JP5872624B2 - エストロゲンと組み合わせる2−フェニル−1−[4−(2−アミノエトキシ)ベンジルオキシ]インドール - Google Patents
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Description
WO A95 17383(Karo Bio AB)は長い直鎖を有するインドール抗エストロゲンを記載する。別の関連する特許WO A 93 10741は広範囲に及ぶ側鎖を有する5−ヒドロキシインドールを記載する。WO 93/23374(Otsuka Pharmaceuticals、日本)は、本発明の以下の式(I)および(II)のR3に言う構造基がチオアルキルと特定されていることを除き、本発明の化合物と構造的に類似する化合物を記載するが、その引例は本発明により提供される化合物と同じ構造を有するインドール窒素から側鎖を有する化合物を開示するものではない。
論文「Postmenopausal Hormone replacement therapy with estrogen periodically supplemented with antiestrogen」、Am.J.Ovstet.Gynecol.、Vol.140、No.7、1981、787−792頁において、Kauppilaらは、7週間のエストロゲン投与、つづいて10日間の抗エストロゲンであるクエン酸クロミフェン(clomiphene citrate)を用いる治療の閉経後エストロゲン療法の研究を記載する。
また、論文「Comparison of Megestrol acetate and Clomiphene Citrate as Supplemental Medication in Postmenopausal Oestogen Replacement Therapy」、Arch.Gynecol. (1983)234:49−58において、Kauppilaらは、エストロゲンに酢酸メゲストロールおよびクエン酸クロミフェンを無作為に補足した、閉経後の女性の組み合わせ療法を記載する。
R1はH、OHまたはそのC1−C12エステル(直鎖または分岐鎖)またはC1−C12アルキルエーテル(直鎖もしくは分岐鎖または環状)、またはハロゲン;あるいはトリフルオロメチルエーテルおよびトリクロロメチルエーテルを含む、C1−C4ハロゲン化エーテルから選択され;
R2、R3、R4、R5およびR6は、独立して、H、OHまたはそのC1−C12エステル(直鎖または分岐鎖)またはC1−C12アルキルエーテル(直鎖もしくは分岐鎖または環状)、ハロゲン、またはトリフルオロメチルエーテルおよびトリクロロメチルエーテルを含む、C1−C4ハロゲン化エーテル、シアノ、C1−C6アルキル(直鎖または分岐鎖)、あるいはトリフルオロメチルから選択される;ただし、R1がHである場合、R2はOH以外の基であり;
XはH、C1−C6アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲンから選択され;
nは2または3であり;
a)式:
で示される基;または
b)ヒドロキシル、ハロゲン、C1−C4アルキル、トリハロメチル、C1−C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1−C4アシルオキシ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4アルキルスルフィニル、C1−C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、−CO2H、−CN、−CONHR1(R1は上記と同意義またはC1−C6アルキルである)、−NH2、C1−C4アルキルアミノ、ジ−(C1−C4アルキル)アミノ、−NHSO2R1、−NHCOR1、−NO2および1ないし3個の(C1−C4)アルキルで置換されていてもよいフェニルから独立して選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、−O−、−NH−、−N(C1−C4アルキル)−、−N=および−S(O)m−(mは0ないし2の整数)からなる群より選択される2個までのヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和または一部不飽和の5員複素環;
c)水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1−C4アルキル、トリハロメチル、C1−C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1−C4アシルオキシ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4アルキルスルフィニル、C1−C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、−CO2H、−CN、−CONHR1、−NH2、C1−C4アルキルアミノ、ジ−(C1−C4アルキル)アミノ、−NHSO2R1、−NHCOR1、−NO2および1ないし3個の(C1−C4)アルキルで置換されていてもよいフェニルからなる群より独立して選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、−O−、−NH−、−N(C1−C4アルキル)−、−N=および−S(O)m−(mは0ないし2の整数)からなる群より選択される2個までのヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和または一部不飽和の6員複素環;
d)水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1−C4アルキル、トリハロメチル、C1−C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1−C4アシルオキシ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4アルキルスルフィニル、C1−C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、−CO2H、−CN、−CONHR1、−NH2、C1−C4アルキルアミノ、ジ−(C1−C4アルキル)アミノ、−NHSO2R1、−NHCOR1、−NO2および1ないし3個の(C1−C4)アルキルで置換されていてもよいフェニルからなる群より独立して選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、−O−、−NH−、−N(C1−C4アルキル)−、−N=および−S(O)m−(mは0ないし2の整数)からなる群より選択される2個までのヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和または一部不飽和の7員複素環;
e)架橋しているか、または縮合しており、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1−C4アルキル、トリハロメチル、C1−C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1−C4アシルオキシ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4アルキルスルフィニル、C1−C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、−CO2H、−CN、−CONHR1、−NH2、C1−C4アルキルアミノ、ジ(C1−C4アルキル)アミノ、−NHSO2R1、−NHCOR1、−NO2および1ないし3個の(C1−C4)アルキルで置換されていてもよいフェニルからなる群より独立して選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、−O−、−NH−、−N(C1−C4アルキル)−および−S(O)m−(mは0ないし2の整数)からなる群より選択される2個までのヘテロ原子を含有する、炭素数6−12の二環式複素環
から選択される]
で示される化合物およびその医薬上許容される塩の使用を包含する。
a)1またはそれ以上のエストロゲン;および
b)上記した一般式(I)または(II)から選択される1またはそれ以上の化合物
を有する処方であって、ここで、
R1はH、OHまたはそのC1−C12エステルまたはアルキルエーテルあるいはハロゲンから選択され;
R2、R3、R4、R5およびR6は、独立して、H、OHまたはそのC1−C12エステルまたはアルキルエーテル、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキルまたはトリハロメチル、好ましくはトリフルオロメチルから選択される;ただし、R1がHである場合、R2はOH以外の基であり;
XはH、C1−C6アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲンから選択され;
Yは:
式:
で示される基である、化合物を有する処方である。
本発明の処方の最も好ましい化合物は、上記した構造式(I)または(II)を有する化合物であって、ここで、R1はOHであり;R2−R6は上記と同意義であり;XはCl、NO2、CN、CF3またはCH3の群より選択され;Yは、式:
で示される基である化合物、およびその医薬上許容される塩である。
本発明は、フェノール基のサルフェート、サルファメートおよび硫酸エステルを包含する。サルフェートは、その遊離フェノール化合物を、アミン、例えば、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン等と錯形成した三酸化硫黄と反応させることで容易に調製することができる。サルファメートは、その遊離フェノール化合物を、適当な塩基、例えば、ピリジンの存在下で、所望のアミノまたはアルキルアミノもしくはジアルキルアミノスルファミルクロリドと反応させることで調製することができる。硫酸エステルは、その遊離フェノールを、適当な塩基、例えば、ピリジンの存在下で、所望のアルカンスルホニルクロリドと反応させることにより調製することができる。加えて、本発明は、フェノールでホスフェートならびにジアルキルホスフェートを含有する化合物を包含する。ホスフェートは、フェノールを適当なクロロホスフェートと反応させることで調製することができる。ジアルキルホスフェートを加水分解し、遊離ホスフェートを得ることができる。フェノールを所望のジアルキルホスフィンクロリドと反応させてフェノールの所望のジアルキルホスフィネートが得られる、そのようなホスフィネートもまた本発明の及ぶ範囲である。
a)式:
で示される化合物を、式:
HNR7R8
[式中、R7およびR8は上記と同意義である]
で示される化合物と反応させ、対応する式(I)または(II)の化合物を得るか、または
で示される化合物を、塩基、例えば、NaHの存在下で、式:
で示される化合物と反応させて対応する式(I)の化合物を得;
所望により、そのフェノール基をホスフェート、サルフェート、サルファメートまたは硫酸エステルに変え、さらに所望により、式(I)または(II)の化合物を医薬上許容される塩に変換してもよい
工程を含む方法により調製される。
近年、子宮を去勢していない女性に、エストロゲン単独では処方しないが、エストロゲンとプロゲスチンとを組み合わせて処方して子宮刺激を減少させている。子宮内膜癌の危険性はホルモン処理をしないレベルにまで減少するが、別のプロゲスチンの副作用のため、女性のホルモン代替療法に対する了承は減少している。
式(I)および(II)の化合物の投与量、投与計画および投与経路は、疾患によって変化し、関与する内科医の判断に供される。本発明の1またはそれ以上の化合物の投与は低い用量で開始し、所望の効果が得られるまで上昇させることが好ましい。同様に、本発明の処方に配合されるエストロゲンの投与量は慣用的方法に従って選択される。必要とする最少量のエストロゲンで所望の結果が得られるように、その投与量はモニターすることが最も好ましい。
固体担体は、矯味矯臭剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、滑動剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる1またはそれ以上の物質を包含することができる;それはまたカプセル化物質とすることもできる。散剤中の担体は微細化した有効成分と混合する微細化固体である。錠剤では、適当な割合で必要な圧縮特性を有する担体と有効成分を混合し、所望の形状または大きさに圧縮する。散剤および錠剤は、好ましくは、99%までの有効成分を含有する。適当な固体担体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、ラクトース、デキストリン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融点蝋およびイオン交換樹脂を包含する。
本発明の化合物は通常の坐剤、クリーム、ゲルなどの形態で経直腸または経膣投与してもよい。鼻内または気管支内吸入または通気による投与の場合、本発明の化合物は水性または部分水性溶液に処方し、ついでそれをエアロゾルの形態にて使用することができる。本発明の化合物はまた、有効成分と、この有効成分に不活性であり、皮膚に対して毒性がなく、そして全身性吸収のためにその薬剤を皮膚を通って血流にデリバリーさせる担体を含有する経皮用パッチを用いて経皮的に投与することもできる。その担体は、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲルおよび吸蔵装置などの多くの形態を取ることができる。クリームおよび軟膏は、水中油型または油中水型いずれかの粘性な液体または半固体エマルジョンであってもよい。有効成分を含有する鉱油または親水性鉱油中に分散させた吸着性粉末を含むペーストもまた適当である。担体と共にまたはなしで有効成分を含有するリザバーを覆う半透膜、または有効成分を含有するマトリックスなどの、種々の吸蔵装置を用いて有効成分を血流中に放出することができる。他の吸蔵装置も文献中に記載されている。
本発明の処方の式(I)および(II)の化合物ならびにエストロゲンは、別個の投与単位で、例えば、別個のピル、錠剤、散剤等にて、あるいは一の処方に組み合わせて投与することができる。これらの処方の式(I)および(II)の化合物およびエストロゲンの最適用量を決定したならば、投与が簡単なように、その両方を一個の処方に組み込むことが好ましい。本明細書中の処方は、他の医薬上活性な成分を含んでいてもいなくてもよいことも理解される。
方法a
αブロモケトンの合成は、一般に、出発フェニルケトンを室温でエチルエーテルに軽く溶かし(0.05−0.10M)、1.1当量の臭素を滴下することにより達成される。反応は出発物質の消費についてTLCで観察することができる。反応物は、水性炭酸水素ナトリウム溶液で、つづいて10%水性亜硫酸マグネシウム溶液で洗浄して後処理する。エーテル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。典型的には、反応混合物を濃縮し、ブロモケトンを高収率および純度で得る。ブロモケトンをそのままで(精製または特徴化することなく)次の工程に用いた。
実施例7について説明する
5-ベンジルオキシ-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-メチル-1H-インドール
フラスコに4-ベンジルオキシアニリン塩酸塩CAS番号[51145-58-5](45g、0.23モル)、4'-ベンジルオキシ-2-ブロモフェニルプロピオフェノンCAS番号[66414-19-5](21g、0.066モル)および50mL DMFを充填した。反応物を還流温度で30分間加熱し、ついで室温に冷却し、250mLのEtOAcと100mLの1N HCl(水性)の間に分配した。EtOAcをNaHCO3(水性)およびブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させた。溶液を濃縮し、残渣をCH2Cl2に溶かし、ヘキサンを加えて、粗固体(25g)を沈殿させた。固体をCH2Cl2に溶かし、シリカゲル上で蒸発させ、CH2Cl2/ヘキサン(1:5)を用いるクロマトグラフィーに付し、黄褐色固体(33%、9.2g)を得た:融点:150-152℃;1H NMR(DMSO)10.88(s,1H)、7.56(d,2H,J=8.8Hz)、7.48(d,4H,J=7.9Hz)、7.42-7.29(m,6H)、7.21(d,1H,J=7.0Hz)、7.13(d,2H,J=8.8Hz)、7.08(d,1H,J=2.2Hz)、6.94(dd,1H,J=8.8,2.4Hz)、5.16(s,2H)、5.11(s,2H)、2.33(s,3H);IR(KBr)3470、2880、2820、1620cm-1;MS eI m/z 419。
さらに実施例7について説明する。
用いた試薬は、この方法におけるトリエチルアミンの付加的な使用を除いて、方法1の試薬と同じであった。DMF(200mL)中のブロモケトンCAS番号[66414-19-5](50.0g、0.16モル)をアニリン塩酸塩CAS番号[51145-58-5](44g、0.22モル)と反応させ、その反応物に窒素を10分間パージさせた。トリエチルアミン(54.6mL)を加え、反応物を120℃で2時間加熱した。TLC分析(EtOAc/ヘキサン)によれば、出発物質は消滅しており、さらなる極性スポットが形成されている。その反応混合物を冷却し、さらに48gのアニリン塩酸塩を加える。反応物を150℃で2時間加熱した。さらに5gのアニリン塩酸塩を添加し、反応物を150℃でさらに30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ついで約1.5リットルの水中に注ぎ、2リットルの酢酸エチルで抽出する。必要ならば、さらなる酢酸エチルを用いて固体を溶解させる。酢酸エチル層を1リットルの1N NaOH水溶液、1リットルの水、ブラインで洗浄し、ついで硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過する。有機層を濃縮して粗固体を得、それを500mLのメタノールと一緒に攪拌し、濾過する。ついで、その固体を500mLのエチルエーテルと一緒に攪拌し、濾過する。その固体が白色がかっており、方法1の実施例7に記載されている融点と同様の融点を有するまで、それをメタノールおよびエーテルと交互に攪拌した。反応により、36gの生成物を得る。
以下の3-メチル インドール(実施例1−20)を、出発物質として適宜置換されたブロモケトン(上記のように調製)およびアニリン(市販品:Aldrich)を用い、方法2を利用し、スキーム2に記載の操作にしたがって合成した。
2-フェニル-3-メチル-1H-インドール
融点:90−94℃;1H NMR(DMSO)11.13(s,1H)、7.68−7.64(m,2H)、7.54−7.46(m,3H)、7.37−7.32(m,2H)、7.12−7.06(m,1H)、7.03−6.97(m,1H)、2.40(s,3H);MS eI m/z 207(M+)。
5-フルオロ-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-メチル-1H-インドール
融点:143−146℃。
2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-メチル-1H-インドール
融点:118−120℃;1H NMR(DMSO)11.03(s,1H)、7.57(dd,2H,J=2.0Hz,6.6Hz)、7.48−7.46(m,3H)、7.44−7.28(m,4H)、7.18−7.11(m,2H)、7.08−7.03(m,1H)、7.0−6.95(m,1H)、5.16(s,2H)、2.36(s,3H);MS eI m/z313(M+)。
5-ベンジルオキシ-2-フェニル-3-メチル-1H-インドール
融点:141-144℃;1H NMR(DMSO)10.98(s,1H)、7.65-7.61(m,2H)、7.51-7.44(m,4H)、7.42-7.28(m,4H)、7.23(d,1H,J=8.8Hz)、7.10(d,1H,J=2.5Hz)、6.80(d,1H,J=6.0Hz)、5.10(s,2H)、2.36(s,3H);MS eI m/z313(M+)。
5-ベンジルオキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1H-インドール
融点:158℃;1H NMR 10.85(brs,1H)、7.56(d,2H,J=8.8Hz)、7.48(d,2H,J=8.3Hz)、7.45−7.36(m,2H)、7.34−7.28(m,1H)、7.21(d,1H,J=8.6Hz)、7.09−7.04(m,3H)、6.79(dd,1H,J=8.8Hz)、5.11(s,2H)、3.80(s,3H)、2.33(s,3H);IR(KBr)3400、2900、1610cm-1;MS eI m/z343(M+);元素分析:CHN;C23H21NO2+0.25H2Oとして計算する。
5-メトキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1H-インドール
融点:139−142℃;1H NMR(DMSO)10.85(s,1H)、7.57(d,2H,J=8.8Hz)、7.19(d,1H,J=8.6Hz)、7.04(d,2H,J=6.8Hz)、6.95(d,1H,J=2.2Hz)、6.71(dd,1H,J=8.5Hz,J=2.4Hz)、3.80(s,3H)、3.76(s,3H)、2.33(s,3H);MS eI m/z 267(M+);元素分析:CHN;C17H17NO2として計算する。
5-ベンジルオキシ-2-(4-エトキシ-フェニル)-3-メチル-1H-インドール
融点:143-145℃;1H NMR(DMSO)10.86(s,1H)、7.54(d,2H,J=8.5Hz)、7.46(d,2H,J=7.3Hz)、7.41-7.37(m,2H)、7.32-7.30(m,1H)、7.20(d,1H,J=8.6Hz)、7.05(d,1H)、7.03(d,2H,J=8.8Hz)、6.79(dd,1H,J=8.6Hz,J=2.4Hz)、5.10(s,2H)、4.07(q,2H,J=6.8Hz)、2.32(s,3H)、1.34(t,3H,J=7.0Hz);MS eI m/z357(M+)。
5-ベンジルオキシ-2-(4-フルオロ-フェニル)-3-メチル)-1H-インドール
融点:132℃;1H NMR(DMSO)11.0(s,1H)、7.68-7.64(m,2H)、7.49-7.47(m,2H)、7.41-7.31(m,5H)、7.23(d,1H,J=8.8Hz)、7.10(d,1H,J=2.4Hz)、6.82(dd,1H,J=8.8,2.4Hz)、5.11(s,2H)、2.34(s,3H);MS EI m/z331;元素分析:CHN;C22H18FNOとして計算する。
5-ベンジルオキシ-2-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1H-インドール
融点:155−158℃;1H NMR(DMSO)10.88(s,1H)、7.50−7.45(m,4H)、7.41−7.35(m,6H)、7.22−7.20(m,2H)、7.14(s,2H)、7.08(d,1H,J=2.2Hz)、6.78(dd,1H,J=8.5Hz,J=2.4Hz)、5.13(s,2H)、,5.11(s,2H)、3.85(s,3H)、2.35(s,3H);MS eI m/z 449(M+)。
2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-5-ベンジルオキシ-3-メチル-1H-インドール
融点:142-145℃;1H NMR(DMSO)10.86(s,1H)、7.48(d,2H,J=7.0Hz)、7.40−7.30(m,3H)、7.20(m,2H)、7.10−7.05(m,3H )、6.78(dd,1H,J=8.8Hz,J=2.4Hz )、6.06(s,2H)、5.10(s,2H)、2.31(s,3H);MS eI m/z357(M+);元素分析:CHN;C23H19NO3として計算する。
5-ベンジルオキシ-2-(4-イソプロポキシ-フェニル)-3-メチル)-1H-インドール
融点:136−138℃;1H NMR(DMSO)10.86(s,1H)、7.55−7.51(m,2H)、7.50−7.47(d,2H,J=7.3Hz)、7.40−7.34(m,2H)、7.39−7.28(m,1H)、7.20(d,1H,J=8.7Hz)、7.06(d,1H,J=2.2Hz)、7.02(d,2H,J=8.8Hz)、6.77(dd,1H,J=2.4Hz,8.8Hz)、5.10(s,2H)、4.68−4.62(m,1H)、2.32(s,3H)、1.28(d,6H,J=6.0Hz);MS eI m/z371(M+)。
