CZ20004254A3 - Farmaceutický prostředek - Google Patents

Farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ20004254A3
CZ20004254A3 CZ20004254A CZ20004254A CZ20004254A3 CZ 20004254 A3 CZ20004254 A3 CZ 20004254A3 CZ 20004254 A CZ20004254 A CZ 20004254A CZ 20004254 A CZ20004254 A CZ 20004254A CZ 20004254 A3 CZ20004254 A3 CZ 20004254A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
alkyl
benzyl
phenyl
ethoxy
Prior art date
Application number
CZ20004254A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ299334B6 (cs
Inventor
James Harrison Pickar
Barry Samuel Komm
Original Assignee
American Home Products Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22151320&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20004254(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by American Home Products Corporation filed Critical American Home Products Corporation
Publication of CZ20004254A3 publication Critical patent/CZ20004254A3/cs
Publication of CZ299334B6 publication Critical patent/CZ299334B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká použití nových 2-fenyl-1-[4-(2-amino-etoxy)benzylj-indolových sloučenin jako výhodných estrogenních činidel v kombinaci s estrogeny, a farmaceutických přípravků a postupů léčby těmito sloučeninami.
Dosavadní stav techniky
Jde především o hormonální substituční terapii k prevenci úbytku kostní tkáně u žen v postmenopauze. Běžným postupem je substituční terapie estrogeny ve formě přípravků obsahujících estron, estriol, etynyl-estradiol, 17-B-estradiol, esterifikované estrogeny nebo přirozené konjugované estrogeny (tj. Premarin® - konjugované estrogeny fi Wyeth-Ayerst) nebo syntetické estrogeny. U některých pacientů je tato terapie kontraindikovaná pro proliferativní účinky samostatně podávaných estrogenů (estrogenů, které se nepodávají v kombinaci s progestiny) na děložní tkáň. Tato proliferace je spojená s častějším výskytem endometriózy a/nebo rakoviny endometria. Účinek samostatně podávaných estrogenů na prsní tkáň není zcela prokázaný, aleje možný. Je tedy evidentní potřeba podání estrogenů, které mají požadovaný pozitivní vliv na kostní tkáň při minimalizaci proliferativních účinků na děložní a prsní tkáň. Některé nesteroidní antiestrogeny ovlivňují kostní tkáň nejen u ovariektomizovaných pokusných krys, ale i léčených pacientů. Tamoxifen (Novadex® genericky tamoxifen citrát, fi. Zeneca Pharmaceuticals, Wilmington, Delaware) se například používá k paliativní léčbě rakoviny prsu a byl popsán jeho estrogenní agonistický účinek na lidskou kostní tkáň. Je nutno připomenout, že byl pozorován i částečný agonistický účinek Tamoxifenu na děložní tkáň. Je popsán účinek Raloxifenu (benzothiofenového antiestrogenu), který vede ke stimulaci růstu děložní • ·
thiofenového antiestrogenu), který vede ke stimulaci růstu děložní tkáně menšího rozsahu než Taloxifenu u ovariektomizované krysy, při stejném účinku na kostní tkáň. Odkazujeme na rozbor tkáňově selektivních estrogenů uveřejněném v článku „Tissue-Selective Action of Estrogen Analogs“ (Bone sv. 17, č. 4, říjen 1995, 181S 190S.
Použití indolů jako antagonistů estrogenů je popsáno Von Angererem v Chemical Abstracts, sv. 99, č. 7 (1983), článek č. 53886u, dále v J. Med. Chem. 1990, 33, 2635-2640; J. Med. Chem. 1987, 30, 131-136 a dále v Ger. Offen., DE 3821148 A1 891228 a WO 96/03375.
Tyto sloučeniny jsou strukturálně podobné sloučeninám podle současného vynálezu, ale funkčně rozdílné, neboť sloučeniny obsahující zásaditý amin neobsahují fenylovou skupinu, který upevňuje vedlejší řetěz.
Přihláška WO A95/17383 (Karao Bio AB) popisuje indolové antiestrogeny s dlouhými přímými řetězci. Mezi další přihlášky patří WO A93/10741, která popisuje 5-hydroxy-índoly s velkým množstvím postranních řetězců. Mezinárodní přihláška WO 93/23374 (Otsuka Pharmaceuticals, Japonsko) popisuje sloučeniny, které jsou strukturálně podobné sloučeninám podle současného vynálezu, kromě sloučeniny, ve které R3 v obecném vzorci I a II podle současného vynálezu je thioalkyl. Odkaz také nezahrnuje takové sloučeniny, které mají řetězec z indolového dusíku mající stejnou strukturu jako sloučeniny podle současného vynálezu.
Ve svém článku „Postmenopausal Hormone replacement therapy with estrogen periodically supplemented with antiestrogen“ (Am. J. Obstet. Gynecol., sv. 140, č, 7, 1981, str. 878-792) popisuje Kauppila a spol. studii postmenopauzální sedmitýdenní terapie estrogeny, a následně desetidenní terapií antiestrogenem clomifencitrátem.
• ·
V dalším článku Comparison of Megestrol Acetate a Clomiphene Citráte as Supplemental Medication in Postmenopausal Oestrogen Replacement Therapy „ (Arch. Gynecol. (1983), 234:4958) popisuje Kauppila a spol. kombinovanou terapii žen po menopauze buď megestrol-acetátem nebo klomifen-citrátem.
V US patentu č.4 894 373 (Young) se vysvětluje použití antiestrogenů, včetně klomifenu a jeho izomerů, citrátů a derivátů, bez přítomnosti estrogenu k léčbě menopauzálních symptomů a k léčbě nebo prevenci osteoporózy. US č. 5 552 401 (Cillinan a spol.) popisuje benzothiofenové sloučeniny v léčbě různých lékařských indikací spojených s postmenopauzálním syndromem, fibroidním onemocněním dělohy, endometriózou a proliferací aortálních hladkých svalových buněk. Tyto sloučeniny se použili ve farmaceutických přípravcích které obsahovaly estrogen nebo progestin.
U.S. patent č. 5 646 137 a č. 5 591 753 (obě vydané Black et al.) obsahuje popis léčby osteoporózy přípravky obsahující arylbenzothiofenové sloučeniny raloxefinového typu ve spojení s progestinem (medroxy-progesteronem, norethindronem nebo norethynodrelem) nebo jejich farmakologicky vhodných solí.
US patent č. 5 550 107 (Labrie) předkládá vynález zahrnujícího léčbu prsního nebo endometriálního karcinomu společně s minimálně s jednou sloučeninou vybrané ze skupiny androgenů, progestinů, s minimálně jedním inhibitorem tvorby steroidních pohlavních hormonů, především 17-B-hydroxysteroid-dehydrogenázy a aromatázové aktivity, s minimálně jedním inhibitorem sekrece prolaktinu, jedním inhibitorem vylučování růstového hormonu a s jedním inhibitorem vylučování ACTH.
U.S. patent č. 5 672 609 (Bryant a spol.) popisuje pyridinové sloučeniny vhodné k léčbě post-menopauzálního syndromu a přípravky obsahující estrogen nebo progestin.
U.S. patent č. 5 534 527 (Black a spol..) vysvětluje použiti arylbenzo-thiofenů a estrogenů k léčbě řídnutí kostní tkáně.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří farmaceutické přípravky a postupy jejich užití, včetně sloučenin obecného vzorce I a II ve spojení s estrogeny, především v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky vhodnými nosiči a pomocnými látkami.
Přípravky podle současného vynálezu lze podat pro léčbu postmenopauzálního syndromu u žen, včetně perimenopauzálních a post-menopauzálních symptomů. Současné přípravky a postupy léčby lze použít ke zmenšení nežádoucích vedlejších účinků terapie estrogeny a lze je použít ke zmenšení množství estrogenů požadovaného v určitém terapeutickém postupu.
Sloučeniny podle obecného vzorce I a II jsou agonisté/ /antagonisté estrogenů vhodné k léčbě onemocnění spojených s nedostatkem estrogenů popsaných v EP-A-0802183 (vydané 22.října 1997). Sloučeniny jsou schopné působit antagonisticky proti 17-S-estradiolu, přičemž způsobují malou stimulaci dělohy, pokud jsou podávány samostatně.
Podstata vynálezu se týká použití sloučeniny obecného vzorce I nebo II v kombinaci s jedním nebo více estrogeny. Jde o tyto obecné vzorce I a II:
• ·
kde:
Rí nezávisle označuje vodík, hydroxyskupinu, přímý nebo větvený řetězec C1-C12 esterů nebo přímý nebo větvený řetězec Ci-Ci2 alkyl-éterů, halogeny nebo (^-04 halogenované étery včetně trifluor-metyl-éteru a trichlor-metyl-éteru.
R2, R3, R4, Rs a Re jsou nezávisle vodík, hydroxyskupina nebo přímý nebo větvený řetězec Ci-C12 esterů nebo přímý nebo větvený řetězec C1-C12 alkyl- éterů, halogeny nebo C1-C4 halogenované étery včetně trifluor-metyl-éteru a trichlór-metyl-éteru, kyanoskupina, přímý nebo větvený řetězec Ci-Ce alkylu nebo trifluormetyl, za předpokladu, že R1 je vodík a R2 není hydroxyskupina.
X nezávisle označuje vodík, Ci-Cealkyl, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluor-metyl, halogen:
n je 2 nebo 3;
Y nezávisle znamená:
a) skupinu:
\
Rg kde R7 a Re nezávisle označují vodík, Ci-C6, alkyl nebo fenyl vhodně substituovaný kyanoskupinou, přímý nebo větvený řetězec CvCe alkylu, přímý nebo větvený řetězec Ci-C6 alkoxy, halogen, hydroxyskupinu, -CF3, nebo -OCF3;
nebo R7 a Rg jsou vzájemně spojeny jako -(CH2)p-, kde p znamená celé číslo od 2 do 6, především 4 až 6. Takto připravený kruh se vhodně substituuje jedním až třemi substituenty - například C-i-C3 alkylem, trifluor-metylem, halogenem, vodíkem, fenolem, nitroskupínou a/nebo kyanoskupinou.
• ·
b) pětičlenný nasycený, nenasycený nebo částečně nenasycený beterocyklus obsahující maximálně dva heteroatomy (-O-, -NH-, -NfCj.C^ alkyl)-, -N= a -S(O)m-, kde m znamená celé číslo od 0 do 2), vhodně substituovaný jedním až třemi substituenty, kterými mohou nezávisle být hydroxyl, halogen, C1-C4 alkyl, tríhalogenmetyl-, Ci-C4 alkoxy, tri halogen metoxy-, C1-C4acyloxy-, Ci-C4alkylthio-, Ci-C4 alkylsulfinyl, Ci-C4 alkylsulfonyl, hydroxy (Ci-C4)alkyl, -CO2H, -CN-, -CONHR, -NH2, Ci~C4alkylamino, di-(Ci-C4)alkylamino, -NHSO2Ri, -NHCORí, -NO2 a fenyl vhodně substituovaný jedním až třemi (C^C^alkyly, kde R1 je shora definován neboje Ci-C6 alkyl;
c) šestičlenný nasycený, nenasycený nebo částečně nenasycený heterocyklus obsahující maximálně dva heteroatomy (-0-, -NH-, -N(Ci-C4 alkyl)-, -N= a -S(0)m-, kde m znamená celé číslo od O do 2), vhodně substituovaný jedním až třemi substituenty, kterými mohou nezávisle být vodík, hydroxyl, halo, Ci-C4 alkyl, tríhalogenmetyl, Ci-C4 alkoxy, trihalogen metoxy, CT-C^cyloxy, Ci-C4alkylthio, Ci-C4alkylsulfinyl, Cj-C-talkylsulfonyl, hydroxy (Ci-C4)alkyl, -CO2H, -CN-, -CONHR, -NH2, Ci-C4alkylamino, di-(Ci-C4)alkylamino, -NHSO2R1, NHCOR1, -NO2 a fenyl vhodně substituovaný jedním až třemi (C-ι-C4)alkyly;
d) sedmičlenný nasycený, nenasycený nebo částečně nenasycený heterocyklus obsahující maximálně dva heteroatomy (atom kyslíku -Ο-, -NH-, -N(C1-C4 alkyl)-, -N= a -S(0)m-, kde m znamená celé číslo od O do 2) vhodně substituovaný jedním až třemi substituenty, kterými mohou nezávisle být vodík, hydroxyl, halogen, Ci-C4alkyl, tríhalogenmetyl, Ci-C4alkoxy, trihalogenmetoxy, Ci-C4acyloxy, Ci-C4alkylthio, Ci-C4alkylsulfinyl, C1-C4alkylsulfonyl, hydroxy(Ci-C4)alkyl, -CO2H, -CN-, -CONHR, -NH2, Ci-C4alkylamino, di-(Ci~C4)alkylamino, -NHSO2R1, NHCORn -N02 a fenyl vhodně substituovaný jedním až třemi (C1-C4)alkyly; nebo
e) bicyklický heterocyklus obsahující 6-12 uhlíkových atomů přemostěných nebo fúzovaných, obsahující maximálně dva hetero• · atomy (atom kyslíku, -NH-, -N(CiC4 alkyl)- a -S(O)m-, kde m znamená celé číslo od 0 do 2) a vhodně substituovaný jedním až třemi substituenty, kterými mohou nezávisle být vodík, hydroxyl, halogen, Ci-C4alkyi, trihalogenmetyl, C1-C4alkoxy, trihalogenmetoxy, CiC4acyloxy, Ci-C4alkylthio, C1-C4aikylsulfinyl, C1-C4alkylsulfonyl, hydroxy (Ci-C4)alkyl, -CO2H, -CN-, -CONHR, -NH2, C-i-C4alkylamino, di-(Ci-C4)alkylamino, -NHSO2R1, NHCOR1, -NO2 a fenyl vhodně substituovaný jedním až třemi (CrC4)alkyly;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Vhodnějšími přípravky obsahujícími sloučeninu podle současného vynálezu jsou přípravky obsahující spolu s jedním nebo více farmaceutickými nosiči nebo pomocnými látkami:
a) jeden nebo více estrogenů a
b) jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I nebo II, kde:
Ri označuje vodík, hydroxyskupinu nebo C1-C12 estery nebo C1-C12 alkyl-étery, halogen;
R2, R3, R4, Rs a R6 označuje vodík, hydroxyskupinu nebo C1C12 estery nebo C1-C12 alkyl-étery, halogen, kyanoskupinu, C}-C6 alkyl nebo trihalogenmetyl, především trifluormetyl, za předpokladu, že R1 je vodík a R2 není hydroxy-skupina;
X označuje vodík, Ci-C6alkyl, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluor-metyl, halogen:
Y je skupina
N
Ry \
r8 • ·
kde:
R7 a Re označuje nezávisle vodík, Ci-Cgalkyl nebo jsou sloučené pomocí (CH2)p-, kde p znamená celé číslo 2 do 6, za vzniku kruhu, který je vhodně substituovaný maximálně třemi substituenty (vodík, hydroxyl, halogen, Ci-C4alkyl, trihalogenmetyl, Ci-C+alkoxy, trihalometoxy, C1-C4 alkylthio, C1-C4alkylsulfinyl, Ci-C4alkylsulfonyl, hydroxy(Ci-C4)alkyl, -CO2H, -CN, -CONH(Ci-C4)alkyl, -NH2,
C1-C4 alkylamino, C1-C4 dialkylamino, NHSO2(Ci-C4)alkyl, -NHCO(C1-C4)alkyl a -NO2;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Kruhem, který se připraví spojením R7 a Rg, mohou být aziridinový, azetidinový, pyrolidinový, piperidinový, hexametylenaminový nebo heptametylen-aminový cyklus.
Nejvhodnější sloučeninou podle současného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a II, kde:
Rj je hydroxy skupina,
R2 - Rg jsou shora definovány,
X označuje chlór, NO2, CN, CF3 nebo CH3 a
Y je skupina:
\ /R?
N \
r8 a R7 a Rg jsou společně spojeny jako -(CH2)r-, kde r znamená celé číslo od 4 do 6, za vzniku kruhu vhodně substituovaného maximálně třemi substituenty (vodík, hydroxyl, halogen, Ci-C4alkyl, trihalometyl, Ci-C4alkoxy, tri halogen metoxy, C1-C4alkylthio, Ci-C4alkyl-sulfinyl, Ci-C4alkylsulfonyl, hydroxy(Ci-C4)alkyl, -CO2H,
-CN, -CONH(Cl-C4alkyl) , -NH2, Cl-C4alkylaminoskupinu, di-(Cl-C4alkylaminoskupinu, -NHSO2C1-C4alkyl, -NHCOC1-C4alkyl a -NO2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
V dalším provedení vynálezu mohou symboly R7 a Rs tvořit skupinu -(CH2)p-, kde p znamená celé číslo 2 až 6, s výhodou 4 až 6, takto vzniklý kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substítuenty ze skupiny Cl-C3alkyl, trifluormethyl, atom halogenu, fenyl, nitroskupina a kyanoskupina.
Vynález rovněž zahrnuje sulfáty, sulfamáty a sulfátové estery, vytvořené na fenolových skupinách. Sulfáty je možno připravit reakcí s oxidem sírovým v přítomnosti aminu, jako pyridinu, trimethylaminu, triethylaminu a podobně. Sulfamáty je možno připravit reakcí se sulfamoylchloridem, příslušně substituovaným aminoskupinou nebo alkylaminoskupínami. Estery se připravují reakcí volného fenolu s alkansulfonylchloridem v přítomnosti baze, například pyridinu.
Vynález zahrnuje také farmaceuticky přijatelné soli, vytvořené jako adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Z anorganických kyselin může jít o kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, sírovou, fosforečnou nebo dusičnou, z organických kyselin je možno použít kyseliny octovou, propionovou, citrónovou, jablečnou, maleinovou, vinnou, ftalovou, jantarovou, methansulfonovou, toluensulfonovou, naftalen-sulfonovou kyselinu, kamforsulfonovou a benzensulfonovou kyselinu. Je známo, že sloučeniny obsahující zásaditý dusík, mohou tvořit komplex s mnoha různými kyselinami (protickými a neprotickými). Obvykle preferujeme sloučeninu podle současného vynálezu ve formě kyselé adiční soli.
Vynález se týká i kvartérních amonných solí sloučenin podle současného vynálezu, které lze připravit reakcí nukleofilních aminů vedlejšího řetězce s vhodnými reakčními alkylačními činidly (alkylhalidem nebo benzylhalidem).
Sloučeniny podle současného vynálezu se připraví podle jedné z následujících možností:
a) reakcí sloučeniny vzorce
,kde n, Ri-Re a X jsou shora definované a hal je chlór nebo bróm, se sloučeninou vzorce:
Η N R 7 R 8 ,kde R7 a Rg jsou shora definované zbytky, za vzniku a odpovídajících sloučenin vzorce I nebo II;
nebo • · • · »· · · · ·
b) reakcí sloučeniny vzorce
,kde R1-R4 a X jsou shora definované, za přítomnosti báze (hydridu sodného) se sloučeninou vzorce:
,kde n, R5, Re a Y jsou shora definované a hal znamená halogen (chlór nebo bróm), za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I.
Během přípravy lze jakoukoli reakční substituční skupinu chránit a následně ji odstranit;
lze také přeměnit fenolovou skupinu na fosfát, sulfát, sulfamát nebo ester sulfátu;
dále lze přeměnit sloučeninu obecného vzorce I nebo II na farmaceuticky vhodné soli.
Postupy přípravy
Sloučeniny podle současného vynálezu lze připravit podle obecného schématu 1:
Schéma 1
Počáteční syntéza indolu zahrnuje zahřívání vhodně substituovaného alfa-brom-ketonu (b) s požadovaným anilinem v dimetylformamidu za vzniku indolu (c). Produkt se alkyluje benzyl-chloridem (e) za vzniku
substituovaného indolu (f). Benzylchlorid (e) lze přímo připravit z aldehydu (d) ve dvou uvedených krocích. Produkt (g) lze připravit z (f) redukcí na ester, konverzí alkoholu na bromid, nahrazením bromidu požadovaným aminem ve vhodném rozpouštědle (tetrahydrofuranu nebo dimetylformamidu) a konečně eventuálním odstraněním ochranných skupin. Odstranění ochranných skupin je nutné pokud R1 nebo R2 nebo oba zbytky jsou chráněný fenol. Preferovanou ochrannou skupinou je benzylová skupina, kterou lze vhodně odstranit několika vhodnými postupy, především hydrogenolýzou.
Vhodnějším postupem je alternativní syntéza sloučenin s X=H, halogenem, trifluor-metylem, kyanoskupinou, nitroskupinou.
