszük. A sejteket kézi, motoros szövetőrlővel két 10 másodperces menetben szétroncsoljuk. A nyers preparátumot 20 percig 12000 g-vel, majd 60 percig 100 000 g-vel centrifugálva kapjuk a riboszómamentes citoszolt. A citoszolt ezután lefagyasztjuk és -80 °C hőmérsékleten tároljuk. A citoszol fehérjekoncentrációját kötődési kompetíciós vizsgálattal, standard referencia fehérje alkalmazásával határozzuk meg.
A kötődési vizsgálatok körülményei
A kompetitív vizsgálatot olyan 96 lyukú lemezen végeztük (polisztirol), amely az ossz bevitt [3H]17p-ösztradiol kevesebb mint 2,0%-át köti meg. Minden adatot háromszoros parallel alapján határoztunk meg. A receptorpreparátumot 100 pg/100 μΙ aliquot/bemélyedés mennyiségben vittük fel a lemezre. Egy előzetes kompetitív kötődési vizsgálatban, amikor 100*-os és 500*-os kompetitort értékeltünk, 2,5 nM [3H]17p-ösztradiol (telítési dózis)+kompetitor (vagy puffer) 50 μΙ térfogatban való hozzáadásával dolgoztunk, csak 0,8 nM [3H]17p-ösztradiolt használódott fel. A lemezt szobahőmérsékleten 2,5 órán át inkubáltuk, ezután a lemez minden egyes mélyedéséhez 150 μΙ jéghideg dextránnal bevont csontszenet adtunk (5% aktivált csontszén 0,05% 69K dextránnal bevonva) és a lemezt 99 g-vel 5 percig 4 °C hőmérsékleten azonnal centrifugáltuk. A felülúszó 200 μΙ-es részletét használtuk fel szcintíllációs számláláshoz. A mintákat 2%-ig vagy 10 percig (amelyik előbb teljesül) számláltuk. Minthogy a polisztirol kis mennyiségben abszorbeálja a [3H]^-ösztradiolt, csontszénnel nem kezelt, de radioaktivitást és citoszolt tartalmazó mélyedések izotóptartalmát is meghatároztuk. Továbbá olyan mélyedéseket is kezeltünk csontszénnel, melyek radioaktívak voltak, de nem volt bennük citoszol, hogy az el nem távolítható [3Η]17βösztradioltól származó dpm-et (disintegration per minute; bomlás/perc) is becsülhessük. A vizsgálatnál Corning 25880-96 számú 96 lyukú lemezeket használtunk, mert ezek kötnek meg legkevesebb ösztradioit.
Az eredmények értékelése
A radioaktivitásra jellemző beütésszámot (cpm) egy Beckman LS 7500 szcintillációs számláló automatikusan dpm-re számolta át megfelelő standard sorozat segítségével, a H-számot pedig ennek alapján minden mintára kiszámolta. 100 vagy 500-szoros kompetitor jelenlétében a %-os ösztradiolkötődést a következő képlettel számoltuk ki: [(minta dpm-csontszénnel el nem távolított dpm)/(ösztradiol dpm-csontszénnel el nem távolított dpm)]*100=%-os ösztradiolkötődés.
Az IC50 görbéket úgy vettük föl, hogy a %-os kötődést a vegyület függvényében ábrázoltuk. IC50 görbét azoknak a vegyületeknek az esetében készítettünk, amelyek 500-szoros kompetitorkoncentrációnál 30%-ot meghaladó versengést mutattak. A módszer leírását lásd Hulme, E. C., ed. 1992. Receptor-Ligand Interactions: A Practical Approach. IRL Press, New York (főként a 8. fejezet).
11. táblázat
Kötődés az ösztrogénreceptorhoz a (XIII) képletű vegyületek esetében
A példa száma X Q Z Receptorhoz kötődés IC50 (μΜ)
85. H H Ό 0,45
86. H 4'-OH Ό 0,12
87. OH H Ό 0,030
88. OMe 4’-OH Ό 0,35
89. OH 4’-OMe Ό 0,30
90. OMe 4'-OMe Ό 0,60
91. OMe 4'-OMe O 0,52
92. OH 4'-0Et Ό 0,062
HU 226 587 Β1
11. táblázat (folytatás)
A példa száma X Q Z Receptorhoz kötődés IC50(pM)
93. OH 4'-0Et o 0,090
94. F 4’-OH Ό 0,20
95. - - - -
96. - - - -
97. OH 4’-OH Ό 0,060
98. OH 4’-OH o 0,050
99. OH 4’-OH o 0,03
100. OH 4’-OH / 0,06
101. OH 4’-OH n\L. 0,04
102. OH 4’-OH /—z Νχ 0,08
103. OH 4’-OH < 0,2
104. OH 4'-OH δ 0,1
105. OH 4’-OH 0,028
106. OH 4'-OH \+ l· N— / 0,1
A példa száma X Q Z Receptorhoz kötődés IC50 (μΜ)
107. OH 4'-OH -Ό 0,06
108. OH 4’-OH b 0,02
109. OH 4'-OH ó 0,17
110. OH 4'-OH 0,037
111. OH 4’-OH 0,15
112. OH 4’-OH 0,07
113. OH 4'-OH -0-OH 0,047
114, OH 4’-OH 0,001
115. OH 4’-OH 0,15
116. OH 4'-F Ό 0,04
117. OH 4’-F o 0,10
118. OH 3'-OMe, 4’-OH Ό N/A
119. OH 3',4’OCH2O- Ό 0,070
HU 226 587 Β1
11. táblázat (folytatás)
A példa száma X Q z Receptorhoz kötődés IC50 (μΜ)
120. OH 4’-O-iPr Ό 0,10
121. OH 4’-O-iPr o 0,080
122. OH 4’-O-Cp Ό 0,080
123. OH 4'-CF3 Ό 0,17
124. OH 4’-CH3 Ό 0,11
125. OH 4’-CI Ό 0,11
126. OH 2’,4’-di- metoxi Ό N/A
127. OH 3'-OH Ό 0,019
128. OH 3’-OH o 0,009
129. OH 4'-OH, 3’-F Ό 0,0055
130. OH 4'-OH, 3’-F o 0,013
131. OH 3’-OMe Ό 0,12
132. OH 4'-OCF3 Ό 0,05
12. táblázat
Kötődés az ösztrogénreceptorokhoz a (XIV) képletű vegyületek esetében
A példa száma X Q Z Receptorhoz kötődés IC50(pM)
133. Cl H Ό 0,004
134. Cl H Ό 0,024
135. Cl H o 0,029
136. Cl ch3 Ό 0,013
137. Et H Ό 0,15
138. CN H Ό 0,011
139. CN H o 0,023
13. táblázat
Ösztrogénreceptorhoz kötődés a (XV) képletű vegyületek esetében
A példa száma R Z Receptorhoz kötődés IC50(pM)
160. Et o N/A
161. t-Bu o N/A
162. t-Bu Ό nem kötődik
HU 226 587 Β1
14. táblázat