5-ベンジルオキシ-2-(4-シクロペンチルオキシ-フェニル)-3-メチル-1H-インドール
融点:161−167℃;1H NMR(DMSO)10.85(s,1H)、7.53(d,2H,J=8.8Hz)、7.47(d,2H,J=8.4Hz)、7.40−7.36(m,2H)、7.33−7.28(m,1H)、7.20(d,1H,J=8.6Hz)、7.07(d,1H,J=2.4Hz)、7.01(d,2H,J=8.8Hz)、6.78(dd,1H,J=8.6Hz,2.2Hz)、5.10(s,2H)、4.88−4.84(m,1H)、2.32(s,3H)、1.99−1.88(m,2H)、1.78−1.69(m,4H)、1.64−1.52(m,2H);IR(KBr)3400、2920、1600cm-1;MS eI m/z397(M+);元素分析:CHN;C27H27NO2+0.25H2Oとして計算する。
5-ベンジルオキシ-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-3-メチル-1H-インドール
1H NMR(DMSO)11.0(brs,1H)、7.87−7.82(m,4H)、7.48(d,2H,J=8.8Hz)、7.44−7.35(m,2H)、7.34−7.26(m,2H)、7.15(d,1H,J=2.2Hz)、6.87(dd,1H,J=8.6Hz,2.4Hz)、5.12(s,2H)、2.41(s,3H);元素分析:CHN;C23H18F3NOとして計算する。
5-ベンジルオキシ-2-(4-メチル-フェニル)-3-メチル-1H-インドール
融点:144−146℃;1H NMR(DMSO)10.91(s,1H)、7.56−7.20(m,10H)、7.08(d,1H,J=2.4Hz)、6.80(dd,1H,J=2.4Hz,8.6Hz)、5.11(s,2H)、2.34(s,3H)、2.34(s,3H);MS eI m/z327(M+)。
5-ベンジルオキシ-2-(4-クロロ-フェニル)-3-メチル-1H-インドール
融点:134-136℃;1H NMR(DMSO)11.04(s,1H)、7.65(d,2H,J=8.3Hz)、7.53(d,2H,J=8.5Hz)、7.47(d,2H,J=6.8Hz)、7.41−7.37(m,2H)、7.31−7.28(m,1H)、7.25(d,1H,J=8.5Hz)、7.11(d,1H,J=2.4Hz)、6.82(dd,1H,J=8.8Hz,J=2.4Hz)、5.11(s,2H)、2.35(s,3H);IR(KBr)3380、1210cm-1;MS eI m/z347(M+);元素分析:CHN;C22H18ClNO2として計算する。
5-ベンジルオキシ-2-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3-メチル-1H-インドール
油状物;1H NMR(DMSO)10.58(s,1H)、7.50−7.18(m,7H)、7.04(d,1H,J=2.4Hz)、6.76(dd,1H,J=2.3Hz,8.6Hz)、6.69−6.62(m,2H)、5.11(s,2H)、3.82(s,3H)、3.78(s,3H)、2.12(s,3H)。
5-ベンジルオキシ-2-(3-ベンジルオキシ-フェニル)-3-メチル-1H-インドール
融点:83−86℃。
5-ベンジルオキシ-2-(4-ベンジルオキシ-3-フルオロ-フェニル)-3-メチル-1H-インドール
融点:135−137℃;1H NMR(DMSO)10.94(s,1H)、7.50−7.31(m,13H)、7.22(d,1H,J=8.6Hz)、7.10(d,1H,J=2.2Hz)、6.81(dd,1H,J=8.6Hz,2.2Hz)、5.23(s,2H)、5.11(s,2H)、2.34(s,3H);MS eI m/z 437(M+);元素分析:CHN;C29H24FNO2として計算する。
5-ベンジルオキシ-2-(3-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1H-インドール
融点:107−109℃;1H NMR(DMSO)11.00(s,1H)、7.51−7.48(m,2H)、7.43−7.20(m,7H)、7.13−7.12(d,1H,J=2.1Hz)、6.93−6.90(dd,1H,J=2.3Hz,J=5.7Hz)、6.86−6.82(dd,1H,J=2.3Hz,J=6.3 Hz)、5.12(s,2H)、3.83(s,3H)、2.38(s,3H);IR(KBr)3400、2900、1600cm-1;MS eI m/z343(M+);元素分析:CHN;C23H21NO2として計算する。
融点:127−128℃;1H NMR(DMSO)11.07(s,1H)、7.77−7.74(dd,2H,J=1.8Hz,J=5.0Hz)、7.50−7.48(d,4H,J=8.3Hz)、7.42−7.25(m,4H)、7.14−7.13(d,1H,J=2.2Hz)、6.87−6.83(dd,1H,J=2.3Hz,J=6.3Hz)、5.13(s,2H)、2.37(s,3H);IR(KBr)3360、1600cm-1;MS eI m/z396(M+);元素分析:CHN;C23H18F3NO2として計算する。
合成法3
実施例26について説明する
{4-[5-ベンジルオキシ-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-メチル-インドール-1-イルメチル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
DMF(0.15L)中の5-ベンジルオキシ-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-メチル-1H-インドール(インドール、実施例7)(32g、77ミリモル)を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(2.2g、89ミリモル)と反応させた。反応物を20分間攪拌し、ついで塩化ベンジルCAS番号[80494-75-3](29g、127ミリモル)を加え、反応物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。酢酸エチルを濃縮し、エーテルでトリチュレートし、白色固体(21g)を得た。濾液を濃縮し、エーテルでトリチュレートし、さらに7gの白色固体を得た。総収量28g。融点:129-131℃;1H NMR(DMSO)7.47(d,4H,J=7.2Hz)、7.39(q,4H,J=7.9Hz)、7.36-7.32(m,1H)、7.29(d,2H,J=8.8Hz)、7.19(d,1H,J=9.0Hz)、7.13-7.09(m,4H)、6.80(dd,1H,J=8.8,2.4Hz)、6.73(s,4H)、5.16(s,2H)、5.13(s,2H)、5.11(s,2H)、4.66(s,2H)、4.11(q,2H,J=7.2Hz)、2.15(s,3H)、1.16(t,3H,J=7.2Hz);MS eI m/z 612。
以下のインドールアルキル化生成物を、出発物質として実施例1−16より選択した適宜置換された3-メチルインドールを用い、方法3を利用してスキーム9に従って調製した。
{4-[2-フェニル-3-メチル-インドール-1-イルメチル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
油状物;1H NMR(DMSO)7.57−7.30(m,7H)、7.13−7.02(m,2H)、6.77−6.70(m,4H)、5.22(s,2H)、4.65(s,2H)、4.09(q,2H,J=7.2Hz)、2.20(s,3H)、1.15(t,3H,J=7.0Hz);MS eI m/z399(M+)。
{4-[5-ベンジルオキシ-2-フェニル-3-メチル-インドール-1-イルメチル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
油状物;1H NMR(DMSO)7.50−7.40(m,10H)、7.22(d,1H,J=8.4Hz)、7.14(d,1H,J=2.5Hz)、6.83(d,1H,J=2.5Hz)、6.72(s,4H )、5.18(s,2H)、5.11(s,2H)、4.65(s,2H)、4.10(q,2H,J=7.2Hz)、2.16(s,3H)、1.14(t,3H,J=7.0Hz);MS eI m/z 505(M+)。
{4-[5-ベンジルオキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-3-メチル-インドール-1-イルメチル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
融点:90−96℃;1H NMR(DMSO)7.47(d,2H,J=6.8Hz)、7.41−7.37(m,2H)、7.33−7.27(m,3H)、7.19(d,1H,J=8.8Hz)、7.12(d,1H,J=2.4Hz)、7.03(d,2H,J=8.8Hz)、6.80(dd,1H,J=8.8Hz,2.4Hz)、6.74(s,4H)、5.16(s,2H)、5.11(s,2H)、4.65(s,2H)、4.11(q,2H,J=7.0Hz)、3.79(s,3H)、2.15(s,3H)、1.16(t,3H,J=7.0Hz);IR(KBr)2990、2900、1760、1610cm-1;MS FAB m/z 536(M+H+)。
{4-[5-メトキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-3-メチル-インドール-1-イルメチル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
融点:109-113℃;1H NMR(DMSO)7.27(d,2H,J=8.8Hz)、7.17(d,1H,J=8.8Hz)、7.03(d,2HJ=8.6Hz)、6.99(d,1H,J=2.5Hz)、6.78−6.70(m,5H)、5.15(s,2H)、4.65(s,2H)、4.11(q,2H,J=7.0Hz)、3.78(s,3H)、3.76(s,3H)、2.15(s,3H)、1.15(t,3H,J=7.1Hz);MS eI m/z 459(M+)。
{4-[5-ベンジルオキシ-2-(4-エトキシ-フェニル)-3-メチル-インドール-1-イルメチル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
融点:113-115℃;1H NMR(DMSO)7.45(d,2H,J=7.3Hz)、7.40−7.25(m,5H)、7.17(d,1H,J=8.8Hz)、7.11(d,1H,J=2.2Hz)、7.01(d,2H,J=6.8Hz)、6.78(dd,1H,J=8.8Hz,J=2.4Hz)、6.73(s,4H)、5.15(s,2H)、5.10(s,2H)、4.65(s,2H)、4.15−4.01(m,4H)、2.14(s,3H)、1.33(t,3H,J=5.7Hz)、1.16(t,3H,J=7.1Hz);MS eI m/z 549(M+)。
{4-[5-ベンジルオキシ-2-(4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-インドール-1-イルメチル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
1H NMR(DMSO)7.50−7.15(m,16H)、5.20(s,2H)、5.12(s,2H)、4.62(s,2H)、4.13(q,2H,J=7.1Hz)、2.18(s,3H)、1.20(t,3H,J=7.1Hz)。
{4-[5-ベンジルオキシ-2-(3-メトキシ-4-ベンジルオキシ)-3-メチル-インドール-1-イルメチル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
泡沫体;1H NMR(DMSO)7.50−7.30(m,10H)、7.22(d,2H,J=9.1Hz)、7.13(d,2H,J=8.6Hz)、6.85−6.70(m,6H)、5.17(s,2H)、5.13(s,2H)、5.11(s,2H)、4.66(s,2H)、4.14(m,2H)、3.61(s,3H)、2.17(s,3H)、1.16(t,3H,J=7.0Hz)。
{4-[5-ベンジルオキシ-2-(4-イソプロポキシ-フェニル)-3-メチル-インドール-1-イルメチル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
油状物;1H NMR(DMSO)7.46(d,2H,J=7.7Hz)、7.42−7.28(m,3H)、7.25(d,2H,J=8.7Hz)、7.17(d,1H,J=8.7Hz)、7.11(d,1H,J=2.4Hz)、6.99(d,2H,J=8.6Hz)、6.79(dd,1H,J=2.4Hz,8.8Hz)、6.73(s,4H)、5.15(s,2H)、5.10(s,2H)、4.70−4.60(m,3H)、4.10(q,2H,J=7.0Hz)、2.15(s,3H)、1.27(d,6H,J=5.9Hz)、1.16(t,3H,J=7.1Hz);MS eI m/z 563(M+)。
{4-[5-ベンジルオキシ-2-(3,4-メチレンジオキシ-ベンジルオキシ)-3-メチル-インドール-1-イルメチル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
油状物;1H NMR(DMSO)7.45(d,2H,J=7.0Hz)、7.37(m,2H)、7.32(m,1H)、7.19(d,1H,J=8.8Hz)、7.11(d,1H,J=2.2Hz)、7.00(d,1H,J=7.9Hz)、6.90(d,1H,5.0Hz)、6.82−6.75(m,6H)、6.07(s,2H)、 5.16(s,2H)、5.10(s,2H)、4.65(s,2H)、 4.10(m,2H)、2.15(s,3H)、1.15(t,3H,J=7.0Hz);MS eI m/z 549(M+)。
{4-[5-ベンジルオキシ-2-(4-シクロペンチルオキシ-フェニル)-3-メチル-インドール-1-イルメチル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
融点:96-98℃;1H NMR(DMSO)7.47(d,1H,J=7.2Hz)、7.40−7.36(m,2H)、7.33−7.30(m,1H)、7.26(m,2H)、7.18(d,1H,J=8.8Hz)、7.11(d,1H,J=2.4Hz)、6.98(d,2H,J=8.8Hz)、6.79(dd,1H,J=8.8Hz,2.4Hz)、6.74(s,5H)、5.15(s,2H)、5.11(s,2H)、4.86−4.80(m,1H)、4.66(s,2H)、4.13(q,2H,J=7.2Hz)、2.15(s,3H)、1.98−1.85(m,2H)、1.79−1.65(m,4H)、1.62−1.55(m,2H)、1.16(t,3H,J=7.0Hz);IR(KBr)2950、2910、2890、1760、1610cm-1;MS eI m/z 589(M+);元素分析:CHN;計算値(%)C:77.39;H:6.67;N:2.38;測定値(%)C:76.76;H:6.63;N:2.27。
{4-[5-ベンジルオキシ-3-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-インドール-1-イルメチル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
融点:221℃;1H NMR(DMSO)7.83(d,2H,J=8.1Hz)、7.60(d,2H,J=7.9Hz)、7.48(d,2H,J=8.4Hz)、7.40−7.36(m,4H)、7.18(d,1H,J=2.4Hz)、6.86(dd,1H,J=8.8Hz,2.4Hz)、6.72(s,4H)、5.21(s,2H)、5.12(s,2H)、4.65(s,2H)、4.11(q,2H,J=7.2Hz)、2.20(s,3H)、1.16(t,3H,J=7.0Hz);IR(KBr)2920、1730cm-1;MS eI m/z 573(M+);元素分析:CHN;C34H30F3NO4+0.25H2Oとして計算する。
{4-[5-ベンジルオキシ-2-(4-クロロフェニル)-3-メチル-インドール-1-イルメチル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
融点:99-101℃;1H NMR(DMSO)7.52(d,2H,J=8.6Hz)、7.46(d,2H,J=6.8Hz)、7.42−7.38(m,4H)、7.36(m,1H)、7.25(d,1H,J=9.0Hz)、7.14(d,1H,J=2.4Hz)、6.83(dd,1H,J=8.8Hz,J=2.5Hz)、6.72(s,4H)、5.18(s,2H)、5.11(s,2H)、4.65(s,2H)、4.11(q,2H,J=7.2Hz)、2.16(s,3H)、1.15(t,3H,J=7.2Hz);MS eI m/z 539(M+);元素分析:CHN;C33H30ClNO4として計算する。
{4-[5-ベンジルオキシ-2-(2,4-ジメトキシ)-3-メチル-インドール-1-イルメチル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
油状物;1H NMR(DMSO)7.30−6.45(m,15H)、4.95(s,2H)、4.75−4.65(m,2H)、4.50(s,2H)、3.97(q,2H,J=7.1Hz)、3.65(s,3H)、3.51(s,3H)、1.87(3H)、1.01(t,3H,J=7.1Hz)。
方法4
実施例38について説明する
2-{4-[5-ベンジルオキシ-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-メチル-インドール-1-イルメチル]-フェノキシ}-エタノール
上記した工程の実施例26(5.5g、8.8ミリモル)のTHF(50mL)中溶液を0℃に冷却し、LiAlH4(10mL、1M)のTHF中溶液を滴下した。0℃で30分経過した後、反応物を注意してEtOAcと1NHClの間に分配した。EtOAcをMgSO4で乾燥させて、濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン(2:3))に付し、白色泡沫体として実施例38(4.0g)を得た。1H NMR(DMSO)7.48-7.46(m,4H)、7.42-7.27(m,8H)、7.20(d,1H,J=8.8Hz)、7.12-7.10(m,3H)、6.80(dd,1H,J=8.8,2.4Hz)、6.73(s,4H)、5.15(s,2H)、5.13(s,2H)、5.11(s,2H)、4.80(t,1H,J=5.5Hz)、3.86(t,2H,J=4.8Hz)、3.63(q,2H,J=5.3Hz)、2.15(s,3H)。
以下の化合物を、実施例21−34より選択した適宜置換されたインドールエチルエステルを用い、スキーム10および方法4に従って調製した。
2-{4-[2-フェニル-3-メチル-インドール-1-イルメチル]-フェノキシ}-エタノール
油状物;1H NMR(DMSO)7.57−7.32(m,7H)、7.13−7.02(m,2H)、6.74(s,4H)、5.21(s,2H)、4.80(s,1H)、3.86−3.83(m,2H)、3.62(s,2H)、2.20(s,3H);MS eI m/z357(M+)。
2-{4-[5-メトキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-3-メチル-インドール-1-イルメチル]-フェノキシ}-エタノール
油状物;1H NMR(DMSO)7.27(d,2H,J=8.8Hz)、7.17(d,1H,J=8.8Hz )、7.03(d,2HJ=8.6Hz )、6.99(d,1H,J=2.5Hz)、6.78−6.70(m,5H)、5.14(s,2H)、4.80(brs,1H)、3.85(t,2H,J=5.0Hz)、3.78(s,3H)、3.76(s,3H)、3.63(t,2H,J=5.0Hz)、2.16(s,3H);MS eI m/z 417(M+)。
2-{4-[5-ベンジルオキシ-2-(4-エトキシ-フェニル)-3-メチル-インドール-1-イルメチル]-フェノキシ}-エタノール
泡沫体;1H NMR(DMSO)7.45(d,2H,J=7.3Hz)、7.40−7.25(m,5H)、7.17(d,1H,J=8.8Hz)、7.11(d,1H,J=2.2Hz)、7.01(d,2H,J=6.8Hz)、6.78(dd,1H,J=8.8Hz,J=2.4Hz)、6.73(s,4H)、5.15(s,2H)、5.10(s,2H)、4.80(brs,1H)、4.06(q,2H,J=6.8Hz)、3.85(t,2H,J=5.0Hz)、3.63(t,2H,J=4.8Hz)、2.14(s,3H)、1.33(t,3H,J=6.9Hz);MS eI m/z 507(M+)。
2-{4-[5-ベンジルオキシ-2-(4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-インドール-1-イルメチル]-フェノキシ}-エタノール
1H NMR(DMSO)7.40−6.60(m,16H)、5.10(s,1H)、5.07(s,2H)、5.02(s,2H)、3.76(t,2H,J=4.9Hz)、3.53(t,2H,J=5.0Hz)、2.06(s,3H)。
2-{4-[5-ベンジルオキシ-2-(3,4-メチレンジオキシ-フェニル)-3-メチル-インドール-1-イルメチル]-フェノキシ}-エタノール
油状物;1H NMR(DMSO)7.45(d,2H,J=7.0Hz)、7.37(m,2H)、7.32(m,1H)、7.19(d,1H,J=8.8Hz)、7.11(d,1H,J=2.2Hz)、7.00(d,1H,J=7.9Hz)、6.90(d,1H,5.0Hz)、6.82−6.75(m,6H)、6.07(s,2H)、5.16(s,2H)、5.10(s,2H)、3.86(t,2H,J=5.0Hz)、3.63(t,2H,J=5.0Hz)、2.15(s,3H);MS eI m/z 507(M+)。
2-{4-[5-ベンジルオキシ-2-(4-イソプロポキシ-フェニル)-3-メチル-インドール-1-イルメチル]-フェノキシ}-エタノール
泡沫体;1H NMR(DMSO)7.46(d,2H,J=7.7Hz)、7.42−7.28(m,3H)、7.25(d,2H,J=8.7Hz)、7.17(d,1H,J=8.7Hz)、7.11(d,1H,J=2.4Hz)、6.99(d,2H,J=8.6Hz)、6.79(dd,1H,J=2.4Hz,8.8Hz)、6.73(s,4H)、5.14(s,2H)、5.10(s,2H)、4.80(bs,1H)、4.70−4.60(m,1H)、3.85(t,2H,J=4.8Hz)、3.63(t,2H,J=5.1Hz)、2.13(s,3H)、1.30(d,6H,J=5.9Hz);MS eI m/z 521(M+)。
2-{4-[5-ベンジルオキシ-2-(4-シクロペンチルオキシ-フェニル)-3-メチル-インドール-1-イルメチル]-フェノキシ}-エタノール
融点:129-131℃;1H NMR(DMSO)7.47(d,2H,J=7.2Hz)、7.38(t,2H,J=7.2Hz)、7.33−7.28(m,1H)、7.25(d,2H,J=8.8Hz)、7.18(d,1H,J=8.8Hz)、7.11(d,1H,J=2.4Hz)、6.98(d,2H,J=8.8Hz)、6.79(dd,1H,J=8.8Hz,2.4Hz)、6.74(s,4H)、5.15(s,2H)、5.11(s,2H)、4.84−4.80(m,1H)、4.79(t,1H,J=5.7Hz)、3.86(t,2H,J=4.8Hz)、3.63(q,2H,J=5.1Hz)、2.15(s,3H)、1.96−1.87(m,2H)、1.77−1.65(m,4H)、1.62−1.53(m,2H);IR(KBr)3490 br、2920、1620cm-1;MS eI m/z 547(M+)。
2-{4-[5-ベンジルオキシ-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-3-メチル-インドール-1-イルメチル]-フェノキシ}-エタノール
泡沫体;1H NMR(DMSO)7.83(d,2H,J=8.1Hz)、7.59(d,2H,J=7.9Hz)、7.47(d,2H,J=8.3Hz)、7.42−7.36(m,2H)、7.35−7.29(m,2H)、7.18(d,1H,J=2.4Hz)、6.87(dd,1H,J=8.1Hz,2.4Hz)、6.77−6.68(m,4H)、5.21(s,2H)、5.12(s,2H)、4.81(br s,1H)、3.85(t,2H,J=5.1Hz)、3.63(t,2H,J=5.1Hz)、2.19(s,3H);MS eI m/z 531。
2-{4-[5-ベンジルオキシ-2-(4-メチル-フェニル)-3-メチル-インドール-1-イルメチル]-フェノキシ}-エタノール