Sloučeniny s halogenem na pozicí 3 lze připravit za použití Nchlorsukcinamidu, N-bromsukcinamidu nebo N-jodsukcinamidu. Získané 3-jodindolové sloučeniny lze použít jako prekurzory 3-trifluormetylových sloučenin připravených vazebnou reakcí za přítomnosti katalyzátoru paladia a bistrifluor-metylu rtuťnatého.
Sloučeniny s kyanoskupinou v 3-pozici lze připravit elektrofilickou kyanizací nebo alternativně lze 3-pozici formylovat (například formyliminiovou solí), pak se formyl-skupina přemění na oxim, a následně se dehydratuje na nitril. 3-Kyano-sloučeniny lze eventuálně připravit reakcí 3-nesubstituovaného indolu s chlorsulfonyl-izokyanátem, a následně s trietylaminem.
Sloučeninu s nitroskupinou v 3-pozici lze připravit působením dusitanu sodného a kyselinou octovou na indol. Tyto rutinní způsoby nejsou limitující, lze použít jiné v oboru známé způsoby přípravy.
čta. 4$ ·· • · · ·
Schéma 2
V následujících schématech je znázorněna syntéza vybraných příkladů:
·« • · ··
Schéma 3
Syntézu analogů produktu příkladu 66 s řetězcem s třemi uhlíky mezi kyslíkem a bazickým aminem lze provést podle schématu 4.
Schéma 4
Přiklad 166 »· »· Μ • · · · · • · · ♦ • · · · · • · · · · ·· * *·· ··
Postup syntézy podle schématu 4 lze použít pro přípravu sloučenin se dvěmi uhlíkovými řetězci, které jsou odpovídají sloučenině příkladu 97 ve schématu 3. Přípravu takové sloučeniny popisuje schéma 4a ilustrující přípravu sloučeniny příkladu 127.
Schéma 4a
OBn OBn
Cl ·· «· « * · · • · · ♦ · ♦ · ·· »···
Pro přípravu indolů s alternativními substituenty (kyanoskupinou nebo chlór) v 3-pozici indolu se použije 3-nesubstituovaný indol (příklad 141) jako prekurzor. Indol se připraví metodou podle Fishera za použití hydrazonu připraveného kondenzací 4-benzyl-oxyaceto-fenonu CAS č. [54696-05-8] a 4-benzyl-oxyfenyl-hydrazinu CAS č. [51145-585], Hydrazon č. 140 se cyklizuje v kyselině octové za použití chloridu zinečnatého za vzniku požadovaného indolu č. 141. Příprava je popsána schématem 5.
Schéma 5
- - OBn
Příklad 141
Příprava 3-chloroindolových sloučenin je demonstrována na přípravě sloučeniny příkladu 134 a popsána schématem 6. Indol č.141 schématu 5 se uvede do chlorinace N-chlorsukcinamidem. Takto připravený 3-chlorindol č. 142 se zpracuje podle schématu 3 na výsledný produkt.
Schéma 6
BnO
H
Příklad 141
NCS
CH2CI2
BnO
OBn
Podle schématu 3
OH . Příklad 134
3-Kyano-sloučeniny se připraví z prekurzoru indolu č. 141 podle schématu 7. Do reakce se uvede prekurzor indolu č. 141 s chlorsulfonyl-izokyanátem, a následně se přidá trietylamin za vzniku
3-kyanoindolu č. 155. Vedlejší řetězec se připraví konverzí benzylového roztoku alkoholu sloučeniny CAS č. [111 728-87-1] na benzylový roztoku bromidu č. 156 za použití roztoku thionyl-bromidu v tetrahydrofuranu. Indol se za použití hydridu sodného alkyluje vedlejším řetězcem v dimetylformamidu za vzniku meziproduktu č.
157. Tento produkt lze zpracovat na konečný produkt č. 138 podle schématu 4.
Schéma 7
[111728-87-1 Pl
NaH
DMF
Příklad 157
Příklad 138
Sloučeniny obecného vzorce I a II jsou částečnými agonisty estrogenů a vynikají vysokou afinitou k receptorům estrogenu. Sloučeniny podle současného vynálezu nezpůsobují zvýšení vlhké děložní hmotnosti na rozdíl od ostatních estrogenů. Sloučeniny podle současného vynálezu jsou vhodné pro léčbu nebo prevenci onemocnění u savců nebo stavů spojených s nedostatkem estrogenu. Tato tkáňová selektivita dovoluje využití estrogenní aktivity v určitých tkáních, především v kostech, zatímco mají omezený účinek na ostatní tkáně, především děložní tkáň.
Mezi estrogeny použitelné v přípravcích podle současného vynálezu patří: estron, estriol, ekvilin, estradien, ekvilenin, ethinylestradiol, 17-B-estradiol, 17ct-dihydroekvilenin, 17-B-dihydro-ekvilenin (U.S. patent č. 2 834 712), 17a-dihydroekvilin, 17-B-dihydroekvilin, menstranol a konjugované estrogenní hormony (Wyeth-Ayerst Laboratories' Premarin®).
Lze použít fytoestrogeny (ekvol nebo enterolakton).
Preferovanou podstatou tohoto vynálezu jsou farmaceutické přípravky a postup terapie pomocí konjugovaných estrogenních hormonů (Wyeth-Ayerst Laboratories’ Premarin®) s jedním nebo více sloučeninami obecného vzorce I nebo II. V současném přípravku lze použít esterifikované estrogeny (Estratab®, Solvay Pharmaceuticals lne. )
Vynález se týká použití solí aplikovaných estrogenů, především jejich sodných solí. Příklad takových solí jsou: sodná sůl sulfátu estronu, sodná sůl ekvilin-sulfátu, sodná sůl 17alfa-dihydroekvilinsulfátu, sodná sůl 17alfa-estradiol-sulfátu, sodná sůl delta8,9dehydroestron-sulfátu, sodná sůl ekvilenin-sulfátu, sodná sůl 17betadihydroekvilin-sulfátu, sodná sůl 17alfa-dihydroekvilenin-sulfátu, sodná sůl 17beta-estradiol-sulfátu, sodná sůl 17beta-hydroekvileninsulfátu, estron sulfát 3-sodný, ekvilin sulfát 3-sodný, 17alfa23
dihydroekvilin sulfát 3-sodný, 3beta-hydroxy-estra-5(10),7-dien-17-on sulfát 3-sodný, 5alfa-pregnan-3beta-20R-diol sulfát 20-sodný, 5alfapregnan-3beta,16alfa-diol sulfát 3-sodný, delta(8,9)-dehydroestron sulfát 3-sodný, estra-3beta,17alfa-diol sulfát 3-sodný, 3beta-hydroxyestr-5(10)-en-17-on sulfát 3-sodný nebo 5alfa-Pregnan3beta,16alfa,20R-triol sulfát 3-sodný. Vhodné soli estronu, ale nelimitující, jsou i sodné a piperátové soli.
Sloučeniny podle současného vzorce obecného I a II jsou tkáňově selektivní sloučeniny, které se chovají jako agonisté estrogenu, protože snižují hladinu cholesterolu a zabraňují úbytku kostní tkáně, nebo jako antagonisté. Sloučeniny podle současného vynálezu lze použít při léčbě osteoporózy, hypertrofie prostaty, neplodnosti, karcinomu prsu, endometriální hyperplazie, karcinomu endometria, endometriózy, cystické glandulární hyperplazie, hyperplazie děložní, cervikální hyperplazie, benigní prostatické hyperplazie, kardiovaskulárních onemocnění, Alzheimerovy choroby a melanomu nebo jako antikoncepce.
Sloučeniny podle současného vynálezu lze použít k léčbě sekundární osteoporózy, především vzniklé na základě hormonální dysbalance - při vysoké hladině glukokortikoidů, hyperparathyroidismus, hyperthyroidismus, hypogonadismus, hyperprolaktinémie a diabetes mellitus. Úbytek kostní tkáně může být způsoben léky - při léčbě heparinem, barbituráty nebo kortikosteroidy; dále při nadměrném příjmu alkoholu nebo kouřením. Lékově navozená ztráta kostní tkáně vzniká při léčbě gonadotropin uvolňujícím hormonem (GnRH nebo LHRH) nebo syntetickými antagonisty nebo agonisty GnRH (leupropide acetát inj., Tap Pharmaceuticals lne. - Lupron® nebo goserelin acetát impl., Zeneca Pharmaceuticals - Zoladex®). Ztráta kostní tkáně může být způsobena nedostatkem pohybu, imobilizací, chronickým renálním selháním, malabsorbčním syndromem, onemocněním jater, chronickým obstrukčnřm onemocněním plic, revmatickou arthritis nebo sarkoidózou.
• · η · · · · • · · · · ·· · • · · · · · • · · ·· » · ····
Přípravky obsahující sloučeninu podle současného vynálezu lze použít jako hormonální substituční terapii žen v postmenopauze nebo při jiných deficiencích estrogenu, při kterých je žádoucí substituční terapie. Symbiotická aktivita sloučenin a estrogenu(ů) podle současného postupu léčby je velmi žádoucí pro výhodné zamezení vedlejších účinků terapie estrogeny, jako je krvácení a/nebo nadměrná endometriální stimulace, která vede k endometriální hyperplazíí nebo endometrióze. Tyto přípravky lze použít při léčbě nebo jako prevence nadměrné estrogenní děložní stimulace u savců.
Přípravky podle současného vynálezu lze použít k léčbě úbytku kostní tkáně způsobené dysbalancí mezi tvorbou nové tkáně a resorpcí staré tkáně. K takovým ztrátám dochází u žen v postmenopauze, u žen po hysterektomii / ovarektomii, u pacientů léčených kortikosteroidy, u pacientů s gonadální dysgenezí, a u Cushingovy syndromu. Zvláštní potřebu podpory tvorby kostní tkáně mají pacienti se zlomeninami kostí, u pacientů s defektní kostní strukturou, pacientů po chirurgických operacích kostí a/nebo po implantaci protézy.
Přípravky lze použít při léčbě artritidy, Pagetovy nemoci, osteomalacie, osteohalisterézy, karcinomu endometria, mnohočetného myelomu nebo karcinomu se zhoubným účinkem na kostní tkáň. Postupu léčby u shora popsaných onemocnění je míněno podání farmaceuticky účinného množství jedné nebo více sloučeniny podle současného vynálezu obecného vzorce I a II nebo jejich farmaceuticky vhodných solí společně s terapeuticky vhodným množstvím estrogenu indikovaným pacientům.
Podstatou vynálezu jsou také farmaceutické přípravky obsahující jeden nebo více sloučenin podle současného vynálezu a/nebo jejich farmaceuticky vhodné soli, společně s jedním nebo více farmaceuticky vhodnými nosiči a pomocnými látkami.
Estrogeny řídí mnoho fyziologických procesů. Primární cílovou tkání estrogenů jsou orgány reprodukce (vaječníky, děloha a pochva), prsní žláza, kostní skelet, kardiovaskulární systém a centrální nervový systém. Snížení cirkulujících estrogenů vede k mnoha změnám: je zastavena reprodukční schopnost, nastává amenorea, dochází k atrofii dělohy a ke snížení vlhkosti pochvy (defekt keratinizace); prsní tkáň je relativně inaktivní; dochází ke zvýšení ztráty kostní tkáně (2-7%) na rozdíl od normálních 0,5-1,0% ročních ztrát pacientů nad 35 let; dochází ke změnám profilu lipidů (zvyšuje se hladina lipoproteinu LDL a snižuje se hladina lipoproteinu HDL), které vedou ke zvýšenému riziku kardiovaskulárních onemocnění (infarkt myokardu, mozková mrtvice). Mezi změny centrálního nervového systému patří vazomotorické symptomy (návaly horaka a pocení) a eventuální změny vědomí a paměti.
Substituční terapie estrogeny (ERT) některé tyto změny upravuje, především změny spojené s kardiovaskulárním systémem (snížení LDL, zvýšení HDL, snížení rizika srdečního infarktu), kosterním aparátem (přibývání kostní tkáně, snížení rizika zlomenin) a centrálního nervového systému (snížení frekvence a závažnosti horkých návalů). Odpovídající reprodukční systém není vždy obrazem fyziologického stavu. Jako pozitivní hodnotíme zvýšení vlhkosti pochvy. Mezi negativní odpovědi děložní tkáně na terapii patří hypertrofie a hyperplazie, a dále menstruaci podobné krvácení. Podle studií souvisí exogenní terapie estrogeny se zvýšeným rizikem karcinomu prsní žlázy.
V současné době nejsou ženy s inaktivní dělohou léčeny pouze estrogeny, ale estrogeny v kombinaci s progestinem ke snížení stimulace děložní tkáně. Je tím sníženo riziko endometriálního karcinomu, ale vedlejší účinky terapie progestinem tuto substituční terapii zatěžují.
«
Sloučeniny podle současného vynálezu jako tkáňově selektivní estrogeny (TSE) mají pozitivní účinky na kardiovaskulární systém a kosterní aparát bez negativních účinků na dělohu a prsní tkáň. Kombinace TSE a estrogenů vede k pozitivním účinkům estrogenú na CNS, kosti a kardiovaskulární systém, kombinace má komplementární nebo aditivní účinky na kost a kardiovaskulární systém. Nejdůležitější proměnlivou veličinou je schopnost TSE zabránit vlivu estrogenů na dělohu a prsní tkáň, z kterého vyplývá nejzávažnější negativní účinek samostatně podávaných estrogenů.
Dávkování, způsob podání a schéma dávkování sloučenin obecného vzorce I a II závisí na onemocnění a stavu pacienta a může je určit ošetřující lékař. Preferujeme podání jedné nebo více sloučenin podle současného vynálezu nejprve v malých dávkách, které se zvyšují do navození požadovaných účinků. Dávkování estrogenů v přípravcích podle současného vynálezu lze učit obecnými postupy. Preferujeme dávkování sledovat a určit přesnou dávku, která má požadované účinky při minimální hladině estrogenů.
Účinným podáním sloučenin podle současného vynálezu je jednotlivá dávka od 0,01 mg/den do 1 000 mg/den. Preferuje podání, kde se velikost jednotlivé dávky pohybuje od 1 mg/den do 600 mg/den v jedné nebo ve dvou a více rozdělených dávkách. Nejvhodnějším podáním je denní dávka od 1 mg/den do 150 mg/den. Tyto dávky lze podat jakýmkoli způsobem podání účinné látky orálně, parenterálně (včetně intravenózního, intraperitoneálního a podkožního podání), intravaginálně a transdermálně. V tomto případě rozumíme transdermálním podáním přes tělesný povrch nebo vnitřními sliznicemi včetně epiteliálních a mukózních tkání. Takto lze podat sloučeninu podle současného vynálezu nebo její farmaceutické vhodné soli podat ve formě lotion, krémů, pěn, náplastí, suspenzí, roztoků a čípků (rektálních a vaginálních).
• ·
Mezi orální přípravky obsahující účinné sloučeniny obecného vzorce I a II podané v orální podobě včetně tablet, kapslí, oplatek, bukálních forem, pastilky a tekuté orální přípravky, suspenze a roztoky. Kapsle mohou obsahovat směs účinných sloučenin s inertními plnivy a/nebo ředícími roztoky - s farmaceuticky vhodnými škroby (kukuřičný, bramborový nebo tapoikový škrob), cukry, umělými sladidly, práškovými celulózami (krystalické a mikrokrystalické celulózy), moukou, želatinou a pryžemi.
Vhodné přípravky jako tablety lze připravit odpovídající kompresí, vlhkou granulací a suchou granulací za použití ředidel, vazných činidel, kluzných látek, desintegračních činidel, suspenzních a stabilizačních činidel, včetně stearátu hořečnatého, kyseliny stearové, talku, laurylsulfátu sodného, mikrokrystalické celulózy, karboxy-metylcelulózy vápenaté, polyvinyl-pyrolidonu, želatiny, kyseliny alginové, akáciové pryže, xanthanové pryže, citrátu sodného, komplexního silikátu, uhličitanu vápenatého, glycinu, dextrinu, sacharózy, sorbitolu, fosforečnanu vápenatého, sulfátu vápenatého, laktózy, kaolinu, manitolu, chloridu sodného, talku, bezvodých škrobů a práškových cukrů. Použití orálního přípravku předpokládá pomalejší absorpci přípravku, a tím i opožděný nástup účinku přípravku po jeho podání.
K přípravě čípků lze použít tradiční materiály včetně kakaového másla, s přidáním nebo bez přidání vosků k úpravě teploty tání čípků, a glycerinu. Lze také použít ve vodě rozpustných čípkových základů jako polyetylen-glykolů různé molekulární hmotnosti.
Estrogeny podle současného vynálezu lze podat v obvyklých dávkovačích režimech upravených podle pacientovy tolerance k přípravku, typu terapie a možnosti zachovávat dávkovači schéma. Sloučeniny obecného vzorce I a II lze podat v množství, které působí agonísticky nebo antagonisticky vzhledem podání estrogenů. Při podání konjugovaných estrogenů (USP) jsou preferované denní • · dávky od 0,1 do 5,0 mg, především mezi 0,3 mg do 2,5 mg, nejvhodněji v rozmezí od 0,3 do 1,25 mg/den, Při použití mestranolu nebo etynyl-estradiolu jsou denní dávky od 1 gg do 0,15 mg / den, při použití etynyl-estradiolu jsou denní dávky od 1 gg do 0,3 mg / den, především mezi 2 mg do 0,15 gg /den etynyl-estradiolu.
Sloučeniny podle současného vynálezu lze připravit v čisté formě nebo s farmaceutickými nosiči v poměrech určených podle rozpustnosti, chemických vlastností sloučeniny, podle vybraného způsobu podání a podle obecných farmaceutických pravidel. Farmaceuticky vhodný nosič může být pevný nebo kapalný.
Mezi pevné nosiče lze počítat jednu nebo více substancí, které mohou být zároveň látkami na úpravu chuti, kluznými látkami, rozpouštědly, suspenzními činidly, plnivy, látkami umožňujícími lisování tablet, pojidly, disintegračními činidla tablet nebo obalovým materiálem tablet. U prášků je nosič jemně dělená pevná látka, která je v adiční směsi s jemně dělenou účinnou látkou. U tablet je účinná látka smíšena s nosičem. Tato směs má nutné kompresní vlastnosti umožňující výrobu tablet odpovídající velikosti a tvaru. Prášky a tablety především obsahují až 99% účinné látky. Vhodným pevným nosičem je například fosfát vápenatý, stearát hořečnatý, talek, cukr, laktóza, dextrin, škrob, želatina, celulóza, metyl-celulóza, sodný sůl karboxymetyl-celulózy, polyvinyl-pyrolidin, vosky o nízké teplotě tání a iontoměničové pryskyřice.
Mezi kapalné nosiče patří roztoky, suspenze, emulze, sirupy, elixíry a tlakové přípravky. Účinnou složku lze rozpustit nebo uvést do suspenze ve farmakologicky vhodných nosičích, respektive ve vodě, organických rozpouštědlech, směsi obou nebo ve farmaceuticky vhodných olejích a tucích. Kapalný nosič může obsahovat jiná vhodná farmaceutická aditiva - rozpouštědla, emulzifikační činidla, pufry, konzervační činidla, sladidla, barviva, suspenzní činidla, zahušťující činidla, činidla na úpravu chuti, činidla upravující osmotický tlak.
• · ♦ ··
........... '·’
Vhodným příkladem kapalných nosičů pro orální nebo parenterální podání je voda (obsahující shora uvedená aditiva deriváty celulózy, především roztok sodné soli karboxymetylcelulózy), alkoholy (jednosytné a vícesytné alkoholy) a jejich deriváty, lecitiny a oleje (frakcionovaný kokosový olej a arašídový olej). Pro parenterální podání lze použít estery olejů a izopropyl-myrístát. Sterilní kapalné nosiče jsou vhodné pro přípravu sterilních přípravků pro parenterální podání. Kapalnými nosiči přípravků aplikovaných pod tlakem mohou být halogenované uhlovodíky nebo ostatní farmaceuticky vhodné hnací prostředky.
Kapalné farmaceutické přípravky ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí lze použít pro intramuskulární, intraperitoneální nebo subkutánní injekce. Sterilní roztoky lze podat intravenózně. Sloučeniny podle současného vynálezu lze podat orálně buď ve formě kapalného nebo pevného lékového přípravku.
Sloučeniny podle současného vynálezu lze podat rektálně nebo vaginálně ve formě vhodného čípku, krému, gelu apod.
