PL194750B1

PL194750B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca indole i estrogeny, jej zastosowanie oraz produkt

Info

Publication number: PL194750B1
Application number: PL99345268A
Authority: PL
Inventors: James Harrison Pickar; Barry Samuel Komm
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 1998-05-15
Filing date: 1999-05-11
Publication date: 2007-06-29
Also published as: CN1230163C; KR100620772B1; BE2015C026I2; CU23241B7; DE69909616D1; NZ508200A; CY2015020I1; ATE245026T1; AP1424A; UA66861C2; ZA200006959B; FR15C0035I2; EA005932B1; HUS1500023I1; JP2014159472A; SK284666B6; HRP20000778B1; IN192220B; GEP20033079B; TR200003377T2

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca indole i estrogeny, znamienna tym, ze zawiera jeden lub wiecej estrogenów wy- branych z grupy skladajacej sie z ekwiliny, ekwileniny, estradienu, etynyloestradiolu, 17ß-estradiolu, 17alfa-dihydroekwileniny, 17ß-di- hydroekwileniny, menstranolu, skoniugowanych estrogenów, estronu, siarczanu 17alfa-estradiolu, delta8,9-dihydroestronu, ekwolu i enterolaktonu lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz zwiazek o wzorze w których: R 1 jest wybrany z grupy obejmujacej H, OH lub ich C 1-C 12-estry (o lancuchu prostym lub rozgalezionym) albo etery C 1-C 12-al- kilowe (prostolancuchowe, rozgalezione lub cykliczne) albo atomy fluorowców lub fluorowcowane C 1-C 4 etery obejmujace eter triflu- orometylowy i eter trichlorometylowy, R 2, R 3, R 4, R 5 i R 6 sa niezaleznie wybrane z grupy obejmujacej H, OH lub ich C 1-C 12 estry (prostolancuchowe lub rozgalezione) albo etery C 1-C 12-alkilowe (prostolancuchowe, rozgalezione lub cykliczne), atomy fluorowców albo fluorowcowane C 1-C 4 etery obejmu- jace eter trifluorometylowy i eter trichlorometylowy, grupe cyjanowa, C 1-C 6 alkil (prostolancuchowy lub rozgaleziony) albo trifluorometyl, pod warunkiem, ze gdy R 1 oznacza H, wówczas R 2 ma znaczenie inne niz OH, X jest wybrany z grupy obejmujacej H, C 1-C 6 alkil, grupe cyjanowa, nitrowa, trifluorometyl i atom fluorowca; n oznacza 2 albo 3; Y jest wybrany z grupy obejmujacej: a) reszte o wzorze: ............. PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Wynalazek niniejszy dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej nowe 2-fenylo-1-[4-(2-aminoetoksy)benzylo]indole i estrogeny, jak również jej zastosowanie oraz produkt.

Podstawa wynalazku

Zastosowanie hormonalnej terapii zastępczej w zapobieganiu utracie masy kostnej u kobiet w okresia pomenopauzalnym jest dobrze znane. Normalny przebieg leczenia polega na uzupełnianiu estrogenu z zastosowaniem kompozycji zawierających estron, estriol, etynyloestradiol, 17b-estradiol, estryfikowane estrogeny lub skoniugowane estrogeny wyizolowane z naturalnych źródeł (tj. skoniugowane estrogeny Premacin© z firmy Wyeth-Ayerst) lub estrogeny syntetyczne. U niektórych pacjentów leczenie może być przeciwwskazane z uwagi na proliferacyjne działanie samych estrogenów (estrogeny nie podawane z progestynami) na tkankę macicy. Proliferacja taka wiąże się ze zwiększonym ryzykiem endometriozy i/lub raka śluzówki macicy. Działanie samych estrogenów na tkankę sutka jest mniej wyraźne, ale może istnieć jakiś związek. Oczywiste jest zapotrzebowanie na estrogeny, które mogą mieć działanie ochraniające kości przy jednoczesnym zminimalizowaniu działania proliferacyjnego na macicę i sutek. Wykazano, że niektóre niesteroidowe antyestrogeny utrzymują masę kości w modelu poddanego owariektomii szczura, jak również w badaniach klinicznych na ludziach. Przykładowo, tamoksyfen (cytrynian tamoksyfenu sprzedawany pod nazwą Novadex® przez firmę Zeneca Pharmaceuticals, Wilmington, Delaware) jest użyteczny jako środek paliatywny w leczeniu raka sutka i wykazano, że u ludzi działa na kości podobnie do agonisty estrogenu. Jednakże, należy rozważyć, że jest on również częściowym agonistą w macicy. Wykazano, że, benzotiofenowy antyestrogen, raloksy-fen, u poddanych owariektomii szczurów stymuluje wzrost macicy w mniejszym stopniu niż tamoksyfen, przy jednoczesnym utrzymaniu zdolności do ochraniania kości. Przegląd odpowiednich selektywnych wobec tkanki estrogenów podano w artykule „Tissue-Selective Actions of Estrogen Analogs, Bone, vol. 17, nr 4, październik 1995, 181S-190S.

Zastosowanie indoli jako antagonistów estrogenu opisał Von Angerer w Chemicals Abstracts, vol. 99, nr 7 (1983), Abstract nr 53886u. Patrz również J. Med. Chem, 1990, 33, 2635-2640; J. Med. Chem. 1987, 30, 131-135, a także publikacja Ger. Offen., DE 3821148 Al 981228 i WO 93/03375. Związki znane ze stanu techniki są strukturalnie podobne do związków według wynalazku, ale są inne funkcjonalnie. Związki zawierające zasadową aminę nie zawierają grupy fenylowej usztywniającej łańcuch boczny.

W publikacji WO A 95 17383 (Karo Bio AB) opisano indolowe antyestrogeny o długich prostych łańcuchach. W innym pokrewnym opisie patentowym, WO A 93 10741, opisano 5-hydroksyindole z łańcuchami bocznymi w szerokim zakresie. W publikacji WO 93/23374 (Otsuka Pharmaceuticals, Japonia) opisano związki o strukturze podobnej do związków według wynalazku, z tą różnicą, że podstawnik oznaczony jako R3 w poniższych wzorach I i II jest określony jako tioalkil, zaś w literaturze nie ujawniono takich związków zawierających łańcuchy związane z indolowym atomem azotu, o strukturze takiej samej, jak struktura związków według wynalazku.

Kauppila i in. w artykule Postmenopausal Hormone replacement therapy with estrogen periodically supplemented with antiestrogen, Am. J. Obstet. Gynecol., Vol, 140, nr 7, 1981, str. 787-792, opisują badania pomenopauzalnej terapii estrogenem obejmujące schemat podawania estrogenu przez siedem tygodni, a następnie 10-dniowe leczenie antyestrogenowym cytrynianem klomifenu.

Kauppila i in. również w artykule Comparison of Megestrol Acetate and Clomiphene Citrate as Supplemental Medication in Postmenopausal Oestrogen Replacement Therapy, Arch. Gynecol. (1983) 234:49-58 opisują terapie skojarzone u kobiet po menopauzie estrogenem z uzupełnianiem w sposób losowy octanem megestrolu lub cytrynianem klomifenu.

W patencie USA nr 4,894,373 (Young) opisano zastosowanie antyestrogenów, obejmujących klomifen i jego izomery, cytryniany i pochodne, w nieobecności estrogenu, do leczenia objawów menopauzy oraz do leczenia i zapobiegania osteoporozie. W patencie USA nr 5,552,401 (Cullinan i in.) jako użyteczne do leczenia różnych schorzeń medycznych związanych z zespołem pomenopauzalnym, włókniaka macicy, endometriozy i proliferacji komórek mięśni gładkich aorty opisano związki benzo-tiofenowe, które stosuje się w kompozycjach farmaceutycznych ewentualnie zawierających estrogen lub progestynę. W patentach USA nr nr 5,646,137 i 5,591,753 (obydwa na rzecz Black'a i in.) ujawniono sposoby leczenia osteoporozy kompozycjami związków arylobenzotiofenowych typu raloksyfenu w połączeniu z progestyną wybraną z grupy obejmującej medroksyprogesteron, noretindron lub noretynodrel, albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli. W patencie USA 5,550,107 (Labrie)

PL 194 750 B1 zastrzeżono leczenie raka sutka lub śluzówki macicy antyestrogenem i co najmniej jednym związkiem wybranym z grupy obejmującej androgen, progestynę, co najmniej jeden inhibitor wytwarzania steroidów płciowych, zwłaszcza aktywności dehydrogenazy i aromatazy 17b-hydroksysteroidowej, co najmniej jeden inhibitor wydzielania prolaktyny, jeden inhibitor wydzielania hormonu wzrostu i jeden inhibitor wydzielania ACTH. W patencie USA nr 5,672,609 (Bryant i in.) ujawniono związki pirydynowe użyteczne w leczeniu zespołu pomenopauzalnego i ich kompozycje zawierające estrogen lub progestynę. W patencie USA nr 5,534,527 (Black i in.) ujawniono zastosowanie aroilo-benzotiofenów i estrogenów do hamowania utraty masy kostnej.

Opis wynalazku

Niniejszy wynalazek dostarcza kompozycji farmaceutycznych i sposobów ich stosowania, zawierających związki o przedstawionych dalej wzorach (I) i (II), w kombinacji z estrogenami, a korzystnie w połączeniu z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub substancjami pomocniczymi. Kompozycje według wynalazku można stosować, między innymi, do łagodzenia objawów zespołu pomenopauzalnego u kobiet, obejmujących objawy około- i pomenopauzalne. Kompozycje i sposoby leczenia według wynalazku można stosować do zmniejszenia niepożądanych skutków ubocznych związanych z podawaniem lub leczeniem estrogenem albo do zmniejszenia ilości estrogenu(ów) wymaganej dla konkretnego schematu leczenia.

W zgłoszeniu EP-A-0802182 opublikowanym 22 października 1997, które powołuje się tu jako stan techniki, ujawniono związki o ogólnych wzorach (I) i (II), które są agonistami/antagonistami estrogenu użytecznymi w leczeniu chorób związanych z niedoborem estrogenu. Gdy podawane są same, związki te są zdolne do antagonizowania działania 17b-estradiolu, wykazując jednocześnie niewielkie działanie stymulujące macicę.

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca jeden lub więcej estrogenów oraz związków wybranych z grupy składającej się ekwiliny, ekwileniny, estradienu, etynyloestradiolu, 17b-estradiolu, 17alfa-dihydroekwileniny, 17b-dihydroekwileniny, menstranolu, skoniugowanych estrogenów, estronu, siarczanu 17alfa-estradiolu, delta8,9-dihydro-estronu, ekwolu i enterolaktonu lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz związek o wzorze (I) lub (II):

w których:

R1 jest wybrany z grupy obejmującej H, OH lub ich C1-C1₂-estry (o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym) albo etery C1-C1₂-alkilowe (prostołańcuchowe, rozgałęzione lub cykliczne) albo atomy fluorowców lub fluorowcowane C1-C4 etery obejmujące eter trifluorometylowy i eter trichlorometylowy,

R₂, R3, R4, R5 i R6 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, OH lub ich C₁.C₁2 estry (prostołańcuchowe lub rozgałęzione) albo etery C1-C1₂-alkilowe (prostołańcuchowe, rozgałęzione lub cykliczne), atomy fluorowców albo fluorowcowane C1-C4 etery obejmujące eter trifluorometylowy i eter trichlorometylowy, grupę cyjanową, C1-C6 alkil (prostołańcuchowy lub rozgałęziony) albo trifluorometyl, pod warunkiem, że gdy R1 oznacza H, wówczas R₂ ma znaczenie inne niż OH,

X jest wybrany z grupy obejmującej H, C1-C6 alkil, grupę cyjanową, nitrową, trifluorometyl i atom fluorowca;

n oznacza 2 albo 3;

Y jest wybrany z grupy obejmującej:

a) resztę o wzorze:

PL 194 750 B1

\

R8 w którym R7 i R₈ są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, Ο-ι-Οθ alkil lub fenyl ewentualnie podstawiony przez ON, Ο₁-Οθ alkil (prostołańcuchowy lub rozgałęziony), Ο₁-Οθ alkoksyl (prostołańcuchowy lub rozgałęziony), atom fluorowca, -OH, -OF3 lub -OOF3; albo R7 i R₈ są związane ze sobą tworząc -(OH₂)p-, gdzie p oznacza liczbę całkowitą od 2 do 6, a korzystnie 4 do 6, i utworzony w ten sposób pierścień ewentualnie jest podstawiony 1-3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej O1-O3 alkil, trifluorometyl, atom fluorowca, atom wodoru, fenyl, grupę nitrową i -ON;

b) pięcio-, sześcio-1 ub siedmio-ccłonowy, nasycony, nienasycony I ub częściowo nienasycony heterocykl zawierający do dwóch heteroatomów wybranych z grupy obejmującej -O-, -NH-, -N(O1-O4alkil)-, -N= i -S(O)_m-, gdzie m oznacza liczbę całkowitą od 0-2, który ewentualnie jest podstawiony 1-3 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, fluorowice, O1-O4 alkil, trifluorowcometyl, O1-O4 alkoksyl, trifluorowcometoksyl, O1-O4 acyloksyl, O1-O4 alkilotio, O1-O4 alkilosulfinyl, O1-O4 alkilosulfonyl, hydroksy(O1-O4)alkil, -OO2H, -ON, -OONHR1, -NH2, grupę O1-O4 alkiloaminową, di-(O1-O4)-alkiloaminową, -NHSO2R1, -NHOOR1, -NO2 oraz fenyl ewentualnie podstawiony 1-3 grupami (O1-O4)alkilowymi, gdzie R1 ma wyżej podane znaczenie lub oznacza O1-O6 alkil;

c) bicykllczny heterocykl obejmujący od 6-12 atomów węgla, mostkowy lub skondensowany, zawierający do dwóch hetero-atomów wybranych z grupy obejmującej -O-, -NH-, -N(O_rO4 alkil)i -S(O)_m-, gdzie m oznacza liczbę całkowitą od 0-2, ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, fluorowiec, O1-O4 alkil, trifluorowcometyl, O1-O4 alkoksyl, trifluorowcometoksyl, O1-O4 acyloksyl, O1-O4 alkilotio, O1-O4 alkilosulfinyl, O1-O4 alkilosulfonyl, hydroksy(O1-O4)alkil, -OO2H, -ON, -OONHR1-, -NH2, grupę O1-O4 alkiloaminową, di-(O1-O4)alkiloaminową, -NHSO2 R1, -NHOOR1-, -NO2 oraz fenyl ewentualnie podstawiony 1-3 grupami (O1-O4)alkilowymi;

lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub substancję pomocniczą.

Korzystna jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek, w którym:

R1 jest wybrany z grupy obejmującej H, OH lub ich 01-04-estry lub etery alkilowe, atomy fluorowców;

R2, R3, R4, R5 i R6 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, OH lub ich O1-O4 estry albo etery alkilowe, atomy fluorowców, grupę cyjanową, O1-O6 alkil lub trifluoro-metyl, pod warunkiem, że gdy R1 oznacza H, wówczas R2 ma znaczenie inne niż OH;

X jest wybrany z grupy obejmującej H, O1-O6 alkil, grupę cyjanową, nitrową, trifluorometyl, atom fluorowca;

Y oznacza resztę

\

R8

R7 i R8 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, O1-O6 alkil, albo są połączone przez -(OH2)p-, gdzie p oznacza liczbę całkowitą od 2 do 6, tworząc pierścień, który ewentualnie jest podstawiony podstawnikami w ilości do trzech, wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, fluorowiec, O1-O4 alkil, trifluorowcometyl, O1-O4 alkoksyl, trifluorowco-metoksyl, O1-O4 alkilotio, O1-O4 alkilosulfinyl, O1-O4 alkilosulfonyl, hydroksy(O1-O4)alkil, -OO2H, -ON, -OONH(O1-O4)alkil, -NH2, grupę O1-O4 alkiloaminową, di-(O1-O4)alkiloaminową, -NHSO2(O1-O4)alkil, -NHOO(O1-O4)alkil i -NO2;

lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub substancję pomocniczą, oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek, w którym:

R1 oznacza OH;

PL 194 750 B1

R2, R3, R4, R5 i R6 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, OH lub ich C₁-C₄ estry albo etery alkilowe, atomy fluorowców, grupę cyjanową, C1-C6 alkil lub trifluorometyl, pod warunkiem, że gdy R1 oznacza H, wówczas R2 ma znaczenie inne niż OH;

X jest wybrany z grupy obejmującej Cl, NO2, CN, CF₃ lub CH₃;

Y oznacza resztę

\

R8

R7 i R₈ są połączone razem jako -(CH2)_r-, gdzie r oznacza liczbę całkowitą od 4 do 6, tworząc pierścień ewentualnie podstawiony do trzech podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, fluorowiec, C1-C4 alkil, trifluorowcometyl, C1-C4 alkoksyl, trifluorowcometoksyl, C1-C4 alkilotio, C1-C4 alkilosulfinyl, C1-C4 alkilosulfonyl, hydroksy(C1-C4)alkil, -CO2H, -CN, -CONH(C_rC4)alkil, -NH2, grupę C1-C4 alkiloaminową, di-(C1-C4)alkiloaminową, -NHSO2(C1-C4)alkil, -NHCO(C1-C4)alkil i -NO2;

lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub substancję pomocniczą.

Bardziej korzystne są kompozycje według wynalazku, które oprócz jednego lub więcej farmaceutycznych nośników lub substancji pomocniczych, zawierają:

a) jeden lub więcej estrogenów; oraz

b) jeden lub więcej związków wybranych spośród związków o podanych uprzednio ogólnych wzorach I lub II, w których:

R1 jest wybrany z grupy obejmującej H, OH lub ich C1-C12 estry lub etery C1-C12 alkilowe, fluorowiec;

R2, R3, R4, R5 i R6 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, OH lub ich C1-C12 estry lub etery C1-C12 alkilowe, fluorowiec, grupę cyjanową, C1-C6 alkil lub trichlorowco-metyl, a korzystnie trifluorometyl, pod warunkiem, że gdy R1 oznacza H, wówczas R2 ma znaczenie inne niż OH;X jest wybrany z grupy obejmującej H, C1-C6 alkil, grupę cyjanową, nitrową, trifluorometyl, fluorowiec;

Y oznacza resztę

Ν \

R8 w której

R7 i R₈ są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, C1-C6 alkil, albo są połączone przez -(CH2)p-, gdzie p oznacza liczbę całkowitą od 2 do 6, tworząc pierścień, który ewentualnie jest podstawiony do trzech podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej wodór, hydroksyl, fluorowiec, C1-C4 alkil, trifluorowcometyl, C1-C4 alkoksyl, trifluorowcometoksy, C1-C4 alkilotio, C1-C4 alkilosulfinyl, C1-C4 alkilosulfonyl, hydroksy(C1-C4)alkil, -CO2H, -CN, -CONH(C_rC4)alkil, -NH2, grupę C1-C4 alkiloaminową, C1-C4 dialkiloaminową, -NHSO2(C_rC4)alkil, -NHCO(C1-C4)alkil i -NO2;

oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Pierścienie utworzone przez związane ze sobą R7 i R₈, jak określono wyżej, mogą obejmować, ale nie wyłącznie, pierścień azyrydynowy, azetydynowy, pirolidynowy, piperydynowy, heksametylenoaminowy lub heptametylenoaminowy.

W kompozycjach według wynalazku najbardziej korzystne są związki o podanych wzorach I lub II, w których R1 oznacza OH; C2-C6 mają wyżej podane znaczenia; X jest wybrany z grupy obejmującej Cl, NO2, CN, CF₃ lub CH₃; a Y oznacza resztę w której R7 i R8 są powiązane razem jako -(CH2)_r-, gdzie r oznacza liczbę całkowitą od 4 do 6, tworząc pierścień ewentualnie podstawiony do trzech podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej wodór, hydroksyl, fluorowiec, C1-C4 alkil, triflu-orowcometyl, C1-C4 alkoksyl, trifluorowcometoksyl, C1-C4 alkilotio, C1-C4 alkilosulfinyl, C1-C4 alkilosulfonyl, hydroksy(C1-C4)alkil, -CO2H, -CN, -CONH6

PL 194 750 B1 (C₁-C₄)alkil, -NH₂, grupę C₁-C₄ alkiloaminową, di-(C₁-C₄)alkiloaminową, -NHSO₂(C₁-C₄)alkil, -NHCO(C₁-C₄)alkil i -NO2;

oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

W innym wykonaniu wynalazku, gdy R7 i R₈ są powiązane ze sobą jako -(CH2)p-, gdzie p oznacza liczbę całkowitą od 2 do 6, a korzystnie 4 do 6, tak utworzony pierścień ewentualnie jest podstawiony 1-3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C1-C3 alkil, trifluorometyl, fluorowiec, fenyl, grupę nitrową i -CN.

Wynalazek obejmuje również siarczany, sulfaminiany i siarczanowe estry grup fenolowych. Siarczany można łatwo wytworzyć przez reakcję wolnych związków fenolowych z tritlenkiem siarki skompleksowanym z aminą, taką jak pirydyna, trimetyloamina, trietyloamina, itd. Sulfaminiany można wytworzyć przez działanie na wolny związek fenolowy żądanym chlorkiem amino-, alkiloamino- lub dialkiloaminosulfamylu w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak pirydyna. Siarczanowe estry można wytworzyć przez reakcję wolnego fenolu z żądanym chlorkiem alkanosulfonylu w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak pirydyna. Wynalazek obejmuje ponadto związki zawierające fosforany grup fenolowych, jak również fosforany dialkilu. Fosforany można wytworzyć przez reakcję fenolu z odpowiednim chlorofosforanem. Dialkilofosforany można hydrolizować, uzyskując wolne fosforany. Zastrzega się również fosfiniany, a żądane dialkilofosfiniany fenolu uzyskuje się, gdy fenol poddaje się reakcji z żądanym chlorkiem dialkilofosfinowym.

W zakres wynalazku wchodzą również dopuszczalne sole utworzone w reakcji addycji z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami. Jako nieorganiczne kwasy można stosować kwasy takie jak kwas solny, bromowodorowy, jodowodorowy, siarkowy, fosforowy i azotowy, a jako kwasy organiczne można stosować kwasy takie jak kwas octowy, propionowy, cytrynowy, maleinowy, jabłkowy, winowy, ftalowy, bursztynowy, metanosulfonowy, toluenosulfonowy, naftalenosulfonowy, kamforosulfonowy, benzenosulfonowy. Jak wiadomo, związki zawierające zasadowy atom azotu można kompleksować z wieloma różnymi kwasami (zarówno protonowymi, jak i nieprotonowymi) i na ogół związek według wynalazku korzystnie podaje się w postaci soli addycyjnej z kwasem. W zakres wynalazku wchodzą ponadto czwartorzędowe sole amoniowe związków według wynalazku. Sole takie można wytworzyć przez reakcję nukleofilowych amin w łańcuchu bocznym z odpowiednio reaktywnym czynnikiem alkilującym, takim jak halogenek alkilu lub halogenek benzylu.

Zgodnie z wynalazkiem, kompozycja zawiera 5-benzyloksy-2-(4-etoksyfenylo)-3-metylo-1-[4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzylo]-1H-indol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól; 1-[4-(2-azepan-1-ylo-etoksy)benzylo]-2-(4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1H-indol-5-ol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól; 4-{3-metylo-1-[4-(2-pirydynyl-1-ylo-etoksy)-benzylo]-1H-indol} lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól; 4-{5-fluoro-3-metylo-1-[4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzylo]-1H-indol-2-ilo}-fenol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól; 1-[4-(2-azepan-1-ylo-etoksy)-benzylo-2-(4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1H-indol-5-ol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól; 2-(4-hydroksyfenylo)-3-metylo-1-[4-(2-dimetyl-1-ilo-etoksy)benzylo]-1H-indol-5-ol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól; 2-(4-hydroksyfenylo)-3-metylo-1-[4-(2-dietyl-1-ilo-etoksy)benzylo]-1H-indol-5-ol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól; 2-(4-cyklopentyloksyfenylo)-3-metylo-1-[4-(2-piperydyn-1-yloetoksy)benzylo]-1H-indol-5-ol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól; 3-metylo-1-[4-(2-piperydyn1-ylo-etoksy)-benzylo]-2-(trifluorometylofenylo)-1H-indol-5-ol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól; 2-(4-hydroksyfenylo)-1-[3-metoksy-4-(2-piperydyn-1-yloetoksy)-benzylo]-3-metylo-1H-indol-5-ol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól; 2-(4-hydroksyfenylo)-1-[3-metoksy-4-(2-azepan-1-yloetoksy)benzylo]-3-metylo-1H-indol-5-ol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.

Korzystnie, farmaceutyczną solą jednego lub więcej estrogenów jest sól sodowa.

Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie kompozycji według wynalazku do leczenia lub zapobiegania utracie masy kostnej u ssaków, polegającego na podawaniu wymagającemu takiego leczenia ssakowi skutecznej ilości estrogenu i skutecznej ilości związku; do leczenia lub zapobiegania stanom lub objawom chorobowym, które są związane lub są skutkiem niedoboru estrogenu u ssaków, polegającego na podawaniu wymagającemu takiego leczenia ssakowi skutecznej ilości estrogenu i skutecznej ilości związku; do leczenia lub zapobiegania chorobom naczyniowo-sercowym u ssaków, polegającego na podawaniu wymagającemu takiego leczenia ssakowi skutecznej ilości estrogenu i skutecznej ilości związku; do leczenia lub zapobiegania chorobom będącym skutkiem proliferacji lub nienormalnego rozwoju, działania lub wzrostu tkanek macicy lub tkanek podobnych do macicy u ssaków, polegającego na podawaniu wymagającemu takiego leczenia ssakowi skutecznej ilości estrogenu i skutecznej ilości związku, przy czym leczoną chorobą jest endometrioza.

PL 194 750 B1

Kolejnym przedmiotem wynalazku jest produkt obejmujący jeden lub więcej estrogenów wybranych z grupy składającej się z ekwiliny, ekwileniny, estradienu, etynyloestradiolu, 17b-estradiolu, 17alfa-dihydroekwileniny, 17p-dihydroekwileniny, menstranolu, skoniugowanych estrogenów, estronu, siarczanu 17alfa-estradiolu, delta8,9-dihydroestronu, ekwolu i enterolaktonu lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz związek o wzorze (I) lub (II) określone w zastrz. 1 jako połączony preparat do jednoczesnego, oddzielnego lub kolejnego stosowania w leczeniu lub zapobieganiu chorobie sercowo-naczyniowej lub chorobom będącym skutkiem proliferacji lub nienormalnego rozwoju, działania lub wzrostu tkanek macicy lub tkanek podobnych do macicy u ssaków, albo stanom lub objawom chorobowym, które są spowodowane lub związane z niedoborem estrogenu.

Związki wykorzystywane w obecnym wynalazku wytwarza się jednym z następującym sposobów: a) przez reakcję związku o wzorze

w którym C1-C6 i X mają wyżej podane znaczenia, a hal oznacza chlor lub brom, ze związkiem o wzorze:

HNR7R8 w którym R7 i R8 mają wyżej podane znaczenia, z wytworzeniem odpowiedniego związku o wzorze I albo II; albo

b) przez reakcję związku o wzorze

w którym R1-R4 i X mają wyżej podane znaczenia, w obecności zasady, np. NaH, ze związkiem o wzorze

PL 194 750 B1 w którym R₅, R6 i Y mają wyżej podane znaczenia, a hal oznacza chlorowiec, np. Cl lub Br, z wytworzeniem odpowiedniego związku o wzorze I;

przy czym, w razie potrzeby, podstawione grupy reaktywne zabezpiecza się w czasie reakcji, a potem je usuwa; oraz w razie potrzeby grupę fenolową przeprowadza się w fosforanowy, siarczanowy, sulfaminianowy lub siarczanowy ester; a ponadto, w razie potrzeby, związek o wzorze I lub II przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól.

Sposoby

Związki według wynalazku można zsyntetyzować zasadniczo zgodnie z następującym Schematem 1:

Wyjściowy indol syntetyzuje się przez ogrzewanie odpowiednio podstawionego alfa-bromoketonu (b) z żądaną aniliną (a) w DMF, z wytworzeniem indolu (c). Następnie produkt alkiluje się chlorkiem benzylu (e), uzyskując podstawiony indol (f). Chlorek benzylu (e) można łatwo wytworzyć, jak opisano, z aldehydu (d) w dwóch etapach. Produkt (g) można wytworzyć z (f) przez redukcję estru, konwersję alkoholu do bromku, zastąpienie bromku żądaną aminą w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak THF lub DMF, i na końcu, w razie potrzeby, przez usunięcie grupy ochronnej. Usunięcie grupy ochronnej jest konieczne, gdy albo R1 albo R2, lub obydwa z nich, oznaczają chroniony fenol. Korzystną grupą ochronną jest grupa benzylowa, którą dogodnie można usunąć kilkoma konwencjonalnymi metodami, a zwłaszcza na drodze hydrogenolizy.

PL 194 750 B1

Gdy wytwarza się związki, w których X = H, chlorowiec, trifluorometyl, grupa cyjanowa, grupa nitrowa, korzystny może być alternatywny sposób syntezy przedstawiony na schemacie 2. Atomy chlorowca w pozycji 3 można wprowadzić stosując reagenty, takie jak N-chlorosukcynimid, N-bromosukcynimid lub N-jodosukcynimid. Otrzymany 3-jodoindol można stosować jako prekursor do wytworzenia związku 3-trifluoro-metylowego przez reakcję sprzęgania przy użyciu katalizatora palladowego i bis-trifluorometylortęci (II). Związek z grupą cyjanowa w pozycji 3 można wytworzyć przez elektrofilowe cyjanowanie lub alternatywnie pozycję 3 można formylować (na przykład solą formyloiminiową), a następnie grupę formylową można przeprowadzić w oksym, po czym odwodnić do nitrylu. Alternatywnie, związek 3-cyjanowy można zsyntetyzować przez reakcję 3-nie-podstawionego indolu z izocyjanianem chlorosulfonylu, a następnie z trietyloaminą. Związek z grupą nitrową w pozycji 3 można wytworzyć przez działanie na indol azotynem sodu i kwasem octowym. Dla specjalisty w tej dziedzinie oczywiste będzie, że te drogi syntezy nie są jedyne i można stosować również inne sposoby.

Na następujących schematach przedstawiono syntezę wybranych reprezentatywnych związków opisanych w przykładach.

PL 194 750 B1

Syntezę analogów z łańcuchem zawierającym 3 atomy węgla (przykład 166) pomiędzy atomem tlenu i zasadową aminą można prowadzić jak przedstawiono na schemacie 4.