油状物;1H NMR(DMSO)7.46(d,2H,J=7.2Hz)、7.45−7.18(m,8H)、7.12(d,1H,J=2.4Hz)、6.81(dd,1H,J=2.4Hz,8.6Hz)、6.73(s,4H)、5.15(s,2H)、5.10(s,2H)、4.80(bs,1H)、3.85(t,2H,J=4.8Hz)、3.63(t,2H,J=4.9Hz)、2.34(s,3H)、2.15(s,3H);MS eI m/z 477(M+)。
2-{4-[5-ベンジルオキシ-2-(4-クロロ-フェニル)-3-メチル-インドール-1-イルメチル]-フェノキシ}-エタノール
融点:110−113℃;1H NMR(DMSO)7.52(d,2H,J=8.6Hz)、7.46(d,2H,J=6.8Hz)、7.38(m,4H)、7.42−7.37(m,1H)、7.25(d,1H,J=9.0Hz)、7.14(d,1H,J=2.4Hz)、6.83(dd,1H,J=8.8Hz,J=2.5Hz)、6.76−6.70(m,4H)、5.17(s,2H)、5.11(s,2H)、3.85(t,2H,J=5.2Hz)、3.63(t,2H,J=5.0Hz)、2.16(s,3H);MS eI m/z 497(M+)。
2-{4-[5-ベンジルオキシ-2-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3-メチル-インドール-1-イルメチル]-フェノキシ}-エタノール
油状物;1H NMR(DMSO)7.46(d,2H,J=7.5Hz)、7.39−7.35(m,2H)、7.31−7.28(m,1H)、7.16−7.06(m,3H)、6.82−6.72(m,5H)、6.68(d,1H,J=2.2Hz)、6.61(dd,1H,J=2.4Hz,8.3Hz)、5.0(s,1H)、4.88(s,2H)、4.85(d,1H,J=6.3Hz)、4.69(d,1H,J=6.3Hz)、3.63(t,2H,J=6.9Hz)、3.58(s,3H)、3.46(s,3H)、3.40(t,2H,J=6.9Hz)、1.80(s,3H)。
方法5
実施例50について説明する
実施例50
5-ベンジルオキシ-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1-[4-(2-ブロモ-エトキシ)-ベンジル]-3-メチル-1H-インドール
実施例38(3.3g、5.8ミリモル)のTHF(50mL)中溶液に、CBr4(2.9g、8.7ミリモル)およびPPH3(2.3g、8.7ミリモル)を添加した。反応物を室温で3時間攪拌し、ついで濃縮し、EtOAc/ヘキサン(1:4)からEtOAcへの勾配溶出を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、白色固体(3.2g)を得た。融点:131-134℃;1H NMR(DMSO)7.64-7.30(m,10H)、7.29(d,2H,J=8.8Hz)、7.20(d,1H,J=8.8Hz)、7.12-7.09(m,3H)、6.80(dd,1H,J=8.8,2.4Hz)、6.77-6.73(m,4H)、5.16(s,2H)、5.13(s,2H)、5.11(s,2H)、4.20(t,2H,J=5.3Hz)、3.73(t,2H,J=5.5Hz)、2.15(s,3H);MS FAB 631/633(M+H+、Brの存在)。
以下の化合物を、実施例35−45から選択する適宜置換されたインドールを用い、方法5に記載されるように、スキーム11に従って調製した。
1-[4-(2-ブロモ-エトキシ)-ベンジル]-2-フェニル-3-メチル-1H-インドール
油状物;1H NMR(DMSO)7.57−7.32(m,7H)、7.13−7.02(m,2H)、6.74(s,4H)、5.21(s,2H)、4.19(t,2H,J=5.2Hz)、3.71(t,2H,J=5.5Hz)、2.20(s,3H);MS eI m/z 419(M+)。
5-メトキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-1-[4-(2-ブロモ-エトキシ)-ベンジル]-3-メチル-1H-インドール
油状物;1H NMR(DMSO)7.27(d,2H,J=8.8Hz)、7.17(d,1H,J=8.8Hz)、7.03(d,2HJ=8.6Hz)、6.99(d,1H,J=2.5Hz)、6.80−6.69(m,5H)、5.14(s,2H)、4.19(t,2H,J=5.4Hz)、3.78(s,3H)、3.76(s,3H)、3.72(t,2H,J=5.5Hz)、2.16(s,3H);MS eI m/z 479(M+)。
5-ベンジルオキシ-2-(4-エトキシ-フェニル)-1-[4-(2-ブロモ-エトキシ)-ベンジル]-3-メチル-1H-インドール
融点:118-120℃;1H NMR(DMSO)7.45(d,2H,J=7.3Hz)、7.41−7.26(m,5H)、7.17(d,1H,J=8.8Hz)、7.11(d,1H,J=2.2Hz)、7.01(d,2H,J=6.8Hz)、6.78(dd,1H,J=8.8Hz,J=2.4Hz)、6.78−6.74(m,4H)、5.15(s,2H)、5.10(s,2H)、4.22−4.18(m,2H)、4.04(q,2H,J=6.8Hz)、3.72(t,2H,J=5.5Hz)、2.14(s,3H)、1.33(t,3H,J=7.0Hz);MS eI m/z 569(M+)。
5-ベンジルオキシ-1-[4-(2-ブロモ-エトキシ)-ベンジル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-1H-インドール
融点:114-116℃;1H NMR(DMSO)7.47(m,2H)、7.45−7.20(m,8H)、7.14(d,1H,J=2.4Hz)、6.83(dd,1H,J=2.7Hz,9.0Hz)、6.80−6.70(m,4H)、5.16(s,2H)、5.11(s,2H)、4.19(t,2H,J=5.27Hz)、3.72(t,2H,J=6.4Hz)、2.15(s,3H);MS eI m/z 543(M+);元素分析:CHN;C31H27BrFNO2として計算する。
2-ベンゾ[1,3]ジオキシル-5-イル-5-ベンジルオキシ-1-[4-(2-ブロモ-エトキシ)-ベンジル]-3-メチル-1H-インドール
融点:133-136℃;1H NMR(DMSO)7.45(d,2H,J=7.0Hz)、7.41-7.38(m,2H)、7.35-7.30(m,1H)、7.19(d,1H,J=8.8Hz)、7.11(d,1H,J=2.2Hz)、7.00(d,1H,J=7.9Hz)、6.90(d,1H,1.4Hz)、6.82−6.78(m,2H)、6.77(s,4H)、6.07(s,2H)、5.16(s,2H)、5.10(s,2H)、4.20(t,2H,J=5.5Hz)、3.73(t,2H,J=5.2Hz)、2.15(s,3H);MS eI m/z 569(M+)。
5-ベンジルオキシ-1-[4-(2-ブロモ-エトキシ)-ベンジル]-2-(3-メトキシ-4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-メチル-1H-インドール
泡沫体;1H NMR(DMSO)7.47−7.42(m,4H)、7.40−7.30(m,6H)、7.20(d,1H,J=8.8Hz)、7.12−7.10(m,2H)、6.86−6.84(m,2H)、6.81(dd,1H,J=8.8Hz,2.4Hz)、6.78(s,4H)、5.17(s,2H)、5.11(s,2H)、5.10(s,2H)、4.20(t,2H,J=5.0Hz)、3.72(t,2H,J=5.4Hz)、3.63(s,3H)、2.17(s,3H);MS FAB m/z 662(M+H+)。
5-ベンジルオキシ-1-[4-(2-ブロモ-エトキシ)-ベンジル]-2-(4-イソプロポキシ-フェニル)-3-メチル-1H-インドール
融点:125−128℃;1H NMR(DMSO)7.46(d,2H,J=7.7Hz)、7.42−7.28(m,3H)、7.25(d,2H,J=8.7Hz)、7.17(d,1H,J=8.7Hz)、7.11(d,1H,J=2.4Hz)、6.99(d,2H,J=8.6Hz)、6.79(dd,1H,J=2.4Hz,8.8Hz)、6.73(s,4H)、5.14(s,2H)、5.10(s,2H)、4.70−4.60(m,1H)、4.19(t,2H,J=5.3Hz)、3.72(t,2H,J=4.4Hz)、2.13(s,3H)、1.30(d,6H,J=5.9Hz);MS eI m/z 583(M+)。
5-ベンジルオキシ-1-[4-(2-ブロモ-エトキシ)-ベンジル]-2-(4-シクロペンチルオキシ-フェニル)-3-メチル-1H-インドール
融点:110−112℃;7.47(d,2H,J=7.0Hz)、7.38(t,2H,J=7.0Hz)、7.35−7.28(m,1H)、7.25(d,2H,J=8.8Hz)、7.18(d,1H,J=8.8Hz)、7.11(d,1H,J=2.4Hz)、6.98(d,2H,J=8.6Hz)、6.79(dd,1H,J=8.6Hz,2.4Hz)、6.78−6.74(m,4H)、5.16(s,2H)、5.11(s,2H)、4.86−4.83(m,1H)、4.20(t,2H,J=5.3Hz)、3.73(t,2H,J=5.5Hz)、2.15(s,3H)、2.00−1.87(m,2H)、1.79−1.65(m,4H)、1.63−1.56(m,2H);IR(KBr)2950、2910、1610cm-1;MS eI m/z609,611(M+、Brの存在)。
5-ベンジルオキシ-1-[4-(2-ブロモ-エトキシ)-ベンジル]-3-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インドール
融点:106−109℃;1H NMR(DMSO)7.83(d,2H,J=8.1Hz)、7.60(d,2H,J=7.9Hz)、7.35−7.29(m,2H)、7.48(d,2H,J=8.6Hz)、7.39(t,2H,J=7.0Hz)、7.18(d,1H,J=2.2Hz)、6.87(dd,1H,J=9.0Hz,2.6Hz)、6.77−6.71(m,4H)、5.22(s,2H)、5.12(s,2H)、4.20(t,2H,J=5.3Hz)、3.72(t,2H,J=5.3Hz)、2.20(s,3H);IR(KBr)2910、2850、1620cm-1;MS eI m/z 595、593(M+)。
5-ベンジルオキシ-1-[4-(2-ブロモ-エトキシ)-ベンジル]-3-メチル-2-(4-メチル-フェニル)-1H-インドール
融点:82−95℃;1H NMR(DMSO)7.46(d,2H,J=7.2Hz)、7.45−7.18(m,8H)、7.12(d,1H,J=2.4Hz)、6.81(dd,1H,J=2.4Hz,8.6Hz)、6.73(s,4H)、5.15(s,2H)、5.10(s,2H)、4.19(t,2H,J=5.3Hz)、3.72(t,2H,J=4.4Hz)、2.34(s,3H)、2.15(s,3H);MS eI m/z 539(M+)。
5-ベンジルオキシ-1-[4-(2-ブロモ-エトキシ)-ベンジル]-3-メチル-2-(4-クロロ-フェニル)-1H-インドール
1H NMR(DMSO)7.52(d,2H,J=8.6Hz)、7.46(d,2H,J=6.8Hz)、7.38(m,4H)、7.36(m,1H)、7.25(d,1H,J=9.0Hz)、7.14( d,1H,J=2.4Hz)、6.83(dd,1H,J=8.8Hz,J=2.5Hz)、6.72(m,4H)、5.17(s,2H )、5.11( s,2H)、4.19(t,2H,J=5.5Hz)、3.72(t,2H,J=5.5Hz)、2.16(s,3H);MS eI m/z 559(M+)。
方法5a
実施例58について説明する
5-ベンジルオキシ-2-(3-ベンジルオキシ-フェニル)-1-[4-(2-クロロ-エトキシ)-ベンジル]-3-メチル-1H-インドール
9.7 g(0.0231モル)の5-ベンジルオキシ-3-メチル-2-(3-ベンジルオキシ-フェニル)-1H-インドール(インドール、実施例17)の乾燥DMF(80mL)中溶液に、0.85gの水素化ナトリウム(鉱油中60%)を加えた。この混合物を30分間攪拌させた後(気体発生がなくなるまで)、4.8gの1-クロロメチル-4-(2-クロロ-エトキシ)-ベンゼンCAS番号[99847-87-7]を加えた。反応混合物を室温で一夜反応させた。200mLの酢酸エチルをこの反応混合物に加え、ついで水(3x100mL)で洗浄した。有機溶液を集め、飽和ブラインで洗浄し、取り出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固させた。生成物を酢酸エチルから再結晶した。
融点:125−127℃;1H NMR(DMSO)7.48−7.46(d,2H,J=6.8Hz)、7.40−7.35(m,7H)、7.33−7.28(m,2H)、7.23−7.21(d,1H,J=8.8Hz)、7.13−7.12(d,1H,J=2.2Hz)、7.07−7.04(m,1H)、6.94−6.92(d,2H,J=6.1Hz)、6.83−6.80(dd,1H,J=2.5Hz,J=6.3Hz)、6.78−6.72(m,4H)、5.14(s,2H)、5.11(s,2H)、5.04(s,2H)、4.13−4.10(t,2H,J=5.1Hz)、3.86−3.84(t,2H,J=5.1Hz)、2.14(s,3H);IR3420、2900cm-1;MS eI m/z 587(M+);元素分析:CHN;C38H34ClNO3として計算する。
以下の化合物を、適宜置換されたインドール、実施例18、20を用い、方法5aに記載される、スキーム12に従って調製した。
5-ベンジルオキシ-2-(4-ベンジルオキシ-3-フルオロ-フェニル)-1-[4-(2-クロロ-エトキシ)-ベンジル]-3-メチル-1H-インドール
融点:88-91℃;1H NMR(DMSO)7.49-7.43(m,4H)、7.43-7.28(m,7H)、7.26-7.21(m,2H)、7.13-7.09(m,2H)、6.88-6.72(m,5H)、5.21(s,2H)、5.18(s,2H)、5.11(s,2H)、4.13(t,2H,J=5.2Hz)、3.87(t,2H,J=5.2Hz)、2.16(s,3H);MS eI m/z 605(M+);元素分析:CHN;C38H33ClFNO3として計算する。
5-ベンジルオキシ-1-[4-(2-クロロ-エトキシ)-ベンジル]-3-メチル-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インドール
融点:108−110℃;1H NMR(DMSO)7.49−7.48(m,6H)、7.40−7.25(m,4H)、7.17−7.16(d,1H,J=2.9Hz)、6.88−6.84(m,1H)、6.77−6.72(m,4H)、5.20(s,2H)、5.14−5.13(d,2H,J=2.3Hz)、4.16−4.11(m,2H)、3.89−3.84(m,2H)、2.19−2.17(m,3H);IR3400、2900、1600cm-1;MS eI m/z 566(M+);元素分析:CHN;C32H27ClF3NO3+0.25H2Oとして計算する。
方法6
実施例63について説明する。
ブロミドの置換
5-ベンジルオキシ-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-メチル-1-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1H-インドール
実施例50(3.2g、5.0ミリモル)のTHF(50mL)中溶液をピペリジン(5.0mL、50ミリモル)と反応させ、加熱して還流させた。5時間後、反応混合物を濃縮し、EtOAcに溶かし、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させて、EtOAc/ヘキサンからEtOAcへの勾配溶出を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付した。生成物(2.7g)は融点が93−95℃の白色固体であった;1H NMR(DMSO)7.48-7.46(m,4H)、7.42-7.38(m,4H)、7.38-7.32(m,2H)、7.29(d,2H,J=8.8Hz)、7.19(d,1H,J=9.0Hz)、7.12-7.10(m,3H)、6.80(dd,1H,J=8.8,2.4Hz)、6.73(s,4H)、5.15(s,2H)、5.13(s,2H)、5.11(s,2H)、3.93(t,2H,J=5.7Hz)、2.60-2.50(m,2H)、2.41-2.30(m,4H)、2.15(s,3H)、1.47-1.42(m,4H)、1.36-1.32(m,2H);MS FAB 637(M+H+)。
方法6a
クロリドの置換
実施例76の生成物の合成について説明する
実施例76
5-ベンジルオキシ-2-(3-ベンジルオキシ-フェニル)-3-メチル-1-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1H-インドール
1.1g(0.00953モル)の5-ベンジルオキシ-2-(3-ベンジルオキシ-フェニル-1-[4-(2-クロロ-エトキシ)-ベンジル]-3-メチル-1H-インドール(実施例58)のDMF(10mL)中溶液に、1.1mL(0.0112モル)のピペリジンおよび0.93g(0.0561モル)のヨウ化カリウムを加えた。反応混合物を約40−50℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、150mLの酢酸エチルを加え、混合物を水(3x100mL)で洗浄した。有機溶液を集め、飽和ブラインで洗浄し、取り出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、精製した後に1.0gの生成物を得た。
融点:125−126℃;1H NMR(DMSO)7.48−7.45(d,2H,J=7.2Hz)、7.41−7.35(m,7H)、7.33−7.28(m,2H)、7.23−7.21(d,1H,J=9.0Hz)、7.13−7.12(d,1H,J=2.4Hz)、7.06−7.03(m,1H)、6.95−6.91(m,2H)、6.83−6.80(dd,1H,J=2.4Hz,J=6.3Hz)、6.75−6.70(m,4H)、5.13(s,2H)、5.11(s,2H)、5.02(s,2H)、3.93−3.90(t,2H,J=6.0Hz)、2.56−2.53(t,2H,J=5.9Hz)、2.49−2.48(m,4H)、2.14(s,3H)、1.46−1.40(m,4H)、1.35−1.31(m,2H);IR(KBr)3400、2900cm-1;MS eI m/z636(M+);元素分析:CHN;C43H44N2O3+0.25H2Oとして計算する。
方法6aを用いて調製した実施例76−84の化合物を除く、以下の化合物は、方法6を用いスキーム13に従って調製した。
実施例61
5-ベンジルオキシ-2-(4-エトキシ-フェニル)-3-メチル-1-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1H-インドール
融点:188−191℃;1H NMR(DMSO)7.45(d,2H,J=7.3Hz)、7.40−7.25(m,5H)、7.17(d,1H,J=8.8Hz)、7.11(d,1H,J=2.2Hz)、7.01(d,2H,J=6.8Hz)、6.78(dd,1H,J=8.8Hz,J=2.4Hz)、6.73(s,4H)、5.15(s,2H )、5.10(s,2H)、4.05(q,2H,J=6.8Hz)、3.93(t,2H,J=6.0Hz)、2.55(t,2H,J=5.7Hz)、2.41−2.35(m,4H)、2.14(s,3H)、1.46−1.40(m,4H)、1.38−1.30(m,5H);MS eI m/z 574(M+)。
5-ベンジルオキシ-2-フェニル-3-メチル-1-[4-(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1H-インドール
油状物;1H NMR(DMSO)7.50-7.43(m,4H)、7.42-7.37(m,5H)、7.33-7.30(m,1H)、7.22(d,1H,J=8.8Hz)、7.14(d,1H,J=2.4Hz)、6.81(d,1H,J=6.6Hz)、6.72(s,4H)、5.18(s,2H)、5.11(s,2H)、3.90(t,2H,J=6.1Hz)、2.81-2.75(m,2H)、2.68-2.59(m,4H)、2.16(s,3H)、1.58-1.43(m,8H);MS eI m/z 544(M+)。
5-ベンジルオキシ-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-メチル-1-[4-(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1H-インドール
融点:106−107℃;1H NMR(DMSO)7.47(d,4H,J=8.3Hz)、7.41−7.36(m,4H)、7.36−7.30(m,2H)、7.29(d,2H,J=8.8Hz)、7.19(d,1H,J=8.8Hz)、7.14−7.10(m,3H)、6.80(dd,1H,J=8.8Hz)、6.73(s,4H)、5.15(s,2H)、5.13(s,2H)、5.11(s,2H)、3.90(t,2H,J=5.9Hz)、2.76(t,2H,J=5.9Hz)、2.64−2.56(m,4H)、2.15(s,3H)、1.58−1.44(m,8H);MS FAB m/z 651(M+H+)。
5-ベンジルオキシ-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-メチル-1-[4-(2-ジイソプロピルアミノ-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1H-インドール
融点:148−150℃;1H NMR(DMSO)7.47(d,4H,J=8.3Hz)、7.41−7.36(m,4H)、7.36−7.32(m,2H)、7.28(d,2H,J=8.8Hz)、7.19(d,1H,J=9.0Hz)、7.13−7.08(m,3H)、6.80(dd,1H,J=8.8Hz,2.4Hz)、6.76−6.68(m,4H)、5.14(s,2H)、5.13(s,2H)、5.11(s,2H)、3.75(t,2H,J=7.0Hz)、2.95(m,2H)、2.67(t,2H,J=7.0Hz)、2.15(s,3H)、0.93(d,12H,J=6.4Hz);MS FAB m/z 653(M+H+)。
5-ベンジルオキシ-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-メチル-1-[4-(2-ブチル-メチルアミノ-1-イルエトキシ)-ベンジル]-1H-インドール
融点:101−104℃;1H NMR(DMSO)7.45(d,4H,J=7.5Hz)、7.40−7.25(m,8H)、7.19(d,1H,J=8.8Hz)、7.12-7.08(m,3H)、6.80(dd,1H,J=6.5Hz,J=2.4Hz)、6.72(s,4H)、5.14(s,2H)、5.13(s,2H)、5.10(s,2H)、3.91(t,2H,J=5.9Hz)、2.64-2.59(m,2H)、2.35-2.29(m,2H)、2.17(s,3H)、2.14(s,3H)、1.40-1.31(m,2H)、1.25-1.19(m,2H)、0.83(t,3H,7.2Hz);MS eI m/z638(M+)。
5-ベンジルオキシ-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-メチル-1-{4-ジメチルアミノ)-エトキシ]-ベンジル}-1H-インドール
融点:123-124℃。
5-ベンジルオキシ-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-メチル-1-{4-[2-(2-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ベンジル}-1H-インドール
融点:121℃。
5-ベンジルオキシ-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-メチル-1-{4-[2-(3-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ベンジル}-1H-インドール
融点:90℃。
5-ベンジルオキシ-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-メチル-1-{4-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ベンジル}-1H-インドール