Pro podání intranasální, íntrabronchiální inhalací nebo insuflací se sloučeniny podle současného vynálezu podají ve formě vodného nebo částečně vodného roztoku, který lze následně upravit na aerosolu.
Sloučeniny podle současného vynálezu lze podat transdermálně za použití transdermálního terapeutického systému s inkorporovanou účinnou látkou a nosiče inertního k účinné látce, netoxického pro pokožku a umožňujícího přenos činidla absorpcí z pokožky do systémového oběhu. Nosič může být ve formě krému, masti, pasty, gelu nebo nosičové fólie. Krémy a masti mohou být viskózní kapaliny nebo polotuhé emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji. Pasty obsahují absorbující prášky jako jejich disperzi ve vazelíně nebo hydrofilní vazelíně obsahující účinnou látku. Jako nosičové fólie k uvolnění účinné látky do krevního řečiště lze použít semipermeabilní membránu pokrývající zásobník s léčivem s nebo bez nosiče • ·
nebo matrici s inkorporovanou účinnou látkou. Jiné nosičové fólie jsou popsány v literatuře.
Dávkování závisí na vybraném přípravku, na způsobu podání, na závažnosti příznaků onemocnění a na cílovém orgánu, který je předmětem léčby. Zpočátku terapie se podávají menší dávky sloučeniny podle současného vynálezu než jsou dávky optimální. Následně se dávky zvyšují k dosažení optimálního efektu léčby. Přesnou dávku pro orální, parenterální, transdermální podání, rektální nebo vaginální čípky, pro intranasální nebo intrabronchiální a ostatní podání určí lékař na základě zkušeností a momentálního stavu pacienta.
Preferujeme farmaceutické přípravky ve formě jednotlivých dávek (tablety nebo kapsle). V takovém případě je přípravek rozdělen na jednotlivé dávky, které obsahují odpovídající množství účinné látky, přičemž je lze v takové formě opatřit obalem jako obalené prášky, ampulky, vialky, předem plněné stříkačky nebo sáčky obsahující tekutou formu přípravku. Jednotlivé dávky lze podat samostatně jako kapsle nebo tablety nebo jako odpovídající množství takových přípravků v jednom balení.
Sloučeniny obecného vzorce I a II a estrogen(y) přípravku podle současného vynálezu lze podat v oddělených dávkách (odděleně v tabletách, pilulkách, prášcích apod.) nebo kombinovaně v jednom přípravku. Pokud je stanoveno optimální dávkování sloučenin I a II a estrogenů, pak je výhodnější jednoduché a snadné podání kombinované. Z řečeného vyplývá, že přípravek podle současného vynálezu může a nemusí obsahovat jiné farmaceuticky účinné látky.
Během reakcí syntézy se používají rozpouštědla - bezvodý Aldrich Sure Seal™ - bez dalšího čištění. Reakční činidla jsou obvykle firmy Aldrich a používají se bez dalšího čištění. Všechny reakce se provádějí v atmosféře dusíku. Chromatografie se prováděla na silikagelu s velikostí ok 230-400 mesh (Merck Grade 60, Aldrich
Chemical Company). Chromatografie na tenké vrstvě se prováděla na deskách Silica Gel 600 F254 (EM Science). 1H NMR spekra se získala na zařízení Bruker AM 400 v DMSO a chemický posun se udává v ppm. Teplota tání sloučenin se určovala na zařízení ThomasHoover a dále se neopravovala. IR spektra se získaly na zobrazovacím difrakčním zařízení Perkin-Elmer nebo na spektrofotometrech Perkin-Elmer 784. Hmotové spektrum se sledovalo na spektrometrech Kratos MS 50 nebo Finnigan 8230. Elementární analýza se prováděla na zařízení pro elementární analýzu Perkin-Elmer 2400. Hodnoty analýzy CHN sloučenin byly v rozsahu 0,4% vypočítaných hodnot.
Syntéza a-brom-ketonů
Postup a
Syntéza alfa-brom-ketonů se stává z jednoduchého rozpuštění počátečního fenyl-ketonu v etyléteru (0,05-0,10 M roztok) při teplotě místnosti a po kapkách se přidá 1,1 ekv. bromu. Spotřeba počátečního materiálu se sleduje TLC. Reakční směs se zpracuje promytím vodným roztokem bikarbonátu sodného, a následně 10% vodným roztokem siřičitanu sodného. Éterový podíl se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a suší nad síranem hořečnatým. Po zahuštění reakční směsi se získají bromketony v dostatečném množství a čistotě. Tyto bromketony se použijí jako takové (bez dalšího čištění nebo určení) v dalším kroku syntézy.
• ·
3-metyl-indoly
Schéma 8
í
H
Tabulka č.1
Příklad X Q
1 H H
1a F OBn
2 H 4'-OBn
6 OBn 4’-0et
7 OBn 4'-OBn
8 OBn 4*-F
9 OBn 3'-OMe, 4' -OBn
10 OBn 3’ ,4'-OCH2O
11 OBn 4'-O-iPr
12 OBn 4'-O-Cp
13 OBn 4'-CF3
14 OBn 4'-CH3
··
15 OBn 4-CI
16 OBn 2'-OMe,4'-OMe
17 OBn 3'-OBn
18 OBn 4'-OBn,3'-F
19 OBn 3'-OMe
20 OBn 4'-OCF3
Postup 1
Ilustrováno jako příklad 7
5-benzyloxy -2-(4-benzyloxy-fenyl)-3-metyl-1 H-indol
Reakční nádoba se naplní 45 g (0,23 mol) 4-benzyloxy-anilinhydrochloridu CAS č. [5114558-5]., 21 g (0,066 mol) 4'-benzyloxy-2bromfenyl-propiofenonu CAS č. [66414-19-5] a 50 ml dimetylformamidu. Reakční směs se 30 minut zahřívá na teplotu refluxu, zchladí se na teplotu místnosti, a pak rozdělí se mezi 250 ml etylacetátu a 100 ml 1N'vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Etylacetátový podíl se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, a pak se suší nad síranem hořečnatým. Roztok se zahustí, zbytek se zpracuje metylen-chloridem a po přidání směsi hexanů vznikne 25 g surové pevné látky jako sraženiny. Pevný produkt se rozpustí v metylenchloridu, vytvořený reakční roztok se odpařuje na silikagelu a vytvořený zbytek se čistí chromatografií za použití směsí metylen-chloridu a hexanu v poměru 1:5 za vzniku 9,2 g žlutohnědé pevné látky s výtěžkem 33% o teplotě tání 150-152°C.
1H NMR (DMSO): 10,88 (s, 1H), 7,56 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,48 (d, 4H, J = 7,9 Hz), 7,42-7,29 (m, 6 H), 7,21 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,13 (d, 2H,
J = 8,8 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 2,2Hz), 6,94 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz),
5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 2,33 (s, 3H);
IR (KBr) 3470, 2880, 2820,1620 cm'1; Hmotové spektrum el m/z 419.
Postup 2 (viz Schéma 8)
Také ilustrováno jako příklad 7
Reakční činidla se neliší od reakčních činidel postupu 1, navíc se ještě použije trietylamin. Na 50,0 g (0,16 mol) bromketonu CAS č. [66414-19-5] ve 200 ml dimetylformamidu se působí s 44 g (0,22 mol) anilin-hydrochloridu CAS č. [51145-58-5] a reakční směs se přibližně 10 minut probublává dusíkem. Přidá se 54,6 ml trietylaminu a reakční směs se 2 hodiny zahřívá na teplotu 12O°C. Zpracování počátečního materiálu (vytvořením skvrny o vyšší polaritě) se potvrdí použitím TLC při eluci směsí etylacetátu ve směsi hexanů. Reakční směs se nechá zchladit a přidá se dalších 48 g anilin-hydrochloridu. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na teplotu 150°C, přidá se dalších 5 g anilin-hydrochloridu a reakční směs se zahřívá na teplotu 150°C dalších 30 min. Reakční směs se nechá zchladit k teplotě místností, a pak se vlije do přibližně 1,5 I vody a extrahuje se 2 I etylacetátu. Pevný produkt se eventuálně rozpustí v dalším etylacetátu. Etylacetátový podíl je promyje 1 I 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného, 1 I vody, nasyceným roztokem chloridu sodného, a pak se suší nad sulfátem hořečnatým a filtruje se. Organické podíly se zahustí za vzniku surové pevné látky, která se míchá s 500 ml metanolu a směs se filtruje. Tento produkt se míchá s 500 ml etyléteru, a pak se filtruje. Pevný produkt se eventuálně míchá s metanolem a éterem do vytvoření bílého produktu o teplotě tání podobné jako u produktu příkladu 7 připraveného podle postupu 1. Výtěžek reakce je 36 g produktu.
Fyzikální vlastnosti indolů
Následující 3-metyl-indoly (č.1- č.20) se vyrobí podle postupu popsaného schématem 2 při zachování postupu 2 za použití vhodně substituovaných bromketonů (připravených podle shora uvedeného postupu) a anilinů (na trhu dostupných: Aldrich) jako počátečních materiálů.
Příklad 1
2-fenyl-3-metyl-1 H-indol Teplota tání = 90 -94°C.
1H NMR (DMSO): 11,13 (s, 1H), 7,68 - 7,64 (m, 2H), 7,37 - 7,46 (m, 3H), 7,37 - 7,32 (m, 2H), 7,12 - 7,06 (m, 1H), 7,03 - 6,97 (m, 1H),
2,40 (s, 3H);
Hmotové spektrum el m/z 207 (M+).
Příklad 1a
5-Fluor-2-(4-benzyloxy-fenyl)-3-metyl-1 H-indol Teplota tání = 143 -146°C.
Příklad 2
2-(4-benzyloxy-fenyl)-3-metyl-1 H-indol Teplota tání =118 -12O°C.
1H NMR (DMSO): 11,03 (s, 1H), 7,57 (dd, 2H, J = 2,0 Hz, 6,6 Hz), 7,48-7,46 (m,3H), 7,44-7,28 (m,4 H), 7,18-7,11 (m, 2H), 7,08 - 7,03 (m, 1H), 7,0 - 6,95 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 2,36 (s, 3H);
Hmotové spektrum el m/z 313 (M+).
Příklad 3
5-benzyloxy-2-fenyl-3-metyl-1 H-indol Teplota tání = 141 - 144°C.
1H NMR(DMSO): 10,98 (s, 1H), 7,66-7,61 (m, 2H), 7,51-7,44 (m, 4H), 7,42-7,28 (m, 4H), 7,23 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 2,5 Hz),
6,80 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 5,10 (s, 2H), 2,36 (s, 3H);
Hmotové spektrum el m/z 313 (M+).
Příklad 4
5-benzyloxy-2-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-1H-indol Teplota tání =158°C.
1H NMR: 10,85 (brs, 1H), 7,56 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 8,3Hz), 7,45 - 7,36 (m, 2H), 7,34 - 7,28 (m, 1H), 7,21 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,09 - 7,04 (m, 3H), 6,79 (dd, 1H, J = 8,8 Hz), 5,11 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,33 (s, 3H);
IR (KBr) 3400, 2900,1610 cm'1;
Hmotové spektrum el m/z 343 (M+);
CHN vypočteno pro C23H21NO2 + 0,25 H2O.
Příklad 5
5-metoxy-2-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-1 H-indol Teplota tání =139 -142°C.
1H NMR (DMSO): 10,85 (s, 1H), 7,57 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 2,2Hz), 6,71 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 2,4 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,33 (s, 3H);
Hmotové spektrum el m/z 267 (M+);
CHN vypočteno pro C17H17NO2.
• 4» ··<·
Příklad 6
5-benzyloxy-2-(4-etoxy-fenyl)-3-metyl-1H-indol
Teplota tání = 143 - 145°.C.
1H NMR (DMSO): 10,86 (s ,1H), 7,54 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 7,3Hz), 7,41 - 7,37 (m, 2H), 7,32 - 7,30 (m, 1H), 7,20 (d, 1H, J =
8,6 Hz), 7,05 (d, 1H), 7,03 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, J = 2,4 Hz), 5,10 (s, 2H), 4,07 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 2,35 (s, 3H),
1,34 (t, 3H, J = 7,0 Hz);
Hmotové spektrum el m/z 357 (M+).
Příklad 8
5-benzyloxy-2-(4-fluor-fenyl)-3-metyl)-1H-indol
Teplota tání = 132°C.
1H NMR (DMSO): 11,0 (s, 1H), 7,68 -7,64 (m, 2H), 7,49 - 7,47 (m, 2H), 7,41-7,31 (m, 5 H), 7,23 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J =
2,4 Hz), 6,82 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 5,11 (s, 2H), 2,34 (s, 3H); Hmotové spektrum El m/z 331;
CHN vypočteno pro C22H18FNO.
Příklad 9
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-3-metoxy-fenyl)-3-metyl-1H-indol
Teplota tání = 155 -158 °C ;
1H NMR (DMSO): 10,88 (s ,1H), 7,50 - 7,45 (m, 4H), 7,41 - 7,35 (m, 6H), 7,22 - 7,20 (m, 2H), 7,14 (s, 2H), 7,08 (d, 1H, J = 2,2Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 2,4Hz), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,35 (s, 3H);
Hmotové spektrum el m/z 449 (M+).
Příklad 10
2-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-benzyloxy-3-metyl-1 H-indol
Teplota tání = 142-145°C;
1H NMR (DMSO): 10,86 (s ,1H), 7,48 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,40 - 7,30 • » ·♦ ♦ · ♦ · · • · ♦ «·# ·<· ft 99 • « · · • · · * e « * · · ·· ·»· · ·· ·· * (m, 3H), 7,20 (m, 2H), 7,10 - 7,05 (m, 3H ), 6,78 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz ), 6,06 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 2,31 (s, 3H);
Hmotové spektrum el m/z 357 (M+);
CHN vypočteno pro C23H19NO3.
Příklad 11
5-benzyloxy-2-(4-izopropoxy-fenyl)-3-metyl-1H-índol Teplota tání =136 - 138°C;
1H NMR (DMSO): 10,86 (s, 1H), 7,55 - 7,51 (m, 2H), 7,50 - 7,47 (d, 2H, J = 7,3Hz), 7,40 = 7,34 (m, 2H), 7,39 - 7,28 (m, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 2,2Hz), 7,02 (d, 2H, J = 8,8 Hz),
6,77 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 5,10 (s, 2H), 4,68 - 4,62 (m, 1H),
2,32 (s, 3H), 1,28 (d, 6 H, J = 6,0 Hz);
Hmotové spektrum el m/z 371 (M+).
Příklad 12
5-benzyloxy-2-(4-cyklopentyloxy-fenyl)-3-metyl-1H-indol Teplota tání = 161-167°C;
1H NMR (DMSO): 10,85 (s, 1H), 7,53 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,40 - 7,36 (m, 2H), 7,33 - 7,28 (m, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,2Hz), 5,10 (s, 2H), 4,88 - 4,84 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,99 -1,88 (m, 2H), 1,78 -1,69 (m, 4H), 1,64 - 1,52 (m, 2H); IR (KBr) 3400, 2920, 1600 cm'1:
Hmotové spektrum el m/z 397 (M+);
CHN vypočteno pro C27H27NO2 + 0,25 H2O.
Příklad 13
5-benzyloxy-2-(4-trifluor-metylfenyl)-3-metyl-1H-indol 1H NMR (DMSO): 11,0 (br s, 1H), 7,87 - 7,82 (m, 4H), 7,48 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,44 - 7,35 (m, 2H), 7,34 - 7,26 (m, 2H), 7,15 (d, 1H, J =
·« 0 • ·· • · • · ·* • · • ·· • · · • ·
• • • •
• • • • · • • ·
·· »*· ·· ·· *
2,2Hz), 6,87 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,4 Hz), 5,12 (s, 2H), 2,41 (s, 3H); CHN vypočteno pro C23Hi8F3NO.
Příklad 14
5-benzyloxy-2-(4-metyl-fenyl)-3-metyl-1H-indol Teplota tání =144 -146°C;
1H NMR (DMSO): 10,91 (s, 1H), 7,56 - 7,20 (m, 10 H), 7,08 (d, ΊΗ, J = 2,4 Hz), 6,80 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,6 Hz), 5,11 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,34 (s, 3H);
Hmotové spektrum el m/z 327(M+).
Příklad 15
5-benzyloxy-2-(4-chlór-fenyl)-3-metyl-1H-indol Teplota tání = 134-136°C;
1H NMR (DMSO): 11,04 (s ,1H), 7,65 (d, 2H, J = 8,3Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,5Hz), 7,47 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,41 - 7,37 (m, 2H), 7,31-7,28 (m, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,4Hz), 6,82 (dd, 1H, J =8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 5,11 (s, 2H), 2,35 (s, 3H);
IR (KBr) 3380, 1210 cm'1;
Hmotové spektrum el m/z 347 (M+);
CHN vypočteno pro C22H18CINO2.
Příklad 16
5-benzyloxy-2-(2,4-dimetoxy-fenyl)-3-metyl-1H-indol
Olej;
1H NMR (DMSO): 10,58 (s, 1H), 7,50-7,18 (m, 7 H), 7,04 (d, 1H, J =
2,4 Hz), 6,76 (dd, 1H, J = 2,3Hz, 8,6 Hz), 6,69 - 6,62 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).
• · • ·
Příklad 17
5-benzyloxy-2-(3-benzyloxy-fenyI)-3-metyl-1 H-indol Teplota tání = 83 - 86°C.
Příklad 18
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-3-fluor-fenyl)-3metyl-1H-indol Teplota tání =135 -137°C.
1H NMR (DMSO): 10,94 (s, 1H), 7,50 - 7,31 (m, 13H), 7,22 (d, 1H, J =
8,6 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 2,2Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,2Hz), 5,23 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 2,34 (s, 3H);
Hmotové spektrum el m/Z 437 (M+);
CHN vypočteno pro C29H24FNO2.
Příklad 19
5-benzyloxy-2-(3-metoxy-fenyl)-3-metyl-1 H-indol Teplota tání = 107 - 109°C;
1H NMR (DMSO): 11,00 (s, 1H), 7,51 - 7,48 (m, 2H), 7,43 - 7,20 (m, 7 H), 7,13 - 7,12 (d, 1H, J = 2,1Hz), 6,93 - 6,90 (dd, 1H, J = 2,3Hz, J = 5,7 Hz), 6,86 - 6,82 (dd, 1H, J = 2,3Hz, J = 6,3Hz), 5,12 (s, 2H),
3,83 (s, 3H), 2,38 (s, 3H);
IR (KBr) 3400, 2900, 1600 cm'1:
Hmotové spektrum el m/z 343 (M+);
CHN vypočteno pro C23H21NO2.
Příklad 20
5-benzyloxy-3-metyl-2-(4-trifluor-metoxy-fenyl)-1 H-indol Teplota tání = 127 -128°C;
1H NMR (DMSO): 11,07 (s, 1H), 7,77 - 7,74 (dd, 2H, J = 1,8 Hz, J = 5,0 Hz), 7,50 - 7,48 (d, 4 H, J = 8,3Hz), 7,42 - 7,25 (m, 4H), 7,14 7.13 (d, 1H, J = 2,2Hz), 6,87 - 6,83 (dd, 1H, J = 2,3Hz, J = 6,3Hz),
5.13 (s, 2H), 2,37 (s, 3H);
IR (KBr) 3360, 1600 cm'1:
• ·
Hmotové spektrum el m/z 396 (M+); CHN vypočteno pro C23H18F3NO2.
Etylestery kyseliny 3-metylindoi-octové
Schéma 9
CAS# [80494-75-3]
• · • · · 42 · .·♦. ♦· ·· · : :· : : : • · · · .. : : • ·· *,.· eje
Tabulka 2
Příklad č. X Q
21 H H
22 OBn H
23 OBn 4'-OMe
24 OMe 4'-OMe
25 OBn 4'-0Et
26 OBn 4’-OBn
27 OBn 4'-F
28 OBn 3'-OMe,4'-OBn
29 OBn 4'-O-iPr
30 OBn 3',4'-OCH2O
31 OBn 4'-OCp
32 OBn 4'-CF3
33 OBn 4'-CI
34 OBn 2'-OMe, 4'-OMe
Experimentální postup syntézy etylesterů kyseliny
3-metylindol-octové - postup 3
Ilustrováno jako příklad 26
Etylester {4-[5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-fenyl)-3-metyl-indol-1-yl-metyl]-fenoxy}- octové kyseliny
Roztok 32 g (77 mmol) 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-fenyl)-3-metyl-1Hindolu (příklad 7) v 0,15 I dimetylformamidu se zchladí na teplotu • ·
0°C, a následně se na něj působí 2,2 g (89 mmol) hydridu sodného. Reakční směs se míchá 20 minut, přidá se 29 g (127 mmol) benzylchloridu CAS č. [80494-75-3] a reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Směs se vlije do vody a extrahuje se etylacetátem. Etylacetátový podíl se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a suší nad síranem hořečnatým. Etylacetátový podíl se zahustí a rozetře s éterem za vzniku 21 g bílé pevné látky. Filtrát se zahustí a rozetře s éterem za vzniku dalších 7 g bílé pevné látky. Celkový výtěžek 28 g.