PL 194 750 B1

Przedstawioną na schemacie 4 procedurę syntezy można stosować do wytworzenia związków z łańcuchami zawierającymi dwa atomy węgla, analogicznie do przykładu 97 na schemacie 3. Sposób taki przedstawiono na schemacie 4a w oparciu o syntezę według przykładu 127.

PL 194 750 B1

Do syntezy indoli z innymi podstawnikami (CN, Cl) w pozycji 3 indolu również jako prekursor stosuje się 3-niepodstawiony indol nr 141. Indol ten syntetyzuje się metodą Fischera, stosując hydrazon wytworzony w reakcji kondensacji 4-benzyloksyacetofenonu CAS nr [54696-05-8] i 4-benzyloksyfenylohydrazyny CAS nr [51145-58-5]. Następnie hydrazon nr 140 cyklizuje się w kwasie octowym stosując chlorek cynku i uzyskuje się żądany indol nr 141. Syntezę tę przedstawiono na schemacie 5.

PL 194 750 B1

Syntezę 3-chloroindoli opisano w przykładzie 134 i przedstawiono na schemacie 6. Indol nr 141 ze schematu 5 chloruje się N-chlorosukcynamidem. Tak otrzymany 3-chloroindol nr 142 przeprowadza się w produkt końcowy w sposób analogiczny do przedstawionego na schemacie 3.

Analogi 3-cyjanowe syntetyzuje się z prekursorowego indolu nr 141, jak przedstawiono na schemacie 7. Prekursorowy indol nr 141 poddaje się reakcji z izocyjanianem chlorosulfonylu, a następnie dodaje się trietyloaminę, uzyskując 3-cyjanoindol nr 155. Łańcuch boczny wytwarza się przez konwersję alkoholu benzylowego związku CAS nr [111728-87-1] do bromku benzylowego nr 156, stosując bromek tionylu w THF. Indol alkiluje się w łańcuchu bocznym w DMF, stosując wodorek sodu i uzyskuje się związek przejściowy nr 157. Związek ten można przeprowadzić w produkt końcowy nr 138 sposobem analogicznym do przedstawionego na schemacie 4.

PL 194 750 B1

Związki o wzorach (I) i (II) są częściowymi agonistami estrogenu i wykazują wysokie powinowactwo wobec receptora estrogenu. Jednakże w przeciwieństwie do wielu estrogenów, związki te nie powodują wzrostu mokrej masy macicy. Związki te są antyestrogenne w macicy i mogą całkowicie antagonizować działania troficzne agonistów estrogenu w tkance macicy. Związki te są użyteczne w leczeniu lub zapobieganiu stanom lub objawom chorobowym u ssaków, które są spowodowane lub związane z niedoborem estrogenu. Ta selektywność wobec tkanek pozwala na zastosowanie związków do uzyskania żądanej aktywności estrogenowej w pewnych tkankach, takich jak kości, przy jednoczesnym ograniczeniu tej aktywności w innych, takich jak tkanka macicy.

Estrogeny użyteczne w kompozycjach według wynalazku obejmują estron, estriol, ekwilinę, estradien, ekwileninę, etynyloestradiol, 17b-estradiol, 17a-dihydroekwileninę, 17b-dihydroekwileninę (patent USA nr 2,834,712), 17a-dihydroekwilinę, 17b-dihydroekwilinę, menstranol oraz skoniugowane estrogenne hormony, takie jak produkty Premarin® firmy Wyeth-Ayerst Laboratories. W kompozycjach i sposobach według wynalazku można również stosować fitoestrogeny, takie jak ekwol lub enterolakton. W korzystnym wykonaniu wynalazku w kompozycjach farmaceutycznych i sposobach według wynalazku stosuje się skoniugowane estrogenne hormony, takie jak produkty Premarin® firmy WyethAyerst Laboratories, oraz jeden lub więcej związków o podanych wzorach (I) lub (III). W kompozycjach według wynalazku można również stosować zestryfikowane estrogeny, takie jak sprzedawane przez firmę Solvay Pharmaceuticals Inc. pod nazwą handlową Estratab®. W niniejszym wynalazku korzystnie również stosuje się sole dostępnych estrogenów, a najkorzystniej sole sodowe. Przykładami korzystnych soli są siarczan sodowy estronu, siarczan sodowy ekwiliny, siarczan sodowy 17alfa-dihydroekwiliny, siarczan sodowy 17alfa-estradiolu, siarczan sodowy delta8,9-dehydro-estronu, siarczan sodowy ekwileniny, siarczan sodowy 17beta-dihydroekwiliny, siarczan sodowy 17alfa-dihydroekwileniny, siarczan sodowy 17beta-estradiolu, siarczan sodowy 17beta-dihydroekwileniny, 3-siarczan sodowy estronu, 3-siarczan sodowy ekwiliny, 3-siarczan sodowy 17alfa-dihydroekwiliny, 3-siarczan sodowy 3beta-hydroksy-estra-5(10),7-dien-17-onu, 20-siarczan sodowy 5alfa-pregnanoPL 194 750 B1

-3beta-20R-diolu, 3-siarczan sodowy 5alfa-pregnano-3beta,16alfa-diol-20-onu, 3-siarczan sodowy delta(8,9)-dehydroestronu, 3-siarczan sodowy estra-3-beta,17-alfa-diolu, 3-siarczan sodowy 3betahydroksy-estr-5(10)-en-17-onu lub 3-siarczan sodowy 5-alfa-pregnan-3-beta,16-alfa,20R-triolu. Korzystne sole estronu obejmują, ale nie wyłącznie, sole sodowe i sole kwasu piperynowego.

Związki według wynalazku o wzorach (I) i (II) są selektywne wobec tkanek i mają zdolność do działania podobnego do agonistów estrogenu, takiego jak obniżanie poziomu cholesterolu i zapobieganie utracie masy kostnej, lub działania podobnego do antagonistów estrogenu. A zatem, w kompozycjach według wynalazku związki te są użyteczne do leczenia wielu chorób obejmujących osteoporozę, przerost gruczołu krokowego, bezpłodność, raka sutka, rozrost śluzówki macicy, raka śluzówki macicy, endometriozę, gruczołowo-torbielowaty rozrost macicy, rozrost macicy, rozrost szyjki macicy, łagodny rozrost gruczołu krokowego, chorobę naczyniowo-sercową, antykoncepcję, chorobę Alzheimera i czerniaka. Kompozycje według wynalazku można również stosować do leczenia utraty masy kostnej spowodowanej wtórną osteoporozą, obejmującej sklasyfikowaną jako wynik naturalnych przyczyn hormonalnych lub spowodowanej nadmiarem glukokortykoidu, nadczynności przysadki mózgowej, nadczynności tarczycy, nadczynności gruczołów płciowych i cukrzycy. Utrata masy kostnej może być również wywołana lekami, na przykład wskutek leczenia heparyną, nadużywaniem alkoholu lub nadużywaniem tytoniu, barbituranów lub kortykosteroidów. Wywołana lekami utrata masy kostnej może również być wynikiem leczenia hormonem uwalniającym gonadotropinę (GnRH lub LHRH) lub syntetycznymi antagonistami lub agonistami GnRH, takimi jak octan leuprolidu do wstrzyknięć, sprzedawany przez firmę TAP Pharmaceuticals Inc. pod nazwą handlową LUPRON® lub wszczepiany octan gosereliny sprzedawany przez firmę Zeneca Pharmaceuticals pod nazwą handlową Zoladex®. Przyczyną takiej utraty masy kostnej może być również unieruchomienie pacjenta, przewlekłe uszkodzenie nerek, zespół zaburzeń wchłaniania, choroba wątroby, przewlekła czopująca choroba płuc, reumatoidalne zapalenie stawów lub sarkoidoza.

Ponadto, kompozycje te można również stosować w hormonalnej terapii zastępczej u kobiet po menopauzie lub w innych stanach niedoboru estrogenu, w których korzystne byłoby jego uzupełnienie. Symbiotyczne działanie związków i estrogenów w sposobach leczenia według wynalazku jest ważne dla uniknięcia niepożądanych skutków terapii estrogenowej, takich jak krwawienia i/lub nadmierna stymulacja śluzówki macicy, która może prowadzić do rozrostu śluzówki macicy lub endometriozy. Tak więc, kompozycje te można stosować w sposobach leczenia lub zapobiegania nadmiernej estrogennej stymulacji macicy u ssaka.

Kompozycje według wynalazku można stosować w leczeniu utraty masy kostnej, która jest spowodowana nierównowagą pomiędzy tworzeniem się u pacjenta nowych tkanek kostnych i resorpcją tkanek starszych, co prowadzi do zasadniczej utraty masy kostnej. Takie ubytki kości występują u wielu pacjentów, a zwłaszcza u kobiet w okresie pomenopauzalnym, u kobiet poddanych usunięciu macicy/jajników, u kobiet, które przyjmują lub były poddawane długotrwałej terapii kortykosteroidami, u kobiet z dysgenezją gruczołów płciowych lub chorujących na zespół Cushinga. Kompozycje te mogą być szczególnie przeznaczone do stosowania w zastępowaniu kości u pacjentów ze złamaniami kości, ubytkami w strukturze kości, u pacjentów, którzy przeszli operacje chirurgiczne związane z kośćmi i/lub wszczepy protez. Oprócz wymienionych wyżej przypadków, kompozycje można stosować do leczenia zapalenia kostno-stawowego, choroby Pageta, demineralizacji kości, rozmiękania kości, raka śluzówki macicy, szpiczaka mnogiego i innych postaci raka, które mają szkodliwy wpływ na tkankę kostną. Należy rozumieć, że sposoby leczenia wymienionych tu chorób polegają na podawaniu wymagającemu takiego leczenia pacjentowi farmaceutycznie skutecznej ilości jednego lub więcej związków o wzorach (I) i (II), albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w połączeniu z terapeutycznie skuteczną ilością estrogenu. W zakres wynalazku wchodzą również kompozycje farmaceutyczne zawierające jeden lub więcej związków według wynalazku, i/lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, oraz jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, substancji pomocniczych, itd.

Estrogeny regulują wiele procesów fizjologicznych. Głównymi tkankami docelowymi dla estrogenów są drogi rodne (jajniki, macica, pochwa), tkanki sutka, kościec, układ sercowo-naczyniowy i ośrodkowy układ nerwowy (CNS). Zmniejszenie poziomu krążących estrogenów powoduje wiele zmian. Następuje ustanie czynności rozrodczych z towarzyszącym mu brakiem miesiączki, zanikiem macicy i wzrostem suchości pochwy (brak keratynizacji). Tkanka sutka staje się stosunkowo nieaktywna. Następuje wzrost stopnia utraty masy kostnej (2-7%), w porównaniu z normalnie obserwowanym u pacjentów powyżej 35 roku życia wynoszącym rocznie 0,5-1%. Pojawia się zmiana w profilu

PL 194 750 B1 lipidów ze wzrostem lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) i spadkiem lipoprotein o wysokiej gęstości, mierzonymi zwykłymi metodami, z czym wiąże się ryzyko chorób sercowo-naczyniowych (atak serca, udar). Zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym obejmują wzrost objawów naczynioruchowych (klimakteryczne napady zaczerwienienia twarzy) i potencjalne zmiany funkcji poznawczych i pamięci.

Zastępcza terapia estrogenowa (ERT) normalizuje niektóre z tych zmian, zwłaszcza zmiany związane z układem sercowo-naczyniowym (zmniejszenie LDL, wzrost HDL, zmniejszone ryzyko ataku serca), kośćcem (utrzymanie masy kostnej, zmniejszone ryzyko złamania) i ośrodkowym układem nerwowym (zmniejszenie częstości i intensywności występowania zaczerwienienia twarzy). Natomiast nie wszystkie reakcje układu rozrodczego są pozytywne. Pozytywną stroną jest złagodzenie suchości pochwy. Jednakże, występują negatywne reakcje macicy, obejmujące hipertrofię i rozrost oraz przypadki krwawień typu miesiączkowego. Terapia ta ma również wpływ na sutek; istnieją dane potwierdzające zależność pomiędzy leczeniem egzogennymi estrogenami a zwiększonym ryzykiem raka sutka.

Obecnie, w celu zmniejszenia pobudzenia macicy, kobietom z nieuszkodzoną macicą zwykle nie podaje się samego estrogenu, ale estrogeny w kombinacji z progestyną. Aczkolwiek ryzyko raka śluzówki macicy zmniejsza się, z drugiej strony działanie progestyn zmniejsza podatność kobiet na hormonalną terapię zastępczą.

Tkankowe selektywne związki estrogenowe (TSE) według wynalazku mają podobny do estrogenów pozytywny wpływ na układ kostny i sercowo-naczyniowy, bez negatywnego działania na macicę i sutek. Kombinacje TSE i estrogenów wzmagają pozytywne działanie estrogenów na CNS, kości i układ sercowo-naczyniowy, z zapewnieniem korzystnego lub dodatkowego działania na układ kostny i sercowo-naczyniowy. Główną zmienną jest zdolność TSE do blokowania wpływu estrogenów na macicę i sutek, które stanowią dwa główne negatywne działania właściwe dla samych estrogenów.

Należy rozumieć, że dawkowanie, reżim oraz sposób podawania związków o wzorach (I) i (II) będą zmieniać się w zależności od choroby i leczonego pacjenta i będą zależeć od oceny lekarza prowadzącego. Korzystnie podawanie jednego lub więcej związków według wynalazku rozpoczyna się od małych dawek, które zwiększa się aż do osiągnięcia żądanego rezultatu. Podobnie należy rozumieć, że dawkę(i) estrogenu(ów) stosowanego w kompozycjach według wynalazku dobiera się zgodnie z konwencjonalnymi metodami. Najkorzystniej, dawkę monitoruje się przy minimalnej ilości koniecznego estrogenu aż do uzyskania żądanego rezultatu.

Związki o wzorach (I) i (II) można skutecznie podawać w dawkach w zakresie od około 0,01 mg/dzień do około 1000 mg/dzień. Korzystnie, związki podaje się w dawkach od około 1 mg/dzień do około 600 mg/dzień w dawce pojedynczej lub w dwóch albo więcej dawkach podzielonych. Najkorzystniej podaje się dawkę dzienną w zakresie około 1 mg/dzień do około 150 mg/dzień. Dawki takie można podawać w dowolny sposób stosowany do podawania związku czynnego biorcy, obejmujący podawanie doustne, pozajelitowe (łącznie z wstrzykiwaniem dożylnym, dootrzewnowym i podskórnym, wszczepami itp.), dopochwowe i przezskórne. Dla celu niniejszego wynalazku przez podawanie przezskórne należy rozumieć podawanie przez powierzchnię ciała i przez wewnętrzne wyściółki przewodów ciała obejmujące tkankę nabłonkową i śluzową. Związki lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można podawać w postaci lotionów, kremów, pianek, plastrów, zawiesin, roztworów i czopków (doodbytniczych lub dopochwowych).

Kompozycje doustne zawierające związki czynne o wzorach (I) i (II) mogą być w dowolnej konwencjonalnej postaci do podawania doustnego, obejmującej tabletki, kapsułki, środki do podawania dopoliczkowego, kołaczyki, pastylki oraz ciecze, zawiesiny lub roztwory. Kapsułki mogą zawierać mieszaniny związku(ów) czynnego(ych) z obojętnymi wypełniaczami i/lub rozcieńczalnikami, takimi jak farmaceutycznie dopuszczalne skrobie (np. skrobia kukurydziana, ziemniaczana lub tapiokowa), cukry, sztuczne środki słodzące, sproszkowane celulozy, takie jak krystaliczna i mikrokrystaliczna celuloza, mączki, żelatyny, żywice, itd. Użyteczne kompozycje w postaci tabletek można wytworzyć przez konwencjonalne sprasowanie, metodą granulowania na mokro lub na sucho i można stosować farmaceutycznie dopuszczalne rozcieńczalniki, środki wiążące, substancje poślizgowe, środki ułatwiające rozpadanie, czynniki zawieszające lub stabilizujące, obejmujące, ale nie wyłącznie, stearynian magnezu, kwas stearynowy, talk, laurylo-siarczan sodu, mikrokrystaliczną celulozę, sól wapniową karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidon, żelatynę, kwas alginowy, gumę arabską, żywicę ksantanową, cytrynian sodu, kompleksy krzemianów, węglan wapnia, glicynę, dekstrynę, sacharozę, sorbitol, fosforan diwapnia, siarczan wapnia, laktozę, kaolin, mannitol, chlorek sodu, talk, suche skrobie i sproszkowane cukry. W celu zmiany absorpcji związku(ów) czynnego(ych) jako kompozycje doustne

PL 194 750 B1 można stosować standardowe preparaty o opóźnionym lub przedłużonym uwalnianiu. Kompozycje w postaci czopków wytwarza się z tradycyjnie stosowanych materiałów, obejmujących masło kakaowe, z dodatkiem lub bez dodatku wosków powodujących zmianę temperatury topnienia czopka, oraz glicerynę. Można również stosować rozpuszczalne w wodzie podłoża czopkowe, takie jak glikole polietylenowe o różnych ciężarach cząsteczkowych.

Należy rozumieć, że estrogen według wynalazku podaje się w dawkach przewidzianych dla konwencjonalnych schematów, zgodnie z tolerancją pacjenta i konkretnym leczeniem lub utrzymaniem zamierzonego schematu. Związki o wzorach (I) i (II) podaje się w ilościach potrzebnych do agonizowania lub antagonizowania aktywności estrogenu(ów) w kompozycji do żądanego poziomu. Gdy stosuje się skoniugowane estrogeny, USP, dawka dzienna korzystnie mieści się w zakresie od 0,1 mg do 5,0 mg, bardziej korzystnie od około 0,3 mg do około 2,5 mg, a najkorzystniej w zakresie pomiędzy około 0,3 i około 1,25 mg/dzień. Dawka dzienna dla mestranolu lub etynyloestradiolu wynosi od około 1 mg do około 0,15 mg/dzień, a dla etynyloestradiolu można stosować dawkę od około 1 mg do około 0,3 mg/dzień, a korzystnie w zakresie pomiędzy około 2 mg do około 15 mg/dzień.

Związki według wynalazku można podawać same lub z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami, których proporcje zależą od rozpuszczalności i chemicznego charakteru związku, wybranej drogi podawania i standardowej praktyki farmakologicznej. Farmaceutyczny nośnik może być stały lub ciekły.

Stały nośnik obejmuje jedną lub więcej substancji, które mogą również pełnić funkcję środków smakowo-zapachowych, środków smarujących, czynników solubilizujących, czynników zawieszających, wypełniaczy, środków poślizgowych, środków pomocniczych dla tabletkowania, substancji wiążących lub środków ułatwiających rozpad tabletki; nośnikiem może być również substancja kapsułkująca. W przypadku proszków nośnik stanowi subtelnie rozdrobniona substancja stała, którą miesza się z subtelnie rozdrobnionym składnikiem czynnym. W przypadku tabletek składnik czynny w odpowiednich proporcjach miesza się z nośnikiem, który ma konieczne własności umożliwiające sprasowanie, i sprasowuje się do żądanego kształtu i wielkości. Proszki i tabletki korzystnie zawierają do 99% składnika czynnego. Odpowiednie stałe nośniki obejmują, na przykład, fosforan wapnia, stearynian magnezu, talk, cukry, laktozę, dekstrynę, skrobię, żelatynę, celulozę, metylocelulozę, sól sodową karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidon, woski o niskiej temperaturze topnienia i jonowymienne żywice.

Do wytwarzania kompozycji w postaci roztworów, zawiesin, emulsji, syropów, eliksirów i preparatów dozowanych z pojemników ciśnieniowych stosuje się ciekłe nośniki. Składnik czynny można rozpuścić lub zawiesić w farmaceutycznie dopuszczalnym ciekłym nośniku, takim jak woda, rozpuszczalnik organiczny lub ich mieszanina, albo w farmaceutycznie dopuszczalnych olejach lub tłuszczach. Ciekły nośnik może zawierać inne odpowiednie farmaceutyczne dodatki, takie jak substancje solubilizujące, emulgatory, bufory, substancje konserwujące, środki słodzące, środki smakowozapachowe, środki zagęszczające, barwniki, regulatory lepkości, stabilizatory lub regulatory osmozy. Odpowiednie ciekłe nośniki do podawania doustnego i pozajelitowego obejmują wodę (która zawiera część dodatków, jak podano wyżej, np. pochodne celulozy, korzystnie roztwór soli sodowej karboksymetylocelulozy), alkohole (obejmujące alkohole mono- i wielowodorotlenowe, np. glikole) oraz ich pochodne, lecytynę oraz oleje (np. frakcjonowany olej z orzecha kokosowego i olej arachidowy). W preparatach do podawania pozajelitowego nośnikiem może być również oleisty ester, taki jak oleinian etylu i mirystynian izopropylu. W sterylnych ciekłych kompozycjach do podawania pozajelitowego użyteczne są sterylne ciekłe nośniki. W kompozycjach podawanych z pojemników pod ciśnieniem ciekłym nośnikiem może być chlorowcowany węglowodór lub inny farmaceutycznie dopuszczalny propelent.

Ciekłe kompozycje farmaceutyczne, które są sterylnymi roztworami lub zawiesinami, można stosować, na przykład, do wstrzyknięć domięśniowych, dootrzewnowych lub podskórnych. Sterylne roztwory można również podawać dożylnie. Związki według wynalazku można także podawać doustnie w postaci kompozycji ciekłej lub stałej.

Związki według wynalazku można podawać doodbytniczo lub dopochwowo w postaci konwencjonalnych czopków, kremów, żeli, itd. Przy podawaniu przez inhalację lub wdmuchiwanie do nosa lub do oskrzeli, związki według wynalazku można sporządzać jako wodne lub częściowo wodne roztwory, które następnie stosuje się w formie aerozolu. Związki według wynalazku można również podawać przezskórnie, stosując przezskórne plastry zawierające związek czynny i nośnik, który jest obojętny dla związku czynnego, nietoksyczny dla skóry i pozwala na dostarczenie środka przez układową absorpcję do krwiobiegu przez skórę. Nośniki mogą mieć różne formy, takie jak kremy i maści, pasty,

PL 194 750 B1 żele oraz zamknięte pojemniki. Kremy lub maści mogą być w postaci lepkich cieczy lub półstałych emulsji typu olej w wodzie lub woda w oleju. Odpowiednie do stosowania są również pasty składające się z wchłanialnych proszków zdyspergowanych w oleju naftowym lub hydrofilowym oleju naftowym zawierającym składnik czynny. Do uwolnienia składnika czynnego do krwioobiegu można stosować różne zamknięte przyrządy, takie jak półprzepuszczalna błona pokrywająca pojemnik zawierający składnik czynny z nośnikiem lub bez nośnika, lub matryca zawierająca składnik czynny matryca. Inne zamknięte przyrządy znane są z literatury.

Wymagania dotyczące dawkowania zmieniają się w zależności od konkretnej stosowanej kompozycji, drogi podawania, zaawansowania występujących objawów i konkretnego leczonego pacjenta. Na ogół leczenie rozpoczyna się od małych dawek, mniejszych od optymalnej dawki danego związku. Następnie dawkę zwiększa się aż do osiągnięcia skutku optymalnego w danych okolicznościach; lekarz prowadzący w oparciu o doświadczenie z konkretnym leczonym pacjentem ustali dokładne dawki przy podawaniu doustnym, pozajelitowym, przezskórnym, dla czopków doodbytniczych lub dopochwowych, przy podawaniu do nosa lub dooskrzelowym i innymi drogami. Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jest w postaci dawki jednostkowej, np. tabletki lub kapsułki. W takiej postaci kompozycja jest podzielona na dawki jednostkowe zawierające odpowiednie ilości składnika czynnego; kompozycje w postaci dawek jednostkowych mogą być w opakowaniu, na przykład jako pakiety proszków, fiolki, ampułki, napełnione strzykawki lub saszetki zawierające ciecze. Dawkę jednostkową może stanowić, na przykład, sama kapsułka lub tabletka, lub może ją stanowić odpowiednia ilość opakowań takich kompozycji.

Związek(zki) o wzorach (I) i (II) i estrogen(y) w kompozycjach według wynalazku można podawać w postaci oddzielnych dawek jednostkowych, takich jak odrębne pigułki, tabletki, proszki, etc., lub można je połączyć w jedną kompozycję. Gdy określi się optymalne dawki związków o wzorach (I) i (II) i estrogenów, dla ułatwienia podawania korzystne może być połączenie ich w jednej kompozycji. Należy również rozumieć, że kompozycje według wynalazku mogą albo nie mogą zawierać innych składników farmaceutycznie czynnych.

W opisanych tu reakcjach jako rozpuszczalniki stosowano bezwodne produkty Aldrich Sure Seal™ bez dalszego oczyszczania. Zazwyczaj stosowano odczynniki z firmy Aldrich, bez dalszego oczyszczania. Wszystkie reakcje prowadzono w atmosferze azotu. Chromatografię prowadzono stosując żel krzemionkowy 230-400 mesh (Merck Grade 60, z firmy Aldrich Chemical Company). Chromatografię cienkowarstwową prowadzono na płytkach Silica Gel 60 F254 z firmy EM Science. Widma ¹H NMR rejestrowano na aparacie Bruker AM-400 w DMSO, a przesunięcia chemiczne zapisywano w ppm. Temperatury topnienia wyznaczono stosując aparat Thomas-Hoover i nie były one korygowane. Widma IR rejestrowano na spektrofotometrze Perkin-Elmer z siatką dyfrakcyjną lub PerkinElmer 794. Widma mas rejestrowano stosując spektrometr mas Kratos MS 50 lub Finnigan 8230. Analizy elementarne prowadzono stosując urządzenie Perkin-Elmer 2400. Dane z analizy dla związków wraz z podanymi analizami dla CHN mieściły się w zakresie 0,4% wartości teoretycznych.

Synteza a-bromoketonów

Metoda a

Alfa-bromoketony dogodnie syntetyzuje się na drodze prostego rozpuszczenia wyjściowego ketonu fenylowego w eterze etylowym (0,05-0,10 M) w temperaturze pokojowej i wkroplenia 1,1 równoważnika bromu. Zużycie substancji wyjściowych można sprawdzić monitorując reakcję metodą TLC. Mieszaninę reakcyjną poddaje się obróbce przez przemycie wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, a następnie 10% wodnym roztworem siarczynu sodu. Warstwę eterową przemywa się solanką i suszy nad siarczanem magnezu. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej zwykle uzyskuje się bromoketony z dobrą wydajnością i czystością. Bromoketony stosuje się w takiej postaci (bez oczyszczania lub charakteryzowania) w następnym etapie.

PL 194 750 B1

T ab ela 1

Nr przykładu	X	Q
Nr 1	H	H
Nr 1a	F	Obn
Nr 2	H	4'-Obn
Nr 6	OBn	4'-Oet
Nr 7	OBn	4'-Obn
Nr 8	OBn	4'-F
Nr 9	OBn	3'-OMe, 4'-Obn
Nr 10	OBn	3',4'-OCH2O-
Nr 11	OBn	4'-O-iPr
Nr 12	OBn	4'-O-Cp
Nr 13	OBn	4'-CF3
Nr 14	OBn	4'-CH3
Nr 15	OBn	4'-Cl
Nr 16	OBn	2'-OMe, 4'-Ome
Nr 17	OBn	3'-Obn
Nr 18	OBn	4'-OBn, 3'-F
Nr 19	OBn	3'-Ome
Nr 20	OBn	4'-OCF3

PL 194 750 B1

Metoda 1

Zilustrowana dla przykładu 7

5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenylo)-3-metylo-1H-indol

Do kolby wprowadzono chlorowodorek 4-benzyloksyaniliny CAS Nr [51145-58-5] (45 g, 0,23 mola), 4'-benzyloksy-2-bromofenylopropiofenon CAS Nr [66414-19-5] (21 g, 0,066 mola) i 50 ml DMF. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut, po czym oziębiono do temperatury pokojowej i rozdzielono pomiędzy 250 ml EtOAc i 100 ml 1N HCl (wodny). EtOAc przemyto NaHCO3 (wodny roztwór) i solanką, po czym wysuszono nad MgSO4. Roztwór zatężono i pozostałość pochłonięto w CH₂Cl₂ i po dodaniu heksanów wytrąciło się 25 g surowej substancji stałej. Substancję tę rozpuszczono w CH₂Cl₂, odparowano na żelu krzemionkowym i poddano chromatografii stosując układ CH₂Cl₂/heksany (1:5). Otrzymano 9,2 g brunatnej substancji stałej (33%). Tem^p. to^pn. = 150^-152°C. ¹H NMR ⁽DMSO) 10^,88 (s, 1H), 7^,56 (d, 2H, J = 8^,8 Hz), 7^,48 (d, 4H, J = 7,9 Hz), 7,42-7,29 (m, 6H), 7,21 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,94 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 2,33 (s, 3H); IR (KBr) 3470, 2880, 2820^, 1620 cm'¹; MS el m/^z 419.

Metoda 2 (przedstawiona na schemacie 8), zilustrowana również dla przykładu 7

Stosowano te same reagenty, jak w metodzie 1, z tym wyjątkiem, że dodatkowo stosowano trietyloaminę. Bromoketon CAS Nr [66414-19-5] (50,0 g, 0,16 mola) w 200 ml DMF potraktowano chlorowodorkiem aniliny CAS Nr [51145-58-5] (44 g, 0,22 mola) i mieszaninę reakcyjną przedmuchano azotem przez około 10 minut. Dodano trietyloaminy (54,6 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 120°C przez 2 godziny. Analiza TLC (EtOAc/heksany) wykazała, że substancja wyjściowa znikła, tworząc bardziej polarną plamę. Mieszaninę reakcyjną oziębiono i dodano jeszcze 48 g chlorowodorku aniliny. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury 150°C przez 2 godziny. Dodano jeszcze 5 gram chlorowodorku aniliny i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 150°C jeszcze przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej, następnie przelano do około 1,5 litra wody i ekstrahowano 2 l octanu etylu. Substancje stałe rozpuszczono w dodatkowej wystarczającej ilości octanu etylu. Warstwę z octanem etylu przemyto 1 l 1N wodnego roztworu NaOH, 1 l wody, solanką, a następnie wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Warstwy organiczne zatężono uzyskując substancję stałą, którą zmieszano z 500 ml metanolu i przesączono. Otrzymaną substancję stałą zmieszano z 500 ml eteru etylowego i przesączono. Substancję tę mieszano z metanolem i eterem aż do uzyskania substancji o białawym zabarwieniu i temperaturze topnienia podobnej do opisanej dla przykładu 7 w metodzie 1. W reakcji otrzymano produkt z wydajnością 36 g.