融点:98℃;1H NMR(DMSO)7.46(d,4H,J=7.2Hz)、7.42−7.36(m,4H)、7.36−7.31(m,2H)、7.28(d,2H,J=8.6Hz)、7.19(d,1H,J=9.0Hz)、7.12−7.10(m,3H)、6.80(dd,1H,J=8.8Hz,2.4Hz)、6.73(s,4H)、5.15(s,2H)、5.13(s,2H)、5.11(s,2H)、3.93(t,2H,J=5.9Hz)、2.85−2.78(m,2H)、2.62−2.56(m,2H)、2.15(s,3H)、1.97−1.87(m,2H)、1.55−1.47(m,2H)、1.30−1.20(m,1H)、1.15−1.02(m,2H)、0.85(d,3H,J=6.6Hz);MS ESI m/z 651(M+1)+。
5-ベンジルオキシ-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-メチル-1{4-[2-((cis)-2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ベンジル}-1H-インドール
融点:106−107℃;1H NMR(DMSO)7.46(d,4H,J=8.1Hz)、7.42−7.36(m,4H)、7.37−7.31(m,2H)、7.29(d,2H,J=8.8Hz)、7.18(d,1H,J=8.8Hz)、7.14−7.09(m,3H)、6.80(dd,1H,J=8.8Hz,2.4Hz)、6.72(s,4H)、5.14(s,2H)、5.13(s,2H)、5.11(s,2H)、3.84(t,2H,J=7.0Hz)、2.84(t,2H,J=6.6Hz)、2.44−2.37(m,2H)、2.15(s,3H)、1.60−1.43(m,3H)、1.32−1.18(m,1H)、1.16−1.06(m,2H)、1.01(d,6H,J=6.2Hz)。
5-ベンジルオキシ-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-メチル-{4-[2-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-6-イル)-エトキシ]-ベンジル}-1H-インドール
融点:107℃;MS ESI m/z 705(M+1)+。
(1S,4R)-5-ベンジルオキシ-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-メチル{4-[2-(2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-エトキシ]-ベンジル}-1H-インドール
ブロミドを置換するのに用いられる(1S,2R)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタンはSyn.Comm.26(3)、577-584(1996)に記載の操作に従って調製した。
融点:95−100℃;1H NMR(DMSO)7.32−6.55(m,21H)、5.10−4.90(m,6H)、3.69(t,2H,J=5.9Hz)、2.65−2.5(m,3H)、2.10(s,2H)、2.0(s,3H)、1.50−1.0(m,7H)。
5-ベンジルオキシ-2-(4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-1-[4-(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1H-インドール
油状物;1H NMR(DMSO)7.50−7.43(m,2H)、7.42−7.33(m,4H)、7.32−7.20(m,4H)、7.13(d,1H,J=2.4Hz)、6.83(dd,1H,J=2.4Hz,6.7Hz)、6.71(s,4H)、5.14(s,2H)、5.11(s,2H)、3.89(t,2H,J=5.9Hz)、3.20(m,4H)、2.74(t,2H,J=6.0Hz)、2.15(s,3H)、1.60−1.40(m,8H);MS eI m/z 562(M+)。
5-ベンジルオキシ-2-(4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-1-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1H-インドール
油状物;1H NMR(DMSO)7.32−6.53(m,16H)、5.00(s,2H)、4.96(s,2H)、3.77(t,2H,J=5.8Hz)、3.22−3.14(m,4H)、2.40(t,2H,J=5.8Hz)、2.0(s,3H)、1.29−1.17(m,6H)。
5-ベンジルオキシ-2-(4-クロロ-フェニル)-3-メチル-1-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1H-インドール
油状物;1H NMR(DMSO)7.52(d,2H,J=8.6Hz)、7.46(d,2H,J=6.8Hz)、7.41−7.37(m,4H)、7.35−7.29(m,1H)、7.25(d,1H,J=9.0Hz)、7.14(d,1H,J=2.4Hz)、6.83(dd,1H,J=8.8Hz,2.5Hz)、6.72−6.65(m,4H)、5.16(s,2H)、5.11(s,2H)、3.90(t,2H,J=5.9Hz)、2.55(t,2H,J=6.0Hz)、2.41−2.26(m,4H)、2.16(s,3H)、1.44−1.39(m,4H)、1.38−1.29(m,2H);MS eI m/z 564(M+)。
5-ベンジルオキシ-2-[3,4-メチレンジオキシ-フェニル]-3-メチル-1-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1H-インドール
泡沫体;1H NMR(DMSO)7.45(d,2H,J=7.0Hz)、7.41-7.37(m,2H)、7.33-7.29(m,1H)、7.19(d,1H,J=8.8Hz)、7.11(d,1H,J=2.2Hz)、7.00(d,1H,J=7.9Hz)、6.90(d,1H,1.4Hz)、6.82−6.78(m,2H)、6.74(s,4H)、6.07(s,2H)、5.16(s,2H)、5.10(s,2H)、3.93(t,2H,J=6.0Hz)、2.56(t,2H,J=6.0Hz)、2.41-2.35(m,4H)、2.15(s,3H)、1.48-1.41(m,4H)、1.38-1.28(m,2H);MS eI m/z 574(M+)。
5-ベンジルオキシ-2-[4-イソプロポキシ-フェニル]-3-メチル-1-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1H-インドール
泡沫体;1H NMR(DMSO)7.46(d,2H,J=7.7Hz)、7.42−7.28(m,3H)、7.25(d,2H,J=8.7Hz)、7.17(d,1H,J=8.7Hz)、7.11(d,1H,J=2.4Hz)、6.99(d,2H,J=8.6Hz)、6.79(dd,1H,J=2.4Hz,8.8Hz)、6.73(s,4H)、5.14(s,2H)、5.10(s,2H)、4.70−4.60(m,1H)、3.92(t,2H,J=5.7Hz)、2.55(t,2H,5.7Hz)、2.40−2.30(bs,4H)、2.15(s,3H)、1.50−1.40(m,4H)、1.40−1.30(m,2H)、1.28(d,6H,J=6.2Hz);MS eI m/z 588(M+)。
5-ベンジルオキシ-2-[4-メチル-フェニル]-3-メチル-1-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1H-インドール
油状物;1H NMR(DMSO)7.46(d,2H,J=7.2Hz)、7.45−7.18(m,8H)、7.12(d,1H,J=2.4Hz)、6.81(dd,1H,J=2.4Hz,8.6Hz)、6.73(s,4H)、5.15(s,2H)、5.10(s,2H)、3.92(t,2H,J=5.9Hz)、2.55(t,2H,J=5.9Hz)、2.45−2.30(m,7H)、2.10(s,3H)、1.50−1.40(m,4H)、1.48−1.35(m,2H);MS eI m/z 544(M+)。
1-[4-(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-5-ベンジルオキシ-2-(3-ベンジルオキシ-フェニル)-3-メチル-1H-インドール
融点:103−105℃;1H NMR(DMSO)7.47−7.45(d,2H,J=8.1Hz)、7.41−7.35(m,7H)、7.32−7.29(t,2H,7.0Hz)、7.23−7.21(d,1H,J=8.7Hz)、7.13−7.12(d,1H,J=2.1Hz)、7.06−7.03(m,1H)、6.95−6.91(m,2H)、6.83−6.80(m,1H)、6.75−6.73(m,4H)、5.13(s,2H)、5.11(s,2H)、5.02(s,2H)、3.90−3.87(t,2H,J=6.0Hz)、2.76−2.73(t,2H,J=6.0Hz)、2.49−2.48(m,4H)、2.13(s,3H)、1.51(s,8H);IR3400、2900cm-1;MS eI m/z650(M+);元素分析:CHN;C44H46N2O3として計算する。
5-ベンジルオキシ-2-(4-ベンジルオキシ-3-フルオロ-フェニル)-3-メチル-1-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1H-インドール
融点:125-128℃;1H NMR(DMSO)7.50−7.45(m,4H)、7.43−7.28(m,7H)、7.26−7.20(m,2H)、7.14−7.09(m,2H)、6.82(dd,1H,J=2.4Hz,8.8Hz)、6.72(s,4H)、5.21(s,2H)、5.16(s,2H)、5.11(s,2H)、3.94(t,2H,J=5.8Hz)、2.62−2.56(m,2H)、2.41−2.36(m,4H)、2.15(s,3H)、1.45−1.40(m,4H)、1.40−1.31(m,2H);MS eI m/z 654(M+);元素分析:CHN;C43H43FN2O3として計算する。
5-ベンジルオキシ-2-(4-ベンジルオキシ-3-フルオロ-フェニル)-3-メチル-1-[4-(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1H-インドール
融点:122-124℃;1H NMR(DMSO)7.50−7.28(m,10H)、7.26−7.20(m,2H)、7.15−7.10(m,2H)、6.88−6.76(m,2H)、6.70(s,4H)、5.22(s,2H)、5.16(s,2H)、5.11(s,2H)、3.92−3.86(m,2H)、2.82−2.65(m,2H)、2.65−2.55(m,4H)、2.15(s,3H)、1.60−1.4(m,8H);MS eI m/z 668(M+);元素分析:CHN;C44H45FN2O3として計算する。
5-ベンジルオキシ-2-(3-メトキシ-フェニル-1-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-3-メチル-1H-インドール
融点:86−87℃;1H NMR(DMSO)7.50−7.49(m,2H)、7.46−7.31(m,4H)、7.24−7.21(d,1H,J=8.8Hz)、7.15−7.14(d,1H,J=2.3Hz)、7.00−6.93(m,2H)、6.88−6.81(m,2H)、6.75(s,4H)、5.18(s,2H)、5.12(s,2H)、3.96−3.92(t,2H,J=5.9Hz)、3.71(s,3H)、2.59−2.55(t,2H,J=5.8Hz)、2.37(s,4H)、2.18(s,3H)、1.49−1.42(m,4H)、1.37−1.34(m,2H);MS eI m/z 561(M+);元素分析:CHN;C37H40N2O3+0.25H2Oとして計算する。
5-ベンジルオキシ-3-メチル-1-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インドール
融点:107−108℃;1H NMR(DMSO)7.52−7.45(m,6H)、7.41−7.26(m,4H)、7.17−7.16(d,1H,J=2.3Hz)、6.87−6.84(dd,1H,J=2.3Hz,J=6.4Hz)、6.75−6.68(m,4H)、5.18(s,2H)、5.13(s,2H)、3.95−3.91(t,2H,J=5.9Hz)、2.58−2.54(t,2H,J=5.9Hz)、2.38−2.34(m,4H)、2.17-2.15(s,3H)、1.49−1.42(m,4H)、1.35−1.34(d,2H,J=4.9Hz);IR3400、2900、1600cm-1;MS eI m/z615(M+);元素分析:CHN;C37H37F3N2O3として計算する。
(2-{4-[5-ベンジルオキシ-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-メチル-インドール-1-イルメチル]-フェノキシ}-エチル)-シクロヘキシル-アミン
融点:87-90℃;1H NMR(DMSO)7.46(dd,4H,J=6.9Hz,0.6Hz)、7.42-7.27(m,9H)、7.19(d,1H,J=9Hz)、7.14-7.08(m,3H)、6.80(dd,1H,J=6.4Hz,2.4Hz)、6.75-6.70(m,4H)、5.15(s,2H)、5.13(s,2H)、5.13(s,2H)、3.89(t,2H,J=5.6)、2.84(m,2H)、2.48(m,1H)、2.14(s,3H)、1.80( m,2H)、1.65( m,2H)、1.61(m,1H)、0.96-1.19(m,5H);MS eI m/z 650(M+);元素分析:CHN;C44H46N2O4として計算する。
5-ベンジルオキシ-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-メチル-1-{4-メチルピペラジン-1-イル)-エトキシ]-ベンジル}-1H-インドール
融点:88-91℃;1H NMR(DMSO)7.47(m,4H)、7.26-7.42(m,8H)、7.19(d,1H,J=8.8)、7.10-1.12(m,3H)、6.80(q,1H,J=6.3Hz,2.4Hz)、6.73(m,4H)、5.15(s,2H)、5.13(s,2H)、5.11(s,2H)、3.94(t,2H,J=5.9Hz)、2.59(t,2H)、2.42(m,4H)、2.29(m,4H)、2.15(s,3H)、2.12(s,3H);MS eI m/z 652(M+);元素分析:CHN;C43H45N3O3として計算する。
1-[4-(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-5-ベンジルオキシ-2-(3-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1H-インドール
融点:103−105℃;1H NMR(DMSO)7.47−7.45(d,2H,J=8.1Hz)、7.41−7.35(m,7H)、7.32−7.29(t,2H,7.0Hz)、7.23−7.21(d,1H,J=8.7Hz)、7.13−7.12(d,1H,J=2.1Hz)、7.06−7.03(m,1H)、6.95−6.91(m,2H)、6.83−6.80(m,1H)、6.75−6.73(m,4H)、5.13(s,2H)、5.11(s,2H)、5.02(s,2H)、3.90−3.87(t,2H,J=6.0Hz)、2.76−2.73(t,2H,J=6.0Hz)、2.49−2.48(m,4H)、2.13(s,3H)、1.51(s,8H);IR3400、2900cm-1;MS eI m/z 650(M+);元素分析:CHN;C44H46N2O3として計算する。
方法7
実施例97について説明する
2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-3-メチル-1-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1H-インドール-5-オール
10%Pd/C(1.1g)のEtOH中懸濁液を実施例63(2.2g、3.4ミリモル)のTHF/EtOH中溶液と反応させた。シクロヘキサジエン(6.0mL、63ミリモル)を加え、反応物を48時間攪拌した。触媒をセライトを介して濾過し、反応混合物を濃縮し、MeOH/CH2Cl2(1:19から1:10に)の勾配溶出を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、白色固体として生成物(0.8g)を得た。融点:109-113℃;元素分析:CHN:C29H32N2O3+0.5H2Oとして計算する;1H NMR 9.64(s,1H)、8.67(s,1H)、7.14(d,2H,J=8.6Hz)、7.05(d,1H,J=8.6Hz)、6.84(d,2H,J=8.8Hz)、6.79(d,1H,J=2.2Hz)、6.74(s,4H)、6.56(dd,1H,J=8.8,2.4Hz)、5.09(s,2H)、3.95-3.93(m,2H)、2.60-2.51(m,2H)、2.39-2.38(m,4H)、2.09(s,3H)、1.46-1.45(m,4H)、1.35-1.34(m,2H);IR(KBr)3350(br)、2920、1620、1510cm-1;MS(EI)m/z 456。
大きな試験管にある上記した水素添加操作により得られた実施例97の遊離塩基(1.0g)を20mLのMeOHに溶かした。2.6mLの1.0N HClを、ついで4.0mLの脱イオン水をゆっくりと加えてこの混合物を処理した。試験管を一部大気中に開放して溶媒をゆっくりと蒸発させた。10分後に結晶が析出し始め、4時間後に溶媒を濾過し、固体結晶を水で洗浄した。生成物を融点が184−185℃の白色結晶プレート(0.42g)として得た。母液より、さらに0.30gの白色固体(融点:177−182℃)を得た。元素分析:CHN:C29H32N2O3+HCl+1H2Oとして計算する。
また、化合物を第4級アンモニウム塩として調製することもできる。実施例107の合成に関する操作を以下に示す(方法9)。
実施例107
2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-3-メチル-1-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1H-インドール-5-オールメチオダイド
0.8gの実施例97を18mLのTHFに溶かし、2mLのヨウ化メチルと反応させた。その溶液を1時間加熱還流した。反応物を放置して室温にし、固体を濾過して結晶固体(0.72g)を得た。
融点:214−217℃;元素分析:CHN;C29H32N2O3+CH3I+0.5H2Oとして計算する。
2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-3-メチル-1-[4-(2-ジメチル-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1H-インドール-5-オールメチオダイド
出発物質として実施例100の化合物を用いる以外、実施例107と同様にして調製した。融点:245−250℃;1H NMR(DMSO)9.66(s,1H)、8.69(s,1H)、7.16(d,2H,J=8.4Hz)、7.05(d,1H,J=8.8Hz)、6.84(d,1H,J=8.6Hz)、6.81−6.75(m,6H)、6.56(dd,1H,J=2.4Hz,8.7Hz)、5.12(s,2H)、4.34(m,2H)、3.70(t,2H,J=4.6Hz)、3.11(s,9H)、2.09(s,3H);IR(KBr)3250、1500、1250;MS eI m/z 416(M+);元素分析:CHN;C26H28N2O3+1.09CH3I+0.8H2Oとして計算する。
以下の化合物は、遊離塩基、塩酸塩または酢酸塩のいずれかである。それらの化合物は、前駆体としての適当なベンジルエーテルを用いて方法7に記載の操作に従って調製した。表1にある化合物が遊離フェノール官能基を有しない場合、その化合物をベンジル化する必要はなく、方法7は適用されない。これら化合物(実施例85、90−91)の物理データも以下に示す。
4-{3-メチル-1-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1H-インドール}(HCl)
融点:134−137℃;1H NMR(DMSO)10.33(s,1H)、7.56−7.38(m,6H)、7.32(d,1H,J=8.1Hz)、7.14−7.0(m,2H)、6.80(s,4H)、5.24(s,2H)、4.28(t,2H,J=5.0Hz)、3.50−3.40(m,4H)、3.0−2.95(m,2H)、2.10(s,3H)、1.80−1.60(m,5H)、1.40−1.35(m,1H);IR3400、2900、1510、1250cm-1;MS(+)FAB m/z 425 [M+H]+;元素分析:CHN;C29H32N2O+1.0HCl+1.0H2Oとして計算する。
4-{3-メチル-1-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-フェノール塩酸塩(HCl)
融点:192−194℃;1H NMR(DMSO)10.28(s,1H)、9.75(s,1H)、7.51−7.49(m,1H)、7.27(dd,1H,J=7.0Hz,0.7Hz)、7.18(d,2H,J=7.6Hz)、7.09−7.02(m,2H)、6.86(d,2H,J=8.6Hz)、6.80(s,4H)、5.20(s,2H)、4.28(t,2H,J=4.9Hz)、3.50−3.35(m,4H)、3.0−2.85(m,2H)、2.20(s,3H)、1.80−1.60(m,5H)、1.40−1.30(m,1H);IR3400、3100、2600、1500、1225cm-1;MS eI m/z 440(M+);元素分析:CHN;C29H32N2O2+1HClとして計算する。
3-メチル-2-フェニル-1-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1H-インドール-5-オール(HCl)
融点:228-230℃;1H NMR 10.1(brs,1H)、8.76(s,1H)、7.55−7.45(m,5H )、7.10(d,1H,J=8.8Hz)、6.85−6.80(m,5H)、6.61(d,1H,J=8.8Hz)、5.15(s,2H)、4.25(t,2H,J=4.8Hz)、3.47-3.35(m,4H)、2.96-2.87(m,2H)、2.12(s,3H)、1.75-1.65(m,5H)、1.31-1.28(m,1H);MS eI m/z 440(M+);元素分析:CHN;C29H32N2O2+1HCl+0.33H2Oとして計算する;IR(KBr)3200、2500、1450、1200cm-1。
4-{5-メトキシ-3-メチル-1-{4-[2-(ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ベンジル}-1H-インドール-2-イル}-フェノール
融点:87-90℃;1H NMR(DMSO)9.67(s,1H)、7.16(d,2H,J=8.6Hz)、7.16(1H 遮蔽)、6.98(d,1H,J=2.4Hz)、6.85(d,2H,J=8.6Hz)、6.73(s,4H)、6.69(dd,1H,J=8.8,2.4Hz)、5.13(s,2H)、3.94(t,2H,J=5.7Hz)、3.76(s,3H)、2.63-2.50(m,2H)、2.43-2.31(m,4H)、2.15(s,3H)、1.49-1.40(m,4H)、1.39-1.25(m,2H);IR(KBr)3400(br)、2920、1610、1520cm-1;MS eI m/z 470;元素分析:CHN;C30H34N2O3+0.1H2Oとして計算する。
2-(4-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-{4-[2-(ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ベンジル}-1H-インドール-5-オール
融点:188-189℃;1H NMR(DMSO)8.70(s,1H)、7.27(d,2H,J=8.6Hz)、7.06(d,1H,J=8.6Hz)、7.02(d,2H,J=8.8Hz)、6.81(d,1H,J=2.2Hz)、6.73(s,4H)、6.58(dd,1H,J=8.8,2.4Hz)、5.10(s,2H)、3.93(t,2H,J=5.9Hz)、3.79(s,3H)、2.56(t,2H,J=5.9Hz)、2.41-2.32(m,4H)、2.10(s,3H)、1.47-1.41(m,4H)、1.34-1.31(m,2H);MS eI m/z 470;元素分析:CHN;C30H34N2O3+0.1H2Oとして計算する。