Teplota tání = 129 - 131°C;
1H NMR (DMSO): 7,47 (d, 4 H, J = 7,2Hz), 7,39 (q, 4 H, J = 7,9 Hz), 7,36 - 7,32 (m, 1H), 7,29 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 9,0 Hz),
7,13 - 7,09 (m, 4H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,16 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,11 (q, 2H, J = 7,2Hz), 2,15 (s, 3H), 1,16 (t, 3H, J = 7,2Hz);
Hmotové spektrum el m/z 612.
Fyzikální vlastnosti indol-etyl-esterů
Následující produkty alkylace indolů se připraví podle schématu 9 při zachování postupu 3 s vhodně substituovanými 3-metyl-indoly (č.1- č. 16) jako počátečního materiálu.
Příklad 21 etylester {4-[2-fenyl-3-metyl-indol-1-yl-metyl]-fenoxy}-acetátu
Olej;
1H NMR (DMSO): 7,57 - 7,30 (m, 7 H), 7,13 - 7,02 (m, 2H), 6,77 6,70 (m, 4H), 5,22 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,09 (q, 2H, J = 7,2Hz), 2,20 (s, 3H), 1,15 (t, 3H, J = 7,0 Hz);
Hmotové spektrum el m/z 399 (M+).
• · • · • ·
Příklad 22 etylester {4-[5-benzyloxy-2-fenyl-3-metylindol-1-yl-metyl]-fenoxy}-acetátu
Olej;
1H NMR(DMSO): 7,50 - 7,40 (m, 10 H), 7,22 (d, 1H, J = 8,4Hz), 7,14 (d, 1H , J = 2,5 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,72 (s, 4 H ), 5,18 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,10 (q, 2H, J = 7,2Hz), 2,16 (s, 3H),
1.14 (t, 3H, J = 7,0 Hz);
Hmotové spektrum el m/z 505 (M+).
Příklad 23 etylester {4-[5-benzyloxy-2-(4-metoxy-fenyl)-3-metylíndol-1 -yl-metyl]-fenoxy}-acetátu
Teplota tání = 90 - 96°C;
1H NMR (DMSO): 7,47 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,41- 7,37 (m, 2H), 7,33 7,27 (m, 3H), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,74 (s, 4 H),
5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,11 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,79 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,16 (t, 3H, J = 7,0 Hz);
IR (KBr) 2990, 2900, 1760, 1610 cm'1;
Hmotové spektrum FAB m/z 536 (M+H+).
Příklad 24 etylester {4-[5-metoxy-2-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-índol-1 -yl-metyl]-fenoxy}-acetátu
Teplota tání = 109-113 °C;
1H NMR (DMSO): 7,27 (d, 2H, J = 8,8Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,78-6,70 (m, 5H),
5.15 (s,2H), 4,65 (s,2H), 4,11(q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,15 (t, 3H, J = 7, 1Hz);
Hmotové spektrum el m/z 459 (M+).
·· ····
Příklad 25 etylester {4-[5-benzyloxy-2-(4-etoxy-fenyl)-3-metyl-indol-1-yl-metyl]-fenoxy)-acetátu
Teplota tání = 113-115°C;
1H NMR (DMSO): 7,45 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,40 - 7,25 (m, 5H), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,2Hz), 7,01 (d, 2H, J = 6,8Hz),
6,78 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4Hz), 6,73 (s,4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,65 (S, 2H), 4,15 - 4,01 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,33 (t, 3H, J = 5,7 Hz), 1,16 (t, 3H, J = 7, 1Hz);
Hmotové spektrum el m/z 549 (M+).
Příklad 27 etylester {4-[5-benzyloxy-2-(4-fluor-fenyl)-3-metyl-indol-1-yl- m ety I ] -f en oxy}-acetátu 1H NMR (DMSO): 7,50 - 7,15 (m, 16 H), 5,20 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,13 (q, 2H, J = 7, 1Hz), 2,18 (s, 3H), 1,20 (t, 3H, J = 7, 1Hz).
• ·
Příklad 28 etylester {4-[5-benzyloxy-2-(3-metoxy-4-benzyloxy)-3-metyl-indol-1-yl-metyl]-fenoxy}-acetátu
Pěna;
1H NMR (DMSO): 7,50 - 7,30 (m, 10 H), 7,22 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,85 - 6,70 (m, 6H), 5,17 (s, 2H), 5,13 (s, 2H),
5,11 (S, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,14 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,17 (s, 3H),
1.16 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Příklad 29 etylester {4-[5-benzyloxy-2-(4-izopropoxy-fenyl)-3-metyl-indol-1-yl-metyl]-fenoxy}-acetátu
Olej;
'H NMR (DMSO): 7,46 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,42 - 7,28 (m, 3H), 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz),
6,99 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,73 (s, 4 H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,70 - 4,60 (m, 3H), 4,10 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 2,15 (s, 3H), 1,27 (d, 6 H, J = 5,9 Hz), 1,16 (t, 3H, J =
7,1 Hz);
Hmotové spektrum el m/z 563 (M+).
Příklad 30 etylester {4-[5-benzyloxy-2-(3,4-metylen-dioxy-benzyloxy)-3-metyl-indol-1 - yl-metyl]-fenoxy}-acetátu
Olej;
1H NMR (DMSO): 7,45 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,37 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,90 (d, 1H, 5,0 Hz), 6,82 - 6,75 (m, 6H), 6,07 (s, 2H),
5.16 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 2,15 (s, 3H),
1,15 (t, 3H, J = 7,0 Hz);
Hmotové spektrum el m/z 549 (M+).
• ·
Příklad 31 etylester {4-[5-benzyloxy-2-(4-cyklopentyIoxy-fenyl)-3-metyl-i n d ol -1 -y I -m ety IJ-f en oxy}-acetátu
Teplota tání = 96 - 98°C;
1H NMR (DMSO); 7,47 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,40 - 7,36 (m, 2H),
7,33 -7,30 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,74 (s, 5 H), 5,15 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,86 - 4,80 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,13 (q, 2H, J = 7,2Hz), 2,15 (s, 3H), 1,98 -1,85 (m, 2H), 1,79 - 1,65 (m, 4H), 1,62 - 1,55 (m, 2H), 1,16 (t, 3H, J = 7,0 Hz);
IR (KBr) 2950, 2910, 2890,1760, 1610 cm'1;
Hmotové spektrum el m/z 589 (M+);
CHN vypočteno pro C 77,39; H 6,67; N 2,38;
Nalezeno: C 76,76; H 6,63; N 2,27.
Příklad 32 etylester {4-[5-benzyloxy-3-metyl-2-(4-trifluor-metyi-fenyl)-indol-1 -yl-metyl]-fenoxy}-acetátu
Teplota tání = 221 °C;
1H NMR (DMSO): 7,83 (d, 2H, J = 8, 1Hz), 7,60 (d, 2H, J = 7,9 Hz),
7,48 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,40 - 7,36 (m, 4H), 7,18 (d, 1H, J = 2,4 Hz),
6,86 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,72 (s, 4 H), 5,21 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,11 (q, 2H, J = 7,2Hz), 2,20 (s, 3H), 1,16 (t, 3H, J = 7,0 Hz);
IR (KBr) 2920, 1730 cm'1:
Hmotové spektrum el m/z 573 (M+);
CHN vypočteno pro: C34H30F3NO4 + 0,25 H2O.
• · • ·
Příklad 33 etylester {4-[5-benzyloxy-2-(4-chlorfenyl)-3-metyl-indol-1-yl- m ety l]-fe n oxy}-acetát u
Teplota tání = 99-101 °C;
1H NMR (DMSO): 7,52 (d, 2H, J = 8,6Hz), 7,46 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,42 - 7,38 (m, 4H), 7,36 (m, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,4Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,5 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,18 (s, 2H), 5,11(s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,11 (q, 2H, J = 7,2Hz), 2,16 (s, 3H), 1,15 (t, 3H, J = 7,2Hz);
Hmotové spektrum el m/z 539 (M+);
CHN vypočteno pro C33H30CINO4.
Příklad 34 etylester {4-[5-benzyloxy-2-(2,4-dimetoxy)-3-metyl-indol-1 -yl-metyl]-fenoxy}-acetátu
Olej;
1H NMR (DMSO): 7,30 - 6,45 (m, 15H), 4,95 (s, 2H), 4,75 - 4,65 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,97 (q, 2H, J = 7,1Hz), 3,65 (s, 3H), 3,51 (s, 3H),
1,87 (3H), 1,01 (t, 3H, J = 7,1Hz).
3-metyl-indol-fenyl-etanoly
OH
• ·
·· ····
Schéma 10
Tabulka 3
Příklad č. X Q
35 H H
36 OMe 4'-OMe
37 OBn 4'-OEt
38 OBn 4'-OBn
39 OBn 4'-F
40 OBn 3' ,4' -OCH2O-
41 OBn 4'-O-iPr
42 OBn 4'-OCp
43 OBn 4'-CF3
44 OBn 4'-CH3
45 OBn 4'-CI
46 OBn 2'-OMe, 4'-OMe
• ·
Experimentální postup syntézy 3-metylindol-fenetanolů postup 3
Ilustrováno jako příklad 38
2-{4-[5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-fenyl)-3-metyl-indol-1-yl-metyl]-fenoxy}-etanol
Roztok 5,5 g (8,8 mmol) produktu 26 v 50 ml tetrahydrofuranu se zchladí na teplotu 0°C a po kapkách se přidá 10 ml 1M roztoku lithium-aluminium-hydridu v tetrahydrofuranu. Po 30 minutách při teplotě 0°C se reakční směs opatrně promyje vodou a rozdělí mezi etylacetát a 1 N roztok kyseliny chlorovodíkové. Etylacetátový podíl se suší nad síranem hořečnatým, zahustí se a čistí chromatografií na silikagelu při eluci roztokem etylacetátu v hexanu v poměru 2:3 za vzniku 4,0 g produktu č. 38 jako bílé pěny.
1H NMR (DMSO): 7,48-7,46 (m, 4H), 7,42-7,27 (m, 8 H), 7,20 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,12-7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,73 (s, 4 H), 5,15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,80 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 3,86 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,63 (q, 2H, J = 5,3Hz), 2,15 (s, 3H).
Fyzikální vlastnosti indol-fenetanolů Následující produkty se připraví podle schématu 10 při zachování postupu 4 s vhodně substituovanými etylestery indolů (č.21- č.34) jako počátečního materiálu.
Příklad 35
2-{4-[2-fenyl-3-metyl-indol-1-yl-metyl]-fenoxy}-etanol
Olej;
1H NMR (DMSO): 7,57 - 7,32 (m, 7 H), 7,13 - 7,02 (m, 2H), 6,74 (s, 4 H), 5,21 (s, 2H), 4,80 (s, 1H), 3,86 - 3,83 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,20 (s, 3H);
Hmotové spektrum el m/z 357 (M+).
Příklad 36
2-{4-[5-metoxy-2-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-indol-1 -yl-metylj-fenoxy}-etanol
Olej;
1H NMR (DMSO): 7,27 (d, 2H, J = 8,8Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz ), 7,03 (d,2H, J = 8,6Hz), 6,99 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,78 - 6,70 (m, 5 H),
5,14 (s, 2H), 4,80 (brs, 1H), 3,85 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,63 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 2,16 (s,3H);
Hmotové spektrum el m/z 417(M+).
Příklad 37
2-{4-[5-benzyloxy-2-(4-etoxy-fenyl)-3-metyl-indol-1-yl-metyl]fenoxy)-etanol
Pěna;
1H NMR (DMSO): 7,45 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,40 - 7,25 (m, 5 H), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J =2,2Hz), 7,01 (d, 2H, J = 6,8 Hz),
6,78 (dd ,1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,80 (brs, 1H), 4,06 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,85 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 2,14 (s, 3H), 1,33 (t, 3H, J = 6,9 Hz); Hmotové spektrum el m/z 507 (M+).
Příklad 39
2-{4-[5-benzyloxy-2-(4-fluor-fenyl)-3-metyl-indol-1-yl-metyl]fenoxy}-etanol 1H NMR (DMSO): 7,40 - 6,60 (m, 16 H), 5,10 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,76 (t, 2H, J = 4,9 Hz), 3,53 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 2,06 (s, 3H).
• · ** ·· « · · · • · · * · · · «
Příklad 40
2-{4-[5-benzyloxy-2-(3,4-metylen-dioxy-fenyl)-3-metyl-indol-1-yl-metyl]-fenoxy}-etanol
Olej;
1H NMR (DMSO): 7,45 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,37 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,2Hz), 7,00 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,90 (d, 1H, 5,0 Hz), 6,82 - 6,75 (m, 6H), 6,07 (s, 2H),
5,16 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,86 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 2,15 (s, 3H);
Hmotové spektrum el m/z 507 (M+)·
Příklad 41
2-{4-[5-benzyloxy-2-(4-izopropoxy-fenyl)-3-metyl-indol-1 -yl-metyl]-fenoxy}-etanol
Pěna;
1H NMR (DMSO): 7,46 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,42 - 7,28 (m, 3H), 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz),
6,99 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,73 (s, 4 H), 5,14 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,80 (bs, 1H), 4,70 - 4,60 (m, 1H), 3,85 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 5,1Hz), 2,13 (s, 3H), 1,30 (d, 6 H, J = 5,9 Hz);
Hmotové spektrum el m/z 521 (M+).
Příklad 42
2-{4-[5-benzyloxy-2-(4-cyklopentyloxy-fenyl)-3-metyl-indol-1-yl-metyl]-fenoxy}-etanol
Teplota tání = 129 - 131 °C.
1H NMR (DMSO): 7,47 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,38 (t, 2H, J = 7,2Hz),
7,33 - 7,28 (m, 1H), 7,25 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz),
7,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,79 (dd, 1H, J =
8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,74 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,84-4,80 (m, 1H), 4,79 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 3,86 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,63 (q, 2H, J
• · • · · · « ♦ * · · • · · · ··· *· «··· = 5,1 Hz), 2,15 (s, 3H), 1,96 - 1,87 (m, 2H), 1,77 - 1,65 (m, 4H), 1,62 - 1,53 (m, 2H);
IR (KBr) 3490 br, 2920,1620 cm'1:
Hmotové spektrum el m/z 547 (M+)·
Příklad 43
2-{4-[5-benzyloxy-2-(4-trífluor-metyl-fenyl)-indol-1-yl-metyl]-fenoxy}-etanol
Pěna;
1H NMR (DMSO): 7,83 (d, 2H, J = 8, 1Hz), 7,59 (d, 2H, J = 7,9 Hz),
7,47 (d, 2H, J = 8,3Hz), 7,42-7,36 (m, 2H), 7,35 - 7,29 (m, 2H), 7,18 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,87 (dd, 1H, J = 8,1Hz, 2,4 Hz), 6,77 - 6,68 (m, 4H), 5,21 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,81 (br s, 1H), 3,85 (t, 2H, J =
5,1 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 5, 1Hz), 2,19 (s, 3H);
Hmotové spektrum el m/z 531.
Příklad 44
2-{4-[5-benzyloxy-2-(4-metyl-fenyl)-3-metyl-indol-1-yl-metylj-fenoxy}-etanol
Olej;
1H NMR (DMSO): 7,46 (d, 2H, J = 7,2Hz), 7,45 - 7,18 (m, 8 H), 7,12 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,6 Hz), 6,73 (s, 4H),
5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,80 (bs, 1H), 3,85 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 4,9 Hz), 2,34 (s, 3H), 2,15 (s, 3H);
Hmotové spektrum el m/z 477 (M+).
Příklad 45
2-{4-[5-benzyloxy-2-(4-chlor-fenyl)-3-metyl-indol-1-yl-metyl]-fenoxy}-etanol
Teplota tání = 110-113°C;
1H NMR (DMSO): 7,52 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 6,8 Hz),
7,38 (m, 4H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,14 (d, • · • · • · • · • · ·« ·» ·· *· ♦ • · · * « · ·· • · · · · · • * · · · · · φ * · · · · · ·· ···· ·· ···
1Η, J = 2,4 Hz), 6,83 (dd , 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,5 Hz), 6,76 - 6,70 (m, 4H), 5,17 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,85 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 2,16 (s, 3H);
Hmotové spektrum el m/z 497 (M+).
Příklad 46
2-{4-[5-benzyloxy-2-(2,4-dimetoxy-fenyl)-3-metyl-indol-1-ylmetyl]-fenoxy}-etanol
Olej;
1H NMR (DMSO): 7,46 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,39 - 7,35 (m, 2H), 7,31 7,28 (m, 1H), 7,16 - 7,06 (m, 3H), 6,82 - 6,72 (m, 5H), 6,68 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,61 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,3 Hz), 5,0 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,85 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 4,69 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 3,58 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,40 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 1,80 (s, 3H).
3-metylindol-fenyletyl-bromidy
Tabulka 4
Příklad č. X Q
47 H H
48 OMe 4'-OMe
49 OBn 4'-OEt
50 OBn 4'-OBn
51 OBn 4’-F
52 OBn 3',4'-OCH2O
52a OBn 3'-OMe, 4'-OBn
53 OBn 4’-O-iPr
54 OBn 4-OCp
55 OBn 4'-CF3
56 OBn 4'-CH3
57 OBn 4’-CI
Experimentální postup syntézy 3-metylindol-fenetyl-bromidů postup 5
Ilustrováno jako příklad 50
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-fenyl)-1-[4-(2-brom-etoxy)-benzylj-3-metyl-1 H-indol
Do roztoku 3,3 g (5,8 mmol) produktu příkladu 38 v 50 ml tetrahydrofuranu se přidá 2,9 g (8,7 mmol) CBr4 a 2,3 g (8,7 mmol) trifenylfosfinu. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, a pak se zahustí a vytvořený zbytek se čistí chromatografií na silíkagelu při eluci gradientem poměrů roztoku etylacetátu v hexanu
od 1:4 do roztoku etylacetátu za vzniku 3,2 g bílé pevné látky o teplotě tání = 131 - 134°C.
1H NMR (DMSO): 7,64 - 7,30 (m, 10 H), 7,29 (d, 2H, J = 8,8 Hz),
7.20 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,12 - 7,09 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8,
2,4 Hz), 6,77 - 6,73 (m, 4H), 5,16 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 420 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,73 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,15 (s, 3H);
Hmotové spektrum FAB 631/633 (M+H+, přítomnost Br).
Fyzikální vlastnosti indol-fenetyl-bromidů Následující produkty se připraví podle schématu 11 při zachování postupu 5 za použití vhodně substituovaných indolů (č.35 - č.45) jako počátečního materiálu.
Příklad 47
-[4-(2-brom-etoxy)-benzyi]-2-fenyl-3-metyl-1 H-indol
Olej;
1H NMR (DMSO): 7,57 - 7,32 (m, 7 H), 7,13 - 7,02 (m, 2H), 6,74 (s, 4 H), 5,21 (s, 2H), 4,19 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,71 (t, 2H, J = 5,5 Hz),
2.20 (s, 3H);
Hmotové spektrum el m/z 419 (M+).
Příklad 48
5-metoxy-2-(4-metoxy-fenyl)-1-[4-(2-brom-etoxy)-benzyl]-3-metyl-1 H-indol
Olej;
1H NMR (DMSO): 7,27 (d, 2H, J = 8,8Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,80 - 6,69 (m, 5 H), 5,14 (s, 2H), 4,19 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H),
3,72 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,16 (s, 3H);
Hmotové spektrum el m/z 479 (M+).
Příklad 49
5-benzyloxy-2-(4-etoxy-fenyl)-1-[4-(2-brom-etoxy)-benzyl]-3-metyl-1 H-indol
Teplota tání =118- 12O°C;
1H NMR (DMSO): 7,45 (d, 2H, J = 7,3Hz ), 7,41 - 7,26 (m, 5 H), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d ,1H, J = 2,2Hz), 7,01 (d, 2H, J = 6,8 Hz),
6,78 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 6,78 - 6,74 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,22 - 4,18 (m, 2H), 4,04 (q, 2H, J = 6,8 Hz),
3.72 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,14 (s, 3H), 1,33 (t, 3H, J = 7,0 Hz);
Hmotové spektrum el m/z 569 (M+).