Dane fizyczne dla indoli

Zgodnie z procedurą przedstawioną na schemacie 2, stosując metodę 2 i jako substancje wyjściowe odpowiednio podstawione bromoketony (wytworzone opisanym uprzednio sposobem) i aniliny (dostępne na rynku z firmy Aldrich), zsyntetyzowano następujące 3-metyloindole (nr 1 - nr 20).

P r z y k ł a d 1.2-fenylo-3-metylo-1H-indol

Tem^p. to^pn. = 90^-94°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 11,13 (s, 1H), 7^,68^-7^,64 (m, 2H), 7^,54^-7^,46 (m, 3H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,12-7,06 (m, 1H), 7,03-6,97 (m, 1H), 2,40 (s, 3H); MS el m/z 207 (M+).

P r z y k ł a d 1a. 5-fluoro-2-(4-benzyloksy-fenylo)-3-metylo-1H-indol

Temp. topn. = 143-146°C.

P r z y k ł a d 2. 2-(4-benzyloksy-fenylo)-3-metylo-1H-indol

Tem^p. to^pn. = 118^-120°C. ¹H NMR ⁽DMSO) 11^,03 (s, 1H), 7^,57 (dd, 2H, J = 2,0, 6^,6 Hz), 7,48-7,46 (m, 3H), 7,44-7,28 (m, 4H), 7,18-7,11 (m, 2H), 7,08-7,03 (m, 1H), 7,0-6,95 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 2,36 (s, 3H); MS eI m/z 313 (M+).

P r z y k ł a d 3. 5-benzyloksy-2-fenylo-3-metylo-1H-indol

Tem^p. to^pn. = 141^-144°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 10^,98 (s, 1H), 7^,65^-7^,61 (m, 2H), 7^,51^-7^,44 (m, 4H), 7,42-7,28 (m, 4H), 7,23 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 5,10 (s, 2H), 2,36(s, 31^); MS el m/z 313 (M+).

P r z y k ł a d 4. 5-benzyloksy-2-(4-metoksy-fenylo)-3-metylo-1H-indol

Tem^p. to^pn. = 158°C. ¹H NMR 10^,85 (szer.s, 1H), 7^,56 (d, 2H, J = 8^,8 Hz), 7^,48 (d, 2H,

J = 8,3 Hz), 7,45-7,36 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 1H), 7,21 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,09-7,04 (m, 3H), 6,79 (dd, 1H, J = 8^,8 H^z) 5^,11 (s, 2H\ 3^,80 (s, 3H), 2^,33 (s, 3H^); 1R (KBr) 3400^, 2900^, 1610 cm^-1; MS eI m/z 343 (M+); CHN obliczono dla C₂sH₂1NO₂ + 0,25 H₂O.

PL 194 750 B1

P r z y k ł a d 5. 5-metoksy-2-(4-metoksy-fenylo)-3-metylo-1H-indol

Temp. topn. = 139^-142°C; ¹H NMR (DMSO) 10,85 ⁽s, 1H), 7,57 ⁽d, 2H, J = 8,8 H^z), 7,19 ⁽d, 1H,

J = 8,6 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,71 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 2,4 Hz),

3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,33 (s, 3H); MS el m/c 267 (M+); CHN obliczono dla C17H17NO2.

P r z y k ł a d 6. 5-benzyloksy-2-(4-metoksy-fenylo)-3-metylo-1H-indol

Tem^p. to^pn. = 143^-145°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 10^,86 (s, 1H), 7^,54 (d, 2H, J = 8^,5 H^z) 7^,46 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,32-7,30 (m, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H), 7,03 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, J = 2,4 Hz), 5,10 (s, 2H), 4,07 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 2,32 (s, 3H), 1,34 (t, 3H, J = 7,0 Hz); MS el m/z 357 (M+).

P r z y k ł a d 8. 5-benzyloksy-2-(4-fluoro-fenylo)-3-metylo)-1H-indol

Tem^p. to^pn. = 132°C. ¹H NMR ⁽DMSO) 11,0 (s, 1H), 7^,68^-7^,64 (m, 2H), 7^,49^-7^,47 (m, 2H), 7,41-7,31 (m, 5H), 7,23 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,82 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz),

5.11 (s, 2 HH 2 254(s, 3 HH MS El m/z3 31;CCH o bliczonodlaC₂2H₁₈FNO.

P r z y k ł a d 9. 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-3-metoksy-fenylo)-3-metylo-1H-indol

Tem^p. to^pn. = 155^-158°C. ¹H NMR ⁽DMSO) 10^,88 (s, 1H), 7^,50^-7^,45 (m, 4H), 7^,41^-7^,35 (m, 6H), 7,22-7,20 (m, 2H), 7,14 (s, 2H), 7,08 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 2,4 Hz), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); MS el m/z 449 (M+).

P r z y k ł a d 10. 2-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-5-benzyloksy-3-metylo-1H-indol

Tem^p. to^pn. = 142^-145°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 10^,86 (s, 1H), 7^,48 (d, 2H, J = 7^,0 H^zH 7^,40^-7^,30 (m, 3H), 7,20 (m, 2H), 7,10-7,05 (m, 3H), 6,78 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 6,06 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 2,31 (s, 3H); MS el m/z 357 (M+); CHN obliczono dla CH4H19NO4.

P r z y k ł a d 11.5-benzyloksy-2-(4-izopropoksy-fenylo)-3-metylo-1H-indol

Tem^p. to^pn. = 136^-138°C. ¹H NMR ⁽DMSO) 10^,86 (s, 1H), 7^,55^-7^,51 (m, 2H), 7^,50^-7^,47 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,39-7,28 (m, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,02 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,77 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 5,10 (s, 2H), 4,68-4,62 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,28 (d, 6H, J = 6,0 Hz); MS el m/z 371 (M+).

P r z y k ł a d 12. 5-benzyloksy-2-(4-cyklopentyloksy-fenylo)-3-metylo-1H-indol

Tem^p. to^pn. = 161^-167°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 10^,85 (s, 1H), 7^,53 (d, 2H, J = 8^,8 H^zH 7^,47 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,40-7,36 (m, 2H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,2 Hz), 5,10 (s, 2H), 4,88-4,84 (m, 1H), 2,32 (s, 3HH 1,99-1,88 (m, 2H), 1,78-1,69 (m, 4H), 1^,64^-152 (m, 2H^); IR (KBr) 3400^, 2920^, 1600 cm^-1; MS el m/z 397 (M+); CHN obliczono dla CH7HH7NOH + 0,25 ^O.

P r z y k ł a d 13. 5-benzyloksy-2-(4-trifluorometylo-fenylo)-3-metylo-1H-indol ¹H NMR ⁽DMSO) 11,0 ⁽s^zer. s^, 1H), 7^,87^-7^,82 (m, 4H), 7^,48 (d, 2H, J = 8^,8 H^zH 7^,44^-7^,35 (m, 2H), 7,34-7,26 (m, 2H), 7,15 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,87 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,4 Hz), 5,12 (s, 2H), 2,41 (s, 3H); CHN obliczono dla CH4H18N4NO.

P r z y k ł a d 14. 5-benzyloksy-2-(4-metylo-fenylo)-3-metylo-1H-indol

Tem^p. to^pn. = 144^-146°C. ¹H NMR ⁽DMSO) 10^,91 (s, 1H), 7^,56^-7^,20 (m, 10H), 7^,08 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,80 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,6 Hz), 5,11 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,34 (s, 3H); MS el m/z 327 (M+).

P r z y k ł a d 15. 5-benzyloksy-2-(4-chloro-fenylo)-3-metylo-1H-indol

Tem^p. to^pn. = 134^-136°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 11^,04 (s, 1H), 7^,65 (d, 2H, J = 8^,3 H^zH 7^,53 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,31-7,28 (m, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 8,5 Hz),

7.11 (dd 1H,J = 2,4 Hh), 6,82 (ddd 1H.J = 8,8 Hh, J = 2,4 Hh), 5/11 (Ss 221), 2,33 (Ss 331); I R (KKr) 3380^, 1210 cm^-1. MS el m/^z 347 ⁽M+^); CHN oblic^zono dla C-H^ClNO.-.

P r z y k ł a d 16. 5-benzyloksy-2-(2,4-dimetoksy-fenylo)-3-metylo-1H-indol

Ole^{j; 1}H NMR (DMSO) 10^,58 (s, 1H), 7^,50^-7^,18 (m, 7H), 7^,04 (d, 1H, J = 2^,4 H^zH 6^,76 (dd, 1H, J = 2,3 Hz, 8,6 Hz), 6,69-6,62 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).

P r z y k ł a d 17. 5-benzyloksy-2-(3-benzyloksy-fenylo)-3-metylo-1H-indol

Temp. topn. = 83-86°C.

P r z y k ł a d 18. 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-3-fluoro-fenylo)-3-metylo-1H-indol

Tem^p. to^pn. = 135^-137°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 10^,94 (s, 1H), 7^,50^-7^,31 (m, UH), 7^,22 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,2 Hz), 5,23 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 2,34 (s, 3H); MS el m/z 437 (M+); CHN obliczono dla CH9HH4NNOH.

PL 194 750 B1

P r z y k ł a d 19. 5-benzyloksy-2-(3-metoksy-fenylo)-3-metylo-1H-indol

Temp. topn. = 107^-109°C; ¹H NMR (DMSO) 11,0 ⁽s, 1H), 7,51^-7,48 ⁽m, 2H), 7,43^-7,20 ⁽m, 7H),

7,13-7,12 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,93-6,90 (dd, 1H, J = 2,3 Hz, J = 5,7 Hz), 6,86-6,82 (dd, 1H, J = 2,3 Hz,

J = 6^,3 H^z) 5^,12 (^s, 2H) 3^,83 ¢, 3H), 2^,38 ¢, 3H^); IR ⁽KBr) 3400^, 2900^, 1600 cm^-1; MS el m/^z 343 (M+): CHN obliczono dla C23H21NO2.

P r z y k ł a d 20. 5-benzyloksy-3-metylo-2-(4-trifluorometoksyfenylo)-1H-indol

Tem^p. to^pn. = 127^-128°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 11,07 ¢, 1H), 7^,77^-7^,74 (dd, 2H, J = 1,8 Hz,

J = 5,0 Hz), 7,50-7,48 (d, 4H, J = 8,3 Hz), 7,42-7,25 (m, 4H), 7,14-7,13 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,87-6,83 (dd, 1H, J = 2^,3 H^ J = 6^,3 H^z) 5^,13 ¢, 2H), 2^,37 ¢, 3H^); IR (KBr) 3360^, 1600 cm^-1; MS el m/^z 396 (M+) CHN obliczono dla C23H1₈F3NO2.

Estry etylowe kwasu 3-metyloindolooctowego

Schemat 9

T a b e l a 2

Nr Przykładu	X	Q
1	2	3
Nr 21	H	H
Nr 22	Obn	H
Nr 23	OBn	4'-Ome
Nr 24	OMe	4'-Ome
Nr 25	OBn	4'-Oet

PL 194 750 B1

c.d. tabeli 2

1	2	3
Nr 26	OBn	4’-Obn
Nr 27	OBn	4'-F
Nr 28	OBn	3’-OMe, 4'-OBn
Nr 29	OBn	4'-O-iPr
Nr 30	OBn	3’,4’-OCH2O-
Nr 31	OBn	4'-Ocp
Nr 32	OBn	4’-CFa
Nr 33	OBn	4’-Cl
Nr 34	OBn	2’-OMe, 4’-OMe

Procedura eksperymentalna dla estrów etylowych kwasu 3-metyloindolooctowego

Metoda syntezy 3

Zilustrowana dla przykładu 26

Ester etylowy kwasu {4-[5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenylo)-3-metylo-indol-1-ilometylo]fenoksy}-octowego

Roztwór 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenylo)-3-metylo-1H-indolu (indol z przykładu 7) (32 g, 77 mmoli) w DMF (0,15 l) oziębiono do temperatury 0°C i potraktowano wodorkiem sodu (2,2 g, 89 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 minut, po czym dodano chlorku benzylu CAS Nr [80494-75-3] (29 g, 127 mmoli) i całość mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przelano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Octan etylu przemyto solanką i wysuszono nad siarczanem magnezu, a następnie zatężono i roztarto z eterem, uzyskują 21 g białej substancji stałej. Przesącz zatężono i roztarto z eterem i otrzymano jeszcze 7 g - białej substancji statej z ^łączn^ą w^ydajno^śc^{ią 28 g}. Tem^p. to^pn. = ¹²⁹-¹³¹°C^{; 1h nmr} (d^mso) ^7,47 (d, ⁴H J = ^{7,2 H}z) 7,39 (q, 4H, J = 7,9 Hz), 7,36-7,32 (m, 1H), 7,29 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,13-7,09 (m, 4H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,16 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,11 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,15 (s, 3H), 1,16 (t, 3H, J = 7,2 Hz); MS el m/z 612.

Dane fizyczne dla estrów etylowych indoli

Zgodnie ze schematem 9 i metodą 3, stosując jako substancje wyjściowe odpowiednio podstawione 3-metyloindole wybrane spośród związków Nr 1 - Nr 16, wytworzono następujące produkty alkilowania indoli.

P r z yk ł a d 21. Ester etylowy kwasu {4-[2-fenylo-3-metylo-indol-1-ilometylo]-fenoksy}octowego

Ole^{j; 1}H NMR ⁽DMSO) 7^,57^-7^,30 (m, 7H), 7^,13^-7^,02 (m, 2H), 6^,77^-6^,70 (m, 4H), 5^,22 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,09 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,20 (s, 3H), 1,15 (t, 3H, J=7,0 Hz); MS eI m/z 309 (M+).

P r z y k ł a d 22. Ester etylowy kwasu {4-[5-benzyloksy-2-fenylo-3-metylo-indol-1-ilometylo]fenoksy}-octowego

Ole^{j; 1}H NMR ⁽DMSO) 7^,50^-7^,40 (m, 10H), 7^,22 (d, 1H, J = 8^,4 Hz), 7^,14 (d, 1H, J = 2^,5 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,18 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,10 (q, 2H, J = 7,2 Hz),

2,16 (s, 3H). 1,14((, 3H, J = 7,0 Hh); MSel m/z 550 (M+).

P r z y k ł a d 23. Ester etylowy kwasu {4-[5-benzyloksy-2-(4-metoksy-fenylo)-3-metylo-indol-1-ilometylo]-fenoksy}-octowego

Tem^p. to^pn. = 90^-96°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 7^,47 (d, 2H, J = 6^,8 H^z) 7^,41^-7^,37 (m, 2H), 7^,33^-7^,27 (m, 3H), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,74 (s, 4H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,11 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,79 (s, 3H. 2^,15 (s, 3H. 1,16 (t, 3H, J = 7^,0 H^z); IR (KBr) 2990^, 2900^, 1760^, 1610 cm^-1; MS FAB m/^z 536 ⁽M+H⁺⁾.

PL 194 750 B1

P r z y k ł a d 24. Ester etylowy kwasu {4-[5-metoksy-2-(4-metoksy-fenylo)-3-metylo-indol-1-ilometylo]-fenoksy}-octowego

Temp. topn. = 109^-113°C. ¹H NMR (DMSO) 7,27 ⁽d, 2H, J = 8,8 H^z), 7,17 ⁽d, 1H, J = 8,8 H^z),

7,03 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,78-6,70 (m, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,11 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,15 (t, 3H, J = 7,1 Hz); MS el m/z 459 (M+).

P r z y k ł a d 25. Ester etylowy kwasu {4-[5-benzyloksy-2-(4-etoksy-fenylo)-3-metylo-indol-1-ilometylo]-fenoksy}-octowego

Tem^p. to^pn. = 113^-115°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 7^,45 (d, 2H, J = 7^,3 Hz), 7^,40^-7^,25 (m, 5H), 7^,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,15-4,01 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,33 (t, 3H, J = 5,7 Hz), 1,16 (t, 3H, J = 7,1 Hz); MS el m/z 549 (M+).

P r z y k ł a d 27. Ester etylowy kwasu {4-[5-benzyloksy-2-(4-fluoro-fenylo)-3-metylo-indol-1-ilometylo]-fenoksy}-octowego ¹H NMR ⁽DMSO) 7^,50^-7^,15 (m, 16H), 5^,20 (s, 2H), 5^,12 (s, 2H), 4^,62 (s, 2H), 4^,13 (^q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,18 (s, 3H), 1,20 (t, 3H, J = 7,1 Hz).

P r z y k ł a d 28. Ester etylowy kwasu {4-[5-benzyloksy-2-(3-metoksy-4-benzyloksy)-3-metyloindol-1-ilometylo]-fenoksy}-octowego

Piana^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 7^,50^-7^,30 (m, 10H), 7^,22 (d, 2H, J = 9^,1 Hz), 7^,13 (d, 2H, J = 8^,6 Hz), 6,85-6,70 (m, 6H), 5,17 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,14 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,16 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

P r z y k ł a d 29. Ester etylowy kwasu {4-[5-benzyloksy-2-(4-izopropoksy-fenylo)-3-metyloindol-1-ilometylo]-fenoksy}-octowego

Ole^{j; 1}H NMR ⁽DMSO) 7^,46 (d, 2H, J = 7^,7 Hz), 7^,42^-7^,28 (m, 3H), 7^,25 (d, 2H, J = 8^,7 Hz), 7^,17 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,70-4,60 (m, 3H), 4,10 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 2,15 (s, 3H), 1,27 (d, 6H, J = 5,9 Hz), 1,16 (t, 3H, J = 7,1 Hz); MS el m/z 563 (M+).

P r z y k ł a d 30. Ester etylowy kwasu {4-[5-benzyloksy-2-(3,4-metylenodioksy-benzyloksy)-3-metylo-indol-1-ilometylo]-fenoksy}-octowego

Ole^{j; 1}H NMR ⁽DMSO) 7^,45 (d, 2H, J = 7^,0 Hz), 7^,37 (m, 2H), 7^,32 (m, 1H), 7^,19 (d, 1H, J = 8^,8 Hz),

7,11 (d, 1H,J = 2.2 Hz), 7,00 (d, 1H,J = 7,9 Hz), 6,99 (d, 1h^, 5,0 Hz), 6,82-6,77 (m, 6H),6,00 (s, 2H),

5.16 ((, 22^), 5,10 1(, 2H), 4,,5 1(, 2H), 4,10 1(η, 2H), 2,15 1(, 3H), 1,15 1(, 3H, J = 7,0 H^z; MS el m/z 549 (M+).

P r z y k ł a d 31. Ester etylowy kwasu {4-[5-benzyloksy-2-(4-cyklopentyloksy-fenylo)-3-metyloindol-1-ilometylo]-fenoksy}-octowego

Tem^p. to^pn. = 96^-98°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 7^,47 (d, 1H^, J = 7^,2 Hz), 7^,40^-7^,36 (m, 2H^), 7^,33^-7^,30 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,74 (s, 5H), 5,15 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,86-4,80 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,13 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,15 (s, 3H), 1,98-1,85 (m, 2H), 1,79-1,65 (m, 4H), 1,62-1,55 (m, 2H), 1,16 (t, 3) J = 7^,0 H^z); IR ⁽KBr) 2950^, 2910^, 2890^, 1760^, 1610 cm'¹; MS el m/^z 589 ⁽M+^); CHN oblircono dla C: 77,39 H: 6,67 N: 2,38. Znaleziono: C:76,76 H:6,63 N:2,27.

P r z y k ł a d 32. Ester etylowy kwasu {4-[5-benzyloksy-2-(4-trifluorometylo-fenylo)-indol-1-ilometylo]-fenoksy}-octowego

Tem^p. to^pn. = 221°C^{; 1}H NMR (DMSO) 7^,83 (d, 2H^, J = 8^,1 Hz), 7^,60 (d, 2H^, J = 7^,9 Hz), 7^,48 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,40-7,36 (m, 4H), 7,18 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,86 (dd, 1H, J= 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,21 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,11 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,20 (s, 3H), 1,16 (t, 3H, J = 7^,0 H^z); IR ⁽KBr) 2920^, 1730 cm’¹; MS el m/^z 573 ⁽M+^); CHN oblic^zono dla C^H^NO⁴ + + 0,25 H2O.

P r z y k ł a d 33. Ester etylowy kwasu {4-[5-benzyloksy-2-(4-chlorofenylo)-3-metylo-indol-1-ilometylo]-fenoksy}-octowego

Tem^p. to^pn. = 99^-101°C^{; 1}H NMR (DMSO) 7^,52 (d, 2H^, J = 8^,6 Hz), 7^,46 (d, 2H^, J = 6^,8 Hz), 7,42-7,38 (m, 4H), 7,36 (m, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,5 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,18 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,11 (q, 2H, J = 7,2 Hz),

2.16 ((, 3H), 1 /H (t, 3H, J = 7,2 MS el m/z553 (M+), CHH ooiiccznodla C33H30CINO4.

PL 194 750 B1

P r z y k ł a d 34. Ester etylowy kwasu {4-[5-benzyloksy-2-(2,4-dimetoksy)-3-metylo-indol-1-ilometylo]-fenoksy}-octowego

Olej; ¹H NMR (DMSO) 7^,30^-6^,45 ^(m 15H), 4^,95 ^(s, 2H^), 4^,75^-4^,65 ^(m 2H^), 4^,50 ^(s, 2H^), 3^,97 ⁽q,

2H, J = 7,1 Hz), 3,65 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 1,87 (3H), 1,01 (t, 3H, J = 7,1 Hz).

Nr przykładu	X	Q
Nr 35	H	H
Nr 36	OMe	4'-Ome
Nr 37	OBn	4'-Oet
Nr 38	OBn	4'-Obn
Nr 39	OBn	4'-F
Nr 40	OBn	3',4'-OCH2O-
Nr 41	OBn	4'-O-iPr
Nr 42	OBn	4'-Ocp
Nr 43	OBn	4'-CF3
Nr 44	OBn	4'-CH3
Nr 45	OBn	4'-Cl
Nr 46	OBn	2'-OMe, 4'-OMe

PL 194 750 B1

Procedura eksperymentalna dla 3-metyloindolofenylotanoli

Metoda syntezy 4

Zilustrowana dla przykładu 38

2-{4-[5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenylo)-3-metylo-indol-1-ilometylo]-fenoksy}-etanol

Roztwór związku nr 25 z poprzedniego etapu (5,5 g, 8,8 mmola) w THF (50 ml) oziębiono do temperatury 0°C i wkroplono roztwór LiAlH4 (10 ml, 1M) w THF. Po 30 minutach w temperaturze 0°C reakcję przerwano dodając ostrożnie wody i mieszaninę rozdzielono pomiędzy EtOAc i 1N HCl. EtOAc wysuszono nad MgSO4, zatężono i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ ^EtOAc^/he^ksan (²:³). ^Otrz^ymano ^{4,0 g} zw^iąz^ku nr ³⁸ w piostad fratej ^pian^y; ¹IH ^NMR (^DMSO) 7,48-7,46 (m, 4H), 7,42-7,27 (m, 8H), 7,20 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,12-7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,80 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 3,86 (t, 2H, J = 48 Hz), 3,63 (q, 2H, J = 5,3 Hz), 2,15 (s, 3H).

Dane fizyczne dla indolofenyloetanoli

Zgodnie ze schematem 10 i metodą 4, stosując odpowiednio podstawione estry etylowe indoli wybrane spośród związków nr 21 - nr 34, wytworzono następujące związki.

P r z y k ł a d 35. 2-{4-[2-fenylo-3-metylo-indol-1-ilometylo]-fenoksy}-etanol

Ole^{j; 1}H NMR ⁽DMSO) 7^,57^-7^,32 (m, 7H), 7^,13^-7^,02 (m, 2H), 6^,74 (s, 4H), 5^,21 (s, 2H), 4^,80 (s, 1H), 3,86-3,83 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,20 (s, 2H); MS eI m/z 357 (M+).

P r z y k ł a d 36. 2-{4-[5-metoksy-2-(4-metoksy-fenylo)-3-metylo-indol-1-ilometylo]-fenoksy}-etanol

Ole^{j; 1}H NMR ⁽DMSO) 7^,27 (d, 2H, J = 8^,8 Hz), 7^,17 (d, 1H, J = 8^,8 Hz), 7^,03 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,78-6,70 (m, 5H), 5,14 (s, 2H), 4,80 (szer.s, 1H), 3,85 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,63 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 2,16 (s, 3H); MS el m/z 417 (M+).

P r z y k ł a d 37. 2-{4-[5-benzyloksy-2-(4-etoksy-fenylo)-3-metylo-indol-1-ilometylo]-fenoksy}-etanol

Piana^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 7^,45 (d, 2H, J = 7^,3 Hz), 7^,40^-7^,25 (m, 5H), 7^,17 (d, 1H, J = 8^,8 Hz),

7,11 (d, (H,J 2,2 Hz), 7,01 (d,2H, J = 6,8 Hz), 6,77 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 6,77 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,80 (szer.s, 1H), 4,06 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,85 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 2,14 (s, 3H), 1,33 (t, 3H, J = 6,9 Hz); MS el 507 (M+).

P r z y k ł a d 39. 2-{4-[5-benzyloksy-2-(4-fluoro-fenylo)-3-metylo-indol-1-ilometylo]-fenoksy}-etanol ¹H NMR ⁽DMSO) 7^,40^-6^,60 (m, 16H^), 5^,10 (s, 1H), 5^,07 (s, 2H^), 5^,02 (s, 2H^), 3^,76 (t, 2H J = 4,9 Hz), 3,53 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 2,06 (s, 3H).

P r z y k ł a d 40. 2-{4-[5-benzyloksy-2-(3,4-metylenodioksy-fenylo)-3-metylo-indol-1-ilometylo]-fenoksy}-etanol

Ole^{j; 1}H NMR ⁽DMSO) 7^,45 (d, 2H J = 7^,0 Hz), 7^,37 (m, 2H^), 7^,32 (m, 1H), 7^,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,90 (d, 1H, 5,0 Hz), 6,82-6,75 (m, 6H), 6,07 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,86 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 2,15 (s, 3H); MS el m/z 507 (M+).

P r z y k ła d 41. 2-{4-[5-benzyloksy-2-(4-izopropoksy-fenylo)-3-metylo-indol-1-ilometylo]-fenoksy}-etanol

Piana^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 7^,46 (d, 2H J = 7^,7 Hz), 7^,42^-7^,38 (m, 3H^), 7^,25 (d, 2H J = 8^,7 Hz),

7,17 (d, 1H,J = 8,7 7/11 (d, (H, J = 2,4 6,99 (d, 221, J = 8,6 6,77 (dd, (H, J = 2,4 tez

8,8 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,80 (bs, 1H), 4,70-4,60 (m, 1H), 3,85 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 2,13 (s, 3H), 1,30 (d, 6H, J = 5,9 Hz); MS el m/z 521 (M+).

P r z y k ł a d 42. 2-(4-[5-benzyloksy-2-(4-cyklopentyloksy-fenylo)-3-metylo-indol-1-ilometylo]-fenoksy}-etanol

Tem^p. to^pn. = 129^-131°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 7^,47 (d, 2H J = 7^,2 Hz), 7^,38 (t, 2H, J = 7^,2 Hz),

7,33-7,28 (m, 1H), 7,25 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,74 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,84-4,80 (m, 1H), 4,79 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 3,86 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,63 (q, 2H, J = 5,1 Hz), 2,15 (s, 3H), 1,96-1,87 (m, 2H) 1,77-1,65 (m, 4H^), 1,62-1,53 (m, 2H^); IR (KBr) 3490 br, 2920^, 1620 cm^-1; MS el m/^z547 (M+).

PL 194 750 B1

P r z y k ł a d 43. 2-{4-[5-benzyloksy-2-(4-trifluorometylo-fenylo)-3-metylo-indol-1-ilometylo]fenoksy}-etanol

Piana; ¹H NMR (DMSO) 7,83 ⁽d, 2H, J = 8,1 H^z), 7,59 ⁽d, 2H, J = 7,9 H^z), 7,47 ⁽d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,42-7,36 (m, 2H), 7,35-7,29 (m, 2H), 7,18 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,87 (dd, 1H, J = 8,1 Hz, 2,4 Hz), 6,77-6,68 (m, 4H), 5,21 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,81 (szer.s, 1H), 3,85 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 2,19 (s, 3H); MS el m/z 531.

P r z y k ł a d 44. 2-{4-[5-benzyloksy-2-(4-metylo-fenylo)-3-metylo-indol-1-ilometylo]-fenoksy}-etanol

Ole^{j; 1}H NMR ⁽DMSO) 7^,46 (d, 2H, J = 7^,2 Hz), 7^,45^-7^,18 (m, 8H), 7^,12 (d, 1H, J = 2^,4 Hz), 6^,81 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,6 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,80 (bs, 1H), 3,85 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 4,9 Hz), 2,34 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); MS el m/z 477 (M+).

P r z y k ł a d 45. 2-{4-benzyloksy-2-(4-chloro-fenylo)-3-metylo-indol-1-ilometylo]-fenoksy}-etanol

Temp. topn. = 110^-113°C^{; 1}H NMR (DMSO) 7^,52 (d, 2H, J = 8^,6 Hz), 7^,46 (d, 2H, J = 6^,8 Hz), 7,38 (m, 4H), 7,42-7,37 (m, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,5 Hz), 6,76-6,70 (m, 4H), 5,17 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,85 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 2,16 (s, 3H); MS el m/z 497 (M+).

P r z y k ł a d 46. 2-{4-[5-benzyloksy-2-(2,4-dimetoksy-fenylo)-3-metylo-indol-1-ilometylo]fenoksy}-etanol

Ole^{j; 1}H NMR (DMSO) 7^,46 (d, 2H, J = 7^,5 Hz), 7^,39^-7^,35 (m, 2H), 7^,31^-7^,28 (m, 1H), 7^,16^-7^,06 (m, 3H), 6,82-6,72 (m, 5H), 6,68 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,61 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,3 Hz), 5,0 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,85 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 4,69 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 3,58 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,40 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 1,80 (s, 3H).