5-メトキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1H-インドール(HCL)
融点:188-191℃;1H NMR(DMSO)10.35(brs,1H)、7.27(d,2H,J=8.8Hz)、7.17(d,1H,J=8.8Hz)、7.03(d,2HJ=8.6Hz)、6.99(d,1H,J=2.5Hz)、6.82−6.78(m,4H)、6.71(dd,1H,J=8.8Hz,J=2.5Hz)、5.17(s,2H)、4.31−4.22(m,2H)、3.79(s,3H)、3.76(s,3H)、3.43−3.36(m,4H)、2.97−2.83(m,2H)、2.16(s,3H)、1.80−1.59(m,5H)、1.41−1.26(m,1H);IR(KBr)2920 ,1450 ,1250cm−1;MS eI m/z 484(M+);元素分析:CHN;C31H36N2O3+1HClとして計算する。
1-[4-(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-5-メトキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1H-インドール(HCL)
融点:161-163℃;1H NMR(DMSO)10.65(brs,1H)、7.27(d,2H,J=8.8Hz)、7.17(d,1H,J=8.8Hz)、7.03(d,2HJ=8.6Hz)、6.99(d,1H,J=2.5Hz)、6.82−6.77(m,4H)、6.71(dd,1H,J=8.8Hz,J=2.5Hz)、5.17(s,2H)、4.27(m,2H)、3.79(s,3H)、3.76(s,3H )、3.44−3.30(m,4H)、3.17(m,2H)、2.16(s,3H)、1.82−1.77(m,4H)、1.63−1.48(m,4H);MS eI m/z 499(M+);元素分析:CHN;C32H38N2O3+1HClとして計算する。
2-(4-エトキシ-フェニル)-3-メチル-1-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1H-インドール-5-オール
融点:173-175℃;1H NMR(DMSO)8.69(s,1H)、7.25(d,2H,J=8.8Hz)、7.04(d,1H,J=8.8Hz)、6.99(dd,2H,J=6.8Hz,J=2.0Hz)、6.80(d,1H,J=2.2Hz)、6.73(s,4H)、6.59(dd,1H,J=8.5J=2.2)、5.09(s,2H)、4.05(q,2H,J=7.03Hz)、3.93(t,2H,J=6.0Hz)、2.62−2.56(m,2H)、2.41−2.36(m,4H)、2.09(s,3H)、1.45−1.41(m,4H)、1.38−1.30(m,5H);MS eI m/z 484(M+);元素分析:CHN;C31H36N203+0.25H2Oとして計算する。
1-[4-(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-2-(4-エトキシ-フェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-オール
融点:133-135℃;1H NMR(DMSO)8.69(s,1H)、7.25(d,2H,J=8.8Hz)、7.04(d,1H,J=8.8Hz)、6.99(dd,2H,J=6.8Hz,J=2.0Hz)、6.80(d,1H,J=2.2Hz)、6.73(s,4H)、6.59(dd,1H,J=8.5Hz,J=2.2Hz)、5.09(s,2H)、4.05(q,2H,J=7.03Hz)、3.90(t,2H,J=6.1Hz)、2.75(t,2H,J=6.0Hz)、2.62−2.58(m,4H)、2.09(s,3H)、1.58−1.44(m,8H)、 1.33(t,3H,J=7.0Hz);IR(KBr)2930、1470、1250cm-1;MS eI m/z 498(M+);元素分析:CHN;C32H38N2O3として計算する。
4-{5-フルオロ-3-メチル-1-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-フェノール(HCl)
融点:223-225℃;1H NMR(DMSO)10.30(brs,1H)、7.27−7.23(m,2H)、7.17(d,2H,J=8.6Hz)、6.88−6.79(m,7H)、5.20(s,2H)、4.28(t,2H,J=5.0Hz)、3.42−3.35(m,4H)、3.00−2.85(m,2H)、2.14(s,3H)、1.78−1.70(m,4H)、1.67−1.59(m,1H)、1.40−1.26(m,1H);MS eI m/z 458(M+)。
1-[4-(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-3-メチル-2-フェニル-1H-インドール-5-オール(HCl)
融点:203-204℃;1H NMR(DMSO)10.50(brs,1H)、8.80(s,1H)、7.50−7.38(m,5H);7.10(d,1H,J=8.8Hz)、6.83−6.77(m,5H)、6.60(d,1H,J=6.6Hz)、5.15(s,2H )、4.26(t,2H,J=5.2Hz)、3.45−3.35(m,4H)、3.21-3.10(m,2H)、2.12(s,3H)、1.85-1.75(m,4H)、1.70−1.51(m,4H);MS eI m/z 454(M+);元素分析:CHN;C30H34N2O2+1HClとして計算する。
2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-3-メチル-1-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1H-インドール-5-オール
融点:105-110℃;元素分析:CHN;C28H30N2O3+0.4H2Oとして計算;1H NMR(DMSO)9.65(s,1H)、8.67(s,1H)、7.15(d,2H,J=8.6Hz)、7.05(d,1H,J=8.6Hz)、6.84(d,2H,J=2H)、6.79(d,1H,J=2.4Hz)、6.56(dd,1H,J=8.6,2.2Hz)、6.74(s,4H)、5.09(s,2H)、3.95(t,2H,J=5.7Hz)、3.39-3.23(m,4H)、2.80-2.75(m,2H)、2.09(s,3H)、1.67-1.64(m,4H);IR(KBr)3410(br)、1620、1510cm-1;MS(EI)m/z 442。
1-[4-(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-オール(HCl)
融点:168−171℃;1H NMR(DMSO)10.11(brs,1H)、9.70(s,1H)、8.71(s,1H);7.15(d,2H,J=8.6Hz)、7.05(d,1H,J=8.8Hz)、6.85(d,2H,J=8.8Hz)、6.80−6.77(m,5H)、6.56(dd,1H,J=8.8Hz,2.2Hz)、5.11(s,2H)、4.26(t,2H,J=4.6Hz)、3.48−3.30(m,4H)、3.22−3.08(m,2H)、2.09(s,3H)、1.83−1.76(m,4H)、1.67−1.48(m,4H);IR(KBr)3500 br、3250 br、2900、1610;MS FAB m/z 471(M+H+);元素分析:CHN;C30H34N2O3+2.5H2O+HClとして計算。
実施例98の酢酸塩
実施例98の遊離塩基をアセトンおよび酢酸から沈殿させることで製造した。
融点:174−178℃。
1-[4-(2-アゾカン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-オール
融点:98−102℃;1H NMR(DMSO)9.63(s,1H)、8.68(s,1H)、7.15−7.13(m,2H)、7.05(d,1H,J=8.5Hz)、6.83(dd,2H,J=2.0Hz,6.6Hz)、6.79(d,1H,J=2.2Hz)、6.73(s,4H)、6.55(dd,1H,J=2.2Hz,8.6Hz)、5.08(s,2H)、3.89(t,2H,J=5.7Hz)、2.74(t,2H,J=5.4Hz)、2.55(bs,4H)、2.08(s,3H)、1.55(s,2H)、1.46(s,8H);IR3400、2900、1250cm-1;MS eI m/z 484(M+);元素分析:CHN;C31H36N2O3+0.30H2Oとして計算。
2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-3-メチル-1-[4-(2-ジメチル-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1H-インドール-5-オール
融点:95−105℃;IR(KBr)3400 br、2900、1610cm-1;MS eI m/z 416(M+);元素分析:CHN;C26H28N2O3+0.5H2Oとして計算。
2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-3-メチル-1-[4-(2-ジエチル-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1H-インドール-5-オール
融点:100-107℃;元素分析:CHN;C28H32N2O3+0.25H2O;1H NMR(DMSO)9.64(s,1H)、8.67(s,1H)、7.14(d,2H,J=8.6Hz)、7.05(d,1H,J=8.8Hz)、6.84(d,2H,J=8.6Hz)、6.79(d,1H,2.2Hz)、6.74(s,4H)、6.56(dd,1H,J=8.8,2.4Hz)、5.09(s,2H)、3.95-3.85(m,2H)、2.80-2.60(m,2H)、2.58-2.40(m,4H)、2.09(s,3H)、0.93(t,6H,J=7.0Hz);IR(KBr)3410(br)、2950、1610、1510cm-1;MS FAB 445(M+H+)。
1-[4-(2-ジプロピルアミノ-エトキシ)-ベンジル]-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-オール
融点:83−86℃;1H NMR(DMSO)9.64(s,1H)、8.67(s,1H)、7.14(d,2H,J=8.6)、7.04(d,1H,J=8.6Hz)、6.83(d,2H,J=8.6Hz)、6.78(d,1H,J=2.2Hz)、6.72(m,4H)、6.55(dd,1H,J=2.4Hz,8.2Hz)、5.08(s,2H)、3.88(t,2H,J=6.0Hz)、2.80−2.63(m,2H)、2.59−2.45 (m,4H)、2.10(s,3H)、1.41−1.30(m,4H)、0.79(t,6H,J=7.3Hz);IR3400、2900、1250;MS FAB m/z 473 [M+H+];元素分析:CHN;C30H36N2O3+0.20H2Oとして計算。
1-[4-(2-ジブチルアミノ-エトキシ)-ベンジル]-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-オール
泡沫体;1H NMR(DMSO)9.63(s,1H)、8.66(s,1H)、
7.15(d,2H,J=8.6Hz)、7.05(d,1H,J=8.8Hz)、6.83(d,2H,J=8.6Hz)、6.79(d,1H,J=4.2Hz)、6.78−6.71(m,4H)、6.55(dd,1H,J=8.6HzJ=2.4Hz)、5.10(s,2H)、3.88(t,2H,J=5.5Hz)、2.68-2.62(m,2H)、2.42-2.34(m, 4H)、2.08(s,3H)、1.38−1.19(m,8H)、0.82(t,6H,J=7.2Hz);IR(KBr)3400、1450cm−1;MS eI m/z 501(M+)。
1-[4-(2-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-ベンジル]-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-オール
融点:96−102℃;1H NMR(DMSO)9.64(s,1H)、8.67(s,1H)、7.14(d,2H,J=8.6Hz)、7.04(d,1H,J=8.6Hz)、6.83(d,2H,J=8.6Hz)、6.79(d,1H,J=2.4Hz)、6.77−6.69(m,4H)、6.56(dd,1H,J=8.6Hz,2.2Hz)、5.08(s,2H)、3.75(t,2H,J=7.0Hz)、3.01−2.92(m,2H)、2.67(t,2H,J=7.0Hz)、2.09(s,3H)、0.93(d,12H,6.6Hz);IR(KBr)3400 br,2940、1620cm-1;MS FAB m/z 473(M+H+);元素分析:CHN;C30H36N2O3+0.5H2Oとして計算。
1-{4-[2-(ブチル-メチル-アミノ)-エトキシ]-ベンジル}-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-オール
融点:102-107℃;1H NMR(DMSO)9.60(s,1H)、8.67( s,1H)、7.14(d,2H,J=8.4Hz)、7.04(d,1H,J=8.6Hz)、6.82(d,2H,J=8.8Hz )、6.78(d,1H,J=2.3Hz )、6.73(s,4H)、6.55(dd,1H,J=8.8Hz,J=2.4Hz)、5.08(s,2H)、3.92(t,2H,J=6.0Hz)、2.64-2.59(m,2H)、2.38-2.29(m,2H)、2.20(br s,3H)、2.08(s,3H)、1.40-1.31(m,2H)、1.25-1.19(m,2H)、0.83(t,3H,7.2Hz);IR(KBr)3420 ,1460 ,1230cm-1;MS eI m/z638(M+)。
2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-3-メチル-1-{4-[2-(2-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ベンジル}-1H-インドール-5-オール
融点:121−123℃;1H NMR(DMSO)9.65(s,1H)、8.68(s,1H)、7.14(d,2H,J=8.6Hz)、7.04(d,1H,J=8.8Hz)、6.84(d,2H,J=8.6Hz)、6.79(d,1H,J=2.0Hz)、6.74(s,4H)、6.56(dd,1H,J=8.8Hz,2.4Hz)、5.09(s,2H)、3.97−3.86(m,2H)、2.95−2.73(m,2H)、2.62−2.53(m,1H)、2.36−2.14(m,2H)、2.09(s,3H)、1.61−1.30(m,4H)、1.28−1.09(m,2H)、0.98(d,3H,J=5.1Hz);IR(KBr)3400、2920、2850、1610cm-1;元素分析:CHN;C30H34N2O3+0.25H2Oとして計算。
2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-3-メチル-1-{4-[2-(3-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ベンジル}-1H-インドール-5-オール
融点:121−123℃;1H NMR(DMSO)9.64(s,1H)、8.67(s,1H)、7.14(dd,2H,J=8.3Hz,1.4Hz)、7.04(dd,1H,J=8.6Hz,1.2Hz)、6.84(dd,2H,J=8.6Hz,1.7Hz)、6.79(s,1H)、6.79(s,4H)、6.56(d,1H,J=8.6Hz)、5.08(s,2H)、3.94(t,2H,J=5.0Hz)、2.86−2.71(m,2H)、2.63−2.50(m,2H)、2.48(s,3H)、1.92−1.79(m,2H)、1.63−1.35(m,5H)、0.79(d,3H,J=5.2Hz);IR(KBr)3400、2910、1625cm-1;元素分析:CHN;C30H34N2O3+0.25H2Oとして計算。
2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-3-メチル-1-{4-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ベンジル}-1H-インドール-5-オール(HCl)
融点:154−162℃;1H NMR(DMSO)10.00(brs,1H)、9.71(s,1H)、8.71(s,1H)、7.15(d,2H,J=8.6Hz)、7.05(d,1H,J=8.6Hz)、6.85(d,2H,J=8.6Hz)、6.83−6.77(m,4H)、6.57(dd,1H,J=8.6Hz,2.2Hz)、5.11(s,2H)、4.27(t,2H,J=4.8Hz)、3.51−3.35(m,4H)、3.01−2.87(m,2H)、2.09(s,3H)、1.74(d,2H,J=13.4Hz)、1.61−1.37(m,4H)、0.88(d,3H,J=6.4Hz);IR(KBr)3410、2910、1620cm-1;MS eI m/z 470(M+H+);元素分析:CHN;C30H34N2O3+HCl+2H2Oとして計算。
1-{4-[2-(3,3-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ベンジル}-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-オール
融点:100℃;1H NMR(DMSO)9.65(s,1H)、8.67(s,1H)、7.15(d,2H,J=8.6Hz)、7.05(d,1H,J=8.8Hz)、6.84(d,2H,J=8.6Hz)、6.79(d,1H,J=2.4Hz)、6.74(s,4H)、6.56(dd,1H,J=8.8,2.4Hz)、5.09(s,2H)、3.93(t,2H,J=5.7Hz)、2.60-2.50(m,2H)、2.37-2.25(m,2H)、2.09(s,3H)、2.10-1.99(m,2H)、1.46(t,2H,J=5.9Hz)、1.13(t,2H,J=6.4Hz)、0.86(s,6H);MS eI m/z 484。
1-{4-[2-((cis)-2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ベンジル}-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-オール
融点:114−121℃;1H NMR(DMSO)9.62(s,1H)、8.64(s,1H)、7.11(d,2H,J=8.6Hz)、7.01(d,1H,J=8.6Hz)、6.81(d,2H,J=8.8Hz)、6.76(d,1H,J=2.2Hz)、6.72−6.66(m,4H)、6.53(dd,1H,J=8.6Hz,2.2Hz)、5.06(s,2H)、3.86−3.72(m,2H)、2.86−2.76(m,2H)、2.43−2.35(m,2H)、2.06(s,3H)、1.78−1.59(m,3H)、1.29−1.17(m,1H)、1.12−0.92(m,8H);IR(KBr)3400 br,2920、1630cm-1;MS FAB m/z 485(M+H+);元素分析:CHN;C31H36N2O3+0.1アセトン+0.75H2Oとして計算。
2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-{4-[2-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ベンジル}-3-メチル-1H-インドール-5-オール
融点:80−90℃;1H NMR(DMSO)9.66(s,1H)、8.68(s,1H)、7.15(d,2H,J=7.6Hz)、7.04(d,1H,J=8.8Hz)、6.84(dd,2H,J=2.0Hz,6.6Hz)、6.78(d,1H,2.2Hz)、6.73(s,4H)、6.55(dd,1H,J=2.2Hz,8.6Hz)、5.09(s,2H)、4.50(d,1H,J=4.2Hz)、3.92(t,2H,J=5.8Hz)、3.40(m,2H)、2.72(m,2H)、2.60(m,2H)、2.10(s,3H)、2.15-2.05(m,1H)、1.75-1.63(m,2H)、1.42−1.28(m,2H);IR(KBr)3400、2900、1250cm-1;MS eI m/z 472(M+);元素分析:CHN;C29H32N2O4+0.11CH2Cl2として計算。
(1S,4R)-1-{4-[2-(2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-エトキシ]-ベンジル}-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-オール
融点:125−130℃;1H NMR(DMSO)9.65(s,1H)、8.67(s,1H)、7.13(d,2H,J=8.6Hz)、7.04(d,1H,J=8.5Hz)、6.83(dd,2H,J=2.0Hz,6.6Hz)、6.78(d,1H,J=2.2Hz)、6.73(s,4H)、6.55(dd,1H,J=2.2Hz,8.6Hz)、5.08(s,2H)、3.95−3.8(m,2H)、2.90−2.70(3H)、2.30−2.20(m,2H)、2.10(s,3H)、1.70−1.60(m,1H)、1.60−1.30(m,4H)、1.25−1.15(m,2H);IR(KBr)3400、2950、1500;MS(+)FAB m/z 469 [M+H]+;元素分析:CHN;C30H32N2O3+0.34EtOAcとして計算。
2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-3-メチル-1-{4-[2-(1,3,3-トリメチル-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-6-イル)-エトキシ]-ベンジル}-1H-インドール-5-オール
融点:98−100℃;1H NMR(DMSO)9.64(s,1H)、8.67(s,1H)、7.14(d,2H,J=8.6Hz)、7.05(d,1H,J=8.6Hz)、6.84(d,2H,J=8.6Hz)、6.79(d,1H,J=2.4Hz)、6.75−6.69(m,4H)、6.56(dd,1H,J=8.6Hz,2.4Hz)、5.08(s,2H)、3.83(t,2H,J=5.9Hz)、3.12−3.07(m,1H)、2.94−2.87(m,1H)、2.85(d,1H,J=9.2Hz)、2.78−2.70(m,1H)、2.17(d,1H,J=9.2Hz)、2.09(s,3H)、1.55−1.42(m,2H)、1.29(q,2H,J=13.6Hz)、1.14(s,3H)、1.11−1.02(m,2H)、0.96(s,3H)、0.82(s,3H)IR(KBr)3400 br、2940、2900、1630cm-1;MS ESI m/z 525(M+H+);元素分析:CHN;C34H40N2O3+0.5H2Oとして計算。
2-(4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-1-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1H-インドール-5-オール(HCl)
融点:201−203℃;1H NMR(DMSO)10.22(s,1H)、8.78(s,1H)、7.45−7.35(m,2H)、7.34−7.25(m,2H)、7.11(d,1H,J=8.6Hz)、6.90−6.70(m,5H)、6.61(dd,1H,J=2.4Hz,8.8Hz)、5.15(s,2H)、4.27(t,2H,4.8Hz)、3.50−3.34(m,4H)、3.0−2.85(m,2H)、2.10(s,3H)、1.80(m,5H)、1.40−1.25(m,1H);MS eI m/z 458(M+);元素分析:CHN;C29H31FN2O2+1HClとして計算。
1-[4-(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-オール
融点:181−184℃;1H NMR(DMSO)10.68(s,1H)、8.80(s,1H)、7.50−7.36(m,2H)、7.34−7.26(m,2H)、7.12(d,1H,J=8.8Hz)、6.86−6.73(m,5H)、6.63(dd,1H,J=2.2Hz,8.5Hz)、5.13(s,2H)、4.29(t,2H,J=5.2Hz)、3.50−3.30(m,4H)、3.20−3.08(m,2H)、2.11(s,3H)、1.90−1.70(m,4H)、1.68−1.45(m,4H);IR(KBr)3500、3100、2910、1450、1250cm-1;MS e/I m/z 472(M+);元素分析:CHN;C30H33FN2O2+1HClとして計算。
