EA005932B1 - 2-фенил-1-[4-(2-аминоэтокси)бензил]индол в комбинации с эстрогенами - Google Patents

2-фенил-1-[4-(2-аминоэтокси)бензил]индол в комбинации с эстрогенами Download PDF

Info

Publication number
EA005932B1
EA005932B1 EA200001193A EA200001193A EA005932B1 EA 005932 B1 EA005932 B1 EA 005932B1 EA 200001193 A EA200001193 A EA 200001193A EA 200001193 A EA200001193 A EA 200001193A EA 005932 B1 EA005932 B1 EA 005932B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
nmr
benzyl
methyl
indole
benzyloxy
Prior art date
Application number
EA200001193A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200001193A1 (ru
Inventor
Джеймс Харрисон Пикар
Барри Самьюэл Комм
Original Assignee
Уайт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22151320&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA005932(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Уайт filed Critical Уайт
Publication of EA200001193A1 publication Critical patent/EA200001193A1/ru
Publication of EA005932B1 publication Critical patent/EA005932B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к новым композициям, содержащим один или несколько эстрогенов и соединения 2-фенил-1-[4-(2-аминоэтокси)бензил]индола общей формулы (I), которые применимы в качестве эстрогенных агентов, а также к фармацевтическим композициям и способам лечения с использованием этих соединений, которые имеют общую структуру (I), к продукту, содержащему один или несколько эстрогенов и соединение структуры (I) в качестве комбинированного препарата.