PL 194 750 B1

T a b e l a 4

Nr przykładu	X	Q
Nr 47	H	H
Nr 48	OMe	4’-OMe
Nr 49	OBn	4’-OEt
Nr 50	OBn	4’-OBn
Nr 51	OBn	4’-F
Nr 52	OBn	3’,4’-OCH2O-
Nr 52a	OBn	3’-OMe, 4’-OBn
Nr 53	OBn	4’-O-iPr
Nr 54	OBn	4’-OCp
Nr 55	OBn	4’-CFa
Nr 56	OBn	4’-CH3
Nr 57	OBn	4’-Cl

Procedura eksperymentalna dla 2-fenyloetylobromków 3-metyloindoli

Metoda syntezy 5

Zilustrowana dla przykładu 50

P r z y k ł a d 50. 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenylo)-1-[4-(2-bromo-etoksy)-benzylo]-3-metylo-1H-indol

Do roztworu związku z przykładu 38 (3,3 g, 5,8 mmola) w THF (50 ml) dodano CBr4 (2,9 g, 8,7 mmola) i PPH3 (2,3 g, mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, po czym zatężono i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując gradientem od układu EtOAc/heksan (1:4) do EtCAc. Otrzymano 3,2 g białej substancji stałej; temp. topn. = = 131^-134°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 7^,64^-7^,30 (m, 10H), 7^,29 (d, 2H, J = 8^,8 Hz), 7^,20 (d, 1H, J = 8^,8 Hz), 7,12-7,09 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,77-6,73 (m, 4H), 5,16 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H) 4^,20 (t, 2H J = 5^,3 Hz), 3^,73 (t, 2H, J = 5^,5 Hz), 2^,15 (s, 3H^); MS FAB 631/633 ⁽M+H^+;obecny Br).

Dane fizyczne dla fenetylobromków indoli

Następujące związki wytworzono zgodnie ze schematem 11, jak opisano w metodzie 5, stosując odpowiednio podstawione indole wybrane spośród związków nr 35 - nr 45.

P r z y k ł a d 47. 1 -[4-(2-bromo-etoksy)-benzylo]-2-fenylo-3-metylo-1H-indol

Ole^{j; 1}H NMR ⁽DMSO) 7^,57^-7^,32 (m, 7H), 7^,13^-7^,02 (m, 2H), 6^,74 (s, 4H), 5^,21 (s, 2H), 4^,19 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,71 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,30 (s, 3H); MS el m/z 419 (M+).

P r z y k ł a d 48. 5-metoksy-2-(4-metoksy-fenylo)-1-[4-(2-bromo-etoksy)-benzylo]-3-metylo-1H-indol

Ole^{j; 1}H NMR (DMSO) 7^,27 2H, J = 8^,8 Hz), 7^,17 (d, 1H, J = 8^,8 Hz), 7^,03 2H,

J = 8,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,80-6,69 (m, 5H), 5,14 (s, 2H), 4,19 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,72 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,16 (s, 3H); MS el m/z 479 (M+).

P r z y k ł a d 49. 5-benzyloksy-2-(4-etoksy-fenylo)-1-[4-(2-bromo-etoksy)-benzylo]-3-metylo-1H-indol

Tem^p. to^pn. = 118^-120°C^{; 1}H NMR (DMSO) 7^,45 (d, 2H, J = 7^,3 Hz), 7^,41^-7^,26 (m, 5H), 7^,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz),

PL 194 750 B1

6,78-6,74 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,22-4,18 (m, 2H), 4,04 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,72 (t, 2H,

J = 5,5 Hz), 2,14 (s, 3H), 1,33 (t, 3H, J = 7,0 Hz); MS el m/z 569 (M+).

P r z y k ł a d 51.5-benzyloksy-1-[4-(2-bromo-etoksy)-benzylo]-2-(4-fluoro-fenylo)-3-metylo-1H-indol

Temp. topn. = 114^-116°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 7^,47 (m, 2H), 7^,45^-7^,20 (m, 8H), 7^,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz), 6,80-6,70 (m, 4H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,19 (t, 2H, J = 5,27 Hz), 3,72 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,15 (s, 3H); MS el m/z 543 (M+); CHN obliczono dla C31 H27BrFNO₂.

P r z y k ł a d 52. 2-benzo[1,3]dioksyl-5-ilo-5-benzyloksy-1-[4-(2-bromo-etoksy)-benzylo]-3-metylo-1H-indol

Tem^p. to^pn. = 133^-136°C^{; 1}H NMR (DMSO) 7^,45 (d, 2H, J = 7^,0 H^z) 7^,41^-7^,38 (m, 2H),

7.35- 7,30 (m, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,90 (d, 1H, 1,4 Hz), 6,82-6,78 (m, 2H), 6,77 (s, 4H), 6,07 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,20 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,73 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 2,15 (s, 3H); MS el m/z 569 (M+).

P r z y k ł a d 52a. 5-benzyloksy-1-[4-(2-bromo-etoksy)-benzylo]-2-(3-metoksy-4-benzyloksyfenylo)-3-metylo-1H-indol

Piana^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 7^,47^-7^,42 (m, 4H), 7^,40^-7^,30 (m, 6H), 7^,20 (d, 1H, J = 8^,8 H^z)7,12-7,10 (m, 2H), 6,86-6,84 (m, 2H), 6,81 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,78 (s, 4H), 5,17 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,20 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,72 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 3,63 (s, 3H), 2,17 (s, 3H); MS FAB m/^z 662 ⁽M+H⁺⁾.

P r z y k ł a d 53. 5-benzyloksy-1-[4-(2-bromo-etoksy)-benzylo]-2-(4-izopropoksy-fenylo)-3-metylo-1H-indol

Tem^p. to^pn. = 125^-128°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 7^,46 (d, 2H, J = 7^,7 H^z) 7^,42^-7^,28 (m, 3H), 7^,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,70-4,60 (m, 1H), 4,19 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,72 (t, 2H, J = 4,4 Hz), 2,13 (s, 3H), 1,30 (d, 6H, J = 5,9 Hz); MS el m/z 583 (M+).

P r z y k ł a d 54. 5-benzyloksy-1-[4-(2-bromo-etoksy)-benzylo]-2-(4-cyklopentyloksy-fenylo)-3-metylo-1H-indol

Temp. topn. = 110-112°C; 7,47 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,38 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 7,35-7,28 (m, 1H), 7,25 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,4 Hz), 6,78-6,74 (m, 4H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,86-4,83 (m, 1H), 4,20 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,73 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,15 (s, 3H), 2,00-1,87 (m, 2H), 1,79-1,65 (m, 4H), 1,63-1,56 (m, 2H^); IR (KBr) 2950^, 2910^, 1610 cm^-1; MS el m/^z 609^, 611 (M+, obecn^y Br).

P r z y k ł a d 55. 5-benzyloksy-1-[4-(2-bromo-etoksy)-benzylo]-3-metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)-1H-indol

Tem^p. to^pn. = 106^-109°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 7^,83 (d, 2H, J = 8^,1 H^z) 7^,60 (d, 2H, J = 7^,9 H^zH

7.35- 7,29 (m, 2H), 7,48 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,39 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,87 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, 2,6 Hz), 6,77-6,71 (m, 4H), 5,22 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,20 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,72 (t, 2H J = 5^,3 H^z) 2^,20 (s, 3H^); IR (KBr) 2910^, 2850^, 1620 cm'¹; MS el m/^z 595^, 593 ⁽M+).

P r z y k ł a d 56. 5-benzyloksy-1-[4-(2-bromo-etoksy)-benzylo]-3-metylo-2-(4-metylo-fenylo)-1H-indol

Tem^p. to^pn. = 82^-95°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 7^,46 (d, 2H, J = 7^,2 H^z) 7^,45^-7^,18 (m, 8H), 7^,12 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,6 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,19 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,72 (t, 2H, J = 4,4 Hz), 2,34 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); MS el m/z 539 (M+).

P r z y k ł a d 57. 5-benzyloksy-1-[4-(2-bromo-etoksy)-benzylo]-3-metylo-2-(4-chloro-fenylo)-1H-indol ¹H NMR ⁽DMSO) 7^,52 (d, 2H, J = 8^,6 H^z) 7^,46 (d, 2H, J = 6^,8 H^z) 7^,38 (m, 4H), 7^,36 (m, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,5 Hz), 6,72 (m, 4H),

5,17 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,19 ((, 2H, J = 5,5 HzH 3,72 ((, 2H, J = 5,5 H^), 2,16 (s, 3H); MS el m/z 559 (M+).

Dane dla niektórych fenyloetylochlorków 3-metyloindoli stosowanych jako związki pośrednie

PL 194 750 B1

Schemat 12

NaH, DMF

Przykłady 58-60 ci

Przykład Nr	X	Q
Nr 58	OBn	3'-OBn
Nr 59	OBn	3'-F, 4'-OBn
Nr 60	OBn	4'-OCF,

Procedura eksperymentalna dla 2-fenyloetylobromków 3-metyloindolu

Metoda syntezy 5a

Zilustrowana dla przykładu 58

5-benzyloksy-2-(3-benzyloksy-fenylo)-1-[4-(2-chloro-etoksy)-benzylo]-3-metylo-1H-indol

Do roztworu 9,7 g (0,0231 mola) 5-benzyloksy-3-metylo-2-(3-benzyloksy-fenylo)-1H-indolu (indol z przykładu 17) w 80 ml suchego DMF dodano 0,85 g wodorku sodu (60% w oleju mineralnym). Mieszaninę mieszano przez 30 minut (aż przestały wydzielać się pęcherzyki), po czym dodano 4,8 g 1-chloro-metylo-4-(2-chloroetoksy)-benzenu CAS Nr [99847-87-7]. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do przereagowania w temperaturze pokojowej przez noc. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 200 ml octanu etylu, po czym przemyto wodą (3 x 100 ml). Roztwór organiczny zebrano, przemyto nasyconym roztworem solanką, usunięto, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano do suchości w wyparce obrotowej. Produkt rekrystalizowano w octanie etylu.

Tem^p. to^pn. = 125^-127°C; ¹H NMR ⁽DMSO) 7^,48^-7^,46 (d, 2H, J = 6^,8 H^z) 7^,40^-7^,35 (m, 7H),

7,33-7,28 (m, 2H), 7,23-7,21 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,13-7,12 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,07-7,04 (m, 1H), 6,94-6,92 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 6,83-6,80 (dd, 1H, J = 2,5 Hz, J = 6,3 Hz), 6,78-6,72 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,13-4,10 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 3,86-3,84 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 2,14 (s, 3H); IR 3420^, 2900 cm^-1; MS el m/^z 587 ⁽M+^); CHN oblircono dla C38H3⁴ClNO3.

Dane fizyczne dla fenyloetylochlorków indoli

Zgodnie ze schematem 12 jako opisano w Metodzie 5a, stosując odpowiednio podstawione indole nr 18 i nr 20, wytworzono następujące związki.

PL 194 750 B1

P r z y k ł a d 59. 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-3-fluoro-fenylo)-1-[4-(2-chloro-etoksy)-benzylo]-3-metylo-1H-indol

Temp. topn. = 88^-91°C. ¹H NMR (DMSO) 7,49^-7,43 ⁽m, 4H), 7,43^-7,28 ⁽m, 7H), 7,26^-7,21 ⁽m,

2H), 7,13-7,09 (m, 2H), 6,88-6,72 (m, 5H), 5,21 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,13 (t, 2H,

J = 5,2 Hz), 3,87 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 2,16 (s, 3H); MS el m/z 605 (M+); CHN obliczono dla ^C38^H33^CI^FNO3P r z y k ł a d 60. 5-benzyloksy-1-[4-(2-chloro-etoksy)-benzylo]-3-metylo-2-(4-trifluorometoksyfenylo)-1H-indol

Tem^p. to^pn. = 108^-110°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 7^,49^-7^,48 (^m, 6H), 7^,40^-7^,25 (^m, 4H), 7^,17^-7^,16 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 6,88-6,84 (m, 1H), 6,77-6,72 (m, 4H), 5,20 (s, 2H), 5,14-5,13 (d, 2H, J = 2,3 Hz), 4^,16^-4^,11 (^m, 2H) 3^,89^-3^,84 (^m, 2H), 2^,19^-2^,17 (^m, 3H^); IR 3400^, 2900^, 1600 cm^-1; MS eI m/^z 566 (M+); CHN obliczono dla C32H27CF3NO3 + 0,25 H₂O.

Aninoetoksyindole

Schemat 13

Przykłady 47-60

Z (aminy)

THF _gd_y X Br lub

Z (aminy) DMF, KI, gdy X=Cl

Przykłady 61-84 z

T a b e l a 6

Przykład Nr	X	Q	Z
1	2	3	4
Nr 61	OBn	4'-OEt	0
Nr 62	OBn	H	0
Nr 63	OBn	4'-OBn	0

PL 194 750 B1

c.d. tabeli 6

1	2	3	4
Nr 64	OBn	4'-OBn	0
Nr 65	OBn	4'-OBn	1 V ł
Nr 66	OBn	4'-OBn
Nr 66a	OBn	4'-OBn	/
Nr 67	OBn	4'-OBn	σ
Nr 68	OBn	4'-OBn	α
Nr 69	OBn	4'-OBn	O
Nr 70	OBn	4'-OBn
Nr 71	OBn	4'-OBn
Nr 71a	OBn	4'-OBn	sd
Nr 72	OBn	4'-F	0
Nr 72a	OBn	4'-F	0
Nr 72b	OBn	4'-Cl	0

PL 194 750 B1

c.d. tabeli 6

1	2	3	4
Nr 73	OBn	3',4'-OCH₂O-	0
Nr 74	OBn	4'-O-iPr	0
NH 75	OBn	4'-CH₃	0
Nr 76	OBn	3'-OBn	0
Nr 77	OBn	3'-OBn	0
Nr 78	OBn	4'-OBn,3'-F	0
Nr 79	OBn	4'-OBn,3'-F	0
Nr 80	OBn	3'-OMe	0
Nr 81	OBn	4'-OCF₃	0
Nr 82	OBn	4'-OBn	^hn^O
Nr 83	OBn	4'-OBn	Ν N—
Nr 84	OBn	3'-OMe	O

Procedura eksperymentalna dla 3-metyloaiminoindoli Metoda syntezy 5 Zilustrowana dla przykładu 63 Podstawienie bromku

5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenylo)-3-metylo-1-[4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzylo]-1H-indol Roztwór związku z przykładu 50 (3,2 g, 5,0 mmola) w THF (50 ml) potraktowano piperydyną (5,0 ml, 50 mmola) i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po 5 godzinach mieszaninę reak34

PL 194 750 B1 cyjną zatężono i pochłonięto w EtOAc, przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, wysuszono nad

MgSO₄ i poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując gradientem EtOAc/heksan do EtOAc. Otrzymano produkt (2,7 g) w postaci białej substancji stałej o temp. topn. = = 93^-95°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 7^,48^-7^,46 (m, 4H), 7^,42^-7^,38 (m, 4H), 7^,38^-7^,32 (m, 2H), 7^,29 (d, 2H,

J = 8,8 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,12-7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,73 (s, 4H),

5.15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J= 5,7 Hz), 2,60-2,50 (m, 2H), 2,41-2,30 (m, 4H),

2^.15 (s, 3H) 1,47-1,42 (m, 4H), 1,36-1,32 (m, 2H^); MS FAB 637 ⁽M+H⁺⁾.

Procedura alternatywna

Metoda 6a

Podstawienie chlorków

Synteza zilustrowana dla produktu nr 76

P r z y k ł a d 76. 5-benzyloksy-2-(3-benzyloksy-fenylo)-3-metylo-1-[4-(2-piperydyn-1-yloetoksy)-benzylo]-1H-indol

Do roztworu 1 g (0,00953 mola) 5-benzyloksy-2-(3-benzyloksy-fenylo-1-[4-(2-chloro-etoksy)benzylo]-3-metylo-1H-indolu (przykład nr 58) w 10 ml DMF dodano 1,1 ml (0,0112 mola) piperydyny i 0,93 g (0,0561 mola) jodku potasu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury ~40-50°C przez 4 godziny. Po oziębieniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej dodano 150 ml octanu etylu i mieszaninę przemyto wodą (3 x 100 ml). Roztwór organiczny zebrano, przemyto nasyconym roztworem solanki, usunięto, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono, odparowano i po oczyszczeniu uzyskano 1,0 g produktu.

Tem^p. to^pn. = 125^-126°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 7^,48^-7^,45 (d, 2H, J = 7^,2 Hz), 7^,41^-7^,35 (m, 7H),

7,33-7,28 (m, 2H), 7,23-7,21 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,13-7,12 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,95-6,91 (m, 2H), 6,83-6,80 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, J = 6,3 Hz), 6,75-6,70 (m, 4H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,93-3,90 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,56-2,53 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,49-2,48 (m, 4H), 2,14 (s, 3H) 1,46-1,40 (m, 4H) 1,35-1,31 (m, 2H^); IR (KBr) 3400^, 2900 cm^-1; MS el m/^z 636 ⁽M+^); CHN obliczono dla C43H44N2O3 + 0,25 H2O.

Dane fizyczne dla związków podstawionych grupami aminowymi

Zgodnie ze schematem 13 i metodą 6 wytworzono następujące związki, z wyjątkiem związków z przykładów nr 76 - nr 84, które otrzymano stosując metodę 6a.

Przykład 61. 5-benzyloksy-2-(4-etoksy-fenylo)-3-metylo-1-[4-(2-piperydyn-1-yloetoksy)benzylo]-1H-indol

Tem^p. to^pn. = 188^-191°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 7^,45 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 7^,40^-7^,25 (m, 5H), 7^,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,05 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,93 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,41-2,35 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,46-1,40 (m, 4H), 1,38-1,30 (m, 5H); MS el m/z 574 (M+).

P r zy k ł a d 62. 5-benzyloksy-2-fenylo-3-metylo-1-[4-(2-azepan-1-ylo-etoksy)-benzylo]-1 H-indol

Ole^{j; 1}H NMR ⁽DMSO) 7^,50^-7^,43 (m, 4H), 7^,42^-7^,37 (m, 5H), 7^,33^-7^,30 (m, 1H), 7^,22 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,18 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,90 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,81-2,75 (m, 2H), 2,68-2,59 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 1,58-1,43 (m, 8H); MS el m/z 544 (M+).

P r z y k ł a d 64. 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenylo)-3-metylo-1-[4-(2-azepan-1-ylo-etoksy)benzylo]-1H-indol

Tem^p. to^pn. 106^-107°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 7^,47 (d, 4H, J = 8^,3 Hz), 7^,41^-7^,36 (m, 4H), 7^,36^-7^,30 (m, 2H), 7,29 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,14-7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,90 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,76 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2^,64^-2^,56 (m, 4H) 2^,15 (s, 3H), 1,58-1,44 (m, 8H^); MS FAB m/^z 651 ⁽M+H⁺⁾.

P r z y k ł a d 65. 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenylo)-3-metylo-1-[4-(2-diizopropyloamino-1-ilo-etoksy)-benzylo]-1H-indol

Tem^p. to^pn. = 148^-150°C. ¹H NMR (DMSO) 7^,47 (d, 4H, J = 8^,3 Hz), 7^,41^-7^,36 (m, 4H), 7,36-7,32 (m, 2H), 7,28 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,13-7,08 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,76-6,68 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,75 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2^,95 (m, 2H) 2^,67 (t, 2H, J = 7^,0 Hz), 2^,15 (s, 3H), 0^,93 (d, 2H, J = 6^,4 H^z); MS FAB m/^z 653 ⁽M+H⁺⁾.

P r z y k ł a d 66. 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenylo)-3-metylo-1-[4-(2-butylo-metyloamino-1-iloetoksy)-benzylo]-1H-indol

PL 194 750 B1

Temp. topn. = 101-104°C; ¹H NMR (DMSO) 7,45 (d, 4H, J = 7,5 Hz), 7,40-7,25 (m, 8H), 7,19 (d,

1H, J = 8,8 Hz), 7,12-7,08 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 6,5 Hz, J = 2,4 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,14 (s, 2H),

5.13 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,91 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,64-2,59 (m, 3H), 2,35-2,29 (m, 2H), 2,17 (s, 3H),

2.14 (s, 3H), 1,40-1,31 (m, 2H), 1,25-1,19 (m, 2H), 0,83 (t, 3H, 7,2 Hz); MS el m/z 638 (M+).

P r z y k ł a d 66a. 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenylo)-3-metylo-1-{4-dimetyloamino)-etoksy]-benzylo}-1H-indol

Temp. topn. = 123-124°C.

P r z y k ł a d 67. 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenylo)-3-metylo-1-{4-[2-(2-metylo-piperydyn-1-ylo)-etoksy]-benzylo}-1H-indol

Temp. topn. = 121°C.

P r z y k ł a d 68. 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenylo)-3-metylo-1-{4-[2-(3-metylo-piperydyn-1-ylo)-etoksy]-benzylo}-1H-indol

Temp. topn. = 90°C.

P r z y k ł a d 69. 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenylo)-3-metylo-1-{4-[2-(4-metylo-1-piperydyn-1-ylo)-etoksy]-benzylo}-1H-indol

Tem^p. to^pn. = 98°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 7^,46 (d, 4H, J = 7^,2 Hz), 7^,42^-7^,36 (m, 4H), 7^,36^-7^,31 (m, 2H), 7,28 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,12-7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,85-2,78 (m, 2H), 2,62-2,56 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,97-1,87 (m, 2H), 1,55-1,47 (m, 2H), 1,30-1,20 (m, 1H), 1,15-1,02 (m, 2H), 0,85 (d, 3H, J = 6,6 Hz); MS el m/z 651 (M+1)+.

P r z y k ł a d 70. 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenylo)-3-metylo-1-{4-[2-((cis)-2,6-dimetylopiperydyn-1-ylo)-etoksy]-benzylo}-1H-indol

Tem^p. to^pn. = 106^-107°C^{; 1}R NMR (DMSO) 7^,46 (d, 4H, J = 8^,1 Hz), 7^,42^-7^,36 (m, 4H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,29 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,14-7,09 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,84 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,84 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,44-2,37 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,60-1,43 (m, 3H), 1,32-1,18 (m, 1H), 1,16-1,06 (m, 2H), 1,01 (d, 5H, J = 6,2 Hz).

P r z y k ł a d 71. 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenylo)-3-metylo-{4-[2-(1,3,3-trimetylo-6-azabicyklo[3.2.1]okt-6-ylo)-etoksy]-benzylo)-1H-indol

Temp. topn. = 107°C; MS ESI m/z 705 (M+1)+.

Prz yk ła d 71a. (1S,4R)-5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenylo)-3-metylo-{4-[2-(2-azabicyklo[2.2.1]hept-2-ylo)-etoksy]-benzylo}-1H-indol

Stosowany do podstawienia bromku (1S,2R)-2-aza-bicyklo [2.2.1] heptan wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w Syn. Comm. 26(3), 577-584 (1996).

Tem^p. to^pn. = 95^-100°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 7^,32^-6^,55 (m, 21H), 5^,10^-4^,90 (m, 6H), 3^,69 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,65-2,5 (m, 3H), 2,10 (s, 2H), 2,0 (s, 3H), 1,50-1,0 (m, 7H).

Pr z y k ł a d 72. 5-benzyloksy-2-(4-fluoro-fenylo)-3-metylo-1-[4-(2-azepan-1-ylo-etoksy)benzylo]-1H-indol

Ole^{j; 1}H NMR ⁽DMSO) 7^,50^-7^,43 (m, 2H), 7^,42^-7^,33 (m, 4H), 7^,32^-7^,20 (m, 4H), 7^,13 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 6,7 Hz), 6,71 (s, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,89 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,20 (m, 4H), 2,74 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,15 (s, 3H), 1,60-1,40 (m, 8H); MS el m/z 562 (M+).

P r z y k ł a d 72a. 5-benzyloksy-2-(4-fluoro-fenylo)-3-metylo-1-[4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)benzylo]-1H-indol

Ole^{j; 1}H NMR ⁽DMSO) 7^,32^-6^,53 (m, 16H), 5^,00 (s, 2H), 4^,96 (s, 2H), 3^,77 (t, 2H, J = 5^,8 Hz), 3,22-3,14 (m, 4H), 2,40 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,0 (s, 3H), 1,29-1,17 (m, 6H).

P r z y k ł a d 72b. 5-benzyloksy-2-(4-chloro-fenylo)-3-metylo-1-[4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)benzylo]-1H-indol

Ole^{j; 1}H NMR (DMSO) 7^,52 (d, 2H, J = 8^,6 Hz), 7^,46 (d, 2H, J = 6^,8 Hz), 7^,41^-7^,37 (m, 4H), 7,35-7,29 (m, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,5 Hz), 6,72-6,65 (m, 4H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,90 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,41-2,26 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 1,44-1,39 (m, 4H), 1,38-1,29 (m, 2H); MS eI m/z 564 (M+).

P r z y k ł a d 73. 5-benzyloksy-2-[3,4-metylenodioksy-fenylo]-3-metylo-1-[4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzylo]-1H-indol

Piana^{; 1}H NMR (DMSO) 7^,45 (d, 2H, J = 7^,0 Hz), 7^,41^-7^,37 (m, 2H), 7^,33^-7^,29 (m, 1H), 7^,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,90 (d, 1H, 1,4 Hz), 6,82-6,78

PL 194 750 B1 (m, 2H), 6,74 (s, 4H), 6,07 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,56 (t, 2H,

J = 6,0 Hz), 2,41-2,35 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,48-1,41 (m, 4H), 1,38-1,28 (m, 2H); MS el m/z 574 (M+).

P r z y k ł a d 74. 5-benzyloksy-2-[4-izopropoksy-fenylo]-3-metylo-1-[4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzylo]-1H-indol

Piana^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 7^,46 (d, 2H, J = 7^,7 H^z) 7^,42^-7^,28 (m, 3H), 7^,25 (d, 2H, J = 8^,7 H^z)7,17 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,70-4,60 (m, 1H), 3,92 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,55 (t, 2H, 5,7 Hz), 2,40-2,30 (bs, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,50-1,40 (m, 4H), 1,40-1,30 (m, 2H), 1,28 (d, 6H, J = 6,2 Hz); MS eI m/z 588 (M+).

P r z y k ł a d 75. 5-benzyloksy-2-[4-metylo-fenylo]-3-metylo-1-[4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzylo]-1H-indol

Ole^{j; 1}H NMR ⁽DMSO) 7^,46 (d, 2H, J = 7^,2 H^z) 745^-7^,18 (m, 8H), 7^,12 (d, 1H, J = 2^,4 H^z) 6^,81 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,6 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,92 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,45-2,30 (m, 7H), 2,10 (s, 3H), 1,50-1,40 (m, 4H), 1,48-1,35 (m, 2H); MS el m/z 544 (M+).

P r z y k ł a d 77. 1-[4-(2-azepan-1-ylo-etoksy)-benzylo]-5-benzyloksy-2-(3-benzyloksy-fenylo)-3-metylo-1H-indol

Tem^p. to^pn. = 103^-105°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 7^,47^-7^,45 (d, 2H, J = 8^,1 H^z) 7^,41^-7^,35 (m, 7H), 7,32-7,29 (t, 2H, 7,0 Hz), 7,23-7,21 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,13-7,12 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,95-6,91 (m, 2H), 6,83-6,80 (m, 1H), 6,75-6,73 (m, 4H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,90-3,87 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,76-2,73 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,49-2,48 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,51 (s, 8H^); IR 3400^, 2900 cm^-1; MS el m/^z 650 ⁽M+^); CHN oblic^zono dla C^H^Os.

P r z y k ł a d 78. 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-3-fluorofenylo)-3-metylo-1-[4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzylo]-1H-indol

Tem^p. to^pn. = 125^-128°C^{; 1}H NMR (DMSO) 7^,50^-7^,45 (m, 4H), 7^,43^-7^,28 (m, 7H), 7^,26^-7^,20 (m, 2H), 7,14-7,09 (m, 2H), 6,82 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,21 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,94 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,62-2,56 (m, 2H), 2,41-2,36 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,45-1,40 (m, 4H), 1,40-1,31 (m, 2H); MS el m/z 654 (M+); CHN obliczono dla C43H43FN2O3.

P r z y k ł a d 79. 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-3-fluoro-fenylo)-3-metylo-1-[4-(2-azepan-1-ylo-etoksy)-benzylo]-1H-indol

Tem^p. to^pn. = 122^-124°C^{; 1}H NMR (DMSO) 7^,50^-7^,28 (m, 10H), 7^,26^-7^,20 (m, 2H), 7^,15^-7^,10 (m, 2H), 6,88-6,76 (m, 2H), 6,70 (s, 4H), 5,22 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,92-3,86 (m, 2H), 2,82-2,65 (m, 2H), 2,65-2,55 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,60-1,4 (m, 8H); MS el m/z 668 (M+); CHN obliczono dla C44H4₅FN₂O3.

P r z y k ł a d 80. 5-benzyloksy-2-(3-metoksy-fenylo-1-[4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzylo]-3-metylo-1H-indol

Tem^p. to^pn. = 86^-87°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 7^,50^-7^,49 (m, 2H), 7^,46^-7^,31 (m, 4H), 7^,24^-7^,21 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,15-7,14 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,00-6,93 (m, 2H), 6,88-6,81 (m, 2H), 6,75 (s, 4H), 5,18 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 3,96-3,92 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,71 (s, 3H), 2,59-2,55 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,37 (s, 4H), 2,18 (s, 3H), 1,49-1,42 (m, 4H), 1,37-1,34 (m, 2H); MS el m/z 561 (M+); CHN obliczono dla C37H4oN₂O3 + 0,25 H₂O.

Przykła d 81. 5-benzyloksy-3-metylo-1-[4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzylo]-2-(4-trifluorometoksy-fenylo)-1H-indol

Tem^p. to^pn. = 107^-108°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 7^,52^-7^,45 (m, 6H), 7^,41^-7^,26 (m, 4H), 7^,17^-7^,16 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,87-6,84 (dd, 1H, J = 2,3 Hz, J = 6,4 Hz), 6,75-6,68 (m, 4H), 5,18 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,95-3,91 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,58-2,54 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,38-2,34 (m, 4H), 2,17-2,15 (s, 3H), 1,49-1,42 (m, 4H) 1,35-1,34 (d, 2H, J = 4^,9 H^z); IR 3400^, 2900^, 1600 cm^-1; MS el m/^z 615 ⁽M+^); CHN obliczono dla C37H37F₂N₂O3.

P r z y k ł a d 82. (2-{4-[5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenylo)-3-metylo-indol-1-ilometylo]fenoksy}-etylo}-cykloheksylo-amina

Tem^p. to^pn. = 87^-90°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 7^,46 (dd, 4H, J = 6^,9 Hz, 0^,6 H^z) 7^,42^-7^,27 (m, 9H), 7,19 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,14-7,08 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 6,4 Hz, 2,4 Hz), 6,75-6,70 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,89 (t, 2H, J = 5,6), 2,84 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 0,96-1,19 (m, 5H); MS el m/z 650 (M+); CHN obliczono dla ^C44^H46^N2^O4·

PL 194 750 B1

P r z y k ł a d 83. 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenylo)-3-metylo-1-{4-metylopiperazyn-1-ylo)-etoksy]-benzylo}-1H-indol

Tem^p. to^pn. = 88^-91°C; ¹H NMR (DMSO) 7,47 ⁽m, 4H), 7,26^-7,42 ⁽m, 8H), 7,19 ⁽d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,10-1,12 (m, 3H), 6,80 (q, 1H, J = 6,3 Hz, 2,4 Hz), 6,73 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,94 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,59 (t, 2H), 2,42 (m, 4H), 2,29 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,12 (s, 3H); MS el m/z 652 (M+); CHN obliczono dla C43H45N3O3.