Příklad 51
5-benzyloxy-1-[4-(2-brom-etoxy)-benzyl]-2-(4-fluor-fenyl)-3-metyl-1 H-indol
Teplota tání = 114-116°C;
1H NMR (DMSO): 7,47 (m, 2H), 7,45 - 7,20 (m, 8 H), 7,14 (d, 1H, J =
2,4 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz), 6,80 - 6,70 (m, 4H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,19 (t, 2H, J = 5,27 Hz), 3,72 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,15 (s, 3H);
Hmotové spektrum el m/z 543 (M+);
CHN vypočteno pro C3iH27BrFNO2.
Příklad 52
2-benzo[1,3]dioxyl-5-yl-5-benzyloxy-1 -[4-(2-brom-etoxy)-benzyl]-3-metyl-1 H-indol
Teplota tání = 133 - 136°C;
1H NMR (DMSO): 7,45 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,41-7,38 (m, 2H), 7,357,30 (m, 1H), 7,19 (d ,1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,90 (d, 1H, 1,4 Hz), 6,82 - 6,78 (m, 2H), 6,77 (s, 4 H), 6,07 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,20 (t, 2H, J = 5,0 Hz),
3.73 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 2,15 (s, 3H);
Hmotové spektrum el m/z 569 (M+).
. Příklad 52a
5-benzyloxy-1-[4-(2-brom-etoxy)-benzyl]-2-(3-metoxy-4-benzyloxy-fenyl)-3-metyl-1 H-indol
Pěna;
1H NMR (DMSO): 7,47 - 7,42 (m, 4H), 7,40 - 7,30 (m, 6 H), 7,20 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,12 - 7,10 (m, 2H), 6,86 - 6,84 (m, 2H), 6,81 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,78 (s, 4 H), 5,17 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,20 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,72 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 3,63 (s, 3H),
2,17 (s, 3H);
Hmotové spektrum FAB m/z 662 (M+H+).
Příklad 53
5-benzyloxy-1-[4-(2-brom-etoxy)-benzyl]-2-(4-izopropoxy-fenyl)-3-metyl-1 H-indol
Teplota tání = 125 - 128°C;
1H NMR (DMSO): 7,46 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,42 - 7,28 (m, 3H), 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz),
6,99 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,73 (s, 4 H), 5,14 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,70 - 4,60 (m, 1H), 4,19 (t, 2H, J = 5,3Hz), 3,72 (t, 2H, J = 4,4 Hz), 2,13 (s, 3H), 1,30 (d, 6 H, J = 5,9 Hz);
Hmotové spektrum el m/z 583 (M+).
Příklad 54
5-benzyloxy-1-[4-(2-brom-etoxy)-benzyl]-2-(4-cyklopentyloxy-fenyl)-3-metyl-1 H-indol
Teplota tání = 110 -112°C;
7,47 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,38 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 7,35 - 7,28 (m, 1H),
7,25 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J =
2,4 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,4 Hz),
6,78 - 6,74 (m, 4H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,86 - 4,83 (m, 1H),
4,20 (t, 2H, J = 5,3Hz), 3,73 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,15 (s, 3H), 2,00 1,87 (m, 2H), 1,79 -1,65 (m, 4H), 1,63 - 1,56 (m, 2H);
IR (KBr) 2950, 2910,1610 cm'1;
Hmotové spektrum el m/z 609, 611 (M+, přítomnost Br).
Příklad 55
5-benzyloxy-1-[4-(2-brom-etoxy)-benzyl]-3-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-1 H-indol Teplota tání = 106 - 109°C;
1H NMR (DMSO): 7,83 (d, 2H, J = 8, 1Hz), 7,60 (d, 2H, J = 7,9 Hz),
7,35 - 7,29 (m, 2H), 7,48 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,39 (t, 2H, J = 7,0 Hz),
7,18 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,87 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, 2,6 Hz), 6,77 - 6,71 (m, 4H), 5,22 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,20 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,72 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 2,20 (s, 3H);
IR (KBr) 2910, 2850, 1620 cm1:
Hmotové spektrum el m/z 595, 593 (M+).
Příklad 56
5-benzyloxy-1-[4-(2-brom-etoxy)-benzyl]-3-metyl-2-(4-metyl-fenyl)-1 H-indol Teplota tání = 82 - 95°C;
1H NMR (DMSO): 7,46 (d, 2H, J = 7,2Hz), 7,45 - 7,18 (m, 8 H), 7,12 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,6 Hz), 6,73 (s, 4 H),
5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,19 (t, 2H, J = 5,3Hz), 3,72 (t, 2H, J = 4,4 Hz), 2,34 (s, 3H), 2,15 (s, 3H);
Hmotové spektrum el m/z 539 (M+).
Příklad 57
5-benzyloxy-1-[4-(2-brom-etoxy)-benzyl]-3-metyl-2-(4-chlor-fenyl)-1 H-indol
1H NMR (DMSO): 7,52 (d ,2H, J = 8,6Hz), 7,46 (d, 2H, J = 6,8Hz),
7,38 (m, 4H), 7,36 (m, 1H), 7,25 (d ,1H, J = 9,0 Hz), 7,14 ( d, 1H, J =
2,4Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 8,8Hz, J = 2,5 Hz), 6,72 (m, 4H), 5,17 (s,2H), 5,11 (s,2H), 4,19 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,72 (t, 2H, J = 5,5 Hz),
2,16 (s, 3H);
Hmotové spektrum el m/z 559 (M+).
3-Metyl-indol-fenyletyl-chloridy používané jako meziprodukty
Schéma 12
Cl
CAS# [99847-37-7]
Cl • · •· ··· ·· ···· ·· ··
Tabulka 5
Příklad č. X Q
58 OBn 3'-OBn
59 OBn 3'-F, 4'-OBn
60 OBn 4'-OCF3
Experimentální postup syntézy 3-metylindol-fenetyl-chloridů postup 5a
Ilustrováno jako příklad 58
5-benzyloxy-2-(3-benzyloxy-fenyl)-1-[4-(2-chlor-etoxy)-benzyI]-3-metyl-1H-indol
Do roztoku 9,7 g (0,0231 mol) 5-benzyIoxy-3-metyl-2-(3-benzyl-oxyfenyl)-1H-indolu (indol příkladu 17) v 80 ml bezvodého dimetylformamidu se přidá 60% disperze 0,85 g hydridu sodného v minerálním oleji. Směs se nechá 30 minut míchat do ukončení vývoje bublinek, a následně se přidá 4,8 g 1-chlormetyl-4-(2-chloretoxy)-benzenu CAS č. [99847-87-7]. Reakční směs se přes noc nechá při teplotě místnosti, přidá se 200 ml etylacetátu a reakční směs se promyje třikrát 100 ml vody. Organický roztok se oddělí, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a odpařuje do sucha rotačním odpařovači. Produkt se krystalizuje z etylacetátu.
Teplota tání = 125 - 127°C;
1H NMR (DMSO): 7,48 - 7,46 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,40 - 7,35 (m, 7 H), 7,33 - 7,28 (m, 2H), 7,23 - 7,21 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,13 - 7,12 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,07 - 7,04 (m, 1H), 6,94 - 6,92 (d, 2H, J =
6,1 Hz), 6,83 - 6,80 (dd, 1H, J = 2,5 Hz, J = 6,3Hz), 6,78 - 6,72 (m, ··· ··· · · ·· ··· · · ♦· · · ··
4H), 5,14 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,04 (s, 2H), 4,13 - 4,10 (t, 2H, J =
5,1 Hz), 3,86 - 3,84 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 2,14 (s, 3H);
IR 3420, 2900 cm’1;
Hmotové spektrum el m/z 587 (M+);
CHN vypočteno pro C38H34CINO3.
Fyzikální vlastnosti indol-fenetyl-chloridů
Následující produkty se připraví podle schématu 12 při zachování postupu 5a za použití vhodně substituovaných indolů č.18 a č. 20.
Příklad 59
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-3-fluor-fenyl)-1-[4-(2-chlór-etoxy)-benzyl]-3-metyl-1 H-indol Teplota tání = 88 - 91°C;
1H NMR (DMSO): 7,49 - 7,43 (m, 4H), 7,43 - 7,28 (m, 7H), 7,26 - 7,21 (m, 2H), 7,13 - 7,09 (m, 2H), 6,88 - 6,72 (m, 5H), 5,21 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 5,11 (S, 2H), 4,13 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,87 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 2,16 (s, 3H);
Hmotové spektrum el m/z 605 (M+);
CHN vypočteno pro C38H33CIFNO3.
Příklad 60
5-benzyloxy-1-[4-(2-brom-etoxy)-benzyl]-3-metyl-2-(4-trifluor-metoxy-fenyl)-1 H-indol
Teplota tání = 108 - 110°C;
1H NMR (DMSO): 7,49 - 7,48 (m, 6 H), 7,40 - 7,25 (m, 4H), 7,17 7,16 (d, 1H, J = 2-9 Hz), 6,88 - 6,84 (m, 1H), 6,77 - 6,72 (m, 4H),
5,20 (s, 2H), 5,14 - 5,13 (d, 2H, J = 2,3Hz), 4,16 - 4,11 (m, 2H), 3,89 -3,84 (m, 2H), 2,19-2,17 (m, 3H);
IR 3400, 2900, 1600 cm’1;
• ·
Hmotové spektrum el m/z 566 (M+);
CHN vypočteno pro C32H27CIF3NO3+ 0,5 H2O.
Aminoetoxy-indoly
Schéma 13
=í
Tabulka 6
Příklad č. X £ 2
31 OBn 4’-OEt 0
. 62 OBn H ů
63 OBn 4’-OBn 0
. 64 OBn 4’-OBn (J
65 OBn 4’-OBn
Tabulka 6 (2.část)
Příklad č. X 0 Z
66 OBn 4’-OBn
. 66a OBn 4’-OBn /
. 67 OBn 4’-OBn &
. 68 OBn 4’-OBn a
'i 69 OBn 4’-OBn o
70 OBn 4’-OBn
71 OBn 4’-OBn
. 71a OBn 4’-OBn
72 OBn 4’-F 0
·· · ·· • * ·· · · t · « · · • · · · · · « * · * · ·· ··· ·· ··
Tabulka 6 (3.část)
Příklad č. X £ Z
72a OBn 4’-F 0
72b OBn 4’-CI 0
73 OBn 3’,4’-OCH:O- 0
74 OBn 4’-O-iPr 0
. 75 OBn 4’-CH3 0
76 OBn 3’-OBn 0
77 OBn 3’-OBn 0
' . 78 OBn 4’-OBn,3’-F 0
79 OBn 4’-OBn,3’-F 0
Tabulka 6 (4.část)
Příklad á . X £ Z
80 OBn 3’-OMe O
81 OBn 4’-OCF3 0
82 OBn 4’-OBn hnXD
83 OBn 4’-OBa ř/ \i—
. 84 · OBn 3’-OMe 0
Experimentální postup syntézy 3-metyl-aminoetoxy-indolů postup 6
Substituce bromidu
Ilustrováno jako příklad 63
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-fenyl)-3-metyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-benzyl]-1 H-indol
Roztok 3,2 g (5,0 mmol) produktu příkladu 50 v 50 ml tetrahydrofuranu se působí 5,0 ml (50 mmol) piperidinu a zahřívá na teplotu refluxu. Po 5 hodinách se reakční směs zahustí a zpracuje etylacetátem, promyje se nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a suší se nad síranem hořečnatým. Produkt se čistí chromatografií na koloně silikagelu za použití gradientově eluce od roztoku etylacetátu v hexanu do etylacetátu. Vznikne 2,7 g produktu jako bílé pevné látky o teplotě tání 93 - 95°C.
• ·
1H NMR (DMSO): 7,48-7,46 (m, 4H), 7,42-7,38 (m, 4H), 7,38-7,32 (m, 2H), 7,29 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,12-7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,73 (s, 4 H), 5,15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,60 - 2,50 (m, 2H),
2,41 - 2,30 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,47-1,42 (m, 4H), 1,36 - 1,32 (m, 2H);
Hmotové spektrum FAB 637 (M+H+).
Alternativní postup syntézy Postup 6a Substituce chloridů
Ilustrováno jako příklad 76
3-benzyloxy-2-(3-benzyl-oxyfenyl)-3-metyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-benzyl]-1 H-indol
Do roztoku 1,1 g (0,00953 mol) 5-benzyloxy-2-(3-benzyloxy-fenyl-1-[4-(2-chlor-etoxy)-benzyl]-3-metyl-1 H-indolu (příklad 58) v 10 ml dimetylformamidu se přidá 1,1 ml (0,0112 mol) piperidinu a 0,93 g (0,0561 mol) jodidu draselného. Reakční směs se 4 hodiny zahřívá na teplotu -40-50°C. Po chlazení na teplotu místnosti se do reakční směsi přidá 150 ml etylacetátu a směs se třikrát promyje 100 ml vody. Organický roztok se oddělí, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem horečnatým, zbytek se filtruje, odpařuje a po čištění vznikne 1,0 g produktu.
Teplota tání = 125 - 126°C;
1H NMR (DMSO): 7,48 - 7,45 (d, 2H, J = 7,2Hz), 7,41 - 7,35 (m, 7H),
7,33 - 7,28 (m, 2H), 7,23 - 7,21 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,13 - 7,12 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,06 - 7,03 (m, 1H), 6,95 - 6,91 (m, 2H), 6,83 - 6,80 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, J = 6,3 Hz), 6,75 - 6,70 (m, 4H), 5,13 (s, 2H),
5,11 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,93 - 3,90 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,56 - 2,53 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,49 - 2,48 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,46 - 1,40 (m,
4H), 1,35 - 1,31 (m, 2H);
IR (KBr) 3400, 2900 cm'1 ;
Hmotové spektrum el m/z 636 M+;
CHN vypočteno pro C43H44N2O3+ 0. 5 H2O.
Fyzikální vlastnosti sloučenin substituovaných aminem Následující sloučeniny se připraví podle schématu 13 při zachování postupu 6, kromě příkladů 76 - 84, které se připraví podle postupu syntézy 6a.
Příklad 61
5-benzyloxy-2-(4-etoxy-fenyl)-3-metyl-1 -[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)-benzyl]-1 H-indol
Teplota tání = 188 - 191°C:
1H NMR (DMSO): 7,45 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,40 - 7,25 (m, 5H), 7,17 (d, 1H, J = 8,8Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,2Hz), 7,01 (d, 2H, J = 6,8 Hz),
6,78 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,05 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,93 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,41- 2,35 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,46 - 1,40 (m, 4H),
1,38 - 1,30 (m, 5 H);
Hmotové spektrum el m/z 574 (M+).
Příklad 62
5-benzyloxy-2-fenyl-3-metyl-1-[4-(2-azepan-1-yl-etoxy)-benzylj-1 H-indol
Olej;
1H NMR (DMSO): 7,50 - 7,43 (m, 4H), 7,42 - 7,37 (m, 5H), 7,33 7,30 (m, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,18 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,90 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,81 - 2,75 (m, 2H), 2,68 - 2,59 (m, 4H), 2,16 (s, 3H),
1,58 - 1,43 (m, 8 H);
Hmotové spektrum el m/z 544 (M+).
·· · ·· ·· «· • ♦ · · · · · · · · · ··· · · · ··· ·· #·· ·· ···· ·· ···
Příklad 64
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-fenyl)-3-metyl-1-[4-(2-azepan-1-yl-etoxy)-benzyl]-1 H-indol
Teplota tání = 106 - 107°C;
1H NMR (DMSO): 7,47 (d, 4 H, J = 8,3 Hz), 7,41 - 7,36 (m, 4H), 7,36 - 7,30 (m, 2H), 7,29 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz),
7,14 - 7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8 Hz), 6,73 (s, 4 H), 5,15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,90 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,76 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,64 - 2,55 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,58 - 1,44 (m, 8 H); Hmotové spektrum FAB m/z 651 (M+H+).
Příklad 65
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-fenyl)-3-metyl-1-[4-(2-diizopropyl-amino-1 -yl-etoxy)-benzyl]-1 H-indol
Teplota tání = 148 - 150°C;
1H NMR (DMSO): 7,47 (d, 4 H, J = 8,3 Hz), 7,41- 7,36 (m, 4H), 7,36 7,32 (m, 2H), 7,28 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7.I3 7,08 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,76 - 6,68 (m, 4H),
5,14 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,75 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,95 (m, 2H), 2,67 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,15 (s, 3H), 0,93 (d, 12H, J = 6,4 Hz);
Hmotové spektrum FAB m/z 653 (M+H+).
Příklad 66
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-fenyl)-3-metyl-1-[4-(2-butyl-metyl-amino-1 -yl-etoxy)-benzyl]-1 H-indol
Teplota tání = 101 - 104°C;
1H NMR (DMSO): 7,45 (d, 4 H, J = 7,5 Hz), 7,40 - 7,25 (m, 8 H), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,12 - 7,08 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 6,5 Hz, J =
2,4 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,91 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,64-2,59 (m, 2H), 2,35-2,29 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), ·
« · · · ·» ·· · · · • · · ·· • · · ·· ·«·« • · · ·· ···
2.14 (s, 3Η), 1,40-1,31 (m, 2Η), 1,25-1,19 (m, 2Η), 0,83 (t, 3H, 7,2 Hz);
Hmotové spektrum el m/z 638 (M+).
Příklad 66a
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-fenyl)-3-metyl-1-{4-dimetyl-amino)-etoxy]-benzyl}-1 H-indol
Teplota tání = 123 - 124°C.
Příklad 67
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-fenyl)-3-metyl-1-[4-(2-(2-metyl-piperid in-1 -yl)-etoxy]-benzyl}-1 H-indol
Teplota tání=121°C.
Příklad 68
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-fenyl)-3-metyl-1-[4-(2-(3-metyl-piperidin-1 -yl)-etoxy]-benzyl} -1 H-indol
Teplota tání = 90°C
Příklad 69
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-fenyl)-3-metyl-1-[4-(2-(4-metyl-piperidi n-1 -yl)-etoxy]-benzyl}-1 H-indol
Teplota tání = 98°C;
1H NMR (DMSO): 7,46 (d, 4 H, J = 7,2 Hz), 7,42 - 7,36 (m, 4H), 7,36 - 7,31 (m, 2H), 7,28 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,12-7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,73 (s, 4H),
5.15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,85 2,78 (m, 2H), 2,62 - 2,56 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,97 -1,87 (m, 2H),
1,55 -1,47 (m, 2H), 1,30 -1,20 (m, 1H), 1,15 -1,02 (m, 2H), 0,85 (d, 3H, J = 6,6 Hz);
Hmotové spektrum esl m/z 651 (M+1 )+.
·· »· r · · · ·« • · · • · · ·· ·*· • · · ·· ♦··· • t · ·· ·· ·
Příklad 70
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-fenyl)-3-metyl-1-{4-[2-((cis)-2,6dimetyl-piperidin-1 -yl)-etoxy]-benzyl}-1 H-indol
Teplota tání = 106 - 107°C;
1H NMR (DMSO): 7,46 (d, 4 H, J = 8,1 Hz), 7,42 - 7,36 (m, 4H), 7,37
- 7,31 (m, 2H), 7,29 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,14
- 7,09 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,84 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,84 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,44 - 2,37 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,60 - 1,43 (m, 3H),
1,32 - 1,18 (m, 1H), 1,16 - 1,06 (m, 1H), 1,01 (d, 6H, J = 6,2 Hz).
Příklad 71
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-fenyl)-3-metyl-{4-[2-( 1,3,3-trimetyl-6-aza-bicyklo[3,2,1 ]okt-6-yl)-etoxy]-benzyl}-1 H-indol
Teplota tání =107°C;
Hmotové spektrum ESI m/z 705 (M+1)+
Příklad 71a (1S,4R)-5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-fenyl)-3-metyl-{4-[2-(2-azabícyklo[2,2,1]-hept-2-yl)-etoxy]benzyl}-1 H-indol (1S,2R)-2-aza-bicyklo[2,2,1]heptan použitý k substituci bromidem se připraví podle postupu syntézy popsaného v Syn. Comm. 26(3), 577584 (19961).
Teplot tání = 95 - 100°C.
1H NMR (DMSO): 7,32 - 6,55 (m, 21H), 5,10 - 4,90 (m, 6 H), 3,69 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,65 - 2,5 (m, 3H), 2,10 (s, 2H), 2,0 (s, 3H), 1,50 1,0 (m, 7 H).