Description

Данное изобретение относится к применению новых соединений 2-фенил-1-[4-(2-аминоэтокси)бензил] индола, которые пригодны в качестве эстрогенных агентов, в комбинации с эстрогенами, а также фармацевтическим композициям и способам, использующим эти соединения.
Предпосылки изобретения
Имеются хорошие прецеденты применения гормональной заместительной терапии для предотвращения разрежения (рарефикации) кости у постклимактерических женщин. Обычный курс лечения предусматривает восполнение эстрогена с использованием таких композиций, содержащих эстрон, эстриол, этинилэстрадиол, 17в-эстрадиол, этерифицированные эстрогены или конъюгированные эстрогены, выделенные из природных источников (т.е. конъюгированные эстрогены Ртетапп® от Ауе1к-Ауетй) или синтетические эстрогены. У некоторых пациентов терапия может быть противопоказана вследствие пролиферативных эффектов несдерживаемых эстрогенов (эстрогенов, не предоставляемых в комбинации с прогестинами) на ткани матки. Эта пролиферация связана с увеличенным риском в отношении эндометриоза и/или рака эндометрия. Эффекты несдерживаемых эстрогенов на ткани молочной железы являются менее ясными и вызывают некоторое опасение. Потребность в эстрогенах, которые могут поддерживать щадящее кость действие с минимизацией пролиферативных эффектов в матке и молочной железе, является очевидной. Было показано, что некоторые нестероидные антиэстрогены поддерживают костную массу в модели подвергнутых овариэктомии крыс, а также в клинических испытаниях на человеке. Тамоксифен (продаваемый в виде цитрата тамоксифена под товарным названием Ыоуабех® 2епека Ркагтасеибсак, \νί1ιηίη§1οη. Эекпуаге). например, является ценным паллиативом для лечения рака молочной железы и, как было показано, оказывает действие, подобное действию агониста эстрогена, на кость в случае человека. Однако он является также частичным агонистом в матке, и это является причиной некоторого беспокойства. Было показано, что ралоксифен, бензотиофеновый антиэстроген, стимулирует рост матки у подвергнутой овариэктомии крысы в меньшей степени, чем тамоксифен, сохраняя в то же время способность сохранять кость. Соответствующий обзор тканеселективных эстрогенов можно найти в статье Тк8ие-8е1есбуе Асбопк Ой Ейтодеп Апа1од§, Вопе Уо1. 17, Νο. 4, ОсЮЬег 1995, 1818-1908.
Применение индолов в качестве антагонистов эстрогена сообщалось Уоп Апдегег, Скеш1са1 АЬЧгасА Уо1. 99, №. 7 (1983), АЬкбас! №. 53886и. Также см. I. Меб. Скет. 1990, 33, 2635-2640; I. Меб. Скет. 1987, 30, 131-136. Также см. Оег. Оййеп., ΌΕ 3821148/А1 891228 и АО 96/03375. Эти соединения предшествующего уровня техники имеют общие структурно сходные черты с соединениями данного изобретения, но являются функционально отличающимися. В случае соединений, содержащих основной амин, отсутствует фенильная группа для придания жесткости боковой цепи.
В АО А 95/17383 (Каго Вю АВ) описаны индольные антиэстрогены с длинными прямыми цепями. В другом родственном патенте АО А 95/10741 описаны 5-гидроксииндолы с большим диапазоном боковых цепей. В АО 93/23374 (Ойика Ркагтасеийса1, йараи) описаны соединения, имеющие структурное сходство с соединениями данного изобретения, за исключением структуры, называемой В3, в формулах I и II, приведенных ниже, которая определена как тиоалкил, и эта ссылка не раскрывает соединения, имеющие цепи у азота индола, имеющие такую же структуру, как структуры, обеспечиваемые данным изобретением.
В своей статье Ройшепораи8а1 Ногтопе гер1асетеп1 Легару уйк ейтодеп репобюаПу 8ирр1етеп1еб у11к апбейтодепк. Ат. 1. ОЬЧеб Супесок, Уо1. 140, №. 7 1981, рр. 787-792, Каиррба е1 а1. описывают свое исследование постменопаузальной терапии эстрогеном с семинедельными приемами эстрогена с последующими 10-дневными приемами антиэстрогенного цитрата кломифена.
Также в своей статье Сотрапкоп ой Медейто1 Асе1а1е апб С1от1ркепе Сйта1е ак 8ирр1етеп1а1 Меб1сабоп ш Ро81тепораи8а1 Оекбодеп Вер1асетеп1 Ткегару, Агск. Су песо1. (1983) 234:49-58, Каиррба е1 а1. описывают комбинаторные терапии эстрогеном постклимактерических женщин со случайным дополнением ацетатом мегестрола или цитратом кломифена.
В патенте И8 4 894 373 (Уоипд) описано применение антиэстрогенов, в том числе кломифена и его изомеров, цитратов и производных, в отсутствие эстрогена для лечения постклимактерических симптомов и лечения или предупреждения остеопороза. В патенте И8 5 552 401 (СиШпаи е1 а1.) описаны соединения бензотиофена как применимые для лечения различных медицинских показаний, связанных с постклимактерическим синдромом и фиброидным заболеванием матки, эндометриозом и пролиферацией клеток гладких мышц аорты, причем эти соединения используют в фармацевтических композициях, необязательно содержащих эстроген или прогестин. Патенты И8 5 646 137 и 5 591 753 (оба выданы В1аск е1 а1.) описывают способы лечения остеопороза композициями арилбензотиофеновых соединений типа ралоксифена в сочетании с прогестином, выбранным из медроксипрогестерона, норетиндрона или норетинодрела или их фармацевтически приемлемых солей. В патенте И8 5 550 107 (ЬаЬпе) описано изобретение, включающее лечение рака молочной железы или эндометриального рака антиэстрогеном вместе с по меньшей мере одним соединением, выбранным из группы, состоящей из андрогена, прогестина, по меньшей мере одного ингибитора образования половых гормонов, в частности 17в-гидроксистероиддегидрогеназной и ароматазной активности, по меньшей мере одного ингибитора секреции пролактина, одного ингибитора секреции гормона роста и одного ингибитора секреции АСТН. В патенте И8 5 672
- 1 005932
609 (ВгуапГ еГ а1.) описаны соединения пиридина, применимые в лечении постклимактерического синдрома, и композиции, содержащие, следовательно, эстроген или прогестин. В патенте ϋδ 5 534 527 (В1аск еГ а1.) описано применение ароилбензотиофенов и эстрогенов в ингибировании разрежения костей.
Описание изобретения
Данное изобретение обеспечивает фармацевтические композиции и способы их применения, содержащие соединение формулы (I), приведенной ниже, в сочетании с эстрогенами, предпочтительно в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами. Среди применений композиций данного изобретения находится ослабление симптомов постклимактери ческого синдрома у женщин, в том числе периклимактерических и постклимактерических симптомов. Данные композиции и способы лечения могут быть использованы для минимизации нежелательных побочных эффектов лечения или терапии с использованием эстрогенов и могут быть использованы для минимизации количеств эстрогена (эстрогенов), необходимых для конкретной схемы лечения.
Соединения общего типа структуры, показанного в формуле (I), являются агонистами/антагонистами эстрогена и описаны в Европейском патенте ЕР-А-0802183, опубликованном 22 октября 1997 года, содержание которого включено здесь в качестве ссылки. Эти соединения способны противодействовать эффектам 17β-эстрадиола, обнаруживая в то же время малую стимуляцию матки при отдельном введении.
Данное изобретение включает в сочетании соединений формулы (I), приведенной ниже с одним или несколькими эстрогенами использование
где К1 представляет ОН;
К2, К3, К5 и К6 представляют Н;
К4 представляет ОН;
Х представляет С1-С6алкил; п равно 2 или 3;
Υ представляет фрагмент
где К7 и К8 соединены вместе в виде -(СН2)Р-, где р обозначает целое число от 2 до 6, с образованием кольца, и их фармацевтически приемлемых солей.
Более предпочтительные композиции данного изобретения представляют собой композиции, которые содержат, вместе с одним или несколькими фармацевтическими носителями или эксципиетами:
a) один или несколько эстрогенов и
b) одно или несколько соединений, выбранных из общей структуры I, приведенной выше, где Х представляет СН3;
Υ обозначает фрагмент дА \
и К7 и К8 соединены вместе в виде -(СН2)Г, где г обозначает целое число от 4 до 6, с образованием кольца;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Кольца, образованные соединенными в виде цепочки К7 и К8, упомянутые выше, могут включать, но не ограничиваются ими, кольца азиридина, азетидина, пирролидина, пиперидина, гексаметиленамина или гептаметиленамина.
Наиболее предпочтительным соединением данных композиций является соединение, имеющее структурную формулу I, представляющее собой
1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол или его фармацевтически приемлемую соль.
Данное изобретение включает сульфаты, сульфаматы и сульфатные сложные эфиры фенольных групп. Сульфаты могут быть легко получены реакцией свободных фенольных соединений с триоксидом серы, скомплексованным с амином, таким как пиридин, триметиламин, триэтиламин и т. д. Сульфаматы
- 2 005932 могут быть получены обработкой свободного фенольного соединения требуемым амино- или алкиламино-, или диалкиламиносульфамилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как пиридин. Сульфатные сложные эфиры могут быть получены реакцией свободного фенола с требуемым алкансульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как пиридин. Дополнительно данное изобретение включает соединения, содержащие фосфаты при феноле, а также диалкилфосфаты. Фосфаты могут быть получены реакцией данного фенола с подходящим хлорфосфатом. Диалкилфосфаты могут быть гидролизованы с получением свободных фосфатов. Также заявлены фосфинаты, когда данный фенол взаимодействует с требуемым хлорангидридом диалкилфосфиновой кислоты с образованием целевого диалкилфосфината данного фенола.
Данное изобретение включает приемлемые формы солей, образованные по реакции присоединения с неорганическими или органическими кислотами. Применимы неорганические кислоты, такие как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, иодисто-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, а также органические кислоты, такие как уксусная кислота, пропионовая кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, винная кислота, фталевая кислота, янтарная кислота, метансульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, нафталинсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота. Известно, что соединения, имеющие основный азот, могут образовывать комплексы со многими различными кислотами (как протонными, так и апротонными), и обычно является предпочтительным введение соединения данного изобретения в форме кислотно-аддитивной соли. Кроме того, данное изобретение включает соли четвертичного аммония описанных в нем соединений. Они могут быть получены реакцией нуклеофильных аминов боковой цепи с подходящим реакционноспособным алкилирующим агентом, таким как алкилгалогенид или бензилгалогенид.
Соединения, используемые в данном изобретении, получают по способу, предусматривающему следующее:
а) реакцию соединения формулы
где η, Κι-Κ6 и Х имеют определенные выше значения и На I обозначает хлор или бром с соединением формулы
ΗΝΚ7Κ-8 где К7 и К8 имеют определенные выше значения с образованием соответствующего соединения формулы I;
или Ъ) реакцию соединения формулы
н где К4-К4 и Х имеют определенные выше значения в присутствии основания, например ΝαΙΙ, с соединением формулы
У-ССНгЬр й6 где η, К5, К6 и Υ имеют определенные выше значения и На! обозначает галоген, например С1 или Вг, с образованием соответствующего соединения формулы I;
если требуется, защиту любых реакционноспособных групп-заместителей во время каждого описанного выше способа и удаление защиты; и если требуется, превращение присутствующей фенольной группы в фосфат, сульфат, сульфамат или сульфатный сложный эфир; и, кроме того, если требуется, превращение соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль.
Способы
Соединения данного изобретения могут быть синтезированы в общем виде в соответствии со схемой 1, приведенной ниже.
- 3 005932
Начальный синтез индола выполняют нагреванием подходящим образом замещенного альфабромкетона (Ь) с требуемым анилином (а) в ДМФ с получением индола (с). Затем этот продукт алкилируют бензилхлоридом (е) с получением замещенного индола (ί). Бензилхлорид (е) может быть легко получен из альдегида (ά) в 2 стадии, как показано. Продукт (д) может быть получен из (ί) восстановлением сложного эфира, превращением спирта в бромид, замещением бромида требуемым амином в подходящем растворителе, таком как ТГФ или ДМФ, и, наконец, удалением защитных групп, если требуется. Удаление защитных групп является необходимым, когда Κι или К2 или оба являются защищенным фенолом.
Предпочтительной защитной группой является бензильная группа, которая может быть легко удалена несколькими общепринятыми способами, в частности гидрогенолизом.
Для синтеза соединений с X, являющимся Н, галогеном, трифторметилом, циано, нитро, может быть предпочтительным альтернативный синтез, показанный на схеме 2. Образование галогенов в положении 3 может быть легко осуществлено с помощью таких реагентов, как Ν-хлорсукцинамид, Ν-бромсукцинамид или Ν-иодсукцинамид. Полученное 3-иодиндольное соединение может быть использовано в качестве предшественника для 3-трифторметилсоединения посредством реакции сочетания с использованием палладиевого катализатора и бистрифторметилртути (II). Соединение с цианогруппой в положении 3 может быть получено электрофильным цианированием, или альтернативно положение 3 может быть формилировано (например, солью формилиминия), затем формильную группу превращают в оксим и затем дегидратируют до нитрила. Альтернативно, 3-цианосоединение может быть синтезировано реакцией 3-незамещенного индола с хлорсульфонилизоцианатом и затем триэтиламином. Соединение с нитрогруппой в положении 3 может быть получено обработкой индола нитритом натрия и уксусной кислотой. Специалисту в данной области понятно, что эти способы не являются ограничивающими и доступны и другие пути синтеза.
Схема 2
- 4 005932
Синтез выбранных репрезентативных примеров дается в следующих схемах: Схема 3
О дефрагментация
1- Пиперидин
2- Ρά/С, циклогексадиен , РШС
Синтез аналогов с 3-углеродной цепью (пример № 166) между кислородом и основным амином может быть выполнен, как показано на схеме 4.
Схема 4
- 5 005932
Синтетическая процедура, показанная на схеме 4, может быть использована для соединений с двумя углеродными цепями аналогично примеру № 97 на схеме 3. Это показано на схеме 4а для синтеза примера № 127.
Схема 4 а
СА5#
Синтез индолов с альтернативными заместителями (СЫ, С1) в положении 3 индола в обоих случаях использует 3-незамещенный индол № 141 в качестве предшественника. Индол синтезируют по способу Фишера с использованием гидразона, полученного при конденсации 4-бензилоксиацетофенона СЛ8 Νο. [54696-05-8] и 4-бензилоксифенилгидразина СЛ8 Νο. [51145-58-5]. Гидразон Νο. 140 затем циклизуют в уксусной кислоте с использованием хлорида цинка для получения требуемого индола Νο. 141. Этот синтез можно видеть на схеме 5.
Схема 5
САЗ* [51145-58-51
САЗ* [54696-05-8]
ЕЮН. Н+
Пример 140
Пример 140
Пример 141
Синтез 3-хлориндольных соединений демонстрируется для примера Νο. 134 и показан, ш1га, на схеме 6. Индол Νο. 141 со схемы 5 хлорируют Ν-хлорсукцинамидом. 3-хлориндол Νο. 142, полученный таким образом, используют для получения конечного продукта аналогично тому, как показано на схеме 3.
- 6 005932
3-цианоаналоги синтезируют из индола-предшественника Νο. 141, как показано на схеме 7. Реакция индола-предшественника Νο. 141 с хлорсульфонилизоцианатом с последующим добавлением триэтиламина дает 3-цианоиндол Νο. 155. Боковая цепь может быть создана превращением бензилового спирта САБ Νο. [111728-87-1] в бензилбромид Νο. 156 с использованием тионилбромида в ТГФ. Этот индол алкилируют боковой цепью в ДМФ с использованием гидрида натрия с получением промежуточного продукта Νο. 157. Затем этот продукт может быть превращен в конечный продукт Νο. 138 аналогично тому, как показано на схеме 4.
Соединения формулы (I) являются частичными антагонистами эстрогена и проявляют высокую аффинность в отношении рецептора эстрогена. Однако в противоположность многим эстрогенам эти соединения не вызывают увеличения сырого веса матки. Эти соединения являются антиэстрогенными в матке и могут полностью противодействовать трофическим эффектам антагонистов эстрогена в ткани матки. Эти соединения применимы в лечении и предупреждении патологических состояний или синдромов, которые вызваны или связаны с недостаточностью эстрогенов. Тканеселективность позволяет использовать их для желательной эстрогенной активности в некоторых тканях, таких как кость, с одновременным ограничением этой активности в других тканях, таких как ткань матки.
Эстрогены, применимые в композициях данного изобретения, включают эстрон, эстриол, эквиилин, эстрадиен, эквииленин этинилэстрадиол, 17β-эстрадиол. 17а-дигидроэквииленин, 17в-дигидроэквииленин (патент ЦБ 2 834 712), 17а-дигидроэквиилин, 17в-дигидроэквиилин, менстранол и конъюгированные эстрогенные гормоны, такие как гормоны в продуктах Ргешапп® Ауе111-АуегЦ Ιτώοΐ'αίοΐ'ίογ Фитоэстрогены, такие как эквол или энтеролактон, могут быть также использованы в композициях и способах данного изобретения.
Предпочтительный вариант данного изобретения включает фармацевтические композиции и способы лечения, использующие конъюгированные эстрогенные гормоны, такие как гормоны в продуктах Ргешапп® Ауе111-Ауе1Щ ^аЪο^аίο^^е8, с одним или несколькими соединениями формулы (I), перечисленными здесь. Этерифицированные эстрогены, такие как продаваемые 8οΙνα\' РйагшасеийсаЕ, 1пс. под товарным названием Е81га1аЪ®, могут быть также использованы с композициями данного изобретения. Предпочтительными для применения с данным изобретением являются также соли применимых эстрогенов, наиболее предпочтительно соли натрия. Примерами этих предпочтительных солей являются натрийэстронсульфат, натрийэквиилинсульфат, натрий-17альфа-дигидроэквиилинсульфат, натрий17альфа-эстрадиолсульфат, натрий-дельта-8,9-дигидроэстронсульфат, натрийэквииленинсульфат, натрий-17бета-дигидроэквиилинсульфат, натрий-17альфа-дигидроэквииленинсульфат, натрий-17бетаэстрадиолсульфат, натрий-17бета-дигидроэквииленинсульфат, эстрон-3-натрийсульфат, эквиилин-3натрийсульфат, 17альфа-дигидроэквиилин-3-натрийсульфат, 3бета-гидроксиэстра-5(10), 7-диен-17-он-3натрийсульфат, 5альфа-прегнан-3бета-20К-диол-20-натрийсульфат, 5альфа-прегнан-3бета,16альфа-диол20-он-3-натрийсульфат, дельта(8,9)-дегидроэстрон-3-натрийсульфат, эстра-3бета,17альфа-диол-3-натрийсульфат, 3бета-гидроксиэстр-5(10)-ен-17-он-3-натрийсульфат или 5альфа-прегнан-3бета,16альфа, 20Ктриол-3-натрийсульфат. Предпочтительные соли эстрона включают, но не ограничиваются ими, соли натрия и соли пипериновой кислоты (пиператные соли).
Соединения данного изобретения формулы (I) являются тканеселективными соединениями, обладающими способностью вести себя подобно агонистам эстрогенов, например, снижая холестерин и пре
- 7 005932 дотвращая разрежение кости, или подобно антагонистам эстрогенов. Таким образом, эти соединения в композициях данного изобретения применимы для лечения многих болезней, в том числе остеопороза, гипертрофии предстательной железы, бесплодия, рака молочной железы, эндометриальной гиперплазии, эндометриального рака, эндометриоза, кистозной железистой гиперплазии, гиперплазии матки, гиперплазии шейки матки, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, сердечно-сосудистого заболевания, контрацепции, болезни Альцгеймера и меланомы. Композиции данного изобретения могут быть также использованы для лечения разрежения кости, являющегося следствием вторичного остеопороза, в том числе разрежения, классифицируемого как эндокринный по природе, в том числе являющегося следствием избытка глюкокортикоидов, гиперпаратиреоза, гипертиреоза, гипогонадизма, гиперпролактинемии и сахарного диабета. Разрежение кости может быть также индуцировано лекарственными средствами, например, разрежение, являющееся следствием лечения гепарином, потребления алкоголя или применения табака, барбитуратов или кортикостероидов. Индуцированное лекарственными средствами разрежение кости может также происходить из лечения гонадотропин высвобождающим гормоном (СиКИ или ЬНКН), или синтетическими антагонистами, или агонистами СиКН, такими как инъекционный препарат ацетата лейпролида, продаваемый ТАР Рйагтасеийсак 1ис. под товарным названием БИРКОМ®, или имплантат ацетата госерелина, продаваемый 2еиеса Рйагтасеийсак под товарным названием 2о1абех®. Такое разрежение кости может быть также следствием неподвижности индивидуума, хронической почечной недостаточности, синдрома малабсорбции (недостаточности всасывания), болезни печени, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), ревматоидного артрита или саркоидоза.
Кроме того, эти композиции могут быть использованы для гормональной заместительной терапиии в случае постклимактерических женщин или в других состояниях с недостатком эстрогенов, когда было бы благоприятным пополнение эстрогенов. Симбиотическая активность соединений и эстрогена (эстрогенов) данных способов лечения представляет интерес, в частности, в преодолении нежелательных последствий эстрогенной терапии, таких как внезапное сильное кровотечение и/или избыточная стимуляция эндометрия, которые могут приводить к эндометриальной гиперплазии или эндометриозу. Эти композиции могут быть, следовательно, использованы в способах лечения или предупреждения избыточной эстрогенной стимуляции матки у млекопитающего.
Композиции данного изобретения могут быть также использованы в способах лечения разрежения кости, которое может быть следствием нарушения баланса в образовании новых костных тканей и резорбцией (рассасыванием) старых тканей индивидуума, приводящего к общей потере костной ткани. Подобное исчезновение костной ткани происходит в большом диапазоне индивидуумов, в частности, у постклимактерических женщин, женщин, которые были подвергнуты гистерэктомии/удалению матки с придатками, женщин, которые проходят или которые проходили длительную кортикостероидную терапию, женщин, испытывающих дисгенезию гонад, и женщин, страдающих от синдрома Кушинга. Особые потребности в восполнении костной ткани могут быть также удовлетворены с использованием этих композиций у индивидуумов с переломами костей, дефектными костными структурами и пациентов, подвергаемых связанным с костями операциям и/или имплантации протеза. Кроме вышеописанных проблем эти композиции могут быть использованы в лечении остеоартрита, болезни Педжета, остеомаляции, размягчения костей, эндометриального рака, множественной миеломы (болезни Калера) и других форм раковых заболеваний, оказывающих пагубное влияние на ткани костей. Понятно, что способы лечения заболеваний, перечисленных здесь, предусматривают введение индивидууму, нуждающемуся в подобном лечении, фармацевтически эффективного количества одного или нескольких соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли вместе с терапевтически требуемым количеством эстрогена. Данное изобретение включает в себя также фармацевтические композиции, использующие одно или несколько данных соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами и т.д.
Эстрогены регулируют ряд физиологических процессов. Первичные ткани-мишени для эстрогенов включают половые пути (яичник, матку, влагалище), ткань молочной железы, скелет, сердечнососудистую систему и центральную нервную систему (ЦНС). Уменьшение эстрогенных гормонов в кровотоке приводит к ряду изменений. Происходит прекращение репродуктивной функции с сопутствующими аменореей, атрофией матки и увеличением сухости влагалища (отсутствием кератинизации). Ткань молочной железы становится относительно неактивной. Наблюдается увеличение скорости потери костной массы (2-7%) в сравнении с нормальными 0,5-1,0%/год, что наблюдается у всех индивидуумов после достижения возраста 35 лет. Имеет место изменение профиля липидов с увеличениями липопротеина низкой плотности (БИБ) и уменьшениями липопротеина высокой плотности (НББ), обычно измеряемых, и связанный с этим изменением повышенный риск сердечно-сосудистого случаев (сердечного приступа, мозгового удара). Изменения в центральной нервной системе включают в себя увеличение вазомоторных симптомов (приливов) и потенциальные изменения в познании и памяти.
Эстрогенная заместительная терапия (ЕКТ) нормализует некоторые из этих изменений, в частности изменения, связанные с сердечно-сосудистой системой (понижает БЭБ. увеличивает НББ. снижает риск сердечного приступа), скелетом (поддержание костной массы, снижение риска переломов) и центральной нервной системой (уменьшает частоту и тяжесть приливов). Хотя половые пути и отвечают на эту
- 8 005932 терапию, не все ответные реакции являются положительными. Что касается положительной стороны, уменьшается сухость влагалища. Однако отрицательные ответные реакции матки включают гипертрофию и гиперплазию вместе с подобным менструациям кровотечением. Имеется также действие на молочную железу и существуют данные о корреляции терапии с использованием экзогенных эстрогенов с увеличенным риском рака молочной железы.
В настоящее время женщинам с интактной маткой обычно не прописывают только эстрогены, но прописывают эстрогены в комбинации с прогестином для уменьшения стимуляции матки. Хотя риск эндометриального рака уменьшается до уровней контролей, не обработанных гормонами, другие побочные эффекты прогестинов снижают частоту согласия женщин на гормональную заместительную терапию.
Тканеселективные эстрогенные (Т8Е) соединения данного изобретения обеспечивают положительные скелетные и сердечно-сосудистые воздействия, подобные воздействию эстрогенов, без отрицательных эффектов, связанных с маткой и молочной железой. Комбинации Т8Е и эстрогенов производят положительные эффекты эстрогенов на ЦНС, кости и сердечно-сосудистой системе, причем такая комбинация обеспечивает дополнительные или аддитивные эффекты на костной и сердечно-сосудистой системе. Основной переменной является способность Т8Е ингибировать эстрогенные влияния на матку и молочную железу, которые являются двумя главными отрицательными эффектами несдерживаемых эстрогенов.
Понятно, что доза, схема введения и способ введения соединений формулы (I) будут меняться в соответствии с заболеванием и проходящим лечение индивидуумом и будут определяться лечащим врачом. Предпочтительно введение одного или нескольких соединений начинается при низкой дозе, и доза увеличивается до тех пор, пока не достигаются желательные эффекты. Подобным образом, должно быть понятно, что доза (дозы) эстрогена (эстрогенов), используемого в данных композициях, будет выбираться в соответствии с общепринятыми способами. Наиболее предпочтительно эта доза должна быть подвергнута мониторингу для достижения требуемого результата с минимальным необходимым количеством эстрогена (эстрогенов).
Эффективное введение соединений формулы (I) может достигаться при дозе от приблизительно 0,01 мг/день до приблизительно 1000 мг/день. Предпочтительным является введение от приблизительно 1 мг/день до приблизительно 600 мг/день в виде одной дозы или в виде двух или более разделенных общих доз. Наиболее предпочтительно, суточная доза находится между приблизительно 1 мг/день и приблизительно 150 мг/день. Такие дозы могут вводиться любым способом, применимым в доставке этих активных соединений реципиенту, в том числе перорально, парентерально (в том числе внутривенной, внтрибрюшинной и подкожной инъекциями, посредством имплантатов и т.д.), интравагинально и трансдермально. Для целей этого описания подразумевается, что трансдермальные введения включают в себя все введения через поверхность тела и внутренние выстилки проходов тела, в том числе эпителиальные ткани и ткани слизистой оболочки. Такие введения могут проводиться с использованием соединений данного изобретения или их фармацевтически приемлемых солей в лосьонах, кремах, пенных составах, пластырях, суспензиях, растворах и суппозиториях (ректальных и вагинальных).
Пероральные композиции, содержащие активные соединения формулы (I), могут содержать любые общепринятые пероральные формы, в том числе таблетки, капсулы, трансбуккальные формы, пастилки, лепешки и пероральные жидкости, суспензии или растворы. Капсулы могут содержать смеси активного соединения (активных соединений) с инертными наполнителями и/или разбавителями, такими как фармацевтически приемлемые крахмалы (например, кукурузный, картофельный и маниоковый крахмал), сахара, синтетические подслащивающие агенты, порошкообразные целлюлозы, такие как кристаллическая и микрокристаллическая целлюлоза, мука, желатины, камеди и т.д. Применимые композиции таблеток могут быть приготовлены общепринятыми способами прессования, мокрой грануляции или сухой грануляции и использовать фармацевтически приемлемые разбавители, связывающие агенты, смазывающие агенты, дезинтеграторы, суспендирующие или стаблизирующие агенты, в том числе, но не только, стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, лаурилсульфат натрия, микрокристаллическую целлюлозу, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, желатин, альгиновую кислоту, аравийскую камедь, ксантановую камедь, цитрат натрия, комплексные силикаты, карбонат кальция, глицин, декстрин, сахарозу, сорбит, дикальцийфосфат, сульфат кальция, лактозу, каолин, маннит, хлорид натрия, тальк, сухие крахмалы и порошкообразный сахар. Пероральные композиции, описанные здесь, могут использовать стандартные композиции с задержанным или пролонгированным временем высвобождения лекарственного средства для изменения абсорбции активного соединения (соединений). Композиции суппозиториев могут быть приготовлены из традиционных материалов, в том числе какао-масла, с добавлением или без добавления восков для изменения точки плавления суппозитория и глицерина. Водорастворимые основы для суппозиториев, такие как полиэтиленгликоли различной молекулярной массы, также могут быть использованы.
Должно быть понятно, что эстроген данного изобретения должен вводиться в дозах общепринятой схемы приема лекарственного средства в соответствии с толерантностью к нему реципиента и конкретным планом лечения или поддержания. Соединения формулы (I), приведенные здесь, будут вводиться в
- 9 005932 количестве, необходимом для проявления агонистического или антагонистического действия в отношении активности эстрогена (эстрогенов) композиции до требуемого уровня. В случае применения конъюгированных эстрогенов, И8Р, предпочтительно, чтобы суточная доза составляла от 0,1 до 5,0 мг, более предпочтительно между приблизительно 0,3 мг и приблизительно 2,5 мг, наиболее предпочтительно между приблизительно 0,3 мг и приблизительно 1,25 мг/день. Для местранола или этинилэстрадиола суточная доза может быть от приблизительно 1 мкг до приблизительно 0,15 мг/день и доза от приблизительно 1 мкг до приблизительно 0,3 мг/день может быть использована для этинилэстрадиола, предпочтительно между приблизительно 2 мкг и приблизительно 15 мг/день этинилэстрадиола.
Соединения данного изобретения могут быть приготовлены в неразбавленном виде или с фармацевтическим носителем для введения, доля которого определяется растворимостью и химической природой данного соединения, выбранным путем введения и стандартной фармакологической практикой. Фармацевтический носитель может быть твердым или жидким.
Твердый носитель включает одно или несколько веществ, которые могут также действовать в качестве улучшающих вкус и запах агентов, смазывающих веществ, солюбилизаторов, суспендирующих агентов, наполнителей, скользящих веществ, вспомогательных облегчающих прессование средств, связывающих или дезинтегрирующих таблетку агентов; он может быть также инкапсулирующим материалом. В порошках носитель является тонкоизмельченным твердым веществом, который находится в смеси с тонкоизмельченным активным ингредиентом. В таблетках активный ингредиент смешивают с носителем, имеющим необходимые для прессования свойства, в подходящих соотношениях и прессуют с получением желательной формы и размера. Порошки и таблетки предпочтительно содержат до 99% активного ингредиента. Подходящие твердые носители включают в себя, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактозу, декстрин, крахмал, желатин, целлюлозу, метилцеллюлозу, натрийкарбокси-метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, низкоплавящиеся воски и ионообменные смолы.
Жидкие носители используют в приготовлении растворов, суспензий, эмульсий, сиропов, эликсиров и находящихся под давлением композиций. Активный ингредиент может быть растворен или суспендирован в фармацевтически приемлемом жидком носителе, таком как вода, органический растворитель, смесь обоих или фармацевтически приемлемые масла или жиры. Жидкий носитель может содержать другие подходящие фармацевтические добавки, такие как солюбилизаторы, эмульгаторы, буферы, консерванты, подслащивающие вещества, улучшающие вкус и запах агенты, суспендирующие агенты, загущающие агенты, красители, регуляторы вязкости, стабилизаторы или осморегуляторы. Подходящие примеры жидких носителей для перорального и парентерального введения включают в себя воду (частично содержащую добавки, описанные выше, такие как, например, производные целлюлозы, предпочтительно раствор натрийкарбоксиметилцеллюлозы), спирты (в том числе одноатомные и многоатомные спирты, например гликоли) и их производные, лецитины и масла (например, фракционированное кокосовое масло и арахисовое масло). Для парентерального введения носитель может быть также масляным эфиром, таким как этилолеат и изопропилмиристат. Стерильные жидкие носители применимы в стерильных композициях в жидкой форме для парентерального введения. Жидкий носитель для находящихся под давлением композиций может быть галогенированным углеводородом или другим фармацевтически приемлемым пропеллентом.
Жидкие фармацевтические композиции, которые являются стерильными растворами или суспензиями, могут быть использованы, например, посредством внутримышечной, внутрибрюшинной или подкожной инъекции. Стерильные растворы могут быть также введены внутривенно. Соединения данного изобретения могут также вводиться перорально в форме жидкой или твердой композиции.
Соединения данного изобретения могут вводиться ректально или вагинально в форме общепринятых суппозитория, кремов, гелей и т.д. Для введения внутриносовой или внутрибронхиальной ингаляцией или инсуффляцией соединения данного изобретения готовят в виде водного или частично водного раствора, который затем может использоваться в форме аэрозоля. Соединения данного изобретения могут также вводиться чрескожно посредством применения чрескожного пластыря, содержащего активное соединение и носитель, который является инертным для данного активного соединения, является нетоксичным для кожи и делает возможной доставку этого агента для системной абсорбции в кровоток через кожу. Этот носитель может иметь ряд форм, таких как кремы и мази, пасты, гели и герметические устройства. Кремы и мази могут быть вязкими, жидкими или полутвердыми эмульсиями типа масло-в-воде или типа вода-в-масле. Могут быть также пригодными пасты, состоящие из абсорбирующих порошков, диспергированных в петролатуме или гидрофильном петролатуме, содержащем активный ингредиент. Различные герметические устройства могут быть использованы для высвобождения активного ингредиента в кровоток, такие как полупроницаемая мембрана, покрывающая резервуар, содержащий активный ингредиент с носителем или без носителя, или матрикс, содержащий активный ингредиент. Другие герметические устройства известны в литературе.
Необходимые дозы меняются в зависимости от конкретных используемых композиций, пути введения, тяжести представленных симптомов и конкретного проходящего лечение субъекта. Лечение должно обычно начинаться с малых доз, более низких, чем оптимальная доза данного соединения. После этого дозу увеличивают до тех пор, пока не достигается оптимальное действие при данных обстоятельствах;
- 10 005932 точные дозы для перорального, парентерального, трансдермального введения, ректальных или вагинальных суппозиториев или внутриносовых или внутрибронхиальных и других введений будет определяться врачом на основании опыта, полученного при лечении конкретного индивидуального субъекта. Предпочтительно фармацевтическая композиция находится в унифицированной (стандартной) дозированной форме, например в виде таблеток или капсул. В такой форме композиция разделена на содержащие унифицированную дозу подходящие количества активного ингредиента; унифицированные дозированные формы могут быть упакованными композициями, например упакованными в пакетики порошками, флаконами, ампулами, заранее заполненными шприцами или саше, содержащими жидкости. Унифицированная дозированная форма может быть, например, самой капсулой или таблеткой или она может быть подходящим количеством любых подобных композиций в форме упаковки.