Ösztrogénreceptorhoz kötődés a (XIII) képletű vegyületek esetén
A példa száma X Q Z Receptorhoz kötődés IC50(pM)
166. OH 4’-OH Ό 0,099
15. táblázat ösztrogénreceptorhoz kötődés a (XVII) képletű vegyületek esetében 15
A példa száma z Receptorhoz kötődés IC50 (μΜ)
167. Ό 0,08
168. o 0,057
17. módszer
Alkalikus foszfatázos vizsgálat Ishikawa-sejteken A sejtek fenntartása és kezelése 30
Az Ishikawa-sejteket DMEM/F12 (50-50%) táptalajon tartjuk fenn, amely fenolvöröst és 10% borjúembriószérumot tartalmaz, és a táptalajhoz kiegészítőként 2 mM glutamax, 1% Pen/Strap és 1 mM nátrium-piruvát járul. A kísértetek (a sejtek kezelése) előtt 5 nappal 35 a táptalajt fenolvöröst nem tartalmazó DMEM/F12-re +10% dextránnal bevont csontszénnel kezelt szérumra cseréljük. A kezelés előtti napon a sejteket 0,5% tripszin/etilén-diamin-tetraecetsav segítségével 96 lyukú szövettenyésztő lemezre visszük át 5*104 sejt/mélye- 40 dés sejtsűrűséggel. A tesztvegyületeket 10-6, 10-7 és 10-8 M koncentrációban adagoljuk; ezenkívül egy 10-6 M (vegyület) +10-9 M 17p-ösztradiol kombinációt is felviszünk, azt vizsgálandó, hogy a vegyületek képesek-e antiösztrogénként funkcionálni. A sejtek kezelését 45 48 órán át folytatjuk, s csak ezután végezzük el a vizsgálatot. Minden egyes 96 lyukú lemezen volt 17p-ösztradiol kontroll. Minden egyes dózisban a minták száma n=8.
Alkalikus foszfatáz vizsgálat A 48. óra végén a táptalajt leszívatjuk és a sejteket háromszor foszfáttal pufferolt sóoldattal (PBS) mossuk. Minden mélyedésbe 500 μΙ lízispuffert (0,1 M TriszHCI, pH 9,8, 0,2 Triton X-100) adagolunk. A lemezeket 55 legalább 15 percig -80 °C-on tartjuk, majd hagyjuk 37 °C-ra melegedni, s ezután minden mélyedésbe 4 mM p-nitro-fenil-foszfátot (pNPP) tartalmazó 0,1 M Trisz-HCI (pH 9,8) pufferből 150 μΙ-t adunk (a végkoncentráció 3 mM pNPP). 60
Az abszorpció mértékét és a görbe meredekségét KineticCalc Application program (Bio-Tek Instruments Inc., Winooski, VT) segítségével számoljuk ki. Az eredményeket az enzim reakció sebességének (görbe meredekség) átlaga tstandard deviáció értékeként fejezzük ki. Az átlagot a reakciókinetikát ábrázoló görbe lineáris szakaszából számoltuk (30 perces abszorpció leolvasás alatt az optikai sűrűséget 5 percenként olvastuk le). Az egyes vegyületek eredményét az 1 nM 17βösztradiollal szembeni reakció %-ában adtuk meg.
Az alkalikus foszfatázos módszerrel vizsgáltuk az egyes vegyületek ösztrogénaktivitását és ebből az ED50-értékeket (95%-os megbízhatósági intervallum) kiszámoltuk.
A referenciaanyagként a következőket használtuk:
176-ösztradiol 0,03 nM
17a-ösztradiol 1,42 nM ösztratriol 0,13 nM ösztron 0,36 nM.
Az ezekre a módszerekre vonatkozó szakirodalom a következő: Holinka, C. F., Hata, H., Kuramoto, H. és Gurpide, E. (1986) Effects of steroid hormones and antisteroids on alkaline phosphatase activity in humán endometrial cancer cells (Ishikawa Line), Cancer Research, 46:2771-2774, valamint Littlefield, B. A., Gurpide, E., Markiewicz, L., McKinley, B. és Hochberg, R. B. (1990).: A simple and sensitive microtiter plate estrogen bioassay based on stimulation alkaline phosphatase in Ishikawa cells; Estrogen action of D5 adrenal steroids. Endocrinology, 6, 2757-2762.
Az Ishikawa-sejteken végzett alkalikus foszfatázos vizsgálat
Vegyület
176-ösztradiol tamoxifen raloxifen
98. példa vegyülete
Aktiváció (%)
100% aktivitás 0% aktivitás (45% 1 nM 17β-ösztradiollal) 5% aktivitás (5% 1 nM 176-ösztradiollal) % aktivitás (1% 1 nM 173-ösztradiollal)
18. módszer
A 2* VIT ERE infekciós vizsgálat A sejtek fenntartása és kezelése A humán ösztrogénreceptorokkal stabilan transzfektált kínaihörcsög-ovárium sejteket 10% borjúembriószérum adalék (fetal bovine serum; FBS) jelenlétében DMEM táptalajon tartjuk fenn. A kezelés előtt 48 órával a táptalajt fenolvöröst nem tartalmazó DMEM +10% dextránnal bevont csontszénnel kezelt FBS keverékére (sejtkezelő táptalaj) cseréltük. A sejteket 5000 sejt/mélyedés sűrűséggel 96 lyukú lemezre vittük fel, mely mélyedésenként 200 μΙ táptalajt tartalmazott.
Kalcium-foszfátos transzfekció
Egy riporter DNS-t (pGL2 Promega plazmid, mely a vitellogenin ERE két tandem kópiáját a luciferáz gént irányító minimális timidin-kináz promoter előtt tartalmazza) a pCH110 β-galaktozidázt expresszáló plaz40
HU 226 587 Β1 middal (Pharmacia) és egy hordozó DNS-sel (pTZ18U) a következő arányban keverünk össze:
pg riporter DNS
5pgpCH110DNS 5pgpTZ18U pg DNS/1 ml transzfekciós oldat.
A DNS-t (20 pg) 500 pl 250 mM-os steril kalciumkloridban oldjuk és az oldatot cseppenként 50 pl 2* HeBS-hez (0,28 M nátrium-klorid, 50 mM HEPES,