Příklad 72
5-benzyloxy-2-(4-fluor-fenyl)-3-metyl-1-[4-(2-azepan-1-yl-etoxy)-benzyl]-1H-índol
Olej;
1H NMR (DMSO): 7,50 - 7,43 (m, 2H), 7,42 - 7,33 (m, 4H), 7,32 7.20 (m, 4H), 7,13 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 6,7 Hz), 6,71 (S, 4 H), 5,14 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,89 (t, 2H, J = 5,9 Hz),
3.20 (m, 4H), 2,74 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,15 (s, 3H), 1,60 -1,40 (m, 8 H);
Hmotové spektrum el m/z 562 (M+).
Příklad 72a
5-benzyloxy-2-(4-fiuor-fenyl)-3-metyl-1 -f4-(2-pi perid i n-1 -y Ietoxy)-benzyl]-1 H-indol
Olej;
1H NMR (DMSO): 7,32 - 6,53 (m,16 H), 5,00 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 3,77 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,22 - 3,14 (m, 4H), 2,40 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,0 (s, 3H), 1,291,17 (m, 6 H).
Příklad 72b
5-benzyloxy-2-(4-chlor-fenyl)-3-metyl-1 -[4-(2-pi perid í n-1 -yl-etoxy)-benzyl]-1 H-indol
Olej;
1H NMR (DMSO): 7,52 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,41-7,37 (m, 4H), 7,35 - 7,29 (m, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,5 Hz), 6,72 - 6,65 (m, 4H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,90 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,41- 2,26 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 1,44 - 1,39 (m, 4H), 1,38 -1,29 (m, 2H);
Hmotové spektrum el m/z 564 (M+).
Příklad 73
5-benzyloxy-2-[3,4-metylen-dioxy-fenyl]-3-metyl-1-[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)-benzylj-1 H-indol
Pěna;
1H NMR (DMSO): 7,45 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,337,29 (m, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,90 (d, 1H, 1,4 Hz), 6,82 - 6,78 (m, 2H), 6,74 (s, 4 H), 6,07 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 6,0 Hz),
2,56 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,41 - 2,35 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,48-1,41 (m, 4H), 1,38-1,28 (m, 2H);
Hmotové spektrum el m/z 574 (M+).
Příklad 74
5-benzyloxy-2-[4-izopropoxy-fenyl]-3-metyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-benzyl]-1 H-indol
Pěna;
1H NMR (DMSO): 7,46 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,42 - 7,28 (m, 3H), 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz),
6,99 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,73 (s, 4 H), 5,14 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,70 - 4,60 (m, 1H), 3,92 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,55 (t, 2H, 5,7 Hz), 2,40 - 2,30 (bs, 4 H), 2,15 (s, 3H), 1,50 1,40 (m, 4H), 1,40 - 1,30 (m, 2H), 1,28 (d, 6 H, J = 6,2 Hz);
Hmotové spektrum el m/z 588 (M+).
Příklad 75
5-benzyloxy-2-[4-metyl-fenyl]-3-metyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-benzyl]-1 H-indol
Olej;
1H NMR (DMSO): 7,46 (d, 2H, J = 7,2Hz), 7,45 - 7,18 (m, 8 H), 7,12 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,6 Hz), 6,73 (s, 4 H),
5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,92 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 5,9
Hz), 2,45 - 2,30 (m, 7H), 2,10 (s, 3H), 1,50 -1,40 (m, 4H), 1,48 - 1,35 (m, 2H);
Hmotové spektrum el m/z 544 (M+).
Příklad 77
1-[4-(2-azepan-1-yl-etoxy)-benzyl]-5-benzyloxy-2-(3-benzyloxyfenyl)-3-metyl-1 H-indol
Teplota tání = 103- 105 °C;
1H NMR (DMSO): 7,47 - 7,45 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,11- 7,35 (m, 7H),
7,32 - 7,29 (t, 2H, 7,0 Hz), 7,23 - 7,21 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,13 - 7,12 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,06 - 7,03 (m, 1H), 6,95 - 6,91 (m, 2H), 6,83 6,80 (m, 1H), 6,75 - 6,73 (m, 4H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,90 - 3,87 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,76 - 2,73 (t, 2H, J = 6,0 Hz),
2,49 - 2,48 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,51 (s, 8 H); IR
3400, 2900 cm’1;
Hmotové spektrum el m/z 650 (M+);
CHN vypočteno pro C44H46N2O3.
Příklad 78
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-3-fluor-fenyl)-3-metyl-1-[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)-benzyl]-1 H-indol
Teplota tání = 125 - 128°C;
1H NMR (DMSO): 7,50 - 7,45 (m, 4H), 7,43 - 7,28 (m, 7 H), 7,26 - 7,20 (m, 2H), 7,14 - 7,09 (m, 2H), 6,82 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,72 (s, 4 H), 5,21 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,94 (t, 2H, J =
5,8 Hz), 2,62 - 2,56 (m, 2H), 2,41 - 2,36 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,45 1,40 (m, 4H), 1,40 - 1,31 (m, 2H);
Hmotové spektrum el m/Z 654 (M+);
CHN vypočteno pro C43H43PN2O3.
Příklad 79
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-3-fluor-fenyl)-3-metyl-1-[4-(2-azepan-1 -yl-etoxy)-benzyl]-1 H-indol
Teplota tání = 122 - 124°C;
1H NMR (DMSO): 7,50 - 7,28 (m, 10H), 7,26 - 7,20 (m, 2H), 7,15 7,10 (m, 2H), 6,88 - 6,76 (m, 2H), 6,70 (s, 4 H), 5,22 (s, 2H), 5,16 (S, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,92 - 3,86 (m, 2H), 2,82 - 2,65 (m, 2H), 2,65 - 2,55 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,60 -1,4 (m, 8H);
Hmotové spektrum el m/Z 668 (M+);
CHN vypočteno pro C44H45FN2O3.
Příklad 80
5-benzyloxy-2-(3-metoxy-fenyl~1 -[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)-benzyl]-3-metyl-1 H-indol
Teplota tání 86 - 87°C;
1H NMR (DMSO): 7,50 - 7,49 (m, 2H), 7,46 - 7,31 (m, 4H), 7,24 7,21 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,15 - 7,14 (d, 1H, J = 2,3Hz), 7,00 - 6,93 (m, 2H), 6,88 - 6,81 (m, 2H), 6,75 (s, 4 H), 5,18 (s, 2H), 5,12 (s, 2H),
3,96 - 3,92 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,71 (s, 3H), 2,59 - 2,55 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,37 (s, 4 H), 2,18 (s, 3H), 1,49 -1,42 (m, 4H), 1,37 -1,34 (m, 2H);
Hmotové spektrum el m/z 561 (M+);
CHN vypočteno pro C37H40N2O3 + 0,25 Η2Ο.
Příklad 81
5-benzyloxy-3-metyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-trifluor-metoxy-fenyl)-1 H-indol
Teplota tání = 107 -108°C;
1H NMR (DMSO): 7,52 - 7,45 (m, 6 H), 7,41- 7,26 (m, 4H), 7,17 7,16 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,87 - 6,84 (dd, 1H, J = 2,3 Hz, J = 6,4 Hz), 6,75 - 6,68 (m, 4H), 5,18 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,95 - 3,91 (t, 2H, J =
5,9 Hz), 2,58 - 2,54 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,38 - 2,34 (m, 4H), 2,17 2,15 (s, 3H), 1,49 - 1,42 (m, 4H), 1,35 -1,34 (d, 2H, J = 4,9 Hz);
IR 3400, 2900, 1600 cm'1;
Hmotové spektrum el m/z 615 (MH+);
CHN vypočteno pro C37H37F3N2O3.
Příklad 82 (2-{4-[5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-fenyl)-3-metyl-indol-1-yl-metyl]-fenoxy}-etyl)-cyklohexyl-amin
Teplota tání = 87 - 90°C;
1H NMR (DMSO); 7,46 (dd, 4H, J = 6,9Hz, 0,6Hz), 7,42 - 7,27 (m, 9H), 7,19 (d, 1H, J = 9Hz), 7,14 - 7,08 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 6,4 Hz, 2,4 Hz), 6,75 - 6,70 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,89 (t, 2H, J = 5,6), 2,84 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,14 (s, 3H),
1,80 ( m, 2H), 1,65 ( m, 2H), 1,61 (m, 1H), 0,96 - 1,19 (m, 5H); Hmotové spektrum el m/Z 650 (M+) ;
CHN vypočteno pro C44H46N2O4;
Příklad 83
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-fenyl)-3-metyl-1-{4-metylpiperazin-1 -yl)-etoxy]-benzyl}-1 H-indol
Teplota tání = 88-91 °C;
1H NMR (DMSO): 7,47 (m, 4H), 7,26 - 7,12 (m, 8H), 7,19 (d, 1H, J = 8,8), 7,10 - 1,12 (m, 3H), 6,80 (q, 1H, J = 6,3 Hz, 2,4 Hz), 6,73 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,94 (t, 2H, J = 5,9Hz),
2,59 (t, 2H), 2,42 (m, 4H), 2,29 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,12 (s, 3H) Hmotové spektrum el m/Z 652 (M+);
CHN vypočteno pro: C 43H45N3O3.
·· ··· ·· ···· ·· ···
Příklad 84
-[4-(2-azepan-1 -yl-etoxy)-benzyI]-5-benzyloxy-2-(3-metoxy-fenyl)-3-metyl-1 H-indol
Teplota tání = 103 - 105°C;
1H NMR (DMSO): 7,47 - 7,45 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,41 - 7,35 (m, 7 H), 7,32 - 7,29 (t, 2H, 7,0 Hz), 7,23 - 7,21 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,13 7,12 (d, 1H, J = 2, 1Hz), 7,06 - 7,03 (m, 1H), 6,95 - 6,91 (m, 2H),
6,83 - 6,80 (m, 1H), 6,75 - 6,73 (m, 4H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,90 - 3,87 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,76 - 2,73 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,49 - 2,48 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,51 (s, 8 H);
IR 3400, 2900 cm'1:
Hmotové spektrum el m/z 630 (M+);
CHN vypočteno pro C44H46N2O3.
Výsledky a postupy syntézy sloučenin tabulky 11 (tabulka výsledků měření na estrogenních receptorech)
Tabulka 7
Příklad č. X Q. Z
' - 85 H H Ό
86 H 4’-OH Ό
Tabulka 7 (2.část)
příklad č. X Q Z
. 87 OH H Ό
. 88 OMe 4’-OH Ό
. 89 OH 4’-OMe O
90 OMe 4’-OMe Ό
91 OMe 4’-OMe O
92 OH 4’-0Ec O
93 OH 4’-0Et O
94 F 4’-OH O
95 OH H O
96 OH 4’-OH o
97 OH 4’-OH o
98 OH 4’-OH O
Tabulka 7 (3.část)
Příklad č.
X 12
Z
99 OH 4’-OH O
100 OH 4’-OH / \
101 OH 4’-OH .
102 OH 4’-OH
103 OH 4’-OH
. 104 OH 4’-OH >- v
105 OH 4’-OH / Ny
106 OH 4’-OH \+l- N— /
107 OH 4’-OH -b
108
OH
4’-OH
N
Tabulka (4.část) *· ·· • · · · « « • i» *· ·· ·
Příklad č. | ~ |s Z
109 OH 4’-OH <5
110 OH 4’-OH
111 OH 4’-OH
112 OH 4’-OH
113 OH 4’-OH —OH
114 OH 4’-OH
115 OH 4’-OH
116 OH 4’-F o
λ 117 OH 4’-F O
·,. 118 OH 3’-OMe,4’-OH o
119 OH 3’,4’-OCH,O- o
Tabulka (5.část) ·· · ·· ·· ·· • · · · · · · · · • · · · · · ·· ·· *·· ·· ···· ·· «
Příklad č. X Q Z
120 OH 4’-0-iPr O
121 OH 4’-0-iPr O
122 OH 4’-0-Cp o
123 OH 4’-CF3 Ό
. 124 OH 4’-CHj Ό
125 OH, 4’-Cl Ό
126 OH 2’,4’,-Dimethoxy O
127 OH 3’-OH O
128 OH 3’-OH O
129 OH 4’-OH,3’-F o
130 OH 4’-OH, 3’-F O
; 131 OH 3’-OMe Ό
·> 132 OH 4’-0CF, Ό
Hydrogenace indolů obsahujících benzyleter(y)
Postup 7
Ilustrováno jako příklad 97
2-(4-hydroxy-fenyl)-3-metyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)~benzylj-1 H-indol-5-ol
Na suspenzi 1,1 g 10% paladia na aktivním uhlí v etanolu se působí
2,2 g (3,4 mmol) roztoku produktu příkladu 63 ve směsi tetrahydrofuranu a etanolu. Přidá se 6,0 ml (63 mmol) cyklohexadienu a reakční směs se 48 hodin míchá. Katalyzátor se filtruje přes Celit, reakční směs se zahustí a vytvořený zbytek se čistí chromatografií na silikagelu při gradientní eluci směsí metanolu a metylenchloridu od 1:19 do 1:10 za vzniku 0,8 g produktu jako bílé pevné látky o teplotě tání = 109 - 113°C.
CHN vypočteno pro: C29H32N2O3 + 0,5 H2O;
1H NMR: 9,64 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,2 Hz),
6,74 (s, 4H), 6,56 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 5,09 (s, 2H), 3,95 - 3,93 (m, 2H), 2,60-2,51 (m, 2H), 2,39-2,38 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,46-1,45 (m, 4H), 1,35-1,34 (m, 2H);
IR (KBr): 3350 (br), 2920, 1620,1510 cm'1;
Hmotové spektrum (El) m/z 456.
Sloučeniny se eventuálně rozpustí v roztoku tetrahydrofuranu v etanolu nebo v jiném vhodném rozpouštědle a hydrogenuje za přítomnosti 10% paladia na aktivním uhlí v atmosféře vodíku nebo v Parrově hydrogenačním zařízení. V mnoha příkladech se sloučeniny připraví jako kyselé adiční směsi. Postup přípravy hydrochloridů je uveden v postupu 8.
• · * · · ·
Postup 8
Volné báze 1,0 g produktu 97 po shora uvedené hydrogenaci umístěné ve velké reakční trubici se rozpustí ve 20 ml metanolu. Na tuto reakční směs se působí 2,6 ml 1,0 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, a pak 4,0 ml dejonizované vody. Reakční nádoba se částečně otevře k urychlení odpařovaní rozpouštědla. Po přibližně deseti minutách se začnou tvořit krystaly. Po 4 hodinách se roztok filtruje a krystaly se promyjí vodou. Vznikne 0,42 g bílých krystalů o teplotě tání 184-185°C. Z matečné kapaliny se získá dalších 0,30 g bílé pevné látky o teplotě tání 177-182°C.
CHN vypočteno pro: C29H32N2O3 + HCI + 1 H2O.
Sloučeniny lze připravit eventuálně jako kvartérní amoniové soli podle postupu přípravy produktu příkladu 107 (postup 9).
Postup 9
Příklad 107
2-(4-hydroxy-fenyl)-3-metyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-benzylj-1 H-indol-5-ol-metyljodid
V 18 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 0,8 g produktu příkladu 97 a na vytvořený roztok se působí 2 ml metyl-jodidu. Roztok se hodinu zahřívá na teplotu refluxu. Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a podíl pevné látky se filtruje za vzniku 0,72 g jako krystalické pevné látky o teplotě tání 214 - 217°C.
CHN vypočteno pro C29H32N2O3 + CH3I + 0,5 H2O.
• · · · * · ♦ · ··· ·· ···· ·· · ·· ·· * « · · ···· • · * · · ·
Příklad 106
2-(4-hydroxy-fenyl)-3-metyl-1-[4-(2-dimetyl-1-yl-etoxy)-benzylj-1 H-indol-5-ol-metyljodid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu přípravy produktu příkladu 106 za použití produktu příkladu 100 jako počátečního materiálu o teplotě tání 245 - 250°C.
1H NMR (DMSO): 9,66 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,16 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,81- 6,75 (m, 6H), 6,56 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,7 Hz), 5,12 (s, 2H), 4,34 (m, 2H), 3,70 (t, 2H, J = 4,6 Hz), 3,11 (s, 9H), 2,09 (s, 3H);
IR (KBr) 3250, 1500, 1250;
Hmotové spektrum el m/z 416 (M+);
CHN vypočteno pro C26H28N2O3 + 1,09 CH3I + 0,8 H2O.
Fyzikální vlastnosti výsledných sloučenin zbavených ochranných skupin
Následující sloučeniny jsou buď volné báze, hydrochloridové soli nebo acetáty. Sloučeniny se připraví podle postupu 7 za použití odpovídajících benzyleterů jako prekurzorů. Pokud sloučenina uvedená v tabulce 1 neobsahuje volnou funkční fenolovou skupinu, je nutné tuto sloučeninu zbavit benzylátu a nepostupovat podle postupu
7. Fyzikální vlastnosti těchto sloučenin (č. 85, 90-91) jsou ale také následně uvedeny.
Příklad 85
4-{3-metyl-1 -[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)-benzyl]-1 H-indol} (hydrochlorid)
Teplota tání = 131 - 137°C;
1H NMR (DMSO): 10,33 (s, 1H), 7,36 - 7,38 (m, 6 H), 7,32 (d, 1H, J = 8.I Hz), 7,14 - 7,0 (m, 2H), 6,80 (s, 4 H), 5,24 (s, 2H), 4,28 (t, 2H, J = ·· ·<» · ·
5,0 Hz), 3,50 - 3,40 (m, 4H), 3,0 -2,95 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,80 1,60 (m, 5 H), 1,40 -1,35 (m, 1H);
IR 3400, 2900, 1510, 1250 cm'1:
Hmotové spektrum (+) FAB m/z 425 [M+H]+;
CHN vypočteno pro C29H32N2O + 1,0 HCI + 1,0 H2O.
Příklad 86
4-{3-metyl-1 -[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)-benzyl]-1 H-indol-2-yl)-fenol-hydrochlorid (hydrochlorid)
Teplota tání = 192 - 194°C;
1H NMR (DMSO): 10,28 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 7,51- 7,49 (m, 1H), 7,27 (dd, 1H, J = 7,0 Hz, 0,7 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,09 - 7,02 (m, 2H), 6,86 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,80 (s, 4 H), 5,20 (s, 2H), 4,28 (t, 2H, J = 4,9 Hz), 3,50 - 3,35 (m, 4H), 3,0 - 2,85 (m, 2H), 2,20 (s, 3H),
1,80 - 1,60 (m, 5H), 1,40 -1,30 (m, 1H);
IR 3400, 3100, 2600, 1500, 1225 cm-1;
Hmotové spektrum el m/z 440 (M+);
CHN vypočteno pro C29H32N2O2 + 1 HCI.
Příklad 87
3-metyl-2-fenyl-1 -[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)benzyl]-1 H-indol-5-ol (hydrochlorid)
Teplota tání = 228-230°C;
1H NMR: 10,1 (brs, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,55 - 7,45 (m, 5H), 7,10 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,83 - 6,80 (m, 5H), 6,61 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,15 (s, 2H), 4,25 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,47 - 3,35 (m, 4H), 2,96 - 2,87 (m, 2H),
2,12 (s, 3H), 1,75 - 1,65 (m, 5 H), 1,31 - 1,28 (m , 1H);
Hmotové spektrum el m/z 440 (M+);
CHN vypočteno pro C29H32N2O2 + 1 HCI + 0,33 H2O;
IR (KBr) 3200, 2500, 1450, 1200 cm'1.
·· 99 99 9
9 99 9 9 9 9 9 9 ··
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 9999 99 999
Příklad 88
4- {5-metoxy-3-metyl-1 -{4-[2-(pi perid i n-1 -yl)-etoxy]-benzyl}-1 H-indol-2-yl}-fenol
Teplota tání = 87 - 90°C;
1H NMR (DMSO): 9,67 (s, 1H), 7,16 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,16 (1H buried), 6,98 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,73 (s, 4 H), 6,69 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 5,13 (s, 2H), 3,94 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,76 (s, 3H), 2,63 - 2,50 (m, 2H), 2,43 - 2,31 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,49 - 1,40 (m, 4H), 1,39 - 1,25 (m, 2H);
IR (KBr) 3400 (br), 2920, 1610, 1520 cm'1;
Hmotové spektrum el m/z 470;
CHN vypočteno pro C3OH34N2O3 + 0,1 H2O.