Соединение (соединения) формулы (I) и эстроген (эстрогены) данных композиций могут быть введены в отдельных дозированных единицах, таких как отдельные пилюли, таблетки, порошки и т.д., или объединены в одну композицию. После определения оптимальных доз для соединений формулы (I) и эстрогенов этих композиций может быть предпочтительным включение обоих в одну композицию для обеспечения легкости введения. Должно быть также понятно, что описанные здесь композиции могут содержать и могут не содержать другие фармацевтически активные компоненты.
Растворители, используемые для описанных здесь реакций, были безводными растворителями А1бпсй 8иге 8еа1™ без дополнительной очистки. Реагенты были обычно А1бпсй и их использовали без дополнительной очистки. Все реакции проводили в атмосфере азота. Хроматографию проводили с использованием силикагеля 230-400 меш (Мегск Сгабе 60, А1бпсй С11ет1са1 Сотрапу). Тонкослойную хроматографию проводили с пластинками с силикагелем 8Шса Се1 60 Т254 из ЕМ 8с1епсе. 'Н-ЯМР-спектры получали на приборе Вгискег АМ-400 в ДМСО и химические сдвиги приведены в миллионных долях (м.д.). Точки плавления определяли на приборе Тйотаз-Нооуег и они являются скорректированными. ИК-спектры регистрировали на диффракционной решетке Регкш Е1тег или спектрофотометрах Регкш Е1тег 784. Масс-спектры регистрировали на масс-спектрометрах Кга1о8 М8 50 или Ешшдап 8230. Элементные анализы получали при помощи элементного анализатора Регкш Е1тег. Аналитические величины для соединений с сообщенным анализом СИЛ имели отличия 0,4% от теоретических величин.
Синтез α-бромкетонов
Способ а. Синтез альфа-бромкетонов выполняют обычно простым растворением исходного фенилкетона в этиловом эфире (0,05-0,10 М) и добавлением по каплям при комнатной температуре 1,1 эквивалента брома. Реакцию можно подвергать мониторингу при помощи ТСХ на потребление исходных материалов. Реакцию обрабатывают промыванием водным раствором бикарбоната натрия и затем 10% водным раствором сульфита натрия. Эфирный слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Концентрирование реакционной смеси обычно дает бромкетоны с хорошим выходом и хорошей чистотой. Эти бромкетоны берутся как таковые (без очистки или характеристики) для следующей стадии.
3-Метилиндолы
Схема 8
СА8« [51145-58-5]
Вг
2-дополнительный анилин
Примеры 1-20
- 11 005932
Таблица 1
Пример № X 0
1 Н н
1а Е ОВп
2 Н 4'-000
6 ОВп 4'-ОЕР
7 ОВп 4'-ОВп
8 ОВп 4' -Е
9 ОВп 3'-ОМе,4'-ОВп
10 ОВп 3',4'-ОСН2О-
11 ОВп 4'-О-1Рг
12 ОВп 4'-О-Ср
13 ОВп 4' -СЕ3
14 ОВп 4'-СН3
15 ОВп 4' -С1
16 ОВп 2' -ОМе, 4' -ОМе
17 ОВп З'-ОЬп
18 ОВп 4'-ОВп,3'-Е
19 ОВп З'-ОМе
20 ОВп 4' -ОСЕ3
Способ 1, проиллюстрированный для примера № 7 5-бензидокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил1Н-индол.
Колбу загружали гидрохлоридом 4-бензилоксианилина САЗ Νο. [51145-58-5] (45 г, 0,23 моль), 4'бензилокси-2-бромфенилпропиофеноном САЗ Νο. [66414-19-5] (21 г, 0,066 моль) и 50 мл ДМФ. Реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 мин, затем охлаждали до комнатной температуры и затем распределяли между 250 мл ЕЮАс и 100 мл 1н. НС1 (водн.). ЕЮАс слой промывали Ха11СО3 (водн.) и насыщенным раствором соли, затем сушили над МдЗО4. Раствор концентрировали и остаток помещали в СН2С12 и добавляли гексаны для осаждения 25 г неочищенного твердого вещества. Твердое вещество растворяли в СН2С12, упаривали, помещали на силикагель и хроматографировали с использованием смеси СН2С12/гексан (1:5) с получением 9,2 г рыжевато-коричневого твердого вещества (33%); т.пл. 150-152°С; 1Н-ЯМР (ΏΜ3Ο) 10,88 (с, 1Н), 7,56 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,48 (д, 4Н, 1=7,9 Гц), 7,42-7,29 (м, 6Н), 7,21 (д, 1Н, 1=7,0 Гц), 7,13 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,08 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 6,94 (дд, 1Н, 1=8,8, 2,4 Гц), 5,16 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 2,33 (с, 3Н); ИК (КВг) 3470, 2880, 2820, 1620 см-1; МС е1 т/ζ 419.
Способ 2 (показанный на схеме 8), также проиллюстрированный для примера № 7.
Используемые реагенты были такими же, что и в способе 1, за исключением дополнительного использования в данном способе триэтиламина. Бромкетон САЗ Νο. [66414-19-5] (50,0 г, 0,16 моль) в 200 мл ДМФ обрабатывали гидрохлоридом анилина САЗ Νο. [51145-58-5] (44 г, 0,22 моль) и реакцию продували азотом в течение приблизительно 10 мин. Добавляли триэтиламин (54,6 мл) и реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 2 ч. ТСХ-анализ (ЕЮАс/гексан) показывает, что исходный материал исчезает с образованием более полярного пятна. Реакционной смеси давали остыть и добавляли еще 48 г гидрохлорида анилина. Реакционную смесь нагревали до 150°С в течение 2 ч. Добавляли еще 5 г гидрохлорида анилина и реакционную смесь нагревали при 150°С еще в течение 30 мин. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и затем ее выливали в приблизительно 1,5 л воды и экстрагировали 2 л этилацетата. Твердые вещества растворяли в дополнительном количестве этилацетата при необходимости. Этилацетатный слой промывали 1 л 1н. раствора ХаО11 (водн.), 1 л воды, насыщенным раствором соли, затем сушили над сульфатом магния и фильтровали. Органические слои концентрировали с получением неочищенного твердого вещества, которое перемешивали с 500 мл метанола и фильтровали. Затем твердое вещество перемешивали с 500 мл этилового эфира и фильтровали. Твердое вещество перемешивали альтернативно с метанолом и эфиром до беловатой окраски, и оно имело точку плавления, одинаковую с точкой плавления, приведенной для Νο. 7 в способе 1. Реакция дает 36 г продукта.
Физические данные для индолов
Следующие 3-метилиндолы (Νο.1-Νο.20) синтезировали в соответствии с процедурой, представленной на схеме 2, с использованием способа 2 с применением подходящим образом замещенных бром
- 12 005932 кетонов (полученных как описано выше) и анилинов (коммерчески доступных: Λΐάποίι) в качестве исходных материалов.
Пример 1. 2-Фенил-3-метил-1Н-индол.
Т.пл .=90-94°С; Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο) 11,13 (с, 1Н), 7,68-7,64 (м, 2Н), 7,54-7,46 (м, 3Н), 7,37-7,32 (м, 2Н), 7,12-7,06 (м, 1Н), 7,03-6,97 (м, 1Н), 2,40 (с, 3Н); МС е1 т/ζ 207 (М+).
Пример № 1а. 5-Фтор-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1Н-индол Т.пл .= 143-146°С.
Пример 2. 2-(4-Бензилоксифенил)-3-метил-1Н-индол.
Т.пл .= 118-120°С; Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο) 11,03 (с, 1Н), 7,57 (дд, 2Н, 1=2,0 Гц, 6,6 Гц), 7,48-7,46 (м, 3Н), 7,44-7,28 (м, 4Н), 7,18-7,11 (м, 2Н), 7,08-7,03 (м, 1Н), 7,0-6,95 (м, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 2,36 (с, 3Н); МС е1 т/ζ 313 (М+).
Пример 3. 5-Бензилокси-2-фенил-3-метил-1Н-индол.
Т.пл .= 141-144°С; Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο) 10,98 (с, 1Н), 7,65-7,61 (м, 2Н), 7,51-7,44 (м, 4Н), 7,42-7,28 (м, 4Н), 7,23 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,10 (д, 1Н, 1=2,5 Гц), 6,80 (д, 1Н, 1=6,0 Гц), 5,10 (с, 2Н), 2,36 (с, 3Н); МС е1 т/ζ 313 (М+).
Пример 4. 5-Бензилокси-2-(4-метоксифенил)-3-метил-1Н-индол.
Т.пл .= 158°С; Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο) 10,85 (шс, 1Н), 7,56 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,48 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,45-7,36 (м, 2Н), 7,34-7,28 (м, 1Н), 7,21 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,09-7,04 (м, 3Н), 6,79 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц), 5,11 (с, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н); ИК (КВг) 3400, 2900, 1610 см-1; ΜΟ е1 т/ζ 343 (Μ+); СНЫ рассчит. для Ο-Ή^ΝΟι + 0,25 НЮ.
Пример 5. 5-Метокси-2-(4-метоксифенил)-3-метил-1Н-индол.
Т.пл .= 139-142°С; Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο) 10,85 (с, 1Н), 7,57 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,19 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,04 (д, 2Н, 1=6,8 Гц), 6,95 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 6,71 (дд, 1Н, 1=8,5 Гц, 2,4 Гц), 3,80 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н); ΜΟ е1 т/ζ 267 (М+); СНЫ расчит. для Οπ^ΝΟ^
Пример 6. 5-Бензилокси-2-(4-этоксифенил)-3-метил-1Н-индол.
Т.пл .= 143-145°С; Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο) 10,86 (с, 1Н), 7,54 (д, 2Н, 1=8,5 Гц), 7,46 (д, 2Н, 1=7,3 Гц), 7,417,37 (м, 2Н), 7,32-7,30 (м, 1Н), 7,20 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,05 (д, 1Н), 7,03 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,79 (дд, 1Н, 1=8,6 Гц, 2,4 Гц), 5,10 (с, 2Н), 4,07 (кв, 2Н, 1=6,8 Гц), 2,32 (с, 3Н), 1,34 (т, 3Н, 1=7,0 Гц); ΜΟ е1 т/ζ 357 (М+).
Пример 8. 5-Бензилокси-2-(4-фторфенил)-3-метил-1Н-индол.
Т.пл.132°С; Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο) 11,0 (с, 1Н), 7,68-7,64 (м, 2Н), 7,49-7,47 (м, 2Н), 7,41-7,31 (м, 5Н), 7,23 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,10 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,82 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,4 Гц), 5,11 (с, 2Н), 2,34 (с, 3Н); ΜΟ е1 т/ζ 331; СНЫ рассчит. для Ο^^ΡΝΟ.
Пример 9. 5-Бензилокси-2-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-3-метил-1Н-индол.
Т.пл .= 155-158°С; Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο) 10,88 (с, 1Н), 7,50-7,45 (м, 4Н), 7,41-7,35 (м, 6Н), 7,22-7,20 (м, 2Н), 7,14 (с, 2Н), 7,08 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 6,78 (дд, 1Н, 1=8,5 Гц, 2,4 Гц), 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н); ΜΟ е1 т/ζ 449 (М+).
Пример 10. 2-Бензо[1.3]диоксол-5-ил-5-бензилокси-3-метил-1Н-индол.
Т.пл .= 142-145°С; Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο) 10,86 (с, 1Н), 7,48 (д, 2Н, 1=7,0 Гц), 7,40-7,30 (м, 3Н), 7,20 (м, 2Н), 7,10-7,05 (м, 3Н), 6,78 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,4 Гц), 6,06 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 2,31 (с, 3Н); МС е1 т/ζ 357 (М+); СНЫ рассчит. для С2зН19NΟз.
Пример 11. 5-Бензилокси-2-(4-изопропоксифенил)-3-метил-1Н-индол.
Т.пл. 136-138°С; Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο) 10,86 (с, 1Н), 7,55-7,51 (м, 2Н), 7,50-7,47 (д, 2Н, 1=7,3 Гц),7,407,34 (м, 2Н), 7,39-7,28 (м, 1Н), 7,20 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,06 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 7,02 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,77 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 8,8 Гц), 5,10 (с, 2Н), 4,68-4,62 (м, 1Н), 2,32 (с, 3Н), 1,28 (д, 6Н, 1=6,0 Гц); МС е1 т/ζ 371 (М+).
Пример 12. 5-Бензилокси-2-(4-циклопентилоксифенил)-3-метил-1Н-индол.
Т.пл .= 161-167°С; Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο) 10,85 (с, 1Н), 7,53 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,47 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,40-
7,36 (м, 2Н), 7,33-7,28 (м, 1Н), 7,20 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,07 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,01 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,78 (дд, 1Н, 1=8,5 Гц, 2,2 Гц), 5,10 (с, 2Н), 4,88-4,84 (м, 1Н), 2,32 (с, 3Н), 1,99-1,88 (м, 2Н), 1,78-1,69 (м, 4Н), 1,641,52 (м, 2Н); ИК (КВг) 3400, 2920, 1600 см-1; МС е1 т/ζ 397 (Μ+); СНЫ рассчит. для С27Н17NΟ2 + 0,25 НЮ
Пример 13. 5-Бензилокси-2-(4-трифторметилфенил)-3-метил-1Н-индол.
Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο) 11,0 (шс, 1Н), 7,87-7,82 (м, 4Н), 7,48 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,44-7,35 (м, 2Н), 7,34-7,26 (м, 2Н), 7,15 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 6,87 (дд, 1Н, 1=8,6 Гц, 2,4 Гц), 5,12 (с, 2Н), 2,41 (с, 3Н); СНЫ рассчит. для С2зН18рзNΟ.
Пример 14. 5-Бензилокси-2-(4-метилфенил)-3-метил-1Н-индол.
Т.пл.= 144-146°С; Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο) 10,91 (с, 1Н), 7,56-7,20 (м, 10Н), 7,08 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,80 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 8,6 Гц), 5,11 (с, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н); МС е1 т/ζ 327 (Μ+).
Пример 15. 5-Бензилокси-2-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-индол.
Т.пл.= 134-136°С; Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο) 11,04 (с, 1Н), 7,65 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,53 (д, 2Н, 1=8,5 Гц), 7,47 (д, 2Н, 1=6,8 Гц), 7,41-7,37 (м, 2Н), 7,31-7,28 (м, 1Н), 7,25 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,11 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,82 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,4 Гц), 5,11 (с, 1Н), 2,35 (с, 3Н); ИК (КВг) 3380, 1210 см-1; МС е1 т/ζ 347 (М+); СНЫ рассчит. для С22Н18С1ЫΟ2.
- 13 005932
Пример 16. 5-Бензилокси-2-(2,4-диметоксифенил)-3-метил-1Н-индол.
Масло; 1Н-ЯМР (ΌΜ8Ο) 10,58 (с, 1Н), 7,50-7,18 (м, 7Н), 7,04 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,76 (дд, 1Н, 1=2,3 Гц, 8,6 Гц), 6,69-6,62 (м, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 2,12 (с,3Н).
Пример 17. 5-Бензилокси-2-(3-бензилоксифенил)-3-метил-1Н-индол.
Т.пл .=83-86°С.
Пример 18. 5-Бензилокси-2-(4-бензилокси-3-фторфенил)-3-метил-1Н-индол.
Т.пл .=135-137°С; 1Н-ЯМР (ΌΜ8Ο) 10,94 (с, 1Н), 7,50-7,31 (м, 13Н), 7,22 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,10 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 6,81 (дд, 1Н, 1=8,6 Гц, 2,2 Гц), 5,23 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 2,34 (с, 3Н); МС е1 т/ζ 437 (М+). С1ΙΝ рассчит. для С29112.|1;ΝΟ2.
Пример 19. 5-Бензилокси-2-(3-метоксифенил)-3-метил-1Н-индол.
Т.пл .=107-109°; 1Н-ЯМР (ΌΜ8Ο) 11,00 (с, 1Н), 7,51-7,48 (м, 2Н), 7,43-7,20 (м, 7Н), 7,13-7,12 (д, 1Н, 1=2,1 Гц), 6,93-6,90 (дд, 1Н, 1=2,3 Гц, 5,7 Гц), 6,86-7,82 (дд, 1Н, 1=2,3 Гц, 6,3 Гц), 5,12 (с, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н); ИК (КВг) 3400, 2900, 1600 см-1; МС е1 т/ζ 343 (Μ+); СНN рассчит. для С23Н2^О2.
Пример 20. 5-Бензилокси-3-метил-2-(4-трифторметоксифенил)-1Н-индол.
Т.пл .=127-128°; 1Н-ЯМР (ΌΜ8Ο) 11,07 (с, 1Н), 7,77-7,74 (дд, 1Н, 1= 1,8 Гц, 5,0 Гц), 7,50-7,48 (д, 4Н, 1=8,3 Гц), 7,42-7,25 (м, 4Н), 7,14-7,13 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 6,87-6,83 (дд, 1Н, 1=2,3 Гц, 6,3 Гц), 5,13 (с, 2Н),
2,37 (с, 3Н); ИК (КВг) 3360, 1600 см-1; МС е1 т/ζ 396 (Μ+); СНN рассчит. для ί^^ΝΟι.
Этиловые эфиры 3-метилиндолуксусной кислоты
Схема 9
Таблица 2
- 14 005932
Экспериментальная процедура для синтеза этиловых эфиров 3-метилиндолуксусной кислоты
Способ 3, проиллюстрированный для примера № 26.
Этиловый эфир {4-[5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил]фенокси [уксусной кислоты.
Раствор 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1Н-индол (пример индола № 7) (32 г, 77 ммоль) в ДМФ [0,15 л) охлаждали до 0°С и обрабатывали гидридом натрия (2,2 г, 89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин и затем добавляли бензилхлорид СА8 Νο. [80494-75-3] (29,г, 127 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Этилацетат концентрировали и растирали с эфиром с получением 21 г белого твердого вещества. Фильтрат концентрировали и растирали с эфиром с получением дополнительных 7 г белого твердого вещества с общим выходом 28 г; т.пл.=129-131°С; 1НЯМР (ΌΜ8Ο) 7,47 (д, 4Н, 1=7,2 Гц), 7,39 (кв, 4Н, 1=7,9 Гц), 7,36-7,32 (м, 1Н), 7,29 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,19 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,13-7,09 (м, 4Н), 6,80 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,4 Гц), 6,73 (с, 4Н), 5,16 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н),
5.11 (с, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 4,11 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,15 (с, 3Н), 1,16 (т, 3Н, 1=7,2 Гц); МС е1 т/ζ 612.
Физические данные для этиловых эфиров индолов
Следующие продукты алкилирования индолов были получены в соответствии со схемой 9 с использованием способа 3 с подходящим образом замещенным 3-метилиндолом, выбранным из (№1-№16) в качестве исходного материала.
Пример 21. Этиловый эфир {4-[2-фенил-3-метилиндол-1-илметил]фенокси}уксусной кислоты.
Масло; !Н-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,57-7,30 (м, 7Н), 7,13-7,02 (м, 2Н), 6,77-6,70 (м, 4Н), 5,22 (с, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 4,09 (КВ, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,20 (с, 3Н), 1,15 (т, 3Н, 1=7,0 Гц); МС е1 т/ζ 399 (М+).
Пример 22. Этиловый эфир {4-[5-бензилокси-2-фенил-3-метилиндол-1-ил-метил]фенокси}уксусной кислоты.
Масло; !Н-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,50-7,40 (м, 10Н), 7,22 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,14 (д, 1Н, 1=2,5 Гц), 6,83 (д, 1Н, 1=2,5 Гц), 6,72 (с, 4Н), 5,18 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 4,10 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,16 (с, 3Н), 1,14 (т, 3Н, 1=7,0 Гц); МС е1 т/ζ 505 (М+).
Пример 23. Этиловый эфир {4-[5-бензилокси-2-(4-метоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил]фенокси[уксусной кислоты.
Т.пл.=90-96°С; !Н-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,47 (д, 2Н, 1=6, 8 Гц), 7,41-7,37 (м, 2Н), 7,33-7,27 (м, 3Н), 7,19 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,12 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,03 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,80 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,4 Гц), 6,74 (с, 4Н), 5,16 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 4,11 (кв, 2Н, 1=7,0 Гц), 3,79 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 1,16 (кв, 3Н, 1=7,0 Гц); ИК (КВг) 2990, 2900, 1760, 1610 см-1;
Μ8 ГАВ т/ζ 536 (Μ+Н+Е
Пример 24. Этиловый эфир {4-[5-метокси-2-(4-метоксифенил)-3-метилин-дол-1-илметил]фенокси} уксусной кислоты.
Т.пл.= 109-113°С; !Н-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,27 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,17 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,03 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,99 (д, 1Н, 1=2,5 Гц), 6,78-6,70 (м, 5Н), 5,15 (с, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 4,11 (кв, 2Н, 1=7,0 Гц), 3,78 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 1,15 (т, 3Н, 1=7,1 Гц); МС е1 т/ζ 459 (М+).
Пример 25. Этиловый эфир {4-[5-бензилокси-2-(4-этоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил]фенокси [уксусной кислоты.
Т.пл .= 113-115°С; !Н-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,45 (д, 2Н, 1=7,3 Гц), 7,40-7,25 (м, 5Н), 7,17 (д, 1Н, 1=8,8 Гц),
7.11 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 7,01 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,78 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,4 Гц), 6,73 (с, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 4,15-4,01 (м, 4Н), 2,14 (с, 3Н), 1,33 (т, 3Н, 1=5,7 Гц), 1,16 (т, 3Н, 1=7,1 Гц); МС е1 т/ζ 549 (М+).
Пример 27. Этиловый эфир {4-[5-бензилокси-2-(4-фторфенил)-3-метил-индол-1-илметил]фенокси[ уксусной кислоты. !Н-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,50-7,15 (м, 16Н), 5,20 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 4,62 (с, 2Н), 4,13 (кв, 2Н, 1=7,1 Гц), 2,18 (с, 3Н), 1,20 (кв, 2Н, 1=7,1 Гц).
Пример 28. Этиловый эфир {4-[5-бензилокси-2-(3-метокси-4-бензилок-си)-3-метилиндол-1илметил]фенокси[уксусной кислоты.
Пена; !Н-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,50-7,30 (м, 10Н), 7,22 (д, 2Н, 1=9,1 Гц), 7,13 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,85-6,70 (м, 6Н), 5,17 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 4,14 (м, 2Н), 3,61 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 1,16 (т, 3Н, 1=7,0 Гц).
Пример 29. Этиловый эфир {4-[5-бензилокси-2-(4-изоксипропоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил] фенокси[уксусной кислоты.
Масло; !Н-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,46 (д, 2Н, 1=7,7 Гц), 7,42-7,28 (м, 3Н), 7,25 (д, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,17 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,11 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,99 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,79 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 8,8 Гц), 6,73 (с, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 4,70-4,60 (м, 3Н), 4,10 (кв, 2Н, 1=7,0 Гц), 2,15 (с, 3Н), 1,27 (д, 6Н, 1=5,9 Гц), 1,16 (т, 3Н, 1=7,1 Гц); МС е1 т/ζ 563 (М+).
Пример 30. Этиловый эфир {4-[5-бензилокси-2-(3,4-метилендиоксибен-зилокси)-3-метилиндол-1илметил]фенокси[уксусной кислоты.
- 15 005932
Масло; 1Н-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,45 (д, 2Н, 1=7,0 Гц), 7,37 (м, 2Н), 7,32 (м, 1Н), 7,19 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,11 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 7,00 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 6,90 (д, 1Н, 1=5,0 Гц), 6,82-6,75 (м, 6Н), 6,07 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н),
5,10 (с, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 4,10 (м, 2Н), 2,15 (с, 3Н), 1,15 (т, 3Н, 1=7,0 Гц); МС е1 т/ζ 549 (М+).
Пример 31. Этиловый эфир {4-[5-бензилокси-2-(4-циклопентилоксифенил)-3-метилиндол-1илметил] фенокси} уксусной кислоты.
Т.пл .=96-98°С; 1Н-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,47 (д, 1Н, 1=7,2 Гц), 7,40-7,36 (м, 2Н), 7,33-7,30 (м, 1Н), 7,26 (м, 2Н), 7,18 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,11 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,98 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,79 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,4 Гц), 6,74 (с, 5Н), 5,15 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 4,86-4,80 (м, 1Н), 4,66 (с, 2Н), 4,13 (КВ, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,15 (с, 3Н), 1,981,85 (м, 2Н), 1,79-1,65 (м, 4Н), 1,62-1,55 (м, 2Н), 1,16 (т, 3Н, 1=7,0 Гц); ИК (КВг) 2950, 2890, 1760, 1610 см-1; МС е1 т/ζ 589 (М+); СНЫ рассчит. С: 77,39; Н: 6,67; Ν: 2,28; Найдено: С: 76,76; Н: 6,63; Ν: 2,27.
Пример 32. Этиловый эфир {4-[5-бензилокси-3-метил-2-(4-трифторметил-фенил)индол-1-илметил] фенокси} уксусной кислоты.
Т.пл .=221°С; 1Н-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,83 (д, 2Н, 1=8,1 Гц), 7,60 (д, 2Н, 1=7,9 Гц), 7,48 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,40-7,36 (м, 4Н), 7,18 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,86 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,4 Гц), 6,72 (с, 4Н), 5,21 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 4,11 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,20 (с, 3Н), 1,16 (т, 3Н, 1=7,0 Гц); ИК (КВг) 2920, 1730 см-1; МС е1 т/ζ 573 (М+); СНЫ рассчит. для С34Н30Г3ЫО4 + 0,25 Н2О.
Пример 33. Этиловый эфир {4-[5-бензилокси-2-(4-хлорфенил)-3-метилиндол-1-илметил] фенокси} уксусной кислоты.
Т.пл.=99-101°С; 1Н-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,52 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,46 (д, 2Н, 1=6,8 Гц), 7,42-7,38 (м, 4Н), 7,36 (м, 1Н), 7,25 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,14 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,83 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,5 Гц), 6,72 (с, 4Н), 5,18 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 4,11 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,16 (с, 3Н), 1,15 (т, 3Н, 1==7,2 Гц); МС е1 т/ζ 539 (М+); СНЫ рассчит. для ^^ΟνΟ^
Пример 34. Этиловый эфир {4-[5-бензилокси-2-(2,4-диметокси)-3-метилиндол-1-илметил]фенокси} уксусной кислоты.
Масло; 1Н-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,30-6,45 [м, 15Н), 4,95 (с, 2Н), 4,75-4,65 (м, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 3,97 (кв, 2Н, 1=7,1 Гц), 3,65 (с, 3Н), 3,51 (с, 3Н), 1,87 (3Н), 1,01 (т, 3Н, 1=7,2 Гц).
3-Метилиндолфенилэтанолы
Схема 10
,о он
он
Таблица 3
- 16 005932
Экспериментальная процедура для синтеза 3-метилиндолфенэтанолов
Способ 4, проиллюстрированный для примера № 38.
2-{4-[5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метилиндол-1-илме-тил]фенокси}этанол.
Раствор № 26 из предыдущей стадии (5,5 г, 8,8 ммоль) в ТГФ (50 мл) охлаждали до 0°С и добавляли по каплям раствор Ь1Л1Н4, (10 мл, 1 М) в ТГФ. Спустя 30 мин при 0°С реакцию осторожно гасили водой и распределяли между ЕЮАс и 1н. НС1. ЕЮАс слой сушили с Мд§О4, концентрировали и хроматографировали на силикагеле со смесью ЕЮАс/гексан (2:3) в качестве элюента с получением 4/0 г № 38 в виде белой пены; Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,48-7,46 (м, 4Н), 7,42-7,27 (м, 8Н), 7,20 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,12-7,10 (м, 3Н),
6,80 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,4 Гц), 6,73 (с, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 4,80 (т, 1Н, 1=5,5 Гц), 3,86 (т, 2Н, 1=4, 8 Гц), 3,63 (кв, 2Н, 1=5,3 Гц), 2,15 (с, 3Н).
Физические данные для индолфенэтанолов
Следующие соединения получали в соответствии со схемой 10 и способом 4 с использованием подходящим образом замещенного этилового эфира индола, выбранного из № 21-34.
Пример 35. 2-{4-[2-Фенил-3-метилиндол-1-илметил]фенокси}этанол.
Масло; Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,57-7,32 (м, 7Н), 7,13-7,02 (м, 2Н), 6,74 (с, 4Н), 5,21 (с, 2Н), 4,80 (с, 1Н), 3,86-3,83 (м, 2Н), 3,62 (с, 2Н), 2,20 (с, 3Н); МС е1 т/ζ 357 (М+).
Пример 36. 2-{4-[5-Метокси-2-(4-метоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил]фенокси}этанол.
Масло; Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,27 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,17 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,03 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,99 (д, 1Н, 1=2,5 Гц), 6,78-6,70 (м, 5Н), 5,14 (с, 2Н), 4,80 (шс, 1Н), 3,85 (т, 2Н, 1=5,0 Гц), 3,78 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 3,63 (т, 2Н, 1=5,0 Гц), 2,16 (с, 3Н); МС е1 т/ζ 417 (М+).
Пример 37. 2-{4-[5-Бензилокси-2-(4-этоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил]фенокси}этанол.
Пена; Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,45 (д, 2Н, 1=7,2 Гц), 7,40-7,25 (м, 5Н), 7,17 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,11 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 7,01 (д, 2Н, 1=6,8 Гц), 6,78 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,4 Гц), 6,73 (с, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 4,80 (шс, 1Н), 4,06 (кв, 2Н, 1=6,8 Гц), 3,85 (т, 2Н, 1=5,0 Гц), 3,63 (т, 2Н, 1=4,8 Гц), 2,14 (с, 3Н), 1,33 (т, 3Н, 1=6,9 Гц); МС е1 т/ζ 507 (М+).
Пример 39. 2-{4-[5-Бензилокси-2-(4-фторфенил)-3-метилиндол-1-илметил]фенокси}этанол.
Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,40-6,60 (м, 16Н), 5,10 (с, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 5,02 (с, 2Н), 3,76 (т, 2Н, 1=4,9 Гц), 3,53 (т, 2Н, 1=5,0 Гц), 2,06 (с, 3Н).
Пример 40. 2-{4-[5-Бензилокси-2-(3,4-метилендиоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил]фенокси} этанол.
Масло; Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,45 (д, 2Н, 1=7,0 Гц), 7,37 (м, 2Н), 7,32 (м, 1Н), 7,19 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,11 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 7,00 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 6,90 (д, 1Н, 1=5,0 Гц), 6,82-6,75 (м, 6Н), 6,07 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н),
5,10 (с, 2Н), 3,86 (т, 2Н, 1=5,0 Гц), 3,63 (т, 2Н, 1=5,0 Гц), 2,15 (с, 3Н); МС е1 т/ζ 507 (М+).
Пример 41. 2-{4-[5-Бензилокси-2-(4-изопропоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил]фенокси}этанол.
Пена; Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,46 (д, 2Н, 1=7,7 Гц), 7,42-7,28 (м, 3Н), 7,25 (д, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,17 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,11 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,99 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,79 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 8,8 Гц), 6,73 (с, 4Н), 5,14 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 4,80 (шс, 1Н), 4,70-4,60 (м, 1Н), 3,85 (т, 2Н, 1=4,8 Гц), 3,63 (т, 2Н, 1=5,1 Гц), 2,13 (с, 3Н), 1,30 (д, 6Н, 1=5,9 Гц); МС е1 т/ζ 521 (М+).
Пример 42. 2-{4-[5-Бензилокси-2-(4-циклопентилоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил]фенокси} этанол.
Т.пл.= 129-131°С; Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,47 (д, 2Н, 1=7,2 Гц),7,38 (т, 2Н, 1=7,2 Гц), 7,33-7,28 (м, 1Н), 7,25 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,18 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,11 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,98 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,79 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,4 Гц), 6,74 (с, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 4,84-4,80 (м, 1Н), 4,79 (т, 1Н, 1=5,7 Гц), 3,86 (т, 2Н, 1=4, 8 Гц), 3,63 (кв, 2Н, 1=5,1 Гц), 2,15 (с, 3Н), 1,96-1,87 (м, 2Н), 1,77-1,65 (м, 4Н), 1,62-1,53 (м, 2Н); ИК (КВг) 3490 шир, 2920, 1620 см-1; МС е1 т/ζ 547 (М+).
Пример 43. 2-{4-[5-Бензилокси-2-(4-трифторметилфенил)-3-метилиндол-1-илметил]фенокси}этанол.
Пена; Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,83 (д, 2Н, 1=8,1 Гц), 7,59 (д, 2Н, 1=7,9 Гц), 7,47 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,42-7,36 (м, 2Н), 7,35-7,29 (м, 2Н), 7,18 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,87 (дд, 1Н, 1=8,1 Гц, 2,4 Гц), 6,77-6,68 (м, 4Н), 5,21 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 4,81 (шс, 1Н), 3,85 (т, 2Н, I = 5,1 Гц), 3,63 (т, 2Н, 1=5,1 Гц), 2,19 (с,3Н); МС е1 т/ζ 531.
Пример 44. 2-{4-[5-Бензилокси-2-(4-метилфенил)-3-метилиндол-1-илметил]фенокси}этанол.
Масло; Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,46 (д, 2Н, 1=7,2 Гц), 7,45-7,18 (м, 8Н), 7,12 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,81 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 8,6 Гц), 6,73 (с, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 4,80 (шс, 1Н), 3,85 (т, 2Н, 1=4,8 Гц), 3,63 (т, 2Н, 1=4,9 Гц), 2,34 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н); МС е1 т/ζ 477 (М+).
Пример 45. 2-{4-[5-Бензилокси-2-(4-хлорфенил)-3-метилиндол-1-илметил]фенокси}этанол.
Т.пл .= 110-113°С; Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,52 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,46 (д, 2Н, 1=6,8 Гц), 7,38 (м, 4Н), 7,42-
7,37 (м, 1Н), 7,25 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,14 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,83 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,5 Гц), 6,76-6,70 (м, 4Н), 5,17 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,85 (т, 2Н, 1=5,2 Гц), 3,63 (т, 2Н, 1=5,0 Гц), 2,16 (с, 3Н); МС е1 т/ζ 497 (М+).
Пример 46. 2-{4-[5-Бензилокси-2-(2,4-диметоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил]фенокси}этанол.
Масло: Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,46 (д, 2Н, 1=7,5 Гц), 7,39-7,35 (м, 2Н), 7,31-7,28 (м, 1Н), 7,16-7,06 (м, 3Н), 6,82-6,72 (м, 5Н), 6,68 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 6,61 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 8,3 Гц), 5,0 (с, 1Н), 4,88 (с, 2Н), 4,85 (д, 1Н,
- 17 005932
1=6,3 Гц), 4,69 (д, 1Н, 1=6,3 Гц), 3,63 (т, 2Н, 1=6,9 Гц), 3,58 (с, 3Н), 3,46 (с, 3Н), 3,40 (т, 2Н, 1=6,9 Гц), 1,80 (с, 3Н).
Данные для 3-метилиндолфенилэтилбромидов
Схема 11
Примеры 47-57
Вг
Таблица 4
Пример № X <2
47 Н н
48 ОМе 4’-ОМе
49 ОВп 4'-ОЕЬ
50 ОМе 4'-ОВп
51 ОВп 4' -Г
52 ОВп 3',4'-ОСН2О-
52а ОВп 3'-ОМе,4'-ОВп
53 ОВп 4'-О-1Рг
54 ОВп 4'-ОСр
55 ОВп 4' -СЕ3
56 ОВп 4'-СН3
57 ОВп 4'-С1
Экспериментальная процедура для синтеза 3-метилиндолфенетилбромидов
Способ 5, проиллюстрированный для примера 50.
Пример 50. 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-1-[4-(2-бромэтокси)бензил]-3-метил-1Н-индол.
К раствору соединения примера 38 (3,3 г, 5,8 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли СВг4 (2,9 г, 8,7 ммоль) и РРН3 (2,3 г, 8,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем концентрировали и хроматографировали на силикагеле с использованием градиентного элюирования от смеси ЕГОАс/гексан (1:4) до ЕГОАс с получением 3,2 г белого твердого вещества: т.пл =131-134°С; 1Н-ЯМР (ΏΜ8Ο) 7,64-7,30 (м, 10Н), 7,29 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,20 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,127,09 (м, 3Н), 6,80 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,4 Гц), 6,77-7,73 (м, 4Н), 5,16 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 4,20 (т, 2Н, 1=5,3 Гц), 3,73 (т, 2Н, 1=5,5 Гц), 2,15 (с, 3Н);
Μδ ЕАВ т/ζ 631/633 (М+Н+, присутствует Вг).
Физические данные для индолфенетилбромидов
Следующие соединения получали в соответствии со схемой 11, как описано в способе 5, с использованием подходящим образом замещенного индола, выбранного из № 35-45.
Пример 47. 1-[4-(2-Бромэтокси)бензил]-2-фенил-3-метил-1Н-индол.
Масло; 1 Н-ЯМР (ΏΜ8Ο) 7,57-7,32 (м, 7Н), 7,13-7,02 (м, 2Н), 6,74 (с, 4Н), 5,21 (с, 2Н), 4,19 (т, 2Н, 1=5,2 Гц), 3,71 (т, 2Н, 1=5,5 Гц), 2,20 (с, 3Н); МС еI т/ζ 419 (м+).
Пример 48. 5-Метокси-2-(4-метоксифенил)-1-[4-(2-бромэтокси)бензил]-3-метил-1Н-индол.
Масло; 1Н-ЯМР (ΏΜ8Ο) 7,27 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,17 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,03 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,99 (д, 1Н, 1=2,5 Гц), 6,80-6,69 (м, 5Н), 5,14 (с, 2Н), 4,19 (т, 2Н, 1=5,4 Гц), 3,78 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 3,72 (т, 2Н, 1=5,5 Гц), 2,16 (с, 3Н); МС еI т/ζ 479 (М+).
Пример 49. 5-Бензилокси-2-(4-этоксифенил)-1-[4-(2-бромэтокси)бензил]-3-метил-1Н-индол.
- 18 005932
Т.пл.=118-120°С; 1Н-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,45 (д, 2Н, 1=7,3 Гц), 7,41-7,26 (м, 5Н), 7,17 (д, 1Н, 1=8,8 Гц),
7,11 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 7,01 (д, 2Н, 1=6,8 Гц), 6,78 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,4 Гц), 6,78-6,74 (м, 4Н), 5,15 (с, 2Н),
5,10 (с, 2Н), 4,22-4,18 (м, 2Н), 4,04 (кв, 2Н, 1=6,8 Гц), 3,72 (т, 2Н, 1=5,5 Гц), 2,14 (с, 3Н), 1,33 (т, 3Н, 1=7,0 Гц); МС е1 т/ζ 569 (М+).
Пример 51. 5-Бензилокси-1-[4-(2-бромэтокси)бензил]-2-(4-фторфенил)-3-метил-1Н-индол.
Т.пл.=114-116°С; 1Н-ЯМР (ΌΜ8θ) 7,47 (м, 2Н), 7,45-7,20 (м, 8Н), 7,14 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,83 (дд, 1Н, 1=2,7 Гц, 9,0 Гц), 6,80-6,70 (м, 4Н), 5,16 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 4,19 (т, 2Н, 1=5,27 Гц), 3,72 (т, 2Н, 1=6,4 Гц), 2,15 (с, 3Н); МС е1 т/ζ 543 (М+); СШ рассчит. для С31Н27ВгРШ2.
Пример 52. 2-Бензо[1.3]диоксил-5-ил-5-бензилокси-1-[4-(2-бромэтокси)бензил]-3-метил-1Н-индол.
Т.пл .=133-136°С; Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,45 (д, 2Н, 1=7,0 Гц), 7,41-7,38 (м, 2Н), 7,35-7,30 (м, 1Н), 7,19 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,11 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 7,00 (д, 1Н, 1=7, 9 Гц), 6,90 (д, 1Н, 1=1,4 Гц), 6,82-6,78 (м, 2Н), 6,77 (с, 4Н), 6,07 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 4,20 (т, 2Н, 1=5,5 Гц), 3,73 (т, 2Н, 1=5,2 Гц), 2,15 (с, 3Н); МС е1 т/ζ 569 (М+).
Пример 52а. 5-Бензилокси-1-[4-(2-бромэтокси)бензил]-2-(3-метокси-4-бензилоксифенил)-3-метил1 Н-индол.
Пена; Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,47-7,42 (м, 4Н), 7,40-7,30 (м, 6Н), 7,20 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,12-7,10 (м, 2Н), 6,86-6,84 (м, 2Н), 6,81 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,4 Гц), 6,78 (с, 4Н), 5,17 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 4,20 (т, 2Н, 1=5,0 Гц), 3,72 (т, 2Н, 1=5,4 Гц), 3,63 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н); Μ8 РАВ т/ζ 662 (М+Н+).
Пример 53. 5-Бензилокси-1-[4-(2-бромэтокси)бензил]-2-(4-изопропокси-фенил)-3-метил-1Н-индол.
Т.пл .=125-128°С; Ή-ЯМР (ΌΜ8θ) 7,46 (д, 2Н, 1=7,7 Гц), 7,42-7,28 (м, 3Н), 7,25 (д, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,17 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,11 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,99 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,79 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 8,8 Гц), 6,73 (с, 4Н), 5,14 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 4,70-4,60 (м, 1Н), 4,19 (т, 2Н, 1=5,3 Гц), 3,72 (т, 2Н, 1=4,4 Гц), 2,13 (с, 3Н), 1,30 (д, 6Н, 1=5,9 Гц); МС е1 т/ζ 583 (М+).