2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-フェニル)-3-メチル-1-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1H-インドール-5-オール(HCl)
融点:161-163℃;1H NMR(DMSO)10.12(brs,1H)、9.25(s,1H)、8.71(s,1H)、7.05(d,1H,J=8.5Hz)、6.85−6.79(m,8H)、6.57(dd,1H,J=8.5Hz,J=2.2Hz)、5.13(s,2H)、4.27(t,2H,J=5.0Hz)、3.64(s,3H)、3.44−3.37(m,4H)、2.93−2.85(m,2H)、2.11(s,3H)、1.80−1.60(m,5H)、1.40−1.25(m,1H);MS eI m/z 486(M+);元素分析:CHN;C30H34N2O4+1HCl+1H2Oとして計算;IR(KBr)3190、1470、1230cm-1。
2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-メチル-1-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1H-インドール-5-オール(HCL)
融点:122-125℃;1H NMR(DMSO)9.80(brs,1H)、8.73(s,1H)、7.07(d,1H,J=8.7Hz)、7.02(d,1H,J=8.0Hz)、6.89(d,1H,J=1.7Hz)、6.80−6.75(m,6H)、6.58(dd,1H,J=6.4Hz,J=2.2Hz)、6.06(s,2H)、5.13(s,2H)、4.30−4.19(m,2H)、3.51−3.30(m,4H)、2.99-2.85(m,2H)、2.10(s,3H)、1.81-1.59(m,5H)、1.41-1.26(m,1H);MS eI m/z 484(M+);元素分析:CHN;C30H32N2O4+HCl+0.26H2Oとして計算。
2-(4-イソプロポキシ-フェニル)-3-メチル-1-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1H-インドール-5-オール(HCl)
融点:120−125℃;1H NMR(DMSO)10.18(s,1H)、8.73(s,1H)、7.25(d,2H,J=8.6Hz)、7.04(d,1H,J=8.8Hz)、6.99(d,2H,J=8.8Hz)、6.82−6.80(m,5H)、6.59(dd,1H,J=2.2Hz,8.6Hz)、5.12(s,2H)、4.67−4.61(m,1H)、4.27(t,2H,J=4.8Hz)、3.50−3.35(m,4H)、3.0−2.85(m,2H)、2.10(s,3H)、1.80−1.60(m,5H)、1.40−1.25(m,7H);IR(KBr)3400、3000、1500、1250;MS eI m/z 498(M+);元素分析:CHN;C32H33N2O3+1.0HCl+0.70H2Oとして計算。
1-[4-(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-2-(4-イソプロポキシ-フェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-オール(HCl)
融点:120−125℃;1H NMR(DMSO)10.36(s,1H)、8.73(s,1H)、7.26−7.23(m,2H)、7.05(d,1H,J=8.8Hz)、7.01−6.98(m,2H)、6.85−6.75(m,5H)、6.57(dd,1H,J=2.2Hz,8.6Hz)、5.12(s,2H)、4.67−4.61(m,1H)、4.27(t,2H,J=4.8Hz)、3.50−3.30(m,4H)、3.20−3.10(m,2H)、2.10(s,3H)、1.85−1.75(m,4H)、1.65−1.50(m,4H)、1.27(d,6H,J=6.1Hz);IR(KBr)3400、1500、1250:MS eI m/z 512(M+);元素分析:C33H40N2O3+1.0HCl+0.5H2Oとして計算。
2-(4-シクロペニルオキシ-フェニル)-3-メチル-1-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1H-インドール-5-オール
融点:121−135℃;1H NMR(DMSO)9.80(brs,1H)、8.72(s,1H)、7.24(d,2H,J=8.8Hz)、7.05(d,1H,J=8.8Hz)、6.98(d,2H,J=8.8Hz)、6.83−6.78(m,5H)、6.57(dd,1H,J=8.8Hz,2.4Hz)、5.13(s,2H)、4.86−4.82(m,1H)、4.25(t,2H,J=4.8Hz)、3.50−3.38(m,4H)、2.92(q,2H,J=8.8Hz)、2.11(s,3H)、1.98−1.85(m,2H)、1.81−1.56(m,11H)、1.41−1.29(m,1H);IR(KBr)3400、2920、1620cm-1;MS eI m/z 524(M+);元素分析:CHN;C34H40N2O3+0.5H2Oとして計算。
3-メチル-1-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インドール-5-オール
融点:174℃;1H NMR(DMSO)8.8(s,1H)、7.82(d,2H,J=8.1Hz)、7.59(d,2H,J=7.9Hz)、7.17(d,1H,J=8.6Hz)、6.86(d,1H,J=2.4Hz)、6.75−6.68(m,4H)、6.65(dd,1H,J=8.8Hz,2.4Hz)、5.16(s,2H)、3.93(t,2H,J=5.7Hz)、2.62−2.56(m,2H)、2.42−2.32(m,4H)、2.15(s,3H)、1.48−1.40(m,4H)、1.39−1.29(m,2H);IR(KBr)3410、2910、2850、1620cm-1;MS eI m/z 508(M+);元素分析:CHN;C30H31F3N2O2+0.25H2Oとして計算。
3-メチル-1-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-2-p-トリル-1H-インドール-5-オール
融点:162−164℃;1H NMR(DMSO)8.70(s,1H)、7.28−7.24(m,4H)、7.07(d,1H,J=8,4Hz)、6.81(d,1H,J=2.2Hz)、6.73(s,4H)、6.58(dd,1H,J=2.4Hz,8.8Hz)、5.11(s,2H)、3.92(t,2H,J=5.9Hz)、2.55(t,2H,J=5.9Hz)、2.45−2.30(m,7H)、2.10(s,3H)、1.50−1.40(m,4H)、1.48−1.35(m,2H);IR(KBr)3400、2900、1200;MS eI m/z 454(M+);元素分析:CHN;C30H34N2O2として計算。
2-(4-クロロ-フェニル)-3-メチル-1-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1H-インドール-5-オール(HCl)
融点:161-164℃;1H NMR(DMSO)10.12(brs,1H)、8.80(s,1H)、7.53(d,2H,J=8.3Hz)、7.36(d,2H,J=8.8Hz)、7.12(d,1H,J=8.8Hz)、6.85-6.75(m,5H)、6.63(dd,1H,J=8.8Hz,J=2.4Hz)、5.14(s,2H)、4.29-4.22(m,2H)、3.45-3.36(m,4H)、2.97−2.84(m,2H)、2.11(s,3H)、1.83−1.61(m,5H)、1.37−1.25(m,1H);MS eI m/z 475(M+);元素分析:CHN;C29H31ClN2O2+HCL+0.25H2Oとして計算。
2-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3-メチル-1-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1H-インドール-5-オール
融点:85−92℃;1H NMR(DMSO)8.62(s,1H)、7.10(d,1H,J=8.4Hz)、7.01(d,1H,J=8.6Hz)、6.80−6.70(m,5H)、6.69(d,1H,2.2Hz)、6.59(dd,1H,J=2.4Hz,8.5Hz)、6.52(dd,1H,J=2.4Hz,8.8Hz)、5.02(d,1H,J=6.5Hz)、4.83(d,1H,J=6.3Hz)、4.0−3.90(m,2H)、3.80(s,3H)、3.67(s,3H)、2.65−2.50(m,2H)、2.45−2.30(m,4H)、2.0(s,3H)、1.55−1.40(m,4H)、1.39−1.30(m,2H);IR(KBr)3400、2900、1520、1250;MS eI m/z 500(M+);元素分析:CHN;C31H36N2O4+0.05CH2Cl2として計算。
2-(3-ヒドロキシ-フェニル)-3-メチル-1-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1H-インドール-5-オール
融点:115−118℃;1H NMR(DMSO)9.57(s,1H)、8.71(s,1H)、7.27−7.23(t,1H,J=8.1Hz)、7.06−7.04(d,1H,J=8.8Hz)、6.81−6.74(m,8H)、6.59−6.56(dd,1H,J=2.3Hz,J=6.3Hz)、5.12(s,2H)、3.94−3.91(t,2H,J=5.9Hz)、2.57−2.54(t,2H,J=5.8Hz)、2.36(s,4H)、2.11(s,3H)、1.45−1.41(m,4H)、1.34−1.33(m,2H);IR(KBr)3400、2900cm-1;MS eI m/z 456(M+);元素分析:CHN;C29H32N2O3+1.0H2Oとして計算。
1-[4-(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-2-(3-ヒドロキシ-フェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-オール
融点:94−97℃;1H NMR(DMSO)9.58(s,1H)、8.71(s,1H)、7.27−7.23(t,1H,J=7.9Hz)、7.07−7.04(d,1H,J=8.7Hz)、6.81−6.74(m,8H)、6.59−6.56(dd,1H,J=2.4Hz,J=6.3Hz)、5.12(s,2H)、3.9(m,2H)、2.80(s,2H)、2.65(s,4H)、2.11(s,3H)、1.54−1.50(m,8H);IR3400、2900cm-1;MS eI m/z 470(M+);元素分析:CHN;C30H34N2O3+0.75H2O+0.23酢酸エチルとして計算。
2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-3-メチル-1-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1H-インドール-5-オール
融点:117-119℃;1H NMR(DMSO)10.1(s,1H)、8.71(s,1H)、7.10−6.95(m,4H)、6.80(d,1H,J=2.2Hz)、6.74(s,4H)、6.59(dd,1H,J=2.2Hz,8.5Hz)、5.1(s,2H)、3.93(t,2H,J=5.9Hz)、2.56(t,2H,J=5.8Hz)、2.44−2.30(m,4H)、2.10(s,3H)、1.45−1.40(m,4H)、1.36−1.32(m,2H);MS eI m/z 475(M+);元素分析:CHN;C29H31FN2O3として計算。
2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-3-メチル-1-[4-(アゼパン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1H-インドール-5-オール
融点:88−91℃;1H NMR(DMSO)10.10(s,1H)、8.71(s,1H)、7.12−6.94(m,4H)、6.80(d,1H,J=2.2Hz)、6.74( s,4H)、6.58(dd,1H,J=2.2Hz,8.5Hz)、5.10(s,2H)、3.91(t,2H,J=5.9Hz)、2.76(t,2H,J=5.9)、2.62−2.60(m,4H)、2.10(s,3H)、1.70−1.40(m,8H);MS eI m/z 488(M+); 元素分析:CHN;C30H33FN2O3として計算。
2-(3-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1H-インドール-5-オール
融点:120−123℃;1H NMR(DMSO)8.76(s,1H)、7.42−7.46(t,1H,J=7.9Hz)、7.12−7.09(d,1H,J=8.7Hz)、6.99−6.92(m,2H)、6.86−6.83(m,2H)、6.76(s,4H)、6.63−6.60(dd,1H,J=2.1Hz,J=6.5Hz)、5.14(s,2H)、3.96−3.92(t,2H,J=5.9Hz)、3.70(s,3H)、2.59−2.55(t,2H,J=5.9Hz)、2.37(s,4H)、2.14(s,3H)、1.49−1.44(m,4H)、1.35−1.34(m,2H);IR3400、2950、1600cm-1;MS eI m/z 471(M+);元素分析:CHN;C30H34N2O3として計算。
3-メチル-1-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インドール-5-オール
融点:122−125℃;1H NMR(DMSO)8.80(s,1H)、7.51−7.45(m,4H)、7.17−7.14(d,1H,J=8.7Hz)、6.85−6.84(d,1H,J=2.0Hz)、6.75−6.69(m,4H)、6.66−6.62(m,1H)、5.14(s,2H)、3.95−3.92(t,2H,J=5.8Hz)、2.59−2.55(t,2H,J=5.6Hz)、2.49−2.38(m,4H)、2.13(s,3H)、1.47−1.44(m,4H)、1.36−1.34(d,2H,J=4.8Hz);IR3400、2900、1600cm-1;MS eI m/z 525(M+);元素分析:CHN;C30H31F3N2O3+0.25H2Oとして計算。
ヒドラゾンの形成
4-ベンジルオキシフェニルヒドラジンCAS番号[51145-58-5](50.0g、233.4ミリモル)を、純エタノール(800ml)中の4-ベンジルオキシアセトフェノンCAS番号[54696-05-8](63.0g、280.0ミリモル)と混合した。触媒量の酢酸(5滴)を添加した。反応物を2.5時間加熱還流した。還流工程の間に、縮合生成物がその熱溶液から凝固した。ついで、反応物を室温にまで冷却した。所望の生成物を真空濾過により明黄色固体として収集した(85g、86%)。融点:165-174℃;1H NMR(DMSO)8.91(s,1H)、7.68(d,2H,J=8.8Hz)、7.48−7.32(m,10H)、7.12(d,2H,J=9Hz)、7.00(d,2H,J=8.8Hz)、6.88(d,2H,J=9.0Hz)。5.11(s,2H)、5.01(s,2H)、2.17(s,3H);MS eI m/z 422(M+)。
インドール:5-ベンジルオキシ-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1H-インドールのヒドラゾンからの形成
フラスコに、N-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-N'-[1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-エチリデン]-ヒドラジン(実施例140)(10.0g、23.7ミリモル)、塩化亜鉛(8.06g、59.17ミリモル)、酢酸(70mL)を入れた。反応フラスコをほんの20分間105℃に加熱した。その加熱の期間中、TLCにより、出発物質の消失について反応物を注意して観察した。反応の進行は、加熱する間に溶液より凝固した生成物から認識できる。ついで、反応物を室温に冷却し、さらに沈殿した生成物を観察した。反応物をエーテル(100mL)および水(200mL)を含有する分離フラスコに注ぎ、それを激しく振盪した。所望の生成物としての不溶性残渣はエーテル層に留まっており、それを真空濾過により集めた。生成物をさらにエーテルでトリチュレートして精製し、明灰色固体を得た(4.4g、46%)。
融点:202−204℃;1H NMR(DMSO)11.24(s,1H)、7.73(d,2H,J=8.8Hz)、7.48−7.41(m,4H)、7.45−7.27(m,6H)、7.25(d,1H,J=8.6Hz)、7.12−7.04(m,3H)、6.77(dd,1H,J=2.4Hz,8.6Hz)、6.65(d,1H,J=1.5Hz)、5.14(s,2H)、5.08(s,2H);IR3420、3000、1625cm-1;MS eI m/z 405(M+);元素分析:CHN;C28H23NO2+0.40H2Oとして計算。
5-ベンジルオキシ-3-クロロ-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1H-インドールとするインドールの塩素化
フラスコに、5-ベンジルオキシ-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1H-インドール(実施例141、8.0g、20.0ミリモル)およびCH2Cl2(50ml)を入れた。反応物を0℃に冷却し、n−クロロスクシンイミド(2.9g、22ミリモル)を加えた。反応物を0℃で20分間攪拌した。ついで、該反応物を10%亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮した。得られた褐色固体に、MeOHを加え、その混合物を15分間攪拌した。固体を濾過し、黄褐色固体(6.8g、78%)を得た。
融点:157-160℃;1H NMR(DMSO)11.5(s,1H)、7.80(d,2H,J=7.0Hz)、7.42−7.28(m,11H)、7.17(d,2H,J=8.7Hz)、7.01(d,1H,J=2.2Hz)、6.88(dd,1H,J=8.8Hz,J=2.4Hz)、5.17(s,2H)、5.13(s,2H);MS eI m/z 439(M+)。
5-ベンジルオキシ-3-クロロ-2-(2-メチル-4-ベンジルオキシ-フェニル)-1H-インドール
このインドールはすぐ上に記載の実施例142のインドールと同様に調製した。 融点:1H NMR(DMSO)11.34(s,1H)、7.48−7.44(m,4H)、7.42−7.24(m,8H)、7.02(dd,2H,J=9.3Hz,J=2.4Hz)、6.95(dd,1H,J=8.4Hz,J=2.6Hz)、6.88(dd,1H,J=8.8Hz,J=2.4Hz)、5.16(s,2H)、5.14(s,2H)、2.23(s,3H);MS eI m/z 453(M+)。
{4-[5-ベンジルオキシ-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-クロロ-インドール-1-イルメチル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステルとするインドールのアルキル化
この操作は方法3に記載の3-メチルインドール酢酸エチルエステルを合成するのに記載した方法と同様にして行った。
融点:90-94℃;1H NMR(DMSO)7.45(d,4H,J=7.8Hz)、7.41−7.26(m,9H)、7.14(d,2H,J=8.7Hz)、7.04(d,1H,J=2.4Hz )、6.91(dd,1H,J=9.0Hz,J=2.5Hz)、6.80-6.74(m,4H)、5.24(s,2H)、5.15(s,2H)、5.14(s,2H)、4.66(s,2H)、4.12(q,2H,J=7.2Hz)、1.16(t,3H,J=7.5Hz);MS eI m/z631(M+)。
2-{4-[5-ベンジルオキシ-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-クロロ-インドール-1-イルメチル]-フェノキシ}-エタノールとする実施例144の化合物の還元
この反応は、方法4に記載の3-メチルインドールの合成について記載する方法と同様にして行った。化合物は精製または特徴化されておらず、次の工程に得られたまま使用した。
ベンジルオキシ-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1-[4-(2-ブロモ-エトキシ)-ベンジル]-3-クロロ-1H-インドールとする実施例145の化合物の臭素化
この反応は、方法5に記載の3-メチルインドールの合成について記載する方法と同様にして行った。融点:155-158℃;1H NMR(DMSO)7.45(d,4H,J=7.8Hz)、7.41−7.25(m,9H)、7.14(d,2H,J=8.7Hz)、7.04(d,1H,J=2.4Hz)、6.91(dd,1H,J=9.0Hz,J=2.5Hz)、6.74(s,4H)、5.24(s,2H)、5.15(s,2H)、5.14(s,2H)、4.20(t,2H,J=5.3Hz)、3.74(t,2H,J=5.3Hz);MS eI m/z651(M+)。
5-ベンジルオキシ-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-クロロ-1-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1H-インドールとする、実施例146の化合物のピペリジンとの置換
この反応は、ブロミドに変えてピペリジンを用い、方法6に記載の3-メチルインドールの合成について記載する方法と同様にして行った。
融点:96-98℃;1H NMR(DMSO)7.45(d,4H,J=7.8Hz)、7.40−7.30(m,9H)、7.14(d,2H,J=8.7Hz)、7.04(d,1H,J=2.4Hz)、6.91(dd,1H,J=9.0Hz,J=2.5Hz)、6.74(s,4H)、5.24(s,2H)、5.15(s,2H)、5.14(s,2H)、3.93(t,2H,J=6.0Hz)、2.56(t,2H,J=6.0Hz)、2.41-2.32(m,4H)、1.48-1.39(m,4H)、1.38-1.31(m,2H)。
5-ベンジルオキシ-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-クロロ-1-[4-(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1H-インドール
この反応は、用いる置換アミンがヘキサメチレンアミンである以外、上記と同様にして行った。
融点:94-97℃;1H NMR(DMSO)7.45(d,4H,J=7.8Hz)、7.42−7.30(m,9H)、7.14(d,2H,J=8.7Hz)、7.04(d,1H,J=2.4Hz )、6.91(dd,1H,J=9.0Hz,J=2.5Hz)、6.74(s,4H)、5.24(s,2H)、5.15(s,2H)、5.14(s,2H)、3.93(t,2H,J=6.0Hz)、2.75(t,2H,J=6.0Hz)、2.63-2.59(m,4H)、1.58-1.44(m,8H);MS eI m/z671(M+)。
5-ベンジルオキシ-2-(2-メチル-4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-クロロ-1-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1H-インドール
この化合物を製造する反応は、実施例147の化合物を製造するのに使用した方法と類似している。
油状物;1H NMR(DMSO)7.50−7.29(m,11H)、7.17(d,1H,J=8.4Hz)、7.05(d,1H,J=2.4Hz)、7.02(d,1H,J=2.4Hz)、6.93−6.85(m,2H)、6.75−6.65(m,4H)、5.14(s,2H)、5.13(s,2H)、5.07(m,2H)、3.92(t,2H,J=5.9Hz)、2.55(t,2H,J=5.9Hz)、2.42−2.29(m,4H)、1.94(s,3H)、1.44−1.40(m,4H)、1.38−1.34(m,2H)。
3-クロロ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1H-インドール-5-オール(HCl)
実施例134の化合物について記載されるように合成した。.