P r z y k ł a d 84. 1-[4-(2-azepan-1-ylo-etoksy)-benzylo]-5-benzyloksy-2-(3-metoksy-fenylo)-3-metylo-1H-indol

Tem^p. to^pn. = 103^-105°C. ¹H NMR ⁽DMSO) 7^,47^-7^,45 (d, 2H, J = 8^,1 H^z) 7^,41^-7^,35 (m, 7H), 7,32-7,29 (t, 2H, 7,0 Hz), 7,23-7,21 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,13-7,12 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,95-6,91 (m, 2H), 6,83-6,80 (m, 1H), 6,75-6,73 (m, 4H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,90-3,87 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,76-2,73 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,49-2,48 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,51 (s, 8H^); IR 3400^, 2900 cm^-1; MS el m/^z 650 ⁽M+^); CHN oblircono dla C^H^Oa.

Dane i procedury dla związków z tabeli 11 (tabela danych dla receptora ER, infra)

T a b e l a 7

Przykład Nr	X	Q	Z
1	2	3	4
Nr 85	H	H	Ό
Nr 86	H	4'-OH	•O
Nr 87	OH	H	•O
Nr 88	OMe	4'-OH	O
Nr 89	OH	4'-OMe	•O
Nr 90	OMe	4'-OMe	Ό
Nr 91	OMe	4'-OMe	O
Nr 92	OH	4'-OEt	O
Nr 93	OH	4'-OEt	O

PL 194 750 B1

c.d. tabeli 7

1	2	3	4
Nr 94	F	4'-OH	ο
Nr 95	OH	H	o
Nr 96	OH	4'-OH	o
Nr 97	OH	4'-OH	Ο
Nr 98	OH	4'-OH	o
Nr 99	OH	4'-OH	c
Nr 100	OH	4'-OH	/ \
Nr 101	OH	4'-OH	^NCZ
Nr 102	OH	4'-OH
Nr 103	OH	4'-OH	N^
Nr 104	OH	4'-OH	F
Nr 105	OH	4'-OH	✓ Ν_ν
Nr 106	OH	4'-OH	\ + 1- N— /
Nr 107	OH	4'-OH	-O

PL 194 750 B1

c.d. tabeli 7

1	2	3	4
Nr 108	OH	4'-OH	b
Nr 109	OH	4'-OH	<5
Nr 110	OH	4'-OH	O-
Nr 111	OH	4'-OH	b
Nr 112	OH	4'-OH	·>
Nr 113	OH	4'-OH	N\ b^QH
Nr 114	OH	4'-OH
Nr 115	OH	4'-OH	Ą.
Nr 116	OH	4'-F	O
Nr 117	OH	4'-F	O
Nr 118	OH	3'-OMe,4'-OH	o
Nr 119	OH	3,4'-OCH₂O-	o
Nr 120	OH	4'-O-iPr	o
Nr 121	OH	4'-O-iPr	O

PL 194 750 B1

c.d. tabeli 7

1	2	3	4
Nr 122	OH	4'-O-Cp	0
Nr 123	OH	4'-CF3	Ό
Nr 124	OH	4'-CH₃	O
Nr 125	OH	4'-Cl	•O
Nr 126	OH	2',4',-Dimet	Ό
Nr 127	OH	3'-OH	O
Nr 128	OH	3'-OH	O
Nr 129	OH	4'-OH,3'-F	•O
Nr 130	OH	4'-OH, 3'-F	O
Nr 131	OH	3'-OMe
Nr 132	OH	4'-OCF3	•O

Uwodornienie indoli zawierających eter(y) benzylowy(e)

Metoda 7

Zilustrowana dla przykładu 97

2-(4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1-[4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzylo]-1H-indol-5-ol Zawiesinę 10% Pd/C (1,1 g) w EtOH potraktowano roztworem związku nr 63 (2,2 g, 3,4 mmola) w THF/EtOH. Dodano cykloheksadienu (6,0 ml, 63 mmole) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 48 godzin. Katalizator przesączono przez Celite, mieszaninę reakcyjną zatężono i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując gradiente MeOH/CH₂Cl2 (1:19 do 1:10). Otrzymano 0,8 g produktu w postaci białej substancji stałej. Temp. topn. = 109-113°C; CHN obliczono dla C29H32N2O3 + 0,5 H2O; ¹H NmR 9^,64 (s, 1H), 8^,67 (s, 1H), 7^,14 (d, 2H, J = 8^,6 Hz), 7^,05 (d, 1H, J = 8^,6 Hz), 6^,84 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,56 (dd, 1H, J = 8,8,

2,4 Hz), 55)0(s, 2H), 3,99-3,99 (m, 2H), 2,60-2,511m, 2H), 2,33-2,33 (m, 4HH 2J30(s, 331), 1 ,44-1,44

4H⁾ 1,35-1,34 (m, 2H^); IR (KBr) 3350 (br) 2920^, 1620^, 1510 cm^-1; MS (El) m/^z 456.

PL 194 750 B1

Alternatywnie, związki można rozpuścić w roztworze THF/EtOH (lub innym odpowiednim rozpuszczalniku) i uwodornić stosując H₂ w obecności Pd/C, stosując balon albo urządzenie do uwodorniania Parra. Każda procedura jest skuteczna. W wielu przykładach związki przeprowadzono w sole addycyjne z kwasami. Sposób wytwarzania chlorowodorku podano niżej (Metoda 8).

Metoda 8

1,0 g wolnej zasady z przykładu 97 z procedury uwodorniania rozpuszczono w dużej kolbie do badań w 20 ml MeOH.

Do całości powoli dodano 2,6 ml 1,0 N HCl, a następnie 4,0 ml dejonizowanej wody. Kolbę częściowo otwarto, aby zapewnić powolne odparowanie rozpuszczalników. Po około 10 minutach zaczęły pojawiać się kryształy i po 4 godzinach roztwór przesączono i stałe kryształy przemyto wodą. Otrzymano 0,42 g produktu w postaci białych krystalicznych płytek o temperaturze topnienia 184-185°C. Z roztworu macierzystego uzyskano dodatkowy porcję 0,30 g produktu w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 177-182°C. CHN obliczono dla C29H32N2O3 + HCl + 1 H2O.

Alternatywnie, związki można przeprowadzić w czwartorzędowe sole amoniowe. Poniżej podano przykładową procedurę syntezy związku z przykładu 107 (Metoda 9).

Metoda 9

P r z y k ł a d 107. Metylojodek 2-(4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1-[4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzylo]-1H-indol-5-olu

0,8 g związku z przykładu 97 rozpuszczono w 18 ml THF i potraktowano 2 ml jodku metylu. Roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby oziębiła się do temperatury pokojowej i substancje stałe przesączono, uzyskując 0,72 g krystalicznej substancji stałej. Temp. topn. = 214-217°C; obliczono dla C29H32N2O3 + CH3J + 0,5 H2O.

P r z y k ł a d 106. Metylojodek 2-(4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1-[4-(2-dimetyl-1-ilo-etoksy)benzylo]-1H-indol-5-olu wytworzono podobnie do związku z przykładu 107, ale jako substancję wyj^śdow^ą stosowano zw^iąze^k nr ^100; Temp. to^pn. = ²⁴⁵-²⁵⁰°C^{; 1}IH ^NMR (D^MSO) ^9,66 (s, ^1HH ^8,69 (s, 1H), 7,16 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,81-6,75 (m, 6H), 6,56 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,7 Hz), 5,12 (s, 2H), 4,34 (m, 2H), 3,70 (t, 2H, J = 4,6 Hz), 3,11 (s, 9H), 2,09 (s, 3H); IR (KBr) 3250, 1500, 1250; MS el m/z 416 (M+); CHN obliczono dla C₂6H₂₈N₂O3 + 1,09 CH3J + 0,8 H₂O.

Dane fizyczne dla końcowych odblokowanych związków

Następujące związki są wolnymi zasadami, lub solami -chlorowodorkami albo octanami. Związki te wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w metodzie 7, stosując odpowiedni eter benzylowy jako związek prekursorowy. Gdy związek z tabeli 1 nie zawiera wolnej fenolowej grupy funkcyjnej, wówczas nie jest konieczne odbenzylowanie i metody 7 nie stosuje się. Dane fizyczne dla tych związków (nr 85, nr 90, nr 91) przedstawiono poniżej.

P r z y k ł a d 85. 4-{3-metylo-1-[4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzylo]-1H-indol} (HCl)

Tem^p. to^pn. = 134^-137°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 10^,33 (s, 1H), 7^,56^-7^,38 (m, 6H), 7^,32 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,14-7,0 (m, 2H), 6,80 (s, 4H), 5,24 (s, 2H), 4,28 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,50-3,40 (m, 4H), 3^,0^-2^,95 (m, 2H) 2^,10 (s, 3H), 1,80-1,60 (m, 5H), 1,40-1,35 (m, 1H^); IR 3400^, 2900^, 1510^, 1250 cm^-1;MS ⁽+) FAB m/^z 425 ^[M+H^]+; CHN oblircono dla C29H³2N₂O + 1,0 HCl +1^,0 H₂O.

P r z y k ł a d 86. Chlorowodorek 4-{3-metylo-1-[4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzylo]-1H-indol-2-ilo}-fenolu (HCl)

Tem^p. to^pn. = 192^-194°C^{; 1}H NMR (DMSO) 10^,28 (s, 1H), 9^,75 (s, 1H), 7^,51^-7^,49 (m, 1H), 7^,27 (dd, 1H, 7,0 Hz, 0,7 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,09-7,02 (m, 2H), 6,86 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,80 (s, 4H), 5,20 (s, 2H), 4,28 (t, 2H, J = 4,9 Hz), 3,50-3,35 (m, 4H), 3,0-2,85 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,80-1,60 (m, 5H) 1,40-1,30 (m, 1H^); IR 3400^, 3100^, 2600^, 1500^, 1225 cm^-1; MS el m/^z 440 ⁽M+): CHN obliczono dla C₂gH3₂N₂O₂ + 1 HCl.

P r z y k ł a d 87. 3-metylo-2-fenylo-1-[4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzylo]-1H-indol-5-ol (HCl)

Tem^p. to^pn. = 228^-230°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 10^,1 (szer.s, 1H), 8^,76 (s, 1H), 7^,55^-7^,45 (m, 5H), 7,10 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,85-6,80 (m, 5H), 6,61 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,15 (s, 2H), 4,25 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,47-3,35 (m, 4H), 2,96-2,87 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,75-1,65 (m, 5H), 1,31-1,28 (m, 1H); MS el m/z 440 (M+); CHN obliczono dla C₂gH3₂N₂O₂ + 1 HCl + 0,33 H₂O; IR (KBr) 3200, 2500, 1450, 1200 cm^-1.

P r z y k ł a d 88. 4-{5-metoksy-3-metylo-1-{4-[2-(piperydyn-1-ylo)-etoksy]-benzylo}-1H-indol-2-ilo}-fenol

PL 194 750 B1

Temp. topn. 87-90°C; ¹H NMR (DMSO) 9,67 (s, 1H), 7,16 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,16 (osłonięty

1H), 6,98 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,69 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 5,13 (s, 2H), 3,94 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,76 (s, 3H), 2,63-2,50 (m, 2H), 2,43-2,31 (m, 4H), 2,15 (s, 3H),

1,49-1,40 (m, 4H) 1,39-1,25 (m, 2H^); IR (KBr) 3400 ⁽s^zer.^), 2920^, 1610^, 1520 cm^-1; MS eI m/^z 470^;

CHN obliczono dla C30H34N2O3 + 0,1 H2O.

P r z y k ł a d 89. 2-(4-metoksy-fenylo)-3-metylo-1-{4-[2-(piperydyn-1-ylo)-etoksy]-benzylo}-1H-indol-5-ol

Tem^p. to^pn. 188^-189°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 8^,70 (s, 1H), 7^,27 (d, 2H, J = 8^,6 Hz), 7^,06 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,02 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,58 (dd, 1H, J = 8,8,

2,4 H^), 5,10 (s, 2H), 3,93((, 2H, J = 5,9 H^), 3,79 (s, 3H), 2,56 ((, 2H, J = 5,9 Hz), 2,41-2,32 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,47-1,41 (m, 4H), 1,34-1,31 (m, 2H); MS el m/z 470; CHN obliczono dla C30H34N2O3 + + 0,1 H2O.

P r z y k ł a d 90. 5-metoksy-2-(4-metoksy-fenylo)-3-metylo-1-[4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzylo]-1H-indol (HCl)

Tem^p. to^pn. = 188^-191°C^{; 1}H NMR (DMSO) 10^,35 ⁽s^zer.s^, 1H^), 7^,27 (d, 2H, J = 8^,8 Hz), 7^,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,82-6,78 (m, 4H), 6,71 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,5 Hz), 5,17 (s, 2H), 4,31-4,22 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,43-3,36 (m, 4H), 2^,97^-2^,83 (m, 2H) 2^,16 (s, 3H), 1^,80^-1^,59 (m, 5H^),1^,41^-1.26 (m, 1H^); IR (KBr) 2920^, 1450^, 1250 cm^-1;MS el m/z 484 (M+); CHN obliczono dla C31H36N2O3 + 1 HCl.

P r z y k ł a d 91. 1-[4-(2-azepan-1-ylo-etoksy)-benzylo]-5-metoksy-2-(4-metoksy-fenylo)-3-metylo-1H-indol (HCl)

Tem^p. to^pn. = 161^-163°C ¹H NMR ⁽DMSO) 10^,65 ⁽s^zer.s^, 1H^), 7.27 (d, 2H, J = 8^,8 Hz), 7^,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,82-6,77 (m, 4H), 6,71 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,5 Hz), 5,17 (s, 2H), 4,27 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,44-3,30 (m, 4H), 3,17 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,82-1,77 (m, 4H), 1,63-1,48 (m, 4H); MS el m/z 499 (M+); CHN obliczono dla C32H38N2O3 + 1 HCl.

P r z y k ł a d 92. 2-(4-etoksy-fenylo)-3-metylo-1-[4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzylo]-1H-indol-5-ol

Tem^p. to^pn. = 173^-175°C^{; 1}H NMR (DMSO) 8^,69 (s, 1H^), 7^,25 (d, 2H, J = 8^,8 Hz), 7^,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,99 (dd, 2H, J = 6,8 Hz, J = 2,0 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,59 (dd, 1H, J = 8,5, J = 2,2), 5,09 (s, 2H), 4,05 (q, 2H, J = 7,03 Hz), 3,93 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,62-2,56 (m, 2H), 2,41-2,36 (m, 4H), 2,09 (m, 3H), 1,45-1,41 (m, 4H), 1, 38-1,30 (m, 5H); MS el m/z 484 (M+); CHN obliczono dla C31H36N2O3 + 0,25 H2O.

P r z y k ł a d 93. 1-[4-(2-azepan-1-ylo-etoksy)-benzylo]-2-(4-etoksy-fenylo)-3-metylo-1H-indol-5-ol

Tem^p. to^pn. 133^-135°C^{; 1}H NMR (DMSO) 8^,69 (s, 1H^), 7^,25 (d, 2H, J = 8^,8 Hz), 7^,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,99 (dd, 2H, J = 6,8 Hz), J = 2,0 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,59 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 2,2 Hz), 5,09 (s, 2H), 4,05 (q, 2H, J = 7,03 Hz), 3,90 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,75 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,62-2,58 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,58-1,44 (m, 8H), 1,33 (t, 3H, J = 7,0 Hz); IR (KBr) 2930, 1470^, 1250 cm^-1. MS el m/^z 498 ⁽M+^); CHN oblircono dla C32H38N2O3.

P r z y k ł a d 94. 4-{5-fluoro-3-metylo-1-[4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzylo]-1H-indol-2-ilo}-fenol (HCl)

Tem^p. to^pn. = 223^-225°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 10^,30 ⁽s^zer.s^, 1H^), 7^,27^-7^,23 (m, 2H), 7^,17 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,88-6,79 (m, 7H), 5,20 (s, 2H), 4,28 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,42-3,35 (m, 4H), 3,00-2,85 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,78-1,70 (m, 4H), 1,67-1,59 (m, 1H), 1,40-1,26 (m, 1H); MS el m/z 458 (M+).

P r z y k ł a d 95. 1-[4-(2-azepan-1-ylo-etoksy)-benzylo]-3-metylo-2-fenylo-1H-indol-5-ol (HCl)

Tem^p. to^pn. = 203^-204°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 10^,50 ⁽s^zer.s^, 1H^),7^,50^-7^,38 (m, 5H), 7^,10 (d, 1H J = 8,8 Hz), 6,83-6,77 (m, 5H), 6,60 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 5,15 (s, 2H), 4,26 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,45-3,35 (m, 4H), 3,21-3,10 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,85-1,75 (m, 4H), 1,70-1,51 (m, 4H); MS el m/z 454 (M+); CHN obliczono dla Cs₀H34N2O2 + 1 HCl.

P r z y k ł a d 96. 2-(4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1-[4-(2-pirolidyn-1-ylo-etoksy)-benzylo]-1H-indol-5-ol

Tem^p. to^pn. = 105^-110°C^; CHN oblircono dla C28H30N2O3 + 0^,4 H₂O^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 9^,65 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 2H), 6,79 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,56 (dd, 1H, J = 8,6, 2,2 Hz), 6,74 (s, 4H), 5,09 (s, 2H), 3,95 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,39-3,23 (m, 4H) 2^,80^-2^,75 (m, 2H^), 2^,09 (s, 3H^), 1^,67^-1^,64 (m, 4H^); IR (KBr) 3410 ⁽s^zer.^), 1620^, 1510 cm^-1;MS (El) m/z 442.

PL 194 750 B1

P r z y k ł a d 97. 1-[4-(2-azepan-1-ylo-etoksy)-benzylo]-2-(4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1H-indol-5-ol (HCl)

Tem^p. to^pn. = 168^-171°C; ¹H NMR (DMSO) 10,11 ⁽s^zer.s, 1H), 9,70 ⁽s, 1H), 8,71 ⁽s, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,80-6,77 (m, 5H), 6,56 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,2 Hz), 5,11 (s, 2H), 4,26 (t, 2H, J = 4,6 Hz), 3,48-3,30 (m, 4H), 3,22-3,08 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,83-1,76 (m, 4H), 1,67-1,48 (m, 4H); IR (KBr) 3500 szer., 3250 szer., 2900, 1610; MS FAB m/^z 471 ⁽M+H^+); CHN oblic^zono dla C3oH3⁴N2O3 + 2^,5 H₂O + HCl.

P r z y k ł a d 98. Sól octanowa związku z przykładu 97

Wytworzono przez wytrącenie wolnej zasady związku 97 z acetonu i kwasu octowego. Temp. topn. = 174-178°C.

P r z y k ł a d 99. 1-[4-(2-azokan-1-ylo-etoksy)-benzylo]-2-(4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1H-indol-5-ol

Tem^p. to^pn. = 98^-102°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 9^,63 (s, 1H), 8^,68 (s, 1H), 7^,15^-7^,13 (m, 2H), 7^,05 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,83 (dd, 2H, J = 2,0 Hz, 6,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,55 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,89 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,74 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 2,55 (bs, 4H), 2,08 (s, 3H) 1^,55 (s, 2H) 1^,46 (s, 8H^); IR 3400^, 2900^, 1250 cm^-1; MS eI m/^z 484 ⁽M+^); CHN oblircono dla C3iH3@N₂O3 + 0,3 H₂O.

P r z y k ł a d 100. 2-(4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1-[4-(2-dimetyl-1-ilo-etoksy)-benzylo]-1H-indol-5-ol

Tem^p. to^pn. = 95^-105°C^; IR (KBr) 3400 s^zer^ 2900^, 1610 cm^-1; MS el m/^z 416 ⁽M+^); CHN obliczono dla C₂6H₂₈H₂O3 + 0,5 H₂O.

P r z y k ł a d 101. 2-(4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1-[4-(2-dietyl-1-ilo-etoksy)-benzylo]-1H-indol-5-ol

Tem^p. to^pn. = 100^-107 °C^; CHN oblircono dla C28H32N2O3 + 0^,25 H2O^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 9^,64 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, 2,2 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,56 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 5,09 (s, 2H), 3,95-3,85 (m, 2H), 2,80-2,60 (m, 2H), 2,58-2,40 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 0,93 (t, 6H, J = 7,0 Hz); 1R (KBr) 3410 (szer.), 2950, 1610, 1510 cm'¹; MS FAB 445 ⁽M+H⁺⁾.

P r z y k ł a d 102. 1-[4-(2-dipropyloamino-etoksy)-benzylo]-2-(4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1H-indol-5-ol

Tem^p. to^pn. = 83^-86°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 9^,64 (s, 1H), 8^,67 (s, 1H), 7^,14 (d, 2H, J = 8,6), 7^,04 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,72 (m, 4H), 6,55 (dd, 1H, J = 2,4, 8,2 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,88 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,80-2,63 (m, 2H), 2,59-2,45 (m, 4H), 2,10 (s, 3H) 1,41-1,30 (m, 4H) 0^,79 (t 6H, J = 7^,3 H^z); IR 3400^, 2900^, 1250^; MS FAB m/^z 473 ^[M+H^+]; CHN obliczono dla C₃₀H36N₂O3 + 0,20 H₂O.

P r z y k ł a d 103. 1-[4-(2-dibutyloamino-etoksy)-benzylo]-2-(4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1Hindol-5-ol

Piana^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 9^,63 (s, 1H), 8^,66 (s, 1H), 7^,15 (d, 2H, J = 8^,6 H^z) 7^,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 6,78-6,71 (m, 4H), 6,55 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, J = 2,4 Hz), 5,10 (s, 2H), 3,88 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,68-2,62 (m, 2H), 2,42-2,34 (m, 4H), 2^,08 (s, 3H) 1,38-1,19 (m, 8H), 0^,82 (t, 6H, J = 7^,2 H^z); IR (KBr) 3400^, 1450 cm^-1; MS el m/z 501 (M+).

P r z y k ł a d 104. 1-[4-(2-diizopropyloamino-etoksy)-benzylo]-2-(4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1H-indol-5-ol

Tem^p. to^pn. 96^-102°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 9^,64 (s, 1H), 8^,67 (s, 1H), 7^,14 (d, 2H, J = 8^,6 H^z)7,04 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,77-6,69 (m, 4H), 6,56 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,2 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,75 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,01-2,92 (m, 2H), 2,67 (t, 2H, J = 7^,0 H^z) 2^,09 (s, 3H) 0^,93 (d, 12H, 6^,6 H^z); IR (KBr) 3400 szer„ 2940^, 1620 cm^-1; MS FAB m/^z473 ⁽M+H^+); CHN oblircono dla C30H3⁶N2O₃ + 0^,5 H₂O.

P r z y k ł a d 105. 1-{4-[2-(butylo-metylo-amino)-etoksy]-benzylo}-2-(4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1H-indol-5-ol

Tem^p. to^pn. = 102^-107°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 9^,60 (s, 1H), 8^,67 (s, 1H), 7^,14 (d, 2H, J = 8^,4 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,55 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,92 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,64-2,59 (m, 2H), 2,38-2,29 (m, 2H), 2,20 (szer.s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,40-1,31 (m, 2H), 1,25-1,19 (m, 2H), 0,83 (t, 3H, 7,2 Hz); IR (KBr) 3420^, 1460^, 1230 cm^-1; MS eI m/^z 638 ⁽M+).

PL 194 750 B1

P r z y k ł a d 108. 2-(4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1-{4-[2-(2-metylo-piperydyn-1-ylo)-etoksy]-benzylo}-1H-indol-5-ol

Tem^p. to^pn. = 121^-123°C; ¹H NMR (DMSO) 9,65 ⁽s, 1H), 8,68 ⁽s, 1H), 7,14 ⁽d, 2H, J = 8,6 H^z), 7,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,56 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 5,09 (s, 2H), 3,97-3,86 (m, 2H), 2,95-2,73 (m, 2H), 2,62-2,53 (m, 1H), 2,36-2,14 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,61-1,30 (m, 4H), 1,28-1,09 (m, 2H), 0,98 (d, 3H, J = 5,1 Hz); IR (KBr) 3400, 2920^, 2850^, 1610 cm'^1; CHN oblic^zono dla C3oH3⁴N2O3 + 0^,25 H₂O.

P r z y k ł a d 109. 2-(4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1-{4-[2-(3-metylo-piperydyn-1-ylo)-etoksy]benzylo}-1H-indol-5-ol

Tem^p. to^pn. = 121^-123°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 9^,64 (s, 1H), 8^,67 (s, 1H), 7^,14 (dd, 2H, J = 8^,3 Hz,

1.4 H^), 7,04(dd, 1H, J = 8,(3 Hz, 1 2 H^), 6,^^ (dd, 2H, J = 8,6 Hz, 1, H^), 6,79 (s, 1H), 6,79 (s, 4H), 6,56 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,94 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 2,86-2,71 (m, 2H), 2,63-2,50 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,92-1,79 (m, 2H), 1,63-1,35 (m, 5H), 0,79 (d, 3H, J = 5,2 Hz); IR (KBr) 3400, 2910, ¹⁶²⁵ cm'¹; ^CHN o^bliczono ^dla ^C3^4H3^4N2^O3 + ^{0,25 H}2^O.

P r z y k ł a d 110. 2-(4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1-{4-[2-(4-metylo-piperydyn-1-ylo)-etoksy]benzylo}-1H-indol-5-ol (HCl)

Tem^p. to^pn. = 154^-162°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 10^,00 (szer.s, 1H), 9^,71 (s, 1H), 8^,71 (s, 1H), 7^,15 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,83-6,77 (m, 4H), 6,57 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,2 Hz), 5,11 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,51-3,35 (m, 4H), 3,01-2,87 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,74 (d, 2H, J= 13,4 Hz), 1,61-1,37 (m, 4H), 0,88 (d, 3H, J = 6,4 Hz); IR (KBr) 3410, 2910, 1620 cm^-1; MS el m/^z 470 ⁽M+H^+); CHN oblircono dla Cs^^Os + HCl + 2 H₂O.

P r z y kł a d 111. 1-{4-[2-(3,3-dimetylo-piperydyn-1-ylo)-etoksy]-benzylo)-2-(4-hydroksyfenylo)-3-metylo-1H-indol-5-ol

Tem^p. to^pn. = 100°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 9^,65 (s, 1H), 8^,67 (s, 1H), 7^,15 (d, 2H, J = 8^,6 Hz), 7^,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,56 (dd, 1H, 8,8,

2.4 Hz), 5,09 (55, 2H^, 3,93 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2.60-2.50 (m, 2H), 2,31--2,25 (m, 2H), 2^ (s, 3H), 2,10-1,99 (m, 2H), 1,46 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 1,13 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 0,86 (s, 6H); MS el m/z 484.

P r z y k ł a d 112. 1-{4-[2-((cis)-2, 6-dimetylo-piperydyn-1-ylo)-etoksy]-benzylo}-2-(4-hydroksyfenylo)-3-metylo-1H-indol-5-ol

Tem^p. to^pn. = 114^-121°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 9^,62 (s, 1H), 8^,64 (s, 1H), 7^,11 (d, 2H, J = 8^,6 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,81 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,72-6,66 (m, 4H), 6,53 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,2 Hz), 5,06 (s, 2H), 3,86-3,72 (m, 2H), 2,86-2,76 (m, 2H), 2,43-2,35 (m, 2H), 2,06 (s, 3H) 1.78-1,59 (m, 3H^), 1,29-1,17 (m, 1H), 1^,12^-0^,92 (m, 8H^); IR (KBr) 3400 szer., 2920^, 1630 cm^-1;MS FAB m/^z 485 ⁽M+H^+); CHN oblircono dla Ca^N^a + 0^,1 aceton + 0^,75 H₂O.

Przykład 113. 2-(4-hydroksy-fenylo)-1-{4-[2-(4-hydroksy-piperydyny-1-ylo)-etoksy]benzylo}-3-metylo-1H-indol-5-ol

Tem^p. to^pn. = 80^-90°C^{; 1}H NMR (DMSO) 9^,66 (s, 1H), 8^,68 (s, 1H), 7^,15 (d, 2H, J = 7^,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,84 (dd, 2H, J = 2,0 Hz, 6,6 Hz), 6,78 (d, 1H, 2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,55 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz), 5,09 (s, 2H), 4,50 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 3,92 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,40 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,75-1,63 (m, 2H), 1,42-1,28 (m, 2H); IR (KBr) 3400^, 2900^, 1250 cm^-1; MS eI m/^z 472 ⁽M+^); CHN oblircono dla C29H32N2O⁴ + 0^,11 CH₂Cl₂.

P r z y k ł a d 114. (1S,4R)-1-{4-[2-(2-aza-bicyklo[2.2.1]-hept-2-ylo)-etoksy]-benzylo}-2-(4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1H-indol-5-ol

Tem^p. to^pn. = 125^-130°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 9^,65 (s, 1H), 8^,67 (s, 1H), 7^,13 (d, 2H, J = 8^,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,83 (dd, 2H, J = 2,0 Hz, 6,6 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,55 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,95-3,8 (m, 2H), 2,90-2,70 (3H), 2,30-2,20 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,70-1,60 (m, 1H), 1,60-1,30 (m, 4H), 1,25-1,15 (m, 2H); IR (KBr) 3400, 2950, 1500; MS (+) FAB m/^z 469 ^[M+H^]+^; CHN oblircono dla Cs^^Os + 0^,34 EtOAc.

Przykład 115. 2-(4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1-{4-[2-(1,3,3-trimetylo-6-azabicyklo[3.2.1]okt-6-ylo)-etoksy]-benzylo}-1H-indol-5-ol

Tem^p. to^pn. 98^-100°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 9^,64 (s, 1H), 8^,67 (s, 1H), 7^,14 (d, 2H, J = 8^,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,75-6,69 (m, 4H), 6,56 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,4 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,83 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,12-3,07 (m, 1H), 2,94-2,87 (m, 1H), 2,85 (d, 1H, J= 9,2 Hz), 2,78-2,70 (m, 1H), 2,17 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 2,09 (s, 3H), 1,55-1,42 (m, 2H), 1,29 (q, 2H, J = 13,6 Hz), 1,14 (s, 3H), 1,11-1,02 (m, 2H), 0,96 (s, 3H), 0,82 (s, 3H); IR (KBr) 3400 szer., 2940^, 2900^, 1630 cm^-1; MS ESI m/^z 525 ⁽M+H^+); CHN oblircono dla C3⁴H⁴⁴N2O3 + 0^,5 H₂O.