Пример 54. 5-Бензилокси-1-[4-(2-бромэтокси)бензил]-2-(4-циклопентилоксифенил)-3-метил-1Н-индол.
Т.пл =110-112°С; Ή-ЯМР (ΏΜ8Ο) 7,47 (д, 2Н, 1=7,0 Гц), 7,38 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 7,35-7,28 (м, 1Н),
7,25 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,18 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,11 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,98 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,79 (дд, 1Н,
1=8,6 Гц, 2,4 Гц), 6,78-6,74 (м, 4Н), 5,16 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 4,86-4,83 (м, 1Н), 4,20 (т, 2Н, 1=5,3 Гц), 3,73 (т, 2Н, 1=5,5 Гц), 2,15 (с, 3Н), 2,00-1,87 (м, 2Н), 1,79-1,65 (м, 4Н), 1,63-1,56 (м, 2Н); ИК (КВг) 2950, 2910, 1610 см-1; МС е1 т/ζ 609, 611 (М+, присутствует Вг).
Пример 5 5. 5-Бензилокси-1 - [4-(2-бромэтокси)бензил]-3-метил-2-(4-три-фторметилфенил)-1 Н-индол.
Т.пл.=106-109°С; Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,83 (д, 2Н, 1=8,1 Гц), 7,60 (д, 2Н, 1=7,9 Гц), 7,35-7,29 (м, 2Н), 7,48 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,39 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 7,18 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 6,87 (дд, 1Н, 1=9,0 Гц, 2,6 Гц), 6,77-6,71 (м, 4Н), 5,22 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 4,20 (т, 2Н, 1=5,3 Гц), 3,72 (т, 2Н, 1=5,3 Гц), 2,20 (с, 3Н); ИК (КВг) 2910, 2850, 1620 см-1; МС е1 т/ζ 595, 593 (М+).
Пример 56. 5-Бензилокси-1-[4-(2-бромэтокси)бензил]-3-метил-2-(4-метилфенил)-1Н-индол.
Т.пл .=82-95°С; Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,46 (д, 2Н, 1=7,2 Гц), 7,45-7,18 (м, 8Н), 7,12 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,81 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 8,6 Гц), 6,73 (с, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 4,19 (т, 2Н, 1=5,3 Гц), 3,72 (т, 2Н, 1=4,4 Гц), 2,34 (с, 3Н), 2,15 (с,3Н); МС е1 т/ζ 539 (М+).
Пример 57. 5-Бензилокси-1-[4-(2-бромэтокси)бензил]-3-метил-2-(4-хлорфенил)-1Н-индол.
Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,52 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,46 (д, 2Н, 1=6,8 Гц), 7,38 (м, 4Н), 7,36 (м, 1Н), 7,25 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,14 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,83 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,5 Гц), 6,72 (м, 4Н), 5,17 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 4,19 (т, 2Н, 1=5,5 Гц), 3,72 (т, 2Н, 1=5,5 Гц), 2,16 (с, 3Н); МС е1 т/ζ 559 (М+).
Данные для некоторых 3-метилиндолфенилэтилхлоридов, используемых в качестве промежуточных продуктов.
н
Примеры 17-18, 20
Схема 12 £3 МаН. ДМФ
т <° 0
сг I
САЗ# (99847-87-7] > Примеры 58-60 С)
- 19 005932
Таблица 5
Пример № X 0
58 ОВп 3'-ОВп
59 ОВп 3' -Р, 4' -ОВп
60 ОВп 4' -ОСР3
Экспериментальная процедура для синтеза 3-метилиндолфенетилхлоридов
Способ 5а, проиллюстрированный для примера 58. 5-Бензилокси-2-(3-бензилоксифенил)-1-[4-(2хлорэтокси)бензил]-3-метил-1 Н-индол.
К раствору 9,7 г (0,0231 моль) 5-бензилокси-3-метил-2-(3-бензилоксифенил)-1Н-индола (пример индола № 17) в 80 мл сухого ДМФ добавляли 0,85 г гидрида натрия (60% в минеральном масле). После перемешивания этой смеси в течение 30 мин (до прекращения выделения пузырьков) добавляли 4,8 г 1хлорметил-4-(2-хлорэтокси)бензола СА8 Νο. [99847-87-7]. Реакционной смеси давали реагировать при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 200 мл этилацетата и затем ее промывали водой (3 х 100 мл). Органический раствор собирали, промывали насыщенным солевым раствором, извлекали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали досуха на роторном испарителе. Продукт перекристаллизовывали из этилацетата.
Т.пл.=125-127°С. 1Н-ЯМР (ΏΜ8Ο) 7,48-7,46 (д, 2Н, 1=6,8 Гц), 7,40-7,35 (м, 7Н), 7,33-7,28 (м, 2Н), 7,23-7,21 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,13-7,12 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 7,07-7,04 (м, 1Н), 6,94-6,92 (д, 2Н, 1=6,1 Гц), 6,83-
6,80 (дд, 1Н, 1=2,5 Гц, 6,3 Гц), 6,78-6,72 (м, 4Н), 5,14 (с, 2Н), 5,11 (С, 2Н), 5,04 (с, 2Н), 4,13-4,10 (т, 2Н, 1=5,1 Гц), 3,86-3,84 (т, 2Н, 1=5,1 Гц), 2,14 (с, 3н); ИК 3420, 2900 см-1; МС е1 т/ζ 587 (М+); СНN рас-счит. для С38Н34СШО3.
Физические данные для индолфенетилхлоридов
Следующие соединения получали в соответствии со схемой 12, как описано в способе 5 а, с использованием подходящим образом замещенных индолов № 18, № 20.
Пример 59. 5-Бензилокси-2-(4-бензилокси-3-фторфенил)-1-[4-(2-хлорэтокси)бензил]-3-метил-1Ниндол.
Т.пл .=88-91°С; 1Н-ЯМР (ΏΜ8Ο) 7,49-7,43 (м, 4Н), 7,43-7,28 (м, 7Н), 7,26-7,21 (м, 2Н), 7,13-7,09 (м, 2Н), 6,88-6,72 (м, 5Н), 5,21 (с, 2Н), 5,18 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 4,13 (т, 2Н, 1=5,2 Гц), 3,87 (т, 2Н, 1=5,2 Гц), 2,16 (с, 3Н); МС е1 т/ζ 605 (М+); СНN рассчит. для 038Η33ΟΓΝΟ3.
Пример 60. 5-Бензилокси-1-[4-(2-хлорэтокси)бензил]-3-метил-2-(4-трифторметоксифенил)-1Ниндол.
Т.пл .=108-110°С; 1Н-ЯМР (ΏΜ8Ο) 7,49-7,48 (м, 6Н), 7,40-7,25 (м, 4Н), 7,17-7,16 (д, 1Н, 1=2,9 Гц), 6,88-6,84 (м, 1Н), 6,77-6,72 (м, 4Н), 5,20 (с, 2Н), 5,14-5,13 (д, 2Н, 1=2,3 Гц), 4,16-4,11 (м, 2Н), 3,89-3,84 (м, 2Н), 2,19-2,17 (м, 3Н); ИК 3400, 2900, 1600 см-1; МС е1 т/ζ 566 (Μ+); (ΊΙΝ рассчит. для С32Н27С1Г3Ж)3 + 0,25 Η2Ο.
Аминоэтоксииндолы
Схема 13
Ζ (амины) ТГФ, когда Х=Вг или
Ζ (амины) ДМФ, ΚΙ, когда Х=С1
Примеры 47-60 X
- 20 005932
Таблица 6
- 21 005932
77 ОВп З'-ОВп О
78 ОВп 4'-ОВп,3'-Е О _
79 ОВп 4'-ОВп,3'-Г О
80 ОВп 3'-ОМе О
81 ОВп 4' -ОСГз О
82 ОВп 4'-ОВп нмО
83 ОВп 4' -ОВп О-
84 ОВп 3' -ОМе О
Экспериментальная процедура для синтеза 3-метиламиноэтоксииндолов
Способ 6, проиллюстрированный для примера № 63.
Замещение бромида 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси) бензил]-1Н-индол.
Раствор примера № 50 (3,2 г, 5,0 ммоль) в ТГФ (50 мл) обрабатывали пиперидином (5,0 мл, 50 ммоль) и нагревали при температуре кипения с обратным холодильником. Спустя 5 ч реакционную смесь концентрировали и помещали в ЕЮАс, промывали насыщенным ЫаНСО3, сушили над сульфатом магния и хроматографировали на колонке силикагеля с использованием градиентного элюирования ЕЮАс/гексан - ЕЮАс. Продукт (2,7 г) был белым твердым веществом с т.пл.=93-95°С; 1 Н-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,48-7,46 (м, 4Н), 7,42-7,38 (м, 4Н), 7,38-7,32 (м, 2Н), 7,29 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,19 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,12-
7,10 (м, 3Н), 6,80 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,4 Гц), 6,73 (с, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,93 (т, 2Н, 1=5,7 Гц), 2,60-2,50 (м, 2Н), 2,41-2,30 (м, 4Н), 2,15 (с, 3Н), 1,47-1,42 (м, 4Н), 1,36-1,32 (м, 2Н); Μ8 ЕАБ т/ζ 637 (М+Н+).
Альтернативная процедура
Способ 6а. Замещение хлоридов.
Синтез, проиллюстрированный для продукта № 76.
Пример 76. 5 -Бензилокси-2-(3 -бензилоксифенил)-3 -метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]1Н-индол.
К раствору 1,1 г (0,00953 моль) 5-бензилокси-2-(3-бензилоксифенил) -1-[4-(2-хлорэтокси)бензил]-3метил-1Н-индола (пример 58) в 10 мл ДМФ добавляли 1,1 мл (0,0112 моль) пиперидина и 0,93 г (0,0561 моль) иодида калия. Реакционную смесь нагревали до ~40-50°С в течение 4 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляли 150 мл этилацетата и смесь промывали водой (3 х 100 мл). Органический раствор собирали, промывали насыщенным солевым раствором, извлекали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением 1,0 г продукта после очистки.
Т.пл .= 125-126°С; !Н-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,48-7,45 (д, 2Н, 1=7,2 Гц), 7,41-7,35 (м, 7Н), 7,33-7,28 (м, 2Н), 7,23-7,21 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,13-7,12 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,06-7,03 (м, 1Н), 6,95-6,91 (м, 2Н), 6,83-6,80 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 6,3 Гц), 6,75-6,70 (м, 4Н), 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 5,02 (с, 2Н), 3,93-3,90 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 2,56-2,53 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,49-2,48 (м, 4Н), 2,14 (с, 3Н), 1,46-1,40 (м, 4Н), 1,35-1,31 (м, 2Н); ИК (КВг) 3400, 2900 см-1; МС е1 т/ζ 636 (М+). СНЫ рассчит. для С43Н44Н2О3 + 0,25 Н2О.
Физические данные для аминозамещенных соединений
Следующие соединения получали по схеме 13 с использованием способа 6, за исключением примеров 76-84, которые получали с использованием способа 6а.
Пример 61. 5-Бензилокси-2-(4-этоксифенил)-3-метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Ниндол.
Т.пл.= 188-191°С; !Н-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,45 (д, 2Н, 1=7,3 Гц), 7,40-7,25 (м, 5Н), 7,17 (д, 1Н, 1=8,8 Гц),
7,11 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 7,01 (д, 2Н, 1=6,8 Гц), 6,78 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,4 Гц), 6,73 (с, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 4,05 (кв, 2Н, 1=6,8 Гц), 3,93 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 2,55 (т, 2Н, 1=5,7 Гц), 2,41-2,35 (м, 4Н), 2,14 (с, 3Н), 1,46-1,40 (м, 4Н), 1,38-1,30 (м, 5Н); МС е1 т/ζ 574 (М+).
Пример 62. 5-Бензилокси-2-фенил-3-метил-1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)-бензил]-1Н-индол.
- 22 005932
Масло; 'ίί-ЯМР (ΌΜδΟ) 7,50-7,43 (м, 4Н), 7,42-7,37 (м, 5Н), 7,33-7,30 (м, 1Н), 7,22 (д, 1Н, 1=8,8 Гц),
7.14 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,81 (д, 1Н, 1=6,6 Гц), 6,72 (с, 4Н), 5,18 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,90 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 2,81-2,75 (м, 2Н), 2,68-2,59 (м, 4Н), 2,16 (с, 3Н), 1,58-1,43 (м, 8Н); МС Д т/ζ 544 (М+).
Пример 64. 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3 -метил-1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-1Ниндол.
Т.пл.= 106-107°С; Ή-ЯМР (ΌΜδΟ) 7,47 (д, 4Н, 1=8,3 Гц), 7,41-7,36 (м, 4Н), 7,36-7,30 (м, 2Н), 7,29 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,19 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,19 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,14-7,10 (м, 3Н), 6,80 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,73 (с, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,90 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,76 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,64-2,56 (м, 4Н), 2,15 (с, 3Н), 1,58-1,44 (м, 8Н); Μδ БАБ т/ζ 651 (М+Н+).
Пример 65. 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-[4-(2-диизопропиламино-1-илэтокси) бензил]-1Н-индол.
Т.пл .= 148-150°С; 'ίί-ЯМР (ΌΜδΟ) 7,47 (д, 4Н, 1=8,3 Гц), 7,41-7,36 (м, 4Н) 7,36-7,32 (м, 2Н), 7,28 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,19 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,13-7,08 (м, 3Н), 6,80 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,4 Гц), 6,76-6,68 (м, 4Н),
5.14 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,75 (т, 2Н, 1=7/0 Гц), 2,95 (м, 2Н), 2,67 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 2,15 (С, 3Н), 0,93 (д, 12Н, 1=6,4 Гц); Μδ БАВ т/ζ 653 (Μ+Н+У
Пример 66. 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-[4-(2-бутилметиламино-1-илэтокси) бензил]-1Н-индол.
Т.пл .= 101-104°С; Ή-ЯМР (ΌΜδΟ) 7,45 (д, 4Н, 1=7,5 Гц), 7,40-7,25 (м, 8Н), 7,19 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,12-7,08 (м, 3Н), 6,80 (дд, 1Н, 1=6,5 Гц, 2,4 Гц), 6,72 (с, 4Н), 5,14 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 3,91 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,64-2,59 (м, 2Н), 2,35-2,29 (м, 2Н), 2,17 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 1,40-1,31 (м, 2Н), 1,25-1,19 (м, 2Н), 0,83 (т, 3Н, 1=7,2 Гц); МС еI т/ζ 638 (М+).
Пример 66а. 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-{4-(диметиламино)этокси]бензил}-1Ниндол. Т.пл .= 123-124°С.
Пример 67. 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-{4-[2-(2-метилпиперидин-1-ил)этокси] бензил}-1Н-индол. Т.пл.=121°С.
Пример 68. 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3 -метил-1-{4-[2-(3-метилпиперидин-1-ил)этокси] бензил}-1Н-индол. Т.пл .=90°С.
Пример 69. 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3 -метил-1-{4-[2-(4-метилпиперидин-1-ил)этокси] бензил}-1Н-индол.
Т.пл .=98°С; Ή-ЯМР (ΌΜδΟ) 7,46 (д, 4Н, 1=7,2 Гц), 7,42-7,36 (м, 4Н), 7,36-7,31 (м, 2Н), 7,28 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,19 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,12-7,10 (м, 3Н), 6,80 (дд, 1Н, 1=8,5 Гц, 2,4 Гц), 6,73 (с, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,93 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,85-2,78 (м, 2Н), 2,62-2,56 (м, 2Н), 2,15 (с, 3Н), 1,97-1,87 (м, 2Н), 1,55-1,47 (м, 2Н), 1,30-1,20 (м, 1Н), 1,15-1,02 (м, 2Н), 0,85 (д, 3Н, 1=6,6 Гц); Μδ(Εδ6: МС е1 т/ζ 651 (М+1)+.
Пример 70. 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-{4-[2-((цис)-2,6-диметилпиперидин-1ил)этокси]бензил}-1Н-индол.
Т.пл.= 106-107°С; Ή-ЯМР (ΌΜδΟ) 7,46 (д, 4Н, 1=8,1 Гц), 7,42-7,36 (м, 4Н), 7,37-7,31 (м, 2Н), 7,29 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,18 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,14-7,09 (м, 3Н), 6,80 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,4 Гц), 6,72 (с, 4Н), 5,14 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,84 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 2,84 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 2,44-2,37 (м, 2Н), 2,15 (с, 3Н),
1,60-1,43 (м, 3Н), 1,32-1,18 (м, 1Н), 1,16-1,06 (м, 2Н), 1,01 (д, 6Н, 1=6,2 Гц).
Пример 71. 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-{4-[2-(1,3,3-триметил-6-азабицикло [3.2.1] окт-6-ил)этокси]бензил }-1Н-индол.
Т.пл.= 107°С; Μδ ЕδI т/ζ 705 (М+1)+.
Пример 71а. (18,4В)-5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-{4-[2-(2-азабицикло[2.1.1]гепт2-ил)этокси]бензил]-1Н-индол.
(18,2В)-2-азабицикло[2.1.1]гептан, используемый для замещения бромида, получали в соответствии с процедурой, приведенной в Буп. Сотт. 26(3), 577-584 (1996).
Т.пл.=95-100°С; Ή-ЯМР (ΌΜδΟ) 7,32-6,55 (м, 21Н), 5,10-4,90 (м, 6Н), 3,69 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,652,5 (м, 3Н), 2,10 (с, 2Н), 2,0 (с, 3Н), 1,50-1,0 (м, 7Н).
Пример 72. 5-Бензилокси-2-(4-фторфенил)-3-метил-1-[4-(2-азепан-1 -ил-этокси)бензил]-1Н-индол.
Масло; Ή-ЯМР (ΌΜδΟ) 7,50-7,43 (м, 2Н), 7,42-7,33 (м, 4Н), 7,32-7,20 (м, 4Н), 7,13 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,83 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 6,7 Гц), 6,71 (с, 4Н), 5,14 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,89 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 3,20 (м, 4Н), 2,74 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 2,15 (с, 3Н), 1,60-1,40 (м, 8Н); МС еI т/ζ 562 (М+).
Пример 72а. 5-Бензилокси-2-(4-фторфенил)-3 -метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Ниндол.
Масло; Ή-ЯМР (ΌΜδΟ) 7,32-6,53 (м, 16Н), 5,00 (с, 2Н), 4,96 (с, 2Н), 3,77 (т, 2Н, 1=5,8 Гц), 3,22-3,14 (м, 4Н), 2,40 (т, 2Н, 1=5,8 Гц), 2,0 (с, 3Н), 1,29-1,17 (м, 6Н).
Пример 72Ь. 5 -Бензилокси-2-(4-хлорфенил)-3 -метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Ниндол.
Масло; Ή-ЯМР (ΌΜδΟ) 7,52 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,46 (д, 2Н, 1=6,8 Гц), 7,41-7,37 (м, 4Н), 7,35-7,29 (м, 1Н), 7,25 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,14 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,83 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,5 Гц), 6,72-6,65 (м, 4Н), 5,16 (с,
- 23 005932
2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,90 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,55 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 2,41-2,26 (м, 4Н), 2,16 (с, 3Н), 1,44-1,39 (м, 4Н), 1,38-1,29 (м, 2Н); МС е1 т/ζ 564 (М+).
Пример 73. 5-Бензилокси-2-[3,4-метилендиоксифенил]-3 -метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол.
Пена; Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,45 (д, 2Н, 1=7,0 Гц), 7,41-7,37 (м, 2Н), 7,33-7,29 (м, 1Н), 7,19 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,11 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 7,00 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 6,90 (д, 1Н, 1=1,4 Гц), 6,82-6,78 (м, 2Н), 6,74 (с, 4Н), 6,07 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 3,93 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 2,56 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 2,41-2,35 (м, 4Н), 2,15 (с, 3Н), 1,48-1,41 (м, 4Н), 1,38-1,28 (м, 2Н); МС е1 т/ζ 574 (М+).
Пример 74. 5 -Бензилокси-2-[4-изопропоксифенил]-3 -метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]1Н-индол.
Пена; Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,46 (д, 2Н, 1=7,7 Гц), 7,42-7,28 (м, 3Н), 7,25 (д, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,17 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,11 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,99 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,79 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 8,8 Гц), 6,73 (с, 4Н), 5,14 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 4,70-4,60 (м, 1Н), 3,92 (т, 2Н, 1=5,7 Гц), 2,55 (т, 2Н, 1=5,7 Гц), 2,40-2,30 (шс, 4Н), 2,15 (с, 3Н), 1,50-1,40 (м, 4Н), 1,40-1,30 (м, 2Н), 1,28 (д, 6Н, 1=6,2 Гц); МС е1 т/ζ 588 (М+).
Пример 7 5. 5-Бензилокси-2-[4-метилфенил]-3 -метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Ниндол.
Масло; Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,46 (д, 2Н, 1=7,2 Гц), 7,45-7,18 (м, 8Н), 7,12 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,81 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 8,6 Гц), 6,73 (с, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 3,92 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,55 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,452,30 (м, 7Н), 2,10 (с, 3Н), 1,50-1,40 (м, 4Н), 1,48-1,35 (м, 2Н); МС е1 т/ζ 544 (М+).
Пример 77. 1 -[4-(2-Азепан-1-илэтокси)бензил]-5-бензилокси-2-(3-бензилоксифенил)-3-метил-1Ниндол.
Т.пл.= 103-105°С; Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,47-7,45 (д, 2Н, 1=8,1 Гц), 7,41-7,35 (м, 7Н), 7,32-7,29 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 7,23-7,21 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,13-7,12 (д, 1Н, 1=2,1 Гц), 7,06-7,03 (м, 1Н), 6,95-6,91 (м, 2Н), 6,83-
6,80 (м, 1Н), 6,75-6,73 (м, 4Н), 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 5,02 (с, 2Н), 3,90-3,87 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 2,76-2,73 (т, 2Н, 1=6, 0 Гц), 2,49-2,48 (м, 4Н), 2,13 (с, 3Н), 1,51 (с, 8Н); ИК 3400, 2900 см-1; МС е1 т/ζ 650 (М+); ί.ΉΝ рассчит. для ^Ή46Ν2Ο3.
Пример 78. 5-Бензилокси-2-(4-бензилокси-3-фторфенил)-3-метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси) бензил]-1Н-индол.
Т.пл.= 125-128°С; Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,50-7,45 (м, 4Н), 7,43-7,28 (м, 7Н), 7,26-7,20 (м, 2Н), 7,14-7,09 (м, 2Н), 6,82 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 8,8 Гц), 6,72 (с, 4Н), 5,21 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,94 (т, 2Н, 1=5,8 Гц), 2,62-2,56 (м, 2Н), 2,41-2,36 (м, 4Н), 2,15 (с, 3Н), 1,45-1,40 (м, 4Н), 1,40-1,31 (м, 2Н); МС е1 т/ζ 654 (М+); ί.ΉΝ рассчит. для С43Н43ΕN2Ο3.
Пример 79. 5-Бензилокси-2-(4-бензилокси-3-фторфенил)-3-метил- 1-[4-(2-азепан-1 -илэтокси)бензил]-1Н-индол.
Т.пл.= 122-124°С; Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,50-7,28 (м, 10Н), 7,26-7,20 (м, 2Н), 7,15-7,10 (м, 2Н), 6,88-6,76 (м, 2Н), 6,70 (с, 4Н), 5,22 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,92-3,86 (м, 2Н), 2,82-2,65 (м, 2Н), 2,65-2,55 (м, 4Н), 2,15 (с, 3Н), 1,60-1,4-(м, 8Н); МС е1 т/ζ 668 (М+); №Ν рассчит. для С44Н45ΕN2Ο3.
Пример 80. 5-Бензилокси-2-(3-метоксифенил)-1-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)бензил]-3 -метил-1Ниндол.
Т.пл.=86-87°С; Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,50-7,49 (м, 2Н), 7,46-7,31 (м, 4Н), 7,24-7,21 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,15-
7,14 (д, 1Н, 1=2,3 Гц), 7,00-6,93 (м, 2Н), 6,88-6,81 (м, 2Н), 6,75 (с, 4Н), 5,18 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 3,96-3,92 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 3,71 (с,3Н), 2,59-2,55 (т, 2Н, 1=5,8 Гц), 2,37 (с, 4Н), 2,18 (с, 3Н), 1,49-1,42 (м, 4Н), 1,371,34 (м, 2Н); МС е1 т/ζ 561 (М+); №Ν рассчит. для + 0,25 НЮ.
Пример 81. 5-Бензилокси-3 -метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил] -2-(4-трифторметоксифенил)-1Н-индол.
Т.пл.= 107-108°С; Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,52-7,45 (м, 6Н), 7,41-7,26 (м, 4Н), 7,17-7,16 (д, 1Н, 1=2,3 Гц), 6,87-6,84 (дд, 1Н, 1=2,3 Гц, 6,4 Гц), 6,75-6,68 (м, 4Н), 5,18 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 3,95-3,91 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,58-2,54 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,38-2,34 (м, 4Н), 2,17-2,15 (с, 3Н), 1,49-1,42 (м, 4Н), 1,35-1,34 (т, 2Н, 1=4,9 Гц); ИК 3400, 2900, 1600 см-1; МС е1 т/ζ 615 (М+); С№ рассчит. для С37Н37Т;ЦЮз.
Пример 82. (2-{4-[5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил]фенокси}этил) циклогексиламин.
Т.пл.=87-90°С; Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,46 (дд, 4Н, 1=6,9 Гц, 0,6 Гц), 7,42-7,27 (м, 9Н), 7,19 (д, 1Н, 1=9 Гц), 7,14-7,08 (м, 3Н), 6,80 (дд, 1Н, 1=6,4 Гц, 2,4 Гц), 6,75-6,70 (м, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 3,89 (т, 2Н, 1=5,6 Гц), 2,84 (м, 2Н), 2,48 (м, 1Н), 2,14 (с, 3Н), 1,80 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н), 1,61 (м, 1Н), 0,96-1,19 (м, 5Н); МС е1 т/ζ 650 (М+); С№ рассчит. для ^Ή^ΝΟφ
Пример 83. 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-{4-метилпиперазин-1-ил)этокси]бензил}-1Н-индол.
Т.пл.=88-91°С; Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,47 (м, 4Н), 7,26-7,42 (м, 8Н), 7,19 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,10-1,12 (м, 3Н), 6,80 (кв, 1Н, 1=6,3 Гц, 2,4 Гц), 6,73 (м, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,94 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,59 (т, 2Н), 2,42 (м, 4Н), 2,29 (м, 4Н), 2,15 (с, 3Н), 2,12 (с, 3Н); МС е1 т/ζ 652 (М+); С№ рассчит. для С43Н45N3Ο3.
Пример 84. 1-[4-(2-Азепан-1 -илэтокси)бензил] -5 -бензилокси-2-(3 -метоксифенил)-3 -метил- 1Н-индол.
- 24 005932
Т.пл.= 103-105°С; 'Н-ЯМР (ΌΜ3Ο) 7,47-7,45 (д, 2Н, 1=8,1 Гц), 7,41-7,35 (м, 7Н), 7,32-7,29 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 7,23-7,21 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,13-7,12 (д, 1Н, 1=2,1 Гц), 7,06-7,03 (м, 1Н), 6,95-6,91 (м, 2Н), 6,83-
6,80 (м, 1Н), 6,75-6,73 (м, 4Н), 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 5,02 (с, 2Н), 3,90-3,87 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 2,76-2,73 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 2,49-2,48 (м, 4Н), 2,13 (с, 3Н), 1,51 (с, 8Н); ИК 3400, 2900 см-1; МС е1 т/ζ 650 (М+); СИЛ рассчит. для С44Н46Л2О3.
Данные и процедуры для соединений из табл. 11 (таблицы с данными для рецепторов ЕК, 1п1га) текста
Таблица 7
Пример Ν’ X
85 X
86 н
87 он
88 ОМе
89 ОН
90 ОМе
91 ОМе
92 ОН
93 ОН
94 Р
95 он
О Ζ
н О
4' -ОН о
Н Ό
4' -ОН Ό
4' -ОМе Ό
4' -ОМе Ό
4'-ОМе О
4'-ОЕЬ Ό
4’-ОЕ6 О
4' -ОН Ό
Н О
- 25 005932
96 ОН 4' -ОН С
97 ОН 4' -ОН о
98 ОН 4' -ОН О
99 ОН 4' -ОН о
100 ОН 4' -ОН /
101 он 4' -ОН ν(—
102 он 4' -ОН /—/ Νχ__
103 он 4' -ОН С
104 он 4’ -ОН т
105 он 4' -ОН
106 он 4 ' -ОН \* ' у-
116 ОН 4'-Г Ό
117 он 4' -Е О
118 он 3'-ОМе,4'-ОН О
119 он _ 3' , 4' -ОСН20- о
120 он 4'~О~1Рг о
121 он 4'-О-1Рг о
122 он 4'-О-Ср Ό
123 он 4'-СГ3 О
124 он 4'-СНз О
125 он 4'-С1 Ό
126 он 2',4'-диметокси Ό
- 26 005932
130 ОН 4'-ОН,3'-Г О
131 он 3'-оме о
132 он 4' -ОСГ3 Ό
Гидрирование индолов, содержащих бензиловый эфир (эфиры)
Способ 7, проиллюстрированный для примера 97.
2-(4-Гидроксифенил)-3 -метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бен-зил]-1Н-индол-5-ол.
Суспензию 10% Рб/С (1,1 г) в ЕЮН обрабатывали раствором соединения № 63 (2,2 г, 3,4 ммоль) в ТГФ/ЕЮН. Добавляли циклогексадиен (6,0 мл, 63 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч. Катализатор отфильтровывали через целит и реакционную смесь концентрировали и хроматографировали на силикагеле с использованием градиентного элюирования ΜеΟН/СН2С12 (1:19 - 1:10) с получением 0,8 г продукта в виде белого твердого вещества; т.пл. 109-113°С; СНЫ рассчит. для С29Н32ЫЮ3 +0,5 НЮ; !Н-ЯМР 9,64 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 7,14 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,05 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 6,84 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,79 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 6,74 (с, 4Н), 6,56 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,4 Гц), 5,09 (с, 2Н), 3,95-3,93 (м, 2Н), 2,602,51 (м, 2Н), 2,39-2,38 (м, 4Н), 2,09 (с, 3Н), 1,46-1,45 (м, 4Н), 1,35-1,34 (м, 2Н); ИК (КВг) 3350 (шир), 2920, 1620, 1510 см-1; М8 (Е1) т/ζ 456.
Альтернативно, соединения могут быть растворены в растворе ТГФ/ЕЮН (или другом подходящем растворителе) и гидрированы Н2 и 10% Рб/С с использованием баллона или гидрогенизатора Парра. Любая процедура является эффективной. Во многих примерах данные соединения превращали в кислотноаддитивные соли. Процедура получения соли НС1 приведена ниже (способ 8).
Способ 8. 1,0 г свободного основания примера № 97 из процедуры гидрирования, описанной выше, в большой тест-пробирке растворяли в 20 мл МеОН. Раствор обрабатывали медленным добавлением 2,6 мл 1,0н. НС1 и затем 4,0 мл деионизованной воды. Пробирку частично открывали для поддержания медленного выпаривания растворителей. После приблизительно десяти минут начинали появляться кристаллы и после 4 ч раствор фильтровали и твердые кристаллы промывали водой. Продукт присутствовал в виде 0,42 г белых кристаллических пластинок с точкой плавления 184-185°С. Маточный раствор давал дополнительный выход 0,30 г белого твердого вещества с точкой плавления 177-182°С. СНЫ рассчит. для СзНЫА + НС1 + 1НЮ.
Альтернативно, данные соединения могут быть превращены в соли четвертичного аммония. Пример процедуры для синтеза соединения примера 107 дается ниже (способ 9).
Способ 9.
Пример 107. Метиодид 2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Ниндол-5-ола.
0,8 г соединения примера 97 растворяли в 18 мл ТГФ и обрабатывали с 2 мл метилиодида. Раствор нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение часа. Реакции давали остыть до комнатной температуры и твердые вещества фильтровали с получением 0,72 г кристаллического твердого вещества. Т.пл .=214-217°С, СНЫ рассчит. для С29Н32ЫЮ3 + СН31 + 0,5 НЮ.
Пример 106. Метиодид 2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1-[4-(2-диметил-1-илэтокси)бензил]-1Ниндол-5-ола получали аналогично 107, за исключением использования соединения примера 100 в качестве исходного материала: т.пл .=245-250°С; Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο) 9,66 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 7,16 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,05 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,84 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 6,81-6,75 (м, 6Н), 6,56 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 8,7 Гц), 5,12 (с, 2Н), 4,34 (м, 2Н), 3,70 (т, 2Н, 1=4,6 Гц), 3,11 (с, 9Н), 2,09 (с, 3Н); ИК (КВг) 3250, 1500, 1250; МС е1 т/ζ 416 (М+); СНЫ рассчит. для С26Н28ЫЮ3 + 1,09 СН31 + 0,8Н2О.
Физические данные для конечных соединений с удаленными защитными группами
Следующие соединения являются либо свободными основаниями, либо солями НС1, либо ацетатными солями. Их получали согласно процедуре, описанной в способе 7, с использованием подходящего бензилового эфира в качестве предшественника. Если соединение из табл. 1 не содержит свободной фенольной группы, то его необязательно дебензилировать, и способ 7 не используется. Физические данные для этих соединений (№ 85, № 90, № 91) представлены также ниже.
Пример 85. 4-{3-Метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол} (НС1).
Т.пл .= 134-137°С; Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο) 10,33 (с, 1Н), 7,56-7,38 (м, 6Н), 7,32 (д, 1Н, 6=8,1 Гц), 7,14-7,0 (м, 2Н), 6,80 (с, 4Н), 5,24 (с, 2Н), 4,28 (т, 2Н, 1=5,0 Гц), 3,50-3,40 (м, 4Н), 3,0-2,95 (м, 2Н), 2,10 (с, 3Н), 1,801,60 (м, 5Н), 1,40-1,35 (м, 1Н); ИК 3400, 2900, 1510, 1250 см-1; М8 (+) ЕАВ т/ζ 425 [М+Н]+; СНЫ рассчит. для С29Н32ЫЮ +1,0НС1 +1,0Н2О.
- 27 005932
Пример 86. Гидрохлорид 4-{3-метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол-2-ил}фенола (НС1).
Т.пл.= 192-194°С; ’Н-ЯМР (ΌΜ8Ο) 10,28 (с, 1Н), 9,75 (с, 1Н), 7,51-7,49 (м, 1Н), 7,27 (дд, 1Н, 1=7,0 Гц, 0,7 Гц), 7,18 (д, 2Н, 1=7,6 Гц), 7,09-7,02 (м, 2Н), 6,86 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,80 (с, 4Н), 5,20 (с, 2Н), 4,28 (т, 2Н, 1=4,9 Гц), 3,50-3,35 (м, 4Н), 3,0-2,85 (м, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 1,80-1,60 (м, 5Н), 1,40-1,30 (м, 1Н); ИК 3400, 3100, 2600, 1500, 1225 см-1; МС е1 т/ζ 440 (М+); №Ν рассчит. для С29Н32Ы2О2 + 1НС1.
Пример 87. 3-Метил-2-фенил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол-5-ол (НС1).
Т.пл.=228-230°С; 1 Н-ЯМР 10,1 (шс, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 7,55-7,45 (м, 5Н), 7,10 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,85-
6,80 (м, 5Н), 6,61 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 5,15 (с, 2Н), 4,25 (т, 2Н, 1=4,8 Гц), 3,47-3,35 (м, 4Н), 2,96-2,87 (м, 2Н),
2,12 (с, 3Н), 1,75-1,65 (м, 5Н), 1,31-1,28 (м, 1Н); МС е1 т/ζ 440 (М+); №Ν рассчит. для С29Н32Ы2О2 + 1НС1 + 0,33 Н2О; ИК (КВг) 3200, 2500, 1450, 1200 см-1.
Пример 88. 4-{5-Метокси-3-метил-1-{4-[2-пиперидин-1-илэтокси]бензил}-1Н-индол-2-ил}фенол.
Т.пл.=87-90°С; 1 Н-ЯМР (ΌΜ8Ο) 9,67 (с, 1Н), 7,16 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,16 (1Н, скрытый), 6,98 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,85 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,73 (с, 4Н), 6,69 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,4 Гц), 5,13 (с, 2Н), 3,94 (т, 2Н, 1=5,7 Гц), 3,76 (с, 3Н), 2,63-2,50 (м, 2Н), 2,43-2,31 (м, 4Н), 2,15 (с, 3Н), 1,49-1,40 (м, 4Н), 1,39-1,25 (м, 2Н); ИК (КВг) 3400 (шир), 2920, 1610, 1520 см-1;
МС е1 т/ζ ί.ΉΝ рассчит. для С30Н3ФЫ2О3 + 0,1Н2О.
Пример 89. 2-(4-Метоксифенил)-3-метил-1-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]бензил}-1Н-индол-5-ол.
Т.пл .= 188-189°С; 1 Н-ЯМР (ИМ§О) 8,70 (с, 1Н), 7,27 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,6 (д, 11Н, 1=8,6 гц), 7,02 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,81 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 6,73 (с, 4Н), 6,58 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,4 Гц), 5,10 (с, 2Н), 3,93 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 3,79 (с, 3Н), 2,56 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,41-2,32 (м, 4Н), 2,10 (с, 3Н), 1,47-1,41 (м, 4Н), 1,34-1,31 (м, 2Н); МС е1 т/ζ 470; №Ν рассчит. для С30Н34^О3 +0,1Н2О.
Пример 90. 5-Метокси-2-(4-метоксифенил)-3 -метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Ниндол (НС1).
Т.пл.= 188-191°С; !Н-ЯМР (ИМ§О) 10,35 (шс, 1Н), 7,27 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,17 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,03 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,99 (д, 1Н, 1=2,5 Гц), 6,82-6,78 (м, 4Н), 6,71 (дд, 1Н, 1=8,5 Гц, 2,5 Гц), 5,17 (с, 2Н), 4,314,22 (м, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 3,43-3,36 (м, 4Н), 2,97-2,83 (м, 2Н), 2,16 (с, 3Н), 1,80-1,59 (м, 5Н), 1,41-1,26 (м, 1Н); ИК (КВг) 2920, 1450, 1250 см-1; МС е1 т/ζ 484 (М+); СНЦ рассчит. для С31Н3&Ы2О3 + 1НС1.
Пример 91. 1-[4-(2-Азепан-1-илэтокси)бензил]-5-метокси-2-(4-метоксифенил)-3-метил-1Н-индол (НС1).
Т.пл .= 161-163°С; !Н-ЯМР (ИМ§О) 10,65 (шс, 1Н), 7,27 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,17 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,03 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,99 (д, 1Н, 1=2,5 Гц), 6,82-6,77 (м, 4Н), 6,71 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,5 Гц), 5,17 (с, 2Н), 4,27 (м, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 3,44-3,30 (м, 4Н), 3,17 (м, 2Н), 2,16 (с, 3Н), 1,82-1,77 (м, 4Н), 1,63-1,48 (м, 4Н); МС е1 т/ζ 499 (М+); СНЦ рассчит. для С32Н3!8Ы2О3 + 1НС1.
Пример 92. 2-(4-Этоксифенил)-3 -метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол-5-ол.
Т.пл .= 173-175°С; 1 Н-ЯМР (ИМ§О) 8,69 (с, 1Н), 7,25 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,04 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,99 (дд, 2Н, 1=6,8 Гц, 2,0 Гц), 6,80 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 6,73 (с, 4Н), 6,59 (дд, 1Н, 1=8,5 Гц, 2,2 Гц), 5,09 (с, 2Н), 4,05 (кв, 2Н, 1=7,03 Гц), 3,93 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 2,62-2,56 (м, 2Н), 2,41-2,36 (м, 4Н), 2,09 (с, 3Н), 1,45-1,41 (м, 4Н), 1,38-1,30 (м, 5Н); МС е1 т/ζ 484 (М+); СНЦ рассчит. для С31Н3&Ы2О3 + 0,25 Н2О.
Пример 93. 1-[4-(2-Азепан-1-илэтокси)бензил] -2-(4-этоксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол.
Т.пл .= 133-135°С; 1 Н-ЯМР (ИМ§О) 8,69 (с, 1Н), 7,25 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,04 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,99 (дд, 2Н, 1=6,8 Гц, 2,0 Гц), 6,80 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 6,73 (с, 4Н), 6,59 (дд, 1Н, 1=8,5 Гц, 2,2 Гц), 5,09 (с, 2Н), 4,05 (кв, 2Н, 1=7,03 Гц), 3,90 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 2,75 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 2,62-2,58 (м, 4Н), 2,09 (с, 3Н), 1,58-1,44 (м, 8Н), 1,33 (т, 3Н, 1=7,0 Гц); ИК (КВг) 2930, 1470, 1250 см-1; МС е1 т/ζ 498 (М+); (ΉΝ рассчит. для С32НЛО3.
Пример 94. 4-{5-Фтор-3-метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол-2-ил}фенол (НС1).
Т.пл .=223-225°С; !Н-ЯМР (ИМ§О) 10,30 (шс, 1Н), 7,27-7,23 (м, 2Н), 7,17 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,88-6,79 (м, 7Н), 5,20 (с, 2Н), 4,28 (д, 2Н, 1=5,0 Гц), 3,42-3,35 (м, 4Н), 3,00-2,85 (м, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 1,78-1,70 (м, 4Н), 1,67-1,59 (м, 1Н), 1,40-1,26 (м, 1Н); МС е1 т/ζ 458 (М+).
Пример 95. 1-[4-(2-Азепан-1-илэтокси)бензил]-3-метил-2-фенил-1Н-индол-5-ол (НС1).
Т.пл .=203-204°С; !Н-ЯМР (ИМ§О) 10,50 (шс, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 7,50-7,38 (м, 5Н), 7,10 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,83-6,77 (м, 5Н), 6,60 (д, 1Н, 1=6,6 Гц), 5,15 (с, 2Н), 4,26 (т, 2Н, 1=5,2 Гц), 3,45-3,35 (м, 4Н), 3,21-3,10 (м, 2Н), 2,12 (с, 3Н), 1,85-1,75 (м, 4Н), 1,70-1,51 (м, 4Н); МС е1 т/ζ 454 (М+); СШ рассчит. для СМЕЛО; + 1 НС1.
Пример 96. 2-(4-Гидроксифенил)-3-метил-1-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол-5-ол.
Т.пл.= 105-110°С; С№ рассчит. для С28Н3(0Ы2О3 +0,4Н2О. 1 Н-ЯМР (ИМ§О) 9,65 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н),
7,15 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,05 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 6,84 (д, 2Н, 1=2 Гц), 6,79 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,56 (дд, 1Н, 1=8,6 Гц, 2,2 Гц), 6,74 (с, 4Н), 5,09 (с, 2Н), 3,95 (т, 2Н, 1=5,7 Гц), 3,39-3,23 (м, 4Н), 2,80-2,75 (м, 2Н), 2,09 (с, 3Н), 1,67-1,64 (м, 4Н); ИК (КВг) 3410 (шир), 1620, 1510 см-1; МС е1 т/ζ 442.
Пример 97. 1-[4-(2-Азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол (НС1).
- 28 005932
Т.пл.= 168-171°С; Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο) 10,11 (шс, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,15 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,05 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,85 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,80-6,77 (м, 5Н), 6,56 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,2 Гц), 5,11 (с, 2Н),
4.26 (т, 2Н, 1=4,6 Гц), 3,48-3,30 (м, 4Н), 3,22-3,08 (м, 2Н), 2,09 (с, 3Н), 1,83-1,76 (м, 4Н), 1,67-1,48 (м, 4Н); ИК (КВг) 3500 шир, 2900, 1610; Μδ РАВ т/ζ 471 (Μ+Н+у СНЫ рассчит. для С30Н34Ы2О3 + 2,5Н2О + НС1.
Пример 98. Ацетатная соль соединения примера 97.
Получали осаждением свободного основания № 97 из ацетона и уксусной кислоты. Т.пл.= 174178°С.
Пример 99. 1-[4-(2-Азокан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол.
Т.пл .=98-102°С; Ή-ЯМР (^ΜδΟ) 9,63 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 7,15-7,13 (м, 2Н), 7,05 (д, 1Н, 1=8,5 Гц),