融点:233-235℃;1H NMR(DMSO)10.50(s,1H)、9.88(s,1H)、9.01(s,1H)、7.30−7.20(m,3H)、6.90−6.80(m,7H)、6.68(dd,1H,J=2.4,Hz,8.8Hz)、5.20(s,2H)、4.22(t,2H,J=4.8Hz)、3.47(t,2H,J=4.8Hz)、3.10(bm,4H)、1.90(s,4H);IR(KBr)3400、1625,1475,825cm-1;MS eI m/z 462(M+);元素分析:CHN;C27H27ClN2O3+1HCl+0.75H2Oとして計算。
3-クロロ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1H-インドール-5-オール(HCl)とするベンジルエーテルの除去
方法7に記載する3−メチルについての記載する方法と同様にしてベンジルエーテルを除去した。ついで、この化合物を方法8に上記するように塩酸塩に変えた。融点:207-209℃;1H NMR(DMSO)10.10(bs,1H)、9.86(s,1H)、9.07(s,1H)、7.26(d,2H,J=8.6Hz)、7.22(d,1H,J=8.8Hz)、6.87(d,2H,J=8.6Hz)、6.81−6.78(m,5H)、6.65(dd,1H,J=8.8Hz,J=2.2Hz)、5.20(s,2H)、4.27(t,2H,J=5.0Hz)、3.44−3.37(m,4H)、3.00−2.85(m,2H)、1.81-1.60(m,5H)、1.41−1.26(m,1H);IR(KBr)3350、1470 ,1250cm-1;MS eI m/z 476(M+);元素分析:CHN;C28H29ClN2O3+HCl+1.5H2Oとして計算。
3-クロロ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-[4-(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1H-インドール-5-オール(HCl)
実施例134に記載されるように合成した。
融点:196-198℃;1H NMR(DMSO)10.10(brs,1H)、9.86(s,1H)、9.07(s,1H)、7.26(d,2H,J=8.8Hz)、7.22(d,1H,J=9.0Hz)、6.87(d,2H,J=8.6Hz)、6.84−6.78(m,5H )、6.65(dd,1H,J=8.8Hz,J=2.2Hz)、5.20(s,2H)、4.27(t,2H,J=5.0Hz)、3.45-3.30(m,4H)、3.21-3.10(m,2H)、1.82-1.76(m,4H)、1.65−1.46(m,4H);MS eI m/z 491(M+);
元素分析:CHN;C29H31ClN2O3+1HCl+0.37H2Oとして計算;IR(KBr)3400、3200、1450、1125。
3-クロロ-2-(4-ヒドロキシ-2-メチル-フェニル)-1-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1H-インドール-5-オール
化合物を塩に変換しないことを除き、実施例134と同様に合成した。
泡沫体;1H NMR(DMSO)9.64(s,1H)、9.01(s,1H)、7.25(d,1H,J=8.8Hz)、7.03(d,1H,J=8.1Hz)、6.79(d,1H,J=2.4Hz)、6.78−6.65(m,7H)、5.06−4.92(m,2H)、3.94(t,2H,J=5.9Hz)、2.62−2.57(m,2H)、2.42−2.32(m,4H)、1.90(s,3H)、1.48-1.40(m,4H)、1.40−1.32(m,2H);MS eI m/z 490(M+);IR(KBr)3430、2900 ,1450cm-1;元素分析:CHN;C29H31ClN2O3+1.0H2Oとして計算。
この化合物は、方法1および2−8に従い、上記した3−メチルインドールについて記載されている例示と酷似するように合成した。違いは用いる出発物質が4'‐(ベンジルオキシ)-プロピオフェノンではなく、4’-(ベンジルオキシ)-ブチロフェノンCAS番号[26945-71-1]であるにすぎない。中間体についてのデータは以下のとおりである。
5-ベンジルオキシ-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-エチル-1H-インドール
融点:101−108℃;MS eI m/z 433(M+)。
{4-[5-ベンジルオキシ-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-エチル-インドール-1-イルメチル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
融点:72−75℃;MS eI m/z625(M+)。
2-{4-[5-ベンジルオキシ-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-エチル-インドール-1-イルメチル]-フェノキシ}-エタノール
融点:105−113℃;MS eI m/z 583(M+)。
ベンジルオキシ-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1-[4-(2-ブロモ-エトキシ)-ベンジル]-3-エチル-1H-インドール
融点:140℃(分解);MS eI m/z 647、645(M+、Brの存在)。
5-ベンジルオキシ-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-エチル-1-[4-(2-ピペリジン−1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1H-インドール
融点:92−96℃;1H NMR(DMSO)7.47(d,4H,J=7.2Hz)、7.42−7.39(m,4H)、7.36−7.30(m,2H)、7.27(d,2H,J=8.6Hz)、7.18(d,1H,J=8.8Hz)、7.14(d,1H,J=2.4Hz)、7.10(d,2H,J=8.8Hz)、6.79(dd,1H,J=8.8Hz,2.2Hz)、6.73(s,4H)、5.13(s,2H)、5.11(s,4H)、3.93(t,2H,J=5.9Hz)、2.62−2.53(m,4H)、2.40−2.33(m,4H)、1.49−1.42(m,4H)、1.37−1.30(m,2H)、1.10(t,3H,J=7.2Hz);MS eI m/z650(M+H+)。
2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-3-エチル-1-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1H-インドール-5-オール(HCl)
融点:160−164℃;1H NMR(DMSO)9.78(brs,1H)、9.69(s,1H)、8.69(s,1H)、7.14(d,2H,J=8.6Hz)、7.05(d,1H,J=8.6Hz)、6.87−6.78(m,7H)、6.56(dd,1H,J=8.8Hz,2.4Hz)、5.08(s,2H)、4.25(t,2H,J=4.4Hz)、3.45−3.38(m,5H)、3.00−2.86(m,2H)、2.57−2.50(m,2H)、1.83−1.59(m,5H)、1.41−1.28(m,1H)、1.10(t,2H,J=7.5Hz);IR(KBr)3400 br,3200 br,2920、1610cm-1;MS eI m/z 470(M+);元素分析:CHN;C30H34N2O3+HCl+1.5H2Oとして計算。
5-ベンジルオキシ-3-シアノ-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1H-インドール
反応フラスコ中に、5-ベンジルオキシ-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1H-インドール(実施例141、5.90g、14.6ミリモル)をCH2Cl2(90mL)と一緒に混合し、0℃に冷却した(出発物質はCH2Cl2に完全には溶けなかった)。激しく攪拌しながら、クロロスルホニルイソシアネート(2.26g、16.0ミリモル)のCH2Cl2(25mL)中溶液を45分間にわたって滴下した。反応を0℃で2時間行い、その間にTLCで不溶性N−クロロスルホニルアミド中間体の形成が検出された。この期間の経過後、CH2Cl2(25mL)中のEt3N(1.47g、14.6mL)を0℃で45分間にわたって滴下した。Et3Nの添加が終わりに近づくにつれて、不溶性残渣は反応溶媒に溶けるようになった。反応を0℃でさらに1時間行った。反応の進行は、反応時間の経過と共に、生成物である不溶性固体の形成により観察された。溶媒を蒸発させ、メタノールでトリチュレートすることで固体残渣を精製した(4.0g、63.8%)。融点:238−242℃;1H NMR(DMSO)12.31(s,1H)、7.88(d,2H,J=8.8Hz)、7.48(d,4H,J=7.25Hz)、7.55−7.30(m,7H)、7.23(d,2H,J=8.8Hz)、7.14(d,1H,J=2.4Hz)、6.97(dd,1H,J=2.2Hz,8.8Hz)、5.20(s,2H)、5.17(s,2H);MS eI m/z 430(M+)。
4-(2-クロロエトキシ)ベンジルブロミド
0℃のジオキサン(100mL)中の4-(2-クロロエトキシ)ベンジルアルコールCAS番号[111728-87-1](6.4g、34.31ミリモル)に、臭化チオニル(7.13g、34.31ミリモル)をゆっくりと添加した。反応が5分後に0℃で生じた。反応混合物をエーテル(200mL)で希釈し、H2O(1x30mL)、ついでNaHCO3(2x25mL)およびブライン(30mL)で洗浄した。有機抽出液をMgSO4で乾燥させて濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(15% EtOAc/ヘキサン)に付して精製し、所望の生成物(5.0g、58%)を得た。融点:64-66℃;1H NMR(DMSO)7.37(d,2H,J=8.8Hz)、6.93(d,2H,J=8.8Hz)、4.68(s,2H)、4.24(t,2H,J=5.05Hz)、3.93(t,2H,J=5.27Hz);MS eI m/z 248(M+)。
ベンジルオキシ-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1-[4-(2-クロロ-エトキシ)-ベンジル]-3-シアノ-1H-インドール
反応フラスコ中の3-シアノインドールである出発物質、実施例155(2.86g、6.64ミリモル)を、0℃でDMF(25mL)に溶かし、NaH(191.2mg、8ミリモル)をゆっくりと添加した。反応物を0℃で20分間攪拌した。0℃のDMF(15mL)中に4-(2-クロロエトキシ)ベンジルブロミド(実施例156、1.81g、7.28ミリモル)を含有する分離反応フラスコに、上記製造の溶解したインドールアニオン溶液をシリンジでゆっくりと添加した。反応物を0℃で20分間攪拌し、室温で1時間反応を促進させた。反応物を2ないし3滴のH2Oでクエンチした。反応混合物をEtOAc(2x100mL)とH20(80mL)の間に分配させた。有機抽出液をブライン(80mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮した。粗生成物をエーテルでトリチュレートすることで精製し、白色固体として生成物を得た(2.80g、70.4%)。融点:160-162℃;1H NMR(DMSO)7.53−7.28(m,13H)、7.23(m,3H)、6.97(dd,1H,J=2.4Hz,9.0Hz)、6.86−6.78(m,4H)、5.37(s,2H)、5.18(s,4H)、4.15(t,2H,J=4.8Hz)、3.87(t,2H,J=5.3Hz);MS eI m/z 598(M+)。
クロロ基のピペリジンおよびヘキサメチレンアミンとの置換を、出発物質として上記した実施例157の化合物を用い、方法6に記載の操作と同様にして行った。
5-ベンジルオキシ-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-シアノ-1-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1H-インドール
融点:148−150℃;1H NMR(DMSO)7.54−7.30(m,13H)、7.25−7.18(m,3H)、6.98(dd,1H,J=2.4Hz,9.0Hz)、6.84−6.74(m,4H)、5.35(s,2H)、5.17(s,4H)、3.94(t,2H,5.9Hz)、2.55(t,2H,5.7Hz)、2.35(bs,4H)、1.50−1.40(m,4H)、1.38−1.25(m,2H);IR3400、2910、2250、1250cm-1;MS FAB 648 [M+H]+。
5-ベンジルオキシ-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-シアノ-1-[4-(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1H-インドール
1H NMR(DMSO)8.60(brs,1H)、7.60−7.28(m,12H)、7.25−7.16(m,3H)、6.97(dd,1H,J=2.4Hz,9.0Hz)、6.88−6.75(m,4H)、5.35(s,2H)、5.17(s,4H)、3.92(t,2H,J=6.2Hz)、3.08-3.00(m,2H)、2.77(t,2H,J=5.9Hz)、2.63(t,4H,J=4.8Hz)、1.78−1.68(m,2H)、1.60−1.40(m,4H);MS eI m/z661(M+)。
方法7に記載するように、1,4-シクロヘキサジエンおよび10%Pd/Cを用いて水素移動させることでベンジルエーテルを除去した。化合物を方法8に記載されるようにその各々の塩酸塩に変えた。
5-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1H-インドール-3-カルボニトリル(HCl)
融点:173−175℃;1H NMR(DMSO)10.40(s,1H)、10.12(s,1H)、9.40(s,1H)、7.38(m,2H)、7.30(d,1H,J=8.8Hz)、7.02−6.90(m,3H)、6.88(s,4H)、6.75(dd,1H,J=2.4Hz,9Hz)、5.33(s,2H)、4.30(t,2H,J=4.8Hz)、3.51−3.38(m,4H)、2.92(m,2H)、1.85−1.73(m,4H)、1.68−1.59(m,1H)、1.26−1.21(m,1H);IR3400、2200、1250cm-1;MS eI m/z 467(M+);元素分析:CHN;C29H29N3O3+1.0HCl+1.0H2Oとして計算。
1-[4-(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-5-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1H-インドール-3-カルボニトリル(HCl)
融点:160−163℃;1H NMR(DMSO)10.22(s,1H)、10.08(s,1H)、9.35(s,1H)、7.40−7.37(m,2H)、7.30(d,1H,8.8Hz)、7.0−6.90(m,3H)、6.87(s,4H)、6.74(dd,1H,J=2.41Hz,9Hz)、5.33(s,2H)、4.27(t,2H,J=5.0Hz)、3.50−3.30(m,4H)、3.20(m,2H)、1.85−1.70(m,4H)、1.65−1.50(m,4H);IR3300、2200、1250cm-1;MS eI m/z 481(M+);元素分析:CHN;C30H31N3O3+1HCl+1H2Oとして計算。
実施例162
2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-3-メチル-1-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1H-インドール-5-オールのジピバリン酸エステル
この合成には、実施例97の遊離塩基を出発物質として使用した。20mLのCH2Cl2中の実施例97の化合物(1.0g、2.5ミリモル)をジイソプロピルエチルアミン(0.7g、6.3ミリモル)およびDMAPと反応させた。反応物を0℃に冷却し、塩化ピバロイル(0.7mL、5.6ミリモル)と反応させ、室温とし、一夜攪拌した。反応物をCH2Cl2で希釈し、水およびブラインで洗浄することで後処理した。MgSO4で乾燥させた後、溶液を濃縮し、シリカゲル(MeOH/CH2Cl2,1:19)上のクロマトグラフィーに付し、所望の物質を橙色泡沫体(1.08g)として得た。ついで、この物質を15mLの酢酸エチルに溶かし、2.5mLの1M HCl/Et2O溶液で処理した。溶液が混濁するまでヘキサンを加えた。生成物が塩酸塩として沈積した。この物質を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し、純粋な実施例162の化合物(0.42g)を得た。融点:182−185℃;元素分析:CHN;C39H48N2O5+HCl+0.25H2Oとして計算。
1-[4-(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-オール(HCl)のジプロピオン酸エステル
用いる出発物質が実施例98の化合物であり、用いるアシル化剤が塩化プロピオニルであることを除き、実施例162と同様にして化合物を調製した。融点:170.5−172℃;元素分析:CHN;C36H42N2O5+HCl+0.75H2Oとして計算;MS FAB 605(M+Na)+。
1-[4-(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-オール(HCl)のピバリン酸エステル
用いる出発物質が実施例98の化合物であることを除き、実施例162と同様にして化合物を調製した。融点:143−151℃;元素分析:CHN;C40H50N2O5+HCl+0.75H2Oとして計算。
2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-3-メチル-1-{4-[3-(ピペリジン-1-イル)-プロポキシ]-ベンジル}-1H-インドール-5-オール
スキーム16および以下に記載の工程に従って、標記化合物を調製した。
実施例163a
4-(3-クロロプロポキシ)-ベンジルアルコール
4-ヒドロキシベンジルアルコールCAS番号[623-05-2](10g、80.5ミリモル)のエタノール(70mL)中溶液を1,3-ブロモクロロプロパン(16.0g、100ミリモル)および水酸化カリウム(5.0g、89ミリモル)と反応させ、2時間還流した。溶液を冷却し、濾過し、ついで濾液を濃縮した。濃縮物をエーテルに溶かし、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。この物質を酢酸エチル/ヘキサン(3:7)を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、白色固体として生成物(11.6g)を得た。融点:65℃;1H NMR(DMSO)7.21(d,2H,J=8.8Hz)、6.88(d,2H,J=8.8Hz)、5.03(t,1H,J=5.7Hz)、4.40(d,2H,J=5.5Hz)、4.05(t,2H,J=6.1Hz)、3.77(t,2H,J=6.4Hz);MS eI m/z 200。
実施例163b
4-(3-クロロプロポキシ)-ベンジルブロミド
4-(3-クロロプロポキシ)-ベンジルアルコール(実施例162、10.6g、52.8ミリモル)をジオキサン(0.125L)に含む溶液を0℃に冷却し、臭化チオニル(12.0g、58.0ミリモル)を滴下して処理した。10分後に反応が完了した。ジオキサンをエチルエーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させた。その物質を濃縮して油状物(15g)を得た。1H NMR(DMSO)7.36(d,2H,J=8.8Hz)、6.92(d,2H,J=8.6Hz)、4.68(s,2H)、4.08(t,2H,J=5.9Hz)、3.77(t,2H,J=6.4Hz);MS(FAB)266(M+H+)。
実施例164
5-ベンジルオキシ-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1-[4-(3-クロロ-プロポキシ)-ベンジル]-3-メチル-1H-インドール
5-ベンジルオキシ-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-メチル-1H-インドール(実施例7、6.5g、15.5ミリモル)をDMF(60mL)中に含む溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(0.68g、17.0ミリモル)を添加して処理し、20分間反応させた。ついで、4-(3-クロロプロポキシ)-ベンジルブロミド(実施例163)のDMF(10mL)中溶液をゆっくりと加えた。反応物を室温とし、2時間攪拌した。反応物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。その酢酸エチルを水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮した。濃縮物をメタノールで処理し、所望の生成物(5g)が融点130−132℃の白色固体として沈殿した。
実施例165
5-ベンジルオキシ-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-3-メチル-1H-インドール
5-ベンジルオキシ-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1-[4-(3-クロロ-プロポキシ)-ベンジル]-3-メチル-1H-インドール(実施例164、3g、5.1ミリモル)、ヨウ化カリウム(2.5g、15.3ミリモル)およびピペリジン(3.0mL、30.6ミリモル)を、DMF(30mL)中、100℃で18時間加熱した。反応物を水中に注いで後処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を油状物にまで濃縮し、メタノールを加えることで生成物を沈殿させた。生成物を白色固体として得た。融点:104-106℃;1H NMR(DMSO)7.47(d,4H,J=7.5Hz)、7.38(q,4H,J=7.9Hz)、7.36-7.30(m,1H)、7.28(d,2H,J=8.3Hz)、7.19(d,1H,J=8.8Hz)、7.12-7.10(m,4H)、6.80(dd,1H,J=8.8,2.0Hz)、6.72(s,4H)、5.14(s,2H)、5.13(s,2H)、5.11(s,2H)、3.86(t,2H,J=6.4Hz)、2.35-2.20(m,6H)、2.14(s,3H)、1.78-1.75(m,2H)、1.47-1.42(m,4H)、1.40-1.31(m,2H);MS eI m/z650。
実施例166
2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-3-メチル-1-{4-[3-(ピペリジン-1-イル)-プロポキシ]-ベンジル}-1H-インドール-5-オール
5-ベンジルオキシ-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-3-メチル-1H-インドール(実施例165、2.35g)のテトラヒドロフラン(25mL)およびエタノール(25mL)中溶液を10%パラジウム/炭素(2.3g)に添加した。シクロヘキサジエン(10mL)を加え、反応物を室温で18時間攪拌させた。触媒をセライトを介して濾過し、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン/メタノール(4:1)を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、生成物(0.8g)が白色泡沫体として溶出した。融点:125-130℃;1H NMR9.68(s,1H)、8.70(s,1H)、7.15(d,2H,J=8.6Hz)、7.05(d,1H,J=8.8Hz)、6.85(d,2H,J=8.6Hz)、6.80(d,1H,J=2.4Hz)、6.74(d,4H,J=2.6Hz)、6.57(dd,1H,J=8.6,2.2Hz)、5.09(s,2H)、3.88(t,2H,J=6.4Hz)、3.60-3.15(m,2H)、2.62-2.38(m,4H)、2.09(s,3H)、1.92-1.78(m,2H)、1.55-1.43(m,4H)、1.42-1.30(m,2H);IR(KBr)3400(br)、2900、1620、1515cm-1;MS eI m/z 470。