Příklad 89
2-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-1 -[4-(2-(pi perid i n-1 -yi)-etoxy]-benzyl}-1 H-indol-5-ol
Teplota tání = 188 - 189°C;
1H NMR (DMSO): 8,70 (s, 1H), 7,27 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,02 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,73 (s, 1H), 6,58 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 5,10 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J =
5.9 Hz), 3,79 (s, 3H), 2,56 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,41 - 2,32 (m, 4H),
2.10 (s, 3H), 1,47 - 1,41 (m, 4H), 1,34 - 1,31 (m, 2H);
Hmotové spektrum el m/z 470;
CHN vypočteno pro C30H34N2O3 + 0,1 H2O.
Příklad 90
5- metoxy-2-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-1 -[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)-benzyl]-1 H-indol (hydrochlorid)
Teplota tání = 188 - 191°C;
1H NMR (DMSO): 10,35 (brs, 1H), 7,27 (d, 2H, J = 8,8Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,82 - 6,78 (m, 4H), 6,71 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,5 Hz), 5,17 (s, ·· · ·· ·· · ···· ··*· · · *· • * » ·· * · · · • · · · · · ♦ · « · · ·♦·.··· · · ♦ ·· ♦·· ·· ···· »♦
2Η), 4,31 - 4,22 (m, 2Η), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,43 - 3,36 (m, 4H), 2,97 - 2,83 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,80 -1,59 (m ,5H) ,1,41- 1,26 (m, 1H);
IR (KBr) 2920 , 1450, 1250 cm'1;
Hmotové spektrum el m/z 484 (M+);
CHN vypočteno pro C31H38N2O3 + 1 HCI.
Příklad 91
1- [4-(2-azepan-1-yl-etoxy)-benzyl]-5-metoxy-2-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-1 H-indol (hydrochlorid)
Teplota tání = 161 - 163°C;
1H NMR (DMSO): 10,65 (brs ,1H), 7,27 (d, 2H, J = 8,8Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,99 (d , 1H, J = 2,5 Hz), 6,82 - 6,77 (m, 4H), 6,71 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,5 Hz), 5,17 (s, 2H), 4,27 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H ), 3,44 - 3,30 (m, 4H),
3,17 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,82 - 1,77 (m, 4H), 1,63 - 1,48 (m, 4H); Hmotové spektrum el m/z 499 (M+);
CHN vypočteno pro C32H38N2O3 + 1 HCI.
Příklad 92
2- (4-etoxy-fenyl)-3-metyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-benzyl]-1 H-indol-5-ol
Teplota tání = 173 - 175°C;
1H NMR (DMSO): 8,69 (s , 1H), 7,25 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,99 (dd, 2H, J = 6,8 Hz, J = 2,0 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,59 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 2,2 Hz), 5,09 (s, 2H), 4,05 (q, 2H, J = 7,03 Hz), 3,93 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,62 - 2,56 (m, 2H), 2,41- 2,36 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,45 - 1,41 (m, 4H), 1,38 - 1,30 (m, 5H);
Hmotové spektrum el m/z 484 (M+);
CHN vypočteno pro C31H36N2O3 + 0,25 H2O.
·· » • · ·♦ • · · • · · • · · ** ··· ·· ·« • · * · • · » · · · ·· ·♦·· ·* ♦ • ♦ · · • · · • · · • · · ·· ···
Příklad 93
-[4-(2-azepan-1 -yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-etoxy-fenyl)-3-metyl-1 H-indol-5-ol
Teplota tání = 133 - 135°C;
1H NMR (DMSO): 8,69 (s, 1H), 7,25 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,99 (dd, 2H, J = 6,8 Hz, J = 2,0 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,59 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 2,2 Hz), 5,09 (s, 2H), 4,05 (q, 2H, J = 7,03Hz), 3,90 (t, 2H, J = 6, 1Hz), 2,75 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,62 - 2,58 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,58 - 1,44 (m, 8 H), 1,33 (t, 3H, J = 7,0 Hz);
IR (KBr) 2930, 1470, 1250 cm'1;
Hmotové spektrum el m/z 498 (M+);
CHN vypočteno pro C32H38N2O3.
Příklad 94
4-{5-fluor-3-metyl-1 -[4-(2-pi perid í n-1 -yi-etoxy)-benzyl]-1 H-indol-2-yl}-fenol (hydrochlorid)
Teplota tání = 223 - 225°C.
1H NMR (DMSO): 10,30 (br s , 1H), 7,27 - 7,23 (m, 2H), 7,17 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,88 - 6,79 (m, 7H), 520 (s, 2H), 4,28 (t, 2H, J = 5,0 Hz),
3,42 - 3,35 (m, 4H), 3,00-2,85 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,78 - 1,70 (m, 4H), 1,67 - 1,59 (m, 1H), 1,40 -1,26 (m, 1H);
Hmotové spektrum el m/z 458 (M+).
Příklad 95
-[4-(2-azepan-1 -yl-etoxy)-benzyl]-3-metyl-2-fenyl-1 H-indol-5-ol (hydrochlorid)
Teplota tání = 203 - 204 °C;
1H NMR (DMSO): 10,50 (brs, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,50 - 7,38 (m, 5H),
7,10 (d, 1H, J = 8,8H z), 6,83 - 6,77 (m, 5H), 6,60 (d, 1H, J = 6,6 Hz),
5,15 (s, 2H), 4,26 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,45 - 3,35 (m, 4H), 3,21 - 3,10 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,85-1,75 (m, 4H),1,70 -1,51 (m, 4H);
Hmotové spektrum el m/z 454 (M+);
CHN vypočteno pro C30H34N2O2 + 1 HCI.
Příklad 96
2-(4-hydroxy-fenyl)-3-metyl-1-[4-(2-pyrolidin-1-yl-etoxy)-behzyl]-1 H-indol-5-ol
Teplota tání = 105 - 110°C;
CHN vypočteno pro: C28H3ON2O3 + 0,4 H2O;
1H NMR (DMSO): 9,65 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 2H), 6,79 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,56 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,2 Hz), 6,74 (s, 4 H), 5,09 (s, 2H), 3,95 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,39-3,23 (m, 4H), 2,80-2,75 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,67-1,64 (m, 4H);
IR (KBr) 3410 (br), 1620, 1510 cm'1;
Hmotové spektrum (El) m/z 442.
Příklad 97
1-[4-(2-azepan-1-yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-hydroxy-fenyl)-3-metyl-1 H-indol-5-ol (hydrochlorid)
Teplota tání = 168 - 171°C;
1H NMR (DMSO): 10,11 (brs, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,71 (s, 1H); 7,15 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,8 Hz),
6,80 - 6,77 (m, 5 H), 6,56 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,2Hz), 5,11 (s, 2H),
4,26 (t, 2H, J = 4,6 Hz), 3,48 - 3,30 (m, 4H), 3,22 - 3,08 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,83 - 1,76 (m, 4H), 1,67 -1,48 (m, 4H);
IR (KBr) 3500 br, 3250 br, 2900, 1610;
Hmotové spektrum FAB m/z 471 (M+H+);
CHN vypočteno pro C30H34N2O3 + 2,5 H2O +· HCI.
Příklad 98
Acetát produktu příkladu 97
Sloučenina se připraví precipitací produktu příkladu 97 jako volných bází z acetonu a kyseliny octové.
Teplota tání = 174 -178°C.
Příklad 99
1- [4~(2-azepan-1-yl-etoxy)-benzylj-2-(4-hydroxy-fenyl)-3-metyl-1 H-índol-5-ol
Teplota tání = 98 - 102°C;
1H NMR (DMSO): 9,63 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,15 - 7,13 (m, 2H), 7,05 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,83 (dd, 2H, J = 2,0 Hz, 6,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J =
2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,55 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,89 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,74 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 2,55 (bs, 4 H), 2,08 (s, 3H), 1,55 (s, 2H), 1,46 (s, 8H);
IR 3400, 2900,1250 cm-1;
Hmotové spektrum el m/z 484 (M+);
CHN vypočteno pro C31H36N2O3 + 0,30 H2O.
Příklad 100
2- (4-hydroxy-fenyl)-3-metyl-1-[4-(2-dimetyl-1-yl-etoxy)-benzylj-1H-indol-5-ol
Teplota tání = 95 - 105°C;
IR (KBr) 3400 br, 2900,1610 cm'1;
Hmotové spektrum el m/z 416 (M+);
CHN vypočteno pro C26H28N2O3 + 0,5 H2O.
• 4 • 4 ·· · ·· <·· • · ·· * · » · • ♦ ♦ « ♦ · • · · · · · · • · · · · · ·· ··· ·· ···· *4
Příklad 101
2-(4-hydroxy-fenyl)-3-metyl-1 -[4-(2-d iety I-1 -yl-etoxy)-benzyl]-1 H-índol-5-ol
Teplota tání = 100 - 107°C;
CHN vypočteno pro: C28H32N2O3 + 0,25 H2O;
1H NMR (DMSO): 9,64 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, 2,2 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,56 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 5,09 (s, 2H), 3,95 - 3,85 (m, 2H), 2,80 - 2,60 (m, 2H), 2,58 - 2,40 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 0,93 (t, 6H, J = 7,0 Hz);
IR (KBr) 3410 (br), 2950, 1610, 1510 cm'1 ;
Hmotové spektrum FAB 445 *(M+H+).
Příklad 102
1-[4-(2-dipropylamino-etoxy)-benzyl]-2-(4-hydroxy-fenyl)-3-metyl-1 H-indol-5-ol
Teplota tání = 83 - 86°C;
1H NMR (DMSO): 9,64 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 8,6), 7,04 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,72 (m, 4H), 6,55 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,2 Hz), 5,08 (s, 2H),
3,88 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,80 - 2,63 (m, 2H), 2,59 - 2,45 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,41-1,30 (m, 4H), 0,79 (t, 6 H, J = 7,3 Hz);
IR 3400, 2900, 1250;
Hmotové spektrum FAB m/z 473 (M+H+);
CHN vypočteno pro C30H36N2O3 + 0,20 H2O.
Příklad 103
1-[4-(2-dibutylamino-etoxy)-benzyl]-2-(4-hydroxy-fenyl)-3-metyl-1H-indol-5-ol
Pěna;
1H NMR (DMSO): 9,63 (s, 1H), 8,66 (s , 1H), 7,15 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 4,2 • · · 0 · ·
Hz), 6,73 - 6,71 (m, 4H), 6,55 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, J = 2,4 Hz), 5,10 (s, 2H), 3,88 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,68-2,62 (m, 2H), 2,42-2,34 (m, 4H), 2,08 (s, 3H), 1,38 - 1,19 (m, 8H), 0,82 (t, 6 H, J = 7,2 Hz);
IR (KBr) 3400, 1450 cm'1;
Hmotové spektrum el m/z 501 (M+).
Příklad 104
1-[4-(2-diizopropyl-amino-etoxy)-benzyl]-2-(4-hydroxy-fenyl)-3-metyl-1 H-indol-5-ol
Teplota tání = 96 - 102°C;
1H NMR (DMSO): 9,64 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,77 - 6,69 (m, 4H), 6,56 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,2Hz), 5,08 (s, 2H), 3,75 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,01- 2,92 (m, 2H), 2,67 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,09 (s, 3H), 0,93 (d, 12H, 6,6 Hz);
IR (KBr) 3400 br, 2940,1620 cm'1;
Hmotové spektrum FAB m/z 473 (M+H+);
CHN vypočteno pro C30H36N2O3 + 0,5 H2O.
Příklad 105
1-{4-[2-(butyl-metyf-amino)-etoxy]-benzyl}-2-(4-hydroxy-fenyl)-3-metyl-1 H-indol-5-ol
Teplota tání = 102 - 107°C;
1H NMR (DMSO): 9,60 (s ,1H), 8,67 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,73 (s, 1H), 6,55 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,92 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,64 - 2,59 (m, 2H), 2,38 - 2,29 (m, 2H), 2,20 (br s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,40 - 1,31 (m, 2H), 1,25 - 1,19 (m, 2H), 0,83 (t, 3H, 7,2Hz);
IR (KBr) 3420, 1460, 1230 cm'1;
Hmotové spektrum el m/z 638 (M+).
*· « ·· ·· • »*· · «« · ·· • · · · 9
999 ·· ··»· «· »«·
Příklad 108
2-(4-hydroxy-fenyl)-3-metyl-1 -{4-[2-(2-metyl-piperidin-1 -yl)-etoxy]-benzyl}-1 H-indol-3-ol
Teplota tání = 121 - 123°C;
1H NMR (DMSO): 9,65 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,56 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 5,09 (s, 2H), 3,97 - 3,86 (m, 2H), 2,95 - 2,73 (m, 2H), 2,62 - 2,53 (m, 1H), 2,36 - 2,14 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,61-1,30 (m, 4H), 1,28 - 1,09 (m, 2H), 0,98 (d, 3H, J = 5,1 Hz);
IR (KBr) 3400, 2920, 2850, 1610 cm'1;
CHN vypočteno pro C30H34N2O3 + 0,25 H2O.
Příklad 109
2-(4-hydroxy-fenyl)-3-metyl-1 -{4-[2-(3-metyl-piperidin-1 -yl)-etoxy]-benzyl}-1 H-indol-5-ol
Teplota tání = 121 - 123°C;
1H NMR (DMSO): 9,64 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,14 (dd, 2H, J = 8,3 Hz,
1,4 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 1,2 Hz), 6,84 (dd, 2H, J = 8,6 Hz,
1,7 Hz), 6,79 (s, 1H), 6,79 (s, 4 H), 6,56 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,94 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 2,86 - 2,71 (m, 2H), 2,63 - 2,50 (m, 2H),
2,48 (s, 3H), 1,92 -1,79 (m, 2H), 1,63 -1,35 (m, 5 H), 0,79 (d, 3H, J =
5,2 Hz);
IR (KBr) 3400, 2910, 1625 cm'1;
CHN vypočteno pro C3OH34N2O3 + 0,25 H2O.
Příklad 110
2-(4-hydroxy-fenyl)-3-metyl-1-{4-[2-(4-metyl-piperidin-1-yl)-etoxy] -benzyl} -1H-indol-5-ol (hydrochlorid)
Teplota tání = 154 - 162°C;
1H NMR (DMSO): 10,00 (brs, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,6 Hz), ·· • · · » · • · * ·· ··· ·· ·· • t · · • · · ·· ···· • · · ·· ···
6,83 - 6,77 (m, 4H), 6,57 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,2Hz), 5,11 (s, 2H),
4,27 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,51- 3,35 (m, 4H), 3,01- 2,87 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,74 (d, 2H, J =13,4 Hz), 1,61-137 (m, 4H), 0,88 (d, 3H, J =
6,4 Hz);
IR (KBr) 3410, 2910, 1620 cm'1;
Hmotové spektrum el m/z 470 (M+H+);
CHN vypočteno pro C30H34N2O3 + HCI + 2H2O.
Příklad 111
1-(4-(2-(3,3-dimetyl-piperidin-1-yl)-etoxy]benzyl}-2-(4-hydroxy-fenyl)-3-metyl-1 H-indol-5-ol
Teplota tání = 100°C;
1H NMR (DMSO): 9,65 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,56 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 5,09 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,60-2,50 (m, 2H), 2,37-2,25 (m, 2H), 2,09 (s, 3H),
2,10 - 1,99 (m, 2H), 1,46 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 1,13 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 0,86 (s, 6 H);
Hmotové spektrum el m/z 484.
Příklad 112
1-(4-[2-((cis-2,6-dimetyl-piperidin-1-yl)-etoxy]benzyl}-2-(4-hydroxy-fenyl)-3-metyl-1 H-indol-5-ol
Teplota tání = 114 - 121°C;
1H NMR (DMSO): 9,62 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,11 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,81 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,72 - 6,66 (m, 4H), 6,53 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,2 Hz), 5,06 (s, 2H), 3,86 - 3,72 (m, 2H), 2,86 - 2,76 (m, 2H), 2,43 - 2,35 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,78 -1,59 (m, 3H), 1,29 - 1,17 (m, 1H), 1,12 - 0,92 (m, 8H);
IR (KBr) 3400 br, 2920,1630 cm'1;
Hmotové spektrum FAB m/z 485 (M+H+);
CHN vypočteno pro C31H36N2O3 + 0,1 aceton + 0,75 H2O.
Příklad 113
2-(4-hydroxy-fenyl)-1-{4-[2-(4-hydroxy-piperídin-1-yl)-etoxy]-benzyl}-3-metyl-1 H-indol-5-ol
Teplota tání = 80 - 90°C;
1H NMR (DMSO): 9,66 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,84 (dd, 2H, J = 2,0 Hz, 6,6 Hz), 6,78 (d, 1H, 2,2 Hz), 6,73 (s, 4 H), 6,55 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz), 5,09 (s, 2H), 4,50 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 3,92 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,40 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,75 - 1,63 (m, 2H), 1,42 - 1,28 (m, 2H);
IR (KBr) 3400, 2900, 1250 cm-1;
Hmotové spektrum el m/z 472 (M+);
CHN vypočteno pro C29H32N2O3 + 0,11 metylenchlorid.
Příklad 114 (1S,4R)-1-{4-[2-(2-aza-bicyklo[2,2,1]hept-2-yl)etoxy]-benzyl}-2~(4-hydroxy-fenyl)-3-metyl-1 H-indol-5-ol
Teplota tání = 125 - 130°C;
1H NMR (DMSO): 9,65 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,13 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,83 (dd, 2H, J = 2,0 Hz, 6,6 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,73 (s, 4 H), 6,55 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,95 - 3,8 (m, 2H), 2,90 - 2,70 (3H), 2,30 - 2,20 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,70 -1,60 (m, 1H), 1,60 - 1,30 (m, 4H), 1,25 - 1,15 (m, 2H); IR (KBr) 3400, 2950, 1500;
Hmotové spektrum (+) FAB m/z 469 (M+H)+;
CHN vypočteno pro C30H32N2O3 + 0,34 EtOAc.
• · · · · · « · ·
Příklad 115
2-(4-hydroxy-fenyl)-3-metyl-1-{4-[2-(1,3,3-trimetyl-6-aza-bicyklo -[3,2,1 ]-okt-6-yl)-etoxy]-benzyl}-1 H-indol-5-ol
Teplota tání = 98 - 100°C;
1H NMR (DMSO): 9,64 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 8,6Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,6Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,75 - 6,69 (m, 4H), 6,56 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,4 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,83 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,12 - 3,07 (m, 1H), 2,94 - 2,87 (m, 1H), 2,85 (d, 1H, J = 9.2Hz), 2,78 - 2,70 (m, 1H), 2,17 (d, 1H, J = 9,2Hz), 2,09 (s, 3H), 1,55 -1,42 (m, 2H), 129 (q, 2H, J =13,6 Hz),
1,14 (s, 3H), 1,11- 1,02 (m, 2H), 0,96 (s, 3H), 0,82 (s, 3H);
IR (KBr) 3400 br, 2940, 2900, 1630 cm'1;
Hmotové spektrum ESI m/z 525 (M+H+);
CHN vypočteno pro C34H40N2O3 + 0,5 H2O.
Příklad 116
2-(4-fluor-fenyl)-3-metyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-benzyl]-1H-índol-5-ol (hydrochlorid)
Teplota tání = 201 - 203°C;
1H NMR (DMSO): 10,22 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,45 - 7,35 (m, 2H),
7,34 - 7,25 (m, 2H), 7,11 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,90 - 6,70 (m, 5 H),
6,61 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 5,15 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, 4,8 Hz),
3,50 - 3,34 (m, 4H), 3,0 - 2,85 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,80 (m, 5 H),
1,40 -125 (m, 1H);
Hmotové spektrum el m/z 458 (M+);
CHN vypočteno pro C29H31 FN2O2 + 1 HCI.
Příklad 117
-[4-(2-azepan-1 -yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-fluor-fenyl)-3-metyl-1 H-indol-5-ol
Teplota tání = 181 - 184°C;
1H NMR (DMSO): 10,68 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,50 - 7,36 (m, 2H),
7,34 - 7,26 (m, 2H), 7,12 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,86 - 6,73 (m, 5 H), 6,63 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,5 Hz), 5,13 (s, 2H), 4,29 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,50 - 3,30 (m, 4H), 3,20 - 3,08 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,90 -1,70 (m, 4H), 1,68 - 1,45 (m, 4H);
IR (KBr) 3500, 3100, 2910, 1450, 1250 cm'1;
Hmotové spektrum el m/z 472 (M+);
CHN vypočteno pro C30H33FN2O2 + 1 HCI.
Příklad 118
2-(3-metoxy-4-hydroxy-fenyl)-3-metyl-1 -[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)-benzyl]-1 H-indol-5-ol (hydrochlorid)
Teplota tání = 161-163 °C;
1H NMR (DMSO): 10,12 (brs, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,05 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,85 - 6,79 (m, 8 H), 6,57 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 2,2 Hz), 5,13 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,64 (s, 3H), 3,44 - 3,37 (m, 4H), 2,93 - 2,85 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,80 -1,60 (m, 5H), 1,40 125 (m, 1H);
Hmotové spektrum el m/z 486 (M+);
CHN vypočteno pro C30H34N2O4 + 1 HCI + 1H2O;
IR (KBr) 3190, 1470, 1230 cm1.