6,83 (дд, 2Н, 1=2,0 Гц, 6,6 Гц), 6,79 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 6,73 (с, 4Н), 6,55 (дд, 1Н, 1=2,2 Гц, 8,6 Гц), 5,08 (с, 2Н), 3,89 (т, 2Н, 1=5,7 Гц), 2,74 (т, 2Н, 1=5,4 Гц), 2,55 (шс, 4Н), 2,08 (с, 3Н), 1,55 (с, 2Н), 1,46 (с, 8Н); ИК 3400, 2900, 1250 см-1; МС еТ т/ζ 484 (М+); СНЫ рассчит. для С31Н36Ы2О3 + 0,30 Н2О.
Пример 100. 2-(4-Г идроксифенил)-3 -метил-1-[4-(2-диметил-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол-5-ол.
Т.пл .=95-105°С; ИК (КВг) 3400 шир, 2900, 1610 см-1; МС еI т/ζ 416 (М+); СНЫ рассчит. для С26Н28Ы2О3 + 0,5 Н2О.
Пример 101. 2-(4-Г идроксифенил)-3 -метил-1-[4-(2-диэтил-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол-5-ол.
Т.пл.= 100-107°С; СНЫ рассчит. для С28Н32Ы2О3 + 0,25 Н2О; Ή-ЯМР (^ΜδΟ) 9,64 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 7,14 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,05 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,84 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,79 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 6,74 (с, 4Н), 6,56 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,4 Гц), 5,09 (с, 2Н), 3,95-3,85 (м, 2Н), 2,80-2,60 (м, 2Н), 2,58-2,40 (м, 4Н), 2,09 (с, 3Н), 0,93 (т, 6Н, 1=7,0 Гц); ИК (КВг) 3410 (шир), 2950, 1610, 1510 см-1; Μδ РАВ т/ζ 445 (Μ+Κ+).
Пример 102. 1-[4-(2-Дипропиламиноэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол.
Т.пл .=83-86°С; Ή-ЯМР (^ΜδΟ) 9,64 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 7,14 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,04 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 6,83 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,78 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 6,72 (м, 4Н), 6,55 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 8,2 Гц), 5,08 (с, 2Н), 3,88 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 2,80-2,63 (м, 2Н), 2,59-2,45 (м, 4Н), 2,10 (с, 3Н), 1,41-1,30 (м, 4Н), 0,79 (т, 6Н, 1=7,3 Гц); ИК 3400, 2900, 1250; Μδ РАВ т/ζ 473 (Μ+Н+Х СНЫ рассчит. для С30Н36Ы2О3 + 0,20 Н2О.
Пример 103. 1-[4-(2-Дибутиламиноэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол.
Пена; Ή-ЯМР (^ΜδΟ) 9,63 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 7,15 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,05 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,83 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,79 (д, 1Н, 1=4,2 Гц), 6,78-6,71 (м, 4Н), 6,55 (дд, 1Н, 1=8,6 Гц, 2,4 Гц), 5,10 (с, 2Н), 3,88 (т, 2Н, 1=5,5 Гц), 2,68-2,62 (м, 2Н), 2,42-2,34 (м, 4Н), 2,08 (с, 3Н), 1,38-1,19 (м, 8Н), 0,82 (т, 6Н, 1=7,2 Гц); ИК (КВг) 3400, 1450 см-1; МС еI т/ζ 501 (М+).
Пример 104. 1-[4-(2-Диизопропиламиноэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифе-нил)-3-метил-1Н-индол-5ол.
Т.пл.=96-102°С; Ή-ЯМР (^ΜδΟ) 9,64 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 7,14 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,04 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 6,83 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,79 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,77-6,69 (м, 4Н), 6,56 (дд, 1Н, 1=8,6 Гц, 2,2 Гц), 5,08 (с, 2Н), 3,75 (т, 2Н, 1=7, 0 Гц), 3,01-2,92 (м, 2Н), 2,67 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 2,09 (с, 3Н), 0,93 (д, 12Н, 1=6,6 Гц); ИК (КВг) 3400 шир, 2940, 1620 см-1; Μδ РАВ т/ζ 473 (Μ+Н+у СНЫ рассчит. для С30Н36Ы2О3 + 0,5Н2О.
Пример 105. 1-{4-[2-Бутилметиламино)этокси]бензил}-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5ол.
Т.пл.= 102-107°С; Ή-ЯМР (^ΜδΟ) 9,60 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 7,14 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,04 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 6,82 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,78 (д, 1Н, 1=2,3 Гц), 6,73 (с, 4Н), 6,55 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,4 Гц), 5,08 (с, 2Н), 3,92 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 2,64-2,59 (м, 2Н), 2,38-2,29 (м, 2Н), 2,20 (шс, 3Н) 2,08 (с, 3Н), 1,40-1,31 (м, 2Н), 1,25-1,19 (м, 2Н), 0,83 (т, 3Н, 1=7,2 Гц); ИК (КВг) 3420, 1460, 1230 см-1; МС еI т/ζ 638 (М+).
Пример 108. 2-(4-Гидроксифенил)-3-метил-1-{4-[2-(2-метилпиперидин-1-ил)этокси]бензил}-1Ниндол-5-ол.
Т.пл.= 121-123°С; Ή-ЯМР (^ΜδΟ) 9,65 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 7,14 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,04 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,84 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,79 (д, 1Н, 1=2,0Гц), 6,74 (с, 4Н), 6,56 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,4 Гц), 5,09 (с, 2Н), 3,97-3,86 (м, 2Н), 2,95-2,73 (м, 2Н), 2,62-2,53 (м, 1Н), 2,36-2,14 (м, 2Н), 2,09 (с, 3Н), 1,61-1,30 (м, 4Н), 1,28-1,09 (м, 2Н), 0,98 (д, 3Н, 1=5,1 Гц); ИК (КВг) 3400, 2920, 2850, 1610 см-1; СНЫ рассчит. для С30Н34Н2О3 + 0,25 Н2О.
Пример 109. 2-(4-Г идроксифенил)-3-метил-1-{4-[2-(3-метилпиперидин-1-ил)этокси]бензил}-1Ниндол-5-ол.
Т.пл.= 121-123°С; Ή-ЯМР (^ΜδΟ) 9,64 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 7,14 (дд, 2Н, 1=8,3 Гц, 1,4 Гц), 7,04 (дд, 1Н, 1=8,6 Гц, 1,2 Гц), 6,84 (дд, 2Н, 1=8,6 Гц, 1,7 Гц), 6,79 (С, 1Н), 6,79 (с, 4Н), 6,56 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 5,08 (с, 2Н), 3,94 (т, 2Н, 1=5,0 Гц), 2,86-2,71 (м, 2Н), 2,63-2,50 (м, 2Н), 2,48 (с, 3Н), 1,92-1,79 (м, 2Н), 1,63-1,35 (м, 5Н), 0,79 (т, 3Н, 1=5,2 Гц); ИК (КВг) 3400, 2910, 1625 см-1; СНЫ рассчит. для С30Н34Ы2О3 + 0,25 Н2О.
Пример 110. 2-(4-Гидроксифенил)-3-метил-1-{4-[2-(4-метилпиперидин-1-ил)этокси]бензил}-1Ниндол-5-ол (НС1).
Т.пл.= 154-162°С; Ή-ЯМР (^ΜδΟ) 10,00 (шс, 1Н), 9,71 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,15 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,05 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 6,85 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,83-6,77 (м, 4Н), 6,57 (дд, 1Н, 1=8,6 Гц, 2,2 Гц), 5,11 (с, 2Н),
4.27 (т, 2Н, 1=4,8 Гц), 3,51-3,35 (м, 4Н), 3,01-2,87 (м, 2Н), 2,09 (с, 3Н), 1,74 (д, 2Н, 1=13,4 Гц), 1,61-1,37 (м, 4Н), 0,88 (д, 3Н, 1=6,3 Гц); ИК (КВг) 3410, 2910, 1620 см-1; МС еI т/ζ 470 (М+Н+); СНЫ рассчит. для С30Н34Ы2О3 + НС1 + 2 Н2О.
- 29 005932
Пример 111. 1-{4-[2-(3,3-Диметилпиперидин-1-ил)этокси]бензил}-2-(4-гидроксифенил)-3-метил1Н-индол-5-ол.
Т.пл .= 100°С; 1Н-ЯМР (ΌΜ8Ο) 9,65 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 7,15 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,05 (д, 1Н, 1=8,8 Гц),
6,84 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,79 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,74 (с, 4Н), 6,56 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,4 Гц), 5,09 (с, 2Н), 3,93 (т, 2Н, 1=5,7 Гц), 2,60-2,50 (м, 2Н), 2,37-2,25 (м, 2Н), 2,09 (с, 3Н), 2,10-1,99 (м, 2Н), 1,46 (т, 2Н, 1=5,9 Гц),
1,13 (т, 2Н, 1=6,4 Гц), 0,86 (с, 6Н); МС е1 т/ζ 484.
Пример 112. 1-{4-[2-((цис)-2,6-Диметилпиперидин-1-ил)этокси]бензил}-2-(4-гидроксифенил)-3метил-1Н-индол-5 -ол.
Т.пл.=114-121°С; 1Н-ЯМР (ΌΜ8Ο) 9,62 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 7,11 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,01 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 6,81 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,76 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 6,72-6,66 (м, 4Н), 6,53 (дд, 1Н, 1=8,6 Гц, 2,2 Гц), 5,06 (с, 2Н), 3,86 - 3,72 (м, 2Н), 2,86 - 2,76 (м, 2Н), 2,43 - 2,35 (м, 2Н), 2,06 (с, 3Н), 1,78-1,59 (м, 3Н), 1,29-1,17 (м, 1Н), 1,12-0,92 (м, 8Н); ИК (КВг) 3400 шир, 2920, 1630 см-1; Μ8 ЕАВ т/ζ 485 (М+Н+). ί,ΉΝ рассчит. для С31Н3&И2О3 +0,1 ацетон + 0,75 Н2О.
Пример 113. 2-(4-Гидроксифенил)-1-{4-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этокси]бензил}-3-метил-1Ниндол-5-ол.
Т.пл.=80-90°С; '11-ЯМР (ΌΜ^) 9,66(с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 7,15 (д, 2Н, 1=7,6 Гц), 7,04 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,84 (дд, 2Н, 1=2,0 Гц, 6,6 Гц), 6,78 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 6,73 (с, 4Н), 6,55 (дд, 1Н, 1=2,2 Гц, 8,6 Гц), 5,09 (с, 2Н), 4,50 (д, 1Н, 1=4,2 Гц), 3,92 (т, 2Н, 1=5,8 Гц), 3,40 (м, 2Н), 2,72 (м, 2Н), 2,60 (м, 2Н), 2,10 (с, 3Н), 2,15-2,05 (м, 1Н), 1,75-1,63 (м, 2Н), 1,42-1,28 (м, 2Н); ИК (КВг) 3400, 2900, 1250 см-1; МС е1 т/ζ 472 (М+); ί,ΉΝ рассчит. для С29Н32И2О4 + 0,11 СН2С12.
Пример 114. (18,4К)-1-{4-[2-(2-Азабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)этокси]бензил}-2-(4-гидроксифенил)-3метил-1Н-индол-5-ол.
Т.пл.= 125-130°С; 'ΐ 1-ЯМР (ΌΜ^) 9,65 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 7,13 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,04 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 6,83 (дд, 2Н, 1=2,0 Гц, 6,6 Гц), 6,78 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 6,73 (с, 4Н), 6,55 (дд, 1Н, 1=2,2 Гц, 8,6 Гц), 5,08 (с, 2Н), 3,95-3,8 (м, 2Н), 2,90-2,70 (3Н), 2,30-2,20 (м, 2Н), 2,10 (с, 3Н), 1,70-1,60 (м, 1Н), 1,60-1,30 (м, 4Н), 1,25-1,15 (м, 2Н); ИК (КВг) 3400, 2950, 1500; Μ8 (+) ЕАБ т/ζ 469 [Μ+Н]4; (ΉΝ рассчит. для +0,34 ЕЮАс.
Пример 115. 2-(4-Гидроксифенил)-3-метил-1-{4-[2-(1,3,3-триметил-6-азабицикло[3.2.1]окт-6-ил) этокси]бензил}-1Н-индол-5-ол.
Т.пл .=98-100°С; 'ΐ 1-ЯМР (ΌΜ^) 9,64 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 7,14 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,05 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 6,84 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,79 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,75-6,69 (м, 4Н), 6,56 (дд, 1Н, 1=8,6 Гц, 2,4 Гц), 5,08 (с, 2Н), 3,83 (т, 2Н, 1=5, 9 Гц), 3,12-3,07 (м, 1Н), 2,94-2,87 (м, 1Н), 2,85 (д, 1Н, 1=9,2 Гц), 2,78-2,70 (м, 1Н), 2,17 (д, 1Н, 1=9,2 Гц), 2,09 (с, 3Н), 1,55-1,42 (м, 2Н), 1,29 (кв, 2Н, 1=13, 6 Гц), 1,14 (с, 3Н), 1,11-1,02 (м, 2Н), 0,96 (с, 3Н), 0,82 (с, 3Н); ИК (КВг) 3400 шир, 2940, 2900, 1630 см-1; Μ8 Е81 т/ζ 525 (Μ+Н+Х ίΉΝ рассчит. для С34Н40N2Ο3 + 0,5 Н2О.
Пример 116. 2-(4-Фторфенил)-3-метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол-5-ол (НС1).
Т.пл .=201-203°С; 111-ЯМР (ΌΜ^) 10,22 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 7,45-7,35 (м, 2Н), 7,34-7,25 (м, 2Н),
7.11 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 6,90-6,70 (м, 5Н), 6,61 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 8,8 Гц), 5,15 (с, 2Н), 4,27 (т, 2Н, 1=4,8 Гц),
3.50- 3,34 (м, 4Н), 3,0-2,85 (м, 2Н), 2,10 (с, 3Н), 1,80 (м, 5Н), 1,40-1,25 (м, 1Н); МС е1 т/ζ 458 (М+); ίΉΝ рассчит. для С29Н31ЕN2Ο2 + 1НС1.
Пример 117. 1-[4-(2-Азепан-1-илэтокси)бензил]-2-[4-фторфенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол.
Т.пл .= 181-184°С; 111-ЯМР (ΌΜ^) 10,68 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 7,50-7,36 (м, 2Н), 7,34-7,26 (м, 2Н),
7.12 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,86-6,73 (м, 5Н), 6,63 (дд, 1Н, 1=2,2 Гц, 8,5 Гц), 5,13 (с, 2Н), 4,29 (т, 2Н, 1=5,2 Гц),
3.50- 3,30 (м, 4Н), 3,20-3,08 (м, 2Н), 2,11 (с, 3Н), 1,90-1,70 (м, 4Н), 1,68-1,45 (м, 4Н); ИК (КВг) 3500, 3100, 2910, 1450, 1250 см-1; МС е1 т/ζ 472 (Μ+); ίΉΝ рассчит. для С30Н33N2Ο2 + 1НС1.
Пример 118. 2-(3-Метокси-4-гидроксифенил)-3-метил-1-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]бензил}-1Ниндол-5-ол (НС1).
Т.пл.= 161-163°С; '11-ЯМР (ΌΜ^) 10,12 (шс, 1Н), 9,25 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,05 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 6,85-6,79 (м, 8Н), 6,57 (дд, 1Н, 1=8,5 Гц, 2,2 Гц), 5,13 (с, 2Н), 4,27 (т, 2Н, 1=5,0 Гц), 3,64 (с, 3Н), 3,44-3,37 (м, 4Н), 2,93-2,85 (м, 2Н), 2,11 (с, 3Н), 1,80-1,60 (м, 5Н), 1,40-1,25 (м, 1Н); МС е1 т/ζ 486 (Μ+); ίΉΝ рассчит. для С30Н34№О4 + 1 НС1 + 1 Н2О; ИК (КВг) 3190, 1470, 1230 см-1.
Пример 119. 2-Бензо[1.3]диоксол-5-ил-3-метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол-5ол (НС1).
Т.пл.= 122-125°С; 'ΐ 1-ЯМР (ΌΜ^) 9,80 (шс, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 7,07 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,02 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 6,89 (д, 1Н, 1=1,7 Гц), 6,80-6,75 (м, 6Н), 6,58 (дд, 1Н, 1=6,4 Гц, 2,2 Гц), 6,06 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 4,30-4,19 (м, 2Н), 3,51-3,30 (м, 4Н), 2,99-2,85 (м, 2Н), 2,10 (с, 3Н), 1,81-1,59 (м, 5Н), 1,41-1,26 (м, 1Н); МС е1 т/ζ 484 (Μ+); СШ рассчит. для С3οН32N2Ο4 + НС1 + 0,26Н2О.
Пример 120. 2-(4-Изопропоксифенил)-3 -метил-1-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)бензил]-1Н-индол-5ол (НС1).
Т.пл.= 120-125°С; '11-ЯМР (ΌΜ^) 10,18 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 7,25 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,04 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,99 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,82-6,80 (м, 5Н), 6,59 (дд, 1Н, 1=2,2 Гц, 8,6 Гц), 5,12 (с, 2Н), 4,67-4,61 (м, 1Н),
- 30 005932
4.27 (т, 2Н, 1=4,8 Гц), 3,50-3,35 (м, 4Н), 3,0-2,85 (м, 2Н), 2,10 (с, 3Н), 1,80-1,60 (м, 5Н), 1,40-1,25 (м, 7Н); ИК (КВг) 3400, 3000, 1500, 1250; МС е1 ш/ζ 498 (М+); №Ν рассчит. для С32Н3!8Ы2О3 + 1,0НС1 + 0,70Н2О.
Пример 121. 1-[4-(2-Азепан-1-илэтокси)бензил]-2-[4-изопропоксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол (НС1).
Т.пл.= 120-125°С; Ίί-ЯМР (ЭМ8О) 10,36 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 7,26-7,23 (м, 2Н), 7,05 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,01-6,98 (м, 2Н), 6,85-6,75 (м, 5Н), 6,57 (дд, 1Н, 1=2,2 Гц, 8,6 Гц), 5,12 (с, 2Н), 4,67-4,61 (м, 1Н), 4,27 (т, 2Н, 1=4,8 Гц), 3,50-3,30 (м, 4Н), 3,20-3,10 (м, 2Н), 2,10 (с, 3Н), 1,85-11075 (м, 4Н), 1,65-1,50 (м, 4Н),
1.27 (д, 6Н, 1=6,1 Гц); ИК (КВг) 3400, 1500, 1250; МС е1 ш/ζ 512 (М+); №Ν рассчит. для СМР \ О; + 1,0НС1 + 0,5Н2О.
Пример 122. 2-(4-Циклопентилоксифенил)-3-метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Ниндол-5-ол.
Т.пл.= 121-135°С; Ή-ЯМР (ЭМ8О) 9,80 (шс, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 7,24 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,05 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,98 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,83-6,78 (м, 5Н), 6,57 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,4 Гц), 5,13 (с, 2Н), 4,86-4,82 (м, 1Н), 4,25 (т, 2Н, 1=4,8 Гц), 3,50-3,38 (м, 4Н), 2,92 (кв, 2Н, 1=8,8 Гц), 2,11 (с, 3Н), 1,98-1,85 (м, 2Н), 1,811,56 (м, 11Н), 1,41-1,29 (м, 1Н); ИК (КВг) 3400, 2920, 1620 см-1; МС е1 ш/ζ 524 (М+); СШ рассчит. для С34Н40Ы2О3 + 0,5 Н2О.
Пример 123. 3 -Метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил] -2-(4-трифторметилфенил)-1Н-индол-5ол.
Т.пл.= 174°С; !Н-ЯМР (ЭМ8О) 8,8 (с, 1Н), 7,82 (д, 2Н, 1=8,1 Гц), 7,59 (д, 2Н, 1=7,9 Гц), 7,17 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 6,86 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,75-6,68 (м, 4Н), 6,65 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,4 Гц), 5,16 (с, 2Н), 3,93 (т, 2Н, 1=5,7 Гц), 2,62-2,56 (м, 2Н), 2,42-2,32 (м, 4Н), 2,15 (с, 3Н), 1,48-1,40 (м, 4Н), 1,39-1,29 (м, 2Н); ИК (КВг) 3410, 2910, 2850, 1620 см-1; МС е1 ш/ζ 508 (М+); СШ рассчит. для С30Н31Е;Ц2О2 + 0,25Н2О.
Пример 124. 3-Метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-2-п-толил-1Н-индол-5-ол.
Т.пл.= 162-164°С; !Н-ЯМР (ЭМ8О) 8,70 (с, 1Н), 7,28-7,24 (м, 4Н), 7,07 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,81 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 6,73 (с, 4Н), 6,58 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 8,8 Гц), 5,11 (с, 2Н), 3,92 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,55 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,45-2,30 (м, 7Н), 2,10 (с, 3Н), 1,50-1,40 (м, 4Н), 1,48-1,35 (м, 2Н); ИК (КВг) 3400, 2900, 1200; МС е1 ш/ζ 454 (М+); ί'ΉΝ рассчит. для С30Н34Ы2О2.
Пример 125. 2-(4-Хлорфенил)-3-метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол-5-ол (НС1).
Т.пл.= 161-164°С; !Н-ЯМР (ЭМ8О) 10,12 (шс, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 7,53 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,36 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,12 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,85-6,75 (м, 5Н), 6,63 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,4 Гц), 5,14 (с, 2Н), 4,29-4,22 (м, 2Н), 3,45-3,36 (м, 4Н), 2,97-2,84 (м, 2Н), 2,11 (с, 3Н), 1,83-1,61 (м, 5Н), 1,37-1,25 (м, 1Н); МС е1 ш/ζ 475 (М+); ί'ΉΝ рассчит. для С29Н31СШ2О3 + НС1 + 0,25Н2О.
Пример 126. 2-(2,4-Диметоксифенил)-3-метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил] - 1Н-индол-5-ол.
Т.пл.=85-92°С; Ή-ЯМР (ЭМ8О) 8,62 (с, 1Н), 7,10 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,01 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 6,80-6,70 (м, 5Н), 6,69 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 6,59 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 8,5 Гц), 6,52 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 8,8 Гц), 5,02 (д, 1Н, 1=6,5 Гц), 4,83 (д, 1Н, 1=6,3 Гц), 4,0-3,90 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,67 (с, 3Н), 2,65-2,50 (м, 2Н), 2,45-2,30 (м, 4Н), 2,0 (с, 3Н), 1,55-1,40 (м, 4Н), 1,39-1,30 (м, 2Н); ИК (КВг) 3400, 2900, 1520, 1250; МС е1 ш/ζ 500 (М+); ί'ΉΝ рассчит. для С31Н36^О4 + 0,05 СН2С12.
Пример 127. 2-(3-Гидроксифенил)-3-метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол-5-ол.
Т.пл.=115-118°С; !Н-ЯМР (ЭМ8О) 9,57 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,27-7,23 (т, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,06-7,04 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,81-6,74 (м, 8Н), 6,59-6,56 (дд, 1Н, 1=2,3 Гц, 6,3 Гц), 5,12 (с, 2Н), 3,94-3,91 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,57-2,54 (т, 2Н, 1=5,8 Гц), 2,36 (с, 4Н), 2,11 (с, 3Н), 1,45-1,41 (м, 4Н), 1,34-1,33 (м, 2Н); ИК (КВг) 3400, 2900 см-1; МС е1 ш/ζ 456 (М+); СНЦ рассчит. для С1 Ь;\О; + 1,0 Н2О.
Пример 128. 1-[4-(2-Азепан-1-илэтокси)бензил]-2-[3-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол.
Т.пл.=94-97°С; Ή-ЯМР (ЭМ8О) 9,58 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,27-7,23 (т, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,07-7,04 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 6,81-6,74 (м, 8Н), 6,59-6,56 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 6,3 Гц), 5,12 (с, 2Н), 3,9 (м, 2Н), 2,80 (с, 2Н), 2,65 (с, 4Н), 2,11 (с, 3Н), 1,54-1,50 (м, 8Н); ИК 3400, 2900 см-1; МС е1 ш/ζ 470 (М+); СНЦ рассчит. для С30Н34Ы2О3 + 0,75 Н2О + 0,23 этилацетат.
Пример 129. 2-(3 -Фтор-4-гидроксифенил)-3-метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Ниндол-5-ол.
Т.пл.=117-119°С; Ή-ЯМР (ЭМ8О) 10,1 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,10-6,95 (м, 4Н), 6,80 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 6,74 (с, 4Н), 6,59 (дд, 1Н, 1=2,2 Гц, 8,5 Гц), 5,1 (с, 2Н), 3,93 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,56 (т, 2Н, 1=5,8 Гц), 2,442,30 (м, 4Н), 2,10 (с, 3Н), 1,45-1,40 (м, 4Н), 1,36-1,32 (м, 2Н); МС е1 ш/ζ 475 (М+); СНЦ рассчит. для С29Н3|Р№О3.
Пример 130. 2-(3-Фтор-4-гидроксифенил)-3-метил-1-[4-(азепан-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол-5-ол.
Т.пл.=88-91°С; Ή-ЯМР (ЭМ8О) 10,10 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,12-6,94 (м, 4Н), 6,80 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 6,74 (с, 4Н), 6,58 (дд, 1Н, 1=2,2 Гц, 8,5 Гц), 5,10 (с, 2Н), 3,91 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,76 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,622,60 (м, 4Н), 2,10 (с, 3Н), 1,70-1,40 (м, 8Н); МС е1 ш/ζ 488 (М+); СНЦ рассчит. для СМ Р;Р\О3
Пример 131. 2-(3-Метоксифенил)-3-метил-1-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]бензил}-1Н-индол-5-ол.
Т.пл.-120-123°С; Ή-ЯМР (ЭМ8О) 8,76 (с, 1Н), 7,42-7,46 (т, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,12-7,09 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 6,99-6,92 (м, 2Н), 6,86-6,83 (м, 2Н), 6,76 (с, 4Н), 6,63-6,60 (дд, 1Н, 1=2,1 Гц, 6,5 Гц), 5,14 (с, 2Н), 3,96-3,92
- 31 005932 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 3,70 (с,3Н), 2,59-2,55 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,37 (с, 4Н), 2,14 (с, 3Н), 1,49-1,44 (м, 4Н), 1,351,34 (м, 2Н); ИК 3400, 2950, 1600 см-1; МС е1 т/ζ 471 (М+); СЖ рассчит. для СзοНз4N2Οз.
Пример 132. 3-Метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-2-(4-трифторметоксифенил)-1Ниндол-5-ол.
Т.пл =122-125°С; 1Н-ЯМР (ΏΜ8Ο) 8,80 (с, 1Н), 7,51-7,45 (м, 4Н), 7,17-7,14 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 6,85-
6,84 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 6,75-6,69 (м, 4Н), 6,66-6,62 (м, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 3,95-3,92 (т, 2Н, 1=5,8 Гц), 2,59-2,55 (т, 2Н, 1=5,6 Гц), 2,49-2,38 (м, 4Н), 2,13 (с, 3Н), 1,47-1,44 (м, 4Н), 1,36-1,34 (д, 2Н, 1=4,8 Гц); ИК 3400, 2900, 1600 см-1; МС е1 т/ζ 525 (М+); СЖ рассчит. для ^οΠ31Γ3Ν2Ο3 + 0,25 Η2Ο.
Синтетические процедуры и физические данные для соединений, замещенных хлором, этильной группой или цианогруппой в положении 3 индола
Пример № X 0 Ζ
133 С1 н о
134 С1 н О
135 С1 н Ό
136 С1 сн3 Ό
137 ЕЕ н •О
138 СН н Ό
139 СЫ и О
Синтез 3-хлораналогов №133-№136. Схема 14. Синтез 3-хлориндола в
СА8#(51145-58-5] К=Н ИЛИ СНз
ЕЮН. на-
пример 140 - К=Н в
Пример 140 н
Пример 141 - К=Н
Пример 142 - Н=Н Пример 143 - Й=СНЗ
Пример 140. Образование гидразона.
4-Бензилоксифенилгидразин СА8 Νο. [51145-58-5] (50,0 г, 233,4 ммоль) смешивали с 4бензилоксиацетофеноном СА8 Νο. [54696-05-8] (63,0 г, 280,0 ммоль) в чистом этаноле (800 мл). Добавляли каталитическое количество уксусной кислоты (5 капель). Реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2,5 ч. В ходе дефлегмации конденсированный продукт отверждался из горячего раствора. Реакцию охлаждали до комнатной температуры. Целевой продукт собирали вакуумным фильтрованием в виде светло-желтого твердого вещества (85 г, 86%). Т.пл. =165-174°С; 1Н-ЯМР (ΏΜ8Ο) 8,91 (с, 1Н), 7,68 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,48-7,32 (м, 10Н), 7,12 (д, 2Н, 1=9,0 Гц), 7,00 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,88 (д, 2Н, 1=9,0 Гц), 5,11 (с, 2Н), 5,01 (с, 2Н), 2,17 (с, 3Н); МС е1 т/ζ 422 (М+).
Пример 141. Образование индола из гидразона: 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-1Н-индол.
Колбу загружали №(4-бензилоксифенил)-№-[1-(4-бензилоксифенил)этилиден]гидразином (№ 140) (10,0 г, 23,7 ммоль), ХпС12 (8,06 г, 59,17 ммоль), уксусной кислотой (70 мл). Реакционную колбу нагревали до 105°С в течение не более 20 мин. Во время периода нагревания реакцию подвергали тщательному мониторингу при помощи ТСХ на исчезновение исходного материала. Протекание реакции можно было наблюдать по продукту, отверждающемуся из раствора во время нагревания. Затем реакцию охлаждали до комнатной температуры и наблюдали дополнительное количество отверждающегося продукта. Содержимое реакции выливали в делительную воронку, содержащую эфир (100 мл) и Н2О (200 мл), и энер
- 32 005932 гично встряхивали. Нерастворимый осадок в качестве целевого продукта оставался в эфирном слое, который собирали фильтрованием в вакууме. Этот продукт дополнительно очищали растиранием в эфире с получением светло-серого твердого вещества (4,4 г, 46%).
Т.пл.=202-204°С; 1 Н-ЯМР (ΌΜ8Ο) 11,24 (с, 1Н), 7,73 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,48-7,41 (м, 4Н), 7,45-7,27 (м, 6Н), 7,25 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,12-7,04 (м, 3Н), 6,77 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 8,6 Гц), 6,65 (д, 1Н, 1=1,5 Гц), 5,14 (с, 2Н), 5,08 (с, 2Н); ИК 3420, 3000, 1625 см-1; МС е1 т/ζ 405 (М+); СНЛ рассчит. для С28Н23ЛО2 + 0,40 Н2О.
Пример 142. Хлорирование индола для превращения в 5-бензилокси-3-хлор-2-(4-бензилоксифенил)1Н-индол.
Колбу загружали 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-1Н-индолом № 141 (8,0 г, 20,0 ммоль) и СН2С12 (50 мл). Реакцию охлаждали до 0°С и добавляли н-хлорсукцинимид (2,9 г, 22 ммоль). Реакцию перемешивали при 0°С в течение 20 мин. Затем реакцию промывали 10% раствором сульфита натрия, сушили над МдЗО4 и концентрировали. К полученному коричневому веществу добавляли МеОН и смесь перемешивали в течение 15 мин. Твердое вещество фильтровали с получением 6,8 г рыжеватокоричневого твердого вещества (78%).
Т. пл. =157-160°С; 1 Н-ЯМР (ΌΜ3Ο) 11,5 (с, 1Н), 7,80 (д, 2Н, 1=7,0 Гц), 7,42 -7,28 (м, 11Н), 7,17 (д, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,01 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 6,88 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,4 Гц), 5,17 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н); МС е1 т/ζ 439 (М+).
Пример 143. 5-Бензилокси-3-хлор-2-(2-метил-4-бензилоксифенил)-1Н-индол.
Этот индол синтезировали аналогично индолу № 142, как описано выше: 1Н-ЯМР (ΌΜ8Ο) 11,34 (с, 1Н), 7,48-7,44 (м, 4Н), 7,42-7,24 (м, 8Н), 7,02 (дд, 1Н, 1=9,3 Гц, 2,4 Гц), 6,95 (дд, 1Н, 1=8,4 Гц, 2,6 Гц), 6,88 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,4 Гц), 5,16 (с, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 2,23 (с, 3Н); МС е1 т/ζ 453 (М+).
Пример 144. Алкилирование индола с получением этилового эфира {4-[5-бензилокси-2-(4бензилоксифенил)-3 -хлориндол-1-илметил] фенокси }уксусной кислоты.
Эту процедуру выполняли аналогично процедуре, описанной для синтеза этиловых эфиров 3метилиндолуксусной кислоты, приведенной в общих чертах в способе 3.
Т.пл .=90-94°С; !Н-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,45 (д, 4Н, 1=7,8 Гц), 7,41-7,26 (м, 9Н), 7,14 (д, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,04 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,91 (дд, 1Н, 1=9,0 Гц, 2,5 Гц), 6,80-6,74 (м, 4Н), 5,24 (с, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 4,12 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 1,16 (т, 3Н, 1=7,5 Гц); МС е1 т/ζ 631 (М+).
Пример 145. Восстановление соединения № 144 для получения № 145 2-{4-[5-бензилокси-2-(4бензилоксифенил)-3 -хлориндол-1-илметил] фенокси}этанола.
Эту реакцию проводили аналогично реакции, описанной для синтеза 3-метилиндолов, приведенной в общих чертах в способе 4. Соединение не очищали и не характеризовали, а использовали на следующей стадии.
Пример 146. Бромирование соединения № 145 для получения бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-1[4-(2-бромэтокси)бензил]-3-хлор-1Н-индола.
Эту реакцию проводили аналогично реакции, приведенной в общих чертах в способе 5. Т.пл.=155158°С; 1 Н-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,45 (д, 4Н, 1=7,8 Гц), 7,41-7,25 (м, 9Н), 7,14 (д, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,04 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,91 (дд, 1Н, 1=9,0 Гц, 2,5 Гц), 6,74 (с, 4Н), 5,24 (с, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 4,20 (т, 2Н, 1=5,3 Гц), 3,74 (т, 2Н, 1=5,3 Гц); МС е1 т/ζ 631 (М+).
Пример 147. Замещение соединения № 146 пиперидином для получения 5-бензилокси-2-(4бензилоксифенил)-3 -хлор-1 -{4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Н-индола.
Эту реакцию проводили аналогично реакции, описанной для синтеза 3-метилиндолов, приведенной в общих чертах в способе 6, с использованием пиперидина для замещения бромида. Т.пл. 96-98°С; 1НЯМР (ΌΜ8Ο) 7,45 (д, 4Н, 1=7,8 Гц), 7,40-7,30 (м, 9Н), 7,14 (д, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,04 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,91 (дд, 1Н, 1=9,0 Гц, 2,5 Гц), 6,74 (с, 4Н), 5,24 (с, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 3,93 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 2,56 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 2,41-2,32 (м, 4Н), 1,48-1,39 (м, 4Н), 1,38-1,31 (м, 2Н).
Пример 148. 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-хлор- 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-1Ниндол.
Реакцию проводили, как описано выше, за исключением того, что используемым замещающим амином был гексаметиленамин. Т.пл.=94-97°С; 1Н-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,45 (д, 4Н, 1=7,8 Гц), 7,42-7,30 (м, 9Н),
7,14 (д, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,04 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,91 (дд, 1Н, 1=9,0 Гц, 2,5 Гц), 6,74 (с, 4Н), 5,24 (с, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 3,93 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 2,75 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 2,63-2,59 (м, 4Н), 1,58-1,44 (м, 8Н); МС е1 т/ζ 671 (М+).
Пример 149. 5-Бензилокси-2-(2-метил-4-бензилоксифенил)-3-хлор-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси) бензил]-1Н-индол.
Реакции получения этого соединения являются аналогичными реакциям, используемым для получения соединения № 147. Масло; 1 Н-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,50-7,29 (м, 11Н), 7,17 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,05 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,02 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,93-6,85 (м, 2Н), 6,75-6,65 (м, 4Н), 5,14 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 5,07 (м, 2Н), 3,92 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,55 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,42-2,29 (м, 4Н), 1,94 (с, 3Н), 1,44-1,40 (м, 4Н), 1,38-1,34 (м, 2Н).
- 33 005932
Пример 13 3. 3 -Хлор-2-(4-гидроксифенил)-1-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси]бензил]-1Н-индол-5-ол (НС1). 1
Синтезировали, как описано для примера 134. Т.пл.=233-235°С; 1Н-ЯМР (БМЗО) 10,50 (с, 1Н), 9,88 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 7,30-7,20 (м, 3Н), 6,90-6,80 (м, 7Н), 6,68 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 8,8 Гц), 5,20 (с, 2Н), 4,22 (т, 2Н, 1=4,8 Гц), 3,47 (т, 2Н, 1=4,8 Гц), 3,10 (шм, 4Н), 1,90 (с, 4Н); ИК (КВг) 3400, 1625, 1475, 825 см-1; МС е1 т/ζ 462 (М+); СНЫ рассчит. для С2 Н2 С1\ О; + 1НС1 + 0,75Н2О.
Пример 134. Удаление бензиловых эфиров для получения 3-хлор-2-(4-гидроксифенил)-1-[4-(2пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол-5-ола (НС1).
Бензиловые эфиры удаляли аналогично процедуре, приведенной для 3-метилиндолов, описанной в общих чертах в способе 7. Затем это соединение превращали в гидрохлоридную соль, как описано ранее в способе 8; Т.пл. =207-209°С; Ή-ЯМР (ΌΜ30) 10,10 (шс, 1Н), 9,86 (с, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 7,26 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,22 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,87 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,81-6,78 (м, 5Н), 6,65 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,2 Гц), 5,20 (с, 2Н), 4,27 (т, 2Н, 1=5,0 Гц), 3,44-3,37 (м, 4Н), 3,00-2,85 (м, 2Н), 1,81-1,60 (м, 5Н), 1,41-1,26 (м, 1Н); ИК (КВг) 3350, 1470, 1250 см-1; МС е1 т/ζ 476 (М+); СНЫ рассчит. для С28Н29С1Ы2О3 + НС1 + 1,5Н2О.
Пример 135. 3-Хлор-2-(4-гидроксифенил)-1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол-5-ол (НС1). Синтезировали, как описано для соединения примера 134.
Т.пл .= 196-198°С; Ή-ЯМР (ΌΜ30) 10,10 (шс, 1Н), 9,86 (с, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 7,26 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,22 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 6,87 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,84-6,78 (м, 5Н), 6,65 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,2 Гц), 5,20 (с, 2Н),
4,27 (т, 2Н, 1=5,0 Гц), 3,45-3,30 (м, 4Н), 3,21-3,10 (м, 2Н), 1,82-1,76 (м, 4Н), 1,65-1,46 (м, 4Н); МС е1 т/ζ 491 (М+); СНЫ рассчит. для С29Н31С1Ы2О3 + 1НС1 + 0,37Н2О; ИК (КВг) 3400, 3200, 1450, 1125.
Пример 136. 3 -Хлор-2-(4-гидрокси-2-метилфенил)-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Ниндол-5-ол.
Синтезировали, как описано для соединения примера 134, за исключением того, что это соединение не превращали в соль.
Пена; Ή-ЯМР (БМЗО) 9,64 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 7,25 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,03 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 6,79 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,78-6,65 (м, 7Н), 5,06-4,92 (м, 2Н), 3,94 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,62-2,57 (м, 2Н), 2,42-2,32 (м, 4Н), 1,90 (с, 3Н), 1,48-1,40 (м, 4Н), 1,40-1,32 (м, 2Н); МС е1 т/ζ 490 (М+); ИК (КВг) 3430, 2900, 1450 см-1; СНЫ рассчит. для С29Н31С1Ы2О3 +1,0 Н2О. Синтез 3-этилиндол-аналога № 137.
Это соединение синтезировали совершенно аналогично примеру, приведенному для 3метилиндолов, 8ирга, с использованием способов а и 2-8. Единственное отличие заключается в том, что используемым исходным материалом является 4'-(бензилокси)бутирофенон САЗ Ыо. [26945-71-1] вместо 4'-(бензилокси)пропиофенона. Результаты для промежуточных продуктов являются следующими.
Пример 150. 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-этил-1Н-индол Т.пл.=101-108°С; МС е1 т/ζ 433 (М+).
Пример 151. Этиловый эфир {4-[5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-этилиндол-1-илметил]фенокси}уксусной кислоты. Т.пл.=72-75°С; МС е1 т/ζ 625 (М+).
Пример 152. 2-{4-[5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-этилиндол-1-илметил]фенокси}этанол Т.пл .=105-113°С; МС е1 т/ζ 583 (М+).
Пример 153. Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-1-[4-(2-бромэтокси)бензил]-3 -этил-1Н-индол
Т.пл.=140°С(разл.); МС е1 т/ζ 647, 645 (М+, присутствует Вг).
Пример 154. 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-этил- 1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]1Н-индол.
Т.пл.=92-96°С; Ή-ЯМР (БМЗО) 7,47 (д, 4Н, 1=7,2 Гц), 7,42-7,39 (м, 4Н), 7,36-7,30 (м, 2Н), 7,27 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,18 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,14 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,10 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,79 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,2 Гц), 6,73 (с, 4Н), 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 4Н), 3,93 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,62-2,53 (м, 4Н), 2,40-2,33 (м, 4Н),
1,49-1,42 (м, 4Н), 1,37-1,30 (м, 2Н), 1,10 (д, 2Н, 1=7,2 Гц); МС е1 т/ζ 650 (М+Н+).
Пример 137. 2-(4-Г идроксифенил)-3 -этил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол-5-ол (НС1).
Т.пл.= 160-164°С; Ή-ЯМР (БМЗО) 9,78 (шс, 1Н), 9,69 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 7,14 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,05 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 6,87-6,78 (м, 7Н), 6,56 (дд, 1Н, 1=8,5 Гц, 2,4 Гц), 5,08 (с, 2Н), 4,25 (т, 2Н, 1=4,4 Гц), 3,45-3,38 (м, 5Н), 3,00-2,86 (м, 2Н), 2,57-2,50 (м, 2Н), 1,83-1,59 (м, 5Н), 1,41-1,28 (м, 1Н), 1,10 (т, 2Н, 1=7,5 Гц); ИК (КВг) 3400 шир, 3200 шир, 2920, 1610 см-1; МС е1 т/ζ 470 (М+); СНЫ рассчит. для С30Н34Ы2О3 + НС1 +1,5 Н2О.
- 34 005932
Пример 155. 5-Бензилокси-3-циано-2-(4-бензилоксифенил)-1Н-индол. В реакционной колбе 5бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-1Н-индол № 141 (5,90 г, 14,6 ммоль) смешивали с СН2С12 (90 мл) и охлаждали до 0°С (исходный материал полностью не растворялся в СН2С12). При энергичном перемешивании добавляли по каплям раствор хлорсульфонилизоцианата (2,26 г, 16,0 ммоль) в СН2С12 (25 мл) на протяжении периода 45 мин. Реакция протекала при 0°С в течение 2 ч при детектировании при помощи ТСХ образования нерастворимого Ν-хлорсульфонамидного промежуточного продукта. После этого периода по каплям добавляли Εΐ3Ν (1,47 г, 14,6 мл) в СН2С12 (25 мл) на протяжении 45 мин при 0°С. Нерастворимый остаток становился растворимым в растворителе реакции, когда добавление Εΐ3Ν приближалось к завершению. Реакции давали протекать еще в течение 1 ч при 0°С и 2 ч при комнатной температуре. Ход реакции можно было наблюдать по образованию нерастворимого твердого вещества в качестве продукта реакции по мере прохождения времени. Растворитель удаляли и твердый остаток растирали с метанолом с получением 4,0 г (63,8%). Т.пл .=238-242°С; 1Н-ЯМР (ΏΜ8Ο) 12,31 (с, 1Н), 7,88 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,48 (д, 4Н, 4=7,25 Гц), 7,55-7,30 (м, 7Н), 7,23 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,14 (д, 1Н, 4=2,4 Гц), 6,97 (дд, 1Н, 4=2,2 Гц, 8,8 Гц), 5,20 (с, 2Н), 5,17 (с, 2Н); МС е1 т/ζ 430 (М+).
Пример 156. 4-(2-Хлорэтокси)бензилбромид.
К 4-(2-хлорэтокси)бензиловому спирту СА8 Νο. [111728-87-1] (6,4 г, 34,31 ммоль) в диоксане (100 мл) при 0°С добавляли медленно тионилбромид (7,13 г, 34,31 ммоль). Реакция протекала при 0°С после 5 мин. Реакционную смесь разбавляли эфиром (200 мл) и промывали Н2О (1х30 мл), затем ЫаНСО3 (2х25 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл). Органический экстракт сушили над М§8О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (15% ЕЮАс/гексан) с получением 5,0 г (58%) целевого продукта. Т.пл .=64-66°С; 1Н-ЯМР (ΏΜ^) 7,37 (д, 2Н, 4=8,8 Гц), 6,93 (д, 2Н, 4=8,8 Гц), 4,68 (с, 2Н), 4,24 (т, 2Н, 4=5,05 Гц), 3,93 (т, 2Н, 4=5,27 Гц); МС е1 т/ζ 248 (М+).