PL 194 750 B1

P r z y k ł a d 116. 2-(4-fluoro-fenylo)-3-metylo-1-[4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzylo]-1H-indol-5-ol (HCl)

Tem^p. to^pn. = 201^-203°C; ¹H NMR (DMSO) 10,22 ⁽s, 1H), 8,78 ⁽s, 1H), 7,45^-7,35 ⁽m, 2H),

7.34- 7,25 (m, 2H), 7,11 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,90-6,70 (m, 5H), 6,61 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 5,15 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, 4,8 Hz), 3,50-3,34 (m, 4H), 3,0-2,85 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,80 (m, 5H), 1,40-1,25 (m, 1H); MS el m/z 458 (M+); CHN obliczono dla C29H31FN2O2 + 1 HCl.

P r z y k ł a d 117. 1-[4-(2-azepan-1-ylo-etoksy)-benzylo]-2-(4-fluoro-fenylo)-3-metylo-1H-indol-5-ol

Tem^p. to^pn. = 181^-184°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 10^,68 (s, 1H), 8^,80 (s, 1H), 7^,50^-7^,36 (m, 2H),

7.34- 7,26 (m, 2H), 7,12 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,86-6,73 (m, 5H), 6,63 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,5 Hz), 5,13 (s, 2H), 4,29 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,50-3,30 (m, 4H), 3,20-3,08 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,90-1,70 (m, 4H), 1,68-1,45 (m, 4H^); IR (KBr) 3500^, 3100^, 2910^, 1450^, 1250 cm^-1; MS eI m/^z 472 ⁽M+^); CHN oblircono dla C30H33FN2O2 + 1 HCl.

P r z y k ł a d 118. 2-(3-metoksy-4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1-[4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy) benzylo]-1H-indol-5-ol (HCl)

Tem^p. to^pn. = 161^-163°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 10^,12 (szer.s, 1H), 9^,25 (s, 1H), 8^,71 (s, 1H), 7^,05 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,85-6,79 (m, 8H), 6,57 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 2,2 Hz), 5,13 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,64 (s, 3H), 3,44-3,37 (m, 4H), 2,93-2,85 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,80-1,60 (m, 5H), 1,40-1,25 (m, 1H); MS el m/z 486 (M+); CHN obliczono dla Cs₀H34N2O4 + 1HCl + 1 H₂O; IR (KBr) 3190^, 1470^, 1230 cm^-1.

P r z y k ł a d 119. 2-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-3-metylo-1-[4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzylo]1H-indol-5-ol (HCl)

Tem^p. to^pn. = 122^-125°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 9^,80 (szer.s, 1H), 8^,73 (s, 1H), 7^,07 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 6,80-6,75 (m, 6H), 6,58 (dd, 1H, J = 6,4 Hz, J = 2,2 Hz), 6,06 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,30-4,19 (m, 2H), 3,51-3,30 (m, 4H), 2,99-2,85 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,81-1,59 (m, 5H), 1,41-1,26 (m, 1H); MS el m/z 484 (M+); CHN obliczono dla C30H32N2O4 + HCl + 0,26 H₂O.

P r z y k ł a d 120. 2-(4-izopropoksy-fenylo)-3-metylo-1-[4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzylo]-1H-indol-5-ol (HCl)

Tem^p. to^pn. = 120^-125°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 10^,18 (s, 1H), 8^,73 (s, 1H), 7^,25 (d, 2H, J = 8^,6 H^zH 7,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,82-6,80 (m, 5H), 6,59 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz),

5,12 (s, 2H), 4,67-4,61 (m, 1H), 4,27 ((, 2H, J = 4,8 Hz), 3,50-3,35 (m, 4H), 3,0-2,85 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,80-1,60 (m, 5H), 1,40-1,25 (m, 7H); IR (KBr) 3400, 3000, 1500, 1250; MS el m/z 498 (M+); CHN obliczono dla C32H38N2O3 + 1,0 HCl + 0,70 H₂O.

P r z y k ł a d 121.1-[4-(2-azepan-1-ylo-etoksy)-benzylo]-2-(4-izopropoksy-fenylo)-3-metylo-1H-indol-5-ol (HCl)

Tem^p. to^pn. = 120^-125°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 10^,36 (s, 1H), 8^,73 (s, 1H), 7^,26^-7^,23 (m, 2H), 7^,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,01-6,98 (m, 2H), 6,85-6,75 (m, 5H), 6,57 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz), 5,12 (s, 2H), 4,67-4,61 (m, 1H), 4,27 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,50-3,30 (m, 4H), 3,20-3,10 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,85-1,75 (m, 4H), 1,65-1,50 (m, 4H), 1,27 (d, 6H, J = 6,1 Hz); IR (KBr) 3400, 1500, 1250; MS el m/z 512 (M+): CHN obliczono dla C33H40N2O3 +1,0 HCl + 0,5 H₂O.

Pr z y k ł a d 122. 2-(4-cyklopentyloksy-fenylo)-3-metylo-1-[4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)benzylo]-1H-indol-5-ol

Tem^p. to^pn. 121^-135°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 9^,80 ⁽s^zer.s^, 1H), 8^,72 (s, 1H), 7^,24 (d, 2H,

J = 8,8 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,83-6,78 (m, 5H), 6,57 (dd, 1H,

J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 5,13 (s, 2H), 4,86-4,82 (m, 1H), 4,25 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,50-3,38 (m, 4H), 2,92 (q, 2H, J = 8,8 Hz), 2,11 (s, 3H), 1,98-1,85 (m, 2H), 1,81-1,56 (m, 11H), 1,41-1,29 (m, 1H); IR (KBr)

3400^, 2920^, 1620 cm^-1; MS el m/^z 524 ⁽M+^); CHN oblircono dla Cs^o^Os + 0^,5 H₂O.

Pr z y k ł a d 123. 3-metylo-1-[4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzylo]-2-(4-trifluorometylofenylo)-1H-indol-5-ol

Tem^p. to^pn. = 174°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 8^,8 (s, 1H), 7^,82 (d, 2H, J = 8^,1 H^z) 7^,59 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,75-6,68 (m, 4H), 6,65 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 5,16 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,62-2,56 (m, 2H), 2,42-2,32 (m, 4H), 2,15 (s, 3H) 1,48-1,40 (m, 4H) 1,39-1,29 (m, 2H^); IR (KBr) 3410^, 2910^, 2850^, 1620 cm^-1; MS el m/^z 508 (M+): CHN obliczono dla C30H31FaN₂O₂ + 0,25 H₂O.

PL 194 750 B1

P r z y k ł a d 124. 3-metylo-1-[4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzylo]-2-p-tolilo-1H-indol-5-ol

Temp. to^pn. = 162^-164°C; ¹H NMR (DMSO) 8,70 ⁽s, 1H), 7,28^-7,24 ⁽m, 4H), 7,07 ⁽d, 1H,

J = 8,4 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,58 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 5,11 (s, 2H), 3,92 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,45-2,30 (m, 7H), 2,10 (s, 3H), 1,50-1,40 (m, 4H),

1,48-1,35 (m, 2H); IR (KBr) 3400, 2900, 1200; MS el m/z 454 (M+); CHN obliczono dla C30H34N2O2.

P r z y k ł a d 125. 2-(4-chloro-fenylo)-3-metylo-1-[4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzylo]-1H-indol-5-ol (HCl)

Tem^p. to^pn. = 161^-164°C^{; 1}H NMR (DMSO) 10^,12 (szer.s, 1H), 8^,80 (s, 1H), 7^,53 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,85-6,75 (m, 5H), 6,63 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 5,14 (s, 2H), 4,29-4,22 (m, 2H), 3,45-3,36 (m, 4H), 2,97-2,84 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1, 83-1, 61 (m, 5H), 1,37-1,25 (m, 1H); MS el m/z 475 (M+); CHN obliczono dla C29Hs1ClN2O2 + + HCl + 0,25 H2O.

P r z y k ł a d 126. 2-(2,4-dimetoksy-fenylo)-3-metylo-1-[4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzylo]-1H-indol-5-ol

Tem^p. to^pn. = 85^-92°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 8^,62 (s, 1H), 7^,10 (d, 1H, J = 8^,4 Hz), 7^,01 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,80-6,70 (m, 5H), 6,69 (d, 1H, 2,2 Hz), 6,59 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,5 Hz), 6,52 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 5,02 (d, 1H, J = 6,5 Hz), 4,83 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 4,0-3,90 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,65-2,60 (m, 2H), 2,45-2,30 (m, 4H), 2,0 (s, 3H), 1,55-1,40 (m, 4H), 1,39-1,30 (m, 2H); IR (KBr) 3400, 2900, 1520, 1250; MS eI m/z 500 (M+); CHN obliczono dla C31H36N2O4 + 0,05 CH2Ch

P r z y k ł a d 127. 2-(3-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1-[4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzylo]-1H-indol-5-ol

Tem^p. to^pn. = 115^-118°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 9^,57 (s, 1H), 8^,71 (s, 1H), 7^,27^-7^,23 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,06-7,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,81-6,74 (m, 8H), 6,59-6,56 (dd, 1H, J = 2,3 Hz, J = 6,3 Hz), 5,12 (s, 2H), 3,94-3,91 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,57-2,54 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,36 (s, 4H), 2,11 (s, 3H) 1,45-1,41 (m, 4H) 1,34-1,33 (m, 2H^); IR (KBr) 3400^, 2900 cm^-1; MS eI m/^z 456 ⁽M+^); CHN obliczono dla C29H32N2O3 + 1,0 H2O.

P r z y k ł a d 128. 1-[4-(2-azepan-1-ylo-etoksy)-benzylo]-2-(3-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1H-indol-5-ol

Tem^p. to^pn. = 94^-97°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 9^,58 (s, 1H), 8^,71 (s, 1H), 7^,27^-7^,23 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,07-7,04 (d, 1H, J = = 8,7 Hz), 6,81-6,74 (m, 8H), 6,59-6,56 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 6,3 Hz),

5^,12 (55, 2ΗΧ 3,^(1^, 2ΗΧ 2,80 ⁽s, 2ΗΧ 2,65 ⁽s, 4H), 2,11 ⁽s, 31^, 1,54-1,50 (i^, 8H); I FR 3400, 2900 cm'¹; MS eI m/z 470 (M+); CHN obliczono dla C30H36N2O3 + 0,75 H2O + 0,23 octan etylu.

P r z y k ł a d 129. 2-(3-fluoro-4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1-[4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)benzylo]-1H-indol-5-ol

Tem^p. to^pn. = 117^-119°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 10^,1 (s, 1H), 8^,71 (s, 1H), 7^,10^-6^,95 (m, 4H^), 6^,80 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,59 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,5 Hz), 5,1 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,56 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,44-2,30 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,45-1,40 (m, 4H), 1,36-1,32 (m, 2H); MS el m/z 475 (M+); CHN obliczono dla C29H31FN2O3.

P r z y k ł a d 130. 2-(3-fluoro-4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1-[4-(azepan-1-ylo-etoksy)-benzylo]-1H-indol-5-ol

Tem^p. to^pn. = 88^-91°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 10^,10 (s, 1H), 8^,71 (s, 1H), 7^,12^-6^,94 (m, 4H^), 6^,80 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,58 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,5 Hz), 5,10 (s, 2H), 3,91 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,76 (t, 2H, J = 5,9), 2,62-2,60 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,70-1,40 (m, 8H); MS el m/z 488 (M+); CHN obliczono dla C30H33FN2O3.

P r z y k ł a d 131. 2-(3-metoksy-fenylo)-3-metylo-1-[4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzylo]-1H-indol-5-ol

Tem^p. to^pn. = 120^-123°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 8^,76 (s, 1H), 7^,42^-7^,46 (t, 1H, J = 7^,9 Hz), 7,12-7,09 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,99-6,92 (m, 2H), 6,86-6,83 (m, 2H), 6,76 (s, 4H), 6,63-6,60 (dd, 1H, J = 2,1 Hz, J = 6,5 Hz), 5,14 (s, 2H), 3,96-3,92 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,70 (s, 3H), 2,59-2,55 (t, 2H, J = 5^,9 H^z) 2^,37 (s, 4H) 2^,14 (s, 3H^), 1^,49^-1^,44 (m, 4H^), 1^,35^-1^,34 (m, 2H^); IR 3400^, 2950^, 1600 cm^-1;MS el m/z 471 (M+); CHN obliczono dla C30H34N2O3.

P r z y k ł a d 132. 3-metylo-1-[4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzylo]-2-(4-trifluorometoksyfenylo)-1H-indol-5-ol

Tem^p. to^pn. = 122^-125°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 8^,80 (s, 1H), 7^,51^-7^,45 (m, 4H^), 7^,17^-7^,14 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,85-6,84 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,75-6,69 (m, 4H), 6,66-6,62 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,953,92 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,59-2,55 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 2,49-2,38 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,47-1,44 (m,

PL 194 750 B1

4H), 1,36-1,34 (d, 2H, J = 4,8 Hz); IR 3400, 2900, 1600 cm’¹; MS el m/z 525 (M+); CHN obliczono dla

C30H31F3N2O3 + ^0,25 l-hO.

Procedura syntezy i dane fizyczne dla związków podstawionych chlorem, grupą etylową lub cyjanową w pozycji 3 indolu

PL 194 750 B1

P r z y k ł a d 140. Wytwarzanie hydrazonu

4-benzyloksyhydrazynę CAS Nr [51145-58-5] (50,0 g, 233,4 mmola) mieszano z 4-benzyloksyacetofenonem CAS Nr [54696-05-8] (63,0 g, 280,0 mmola) w czystym etanolu (800 ml). Dodano kwasu octowego w ilości katalitycznej (5 kropli). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2,5 godziny. W czasie ogrzewania z gorącego roztworu wytrącił się produkt kondensacji w postaci stałej. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej. Żądany produkt zebrano przez sączenie pod próżnią w postaci jasnożółtej substancji stałej (85 g, 86%). Temp. to^pn. = 165^-174°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 8^,91 (s, 1H^), 7^,68 (d, 2H, J = 8^,8 Hz), 7^,48^-7^,32 (m, 10H), 7^,12 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,00 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 5,11 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 2,17 (s, 3H); MS el m/z 422 (M+).

P r z y k ł a d 141. Wytwarzanie indolu z hydrazonu: 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenylo)-1H-indol

Do kolby wprowadzono N-(4-benzyloksy-fenylo)-N'-[1-(4-benzyloksy-fenylo)-etylideno]-hydrazynę (Nr 140) (10,0 g, 23,7 mmola), ZnCl₂ (8,06 g, 59,17 mmola) i kwas octowy (70 ml). Kolbę reakcyjną ogrzewano do temperatury 105°C nie dłużej niż 20 minut. Podczas ogrzewania reakcję uważnie monitorowano metodą TLC, obserwując, czy znikła substancja wyjściowa. Postęp reakcji obserwowano w miarę wytrącania się zestalonego produktu z roztworu w trakcie ogrzewania. Następnie mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej i zaobserwowano, że wytrąciło się więcej produktu. Mieszaninę reakcyjną przelano do rozdzielacza zawierającego eter (100 ml) i H₂O (200 ml) i zawartość energicznie wytrząsano. Żądany produkt zebrano przez sączenie pod próżnią jako nierozpuszczoną pozostałość w warstwie eterowej. Produkt oczyszczono przez roztarcie w eterze i otrzymano jasnoszarą substancję stałą (4,4 g, 46%).

Tem^p. to^pn. = 202^-204°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 11^,24 (s, 1H), 7^,73 (d, 2H, J = 8^,8 Hz), 7^,48^-7^,41 (m, 4H), 7,45-7,27 (m, 6H), 7,25 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,12-7,04 (m, 3H), 6,77 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8^,6 H^z) 6^,65 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 5^,14 (s, 2H), 5^,08 (s, 2H^); IR 3420^, 3000^, 1625 cm^-11 MS el m/^z 405 (M+); CHN obliczono dla C₂₈H₂3NO₂ + 0,40 H₂O.

P r z y k ł a d 142. Chlorowanie indolu z wytworzeniem 5-benzyloksy-3-chloro-2-(4-benzyloksyfenylo)-1H-indolu

Do kolby wprowadzono 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenylo)-1H-indol nr 141 (8,0 g, 20,0 mmola) i CH₂Cl₂ (50 ml). Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury 0°C i dodano n-chlorosukcynimidu (2,9 g, 22 mmole). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 20 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną przemyto 10% roztworem siarczynu sodu, wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Do otrzymanej brązowej substancji stałej dodano MeOH i mieszaninę mieszano przez 15 minut. Substancję stałą przesączono i otrzymano 6,8 g brunatnej substancji stałej (78%). Tem^p. to^pn. = 157^-160°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 11,5 (s, 1H), 7^,80 (d, 2H, J = 7^,0 Hz), 7^,42^-7^,28 (m, HH^ 7,17 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,88 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 5,17 (s, 2H),

5.13 (s, 2H); MS el m/z 439 (M+).

P r z y k ł a d 143. 5-benzyloksy-3-chloro-2-(2-metylo-4-benzyloksy-fenylo)-1H-indol

Indol ten zsyntetyzowano analogicznie do indolu nr 142 z poprzedniego przykładu. Temp. topn. = = ¹H NMR ⁽DMSO) 11^,34 (s, 1H), 7^,48^-7^,44 (m, 4H), 7^,42^-7^,24 (m, 8H), 7^,02 (dd, 2H, J = 9^,3 Hz, J = 2,4 Hz), 6,95 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, J = 2,6 Hz), 6,88 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 5,16 (s, 2H),

5.14 (s, 2H), 2,23(s, 31^^) MSel m/z 453 (M+).

P r z y k ł a d 144. Alkilowanie indolu z wytworzeniem estru etylowego kwasu {4-[5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenylo)-3-chloro-indol-1-ilometylo]-fenoksy}-octowego

Procedurę tę prowadzono analogicznie do opisanej dla syntezy estrów etylowych kwasu 3-metyloindolooctowego w metodzie 3.

Tem^p. to^pn. = 90^-94°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 7^,45 (d, 1H, J = 7^,8 Hz), 7^,41^-7^,26 (/^, 9H^), 7^,14 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, J = 2,5 Hz), 6,80-6,74 (m, 4H), 5,24 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,12 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,16 (t, 3H, J = 7,5 Hz); MS el m/z 631 (M+).

P r z y k ł a d 145. Redukcja związku nr 144 z wytworzeniem związku nr 145, 2-{4-[5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenylo)-3-chloro-indol-1-ilometylo]-fenoksy}-etanolu

Reakcję prowadzono analogicznie do opisanej dla syntezy 3-metyloindoli w metodzie 4. Związku nie oczyszczano ani nie charakteryzowano, ale stosowano w otrzymanej postaci w następnym etapie.

P r z y k ł a d 146. Bromowanie związku nr 145 z wytworzeniem benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenylo)-1-[4-(2-bromo-etoksy)-benzylo]-3-chloro-1H-indolu

PL 194 750 B1

Reakcję prowadzono analogicznie do opisanej dla syntezy 3-metyloindoli w metodzie 5. Temp.

topn. = 155^-158°C^{; 1}H NMR (DMSO) 7,45 (d, 4H, J = 7,8 H^z), 7,41^-7,25 (m, 9H), 7,14 (d, 2H,

J = 8,7 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, J = 2,5 Hz), 6,74 (s, 4H), 5,24 (s, 2H),

5,15 (s, 2H), 5,1^(s, 2H), 4,22 ((, 2H, J = 5,3 Hz), 3,77 (t, 2H, J = 5,3 Hz); MSel m/z661 (M+).

P r z y k ł a d 147. Podstawienie związku nr 146 piperydyną z wytworzeniem 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenylo)-3-chloro-1-[4-(2-piperydyny-1-ylo-etoksy)-benzylo]-1H-indolu

Reakcję prowadzono analogicznie do opisanej dla syntezy 3-metyloindoli w metodzie 6, ale ^brome^k zas^tąpiono ^piper^ydyn^ą. Tem^p. to^pn. = ⁹⁶-⁹⁸°C^{; 1h nmr} (d^mso) ^7,45 (d, 4H, ^J = ^{7,8 H}zH 7,40-7,30 (m, 9H), 7,14 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, J = 2,5 Hz), 6,74 (s, 4H), 5,24 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,56 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,41-2,32 (m, 4H), 1,48-1,39 (m, 4H), 1,38-1,31 (m, 2H).

P r z y k ł a d 148. 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenylo)-3-chloro-1-[4-(2-azepan-1-ylo-etoksy)-benzylo]-1H-indol

Reakcję prowadzono w opisany uprzednio sposób, ale jako aminę do podstawienia stosowano heksametylenoaminę.

Tem^p. to^pn. = 94^-97°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 7^,45 (d, 4H, J = 7^,8 H^zH 7^,42^-7^,30 (m, 9H), 7^,14 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, J = 2,5 Hz), 6,74 (s, 4H), 5,24 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,75 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,63-2,59 (m, 4H), 1,58-1,44 (m, 8H); MS el m/z 671 (M+).

P r z y k ł a d 149. 5-benzyloksy-2-(2-metylo-4-benzyloksy-fenylo)-3-chloro-1-[4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzylo]-1H-indol

Związek ten wytworzono przez reakcje analogiczne do stosowanych do wytworzenia związku nr 147.

Ole^{j; 1}H NMR ⁽DMSO) 7^,50^-7^,29 (m, 11H), 7^,17 (d, 1H, J = 8^,4 H^zH 7^,05 (d, 1H, J = 2^,4 H^zH 7,02 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,93-6,85 (m, 2H), 6,75-6,65 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,07 (m, 2H), 3,92 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,42-2,29 (m, 4H), 1,94 (s, 3H), 1,44-1,40 (m, 4H), 1,38-1,34 (m, 2H).

P r z y k ł a d 133. 3-chloro-2-(4-hydroksy-fenylo)-1-[4-(2-pirolidyn-1-ylo-etoksy)-benzylo]-1H-indol-5-ol (HCl)

Zsyntetyzowano jak opisano dla związku nr 134.

Tem^p. to^pn. = 233^-235°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 10^,50 (s, 1H), 9^,88 (s, 1H), 9^,01 (s, 1H), 7^,30^-7^,20 (m, 3H), 6,90-6,80 (m, 7H), 6,68 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 5,20 (s, 2H), 4,22 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3^,47 (t, 2) J = 4^,8 H^zH 3^,10 (bm, 4H), 1^,90 (s, 4H^); IR (KBr) 3400^, 1625^, 1475^, 825 cm^-1; MS el mZ^z462 (M+); CHN obliczono dla C₂7H₂7ClN₂Os + 1 HCl + 0,75 H₂O.

P r z y k ł a d 134. Usunięcie eterów benzylowych z wytworzeniem

3-chloro-2-(4-hydroksy-fenylo)-1-[4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzylo]-1H-indol-5-olu (HCl)

Etery benzylowe usunięto analogicznie do procedury opisanej dla 3-metyloindoli w metodzie 7. Następnie związek ten przeprowadzono w chlorowodorek, jak opisano w uprzednio w metodzie 8; Tem^p. to^pn. = 207^-209°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 10^,10 (bs, 1H), 9^,86 (s, 1H), 9^,07 (s, 1H), 7^,26 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,81-6,78 (m, 5H), 6,65 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,2 Hz), 5,20 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,44-3,37 (m, 4H), 3,00-2,85 (m, 2H),

1.81- 1,60 (m, 5HH 1,41-1,26 (m, 1H^); IR (KBr) 3350^, 1470^, 1250 cm^-1; MS el mZ^z 476 ⁽M+^); CHN obliczono dla C₂₈H₂9ClN₂O3 + HCl + 1,5 H₂O.

P r z y k ł a d 135. 3-chloro-2-(4-hydroksy-fenylo)-1-[4-(2-azepan-1-ylo-etoksy)-benzylo]-1H-indol-5-ol (HCl)

Zsyntetyzowany jak opisano dla związku nr 134.

Tem^p. to^pn. = 196^-198°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 10^,10 ⁽s^zer.s^, 1H), 9^,86 (s, 1H), 9^,07 (s, 1H), 7^,26 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,84-6,78 (m, 5H), 6,65 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,2 Hz), 5,20 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,45-3,30 (m, 4H), 3,21-3,10 (m, 4H),

1.82- 1,76 (m, 4H), 1,65-1,46 (m, 4H); MS el m/z 491 (M+); CHN obliczono dla C₂gH31ClN₂O3 + 1 HCl + + 0,37 H₂O; IR (KBr) 3400, 3200, 1450, 1125.

P r z y k ł a d 136. 3-chloro-2-(4-hydroksy-2-metylo-fenylo)-1-[4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzylo]-1H-indol-5-ol

Zsyntetyzowany jak opisano dla związku nr 134, ale związku nie przeprowadzano w sól.

Piana^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 9^,64 (s, 1H), 9^,01 (s, 1H), 7^,25 (d, 1H, J = 8^,8 H^zH 7^,03 (d, 1H, J = 0,1 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,78-6,65 (m, 7H), 5,06-4,92 (m, 2H), 3,94 (t, 2H, J = 5,9 Hz),

PL 194 750 B1

2,62-2,57 (m, 2H), 2,42-2,32 (m, 4H), 1,90 (s, 3H), 1,48-1,40 (m, 4H), 1,40-1,32 (m, 2H); MS el m/z

490 ⁽M+^); IR (KBr) 3430^, 2900^, 1450 cm^-1; CHN oblic^zono dla C^H^CfeNa + 1,0 H₂O.

Synteza analogu 3-etyloindolu nr 137

Związek ten zsyntetyzowano w sposób analogiczny do podanego uprzednio dla 3-metyloindoli, stosując metody a i 2-8, z tą jedyną różnicą, że jako substancję wyjściową stosowano 4'-(benzyloksy)-butyrofenon CAS Nr [26945-71-1] zamiast 4'-(benzyloksy)-propiofenonu. Dane dla substancji przejściowych są następujące:

P r z y k ł a d 150. 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenylo)-3-etylo-1H-indol

Temp. topn. = 101-108°C; MS el m/z 433 (M+).

P r z y k ł a d 151. Ester etylowy kwasu {4-[5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenylo)-3-etylo-indol-1-ilometylo]-fenoksy}-octowego

Temp. topn. = 72-75°C; MS el m/z 625 (M+).

Prz y k ł a d 152. 2-{4-[5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenylo)-3-etylo-indol-1-ilometylo]-fenoksy}-etanol

Temp. topn. = 105-113°C; MS el m/z 583 (M+).

P r z y k ł a d 153. Benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenylo)-1-[4-(2-bromo-etoksy)-benzylo]-3-etylo-1H-indol

Temp. topn. = 140°C (rozkład); MS el m/z 647, 645 (M+, obecny Br).

P r z y k ł a d 154. 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenylo)-3-etylo-1-[4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzylo]-1H-indol

Tem^p. to^pn. = 92^-96°C^{; 1}H NMR (DMSO) 7^,47 (d, 4H, J = 7^,2 Hz), 7^,42^-7^,39 (m, 4H), 7^,36^-7^,30 (m, 2H), 7,27 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,10 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 4H), 3,93 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,62-2,53 (m, 4H), 2,40-2,33 (m, 4H), 1,49-1,42 (m, 4H), 1,37-1,30 (m, 2H), 1,10 (t, 3H, J = 7^,2 H^z); MS el m/^z 650 ⁽M+H⁺⁾.

P r z y k ł a d 137. 2-(4-hydroksy-fenylo)-3-etylo-1-[4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzylo]-1H-indol-5-ol (HCl)

Tem^p. to^pn. = 160^-164°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 9^,78 (szer.s, 1H), 9^,69 (s, 1H), 8^,69 (s, 1H), 7^,14 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,87-6,78 (m, 7H), 6,56 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 5,08 (s, 2H), 4,25 (t, 2H, J = 4,4 Hz), 3,45-3,38 (m, 5H), 3,00-2,86 (m, 2H), 2,57-2,50 (m, 2H), 1,83-1,59 (m, 5H) 1,41-1,28 (m, 1H), 1,10 (t, 2H, J = 7^,5 H^z); IR (KBr) 3400 szer., 3200 szer., 2920^, 1610 cm'¹; MS el m/z 470 (M+); CHN obliczono dla C30H34N2O3 + HCl + 1,5 H₂O.

PL 194 750 B1

P r z y k ł a d 155. 5-benzyloksy-3-cyjano-2-(4-benzyloksy-fenylo)-1H-indol

W kolbie reakcyjnej 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenylo)-1H-indol nr 141 (5,90 g, 14,6 mmola) zmieszano z CH2Cl2 (90 ml) i oziębiono do temperatury 0°C (substancja wyjściowa nie rozpuściła się całkowicie w CH2O2). Podczas energicznego mieszania w ciągu 45 minut wkroplono roztwór izocyjanianu chlorosulfonylu (2,26 g, 16,0 mmola) w CH2O2 (25 ml). Reakcja przebiegała w temperaturze 0°C przez 2 godziny, po czym metodą TLC stwierdzono wytworzenie się nierozpuszczalnego N-chlorosulfonyloamidu jako produktu przejściowego.

Po upływie tego czasu w ciągu 45 minut w temperaturze 0°C wkroplono Et3N (1,47 g, 14,6 ml) w CH2O2 (25 ml). Gdy zakończono dodawanie EtaN nierozpuszczona pozostałość rozpuściła się w rozpuszczalniku reakcyjnym. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na 1 godzinę w temperaturze 0°C i na 2 godziny w temperaturze pokojowej. Postęp reakcji można było obserwować, śledząc tworzenie się w miarę upływu czasu reakcji, tworzenie się produktu w postaci nierozpuszczalnej stałej substancji. Rozpuszczalnik odpędzono i stałą pozostałość oczyszczono przez roztarcie z metanolem. Otrzymano ⁽4^,0 g, 63^,8%⁾. Tem^p. to^pn. = 238^-242°C; ¹H NMR ⁽DMSO) 12,31 (s, 1H), 7^,88 (d, 2H, J = 8^,8 Hz), 7,48 (d, 4H, J = 7,25 Hz), 7,55-7,30 (m, 7H), 7,23 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,97 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,8 Hz), 5,20 (s, 2H), 5,17 (s, 2H); MS el m/z 430 (M+).