2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-[3-メトキシ-4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-3-メチル-1H-インドール-5-オール
(4-ホルミル-2-メトキシ-フェノキシ)-酢酸エチルエステル
バニリン(20g、0.13モル)、ブロモ酢酸エチル(28.4g、0.17モル)、炭酸カリウム(32.7g、0.24モル)およびアセトン(200mL)を含有するフラスコを3時間加熱還流した。反応物を室温にした。アセトンを除去し、残渣を水と酢酸エチルの間に分配した。酢酸エチルをブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を濃縮し、固体をヘキサンでトリチュレートし、実施例169(28.4g)を得た。
融点:56−59℃;1H NMR(DMSO)9.83(s,1H)、7.50(dd,1H,J=2.0Hz,8.3Hz)、7.42(d,1H,J=1.7Hz)、7.07(d,1H,J=8.4Hz)、4.91(s,2H)、4.16(q,2H,J=7.2Hz)、3.84(s,3H)、1.20(t,3H,J=7.1Hz);MS eI m/z 238(M+);元素分析:CHN;C12H14O5として計算。
実施例169(28.8g、0.119モル)の600mLのEtOH/THF(1:1)中溶液をホウ水素化ナトリウム(2.25g、0.06モル)と0℃で反応させ、45分間攪拌した。溶媒を蒸発させて、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1N HCl溶液で洗浄した。こうして得られた油状物としての生成物(14.2g、0.059モル)を140mLのTHFに溶かし、0℃に冷却した。ついで、この溶液に塩化チオニル(7.38g、0.062モル)を滴下して処理した。1時間後、反応物を400mLの水中に注ぎ、エーテルで抽出した。エーテル層を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。これを濃縮し、酢酸エチル/ヘキサン(1:9)を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。生成物を白色固体(10.5g)として得た。融点:64−66℃;1H NMR(DMSO)7.06(d,1H,J=2.0Hz)、6.91(dd,1H,J=2.0Hz,2.2Hz)、6.83(d,1H,J=2.1Hz)、4.75(s,2H)、4.70(s,2H)、4.13(q,2H,J=7.2Hz)、3,77(s,3H)、1.19(t,3H,J=7.1Hz);MS eI m/z 258(M+);元素分析:CHN;C12H15ClO4として計算。
{2-メトキシ-4-[5-ベンジルオキシ-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-メチル-インドール-1-イルメチル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
インドール(実施例7)のアルキル化を親電子物質として実施例170の化合物を用い方法3に上記したように行った。
融点:120−123℃;1H NMR(DMSO)7.48−7.20(m,13H)、7.18−7.10(m,3H)、6.80(dd,1H,J=2.5Hz,8.8Hz)、6.64(d,1H,J=8.4Hz)、6.52(d,1H,J=2.0Hz)、6.24(dd,1H,J=1.9Hz,8.1Hz)、5.13(s,4H)、5.10(s,2H)、4.61(s,2H)、4.10(q,2H,J=7.0Hz)、3.58(s,3H)、2.15(s,3H)、1.15(t,3H,J=7.0Hz);MS eI m/z641(M+)。
2-{2-メトキシ-4-[5-ベンジルオキシ-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-メチル-インドール-1-イルメチル]-フェノキシ}-エタノール
エステル(実施例171)の還元を方法4に上記したように行った。
融点:86−90℃;1H NMR(DMSO)7.48−7.20(m,13H)、7.18−7.10(m,3H)、6.80(dd,1H,J=2.5Hz,8.8Hz)、6.64(d,1H,J=8.4Hz)、6.52(d,1H,J=2.0Hz)、6.24(dd,1H,J=1.9Hz,8.1Hz)、5.13(s,4H)、5.10(s,2H)、4.76(t,1H,J=5.5Hz)、3.83(t,2H,J=5.1Hz)、3.63(q,2H,J=5.3Hz)、3.56(s,3H)、2.15(s,3H);MS eI m/z 599(M+)。
5-ベンジルオキシ-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1-[3-メトキシ-4-(2-ブロモ-エトキシ)-ベンジル]-3-メチル-1H-インドール
実施例172のアルコールのブロミドへの変換は、方法5に記載の方法と同様にして行った。
融点:150−152℃;1H NMR(DMSO)7.48−7.20(m,13H)、7.18−7.10(m,3H)、6.80(dd,1H,J=2.5Hz,8.8Hz)、6.64(d,1H,J=8.4Hz)、6.52(d,1H,J=2.0Hz)、6.24(dd,1H,J=1.9Hz,8.1Hz)、5.13(s,4H)、5.10(s,2H)、4.15(t,2H,J=5.3Hz)、3.70(t,2H,J=5.7Hz)、3.58(s,3H)、2.15(s,3H);MS eI m/z661(M+)。
5-ベンジルオキシ-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-メチル-1-[3-メトキシ-4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1H-インドール
ブロミドのピペリジンとの置換は、方法6に上記されるように行った。
1H NMR(DMSO)7.48−7.20(m,13H)、7.18−7.10(m,3H)、6.80(dd,1H,J=2.5Hz,8.8Hz)、6.64(d,1H,J=8.4Hz)、6.52(d,1H,J=2.0Hz)、6.24(dd,1H,J=1.9Hz,8.1Hz)、5.13(s,4H)、5.10(s,2H)、3.90(t,2H,J=5.7Hz)、3.55(s,3H)、2.62−2.50(bs,2H)、2.45−2.30(bs,4H)、2.15(s,3H)、1.50−1.40(m,4H)、1.40−1.35(m,2H);MS FAB m/z 667(M+H+)。
5-ベンジルオキシ-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-メチル-1-[2-メトキシ-4-(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1H-インドール
反応は、ピペリジンの代わりのブロミドに変えてヘキサメチレンアミンを用いる以外、実施例174の酷似するように行った。
泡沫体;1H NMR(DMSO)7.48−7.20(m,13H)、7.18−7.10(m,3H)、6.80(dd,1H,J=2.5Hz,8.8Hz)、6.64(d,1H,J=8.4Hz)、6.52(d,1H,J=2.0Hz)、6.24(dd,1H,J=1.9Hz,8.1Hz)、5.13(s,4H)、5.10(s,2H)、3.90(t,2H,J=5.7Hz)、3.55(s,3H)、2.85−2.70(bs,2H)、2.70−2.55(s,4H)、2.10(s,3H)、1.60−1.15(m,8H);MS FAB m/z 681(M+H+)。
2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-[3-メトキシ-4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-3-メチル-1H-インドール-5-オール
実施例173の化合物は、方法7に上記されるように移動水素添加することで水添した。エーテルに溶かし、1.2当量の1N エーテル/HCl溶液で処理することにより、化合物を塩酸塩として単離した(すなわち、方法8の変法)。
融点:123−127℃;1H NMR(DMSO)10.20(bs,1H)、9.72(s,1H)、8.71(s,1H)、7.17(d,2H,J=8.6Hz)、7.11(d,1H,J=8.8Hz)、6.87(d,2H,J=8.6Hz)、6.79(m,2H)、6.57(dd,1H,J=2.4Hz,8.8Hz)、6.55(d,1H,J=1.7Hz)、6.33(dd,1H,J=1.7Hz,8.1Hz)、5.11(s,2H)、4.23(t,2H,J=4.8Hz)、3.60(s,3H)、3.45(m,2H)、3.35(m,2H)、2.95(m,2H)、2.10(s,3H)、1.70(m,5H)、1.35(m,1H);IR3500、1500、1275cm-1;MS(+)FAB m/z 487(M+H)+;元素分析:CHN;C30H34N2O4+1HCl+1.0H2Oとして計算。
2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-[3-メトキシ-4-(2-アゼパン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-3-メチル-1H-インドール-5-オール
実施例167に記載の方法と同じ方法にて調製した。
融点:142−146℃;1H NMR(DMSO)10.36(s,1H)、9.72(s,1H)、8.71(s,1H)、7.18(d,2H,J=8.3Hz)、7.11(d,1H,J=8.6Hz )、6.87(d,2H,J=8.3Hz)、6.82(d,1H,J=8.1Hz)、6.79(d,1H,J=2.2Hz)、6.57(dd,1H,J=2.2Hz,8.6Hz)、6.55(d,1H,J=1.8Hz)、6.33(dd,1H,J=1.5Hz,8.1Hz)、5.11(s,2H)、4.24(t,2H,J=4.6Hz)、3.60(s,3H)、3.40(m,4H)、3.20(m,2H)、2.10(s,3H)、1.75(m,4H)、1.55(m,4H);IR(KBr)3300、1500、1270、1200cm-1;MS(+)FAB m/z 501(M+H)+;元素分析:CHN;C31H36N2O4+1.0HCl+0.12CH3OHとして計算。
インビトロのエストロゲン受容体結合アッセイ
受容体の調製
エストロゲン受容体を過剰に発現するCHO細胞を、10%デキストランを被覆しチャコールを加え、仔ウシ血清を加えていないDMEMの150mm2皿にて増殖させた。プレートをPBSで2回、10mMトリス塩酸(pH7.4)、1mM EDTAで1回洗浄した。表面を擦り落とすことで細胞を収穫し、ついでその細胞懸濁液を氷上に置いた。手で支える電動式組織粉砕機で、10秒間2回粉砕して細胞を破壊した。粗調製物を12000gで20分間遠心分離に付し、つづいて100000gで60分間遠心させ、リボソーム不含サイトゾルを得た。そのサイトゾルを凍結させ、−80℃で貯蔵した。サイトゾルの蛋白濃度を標準対照蛋白を用いるBCAアッセイを用いて評価した。
投入した[3H]−17β−エストラジオール全量と2.0%よりも低く結合する、96−ウェルプレート(ポリスチレン*)にて競合アッセイを行い、各データを3回ずつ集めた。100μg/100μLの受容体調製物をウェル毎にアリコートした。50μL容量の飽和量の2.5nM[3H]17β−エストラジオール+競合物質(または緩衝物質)を予備競合にて加え、100倍および500倍の競合物質を評価する場合には、わずか0.8nMの[3H]17β−エストラジオールを用いた。プレートを室温で2.5時間インキュベートした。インキュベーション期間の終わりに、150μLの氷冷デキストラン被覆チャコール(0.05%69Kデキストランで被覆した5%活性化チャコール)を各ウェルに加え、プレートを直ちに99gで5分間4℃で遠心分離に付した。200μLの上清溶液を取り、シンチレーション計数に付した。いずれが最初に起こるとしても、2%または10分まで試料を計数した。ポリスチレンは少量の[3H]17β−エストラジオールを吸収するため、放射活性およびサイトゾルを含有するが、チャコールで処理されなかったウェルを含めて、利用可能な同位体の量を定量した。また、放射活性を含有するが、サイトゾルを含有しないウェルをチャコールで処理し、[3H]17β−エストラジオールの除去できないDPMを評価した。コーニング(Corning)No.25880−96の96−ウェルプレートを用いた。というのも、それらプレートが最小量のエストラジオールと結合することが判明したからである。
クエンチした一連の標体を用いるベックマンLS7500シンチレーションカウンターにより、放射活性のカウント毎分(CPM)を自動的に崩壊した放射活性毎分(DPM)に変換し、各試料についてH#を得た。100倍または500倍の競合物質の存在下にあるエストラジオール結合の%を計算するのに、次式を用いた:
((DPM試料−チャコールで除去されなかったDPM)/(DPMエストラジオール−チャコールで除去されなかったDPM))x100=エストラジオールの結合した%
IC50曲線を作成するのに、化合物に対する%結合をプロットする。500倍の競合物質濃度で>30%の競合を示す化合物に関するIC50を得る。これらの方法の記載については、Hulme,E.C.編、1992、Receptor−Ligand Interactions:A Practical Approach.IRL Press、New York を参照のこと(特に、第8章を参照のこと)。
イシカワ(Ishikawa)細胞アルカリ性ホスファターゼ検定
細胞の維持および処理
イシカワ細胞をフェノールレッド+10%仔ウシ血清を含有するDMEM/F12(50%:50%)中に維持し、その培地に2mM Glutamax、1% Pen/Strapおよび1mM ピルビン酸ナトリウムを補足した。各実験を開始する(細胞を処理する)5日前に、その培地を10%デキストランを被覆したチャコールを加え、血清を加えていない、フェノールレッド不含DMEM/F12に変えた。処理を行う前日に、0.5%トリプシン/EDTAを用いて細胞を収穫し、それを5x104細胞/ウェルの密度で96−ウェル組織培養プレートに置いた。10-6M(化合物)+10-9M 17β−エストラジオールの他に、試験化合物を10-6、10-7および10-8Mで加え、化合物の抗エストロゲンとして機能する能力を評価した。細胞を検定する前に48時間処理した。各96−ウェルプレートは対照となる17β−エストラジオールを含有した。各用量に関する試料母体は8個づつであった。
48時間の処理の終わりに、培地を吸引し、細胞をリン酸緩衝セライン(PBS)で洗浄した。50μLの溶菌緩衝液(0.1Mトリス塩酸(pH9.8)、0.2%トリトンX−100)を各ウェルに加える。プレートを−80℃に少なくとも15分間設置する。37℃でプレートを解凍し、つづいて150μLの4mMp−ニトロフェニルホスフェート(pNPP)含有の0.1Mトリス塩酸(pH9.8)を各ウェルに加えた(最終濃度、3mM pNPP)。
キネティック・カルク・アプリケーション・プログラム(Bio-Tek Instruments,Inc.、Winooski、VT)を用いて吸光度および勾配計算を行った。結果を反応速度曲線(30分間の吸光度の読みに対する5分毎の光学濃度の読み)の直線部分を平均した酵素反応の速度(勾配)の平均値±S.D.として表す。化合物についての結果を1nM 17β−エストラジオールに関連する応答割合として要約する。
種々の化合物をアルキル性ホスフェート法によりエストロゲン活性について検定し、対応するED50値(95%C.I.)を計算した。以下に列挙した4種の物質を対照標体として用いた:
17β−エストラジオール 0.03nM
17α−エストラジオール 1.42nM
エストリオール 0.13nM
エストロン 0.36nM
化合物 %活性化
17β−エストラジオール 100%活性
タモキシフェン 0%活性(1nM17β−エストラジオール
と一緒で45%)
ラロキシフェン 5%活性(1nM17β−エストラジオール
と一緒で5%)
実施例98 1%活性(1nM17β−エストラジオール
と一緒で1%)
2X VIT ERE感染アッセイ
細胞の維持および処置
ヒトエストロゲン受容体と安定してトランスフェクトさせたチャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO)を、DMEM+10%仔ウシ血清(FBS)中に維持した。処理する48時間前に、成長培地を10%デキストランで被覆したチャコールを加え、FBSを加えていない、フェノールレッドを欠くDMEM(処理培地)と置換した。細胞を1ウェルに付き200μLの培地を含有する96−ウェルプレートに5000細胞/ウェルの密度でプレートした。
レポーターDNA(ルシフェラーゼ遺伝子を作動させる最小チミジンキナーゼプロモーターの前にビテロゲニンEREの2つの縦列コピーを含有するプロメガプラスミドpGL2)をB−ガラクトシダーゼ発現プラスミドpCH110(Pharmacia)およびキャリアーDNA(pTZ18U)と次の割合で一緒にした:
10μgのレポーターDNA
5μgのpCH110DNA
5μgのpTZ18U
20μgのDNA/トランスフェクション溶液1ml
化合物に曝した24時間後に、培地を取り除き、各ウェルを125μLのMg++およびCa++を欠くPBSで2回洗浄した。PBSを除去した後、25μLのプロメガ溶菌緩衝液を各ウェルに加え、室温で15分間、つづいて−80℃で15分間および37℃で15分間放置した。20μLの溶菌液をルシフェラーゼ活性を評価するための不透明な96ウェルプレートに移し、残りの溶菌液(5μL)をB−ガラクトシダーゼ活性の評価に使用した(トランスフェクションを正規化する)。ルシフェラーゼ基質(Promega)を100μLのアリコートにて各ウェルにルミノメーターにより自動的に添加し、形成された光(相対的光単位)を添加の10秒後に読んだ。
化合物 %活性化
17β−エストラジオール 100%活性
エストリオール 38%活性
タモキシフェン 0%活性(1nM 17β−エス
トラジオールと一緒で10%)
ラロキシフェン(Raloxifenen) 0%活性(1nM 17β−エス
トラジオールと一緒で0%)
残りの5μLの溶菌液に、45μLのPBSを加えた。ついで、50μLのプロメガB−ガラクトシダーゼ2x検定緩衝液を加え、十分に混合し、37℃で1時間インキュベートした。標準曲線を含有するプレート(0.1ないし1.5ミリ単位、3重複)を各実験にセットアップした。分子装置である分光光度計プレート読取機上、410nmでプレートを分析した。未知物質の光学濃度を標準曲線からの数理的外挿操作により活性のミリ単位に変えた。
ルシフェラーゼのデータを10秒間の測定の間に蓄積された相対的光単位(RLU)として得、自動的にバックグラウンドRLUが差し引かれるJMP(SAS Inc.)ファイルに移した。B−ガラクトシダーゼ値は自動的にそのファイルに入り、RLUをこれらの値で割ってデータを正規化した。平均および標準偏差値を各処理について8個の試験より決定した。化合物の活性を各プレートについて17β−エストラジオールと比較した。17β−エストラジオールと比較した活性割合を式:%=((エストラジオール−対照)/(化合物の値))x100を用いて算出した。これらの方法は、Tzukerman,M.T.、Esty,A.、Santiso-Mere,D.、Danielian,P.、Parker,M.G.、Stein,R.B.、Pike,J.W.およびMcDonnel,D.P.により公表されている(1994)。ヒトエストロゲン受容体相互活性化力を細胞とプロモーターの両方の関係により決定し、それには2つの機能的に異なる分子内領域が介在した(Molecular Endocrinology、8:21−30を参照のこと)。
ラットの子宮栄養性/抗子宮栄養性生物検定
化合物のエストロゲンおよび抗エストロゲン特性を、(L.J.BlackおよびR.L.Goodeが、Life Sciences、26、1453(1980)に記載するように)未成熟ラット子宮栄養性検定(4日)にて測定した。未成熟のスプラーギュ−ドーリー系ラット(雌、18日齢)を6群にて試験した。動物に、注射用ビヒクルとして50%DMSO/50%セイラインと共に、抗エストロゲン性をチェックするのに、10μgの化合物、100μgの化合物、(100μgの化合物+1μgの17β−エストラジオール)を毎日腹腔内注射し、そして1μgの17β−エストラジオールを腹腔内注射して処理した。4日目に、CO2で窒息させて動物を殺し、その子宮を取り出し、過剰な脂質を取り除き、いずれの流体も除去し、湿った状態の重量を測定した。組織学のために小片の角質を付託し、その残りを全RNAを単離し、相補的成分3遺伝子発現を評価するのに用いた。
6週間の卵巣切除術を施したラットの実験
ovxまたはシャムovxの雌のスプラギュー・ドーリー系CDラットを、ラコニック・ファーム(Taconic Farm)より術後1日で入手した(体重240−275g)。14/10(明所/暗所)時間の計画の部屋に、1ケージに3または4匹のラットを収容し、食べ物(Purina500ラット餌)および水を自由に与えた。すべての実験の処理を動物を入手した後の次の日から開始し、指示に従い、1週間のうち5または7日で6週間投薬した。いずれの処理も受けていない一群の日齢が合致した疑似手術を施したラットを、各実験について、無傷のエストロゲンを十分に有する対照群として供した。すべての処理物は、処理容量が体重100gに付き0.1mLであるような所定の濃度で、生理食塩水中1%ツゥイーン80中に調製した。17β−エストラジオールをトウモロコシ油に溶かし(20μg/mL)に溶かし、皮下的に0.1mL/ラットにて輸送させた。用量はすべて群平均体重測定に従って3週間の間隔で調整した。
Claims (5)
- 医薬的に有効な量の1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オールまたはその医薬上許容される塩および医薬的に有効な量の抱合エストロゲンを含む医薬組成物。
- 処置を必要とする閉経後の女性またはエストロゲン欠乏状態の女性における、血管運動徴候の処置用医薬であって、
1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オールまたはその医薬上許容される塩、および抱合エストロゲンを含み、
該女性に対して、有効量の1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オールと、有効量の抱合エストロゲンを、同時に、別々にまたは連続して投与するためのものである、医薬。 - 血管運動徴候が顔面潮紅である、請求項2に記載の医薬。
- 処置を必要とする閉経後の女性またはエストロゲン欠乏状態の女性における、骨石灰脱失を抑制または遅延させるための、または骨粗鬆症を処置または抑制するための医薬であって、
1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オールまたはその医薬上許容される塩、および抱合エストロゲンを含み、
該女性に対して、有効量の1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オールと、有効量の抱合エストロゲンを、同時に、別々にまたは連続して投与するためのものである、医薬。 - 処置を必要とする閉経後の女性またはエストロゲン欠乏状態の女性における、閉経期または閉経後症候群を処置または抑制するための医薬であって、
1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オールまたはその医薬上許容される塩、および抱合エストロゲンを含み、
該女性に対して、有効量の1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オールと、有効量の抱合エストロゲンを、同時に、別々にまたは連続して投与するためのものである、医薬。
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