Пример 157. Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-1-[4-(2-хлорэтокси)бензил]-3-циано-1Н-индол.
В реакционной колбе исходный материал 3-цианоиндола № 155 (2,86 г, 6,64 ммоль) растворяли в ДМФ (25 мл) при 0°С и медленно добавляли ЫаН (191,2 мг 8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. В отдельной реакционной колбе, содержащей 4-(2-хлорэтокси)бензилбромид № 156 (1,81 г, 7,28 ммоль) в ДМФ (15 мл), полученный, как описано выше, медленно добавляли раствор аниона индола, взятый шприцом. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин и затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию гасили несколькими каплями Н2О. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс (2х100 мл) и Н2О (80 мл). Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли (80 мл), сушили над \1у5О.| и концентрировали. Неочищенный продукт очищали растиранием с эфиром с получением продукта в виде белого твердого вещества (2,80 г, 70,4%). Т.пл.=160-162°С; 1Н-ЯМР (ΏΜ^) 7,53-7,28 (м, 13Н), 7,23 (м, 3Н), 6,97 (дд, 1Н, 4=2,4 Гц, 9,0 Гц), 6,866,78 (м, 4Н), 5,37 (с, 2Н), 5,18 (с, 4Н), 4,15 (т, 2Н, 4=4,8 Гц), 3,87 (т, 2Н, 4=5,3 Гц); МС е1 т/ζ 598 (М+).
Примеры 158 и 159. Замещение хлора пиперидином и гексаметиленамином проводили аналогично процедуре, описанной в общих чертах в способе 6, с использованием соединения примера 157 в качестве исходного материала, зирга.
Пример 158. 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-циано-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]1Н-индол.
- 35 005932
Т.пл .=148-150°С; Ή-ЯМР (ΏΜ8Ο) 7,54-7,30 (м, 13Н), 7,25-7,18 (м, 3Н), 6,98 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 9,0 Гц), 6,84-6,74 (м, 4Н), 5,35 (с, 2Н), 5,17 (с, 4Н), 3,94 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,55 (т, 2Н, 1=5,7 Гц), 2,35 (шс, 4Н),
1.50- 1,40 (м, 4Н), 1,38-1,25 (м, 2Н); ИК 3400, 2910, 2250, 1250 см-1; Μ8 РАВ т/ζ 648 (Μ+Нт).
Пример 159. 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-циано-1-[4-2-азепан-1-илэтокси)бензил]-1Ниндол.
Ή-ЯМР (ΏΜ8Ο) 8,60 (шс, 1Н), 7,60-7,28 (м, 12Н), 7,25-7,16 (м, 3Н), 6,97 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 9,0 Гц), 6,88-6,75 (м, 4Н), 5,35 (с, 2Н), 5,17 (с, 4Н), 3,92 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,08-3,00 (м, 2Н), 2,77 (т, 2Н, 1=5,9 Гц),
2,63 (т, 4Н, 1=4,8 Гц), 1,78-1,68 (м, 2Н), 1,60-1,40 (м, 4Н); МС е1 т/ζ 661 (М+).
Примеры 138 и 139. Бензиловые эфиры удаляли переносом водорода с использованием 1,4циклогександиена и 10% Ρά/С, как описано в способе 7. Соединения превращали в их соответствующие гидрохлоридные соли, как описано в способе 8.
Пример 138. 5-Гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол-3карбонитрил (НС1).
Т.пл.=173-175°С; Ή-ЯМР (ΏΜ8Ο) 10,40 (с, 1Н), 10,12 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 7,38 (м, 2Н), 7,30 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,02-6,90 (м, 3Н), 6,88 (с, 4Н), 6,75 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 9 Гц), 5,33 (с, 2Н), 4,30 (т, 2Н, 1=4,8 Гц),
3.51- 3,38 (м, 4Н), 2,92 (м, 2Н), 1,85-1,73 (м, 4Н), 1,68-1,59 (м, 1Н), 1,26-1,21 (м, 1Н);
ИК (КВг) 3400, 2200, 1250 см-1; МС е1 т/ζ 467 (М+); СΗN рассчит. для СЛАД +1,0НС1 +1,0Η2Ο.
Пример 139. 1-[4-(2-Азепан-1-илэтокси)бензил]-5-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1Н-индол-3-карбонитрил (НС1).
Т.пл.=160-163°С; Ή-ЯМР (ΏΜ8Ο) 10,22 (с, 1Н), 10,08 (с, 1Н), 9,35 (с, 1Н), 7,40-7,37 (м, 2Н), 7,30 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,0-6,90 (м, 3Н), 6,87 (с, 4Н), 6,74 (дд, 1Н, 1=2,41 Гц, 9 Гц), 5,33 (с, 2Н), 4,27 (т, 2Н, 1=5,0 Гц), 3,50-3,30 (м, 4Н), 3,20 (м, 2Н), 1,85-1,70 (м, 4Н), 1,65-1,50 (м, 4Н); ИК 3300, 2200, 1250 см-1; ΜС е1 т/ζ 481 (Μ+); СΗN рассчит. для «Ж + 1НС1 + 1^Ο.
Эфиры индолов № 97 и № 98
Таблица 9
Пример № К. Ζ
Пример № К. Ζ
160 Εί О
161 Р-Ви о
162 Е-Ви Ό
Способ 9.
Пример 162. Дипивалатный эфир 2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол-5-ола.
Свободное основание примера 97 использовали в качестве исходного материала для этого синтеза. Соединение 97 (1,0 г, 2,5 ммоль) в 20 мл СН2С12 обрабатывали диизопропилэтиламином (0,7 г, 6,3 ммоль) и каталитическим количеством ΏΜΑΡ. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и обрабатывали пивалоилхлоридом (0,7 мл, 5,6 ммоль), давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали разбавлением СН2С12 и промыванием водой и насыщенным раствором соли. После сушки над \1ΰ8Ο.| раствор концентрировали и хроматографировали на силикагеле (ΜеΟΗ/СΗ2С12, 1:19) с получением целевого материала в виде оранжевой пены (1,08 г). Затем материал
- 36 005932 помещали в 15 мл этилацетата и обрабатывали 2,5 мл раствора 1М НСЕЕ!^. Добавляли гексан до помутнения раствора. Продукт осаждали в виде соли НС1. Материал перекристалли-зовывали из смеси этилацетат/гексан с получением 0,42 г чистого соединения № 162: т.пл.-182-185°С; СНN рассчит. для СиНМА + НС1 + 0,25 Н2Ο.
Пример 160. Дипропионат 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ола (НС1).
Соединение получали аналогично соединению примера 162, за исключением того, что в качестве исходного материала использовали соединение № 98 и в качестве ацилирующего агента использовали пропионилхлорид: т.пл.=170,5-172°С; СНN рассчит. для Сз6Н42N2Ο5 + НС1 + 0,75 Н^; Μ8 ГАВ т/ζ 605 (Μ+Να)+.
Пример 161. Дипивалат 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол5-ола (НС1).
Соединение получали аналогично примеру 162, за исключением того, что используемым исходным материалом было соединение примера 98: т .пл. =143-151°С; №Ν рассчит. для Сд^^А + НС1 + 0,75 Н^.
Экспериментальная часть для примера 166
Схема 16. Синтез № 166
- 37 005932
Пример 166. 2-(4-Гидроксифенил)-3-метил-1-{4-[3-(пиперидин-1-ил)пропокси]бензил}-1Н-индол-5-ол.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со схемой 16 и стадиями, представленными ниже.
Способ 11.
Пример 163а. 4-(3-Хлорпропокси)бензиловый спирт.
Раствор 4-гидроксибензилового спирта СЛ8 Ыо.[623-05-2] (10 г, 80,5 ммоль) в этаноле (70 мл) обрабатывали 1,3-бромхлорпропаном (16,0 г, 100 ммоль) и гидроксидом калия (5,0 г, 89 ммоль) и нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор охлаждали и фильтровали и затем фильтрат концентрировали. Концентрат помещали в эфир и промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Материал хроматографировали на силикагеле с использованием смеси этилацетат/гексаны (3:7) с получением 11,6 г продукта в виде белого твердого вещества.
Т.пл.=65°С; Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,21 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,88 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 5,03 (т, 1Н, 1=5,7 Гц), 4,40 (д, 2Н, 1=5,5 Гц), 4,05 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 3,77 (т, 2Н, 1=6,4 Гц); МС еТ т/ζ 200.
Способ 12.
Пример 163Ь. 4-(3-Хлорпропокси)бензилбромид.
Раствор, состоящий из 4-(3-хлорпропокси)бензилового спирта № 162 (10,6 г, 52,8 ммоль) в диоксане (0,125 л) охлаждали до 0°С и обрабатывали добавлением по каплям тионилбромида (12,0 г, 58,0 ммоль). Спустя 10 мин реакция завершалась. Диоксан разбавляли этиловым эфиром и промывали водой, насыщенным раствором соли и затем сушили над сульфатом магния. Материал концентрировали с получением 15 г масла: Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,36 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,92 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 4,68 (с, 2Н), 4,08 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 3,77 (т, 2Н, 1=6,4 Гц); Μ8 ΡΑΒ т/ζ 266 (М+Н+).
Способ 13.
Пример 164. 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-1-[4-(3-хлорпропокси)бензил] -3 -метил-1Н-индол.
Раствор, состоящий из 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1Н-индола № 7 (6,5 г, 15,5 ммоль) в ДМФ (60 мл), охлаждали до 0°С и обрабатывали добавлением гидрида натрия (0,68 г, 17,0 ммоль) и перемешивали в течение 20 мин. Затем медленно добавляли раствор 4-(3-хлорпропокси)бензилбромида № 163 в ДМФ (10 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали ее в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетат промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Концентрат обрабатывали метанолом и 5 г целевого продукта осаждали в виде белого твердого вещества с точкой плавления 130-132°С.
Способ 14.
Пример 165. 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-1-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)бензил]-3 метил-1Н-индол.
Раствор 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-1-[4-(3-хлорпропокси)бензил]-3 -метил-1Н-индола № 164 (3 г, 5,1 ммоль), иодида калия (2,5 г, 15,3 ммоль) и пиперидина (3,0 мл, 30,6 ммоль) нагревали в ДМФ (30 мл) при 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь обрабатывали, выливая в воду и экстрагируя этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Раствор концентрировали до масла и продукт осаждали добавлением метанола. Продукт получали в виде белого твердого вещества: т.пл .= 104-106°С; Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,47 (д, 4Н, 1=7,5 Гц), 7,38 (кв, 4Н, 1=7,9 Гц), (м, 4Н), 7,36-7,30 (м, 1Н), 7,28 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,19 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,12-7,10 (м, 4Н), 6,80 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,0 Гц), 6,72 (с, 4Н), 5,14 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,86 (т, 2Н, 1=6,4 Гц), 2,35-2,20 (м, 5Н), 2,14 (с, 3Н), 1,78-1,75 (м, 2Н), 1,47-1,42 (м, 4Н), 1,40-1,31 (м, 2Н); МС еТ т/ζ 650.
Способ 15.
Пример 166. 2-(4-Гидроксифенил)-3-метил-1-{4-[3-(пиперидин-1-ил)пропокси]бензил}-1Н-индол-5-ол.
Раствор 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-1-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)бензил]-3 -метил1Н-индола № 165 (2,35 г) в тетрагидрофуране (25 мл) и этаноле (25 мл) добавляли к 2,3 г 10% палладия на угле. Добавляли циклогексадиен (10 мл) и реакционной смеси давали перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Катализатор отфильтровывали через целит и реакционную смесь концентрировали и хроматографировали на силикагеле с использованием смеси дихлорметан/метанол (4:1) для элюирования продукта (0,8 г в виде белой пены).
Т.пл.= 125-130°С; Ή-ЯМР 9,68 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,15 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,05 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,85 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,80 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,74 (д, 4Н, 1=2,6 Гц), 6,57 (дд, 1Н, 1=8,6 Гц, 2,2 Гц), 5,09 (с, 2Н), 3,88 (т, 2Н, 1=6,4 Гц), 3,60-3,15 (м, 2Н), 2,62-2,38 (м, 4Н), 2,09 (с, 3Н), 1,92-1,78 (м, 2Н), 1,55-1,43 (м, 4Н), 1,42-1,30 (м, 2Н); ИК (КВг) 3400 (шир), 2900, 1620, 1515 см-1; МС еТ т/ζ 470.
Синтез № 167 и № 168 •он
- 38 005932
Таблица 10
он
САЗ #(121-33-5]
Схема 17. Синтетическая схема для примеров 167 и 168
Синтез соединения примера 167 2-(4-гидроксифенил)-1-[3-метокси-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-3-метил-1Н-индол-5-ол.
Пример 169. Этиловый эфир (4-формил-2-метоксифенокси)уксусной кислоты.
Колбу, содержащую ванилин (20 г, 0,13 моль), этилбром-ацетат (28,4 г, 0,17 моль) и карбонат калия (32,7 г, 0,24 моль) и ацетон (200 мл), нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакции давали остыть до комнатной температуры. Ацетон отгоняли и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Этилацетат промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Органический слой концентрировали и твердое вещество растирали с гексанами с получением 28,4 г соединения примера 169. Т.пл.=56-59°С; 'И-ЯМР (ΌΜ8Ο) 9,83 (с, 1Н), 7,50 (дд, 1Н, 1=2,0 Гц, 8,3 Гц), 7,42 (д, 1Н, 1=1,7 Гц), 7,07 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 4,91 (с, 2Н), 4,16 (т, 2Н, 1=7,2 Гц), 3,84 (с, 3Н), 1,20 (т, 3Н, 1=7,1 Гц); МС е1 т/ζ 238 (М+); СНП рассчит. для С^Н^^
Пример 170. Этиловый эфир (4-хлорметил-2-метоксифенокси)уксусной кислоты.
Раствор соединения примера 169 (28,8 г, 0,119 моль) в 600 мл смеси ЕЮН/ТГФ (1:1) обрабатывали боргидридом натрия (2,25 г, 0,06 моль) при 0°С и перемешивали в течение 45 мин. Растворители выпаривали и реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1н. раствором НС1. Полученный таким образом продукт (14,2 г, 0,059 моль) в виде масла растворяли в 140 мл ТГФ и охлаждали до 0°С. Затем этот раствор обрабатывали добавлением по каплям тионилхлорида (7,38 г, 0,062 моль) при 0°С. Спустя 1 ч реакционную смесь выливали в 400 мл воды и экстрагировали эфиром. Эфирный слой промывали раствором бикарбоната натрия и сушили над сульфатом магния. Полученный раствор концентрировали и хроматографировали на силикагеле с использованием смеси этилацетат/гексаны (1:9). Продукт получали в виде 10,5 г белого твердого вещества. Т.пл.=64-66°С;
'[ 1-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,06 (д, 1Н, 1=2,1 Гц), 6,91 (дд, 1Н, 1=2,0 Гц, 2,2 Гц), 6,83 (д, 1Н, 1=2,1 Гц), 4,75 (с, 2Н), 4,70 (с, 2Н), 4,13 (т, 2Н, 1=7,2 Гц), 3,77 (с, 3Н), 1,19 (т, 3Н, 1=7,1 Гц); МС е1 т/ζ 258 (М+); СНП рассчит. для С12Н15СЮ4.
Пример 171. Этиловый эфир {2-метокси-4-[5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метилиндол-1илметил]фенокси}уксусной кислоты.
Алкилирование индола № 7 проводили, как описано ранее в способе № 3, с использованием соединения примера 170 в качестве электрофила.
Т.пл.120-123°С; 2Н-Н-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,48-7,20 (м, 13Н), 7,18-7,10 (м, 3Н), 6,80 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 8,8 Гц), 6,64 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,52 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 6,24 (дд, 1Н, 1=1,9 Гц, 8,1 Гц), 5,13 (с, 4Н), 5,10 (с, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 4,10 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 3,58 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 1,15 (т, 3Н, 1=7,0 Гц); МС е1 т/ζ 641 (М+).
Пример 172. 2-{2-Метокси-4-[5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил]фенокси}этанол.
Восстановление эфира № 171 выполняли, как описано ранее в способе 4.
- 39 005932
Т.пл .=86-90°С; !Н-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,48-7,20 (м, 13Н), 7,18-7,10 (м, 3Н), 6,80 (дд, 1Н, 1=2,5 Гц, 8,8 Гц),
6,64 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,52 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 6,24 (дд, 1Н, 1=1,9 Гц, 8,1 Гц), 5,13 (с, 4Н), 5,10 (с, 2Н), 4,76 (т, 2Н, 1=5,5 Гц), 3,83 (т, 2Н, 1=5,1 Гц), 3,63 (кв, 2Н, 1=5,3 Гц), 3,56 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н); МС е1 т/ζ 599 (М+).
Пример 173. 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-1-[3-метокси-4-(2-бромэтокси)бензил]-3-метил1 Н-индол.
Превращение спирта примера 172 в бромид выполняли аналогично процедуре, описанной в способе 5. Т.пл .= 150-152°С; !Н-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,48-7,20 (м, 13Н), 7,18-7,10 (м, 3Н), 6,80 (дд, 1Н, 1=2,5 Гц, 8,8 Гц),
6,64 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,52 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 6,24 (дд, 1Н, 1=1,9 Гц, 8,1 Гц), 5,13 (с, 4Н), 5,10 (с, 2Н), 4,15 (т, 2Н, 1=5,3 Гц), 3,70 (т, 2Н, 1=5,7 Гц), 3,58 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н); МС е1 т/ζ 661 (М+).
Пример 174. 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-[3-метокси-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]- 1Н-индол.
Замещение бромида пиперидином проводили, как описано ранее в способе 6.
!Н-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,48-7,20 (м, 13Н), 7,18-7,10 (м, 3Н), 6,80 (дд, 1Н, 1=2,5 Гц, 8,8 Гц), 6,64 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,52 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 6,24 (дд, 1Н, 1=1, 9 Гц, 8,1 Гц), 5,13 (с, 4Н), 5,10 (с, 2Н), 3,90 (т, 2Н, 1=5,7 Гц), 3,55 (с, 3Н), 2,62-2,50 (шс, 2Н), 2,45-2,30 (шс, 4Н) 2,15 (с, 3Н), 1,50-1,40 (м, 4Н), 1,40-1,35 (м, 2Н); Μ8 ГАВ т/ζ 667 (М+Н+).
Пример 175. 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-[2-метокси-4-(2-азепан-1-илэтокси) бензил]-1Н-индол.
Реакцию проводили точно как для соединения примера 174, за исключением того, что вместо пиперидина использовали гексаметиленамин для замещения бромида. Пена; 1Н-ЯМР (ΌΜ8Ο) 7,48-7,20 (м, 13Н), 7,18-7,10 (м, 3Н), 6,80 (дд, 1Н, 1=2,5 Гц, 8,8 Гц), 6,64 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,52 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 6,24 (дд, 1Н, 1=1,9 Гц, 8,1 Гц), 5,13 (с, 4Н), 5,10 (с, 2Н), 3,90 (т, 2Н, 1=5,7 Гц), 3,55 (с, 3Н), 2,85-2,70 (шс, 2Н), 2,70-2,55 (шс, 4Н), 2,10 (с, 3Н), 1,60-1,15 (м, 8Н); Μ8 ГАВ т/ζ 681 (М+Н+).
Пример 167. 2-(4-Г идроксифенил)-1-[3 -метокси-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-3 -метил-1Ниндол-5-ол.
Соединение № 173 гидрировали гидрированием с переносом водорода, как описано ранее в способе 7. Соединение выделяли в виде гидрохлоридной соли растворением в эфире и обработкой 1,2 эквивалентами раствора 1н. эфир/НС1 (вариант способа 8). Т.пл.=123-127°С; 1Н-ЯМР (ΌΜ8Ο) 10,20 (шс, 1Н), 9,72 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,17 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,11 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,87 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,79 (м, 2Н), 6,57 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 8,8 Гц), 6,55 (д, 1Н, 1=1,7 Гц), 6,33 (дд, 1Н, 1=1,7 Гц, 8,1 Гц), 5,11 (с, 2Н), 4,23 (т, 2Н, 1=4,8 Гц), 3,60 (с, 3Н), 3,45 (м, 2Н), 3,35 (м, 2Н), 2,95 (м, 2Н), 2,10 (с, 3Н), 1,70 (м, 5Н), 1,35 (м, 1Н); ИК 3500, 1500, 1275 см-1; Μ8 (+) ГАВ т/ζ 487 (Μ+Π+). СШрассчит. для С30Н3^Ю4 + 1 НС1 +1,0Н2О.
Пример 168. 2-(4-Г идроксифенил)-1-[3 -метокси-4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-3 -метил-1Н-индол5-ол.
Получали так же, как описано для примера 167.
Т.пл.= 142-146°С; !Н-Н-ЯМР (ΌΜ8Ο) 10,36 (с, 1Н), 9,72 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,18 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,11 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 6,87 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 6,82 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 6,79 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 6,57 (дд, 1Н, 1=2,2 Гц, 8,6 Гц), 6,55 (д, 1Н, 1=1,8 Гц), 6,33 (дд, 1Н, 1=1,5 Гц, 8,1 Гц), 5,11 (с, 2Н), 4,24 (т, 2Н, 1=4,6 Гц), 3,60 (с, 3Н), 3,40 (м, 4Н), 3,20 (м, 2Н), 2,10 (с, 3Н), 1,75 (м, 4Н), 1,55 (м, 4Н); ИК (КВг) 3300, 1500, 1270, 1200 см-1; Μ8 (+) ГАВ т/ζ 501 (Μ+Н+Е №Ν рассчит. для СяН^ +1,0НС1 + 0,12СН3ОН.
Биологические данные
Способ 16. Тест связывания рецептора эстрогена ίη νίΐτο.
Клетки СНО, сверхэкспрессирующие рецептор эстрогена, выращивали в чашках 150 мм2 в ΌΜΕΜ + 10% фетальная телячья сыворотка, очищенная покрытым декстраном углем. Планшеты промывали дважды ЗФР и один раз 10 мМ Трис-НС1, рН 7,4, 1 мМ ЭДТА. Клетки собирали выскребанием поверхности и затем суспензию клеток помещали на лед. Клетки разрушали ручным измельчителем ткани с мотором с использованием двух 10-секундных нажатий пускового включателя. Неочищенный препарат центрифугировали при 12000 д в течение 20 мин с последующим 60-минутным центрифугированием при 100000 д для получения цитозоля, не содержащего рибосом. Затем цитозоль замораживали при -80°С. Концентрацию белка определяли при помощи БСА-теста с ссылочным стандартным белком.
Условия анализа связывания
Конкурентный анализ выполняли в 96-луночном планшете (из полистирола*), который связывает <2,0% общего включенного [3Н]-17в-эстрадиола, и каждую точку данных брали в трех повторениях. В каждую лунку вносили аликвоту 100 мкг/100 мкл препарата рецептора. Насыщающую дозу смеси 2,5 нМ [3Н]-17р-эстрадиол + конкурент (или буфер) в объеме 50 мкл добавляли в предварительной конкуренции, когда оценивали 100х и 500х конкурента, использовали только 0,8 нМ [3Н] -17в-эстрадиол. Планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. В конце инкубационного периода в каждую лунку добавляли 150 мкл охлажденного на льду покрытого декстраном угля (5% активированный уголь, покрытый 0,05% декстраном 69К) и планшет сразу же центрифугировали при 99 д в течение 5 мин при 4°С. Затем 200 мкл раствора супернатанта брали для сцинтилляционного счета. Пробы считали до 2%
- 40 005932 или 10 мин, в зависимости от того, что имело место раньше. Поскольку полистирол абсорбирует небольшое количество [3Н]-17в-эстрадиола, лунки, содержащие радиоактивность и цитозоль, но не обработанные углем, были включены для определения количеств доступного изотопа. Лунки, содержащие радиоактивность, но не содержащие цитозоля, также обрабатывали углем для определения неудаляемых распадов/мин [3Н]-17в-эстрадиола. Использовали планшеты Корнинг № 25880-96, так как было показано, что они связывают наименьшее количество эстрадиола.
Анализ результатов
Импульсы в минуту (срт, имп/мин) радиоактивности автоматически превращали в распады в минуту (брт, расп/мин) при помощи сцинтилляционнного счетчика Весктап 7500, с использованием ряда погашенных стандартов для получения числа распадов Н для каждой пробы. Для расчета % связывания эстрадиола в присутствии 100- или 500-кратного конкурента использовали следующую формулу:
((расп/мин пробы - расп/мин, не удаляемые углем/(расп/мин эстрадиола - расп/мин, не удаляемые углем)) х 100% = % связывания эстрадиола
Для построения кривых 1С50 % связывания изображали графически в зависимости от соединения. 1С50 получали для соединений, которые обнаруживают >30% конкуренцию при 500х концентрации конкурента. В отношении описания этих способов см. Ни1те, Е.С., еб. 1992. Кесер1ог-1 тцапб 1п1егасбоп8: А Ргасйса1 Арргоасй. ΙΚΤ Ргезз, Ые\у Уогк (см., в частности, главу 8).
- 41 005932
- 42 005932
117 ОН 4' -Г1 О 0,10
118 ОН 3'-ОМе,4'-он Ό Ν/Α
119 ОН 3' , 4'-осн2о- Ό 0, 070
120 ОН 4'-О-1РГ Ό 0,10
121 ОН 4'-Ο-ΪΡΓ О 0, 080
122 ОН 4'-О—Ср Ό 0, 080
123 ОН 4'-СГ3 Ό 0,17
124 ОН 4'-СНз Ό 0,11
125 ОН 4'-С1 Ό 0,11
126 ОН 2',4'- диметокси Ό Ν/Α
127 он 3' -он Ό 0,019
128 он З'-ОН О 0,009
129 он 4'-ОН,3'-ΕΊ Ό 0,0055
130 он 4' -ОН,3'-Г1 О 0, 013
131 он 3' -ОМе Ό 0, 12
132 он 4' -ОСЕ3 Ό 0,05
Таблица 12. Связывание рецептора эстрогена
- 43 005932
Таблица 13. Связывание рецептора эстрогена
Прим. № К Ζ Связывание рецептора 1С50 мкМ
160 ЕС о Ν/Α
161 Р-Ви о Ν/Α
162 Р-Ви Ό Нет связывания
Ν/А- не определялось
Таблица 14 Связывание рецептора эстрогена
Прим. № X 0 Ζ Связывание рецептора Ю50 мкМ
166 ОН 4' -ОН Ό 0, 099
- 44 005932
Таблица 15. Связывание рецептора эстрогена
Способ 17. Тест щелочной фосфатазы на клетках Ишикава.
Сохранение и обработка клеток.
Клетки Ишикава сохраняли в среде Ι)Μ1:ΜΤΊ2 (50%:50%), содержащей феноловый красный + 10% фетальную телячью сыворотку, и эта среда была дополнена 2 мМ Глутамаксом, 1% пен/стреп и 1 мМ пируватом натрия. За пять дней перед началом каждого эксперимента (обработки клеток) данную среду заменяли на ^ΜЕΜ/Ρ12, не содержащую фенолового красного, содержащую 10% сыворотку, очищенную углем, покрытым декстраном. В день перед обработкой, клетки собирали с использованием 0,5% трипсина/ЭДТА и высевали при плотности 5 х 104 клеток на лунку в 96-луночных планшетах для культуры ткани. Тест-соединения вносили в дозах 10-6, 10-7 и 10-8 М, в дополнение к 10-6 М (соединение) +10-9 М 17 β-эстрадиол, для оценки способности данных соединений функционировать в качестве антиэстрогенов. Клетки обрабатывали в течение 48-часового периода перед анализом.
Каждый 96-луночный планшет содержал контроль (17 β-эстрадиол). Популяция проб для каждой дозы была п=8.
Определение щелочной фосфатазы
В конце 48-часового периода среды отсасывали и клетки промывали три раза забуференным фосфатом солевым раствором (ЗФР). В каждую лунку добавляли 50 мкл лизисного буфера (0,1 М Трис-НС1, рН 9,8, 0,2% Тритон Х-100). Планшеты помещали при -80°С минимально на 15 мин. Планшеты оттаивали при 37°С с последующим добавлением 150 мкл 0,1 М Трис-НС1, рН 9,8, содержащего 4 мМ паранитрофенилфосфат (ρΝΡΡ), в каждую лунку (конечная концентрация, 3 мМ ρΝΡΡ).
Расчеты поглощения и наклонов производили с использованием программы КтейсСа1с Аррйсайоп ргодгат (Вю-Тек 1пз1гитеп1з, 1пс., Атоозкг УТ). Результаты выражены в виде среднего +/- 8.Ό. (Ст. откл.) скорости ферментативной реакции (наклона), усредненной на протяжении линейной части кинетической кривой реакции (считываний оптической плотности каждые 4 мин в течение 30 мин регистрации поглощения). Результаты для соединений суммированы в виде процента ответной реакции относительно 1 нМ 17 β-эстрадиола.
Различные соединения анализировали на эстрогенную активность по способу щелочной фосфатазы и рассчитывали соответствующие величины ЕЭ50 (95% С.1.). Четыре перечисленные ниже использовали в качестве ссылочных стандартов (эталонов):
β-Эстрадиол 0,03 нМ
17а-Эстрадиол 1,42 нМ
Эстриол 0,13 нМ
Эстрон 0,36 нМ
Приведенные способы описаны Нойпка, С.Р., На1а, Н., Кигашо1о, Н. апй Оигр1йе, Е. (1986) ЕйесП о£ 81его1й йогтопез апй апйз1его1йез оп а1кайпе рйозрйаШзе асруру т йитап епс1оте1па1 сапсег се11з (1зй1каша йте). Сапсег Кезеагсй, 46:2771-2774, и йййейе1й, В.А., Оигр1йе, Е., Μа^к^еш^сζ, й., ΜοΚ^, В. апй Носййегд, К.В. (1990) А 81тр1е апй зепзШуе тхсгоШег рйне езР'ореп йюаззау йазей оп зйти1айоп а1кайпе рйозрйа!азе т 1зй1каша се11з; ЕзНодеп асйоп о£ Ό5 айгепа1 з!его1йз. Епйосппо1оду, 6:2757-2762.
Тест щелочной фосфатазы на клетках Ишикава
Соединение Активация, % β-Эстрадиол 100% активность
Тамоксифен 0% активность (45% с 1 нМ 17 β-эстрадиолом)
Ралоксифен 5% активность (5% с 1 нМ 17 β-эстрадиолом)
Соединение примера № 98 1% активность (1% с 1 нМ 17 β-эстрадиолом)
- 45 005932
Способ № 18. Инфекционный тест с 2Х УГГ ЕКЕ.
Сохранение клеток и обработка
Клетки яичника Китайского хомячка (СНО), которые были стабильно трансфицированы рецептором эстрогена человека, сохраняли в ΩΜΞΜ +10% фетальная телячья сыворотка (ФТС). За 48 ч перед обработкой среду для выращивания заменяли средой ΩΜΗΜ, не содержащей фенолового красного, содержащей 10% ФТС, очищенную углем, покрытым декстраном (среда обработки). Клетки высевали при плотности 5000 клеток на лунку в 96-луночные планшеты, содержащие 200 мкл среды на лунку.
Трансфекция с использованием фосфата кальция
Репортерную ДНК (плазмиду рСЬ2 Рготеда, содержащую две тандемные копии вителлогенина ЕКЕ впереди минимального промотора тимидинкиназы, запускающего ген люциферазы), объединяли с плазмидой, экспрессирующей β-галактозидазу рСН110 (РЕагтаиа) и ДНК-носителем (ρΤΖ18υ), в следующем соотношении:
мкг репортерной ДНК;
мкг ДНК рСН110;
мкг ρΤΖ18υ;
мкг ДНК/1 мл раствора для трансфекции.
Указанную ДНК (20 мкг) растворяли в 500 мкл 250 мМ стерильного СаС12 и добавляли по каплям к 500 мкл 2 х НеВ8 (0,28М ЫаС1, 50 мМ НЕРЕ8, 1,5 мМ Ыа2НРО4, рН 7,05) и инкубировали при комнатной температуре в течение 20 мин. 20 мкл данной смеси добавляли в каждую лунку клеток и оставляли на клетках в течение 16 ч. В конце инкубации осадок удаляли, клетки промывали средой, среду заменяли свежей средой и клетки обрабатывали носителем, 1 нМ 17в-эстрадиолом, 1 мкМ соединением или смесью 1 мкМ соединения + 1 нМ 17в-эстрадиола (тесты на антагонизм в отношении эстрогена). Каждый вариант обработки выполняли на 8 лунках (п=8), которые инкубировали в течение периода 24 ч перед определением активности люциферазы.
Определение люциферазы
После 24-часововой экспозиции с соединениями среду удаляли и каждую лунку промывали 2 х 135 мкл ЗФР, не содержащего Мд'' и СаО После удаления ЗФР в каждую лунку добавляли 25 мкл лизисного буфера Рготеда и давали планшету стоять при комнатной температуре в течение 15 мин и еще 15 мин при -80°С и еще 15 мин при 37°С. 20 мкл лизата переносили в непрозрачный 96-луночный планшет для оценки люциферазной активности, а оставшийся лизат (5 мкл) использовали для оценки β-галактозидазной активности (для нормализации трансфекции). Субстрат люциферан (Рготеда) добавляли в аликвотах 100 мкл в каждую лунку автоматизированным образом при помощи люминометра и производимый свет (относительные световые единицы) считывали 10 с после добавления.
Инфекционный тест люциферазы (стандарты)
Соединение активация, %
17в-Эстрадиол 100% активность
Эстриол 38%активность
Тамоксифен 0% активность (10% с 1 нМ 17в-эстрадиолом)
Ралоксифен 0% активность (0% с 1 нМ 17в-эстрадиолом)
Определение β-галактозидазы
К оставшимся 5 мкл лизата добавляли 45 мкл ЗФР. Затем добавляли 50 мкл 2Х буфера для определения активности β-галактозидазы Рготеда, хорошо перемешивали и инкубировали при 37°С в течение 1
ч. Планшет, содержащий стандартную кривую (0,1-1,5 миллиединиц в трех повторениях), устанавливали для каждой экспериментального варианта. Планшеты анализировали на спектрофотометрическом планшет-ридере ΜοΚα-ΐΠπ Эеу1се5 при 410 нм. Оптические плотности для неизвестных вариантов преобразовывали в миллиединицы математической экстраполяцией из стандартной кривой.
Анализ результатов
Данные по люциферазе получали в виде относительных световых единиц (КЬи), накапливаемых во время 10-секундных измерений, и автоматически переносили в файл ШР (8А8 Гпс), где вычитали фон КЬи. Величины β-галактозидазы автоматически вводили в данный файл и делили указанные величины на КЬи для нормализации результатов. Средние величины и стандартные отклонения определяли из п=8 для каждого варианта. Активность соединений сравнивали с 17β-эстрадиолом для каждого планшета. Процент активности в сравнении с 17β-эстрадиолом рассчитывали с использованием формулы %=((эстрадиол-контроль)/(величина соединения)) х 100. Указанные способы описаны Тхикегтап, М.Т., Еь1у, А., §аηΐ^80-Μе^е, Ό., ПатеНап, Р., Рагкег, Μ.Ο., §1еш, К.В., Р1ке, к XV. апб Μс^οппе1. ΌΤ. (1994). Трансактивирующая способность рецептора эстрогена человека определялась как клеточным, так и промоторным контекстом и опосредовалась двумя функционально отличающимися внутримолекулярными районами (см. ΜοΕ^^ Епбосгшо1оду, 8:21-30).
- 46 005932
Таблица 16. Инфекционная активность люциферазы
- 47 005932
135 7 3
136 16 10
137 6 8
138 -2 -1
139 -12 -13
160 Ν/Α Ν/Α
161 Ν/Α Ν/Α
162 -14 -13
166 25 23
167 4 10
168 3 7
Ν/Α - не определялась
Способ № 19. Утеротрофический/антиутеротрофический биотест на крысах.
Эстрогенные и антиэстрогенные свойства данных соединений определяли в утеротрофическом (2-х дневном) тесте на неполовозрелых крысах (как описано ранее Ь.1. В1аск апб К.Ь. Оообе, кб'е 8с1епсез, 26, 1453 (1980)). Неполовозрелых крыс 8ргадие-БаШеу (самок, 18-дневных) тестировали в группах по 6 крыс. Животных обрабатывали ΐρ-инъекцией (внутрибрюшинно) один раз в день 10 мкг соединения, 100 мкг соединения (100 мкг соединения + 1 мкг Πβ-эстрадиола) для проверки антиэстрогенности, и 1 мкг 17р-эстрадиола, с 50% ДМСО/50% солевого раствора в качестве инъекционного носителя. В день 4 животных умерщвляли СО2-асфиксией и их матки извлекали и очищали от избыточных липидов, удаляли всю жидкость и определяли сырой вес. Небольшой срез рога матки передавали для гистологии, а остальное использовали для выделения общей РНК для оценки экспрессии гена компонента 3 комплемента.
Таблица 17
Трехдневный анализ матки неполовозрелых крыс
Вес мг матки № прим.
Вес матки мг
Носитель
Вес матки мг
100 мкг соед. 100 +1 мкг 17βэстрадиола
Вес матки мг мкг соед. 1 мкг 17β— эстрадиола
Тамоксифен 71,4 мг не опр. 98,2 мг 42,7 мг
№ 85 41,1 мг 92,4 мг 94,4 мг 26,6 мг
№ 94 28,1 мг 93,7 мг 88,5 мг 22,3 мг
№ 97 27,4 мг 24,3 мг 63,2 мг 30,7 мг
№ 98 29, 4 мг 27,9 мг 94,1 мг 35,9 мг
№ 100 59, 9 мг 68,7 мг 91,9 мг 23,4 мг
№ 101 65,1 мг 71,0 мг 113,7 мг 27,7 мг
№ 122 46,7 мг 38,7 мг 103,4 мг 30,3 мг
№ 123 39,2 мг 61,4 мг 94,4 мг 26,1 мг
№ 138 28,4 мг 37,9 мг 93,9 мг 24,6 мг
№ 139 30, 4 мг 45,0 мг 82,1 мг 20,5 мг
№ 168 43,2 мг 81,7 мг 98,9 мг 25,5 мг
Способ № 20. Шестинедельная модель овариэктомированных крыс.
Самок крыс 8ргадие-БаШеу СБ, овариэктомированных (ονχ) или ложно-овариэктомированных (зкат ονχ), получали спустя 1 день после операции из фермы Тасошс Рагт (диапазон веса 240-275 г). Их содержали по 3 или 4 крысы на клетку в помещении при режиме 14/10 (свет/темнота) и снабжали кормом (кормом для крыс Риппа сКо\\') и водой аб 11Ы1ит. Обработку для всех исследований начинали спустя 1 день после доставки животных и им вводили дозы в течение 5 или 7 дней в неделю, как указано, в течение 6 недель. Группа соответствующего возраста ложно-оперированных крыс, не получавшая никакой обработки, служила в качестве интактной, изобилующей эстрогеном контрольной группы для каждого исследования. Все растворы для обработки готовили в 1% твине 80 в нормальном солевом растворе при определенных концентрациях таким образом, что объем раствора для обработки был 0,1 мл/100 г веса тела. 17в-эстрадиол растворяли в кукурузном масле (20 мкг/мл) и вводили подкожно, 0,1 мл на крысу. Все дозы корректировали с трехнедельными интервалами в соответствии с измерениями среднего веса тела для группы.
Спустя пять недель после начала обработки и за одну неделю перед завершением данного исследования каждую крысу оценивали на минеральную плотность кости (ВЫБ). ВЫБ проксимальных больше
- 48 005932 берцовых костей (РТ) и четвертых поясничных позвонков (Б4) измеряли у анестезированных крыс с использованием рентгеновского абсорбциометра с двойной энергией (йиа1 епегду Х-гау) (Есйзе ХК-26, ΝοιΊίίικΙ Согр. Εΐ. ΑίΕίηδ, ΑΙ). Измерения рентгеновского абсорбциометра с двойной энергией (ЭХА) для каждой крысы выполняли следующим образом: за пятнадцать минут перед ЭХА-измерениями крысу анестезировали внутрибрюшинной инъекцией 100 мг/кг кетамина (Βηδΐοΐ Εαδοίαΐοι^δ, Зугасизе, ΝΥ) и 0,75 мг/кг ацепромазина (/Аесю. Εΐ. ^οάде, 1А). Крысу помещали на акриловый стол под ЭХА-сканер перпендикулярно его пути; конечности вытягивали и прикрепляли бумажной лентой к поверхности стола. Предварительное сканирование выполняли при скорости сканирования 50 мм/с с разрешением сканирования 1,5 мм х 1,5 мм для определения представляющего интерес участка в РТ и Б4. Программное обеспечение для малых субъектов применяли при скорости сканирования 10 мм/с с разрешением 0,5 мм х 0,5 мм для окончательных измерений ΒΜΌ. Указанное программное обеспечение позволяет оператору определять зону шириной 1,5 см для охвата общей длины Б4. ΒΜΌ для соответствующих участков рассчитывали при помощи данного программного обеспечения как функцию ослабления рентгеновского излучения с двойным лучом (46,8 КэВ и 80 КэВ), генерируемого источником под субъектом, и детектора, перемещающегося вдоль заданной зоны над указанным субъектом. Данные для ΒΜΌ-величин (выраженных в г/см2) и индивидуальные сканы сохраняли в памяти программного обеспечения для статистического анализа. Спустя одну неделю после оценки минеральной плотности кости (ΒΜΌ) крыс умерщвляли асфиксией углекислым газом и кровь собирали для определения холестерина. Матки извлекали и определяли их вес. Общий холестерин определяли при помощи клинического анализатора Хитачи 911 (Βοейппдег Μаηηйе^т) с использованием набора для определения холестерина Сйο1е8ΐе^ο1/ΗΡ. Статистические результаты сравнивали однофакторным дисперсионным анализом с критерием ПиппеГ
Таблица 18. Шестинедельное испытание на овариэктомированных крысах соединения примера 98
ΒΜϋ Вес тела Вес матки Холестерин
Обработка (мг/см2)а' ь (г)а'с (мг)а'° (мг/дл) а'с
Проксималь-
ная больше-
берцовая кость
Испытание 3
Ложноопер.
(Интактные) 0,211** 0,183* 43, 0* 426,4** 71,6**
±0,003 ±0,003 ±6, 0 ± 25, 0 ±5, 0
Носитель (ονχ) 0,189 0, 169 62,7 118,2 87,2
±0,004 +0,004 ±8,2 +7, 8 ±3, 0
Пример 98 0,3 мг/кг, п.о. 0,210** +0,003 0,173**± 0, 003 46,8** ±6, 6 149,3** ±4, 4 59,0** ±2,2
Ралоксифен 3 мг/кг, п.о. 0,207** +0,006 0,170** ±0,003 25,3** ±5,4 191,6** ±9, 3 55,0** ±2,4
17р-эстрадиол 2 мкг/крыса, з.с. 0,224** ±0,004 0,169** ±0,004 33,1**± 4,9 426,0** ±18, 4 95,5** ±3, 9
а Среднее ± 8ΕΜ (среднеквадратичная ошибка среднего) ь После 5 недель обработки с После 6 недель обработки а Обработка 1 раз в день х 7 дней/неделя х 6 недель * р<0,05 против соответствующей величины носителя ** р<0,01 против соответствующей величины носителя