P r z y k ł a d 156. Bromek 4-(2-chloroetoksy)benzylu

Do alkoholu 4-(2-chloroetoksy)benzylowego CAS Nr [111728-87-1] (6,4 g, 34,31 mmola) w dioksanie (100 ml) w temperaturze 0°C dodano powoli bromku tionylu (7,13 g, 34,31 mmola). Reakcja przebiegała w temperaturze 0°C przez 5 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem (200 ml) i przemyto H₂O (1x30 ml), po czym NaHCO3 (2x25 ml) i solanką (30 ml). Ekstrakt organiczny wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (15% EtOAc/heksan) i otrzymano 5,0 g (58%) żądanego produktu; Temp. to^pn. = 64^-66°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 7^,37 2H J = 8^,8 Hz^ 6^,93 2H J = 8^,8 Hz^ 4^,68 2H) 4^,24 (t, 2H, J = 5,05 Hz), 3,93 (t, 2H, J = 5,27 Hz); MS el m/z 248 (M+).

PL 194 750 B1

P r z y k ł a d 157. Benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenylo)-1-[4-(2-chloro-etoksy)-benzylo]-3-cyjano-IH-indol

W kolbie reakcyjnej substancję wyjściową, 3-cyjanoindol Nr 155 (2,86 g, 6,64 mmola) rozpuszczono w DMF (25 ml) w temperaturze 0°C i powoli dodano NaH (191,2 mg, 8 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 20 minut. Do oddzielnej kolby zawierającej bromek 4-(2chloroetoksy)-benzylu nr 156 (1,81 g, 7,28 mmola) w DMF (15 ml) w temperaturze 0°C powoli dodano pobrany strzykawką roztwór wytworzonego uprzednio anionu indolowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 20 minut i w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Reakcję przerwano dodatkiem kilku kropli H₂O. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy EtOAc (2 x 100 ml) i H₂O (80 ml). Ekstrakt organiczny przemyto solanką (80 ml), wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Surowy produkt oczyszczono przez roztarcie z eterem i otrzymano produkt w postaci białej substancji stałe^{j (}2^,80 ^g, 70^,4%⁾. Tem^p. to^pn. = 160^-162°C; ¹H NMR ⁽DMSO) 7^,53^-7^,28 (m, 13H), 7^,23 (m, 3H), 6,97 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 9,0 Hz), 6,86-6,78 (m, 4H), 5,37 (s, 2H), 5,18 (s, 4H), 4,15 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,87 (t, 2H, J = 5,3 Hz); MS el m/z 598 (M+).

P r z y k ł a d y n r 158 i 159

Grupę z chlorem zastąpiono piperydyną i heksametyleno-aminą analogicznie do procedury opisanej w metodzie 6, stosując związek nr 157 jako substancję wyjściową.

P r z y k ł a d 158. 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenylo)-3-cyjano-1-[4-(2-piperydyn-1-yloetoksy)-benzylo]-1H-indol

Tem^p. to^pn. = 148^-150°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 7^,54^-7^,30 (m, 13H), 7^,25^-7^,18 (m, 3H), 6^,98 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 9,0 Hz), 6,64-6,74 (m, 4H), 5,35 (s, 2H), 5,17 (s, 4H), 3,94 (t, 2H, 5,9 Hz), 2,55 (t, 2H, 5^,7 H^z) 2^,35 (bs, 4), 1,50-1,40 (m, 4H), 1,38-1,25 (m, 2H^); IR 3400^, 2910^, 2250^, 1250 cm^-1; MS FAB 648 [M+H]+.

P r z y k ł a d 159. 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenylo)-3-cyjano-1-[4-(2-azepan-1-ylo-etoksy)-benzylo]-1H-indol ¹H NMR ⁽DMSO) 8^,60 (szer.s, 1H), 7^,60^-7^,28 (m, 12H), 7^,25^-7^,16 (m, 3H), 6^,97 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 9,0 Hz), 6,88-6,75 (m, 4H), 5,35 (s, 2H), 5,17 (s, 4H), 3,92 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,08-3,00 (m, 2H), 2,77 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,63 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 1,76-1,68 (m, 2H), 1,60-1,40 (m, 4H); MS el m/z 661 (M+).

P r z y k ł a d y n r 138 i nr 139

Etery benzylowe usunięto przez przeniesienie wodoru, stosując 1,4-cykloheksadien i 10% Pd/C, jak opisano w metodzie 7. Związki przeprowadzono w odpowiednie chlorowodorki, jak opisano w metodzie 8.

P r z y k ł a d 138. 5-hydroksy-2-(4-hydroksy-fenylo)-1-[4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzylo]1H-3-karbonitryl (HCl)

Tem^p. to^pn. = 173^-175°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 10^,40 (s, 1H), 10^,12 (s, 1H), 9^,40 (s, 1H), 7^,38 (m, 2H), 7,30 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,02-6,90 (m, 3H), 6,88 (s, 4H), 6,75 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 9 Hz), 5,33 (s, 2H), 4,30 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,51-3,38 (m, 4H), 2,92 (m, 2H), 1,85-1,73 (m, 4H), 1,68-1,59 (m, 1H), 1,26-1,21 (m, 1H^); IR 3400^, 2200^, 1250 cm^-1; MS el m/^z 467 ⁽M+^); CHN oblircono dla C₂9H₂₉N₃O3 + + 1,0 HCl + 1,0 H₂O.

P r z y k ł a d 139. 1-[4-(2-azepan-1-ylo-etoksy)-benzylo]-5-hydroksy-2-(4-hydroksy-fenylo)-1H-indol-3-karbonitryl (HCl)

Tem^p. to^pn. = 160^-163°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 10^,22 (s, 1H), 10^,08 (s, 1H), 9^,35 (s, 1H), 7^,40^-7^,37 (m, 2H), 7,30 (d, 1H, 8,8 Hz), 7,0-6,90 (m, 3H), 6,87 (s, 4H), 6,74 (dd, 1H, J = 2,41 Hz, 9 Hz), 5,33 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,50-3,30 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 1,85-1,70 (m, 4H), 1,65-1,50 (m, 4H); IR 3300^, 2200^, 1250 cm^-1; MS el m/^z 481 ⁽M+^); CHN oblircono dla C30H31N3O3 + 1 HCl + 1 H₂O.

PL 194 750 B1

Estry indolu nr 97 i 98

T a b e l a 9

Przykład Nr	R	Z
Nr 160	Et	O
Nr 161	t-Bu	o
Nr 162	t-Bu	o

Metoda 9

P r z y k ł a d 162. Ester, dipiwalinian 2-(4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1-[4-(2-piperydyn-1-yloetoksy)-benzylo]-1H-indol-5-ol

W syntezie tej jako substancję wyjściową stosowano wolną zasadę z przykładu 97. Związek nr 97 (1,0 g, 2,5 mmola) w 20 ml CH₂Cl₂ potraktowano diizopropyloetyloaminą (0,7 g, 6,3 mmola) i katalityczną ilością DMAP. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury 0°C i potraktowano chlorkiem piwaloilu (0,7 ml, 5,6 mmola), po czym pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną poddano obróbce przez rozcieńczenie CH₂Cl₂i przemycie wodą i solanką. Po wysuszeniu nad MgSO₄ roztwór zatężono i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (MeOH/CH₂Cl₂, 1:19), uzyskując żądany materiał w postaci pomarańczowej piany (1,08 g). Materiał ten pochłonięto w 15 ml octanu etylu i potraktowano 2,5 ml 1M roztworu HCl/Et2O. Dodano heksanu i roztwór stał się mętny. Wytrącił się produkt w postaci chlorowodorku. Materiał ten rekrystalizowano z octanu etylu/heksanu i otrzymano 0,42 g czystego związku nr 162; Temp. topn. = 182-185°C; CHN obliczono dla C39H48N₂O5 + HCl + 0,25 H₂O.

P r z y k ł a d 160. Dipropionian 1-[4-(2-azepan-1-ylo-etoksy)-benzylo]-2-(4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1H-indol-5-ol (HCl)

Związek wytworzono analogicznie do przykładu 162, ale jako substancję wyjściową stosowano związek z przykładu 98 i jako czynnik acylujący stosowano chlorek propionylu. Temp. topn. = = 170,5-172°C; CHN obliczono dla C36H4₂N₂O5 + HCl + 0,75 H₂O; MS FAB 605 (M+Na)+.

P r z y k ł a d 161. Dipiwalinian 1-[4-(2-azepan-1-ylo-etoksy)-benzylo]-2-(4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1H-indol-5-ol (HCl)

Związek wytworzono analogicznie do przykładu 162, ale jako substancję wyjściową stosowano związek z przykładu 98. Temp. topn. = 143-151°C; CHN obliczono dla C4₀H₅₀N₂O₅ + HCl + 0,75 H₂O.

PL 194 750 B1

Procedura eksperymentalna dla przykładu 166

P r z y k ł a d 166

2-(4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1-[4-[3-(pipierydyn-1-ylo)-propoksy]-benzylo}-1H-indol-5-ol Związek tytułowy wytworzono zgodnie ze Schematem 15 i opisanymi dalej etapami:

PL 194 750 B1

Metoda 11

P r z y k ł a d 163a. Alkohol 4-(3-chloropropoksy)-benzylowy

Do roztworu alkoholu 4-hydroksybenzylowego CAS Nr [623-05-2] (10 g, 80,5 mmola) w etanolu (70 ml) dodano 1,3-bromochloropropanu (16,0 g, 100 mmoli) i wodorotlenku potasu (5,0 g, 89 mmoli) i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Roztwór oziębiono i przesączono, po czym przesącz zatężono. Zagęszczony roztwór pochłonięto w eterze i przemyto wodą i solanką, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu. Materiał poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ octan etylu/heksany (3:7). Otrzymano 11,6 g produktu w postaci białej substancji stałej: Tem^p. to^pn. = 65°C; ¹H NMR ⁽DMSO) 7^,21 (d, 2H, J = 8^,8 Hz), 6^,88 (d, 2H, J = 8^,8 Hz), 5^,03 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 4,40 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 4,05 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,77 (t, 2H, J = 6,4 Hz); MS el m/z 200.

Metoda 12

P r z y k ł a d 163b. Bromek 4-(3-chloropropoksy)-benzylu

Roztwór alkoholu 4-(3-chloropropoksy)-benzylowego nr 162 (10,6 g, 52,8 mmola) w dioksanie (0,125 l) oziębiono do temperatury 0°C i wkroplono bromek tionylu (12,0 g, 58,0 mmola). Po 10 minutach reakcja zakończyła się. Dioksan rozcieńczono eterem etylowym i przemyto wodą i solanką, po czym wysuszono nad MgSO4. Otrzymany materiał zatężono i uzyskano 15 g oleju. ¹H NMR (DMSO) 7,36 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,92 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,68 (s, 2H), 4,08 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,77 (t, 2H, J = 6^,4 H^z); MS (FAB) 266 ⁽M+H⁺⁾.

Metoda 14

P r z y k ł a d 164. 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenylo)-1-[4-(3-chloro-propoksy)-benzylo]-3-metylo-1H-indol

Roztwór 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenylo)-3-metylo-1H-indolu nr 7 (6,5 g, 15,5 mmola) w DMF (60 ml) oziębiono do temperatury 0°C, dodano wodorku sodu (0,68 g, 17,0 mmola) i mieszano przez 20 minut. Następnie powoli dodano roztworu bromku 4-(3-chloropropoksy)-benzylu nr 163 w DMF (10 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 godziny, po czym przelano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę z octanem etylu przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Koncentrat potraktowano metanolem i wytrąciło się 5 g żądanego produktu w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 130-132°C.

Metoda 14

P r z y k ł a d 165. 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenylo)-1-[4-(3-piperydyn-1-ylo-propoksy)benzylo]-3-metylo-1H-indol

Roztwór 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenylo)-1-[4-(3-chloro-propoksy)-benzylo]-3-metylo-1H-indolu nr 164 (3 g, 5,1 mmola), jodku potasu (2,5 g, 15,3 mmola) i piperydyny (3,0 ml, 30,6 mmola) ogrzewano w DMF (30 ml) w temperaturze 100°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną poddano obróbce przez przelanie do wody i ekstrahowanie octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką i wysuszono nad siarczanem magnezu. Roztwór zatężono do oleju i produkt wytrącono dodatkiem metanolu. Otrzymano produkt w postaci białej substancji stałej. Temp. topn. = 104-106°C; ¹H NMR ⁽DMSO) 7^,47 (d, 4H, J = 7^,5 Hz), 7^,38 (q, 4H, J = 7^,9 Hz), 7^,36^-7^,30 (m, 1H), 7^,28 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,12-7,10 (m, 4H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8, 2,0 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,86 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,35-2,20 (m, 6H), 2,14 (s, 3H), 1,78-1,75 (m, 2H), 1,47-1,42 (m, 4H), 1,40-1,31 (m, 2H); MS el m/z 650.

Metoda 15

P r z y k ł a d 166. 2-(4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1-{4-[3-(piperydyn-1-ylo)-propoksy]-benzylo}-1H-indol-5-ol

Do 2,3 g 10% palladu na węglu dodano roztworu 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenylo)-1-[4-(3-piperydyn-1-ylo-propoksy)-benzylo]-3-metylo-1H-indolu nr 165 (2,35 g) w tetrahydrofuranie (25 ml) i etanolu (25 ml). Dodano cykloheksadienu (10 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Katalizatora przesączono przez Celite i mieszaninę reakcyjną zatężono i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ dichlorometan/metanol (4:1). ^Wyetoowano ^pro^du^kt (^{0,8 g}) w piostad ^biatej ^pian^y. Tem^p. to^pn. = ¹²⁵-¹³⁰°C^{; 1}IH ^{NMR 9,68} (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,74 (d, 4H, J = 2,6 Hz), 6,57 (dd, 1H, J = 8,6, 2,2 Hz), 5,09 (s, 2H), 3,88 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,60-3,15 (m, 2H), 2,62-2,38 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,92-1,78 (m, 2H); 1,55-1,43 (m, 4H), 1,42-1,30 (m, 2H^); IR (KBr) 3400 ⁽s^zer.^), 2900^, 1620^, 1515 cm^-1; MS el m/^z 470.

PL 194 750 B1

Synteza związków nr 167 i nr 168

T a b ela 10

Przykład Nr	Z
167	O
168	O

Schemat 17

Schemat syntezy dla przykładów nr 167 i _nr igg

Przykład no

Przykład 7

Przykład 170

OBn =\ Przykład 171

Przykład 167. π = 1 \ j) Przykład 168. n = 2 n(HoC) N

Przykład 169

NaH, DMF BnO OBn -

PL 194 750 B1

Synteza związku z przykładu 167

2-(4-hydroksy-fenylo)-1-[3-metoksy-4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzylo]-3-metylo-1H-indol-5-ol

P r z y k ł a d 169. Ester etylowy kwasu (4-formylo-2-metoksy-fenoksy)-octowego

Kolbę zawierającą wanilinę (20 g, 0,13 mmola), bromooctan etylu (28,4 g, 0,17 mmola), węglan potasu (32,7 g, 0,24 mmola) i aceton (200 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej. Aceton odpędzono i pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę i octan etylu. Warstwę z octanem etylu przemyto solanką i wysuszono nad siarczanem magnezu. Warstwę organiczną zatężono i substancji stałej roztarto z heksanami, uzyskując 28,4 g związku nr 169.

Tem^p. to^pn. = 56^-59°C; ¹H NMR (DMSO) 9^,83 (s, 1H), 7^,50 (dd, 1H, J = 2^,0 Hz, 8^,3 Hz), 7^,42 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,91 (s, 2H), 4,16 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,84 (s, 3H), 1,20 (t, 3H, J = 7,1 Hz); MS el m/z 238 (M+); CHN obliczono dla C12H14O5.

P r z y k ł a d 170. Ester etylowy kwasu (4-chlorometylo-2-metoksy-fenoksy)-octowego

Do roztworu związku z przykładu 169 (28,8 g, 0,119 mola) w 600 ml EtOH/THF (1:1) w temperaturze 0°C dodano borowodorku sodu (2,25 g, 0,06 mmola) i całość mieszano przez 45 minut. Rozpuszczalniki odparowano i mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto 1N roztworem HCl. Tak otrzymany produkt (14,2 g, 0,059 mola) w postaci oleju rozpuszczono w 140 ml THF i oziębiono do temperatury 0°C. Do roztworu tego w temperaturze 0°C wkroplono chlorku tionylu (7,38 g, 0,062 mola). Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną przelano do 400 ml wody i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę eterową przemyto wodorowęglanem sodu i wysuszono nad siarczanem magnezu, po czym zatężono i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując octan etylu/heksany (1:9). Otrzymano 10,5 g produktu w postaci białej substancji stałej. Temp. topn. 64-66°C; ¹H NMR ⁽DMSO) 7^,06 (d, 1H, J = 2^,0 Hz), 6^,91 (dd, 1H, J = 2^,0 Hz, 2^,2 Hz), 6^,83 (d, 1H, J = 2^,1 Hz), 4,75 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,13 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,77 (s, 3H), 1,19 (t, 3H, J = 7,1 Hz); MS el m/z 258 (M+); CHN obliczono dla C12H1₅ClO4.

P r z y k ł a d 171. Ester etylowy kwasu {2-metoksy-4-[5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenylo)-3-metylo-indol-1-ilometylo)-fenoksy}-octowego

Indol nr 7 alkilowano jak opisano uprzednio w metodzie nr 3, stosując związek nr 170 jako związek elektrofilowy.

Tem^p. to^pn. = 120^-123°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 7^,48^-7^,20 (m, 13H), 7^,18^-7^,10 (m, 3H), 6^,80 (dd, 1H, J = 2,5 Hz, 8,8 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,24 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, 8,1 Hz), 5,13 (s, 4H), 5,10 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,10 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,58 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,15 (t, 3H, J = 7,0 Hz); MS el m/z 641 (M+).

P r z y k ł a d 172. 2-{2-metoksy-4-[5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenylo)-3-metylo-indol-1-ilometylo]-fenoksy}-etanol

Ester nr 171 zredukowano jak opisano uprzednio w metodzie

4. Tem^p. to^pn. = 86^-90°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 7^,48^-7^,20 (m, 13H), 7^,18^-7^,10 (m, 3H), 6^,80 (dd, 1H, J = 2,5 Hz, 8,8 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,24 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, 8,1 Hz), 5,13 (s, 4H), 5,10 (s, 2H), 4,76 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 3,83 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 3,63 (q, 2H, J = 5,3 Hz), 3,56 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); MS eI m/z 599 (M+).

P r z y k ł a d 173. 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenylo)-1-[3-metoksy-4-(2-bromo-etoksy)-benzylo]-3-metylo-1H-indol

Konwersję alkoholu z przykładu 172 do bromku prowadzono analogicznie do opisanej w metodzie 5.

Tem^p. to^pn. = 150^-152°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 7^,48^-7^,20 (m, 13H), 7^,18^-7^,10 (m, 3H), 6^,80 (dd, 1H, J = 2,5 Hz, 8,8 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,24 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, 8,1 Hz), 5,13 (s, 4H), 5,10 (s, 2H), 4,15 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,70 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,58 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); MS el m/z 661 (M+).

P r z y k ł a d 174. 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenylo)-3-metylo-1-[3-metoksy-4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzylo]-1H-indol

Bromek zastąpiono piperydyną jak opisano uprzednio w metodzie 6.

¹H NMR ⁽DMSO) 7^,48^-7^,20 (m, 13H), 7^,18^-7^,10 (m, 3H), 6^,80 (dd, 1H, J = 2^,5 Hz, 8^,8 Hz), 6^,64 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,24 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, 8,1 Hz), 5,13 (s, 4H), 5,10 (s, 2H), 3,90 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,55 (s, 3H), 2,62-2,50 (bs, 2H), 2,45-2,30 (bs, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,50-1,40 (m, 4H) 1^,40^-1^,35 (m, 2H^); MS FAB m/^z 667 ⁽M+H⁺⁾.

P r z y k ł a d 175. 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenylo)-3-metylo-1-[2-metoksy-4-(2-azepan-1-ylo-etoksy)-benzylo]-1H-indol

PL 194 750 B1

Reakcję prowadzono jak opisano dla związku nr 174, ale zamiast piperydyny do zastąpienia bromku stosowano heksametylenoaminę.

Piana; ¹H NMR (DMSO) 7^,48-7^,20 (m, 13^ 7^,18^-7^,10 (m, 3H)^, 6^,80 (^^, 1H, J = 2^,5 Hz, 8,8 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,24 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, 8,1 Hz), 5,13 (s, 4H), 5,10 (s, 2H), 3,90 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,55 (s, 3H), 2,85-2,70 (bs, 2H), 2,70-2,55 (s, 4H), 2,10 (s, 3H) 1,60-1,15 (m, 8H^); MS FAB m/^z 681 ⁽M+H⁺⁾.

P r z y k ł a d 167. 2-(4-hydroksy-fenylo)-1-[3-metoksy-4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzylo]-3-metylo-1H-indol-5-ol

Związek nr 173 uwodorniano przez uwodornienie z przeniesieniem, jak opisano uprzednio w metodzie 7.

Związek wyodrębniono w postaci chlorowodorku przez rozpuszczenie w eterze i działanie 1,2 równoważnika 1N roztworu eter/HCl (jest to odmiana metody 8).

Tem^p. to^pn. = 123^-127°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 10^,20 (bs, 1H), 9^,72 (s, 1H), 8^,71 (s, 1H), 7^,17 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (m, 2H), 6,57 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 6,33 (dd, 1H, J = 1,7 Hz, 8,1 Hz), 5,11 (s, 2H), 4,23 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,60 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,70 (m, 5H), 1,35 (m, 1H^); IR 3500^, 1500^, 1275 cm^-1; MS ⁽+) FAB m/^z 487 ⁽M+H)+^; CHN oblircono dla CsoHs^Oz, + + 1 HCl + 1,0 H₂O.

P r z y k ł a d 168. 2-(4-hydroksy-fenylo)-1-[3-metoksy-4-(2-azepan-1-ylo-etoksy)-benzylo]-3-metylo-1H-indol-5-ol

Wytworzony w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie nr 167.

Tem^p. to^pn. = 142^-146°C^{; 1}H NMR ⁽DMSO) 10^,36 (s, 1H), 9^,72 (s, 1H), 8^,71 (s, 1H), 7^,18 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,11 (d, 1H, J=8,6 Hz), 6,87 (d, 2H, J=8,3 Hz), 6,82 (d, 1H, J=8,1 Hz), 6,79 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,57 (dd, 1H, J=2,2 Hz, 8,6 Hz), 6,55 (d, 1H, J=1,8 Hz), 6,33 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 8,1 Hz), 5,11 (s, 2H), 4,24 (t, 2H, J=4,6 Hz), 3,60 (s, 3H), 3,40 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,75 (m, 4H) 1^,55 (m, 4H^); IR (KBr) 3300^, 1500^, 1270^, 1200 cm'¹; MS ⁽+) FAB m/^z 501 ⁽M+H)+^; CHN oblircono dla C31H36N2O4 + 1,0 HCl + 0,12 CH3OH.

Dane biologiczne

Metoda 16

Badanie na wiązanie z receptorem estrogenu in vitro

Przygotowanie receptora

Komórki CHO z nadekspresją receptora estrogenu hodowano na 150 mm² szalkach w DMEM + + 10% węgiel drzewny pokryty dekstranem, pozbawionym płodowej surowicy bydlęcej. Płytki przemyto dwukrotnie PBS i raz 10 mM Tris-HCl, pH 7,4, 1 mM EDTA. Komórki zebrano przez zdrapanie powierzchni, a następnie zawiesinę komórek umieszczono na lodzie. Komórki rozerwano stosując ręczny rozdrabniacz z silnikiem w dwóch 10-sekundowych cyklach. Surowy preparat odwirowano przy 12 000 g (17.000 obrotów na minutę) przez 20 minut, a następnie przez 60 minut przy spinie 100.000 g (uzyskując 50.000 obrotów na minutę), uzyskując cytosol pozbawiony rybosomu. Następnie cytosol zamrożono i przechowywano w temperaturze -80°C. Stężenie białka w cytosolu oceniano stosując test BCA w odniesieniu do białka wzorcowego.

Warunki badania wiązania

Badanie prowadzono na 96-studzienkowej płytce (z polistyrenu*), która wiąże < 2,0% całości dodanego [³H]-17b-estradiolu i wszystkie dane zbierano w trzykrotnych powtórzeniach. Dodano porcję 100 mg/100 ml preparatu receptora na studzienkę. We wstępnym badaniu kompetycyjnym dodano dawkę nasycającą 2,5 nM [³H]-17b-estradiol + kompetytor (lub bufor) w objętości 50 ml, a gdy oceniano 100x i 500x kompetytor, stosowano jedynie 0,8 nM [³H]-17b-estradiolu. Płytkę inkubowano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny. Pod koniec okresu inkubacji do każdej studzienki dodano 150 ml węgla drzewnego pokrytego dekstranem oziębionym lodem (5% aktywny węgiel drzewny pokryty 0,05% 69K dekstranem) i płytkę natychmiast odwirowano przy 99 g przez 5 minut w temperaturze 4°C. Następnie pobrano 200 ml roztworu supernatanta do zliczenia scyntylacyjnego. Próbki liczono do 2% lub 10 minut, w zależności od tego, który z tych czynników wystąpił jako pierwszy. Ponieważ polistyren absorbuje małą ilość [³H]-17b-estradiolu, do obliczenia ilości dostępnego izotopu włączono studzienki zawierające radioaktywność i cytosol, ale nie poddane obróbce węglem drzewnym. W celu oceny nieuswalnego DPM [³H]-17b-estradiolu studzienki zawierające radioaktywność, ale bez cytosolu, również poddano obróbce węglem drzewnym. Stosowano 96-studzienkowe płytki Corning Nr 25880-96, ponieważ wiążą one najmniejszą ilość estradiolu.

PL 194 750 B1

Analiza wyników

Impulsy radioaktywności na minutę (CPM) przeprowadzono automatycznie w rozpady na minutę (DPM) za pomocą licznika scyntylacyjnego Beckman LS 7500 Scintillation Counter, stosującego zestaw wygaszonych wzorców dla wytworzenia nr H dla każdej próbki. Do obliczenia % wiązania estradiolu w obecności 100-krotności lub 500-krotności kompetytora stosowano następujący wzór:

((próbka DPM-DPM nie usunięty przez węgiel drzewny)/(DPM estradiol-DPM nie usunięty przez węgiel drzewny)x100% = % wiązania estradiolu

Aby uzyskać krzywe IC50 % wiązania wykreślono w funkcji związku. IC50 wykreślono dla związków, które wykazują > 30% kompetycji przy 500x stężeniu kompetytora. Metody te opisano w publikacji E.C. Hulme, wyd. 1992, Receptor-Iigand Interaction: A Practical Approach, IRL Press, New York (patrz zwłaszcza rozdział 8).

Przykład Nr	X	Q	Z	Wiązanie receptora IC50's uM
1	2	3	4	5
Nr 85	H	H	0	0.4500
Nr 86	H	4'-OH	0	0.1200
Nr 87	OH	H	o	0.0300
Nr 88	OMe	4'-OH	0	0.3500
Nr 89	OH	4'-OMe	0	0.3000
Nr 90	OMe	4'-OMe	0	0.6000
Nr 91	OMe	4'-OMe	0	0.5200

PL 194 750 B1

c.d. tabeli 11

1	2	3	4	5
Nr 92	OH	4'-OEt	O	0.0620
Nr 93	OH	4'-OEt	O	0.0900
Nr 94	F	4'-OH	o	0.2000
Nr 97	OH	4'-OH	o	0.0600
Nr 98	OH	4'-OH	O	0.0500
Nr 99	OH	4'-OH	o	0.0300
Nr 100	OH	4'-OH	/	0.0600
Nr 101	OH	4'-OH	ⁿ\Z	0.0400
Nr 102	OH	4'-OH		0.0800
Nr 103	OH	4'-OH	CZ	0.2000
Nr 104	OH	4'-OH	-X	0.1000
Nr 105	OH	4'-OH	/ ^Νχ-χ	0.0280
Nr 106	OH	4'-OH	\ + 1- Ν— /	0.1000
Nr 107	OH	4'-OH	-b	0.0600

PL 194 750 B1

c.d. tabeli 11

1	2	3	4	5
Nr 108	OH	4'-OH	b	0.0200
Nr 109	OH	4'-OH	b	0.1700
Nr 110	OH	4'-OH	CJ—	0.0370
Nr 111	OH	4'-OH	d	0.1500
Nr 112	OH	4'-OH		0.0700
Nr 113	OH	4'-OH	N\ ^-OH	0.0470
Nr 114	OH	4'-OH	b	0.0010
Nr 115	OH	4'-OH	etę.	0.1500
Nr 116	OH	4'-Fl	oO	0.0400
Nr 117	OH	4'-Fl	Ό	0.1000
Nr 118	OH	3'-OMe,4'-OH	o	N/A
Nr 119	OH	3^ł.4'^-OCH²O^-	Ό	0.0700
Nr 120	OH	4'-O-iPr	oO	0.1000
Nr 121	OH	4'-O-iPr	O	0.0800

PL 194 750 B1

c.d. tabeli 11

1	2	3	4	5
Nr 122	OH	4'-O-Cp	O	0.0800
Nr 123	OH	4'-CF3	o	0.1700
Nr 124	OH	4'-CH3	o	0.1100
Nr 125	OH	4'-Cl	o	0.1100
Nr 126	OH	2',4',-Dimetoksy	o	N/A
Nr 127	OH	3'-OH	o	0.019
Nr 128	OH	3'-OH	o	0.0090
Nr 129	OH	4'-OH,3'-Fl	o	0.0055
Nr 130	OH	4'-OH, 3'-Fl	o	0.0130
Nr 131	OH	3'-OMe	o	0.1200
Nr 132	OH	4'-OCFa	o	0.0500

T a b e l a 12

Wiązanie receptora estrogenu

PL 194 750 B1

c.d. tabeli 12

Przykład Nr	X	Q	Z	Wiązanie receptora IC50's uM
Nr 133	Cl	H	Ό	0.004
Nr134	Cl	H	Ο	0.024
Nr135	Cl	H	Ο	0.029
Nr136	Cl	ch₃	ο	0.013
Nr137	Et	H	ο	0.15
Nr 138	CN	H	ο	0.011
Nr 139	CN	H	ο	0.023

T a b e l a 13

Wiązanie receptora estrogenu

Przykład Nr	R	Z	Wiązanie receptora IC50's uM
Nr160	Et	O	N/A
Nr161	t-Bu	o	N/A
Nr 162	t-Bu	Ό	Does not Bind

PL 194 750 B1

T a b e l a 14

Wiązanie receptora estrogenu

Przykład Nr	X	Q.	Z	IC50's uM
Nr 166	OH	4'-OH	O	0.099

T a b e l a 15

Wiązanie receptora estrogenu

Przykład Nr	Z	IC50's uM
Nr 167	O	0.080
Nr 168	O	0.057

Metoda 17

Badanie na alkaliczną fosfatazę komórek Ishikawa

Przechowywanie i obróbka komórek:

Komórki Ishikawa utrzymywano w DMEM/F12 (50%:50%) zawierającym czerwień fenolową + 10% płodową surowicę bydlęcą i pożywkę uzupełniono 2 mM Glutamax, 1% Pen/Strap i 1M pirogronianem sodu. Na pięć dni przed rozpoczęciem każdego z badań (obróbka komórek) pożywkę wymieniono na pozbawiony czerwieni fenolowej DMEM/F12 + 10% węgiel drzewny pokryty dekstranem

PL 194 750 B1 pozbawiony surowicy. Na 1 dzień przed obróbką komórki zebrano stosując 0,5% trypsynę/EDTA i umieszczono przy gęstości 5 X 10⁴ komórek/studzienkę na 96-studzienkowej płytce do hodowli tkanek. W celu oceny zdolności związków do działania jako antyestrogeny związki badane dozowano w stężeniach 10⁶, 10'⁷ i 10⁸ oprócz 10⁶ (związek) + 10⁹ M 17b-estradiolu. Komórki poddawano obróbce na 48 godzin przed badaniem. Każda z 96 studzienek płytki zawierała kontrolny 17b-estradiol. Populacja próbki dla każdej dawki wynosiła n = 8.