1,5 mM dinátrium-hidrogén-foszfát; pH 7,05) adjuk, 10 majd az elegyet 20 percig szobahőmérsékleten inkubáljuk. A sejteket tartalmazó minden egyes mélyedésbe 20 pl ilyen elegyet teszünk, és az elegyet 16 órán át a sejteken hagyjuk. Ezt az inkubációt követően a csapadékot eltávolítjuk, a sejteket táptalajjal mossuk, friss sejtkezelő táptalajt adunk a sejtekhez, melyeket ezután a következő tesztanyagok valamelyikével kezelünk: vivőanyag, 1 nM 173-ösztradiol, 1 pM vegyület, vagy 1 pM vegyület* 1 nM 17p-ösztradiol (ösztrogén-antagonista teszt). Minden kezeléstípust 8 mélyedésen (n=8) végeztünk, melyeket a luciferáztesztet megelőzően 24 órán át inkubálunk.
Luciferázteszt
A vegyűletekkel végzett 24 órás kezelést követően 25 a táptalajt eltávolítjuk, minden mélyedést Mg++- és Ca++-ionoktól mentes 125 pl PBS és 2* puffer elegyével mosunk. A PBS-t ezután eltávolítjuk, a mélyedésekhez 25-25 pl Promega lízispuffert adunk, és a preparátumot 15 percig szobahőmérsékleten, majd 15 percig 30 -80 °C-on és végül 15 percig 37 °C-on állni hagyjuk.
A lizátumból 20 pl-t átlátszatlan 96 lyukú lemezre viszünk át a luclferázaktivitás vizsgálatához, a maradék (5 pl) lizátumot pedig β-galaktozidáz-aktivitásra vizsgáljuk (a transzfekciós adatok normalizálásához). Lu- 35 minométer segítségével automatikusan minden mélyedésbe 100 pl luciferázszubsztrátot (Promega) adagolunk és 10 másodperccel később a kibocsátott fény adatát (relatív fény egységek) leolvassuk.
Infekciós luciferázteszt (standardok)
Vegyület Aktiváció (%)
17β-08ζΡθόίοΙ 100% aktivitás
ösztratriol 38% aktivitás
tamoxifen 0% aktivitás (10% 1 nM 17p-ösztradiollal)
raloxifen 0% aktivitás (0% 1 nM 17β-0εζΡ30ίοΙΐ3ΐ)
$-Galaktozidázteszt
A maradék 5 pl lizátumhoz 45 pl PBS-t, majd 50 pl Promega β-galaktozidáz 2* tesztelő puffért adunk, a komponenseket jól összekeverjük és 1 órán át 37 °C-on inkubáljuk. Minden kísérletnél egy olyan lemezt is készítünk, mely a görbe felvételéhez szükséges standardokat (0,1-1,5 milli-egység, háromszoros parallelben) tartalmazza. A lemezeket Molecular Devices spektrofotometriás lemezleolvasóval 410 nm-nél értékeljük. Az ismeretlenekre leolvasott optikai sűrűség adatokat a standard görbe és extrapoláció segítségével megfeleltetjük a milli-egységben kifejezett aktivitás értékeknek.
Az eredmények értékelése
A relatív fény egységben (relatíve light units; RLU) 10 másodperces kivárás után mért luciferázteszt-adatok automatikusan egy JMP (SAS Inc.) file-ba kerülnek, ahol a háttér RLU levonása megtörténik. A β-galaktozidáz értékek automatikusan ugyanebbe a file-ba továbbítódnak és ezeket az értékeket a programm hozzárendelj a megfelelő RLU adatokhoz és ezzel normalizálja (korrigálja) az adatokat. Az egyes kezelések eredményének átlagát (n=8) és a standard deviációt meghatározzuk. A vegyületek aktivitását minden lemez eseté15 ben összehasonlítjuk a β-ösztradioléval. A β-ösztradiolhoz viszonyított %-os aktivitást a következő képlettel számoljuk ki: %=(ösztradiol-kontroll)/(vegyület adata)*100. Ezeket a módszereket Tzukerman, Μ. T., Esty, A., Santiso-Mere, D., Danielian, P„ Parker, M. G.,
Stein, R. B„ Pike, J. W. és McDonnel, D. P. (1994) írták le. A humán ösztrogén transzaktivációs kapacitást mind celluláris, mind promoter összefüggésben vizsgálták; ezeket két, funkcionálisan különböző intramolekuláris régió mediálja (lásd: Molecular Endocrinology, 8, 21-30).
16. táblázat
A példa száma 1 pM 1 ρΜ+17β ösztradiol
85. -2 43
86. 2
87. 0 0
88. 4 44
89. 16 18
90. 3 58
91. -3 56
92. -4 -2
93. -3 -2
94. -5 15
95. -4 -4
96. 12 8
97. -4 -5
98. 5 5
99. 5 6
100. 9 10
101. 14 9
102. 9 10
103. 13 10
104. 7 7
105. 5 5
106. 10 81
107. -1 54
HU 226 587 Β1
16. táblázat (folytatás)
A példa száma 1 μΜ 1 ρΜ+17β ösztradiol
108. 11 10
109. 6 5
110. 8 10
111. 25 23
112. 10 10
113. 14 16
114. 1 -1
115. 11 10
116. -1 1
117. 0 1
118. N/A N/A
119. -1 -1
120. -1 1
121. 0 1
122. 1 5
123. -1 1
124. -2 -2
125. -3 -2
126. -1 0
127. -3 -4
132. -5 -2
133. 7 9
134. 9 5
135. 7 3
136. 16 10
137. 6 8
138. -2 -1
139. -12 -13
160. N/A N/A
161. N/A N/A
162. -14 -13
166. 25 23
167. 4 10
168. 3 7
19. módszer
Patkány uterotrofiára/antiuterotrofiára vonatkozó biológiai vizsgálat
A vegyületek ösztrogén és antiösztrogén hatását éretlen patkányokon végzett 4 napos uterotrófiás teszttel (L. J. Black és R. L. Goode módszerével) vizsgáltuk [Life Sciences 26,1453 (1980)]. Éretlen Sprague-Dawley-patkányokból (18 napos nőstények) 6 tagú csoportokat alakítottunk. Az állatok naponta ip. injekcióban 10 pg vegyületet, 100 pg vegyületet vagy 100 pg vegyület+1 pg 17p-ösztradiol keverékét kapták az antiösztrogén hatás vizsgálatához, illetve 1 pg 17p-ösztradiolt. Az injekciós vivőanyag 50% dimetil-szulfoxidot és 50% fiziológiás sóoldatot tartalmazott. A 4. napon az állatokat szén-dioxiddal megfullasztottuk, méhüket eltávolítottuk, erről a lipidfölösleget és mindennemű folyadékot leszívattuk és nedves súlyukat meghatároztuk. Az egyik méhszarvból metszetet vettünk, és leadtuk szövettani vizsgálatra és a többiből az összes RNS-t izoláltuk, hogy a komplementer gén 3. komponens expresszióját kiértékelhessük.