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция, содержащая один или несколько эстрогенов и соединение, имеющее структуру где К1 представляет ОН;
    К2, К3, К5 и Кб представляют Н;
    К4 представляет ОН;
    Х представляет С3-С6алкил; п равно 2 или 3;
    Υ представляет фрагмент где К7 и К8 соединены вместе в виде -(СН2)р-, где р обозначает целое число от 2 до 6, с образованием кольца;
    или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
  2. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая соединение, где Х представляет СН3;
    Υ обозначает фрагмент и
    К7 и К8 соединены вместе в виде -(СН2)Г, где г обозначает целое число от 4 до 6, с образованием кольца;
    или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или эксци пиент.
  3. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой соединение представляет собой 1-[4-(2-азепан-1ил-этокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол или его фармацевтически приемлемую соль.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, в которой один или несколько эстрогенов выбраны из эквиилина, эквииленина, эстрадиена, этинилэстрадиола, 17 β-эстрадиола. 17альфа-дигидроэквииленина, 17в-дигидроэквииленина, менстранола, конъюгированных эстрогенов, эстрона, 17альфаэстрадиолсульфата, дельта-8,9-дигидроэстрона, эквиола или энтеролактона или их фармацевтически приемлемых соли или сложного эфира.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой фармацевтически приемлемой солью одного или нескольких эстрогенов является натриевая соль.
  6. 6. Способ лечения или предупреждения разрежения кости у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества эстрогена и эффективного количества соединения, определенного в любом из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемой соли.
  7. 7. Способ лечения или предупреждения патологических состояний или синдромов, которые вызваны дефицитом эстрогенов или связаны с дефицитом эстрогенов у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества эстрогена и эффективного количества соединения, определенного в любом из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемой соли.
  8. 8. Способ лечения или предупреждения сердечно-сосудистого заболевания у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества эстрогена и эффективного количества соединения, определенного в любом из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемой соли.
  9. 9. Способ лечения или предупреждения заболевания у млекопитающего, являющегося следствием пролиферации или аномального развития, влияний или роста эндометриальной ткани или подобной ей ткани, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количе
    - 50 005932 ства эстрогена и эффективного количества соединения, определенного в любом из пп.1-3, или его фармацевтически приемлемой соли.
  10. 10. Способ лечения по п.9, где указанное заболевание представляет собой эндометриоз.
  11. 11. Продукт, содержащий один или несколько эстрогенов и соединение структуры (Т), определенное в любом из пп.1-3, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении или предупреждении сердечно-сосудистого заболевания или заболевания у млекопитающего, которое является следствием пролиферации или аномального развития, влияний или роста эндометриальной ткани или подобной ей ткани, или патологических состояний или синдромов, которые вызваны дефицитом эстрогенов или связаны с дефицитом эстрогенов.
EA200001193A 1998-05-15 1999-05-11 2-фенил-1-[4-(2-аминоэтокси)бензил]индол в комбинации с эстрогенами EA005932B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7956198A 1998-05-15 1998-05-15
PCT/US1999/010217 WO1999059581A1 (en) 1998-05-15 1999-05-11 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole in combination with estrogens