Badanie alkalicznej fosfatazy:

Pod koniec 48 godzin pożywkę odciągnięto i komórki przemyto trzy razy solą fizjologiczną buforowaną fosforanem (PBS). Do każdej studzienki dodano 50 ml buforu do lizy (0,1 M Tris-HCl, pH 9,8, 0,2% Triton K-100). Płytki umieszczono w temperaturze -80°C co najmniej na 15 minut. Płytki odmrożono w temperaturze 37°C, a następnie do każdej studzienki dodano 150 ml 0,1 M Tris-HCl, pH 9,8, zawierającego 4 mM fosforanu para-nitrofenylu (pNPP) (do końcowego stężenia 3 mM pNPP).

Absorbancję i nachylenie obliczano stosując program KineticsCalc Application (Bio-Tek Instruments, Inc., Winnoski, VT). Wyniki wyrażono jako średnią + /- S.D. szybkości reakcji enzymu (nachylenie) uśrednioną nad liniową częścią krzywej reakcji kinetycznej (odczyty gęstości optycznej co 5 minut dla 30-minutowego odczytu absorbancji). Wyniki dla związków zestawiono jako procent odpowiedzi w stosunku do 1 mM 17b-estradiolu.

Metodą z alkaliczną fosfatazą oceniano różne związki na aktywność estrogenową i obliczono odpowiednie wartości ED50 (95% C.l). Jako wzorce porównawcze stosowano cztery wymienione związki:

17b-estradiol 0,03nM

17a-estradiol 1,42^ estriol CfrCMM/l estron 0,36nn/l

Opis tych metod można znaleźć w publikacji C. F. Holinka H. Hata, H. Kuramoto, E. Gurpide (1986), Effects of steroid hormones and antisteroid on alkaline phosphatase activity in human endometrial cancer cells (Ishikawa Linę), Cancer Research, 46:2771-2774, oraz B.A. Littlefield, E. Gurpide, L. Markiewicz, B. McKinley i R.B. Hochberg (1990), A simple and sensitive microtiter plate estrogen bioassay based on stimulation alkaline phosphatase in Ishikawa cells; Estrogen action of D5 adrenal steroids. Endrocrinology, 6: 2757-2762.

Badanie z alkaliczną fosfatazą komórek Ishikawa

Związek 17b-estradiol tamoksyfen raloksyfen związek z przykładu 98 % Aktywacji

100% aktywności

0% aktywności (45% z 1 nM 17b-estradiolem) 5% aktywności (5% 1 nM 17b-estradiolem) 1% aktywności (1% z 1 nM 17b-estradiolem)

Metoda 18

Badanie na zakażenie 2X VIT ERE

Przechowywanie i obróbka komórek

Komórki jajnika chomika chińskiego (CHO) trwale transfekowane ludzkim receptorem estrogenu utrzymywano w DMEM + 10% płodowa surowica bydlęca (FBS). 48 godzin przed obróbką pożywkę hodowlaną zastąpiono DMEM bez czerwieni fenolowej + 10% węglem drzewnym pokrytym dekstranem pozbawionym FBS (pożywka do obróbki). Kommórki umieszczono na 96-studzienkowej płytce przy gęstości 5000 komórek/studzienkę zawierającej 200 ml pożywki na studzienkę.

Transfekcja fosforanem wapnia

Reporterowy DNA (Promega, plazmid pGL2 zawierający dwie tandemowe kopie witellogeniny ERE przed minimalnym promotorem kinazy tymidynowej kierującym genem lucyferazy) połączono z plazmidem ekspresyjnym B-gałaktozydazy pCH110 (Pharmacia) i nośnikowym DNA (pTZ18U) w następującym stosunku: ¹⁰ mg reporterowego DNA 5 mg pCH110 dna 5 mg pTZ18U mg DNA/1 ml roztworu do transfekcji

PL 194 750 B1

DNA (20 mg) rozpuszczono w 500 ml 250 mM sterylnego CaCb i wkroplono do 500 ml 2 X HeBs (0,28 M NaCl, 50 mM HEPES, 1,5 mM Na2HPO₄, pH 7,05) i inkubowano w temperaturze pokojowej przez 20 minut. Do każdej studzienki zawierającej komórki dodano 20 ml tej mieszaniny i utrzymywano na komórkach przez 16 godzin. Pod koniec inkubacji osad usunięto i komórki przemyto pożywką, pożywkę zastąpiono świeżą i komórki traktowano nośnikiem, 1 nM 17b-estradiolu, 1 mM związku lub 1 mM związku + 17 nM 17b-estraidolu (badania na antagonizm wobec estrogenu). Każdym warunkom badania poddawano 8 studzienek (n=8), które inkubowano przez 24 przed badaniem na lucyferazę.

Badanie na lucyferazę

Po 24 godzinach ekspozycji na związki pożywkę usunięto i każdą studzienkę przemyto 2 razy 125 ml PBS pozbawioną Mg⁺⁺ i Ca⁺⁺. Po usunięciu PBS do każdej studzienki dodano 25 ml buforu do lizy Promega i pozostawiono do odstania w temperaturze pokojowej na 15 minut, a następnia na 15 minut w temperaturze -80°C i na 15 minut w temperaturze 37°C. W celu oceny aktywności lucyferazy na nieprzezroczystą 96-studzienkową płytkę przeniesiono 20 mm lizatu, a pozostały lizat (5 ml) stosowano do oceny aktywności B-galaktozydazy (w celu znormalizowania transfekcji). Do każdej studzienki automatycznie luminometrem dodano 100 ml porcje substratu lucyferanu (Promega) i 10 sekund po dodaniu mierzono wytworzone światło (względne jednostki światła).

Badanie zakażenia lucyferazą (standardy)

Związek % Aktywccji

17b-estradiol 100% θΐύ^ηοέοί estriol 80% akty/vηοści tamoksyfen 0% aktywności110% z 1 nM 17--et^1^rdc^ic^lu) raloksyfen 0% aktywności110% z 1 πΜ ^-^^όΙοΙ))

Badanie B-galaktozydazy

Do pozostałych 5 ml lizatu dodano 45 ml PBS. Następnie dodano buforu do badania Promega B-galactosidase 2X, dokładnie wymieszano i inkubowano w temperaturze 37°C przez 1 godzinę. Do każdego badania stosowano płytkę zawierającą standardową krzywą (0,1 do 1,5 milijednostek w trzykrotnych powtórzeniach). Płytki analizowano stosując spektrofotometryczny czytnik płytek Molecular Devices przy 410 nm. Gęstości optyczne dla niewiadomych przeprowadzano w milijednostki aktywności przez ekstrapolację matematyczną ze standardowej krzywej.

Analiza wyników

Dane dla lucyferazy podano jako względne jednostki światła (RLU) zebrane w czasie 10-sekundowego pomiaru i automatycznie przeniesiono do zbioru JMP (SAS Inc.), gdzie odjęto RLUtła. Wartości B-galaktozydazy wprowadzono automatycznie do zbioru i wartości te podzielono na RLU w celu ujednolicenia danych. Średnią i odchylenia standardowe określono dla n = 8 w każdym badaniu. Dla każdej płytki aktywność związków porównywano z 17b-estradiolem. Procent aktywności w porównaniu z 17b-estradiolem obliczono stosując wzór % = (estradiol-kontrola) (wartość dla związku)) x 100. Techniki te opisano w publikacji M.T. Tzukerman, A. Esty, D. Santiso-Mere, P. Danielian, M.G. Parker, R.B. Stein, J.W. Pike i D.P. McDonnel (1994). Zdolność transaktywacyjną ludzkiego receptora estrogenu oznaczono zarówno dla komórek, jak i dla promotora i powiązano z dwu funkcjonalnie różnymi regionami między-cząsteczkowego (patrz Molecular Endocrinology, 8:21-30).

T a b e l a 16

Aktywność zakażenia lucyferazą

Nr przykładu	1 mM	1 mM + Hb-estradiol
1	2	3
Nr 85	-2	43
Nr 86	-5	2
Nr 87	0	0
Nr 88	4	44

PL 194 750 B1

c.d. tabeli 16

1	2	3
Nr 89	16	18
Nr 90	3	58
Nr 91	-3	56
Nr 92	-4	-2
Nr 93	-3	-2
Nr 94	-5	15
Nr 95	-4	-4
Nr 96	12	8
Nr 97	-4	-5
Nr 98	5	5
Nr 99	5	6
Nr 100	9	10
Nr 101	14	9
Nr 102	9	10
Nr 103	13	10
Nr 104	7	7
Nr 105	5	5
Nr 106	10	81
Nr 107	-1	54
Nr 108	11	10
Nr 109	6	5
Nr 110	8	10
Nr 111	25	23
Nr 112	10	10
Nr 113	14	16
Nr 114	1	-1
Nr 115	11	10
Nr 116	-1	1
Nr 117	0	1
Nr 118	N/A	N/A
Nr 119	-1	-1
Nr 120	-1	1
Nr 121	0	1
Nr 122	1	5
Nr 123	-1	1
Nr 124	-2	-2
Nr 125	-3	-2

PL 194 750 B1

c.d. tabeli 16

1	2	3
Nr 126	-1	0
Nr 127	-3	-4
Nr 132	-5	-2
Nr 133	7	9
Nr 134	9	5
Nr 135	7	3
Nr 136	16	10
Nr 137	6	8
Nr 138	-2	-1
Nr 139	-12	-13
Nr 160	N/A	N/A
Nr 161	N/A	N/A
Nr 162	-14	-13
Nr 166	25	23
Nr 167	4	10
Nr 168	3	7

Metoda 19

Testy biologiczne na szczurach uterotroficznych/antyuterotroficznych

Własności estrogenowe i antyestrogenowe związków (określonych w tabeli 17 poprzez odwołanie się do przykładów) oznaczono w badaniu niedojrzałych szczurów uterotroficznych (4-dniowych), jak opisano uprzednio w publikacja L.J. Black i R.L Goode, Life Sciences, 26, 1453 (1980)). Niedojrzałe szczury Sprague-Dawley (samice, 18-dniowe) badano w grupach po 6 sztuk. W celu sprawdzenia antyestrogenności zwierzętom podawano codziennie przez wstrzykiwanie podskórnie 10 mG związku, 100 mG związku, 100 mG związku + 1 mG 17b-estradiolu oraz 1 mG 17b-estradiolu, wraz z 50% DMSO/50% soli fizjologicznej jako nośnikiem do wstrzyknięć. Czwartego dnia zabito przez asfiksję CO2, macice usunięte i odarto z nadmiaru lipidów, usunięto wszelkie ciecze i określono ciężar mokrej masy. Do badań histologicznych przeznaczono niewielki kawałek rożka macicy, a pozostały stosowano do wyizolowania całkowitego RNA w celu oceny ekspresji genu komplementarnego składnika 3.

T a b e l a 17

Badania macicy 3-dniowych niedojrzałych szczurów

Nr przykładu	Ciężar macicy mg 100 mg związku	Ciężar macicy mg 100 mg związku + 1 mg 17p-estradiolu	Ciężar macicy mg 1 mg 17p-estradiolu	Ciężar macicy mg Nośnik
1	2	3	4	5
Tamoksfen	71,4 mg	N/A	98,2 mg	42,7 mg
Nr 85	41,1 mg	92,4 mg	94,4 mg	26,6 mg
Nr 94	28,1 mg	93,7 mg	88,5 mg	22,3 mg
Nr 97	27,4 mg	24,3 mg	63,2 mg	30,7 mg

PL 194 750 B1

c.d. tabeli 17

1	2	3	4	5
Nr 98	29,4 mg	27,9 mg	94,1 mg	35,9 mg
Nr 100	59,9 mg	68,7 mg	91,9 mg	23,4 mg
Nr 101	65,1 mg	71,0 mg	113,7 mg	27,7 mg
Nr 122	46,7 mg	38,7 mg	103,4 mg	30,3 mg
Nr 123	39,2 mg	61,4 mg	94,4 mg	26,1 mg
Nr 138	28,4 mg	37,9 mg	93,9 mg	24,6 mg
Nr 139	30,4 mg	45,0 mg	82,1 mg	20,5 mg
Nr 168	43,2 mg	81,7 mg	98,9 mg	25,5 mg

Metoda nr 20

Model 6-tygodniowych szczurów po owariektomii

Do badań stosowano samice szczura Sprague Dawley, CD, po owariektomii lub po symulowanej owariektomii, które pozyskano 1 dzień po zabiegu chirurgicznym z Taconic Farm (ciężar w zakresie 240-275 g). Zwierzęta przechowywano w klatkach 3 lub 4 szczury/klatkę w pokoju 14/10 (światło/ciemność) i zaopatrywano dowoli w pożywienie (karma dla szczurów Purina 500) i wodę. We wszystkich badania leczenie rozpoczęto 1 dnia po otrzymaniu zwierząt i prowadzono przez 5 lub 7 dni w tygodniu, jak wskazano dla 6 tygodni. W każdym grupa zbliżonych wiekiem szczurów po symulowanej operacji jako nieuszkodzona grupa z pełną ilością estrogenu nie otrzymywała żadnego leczenia. Wszystkie leki przygotowano w 1% Tween 80 w normalnym roztworze soli fizjologicznej w określonych stężeniach, tak że objętość dawki wynosiła 0,1 ml/100 g ciężaru ciała. 17-beta estradiol rozpuszczono w oleju kukurydzianym (20 mG/ml) i dostarczano podskórnie, 0,1 ml/szczura. Wszystkie dawki stosowano w przerwach 3-tygodniowych zgodnie z pomiarami średniego ciężaru ciała w danej grupie.

tygodni po rozpoczęciu leczenia i tydzień przed zakończeniem badania, każdego szczura badano pod względem gęstości mineralnej kości (BMD). BMD części bliższej kości piszczelowej (PT) i czwartego kręgu lędźwiowego (L4) mierzono u znieczulonych szczurów stosując absorpcjometr rentgenowski o dwoistej energii promieniowania (Eclipse XR-26, Norland Corp., Ft. Atkins, WI). Pomiary absorpcjometrem rentgenowskim o dwoistej energii promieniowania (DXA) u każdego ze szczurów przeprowadzono w następujący sposób: 15 minut przed pomiarem DXA szczury znieczulono przez dootrzewnowe wstrzyknięcie 100 mg/kg ketaminy (Bristol Laboratories, Syracuse, NY) i 0,75 mg/kg aceptomazyny (Aveco, Ft. Dodge, IA). Szczury umieszczano na akrylowym stole pod skanerem DXA wzdłuż jego kierunku przesuwu: kończyny prostowano i przyklejano taśmą papierową do powierzchni stołu. Wstępny skan przeprowadzano przy prędkości 50 mm/sekundę przy rozdzielczości 1,5 mm x x 1,5 mm w celu określenia regionu PT i L4. Do końcowych pomiarów BMD stosowano oprogramowanie dla małych obiektów przy prędkości skanowania 10 mm/sekundę o rozdzielczości 0,5 mm x 0,5 mm. Oprogramowanie umożliwiało operatorowi określenie obszaru o szerokości 1,5 cm, pokrywającego całą długość L4. BMD dla odpowiednich miejsc przetwarzano stosując oprogramowanie jako funkcję tłumienia promieniowania rentgenowskiego o dwoistej energii (46,8 KeV i 80 KeV) wytworzonego przez źródło pod obiektem i detektorem przesuwającym się nad określonym obszarem obiektu. Dane dla wartości BMD (wyrażone w g/cm²) oraz poszczególne skany przechowywano do analizy statystycznej. W tydzień po badaniu BMD, szczury zabito przez uduszenie dwutlenkiem węgla i pobrano krew na oznaczenie cholesterolu. Macice pobrano i zważono. Cholesterol całkowity stosując analizator kliniczny Boehringer-Mannheim Hitachi 911 i zestaw Cholesterol/HP. Statystykę wykonano stosując jednoodnogowy test wariancji testem Dunnet'a.

PL 194 750 B1

T a b e l a 18

Badania 6-tygodniowych szczurów po owariektomii z przykładu 98

Leczenie	BMD (m^g/cm²)^ab	Ciężar cteła (g)^ab	Ciężar macicy (mg)^ac	Cholesterol (mg/dl)^
Bliższy odcinek kości piszczelowej	L4
Badanied
Pozorna (nienaruszone)	0,211**	0,1838	43,0*	426,4**	71,6**
	±0,003	±0,003	±6,0	±25,0	±5,0
Nośnik (Ovx)	0,1890	0,169	62,7	118,2	87,2
	±0,004	±0,004	±8,2	±7,8	±3,0
Przykład 98 0,3 mg/kg, p.o.	0,210**	0,173	46,8	149,3	59,0**
	±0,003	±0,003	±6,6	±4,4	±2,2
Raloksyfen 3 mg/kg p.o.	0,207***	0,170	25,3**	191,6**	55,0**
	±0,006	±0,003	±5,4	±9,3	±2,4
^p-estradiol	0,224**	0,169	33,1**	426,0**	95,5
2 mm/szczur s. c.	±0,004	±0,004	±4,9	±18,4	±3,9

^a Średnia ± SEM ^b Po 5 tygodniach leczenia ^c Po 6 tygodniach leczenia ^d Codzienne leczenie x 7 dni/tygodniu x 6 tygodni *p < 0,05 w stosunku do odpowiedniej wartości nośnika ** p < 0,01 w stosunku do odpowiedniej wartości nośnika

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Komppoyyja farmaccutyycnn zzwierająycindole i estroogny, zznmieenn tym, żer zzwierajeden lub więcej estrogenów wybranych z grupy składajycej się z ekwiliny, ekwileniny, estradienu, etynyloestradiolu, 17b-estradiolu, 17alaa-dihydroekwileniny, 17b-dihydroekwileniny, menstranolu, skoniugowanych estrogenów, estronu, siarczanu 17alaa-estradiolu, delta8,9-dihydroestronu, ekwolu i enterolaktonu lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz zwiyzek o wzorze w których:

R1 jest wybrany z grupy obejmujycej H, OH lub ich C1-C12-estry (o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym) albo etery C1-C12-alkilowe (prostołańcuchowe, rozgałęzione lub cykliczne) albo atomy fluorowców lub fluorowcowane C1-C4 etery obejmujyce eter trifluorometylowy i eter trichlorometylowy,

R2, R3, R4, R5 i R6 sy niezależnie wybrane z grupy obejmujycej H, OH lub ich C1-C12 estry (prostołańcuchowe lub rozgałęzione) albo etery C1-C12-alkilowe (prostołańcuchowe, rozgałęzione lub cykliczne), atomy fluorowców albo fluorowcowane C1-C4 etery obejmujyce eter trifluorometylowy i eter

PL 194 750 B1 trichlorometylowy, grupę cyjanową, Ο-ι-Οθ alkil (prostołańcuchowy lub rozgałęziony) albo trifluorometyl, pod warunkiem, że gdy R₁ oznacza H, wówczas R2 ma znaczenie inne niż OH,

X jest wybrany z grupy obejmującej H, Οι-Οθ alkil, grupę cyjanową, nitrową, trifluorometyl i atom fluorowca;

n oznacza 2 albo 3;

Y jest wybrany z grupy obejmującej:

a) resztę o wzorze:

\

R8 w którym R7 i R₈ są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, Οι-Οθ alkil lub fenyl ewentualnie podstawiony przez ΟΝ, Οι-Οθ alkil (prostołańcuchowy lub rozgałęziony), Οι-Οθ alkoksyl (prostołańcuchowy lub rozgałęziony), atom fluorowca, -OH, -ΟΡ3 lub -ΟΟΡ3; albo R7 i R₈ są związane ze sobą tworząc -(Ο^^-, gdzie p oznacza liczbę całkowitą od 2 do θ, a korzystnie 4 do θ, i utworzony w ten sposób pierścień ewentualnie jest podstawiony 1-3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej Ο1-Ο4 alkil, trifluorometyl, atom fluorowca, atom wodoru, fenyl, grupę nitrową i -ΟΝ;

b) piięc^io-. sześcio- lub siedmio-członowy. nasycony, nienasycony lub częściowo nienasycony heterocykl zawierający do dwóch heteroatomów wybranych z grupy obejmującej -O-, -NH-, -Ν(Οι-Ο4alkil)-, -N= i -S(O)_m-, gdzie m oznacza liczbę całkowitą od 0-2, który ewentualnie jest podstawiony 1-3 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, fluorowice, Ο1-Ο4 alkil, trifluorowcometyl, Ο1-Ο4 alkoksyl, trifluorowcometoksyl, Ο1-Ο4 acyloksyl, Ο1-Ο4 alkilotio, Ο1-Ο4 alkilosulfinyl, Ο1-Ο4 alkilosulfonyl, hydroksy^^^kil, ^O2H, -ΟΝ, -ΟONHR1, -NH2, grupę Ο1-Ο4 alkiloaminową, di-(Ο1-Ο4)alkiloaminową, -NHSO2R1, -NHΟOR1, -NO2 oraz fenyl ewentualnie podstawiony 1-3 grupami (Ο1-Ο4)alkilowymi, gdzie R1 ma wyżej podane znaczenie lub oznacza Ο1-Οθ alkil;

c) bicykllczny heeerocykl obejmujący od 6-12 atomów węgla, mosskowy lub skondensowany, zawierający do dwóch heteroatomów wybranych z grupy obejmującej -O-, -NH-, -N^^alkil)i -S(O)_m-, gdzie m oznacza liczbę całkowitą od 0-2, ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, fluorowiec, Ο1-Ο4 alkil, trifluorowcometyl, Ο1-Ο4 alkoksyl, trifluorowcometoksyl, Ο1-Ο4 acyloksyl, Ο1-Ο4 alkilotio, Ο1-Ο4 alkilosulfinyl, Ο1-Ο4 alkilosulfonyl, hydroksy(Ο1-Ο4)-alkil, ^O2H, -Ο^ -ΟONHR1-, -NH2, grupę Ο1-Ο4 alkiloaminową, di-(Ο1-Ο4)alkiloaminową, -NHSO2R1, -NHΟOR1-, -NO2 oraz fenyl ewentualnie podstawiony 1-3 grupami (Ο1-Ο4)alklowymi;

lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub substancję pomocniczą.
2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera związek, w którym:

R1 jest wybrany z grupy obejmującej H, OH lub ich Ο1-Ο4-β5^ lub etery alkilowe, atomy fluorowców;

R2, R3, R4, R5 i R6 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, OH lub ich Ο1-Ο4 estry albo etery alkilowe, atomy fluorowców, grupę cyjanową, Ο1-Οθ alkil lub trifluorometyl, pod warunkiem, że gdy R1 oznacza H, wówczas R2 ma znaczenie inne niż OH;

X jest wybrany z grupy obejmującej H, Ο1-Οθ alkil, grupę cyjanową, nitrową, trifluorometyl, atom fluorowca;

Y oznacza resztę \

R8

R7 i R₈ są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H,

Ο1-Οθ alkil, albo są połączone przez -(Ο^^-, gdzie p oznacza liczbę całkowitą od 2 do θ, tworząc pierścień, który ewentualnie jest podstawiony podstawnikami w ilości do trzech, wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, fluorowiec Ο1-Ο4, alkil, trifluorowcometyl, Ο1-Ο4 alkoksyl, trifluorowcometoksyl, Ο1-Ο4 alkilotio, Ο1-Ο4 alkilosulfinyl, Ο1-Ο4 alkilosulfonyl, hydroksy^^^kil, ^O2H, -Ο^

PL 194 750 B1

-CONH(C₁-C₄)alkil, -NH2, grupę C₁-C₄ alkiloaminową, di-(C₁-C₄)alkiloaminową, -NHSO2(C₁-C₄)alkil,

-NHCO(Ci-C₄)alkil i -NO2;

lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub substancję pomocniczą.
3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera związek, w którym:

R1 oznacza OH;

R2, R3, R₄, R5 i R6 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, OH lub ich C1-C4 estry albo etery alkilowe, atomy fluorowców, grupę cyjanową, C1-C6 alkil lub trifluorometyl, pod warunkiem, że gdy R1 oznacza H, wówczas R2 ma znaczenie inne niż OH;

X jest wybrany z grupy obejmującej Cl, NO2, CN, CF3 lub CH3;

Y oznacza resztę \

R8

R7 i R₈ są połączone razem jako -(CH2)_r-, gdzie r oznacza liczbę całkowitą od 4 do 6, tworząc pierścień ewentualnie podstawiony do trzech podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, fluorowiec, C1-C4 alkil, trifluorowcometyl, C1-C4 alkoksyl, trifluorowcometoksyl, C1-C4 alkilotio, C1-C4 alkilosulfinyl, C1-C4 alkilosulfonyl, hydroksy(C1-C4)alkil, -CO2H, -CN, -CONH(C_rC4)alkil, -NH2, grupę C1-C4 alkiloaminową, di-(C1-C4)alkiloaminową, -NHSO2(C_rC4)alkil, -NHCO(C1-C4)alkil i -NO2;

lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub substancję pomocniczą.
4. Kompozycja fa rmace utyccna według zasttz. 1, znam ienna tym, żre zawiera 5-benzy lokks-2-(4-etoksyfenylo)-3-metylo-1-[4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)benzylo]-1H-indol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
5. Kc^rmf^^c^^n^-^j£r farmaceutyccnawedług z^^sr^. 1, znamiennatym, że zawiera1-[4-(2-azepan-1-ylo-etoksy)benzylo]-2-(4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1H-indol-5-ol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
6. Kc^rm|^^c^^n^-^j£r f;^ według zas^z. 1, znam ienna tym, że 4-(3-1^6^10-1-[4-(2-pirydynyl-1-ylo-etoksy)-benzylo]-1H-indol) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
7. Kompozycia według zastóz. 1, znam ienna tym, że zawiera 4-{5-flu oro-3-metylo-1-[4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzylo]-1H-indol-2-ilo}-fenol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
8. Kc^rm^c^^n^-^j£\ farmaceutyccnawedług zosU-z. 1, znamiennatym, że zawieral-^-ż-azepan-1-ylo-etoksy)-benzylo-2-(4-hydroksy-fenylo)-3-metylo-1H-indol-5-ol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
9. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera 2-(4-hydroksyfenylo)-3-metylo-1-[4-(2-dimetyl-1-ilo-etoksy)benzylo]-1H-indol-5-ol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
10. Kompozycja rarmacnutyczas wedkig zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera 2-(4-hydroksyfenylo)-3-metylo-1-[4-(2-dietyl-1-ilo-etoksy)benzylo]-1H-indol-5-ol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
11. Kompozycja rarmacnutyczas weduig zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera 2-(4-cyklopentyloksyfenylo)-3-metylo-1-[4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)benzylo]-1H-indol-5-ol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
12. Kompozycca według z^^si^^. 1, znam ienna t^r^, że zawiera S-metylo-l-^-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzylo]-2-(trifluorometylofenylo)-1H-indol-5-ol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
13. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera 2-(4-hydroksyfenylo)-1-[3-metoksy-4-(2-piperydyn-1-yloetoksy)benzylo]-3-metylo-1H-indol-5-ol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
14. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera 2-(4-hydroksyfenylo)-1-[3-metoksy-4-(2-azepan-1-ylo-etoksy)benzylo]-3-metylo-1H-indol-5-ol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.

PL 194 750 B1
15. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalną sól jednego lub więcej estrogenów stanowi sól sodowa.
16. Zastosowanie kompozycji w zastrz. 1 do leczenia lub zapobiegania utracie masy kostnej u ssaków, polegającego na podawaniu wymagającemu takiego leczenia ssakowi skutecznej ilości estrogenu i skutecznej ilości związku określonego w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
17. Zastosowanie kompozycj określonej w zastoz. 1 do leczenia lub zapobiegania ssanom lub objawom chorobowym, które są związane lub są skutkiem niedoboru estrogenu u ssaków, polegającego na podawaniu wymagającemu takiego leczenia ssakowi skutecznej ilości estrogenu i skutecznej ilości związku określonego w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
18. Zastosowanie kompozyt określonej w zastrz. 1 do leczenia lub zapobiegania chorobom naczyniowo-sercowym u ssaków, polegającego na podawaniu wymagającemu takiego leczenia ssakowi skutecznej ilości estrogenu i skutecznej ilości związku określonego w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
19. Zastosowanie kompozyccj określonej w zastrz. 1 do leczenia lub zapobiegania chorobom będącym skutkiem proliferacji lub nienormalnego rozwoju, działania lub wzrostu tkanek macicy lub tkanek podobnych do macicy u ssaków, polegającego na podawaniu wymagającemu takiego leczenia ssakowi skutecznej ilości estrogenu i skutecznej ilości związku określonego w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
20. Zastosowanie według zastrz. 19, znamienne tym, że leczoną chorobą jest endometrioza.
21. Produkt, znamienny tym, że obejmuje jeden lub więcej estrogenów wybranych z grupy składającej się z ekwiliny, ekwileniny, estradienu, etynyloestradiolu, 17b-estradiolu, 17alfa-dihydroekwileniny, 17b-dihydroekwileniny, menstranolu, skoniugowanych estrogenów, estronu, siarczanu 17alfa-estradiolu, delta8,9-dihydroestronu, ekwolu i enterolaktonu lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz związek o wzorze (I) lub (II) określone w zastrz. 1 jako połączony preparat do jednoczesnego, oddzielnego lub kolejnego stosowania w leczeniu lub zapobieganiu chorobie sercowonaczyniowej lub chorobom będącym skutkiem proliferacji lub nienormalnego rozwoju, działania lub wzrostu tkanek macicy lub tkanek podobnych do macicy u ssaków, albo stanom lub objawom chorobowym, które są spowodowane lub związane z niedoborem estrogenu.