17. táblázat
A példa száma A méh súlya (mg) 100 pg vegyület A méh súlya (mg) 100 pg vegyület+1 pg 17p-ösztradiol A méh súlya (mg) 1 pg 17p-ösztradiol A méh súlya (mg) vivőanyag
Tamoxifen 71,4 N/A 98,2 42,7
85. 41,1 92,4 94,4 26,6
94. 28,1 93,7 88,5 22,3
97. 27,4 24,3 63,2 30,7
98. 29,4 27,9 94,1 35,9
100. 59,9 68,7 91,9 23,4
101. 65,1 71,0 113,7 27,7
122. 46,7 38,7 103,4 30,3
123. 39,2 61,4 94,4 26,1
138. 28,4 37,9 93,9 24,6
139. 30,4 45,0 82,1 20,5
168. 43,2 81,7 98,9 25,5
20. módszer
Petefészek-eltávolításon átesett patkányon végzett hetes kísérlet
Petefészek-eltávolítási műtéten (ovx) vagy álműtéten (sham ovx) átesett nőstény Sprague-Dawley CD patkányokat 1 nappal a műtét után a Taconic Farmról (testsúly: 240-275 g) szereztünk be. Ezeket 3-4 patkány/ketrec elrendezésben, 14/10 világos/sötét körülmények között, szobában tartottuk. Élelmet (Purina 500 patkánytáp) és vizet tetszés szerint kaptak. A vizsgálatok 1 nappal az állatok érkezése után kezdődtek: a 18. táblázatban feltüntetett dózist adtuk a hét öt vagy hét napján, hat héten át. Az egyik csoportot azonos korú, álműtéten átesett patkányok alkották; ezek semmilyen kezelést nem kaptak, s ezek szolgáltak intakt, ösztrogénben bővelkedő kontrollcsoportként minden egyes vizsgálatnál. A vegyületek előre meghatározott koncentrációit 1 % tween 80-at tartalmazó normál sóoldatban oldjuk, és a kezelést 0,1 ml/100 g testsúly mennyiségű preparátummal végezzük. A 17p-ösztradiolt kukoricaolajban (20 pg/ml) szubkután 0,1 ml/patkány mennyiségben adtuk be. A dózisokat 3 hetenként hozzáigazítottuk a csoport átlagos testsúlyához.
HU 226 587 Β1
A kezelés indulása után öt héttel és a kísértet befejezése előtt 1 héttel a patkányok csontjaiban az ásványianyag-sűrűséget (boné mineral density; BMD) ellenőrizzük. A BMD mérése a proximális tibián (PT) és a negyedik lumbális csigolyán (L4) anesztetizált patká- 5 nyokon kettős energiájú röntgen abszorpciométerrel (DXA) (Eclipse XR-26, Norland Corp. Ft. Atkins, Wl) történt. A DXA méréseket a következőképpen végeztük: 15 perccel a DXA mérések előtt a patkányokat 100 mg/kg ketamin (Bristol Laboratories, Syracuse, 10 NY) és 0,75 mg/kg acepromazin (Aveco, Ft. Dodge,
IA) intraperitoneálisan beadott dózisával anesztetizáljuk. A patkányt a DXA pásztázó alatti akril asztalon, a pásztázó sugár útjára merőlegesen helyezzük el; a végtagokat kinyújtjuk és papírszalaggal az 15 asztal felületéhez erősítjük. Először egy előzetes pásztázást végzünk 50 mm/másodperc sebességgel 1,5 mm*1,5 mm-es felbontással, hogy a PT és L4 esetében is kiválaszthassuk az érdeklődésre számot tartó helyet. Small subject szoftvert használunk. A szoftvert használó operátor 1,5 cm szélességű területtel lefedheti az L4 teljes hosszát. A BMD-értékeket az adott helyen a szoftver a kétsugaras (46,8 KeV és 80 KeV) röntgensugár (melyet a vizsgálati alany alatt elhelyezett gerjesztő generál) gyengülésének függvényében egy olyan detektor közbeiktatásával számolja ki, mely a vizsgálati alany fölött, az adott vizsgálati területen belül mozog. A BMD-értékekhez szükséges adatokat (g/cm2-ben kifejezve) és az egyes pásztázások eredményeit statisztikai elemzéshez tároljuk. A BMD-mérés után egy héttel a patkányokat szén-dioxiddal megfullasztjuk és vért veszünk tőlük koleszterinelemzéshez. Az állatok méhét eltávolítjuk és tömegüket megmérjük. Az összkoleszterint Boehringer-Mannheim Hitachi 911 klinikai elemző készülék és koleszterin/HP kit alkalmazásával határozzuk meg. A statisztikai számításokat egyutas variancia analízissel (Dunnet-teszt) hasonlítjuk össze.
18. táblázat hetes vizsgálat petefészek-eltávolításon átesett patkányokon a 98. példa vegyületével
BMD (mg/cm2)3'b Testsúly (9)ac A méh tömege (mg)a·0 Koleszterin (mg/dl)a·c
A kezelés gyakorisága® Proximális tibia L4
Intakt patkányon 0,211** ±0,003 0,183* ±0,003 43,0* ±6,0 426,4** ±25,0 71,6* ±5,0
Vivőanyag (Ovx) 0,189 ±0,004 0,169 ±0,004 62,7 ±8,2 118,2 ±7,8 87,2 ±3,0
98. példa vegyülete 0,210** 0,173 46,8 149,3 59,0
0,3 mg/kg, po. ±0,003 ±0,003 ±6,6 ±4,4 ±2,2
Raloxifen 0,207** 0,170 25,3 191,6 55,0
3 mg/kg po. ±0,006 ±0,003 ±65,4 ±9,3 ±2,4
17p-ösztradiol 0,224 0,169 33,1 426,0 95,5
2 pg/patkány, se. ±0,004 ±0,004 ±4,9 ±18,4 ±3,9
a) átlag ±SEM
b) 5 héttel a kezelés után
c) 6 héttel a kezelés után
d) kezelés naponta, 7 nap/hét, 6 héten át * p<0,05 a megfelelő vivőanyag érték függvényében ** p>0,05 a megfelelő vivőanyag érték függvényében.