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200001193A1 EA200001193A1 (ru) 2001-12-24
EA005932B1 true EA005932B1 (ru) 2005-08-25

Family

ID=22151320

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200001193A EA005932B1 (ru) 1998-05-15 1999-05-11 2-фенил-1-[4-(2-аминоэтокси)бензил]индол в комбинации с эстрогенами

Country Status (42)

Country Link
EP (1) EP1076558B1 (ru)
JP (3) JP2002515431A (ru)
KR (1) KR100620772B1 (ru)
CN (1) CN1230163C (ru)
AP (1) AP1424A (ru)
AR (1) AR020074A1 (ru)
AT (1) ATE245026T1 (ru)
AU (1) AU760378B2 (ru)
BE (1) BE2015C026I2 (ru)
BG (1) BG64783B1 (ru)
BR (1) BR9911040A (ru)
CA (1) CA2329530A1 (ru)
CU (1) CU23241B7 (ru)
CY (1) CY2015020I1 (ru)
CZ (1) CZ299334B6 (ru)
DE (1) DE69909616T2 (ru)
DK (1) DK1076558T3 (ru)
EA (1) EA005932B1 (ru)
EE (1) EE04262B1 (ru)
ES (1) ES2203131T3 (ru)
FR (1) FR15C0035I2 (ru)
GE (1) GEP20033079B (ru)
HK (1) HK1031691A1 (ru)
HR (1) HRP20000778B1 (ru)
HU (2) HU226587B1 (ru)
ID (1) ID26890A (ru)
IL (1) IL139130A (ru)
IN (1) IN192220B (ru)
LT (1) LTC1076558I2 (ru)
LU (1) LU92699I2 (ru)
NO (2) NO328129B1 (ru)
NZ (1) NZ508200A (ru)
OA (1) OA11552A (ru)
PL (1) PL194750B1 (ru)
PT (1) PT1076558E (ru)
SI (1) SI1076558T1 (ru)
SK (1) SK284666B6 (ru)
TR (1) TR200003377T2 (ru)
TW (1) TW565554B (ru)
UA (1) UA66861C2 (ru)
WO (1) WO1999059581A1 (ru)
ZA (1) ZA200006959B (ru)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK284666B6 (sk) * 1998-05-15 2005-08-04 Wyeth Farmaceutický prostriedok obsahujúci indolové zlúčeniny a estrogény a jeho použitie
US7005428B1 (en) 1998-06-11 2006-02-28 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US6465445B1 (en) 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
CN1390126B (zh) 1999-07-06 2012-06-13 恩多研究公司 选择性雌激素受体调节剂在制备用于治疗或降低肥胖症发展危险性的药物中的用途
US20020013327A1 (en) * 2000-04-18 2002-01-31 Lee Andrew G. Compositions and methods for treating female sexual dysfunction
US6455568B2 (en) 2000-07-06 2002-09-24 Wyeth Combination therapy for inhibiting sphincter incontinence
US6376486B1 (en) 2000-07-06 2002-04-23 American Home Products Corporation Methods of inhibiting sphincter incontinence
EP1299093A2 (en) * 2000-07-06 2003-04-09 Wyeth Combinations of bisphosphonates, estrogenic agents and optionally estrogens
WO2002003989A2 (en) * 2000-07-06 2002-01-17 Wyeth Use of substituted indole compounds for treating sphincter incontinence
WO2002003992A2 (en) * 2000-07-06 2002-01-17 Wyeth Use of substituted indole compounds for treating prosthesis-related bone degeneration
CN1468110A (zh) * 2000-07-06 2004-01-14 惠氏公司 他汀类、雌激素药物以及任选雌激素的联合应用
DE10117441A1 (de) * 2001-04-03 2002-10-10 Schering Ag 1-Indolylderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln, ein Verfahren zur Herstellung der 1-Indolylderivate sowie 1-Indolylderivate enthaltende pharmzeutische Präparate
CA2448235A1 (en) 2001-07-31 2003-02-13 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions, kits and methods comprising combinations of estrogen agonists/antagonists, estrogens and progestins
KR100470274B1 (ko) 2002-11-08 2005-02-05 진 장 덮개층을 이용한 비정질 물질의 상 변화 방법
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
FR2880625B1 (fr) * 2005-01-07 2007-03-09 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
JP5635493B2 (ja) 2008-04-16 2014-12-03 カロ バイオ アクチェブラーグ 新規エストロゲン受容体リガンド
AR072297A1 (es) * 2008-06-27 2010-08-18 Novartis Ag Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona.
GB201113538D0 (en) 2011-08-04 2011-09-21 Karobio Ab Novel estrogen receptor ligands
CN102690225B (zh) * 2012-04-11 2014-12-24 南京友杰医药科技有限公司 巴多昔芬的合成方法
CN103709090A (zh) * 2014-01-16 2014-04-09 江苏万特制药有限公司 醋酸巴多昔芬的制备方法及其关键中间体
CN103739540B (zh) * 2014-01-20 2016-05-04 华润赛科药业有限责任公司 一种醋酸巴多昔芬中间体的制备方法
CN105669518B (zh) * 2014-12-04 2019-06-04 上海医药集团股份有限公司 醋酸巴多昔芬及其a晶型的制备方法
KR20200100687A (ko) 2017-12-15 2020-08-26 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 치환된 인돌 에테르 화합물
IT201800006562A1 (it) * 2018-06-21 2019-12-21 Procedimento e intermedi utili per la preparazione di indoli
EP4122925A4 (en) * 2020-03-17 2024-04-17 Medshine Discovery Inc. PROTEOLYSIS REGULATOR AND METHOD OF USE

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4729999A (en) * 1984-10-12 1988-03-08 Bcm Technologies Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency
CA2135160A1 (en) * 1992-05-08 1993-11-25 Masatoshi Inai Indole derivative
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
GB9326332D0 (en) * 1993-12-23 1994-02-23 Karo Bio Indole derivatives
DE4426625A1 (de) * 1994-07-27 1996-03-14 Schering Ag 2-Phenylindole, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP0802183B1 (en) * 1996-04-19 2001-10-10 American Home Products Corporation Estrogenic agents
TW397821B (en) * 1996-04-19 2000-07-11 American Home Produits Corp 3-[4-(2-phenyl-indole-1-ylmethyl)-phenyl]-acrylamides and 2-phenyl-1-[4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl]-1H-indol-5-ol as well as pharmaceutical compositions of estrogenic agents thereof
IL127668A0 (en) * 1996-07-09 1999-10-28 Smithkline Beecham Spa Indole derivatives for the treatment of osteoporosis
US5672609A (en) * 1996-07-18 1997-09-30 Eli Lilly And Company Pyridine compounds, intermediates compositions and methods of use
CN1231458C (zh) * 1997-10-15 2005-12-14 惠氏公司 新的芳氧基－烷基－二烷基胺类化合物
AU1197299A (en) * 1997-10-28 1999-05-17 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
UA68365C2 (en) * 1997-11-06 2004-08-16 Wyeth Corp Peroral contraception by combination of anti-estrogen and progestin
SK284666B6 (sk) * 1998-05-15 2005-08-04 Wyeth Farmaceutický prostriedok obsahujúci indolové zlúčeniny a estrogény a jeho použitie

Also Published As

Publication number Publication date
SK284666B6 (sk) 2005-08-04
BE2015C026I2 (en) 2018-08-24
CU23241B7 (es) 2007-10-17
EE200000652A (et) 2002-04-15
BG64783B1 (bg) 2006-04-28
NO20005770D0 (no) 2000-11-14
HRP20000778A2 (en) 2001-06-30
HUS1500023I1 (hu) 2017-03-28
OA11552A (en) 2004-06-07
KR100620772B1 (ko) 2006-09-13
ATE245026T1 (de) 2003-08-15
EP1076558A1 (en) 2001-02-21
JP2002515431A (ja) 2002-05-28
HUP0103096A3 (en) 2002-11-28
FR15C0035I1 (ru) 2015-06-26
PL194750B1 (pl) 2007-06-29
UA66861C2 (ru) 2004-06-15
NO20005770L (no) 2001-01-12
WO1999059581A1 (en) 1999-11-25
JP2014159472A (ja) 2014-09-04
DK1076558T3 (da) 2003-11-03
JP5607871B2 (ja) 2014-10-15
NO2015015I2 (no) 2015-06-02
KR20010043641A (ko) 2001-05-25
ZA200006959B (en) 2001-11-27
TW565554B (en) 2003-12-11
IL139130A0 (en) 2001-11-25
LTC1076558I2 (lt) 2016-11-10
ID26890A (id) 2001-02-15
AU760378B2 (en) 2003-05-15
DE69909616D1 (de) 2003-08-21
HU226587B1 (en) 2009-04-28
EA200001193A1 (ru) 2001-12-24
HRP20000778B1 (en) 2004-10-31
PL345268A1 (en) 2001-12-03
ES2203131T3 (es) 2004-04-01
LU92699I2 (fr) 2015-06-24
GEP20033079B (en) 2003-10-27
HK1031691A1 (en) 2001-06-22
HUP0103096A2 (hu) 2002-05-29
DE69909616T2 (de) 2004-06-17
AR020074A1 (es) 2002-04-10
BR9911040A (pt) 2001-02-13
SK17202000A3 (sk) 2001-07-10
TR200003377T2 (tr) 2001-03-21
BG104930A (en) 2001-07-31
JP5872624B2 (ja) 2016-03-01
IN192220B (ru) 2004-03-20
NO2015015I1 (no) 2015-06-02
SI1076558T1 (en) 2003-10-31
EE04262B1 (et) 2004-04-15
AP1424A (en) 2005-06-06
EP1076558B1 (en) 2003-07-16
CY2015020I1 (el) 2020-05-29
CN1230163C (zh) 2005-12-07
PT1076558E (pt) 2003-11-28
FR15C0035I2 (fr) 2015-08-28
AU3894499A (en) 1999-12-06
CZ20004254A3 (cs) 2001-12-12
CZ299334B6 (cs) 2008-06-25
CA2329530A1 (en) 1999-11-25
JP2009019042A (ja) 2009-01-29
NO328129B1 (no) 2009-12-14
NZ508200A (en) 2003-09-26
CN1326347A (zh) 2001-12-12
AP2000001970A0 (en) 2000-12-31
IL139130A (en) 2005-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5872624B2 (ja) エストロゲンと組み合わせる２−フェニル−１−［４−（２−アミノエトキシ）ベンジルオキシ］インドール
US6479535B1 (en) 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations
US6787538B2 (en) 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indoles as estrogenic agents
EA001448B1 (ru) Производные 2-фенил-1- [4-(2-аминоэтокси)бензил] индола в качестве эстрогенных агентов
MXPA00011178A (en) 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole in combination with estrogens

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MK4A Patent expired

Designated state(s): RU