Claims (12)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Gyógyászati készítmény, amely tartalmaz egy vagy több ösztrogént és egy (I) vagy (II) általános kép- 50 letű vegyületet - ahol a képletekben
    R., jelentése a következők közül választott: hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy ennek 1-12 szénatomos (egyenes vagy elágazó láncú) észtere vagy
    1-12 szénatomos (egyenes, elágazó láncú vagy 55 gyűrűs) alkil-étere, halogénatomok; és 1-4 szénatomos halogénezett éter, mint amilyen a trifluormetil-éter és triklór-metil-éter;
    R2, R3. R4. R5 és Rg jelentése egymástól függetlenül a következők közül választott: hidrogénatom, hidroxil- 60 csoport vagy ennek 1-12 szénatomos (egyenes vagy elágazó láncú) észtere, vagy 1-12 szénatomos (egyenes, elágazó láncú vagy gyűrűs) alkilétere, halogénatomok, 1-4 szénatomos halogénezett éter, mint amilyen a trifluor-metil-éter és triklórmetil-éter, cianocsoport 1-6 szénatomos (egyenes vagy elágazó láncú) alkilcsoport és trifluor-metilcsoport, azzal a megszorítással, hogy ha R1 hidrogénatom, akkor R2 jelentése hidroxilcsoporttól eltérő;
    X jelentése a következők közül választott: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, ciano-, nitro-, trifluormetil-csoport és halogénatom;
    n jelentése 2 vagy 3; és
    HU 226 587 Β1
    Y jelentése a következők közül választott:
    a) egy (III) általános képletű csoport, ahol R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül a következők közül választott: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben cianocsoporttal, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal, trifluor-metilcsoporttal vagy trifluor-metoxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport; vagy R7 és R8 egy -(CH2)P- képletű csoporttá kapcsolódik össze, ahol p értéke 2-6, előnyösen 4-6 egész szám, és az így kialakult gyűrű adott esetben 1-3 szubsztituenssel helyettesített a következők közül választva: 1-3 szénatomos alkilcsoport, trifluormetil-csoport, halogénatom, hidrogénatom, fenilcsoport, nitro- és cianocsoport;
    b) 5, 6 vagy 7 tagú telített, telítetlen vagy részben telítetlen heterogyűrűs csoport, mely legfeljebb két heteroatomot tartalmaz a következők közül választva: -0-, -NH-, -N-(C-,-C4-alkil)-, -N= és -S(O)m-, ahol m értéke 0-2 egész szám, és mely heterogyűrű adott esetben 1-3 szubsztituenssel helyettesített, egymástól függetlenül, a következők közül választva: hidroxilcsoport, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, trihalogén-metil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trihalogénmetoxi-, 1-4 szénatomos acil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, hidroxi-(1—4 szénatomos alkil)-, karboxil-, ciano-, -CONHR^ amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-, -NHSO2R1t -NHCOR-i, nitro- és adott esetben 1-3 (1-4 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített fenilcsoport, ahol Rí a fenti jelentésű vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    c) 6-12 szénatomos, áthidalással kapcsolódó vagy kondenzált kétgyűrűs heterociklusos csoport, mely legfeljebb két heteroatomot tartalmaz a következők közül választva: -Ο-, -NH-, -N(Ct-C4 alkil)- és -S(0)m, ahol m értéke 0-2 egész szám, és mely kétgyűrűs rendszer adott esetben 1-3 szubsztituenssel helyettesített, egymástól függetlenül, a következők közül választva: hidroxilcsoport, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, trihalogén-metil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trihalogénmetoxi-, 1-4 szénatomos acil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, hidroxi-(1—4 szénatomos alkil)-, karboxil-, ciano-, -CONHR-i, amino-, 1-4 szénatomos alkilamino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-, -NHSO2R-|, -NHCOR·), nitro- és adott esetben 1-3 (1-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját és valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot vagy segédanyagot.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol
    R1 jelentése a következők közül választott: hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy ennek 1-4 szénatomos észtere vagy alkil-étere, vagy halogénatom;
    R2, R3, R4i R5 és R8 jelentése egymástól függetlenül a következők közül választott: hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy ennek 1-4 szénatomos észtere vagy alkil-étere, halogénatom, cianocsoport, 1-6 szénatomos alkil- vagy trifluor-metil-csoport, azzal a megszorítással, hogy ha R1 hidrogénatom, akkor R2 jelentése hidroxilcsoporttól eltérő;
    X jelentése a következők közül választott: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, ciano-, nitro-, trifluormetil-csoport, halogénatom;
    Y jelentése egy olyan (III) általános képletű csoport, ahol R7 és R8 egymástól függetlenül a hidrogénatom és 1-6 szénatomos alkilcsoport közül választott, vagy egy —(CH2)p— képletű csoporttal együtt ahol p értéke 2-6 egész szám - gyűrűvé kapcsolódnak össze, mely gyűrű adott esetben legfeljebb három szubsztituenssel helyettesített a következők közül választva: hidroxilcsoport, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, trihalogén-metil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trihalogén-metoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, hidroxi-(1—4 szénatomos alkil)-, karboxil-, ciano-, -CONH-(1-4 szénatomos alkil)-, amino-, 1-4 szénatomos alkilamino-, di(1-4 szénatomos alkil)-amino-, -NHSO2(1-4 szénatomos alkil)-, -NHCO-(1-4 szénatomos alkil)- és nitrocsoport; vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója, és mely készítmény tartalmaz továbbá valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot vagy segédanyagot.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol
    Rt jelentése hidroxilcsoport,
    R2, R3. r4. r5 és r6 jelentése egymástól függetlenül a következők közül választott: hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy ennek 1-4 szénatomos észtere vagy alkil-étere, halogénatom, ciano-, 1-6 szénatomos alkil- és trifluor-metil-csoport, azzal a megszorítással, hogy ha Rj hidrogénatom, akkor R2 jelentése hidroxilcsoporttól eltérő,
    X jelentése a következők közül választott: klóratom, nitrocsoport, ciano-, trifluor-metil- vagy metilcsoport; és
    Y jelentése egy olyan (III) általános képletű csoport, ahol R7 és R8 együtt egy -(CH2)r- képletű csoportot alkotva gyűrűvé kapcsolódnak össze - ahol r értéke 4-6 egész szám -, mely gyűrű adott esetben 1-3 szubsztituenssel helyettesített a következők közül választva: hidroxilcsoport, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, trihalogén-metil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trihalogén-metoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, hidroxi-(1—4 szénatomos alkil)-, karboxil-, ciano-, -CONH-(1-4 szénatomos alkil)-, amino-, 1-4 szénatomos alkilamino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-, -NHSO2(1-4 szénatomos alkil)-, -NHCO-(1-4 szénatomos alkil)- és nitrocsoport;
    vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója, és mely készítmény tartalmaz továbbá valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot vagy segédanyagot.
    HU 226 587 Β1
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a vegyület a következők egyike:
  5. 5-benzil-oxi-2-(4-etoxi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzil]-1 H-indol vagy gyógyászatilag elfogadható sója;
    3- metil-2-fenil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzil]1 H-indol vagy gyógyászatilag elfogadható sója;
    4- {5-fluor-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzilJ-1 H-indol-2-il}-fenol vagy gyógyászatilag elfogadható sója;
    1- [4-(2-azepán-1-il-etoxi)-benzil]-2-(4-hidroxi-fenil)3-metil-1H-indol-5-ol vagy gyógyászatilag elfogadható sója;
    2- (4-hidroxi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-dimetil-amino-1-iletoxi)-benzil]-1H-indol-5-ol vagy gyógyászatilag elfogadható sója;
    2-(4-hidroxi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-dietil-amino-1-iletoxi)-benzil]-1H-indol-5-ol vagy gyógyászatilag elfogadható sója;
    2- (4-ciklopentil-oxi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-pÍperidin-1il-etoxi)-benzil]-1 H-indol-5-ol vagy gyógyászatilag elfogadható sója;
    3- metil-1 -[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-benzil]-2-(4-trifluor-metil-fenil)-1H-indol-5-ol vagy gyógyászatilag elfogadható sója;
    2-(4-hidroxi-fenil)-1-[3-metoxi-4-(2-piperidin-1-iletoxi)-benzil]-3-metil-1 H-indol-5-ol vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy
    2-(4-hidroxi-fenil)-1-[3-metoxi-4-(2-azepán-1-il-etoxi)-benzil]-3-metil-1 H-indol-5-ol vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
    5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, melyben az egy vagy több ösztrogén a következők közül választott:
    equilin, equilenin, ösztradién, etinil-ösztradiol, 17βösztradiol, 17a-dihidroequilenin, 17β-dihidroequilenίn, menstranol, konjugált ösztrogének, ösztron, 17a-ösztradiol-szulfát, Á8,9-dehidroösztron, equol és enterolakton, vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói vagy észterei.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amelyben az egy vagy több ösztrogén gyógyászatilag elfogadható sója a nátriumsó.
  7. 7. Egy ösztrogén és egy 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sójának alkalmazása olyan gyógyszer előállítására, amely emlősökben előforduló csonttömegcsökkenés kezelésére vagy megelőzésére szolgál.
  8. 8. Egy ösztrogén és egy 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sójának alkalmazása olyan gyógyszer előállítására, amely emlősökben ösztrogénhiány okozta vagy ezzel összefüggésben jelentkező kóros állapot vagy szindróma kezelésére vagy megelőzésére szolgál.
  9. 9. Egy ösztrogén és egy 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sójának alkalmazása olyan gyógyszer előállítására, amely emlősökben előforduló kardiovaszkuláris megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére szolgál.
  10. 10. Egy ösztrogén és egy 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sójának alkalmazása olyan gyógyszer előállítására, amely emlősökben az endometriális vagy endometriálishoz hasonló szövetek proliferációja, abnormális fejlődése, működése vagy növekedése következtében fellépő betegségek kezelésére vagy megelőzésére szolgál.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a kérdéses betegség endometriosis.
  12. 12. Egy vagy több ösztrogént és az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) vagy (II) általános képletű vegyületet kombinált preparátumként tartalmazó termék, amely egyidejűleg, külön-külön, vagy egymást követően történő alkalmazásra szolgál a kardiovaszkuláris megbetegedések, az endometriális vagy az endometriálishoz hasonló szövetek proliferációja, abnormális fejlődése, működése vagy növekedése következtében emlősökben fellépő betegségek, vagy ösztrogénhiány okozta, vagy ezzel összefüggésben jelentkező kóros állapot vagy szindróma kezelésében vagy megelőzésében.
HU0103096A 1998-05-15 1999-05-11 Pharmaceutical composition containing 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole in combination with estrogens HU226587B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7956198A 1998-05-15 1998-05-15
PCT/US1999/010217 WO1999059581A1 (en) 1998-05-15 1999-05-11 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole in combination with estrogens

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0103096A2 HUP0103096A2 (hu) 2002-05-29
HUP0103096A3 HUP0103096A3 (en) 2002-11-28
HU226587B1 true HU226587B1 (en) 2009-04-28

Family

ID=22151320

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0103096A HU226587B1 (en) 1998-05-15 1999-05-11 Pharmaceutical composition containing 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole in combination with estrogens
HUS1500023C HUS1500023I1 (hu) 1998-05-15 2015-04-17 2-Fenil-1-[4-(2-amino-etoxi)-benzil]-indol-származékok és ösztrogének kombinációját tartalmazó gyógyszerkészítmények

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUS1500023C HUS1500023I1 (hu) 1998-05-15 2015-04-17 2-Fenil-1-[4-(2-amino-etoxi)-benzil]-indol-származékok és ösztrogének kombinációját tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (42)

Country Link
EP (1) EP1076558B1 (hu)
JP (3) JP2002515431A (hu)
KR (1) KR100620772B1 (hu)
CN (1) CN1230163C (hu)
AP (1) AP1424A (hu)
AR (1) AR020074A1 (hu)
AT (1) ATE245026T1 (hu)
AU (1) AU760378B2 (hu)
BE (1) BE2015C026I2 (hu)
BG (1) BG64783B1 (hu)
BR (1) BR9911040A (hu)
CA (1) CA2329530A1 (hu)
CU (1) CU23241B7 (hu)
CY (1) CY2015020I1 (hu)
CZ (1) CZ299334B6 (hu)
DE (1) DE69909616T2 (hu)
DK (1) DK1076558T3 (hu)
EA (1) EA005932B1 (hu)
EE (1) EE04262B1 (hu)
ES (1) ES2203131T3 (hu)
FR (1) FR15C0035I2 (hu)
GE (1) GEP20033079B (hu)
HK (1) HK1031691A1 (hu)
HR (1) HRP20000778B1 (hu)
HU (2) HU226587B1 (hu)
ID (1) ID26890A (hu)
IL (1) IL139130A (hu)
IN (1) IN192220B (hu)
LT (1) LTC1076558I2 (hu)
LU (1) LU92699I2 (hu)
NO (2) NO328129B1 (hu)
NZ (1) NZ508200A (hu)
OA (1) OA11552A (hu)
PL (1) PL194750B1 (hu)
PT (1) PT1076558E (hu)
SI (1) SI1076558T1 (hu)
SK (1) SK284666B6 (hu)
TR (1) TR200003377T2 (hu)
TW (1) TW565554B (hu)
UA (1) UA66861C2 (hu)
WO (1) WO1999059581A1 (hu)
ZA (1) ZA200006959B (hu)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1076558T3 (da) * 1998-05-15 2003-11-03 Wyeth Corp 2-Phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)benzyl]indol i kombination med østrogener
US7005428B1 (en) 1998-06-11 2006-02-28 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US6465445B1 (en) 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
TR200403328T2 (tr) 1999-07-06 2005-03-21 Endorecherche, Inc. Kilo alımını tedavi ve/veya önleme metotları.
US20020013327A1 (en) * 2000-04-18 2002-01-31 Lee Andrew G. Compositions and methods for treating female sexual dysfunction
CA2414060A1 (en) * 2000-07-06 2002-01-17 Wyeth Combinations of statins, estrogenic agents and optionally estrogens
MXPA02012897A (es) * 2000-07-06 2003-10-24 Wyeth Corp Combinaciones de bisfosfonatos, agentes estrigenicos y opcionalmente estrogenos.
US6376486B1 (en) 2000-07-06 2002-04-23 American Home Products Corporation Methods of inhibiting sphincter incontinence
US6455568B2 (en) 2000-07-06 2002-09-24 Wyeth Combination therapy for inhibiting sphincter incontinence
WO2002003989A2 (en) * 2000-07-06 2002-01-17 Wyeth Use of substituted indole compounds for treating sphincter incontinence
AU2001271784A1 (en) * 2000-07-06 2002-01-21 Wyeth Therapy for prosthesis-related bone degeneration
DE10117441A1 (de) * 2001-04-03 2002-10-10 Schering Ag 1-Indolylderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln, ein Verfahren zur Herstellung der 1-Indolylderivate sowie 1-Indolylderivate enthaltende pharmzeutische Präparate
CA2448235A1 (en) 2001-07-31 2003-02-13 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions, kits and methods comprising combinations of estrogen agonists/antagonists, estrogens and progestins
KR100470274B1 (ko) 2002-11-08 2005-02-05 진 장 덮개층을 이용한 비정질 물질의 상 변화 방법
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
FR2880625B1 (fr) * 2005-01-07 2007-03-09 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
ES2543599T3 (es) 2008-04-16 2015-08-20 Karo Bio Ab Nuevos ligandos de receptor de estrógeno
AR072297A1 (es) * 2008-06-27 2010-08-18 Novartis Ag Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona.
GB201113538D0 (en) 2011-08-04 2011-09-21 Karobio Ab Novel estrogen receptor ligands
CN102690225B (zh) * 2012-04-11 2014-12-24 南京友杰医药科技有限公司 巴多昔芬的合成方法
CN103709090A (zh) * 2014-01-16 2014-04-09 江苏万特制药有限公司 醋酸巴多昔芬的制备方法及其关键中间体
CN103739540B (zh) * 2014-01-20 2016-05-04 华润赛科药业有限责任公司 一种醋酸巴多昔芬中间体的制备方法
CN105669518B (zh) * 2014-12-04 2019-06-04 上海医药集团股份有限公司 醋酸巴多昔芬及其a晶型的制备方法
CA3085333A1 (en) * 2017-12-15 2019-06-20 Bristol-Myers Squibb Company Substituted indole ether compounds
IT201800006562A1 (it) 2018-06-21 2019-12-21 Procedimento e intermedi utili per la preparazione di indoli
WO2021185291A1 (zh) * 2020-03-17 2021-09-23 南京明德新药研发有限公司 蛋白降解调节剂与其使用方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4729999A (en) * 1984-10-12 1988-03-08 Bcm Technologies Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency
EP0639567A1 (en) * 1992-05-08 1995-02-22 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Indole derivative
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
GB9326332D0 (en) * 1993-12-23 1994-02-23 Karo Bio Indole derivatives
DE4426625A1 (de) * 1994-07-27 1996-03-14 Schering Ag 2-Phenylindole, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
TW397821B (en) * 1996-04-19 2000-07-11 American Home Produits Corp 3-[4-(2-phenyl-indole-1-ylmethyl)-phenyl]-acrylamides and 2-phenyl-1-[4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl]-1H-indol-5-ol as well as pharmaceutical compositions of estrogenic agents thereof
DE122009000061I1 (de) * 1996-04-19 2009-12-31 Wyeth N D Ges D Staates Delawa Östrogene Verbindungen
IL127668A0 (en) * 1996-07-09 1999-10-28 Smithkline Beecham Spa Indole derivatives for the treatment of osteoporosis
US5672609A (en) * 1996-07-18 1997-09-30 Eli Lilly And Company Pyridine compounds, intermediates compositions and methods of use
KR100669836B1 (ko) * 1997-10-15 2007-01-18 와이어쓰 신규한 아릴옥시-알킬-디알킬아민 및 이의 제조 방법
CA2308069A1 (en) * 1997-10-28 1999-05-06 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
ID24568A (id) * 1997-11-06 2000-07-27 American Home Prod Kontrasepsi oral yang mengandung anti-estrogen plus progestin
DK1076558T3 (da) * 1998-05-15 2003-11-03 Wyeth Corp 2-Phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)benzyl]indol i kombination med østrogener

Also Published As

Publication number Publication date
BG64783B1 (bg) 2006-04-28
HUP0103096A3 (en) 2002-11-28
JP2002515431A (ja) 2002-05-28
CZ20004254A3 (cs) 2001-12-12
UA66861C2 (uk) 2004-06-15
OA11552A (en) 2004-06-07
LU92699I2 (fr) 2015-06-24
CN1230163C (zh) 2005-12-07
GEP20033079B (en) 2003-10-27
ES2203131T3 (es) 2004-04-01
EA005932B1 (ru) 2005-08-25
HUS1500023I1 (hu) 2017-03-28
SI1076558T1 (en) 2003-10-31
ZA200006959B (en) 2001-11-27
HK1031691A1 (en) 2001-06-22
BR9911040A (pt) 2001-02-13
ID26890A (id) 2001-02-15
PL345268A1 (en) 2001-12-03
AP2000001970A0 (en) 2000-12-31
AR020074A1 (es) 2002-04-10
NO2015015I1 (no) 2015-06-02
TW565554B (en) 2003-12-11
EE200000652A (et) 2002-04-15
KR20010043641A (ko) 2001-05-25
SK284666B6 (sk) 2005-08-04
DE69909616D1 (de) 2003-08-21
NO20005770L (no) 2001-01-12
ATE245026T1 (de) 2003-08-15
AU3894499A (en) 1999-12-06
HRP20000778A2 (en) 2001-06-30
EP1076558A1 (en) 2001-02-21
KR100620772B1 (ko) 2006-09-13
HRP20000778B1 (en) 2004-10-31
DK1076558T3 (da) 2003-11-03
NO328129B1 (no) 2009-12-14
SK17202000A3 (sk) 2001-07-10
EE04262B1 (et) 2004-04-15
IN192220B (hu) 2004-03-20
AU760378B2 (en) 2003-05-15
EA200001193A1 (ru) 2001-12-24
FR15C0035I2 (fr) 2015-08-28
NO2015015I2 (no) 2015-06-02
JP5607871B2 (ja) 2014-10-15
NO20005770D0 (no) 2000-11-14
NZ508200A (en) 2003-09-26
JP2014159472A (ja) 2014-09-04
LTC1076558I2 (lt) 2016-11-10
IL139130A0 (en) 2001-11-25
BG104930A (en) 2001-07-31
CN1326347A (zh) 2001-12-12
IL139130A (en) 2005-11-20
DE69909616T2 (de) 2004-06-17
TR200003377T2 (tr) 2001-03-21
FR15C0035I1 (hu) 2015-06-26
HUP0103096A2 (hu) 2002-05-29
BE2015C026I2 (en) 2018-08-24
CU23241B7 (es) 2007-10-17
WO1999059581A1 (en) 1999-11-25
CA2329530A1 (en) 1999-11-25
CZ299334B6 (cs) 2008-06-25
JP2009019042A (ja) 2009-01-29
AP1424A (en) 2005-06-06
PL194750B1 (pl) 2007-06-29
PT1076558E (pt) 2003-11-28
JP5872624B2 (ja) 2016-03-01
CY2015020I1 (el) 2020-05-29
EP1076558B1 (en) 2003-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU226587B1 (en) Pharmaceutical composition containing 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole in combination with estrogens
US6479535B1 (en) 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations
US6835729B2 (en) 2-phenyl-1-[4(2-aminoethoxy)-benzyl]-indoles as estrogenic agents
JP4093611B2 (ja) エストロゲン剤
MXPA00011178A (en) 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole in combination with estrogens

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: WYETH LLC, US

Free format text: FORMER OWNER(S): AMERICAN HOME PRODUCTS CORP., US; WYETH, US

AA1S Information on application for a supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: BAZEDOXIFENE, OPTIONALLY IN THE FORM OF A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT SUCH AS THE ACETATE SALT AND CONJUGATED OESTROGENS; REG. NO/DATE: EU/1/14/960 20141216

Spc suppl protection certif: S1500023

Filing date: 20150417

Expiry date: 20190511

FG4S Grant of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: BAZEDOXIFENE, OPTIONALLY IN THE FORM OF A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT SUCH AS THE ACETATE SALT AND CONJUGATED OESTROGENS; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/14/960 20141218

Spc suppl protection certif: S1500023

Filing date: 20150417

Expiry date: 20190511

Extension date: 20240511