Příklad 119
2-benzo-[1,3]dioxol-5-yl-3-metyl-1 -[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)-benzyl]-1 H-indol-5-ol (hydrochlorid)
Teplota tání = 122 - 125°C;
1H NMR (DMSO): 9,80 (brs, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,07 (d, 1H, J =
8,7Hz), 7,02 (d, 1H, J = B,0 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 1,7Hz), 6,80 - 6,75 (m, 6 H), 6,58 (dd , 1H, J = 6,4 Hz, J = 2,2Hz), 6,06 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,30 - 4,19 (m, 2H), 3,51- 3,30 (m, 4H), 2,99-2,85 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,81-1,59 (m, 5H), 1,41-1,26 (m , 1H);
Hmotové spektrum el m/z 484(M+);
CHN vypočteno pro C30H31N2O4 + HCI + 0,26 H20.
Příklad 120
2-(4-izopropoxy-fenyl)-3-metyl-1 -[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)-benzyl]-1 H-indol-5-ol (hydrochlorid)
Teplota tání = 120 - 125°C;
1H NMR (DMSO): 10,18 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,25 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,82 - 6,80 (m, 5 H), 6,59 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz), 5,12 (s, 2H), 4,67 - 4,61 (m, 1H), 4,27 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,50 - 3,35 (m, 4H), 3,0 - 2,85 (m, 2H),
2,10 (s, 3H), 1,80 - 1,60 (m, 5H), 1,40 - 1,25 (m, 7H);
IR (KBr) 3400, 3000, 1500, 1250;
Hmotové spektrum el m/z 498 (M+);
CHN vypočteno pro C32H38N2O3 +1,0 HCI + 0,70 H2O.
Příklad 121
-[4-(2-azepan-1 -yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-izopropoxy-fenyl)-3-metyl-1 H-indol-5-ol (hydrochlorid)
Teplota tání = 120 - 125°C;
1H NMR (DMSO): 10,36 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,26 - 7,23 (m, 2H), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,01- 6,98 (m, 2H), 6,85 - 6,75 (m, 5H), 6,57 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz), 5,12 (s, 2H), 4,67 - 4,61 (m, 1H), 4,27 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,50 - 3,30 (m, 4H), 3,20 - 3,10 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,85 - 1,75 (m, 4H), 1,65 - 1,50 (m, 4H), 1,27 (d, 6H, J = 6,1 Hz);
IR (KBr) 3400, 1500, 1250;
• ·
100 hmotové spektrum el m/z 512 (M+);
vypočteno pro C33H40N2O3+ 1,0 HCI + 0,5 H2O.
Příklad 122
2- (4-cyklopentyloxy-fenyl)-3-metyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-benzyl]-1 H-indol-5-ol
Teplota tání = 121 - 135°C;
1H NMR (DMSO): 9,80 (br s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,24 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,83 - 6,78 (m, 5H), 6,57 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 5,13 (s, 2H), 4,86 - 4,82 (m, 1H), 4,25 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,50 - 3,38 (m, 4H), 2,92 (q, 2H, J = 8,8 Hz), 2,11 (s, 3H), 1,98 -1,85 (m, 2H), 1,81-1,56 (m, 11H), 1,41-1,29 (m, 1H);
IR (KBr) 3400, 2920,1620 cm'1;
Hmotové spektrum el m/z 524 (M+);
CHN vypočteno pro C34H40N2O3 + 0,5 H20.
Příklad 123
3- metyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-1 H-indol-5-ol
Teplota tání = 174°C;
1H NMR (DMSO): 8,8 (s, 1H), 7,82 (d, 2H, J = 8, 1Hz), 7,59 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,75 6,68 (m, 4H), 6,65 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 5,16 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,62 - 2,56 (m, 2H), 2,42 - 2,32 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,48 - 1,40 (m, 4H), 1,39 - 1,29 (m, 2H);
IR (KBr) 3410, 2910, 2850, 1620 cm'1;
Hmotové spektrum el m/z 508 (M+);
CHN vypočteno pro C30H31F3N2O2 + 0,25 H2O.
··· · · · · · ·
101
Příklad 124
3-metyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-benzylJ-2-p-tolyi-1H-indol-5-ol
Teplota tání = 162 - 164°C;
1H NMR (DMSO): 8,70 (s, 1H), 7,28 - 7,24 (m, 4H), 7,07 (d, 1H, J =
8,4 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,58 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 5,11 (s, 2H), 3,92 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,45 - 2,30 (m, 7 H), 2,10 (s, 3H), 1,50 - 1,40 (m, 4H), 1,48 1,35 (m, 2H);
IR (KBr) 3400, 2900, 1200;
Hmotové spektrum el m/z 454 (M+);
CHN vypočteno pro C30H34N2O2.
Příklad 125
2-(4-chlorfenyl)-3-metyl-1-[4-(2-piperidín-1-yl-etoxy)-benzylI-1H-indol-5-ol (hydrochlorid)
Teplota tání = 161 - 164°C;
1H NMR (DMSO): 10,12 (brs ,1H), 8,80 (s, 1H), 7,53 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,12 (d,1H, J = 8,8 Hz), 6,85 - 6,75 (m, 5H), 6,63 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 5,14 (s, 2H), 4,29 - 4,22 (m, 2H), 3,45 - 3,36 (m, 4H), 2,97 - 2,84 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,83 1,61 (m, 5H), 1,37-1,25 (m ,1H);
Hmotové spektrum el m/z 475 (M+);
CHN vypočteno pro C29 H31CIN2O2 + HCI + 0,25 H2O.
Příklad 126
2-(2,4-dimetoxy-fenyl)-3-metyl-1 -[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)-benzyl]-1 H-indol-5-ol
Teplota tání = 85 - 92°C;
1H NMR (DMSO): 8,62 (s, 1H), 7,10 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,80 - 6,70 (m, 5H), 6,69 (d, 1H, 2,2 Hz), 6,59 (dd, 1H, J • · · ♦
102 = 2,4 Hz, 8,5 Hz), 6,52 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 5,02 (d, 1H, J =
6,5 Hz), 4,83 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 4,0 - 3,90 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,65 - 2,50 (m, 2H), 2,45 - 2,30 (m, 4H), 2,0 (s, 3H),
1.55 - 1,40 (m, 4H), 1,39 - 1,30 (m, 2H);
IR (KBr) 3400, 2900, 1520, 1250;
Hmotové spektrum el m/z 500 (M+);
CHN vypočteno pro C31H36N2O4 + 0,05 metylenchlorid.
Příklad 127
2-(3-hydroxy-fenyl)-3-metyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-benzyl]-1 H-indol-5-ol
Teplota tání = 115 - 118°C;
1H NMR (DMSO): 9,57 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,27 - 7,23 (t, 1H, J = 8, 1Hz), 7,06 - 7,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,81 - 6,74 (m, 8 H), 6,59 6.56 (dd, 1H, J = 2,3 Hz, J = 6,3 Hz), 5,12 (s, 2H), 3,94 - 3,91 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,57 - 2,54 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,36 (s, 4H), 2,11 (s, 3H), 1,45 - 1,41 (m, 4H), 1,34 - 1,33 (m, 2H);
IR (KBr) 3400, 2900 cm'1:
Hmotové spektrum el m/z 456 (M+);
CHN vypočteno pro C29H32N2O3 + 1,0 H2O.
Příklad 128
-[4-(2-azepan-1 -yl-etoxy)-benzyl]-2-(3-hydroxyfenyl)-3-metyl-1 H-indol-5-ol
Teplota tání = 94 - 97°C;
1H NMR (DMSO): 9,58 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,27 - 7,23 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,07 - 7,04 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,81 - 6,74 (m, 8 H), 6,59 6,56 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, J = 6,3 Hz), 5,12 (s, 2H), 3,9 (m, 2H), 2,80 (s, 2H), 2,65 (s, 4H), 2,11 (s, 3H), 1,54 - 1,50 (m, 8 H);
IR 3400, 2900 cm'1;
Hmotové spektrum el m/z 470 (M+);
CHN vypočteno pro C30H34N2O3 + 0,75 H2O + 0,23 etylacetát.
103
Příklad 129
2-(3-fluor-4-hydroxy-fenyl)-3-metyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-benzyl]-1 H-indol-5-ol
Teplota tání = 117 - 119°C;
1H NMR (DMSO): 10,1 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,10 - 6,95 (m, 4H), 6,80 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,59 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,5 Hz), 5,1 (s, 2H), 3,93 (t. 2H, J = 5,9 Hz), 2,56 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,44 2,30 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,45 -1,40 (m, 4H), 1,36 -1,32 (m, 2H); Hmotové spektrum el m/z 475 (M+);
CHN vypočteno pro C29H31FN2O3.
Příklad 130
2-(3-fluor-4-hydroxy-fenyl)-3-metyl-1 -[4-(azepan-1 -yl-etoxy)-benzylj-1 H-indol-5-ol
Teplota tání = 88 - 91 °C;
1H NMR (DMSO): 10,10 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,12 - 6,94 (m, 4H),
6,80 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,58 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,5 Hz), 5,10 (s, 2H), 3,91 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,76 (t, 2H, J = 5,9 Hz),
2,62 - 2,60 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,70 -1,40 (m, 8 H);
Hmotové spektrum el m/z 488 (M+);
CHN vypočteno pro C3OH33FN2O3,
Příklad 131
2-(3-metoxy-fenyl)-3-metyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-benzyl]-1 H-indol-5-ol
Teplota tání = 120 - 123°C;
1H NMR (DMSO): 8,76 (s,1H), 7,42 - 7,46 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,12 7,09 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,99 - 6,92 (m, 2H), 6,86 - 6,83 (m, 2H), 6,76 (s, 4H), 6,63 - 6,60 (dd, 1H, J = 2,1 Hz, J = 6,5 Hz), 5,14 (s, 2H), 3,96 - 3,92 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,70 (s, 3H), 2,59 - 2,55 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,37 (s, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,49 - 1,44 (m, 4H), 1,35 - 1,34 ——------------------------ —
104 (m, 2H);
IR 3400, 2950, 1600 cm'1;
Hmotové spektrum el m/z 471 (M+);
CHN vypočteno pro C30H34N2O3.
Příklad 132
3-metyl-1 -[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-trifluor-metoxy-fenyl)-1 H-indol-3-ol
Teplota tání = 122 - 125°C;
1H NMR (DMSO): 8,80 (s, 1H), 7,51- 7,45 (m, 4H), 7,17 - 7,14 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,85 - 6,84 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,75 - 6,69 (m, 4H), 6,66 - 6,62 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,95 - 3,92 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,59 2,55 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 2,49 - 238 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,47 - 1,44 (m, 4H), 1,36 - 1,34 (d, 2H, J = 4,8 Hz);
IR 3400, 2900, 1600 cm'1;
Hmotové spektrum el m/z 525 (M+);
CHN vypočteno pro C30H31F3N2O3 + 0,25 H2O.
Postup přípravy a fyzikální vlastnosti sloučenin substituovaných chlorem, etylem nebo kyanoskupinou na 3-pozici indolu.
OH
105
Tabulka 8
Příklad č. X Q Z
133 Cl H NO
134 Cl H o
135 Cl H O
136 Cl CH, o
137 Et H o
138 CN H o ··
. 139 CN H O
Syntéza 3-chlor-analogů č. 133-136 Schéma 14
Syntéza 3- chlorindolu
OBn
• ·
106 * · · « · · · «*· ·· ···· ·· ·
Příklad 140 Příprava hydrazonu
V roztoku 63,0 g (280,0 mmol) 4-benzyl-oxyacetofenonu (CAS č. 54696-05-8] v 800 ml čistého etanolu se smíchá 50,0 g (233,4 mmol)
4-benzyl-oxyfenyl-hydrazinu (CAS č. 51145-58-5), Do reakčního roztoku se přidá katalytické množství (5 kapek) kyseliny octové. Reakční směs se 2,5 hodiny zahřívá na teplotu refluxu. Kondenzovaný produkt z horkého roztoku tuhne během zahřívání. Reakční směs se zchladí na teplotu místností. Požadovaný produkt se sebere vakuovou filtrací za vzniku 85 g (86%) světle žluté pevné látky o teplotě tání = 165 - 174°C.
1H NMR (DMSO): 8,91 (s, 1H), 7,68 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,48 - 7,32 (m, 10H), 7,12 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,00 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 5,11 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 2,17 (s, 3H);
Hmotové spektrum el m/z 422 (M+).
Příklad 141
Příprava indolu z hydrazonu:
5-benzyloxy-2-(4-benzyl-oxyfenyl)-1 H-indol
Reakční nádoba se naplní 10,0 g (23,7 mmol) N-(4-benzyloxy-fenyl)-N'-[1-(4-benzyloxy-fenyl)-etyliden]-hydrazinu (č.140), 8,06 g (59,17 mmol) chloridu zinečnatého a 70 ml kyselin octové. Reakční nádoba se 20 minut zahřívá na teplotu 105 °C. Během zahřívání se průběh reakce opatrně sleduje TLC k určení vyčerpání počátečního materiálu. Průběh reakce lze sledovat podle tuhnutí produktu během zahřívání reakčního roztoku. Reakční směs se pak zchladí na teplotu místnosti, čímž se získá další porce produktu. Směs se vlije do dělící nálevky obsahující 100 ml éteru a 200 ml vody, která se energicky protřepává. Nerozpustný zbytek jako požadovaný produkt v éterové vrstvě se sebere vakuovou filtrací. Produkt se dále čistí rozetřením v éteru za vzniku 4,4 g (46%) světle šedé pevné látky.
Teplota tání = 202 - 204°C;
• ·
107 • · # · * · ·
9 9 9 9 · ♦ 9 · 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 9 999 99 999 1H NMR (DMSO): 11,24 (s, 1H), 7,73 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,48 - 7,41 (m, 4H), 7,45 - 7,27 (m, 6 H), 7,25 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,12 - 7,04 (m, 3H), 6,77 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,6 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 1,5 Hz),
5,14 (s, 2H), 5,08 (s, 2H);
IR 3420, 3000, 1625 cm'1;
Hmotové spektrum el m/z 405 (M+);
CHN vypočteno pro C28H23NO2 + 0,40 H2O.
Příklad 142
Chlorinace indolu:
5-benzyloxy-3-chlor-2-(4-benzyloxy-fenyl)-1 H-indol Reakční nádoba se naplní 8,0 g (20,0 mmol) 5-benzyloxy-2-(4benzyloxy-fenyl)-1 H-indolu (č. 141) a 50 ml metylenchloridu. Reakční směs se zchladí na teplotu 0°C a přidá se 2,9 g (22 mmol) n-chlorsukcinimidu. Reakční směs se 20 minut míchá při teplotě 0°C. Reakční směs se pak promyje 10% roztokem siřičitanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí. Do vytvořené hnědé pevné látky se přidá metanol a směs se 15 minut míchá. Pevný produkt se filtruje za vzniku 6,8 g žlutohnědé pevné látky s výtěžkem 78% o teplotě tání = 157 - 160°C.
1H NMR (DMSO): 11,5 (s , 1H), 7,80 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,42 -7,28 (m, 11H), 7,17 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,88 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 5,17 (s, 2H), 5,13 (s , 2H);
Hmotové spektrum el m/z 439 (M+).
Příklad 143
5-benzyloxy-3-chlor-2-(2-metyl-4-benzyloxyfenyl)-1H-indol Tento indol se vyrobí stejně jako indol č. 142.
1H NMR (DMSO): 11,34 (s , 1H), 7,48 - 7,44 (m, 4H), 7,42 - 7,24 (m, 8 H), 7,02 (dd, 2H, J = 9,3 Hz, J = 2,4Hz), 6,95 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, J = 2,6 Hz), 6,88 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 5,16 (s, 2H), 5,14 (s,
Μ4\«ι
108 *» · ·· «· ·* ♦ » · · »·«« » « · • # « ·· * * · • · * · < ♦ ···· • · · * · · · · ·· ·»· ·· ···· ·» ·
2H), 2,23 (s ,3H);
Hmotové spektrum el m/z 453 (M+).
Příklad 144 Alkylace indolu:
etylester {4-[5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-fenyl)-3-chlor-indol-1-yl-metyl]-fenoxy}-acetátu
Sloučenina se připraví podle přípravy etylesterů 3-metyl-indol-acetátů popsané v postupu 3.
Teplota tání = 90 - 94°C;
1H NMR (DMSO): 7,45 (d, 4H, J = 7,8 Hz), 7,41- 7,26 (m, 9H), 7,14 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, J = 2,5 Hz), 6,80 - 6,74 (m, 4H), 5,24 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,12 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,16 (t, 3H, J = 7,5 Hz); Hmotové spektrum el m/z 631 (M+).
Příklad 145
Redukce produktu příkladu 144:
2-{4-[5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-fenyl)-3-chlor-indol-1-yl-metyl]-fenoxy}-etanol
Tato reakční směs se připraví podle postupu syntézy 3-metyl-indolů popsané v postupu 4. Sloučenina se nečistí a neurčuje, ale použije se jako taková v následujícím postupu syntézy.
Příklad 146
Bromace produktu příkladu 145:
benzyloxy-2-(4-benzyloxy-fenyl)-1-[4-(2-brom-etoxy)-benzyl]-3-chlor-1 H-indol
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu syntézy 3-metyl-indolů popsaného v postupu 6 o teplotě tání = 155 - 158°C;
1H NMR (DMSO): 7,45 (d, 4 H, J = 7,8 Hz), 7,41-7,25 (m, 9H), 7,14 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 9,0 Hz,
109 ·· · ·· ·· ·· • · · · »··· · ♦ · • · » * » · * · · • · · · · · · ·· ·♦· ·* ·*··
J = 2,5 Hz), 6,74 (s, 4H), 5,24 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,20 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,74 (t, 2H, J = 5,3 Hz);
Hmotové spektrum el m/z: 651 (M+).
Příklad 147
Substituce produktu příkladu 146 piperidinem:
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-fenyl)-3-chlor-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-benzyl]-1 H-indol
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu syntézy 3-metyl-indolů popsaného v postupu 6 za použití piperidinu, který substituuje bromid.
Teplota tání 96-98°C;
1H NMR (DMSO): 7,45 (d, 4 H, J = 7,8 Hz), 7,40 - 7,30 (m, 9 H), 7,14 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, J = 2,5 Hz), 6,74 (s, 4H), 5,24 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,56 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,41-2,32 (m, 4H), 1,481,39 (m, 4H), 1,38-1,31 (m, 2H).
Příklad 148
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-fenyl)-3-chlor-1-[4-(2-azepan-1-yl-etoxy)-benzy!]-1 H-indol
Reakce se provede podle shora uvedeného postupu, kde se jako substituční amin použije hexametylen-amin.
Teplota tání = 94 - 97°C;
1H NMR (DMSO): 7,45 (d, 4H, J = 7,8 Hz), 7,42 - 7,30 (m, 9H), 7,14 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, J = 2,5 Hz), 6,74 (s, 4H), 5,24 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,75 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,63-2,59 (m, 4H), 1,58-1,44 (m, 8H);
Hmotové spektrum el m/z 671 (M+).
110 ·· · ·* *· ·* ···· ···♦ ·· • » · ·· · · · ·· » « * * * * · · • · · · · · ·· ·· «*· ·* ·♦*· **
Příklad 149
5-benzyloxy-2-(2-metyl-4-benzyloxy-fenyl)-3-chlor-1-(4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)-benzylj-1 H-indol
Sloučenina se připraví podle postupu přípravy sloučeniny příkladu 147.
Olej;
1H NMR (DMSO): 7,50 - 7,29 (m, 11H), 7,17 (d, 1H, J = 8,4Hz), 7,05 (d, 1.H, J = 2,4 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,93 - 6,85 (m, 2H),
6,75 - 6,65 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,07 (m, 2H), 3,92 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,42 - 2,29 (m, 4H), 1,94 (s, 3H), 1,44 - 1,40 (m, 4H), 1,38 - 1,34 (m, 2H).
Příklad 133
3-chlor-2-(4-hydroxy-fenyl)-1 -[4-(2-py roli d i n-1 -yl-etoxy)-benzyl]1 H-indol-5-olu (hydrochlorid)
Sloučenina se připraví podle postupu přípravy sloučeniny příkladu 134.
Teplota tání = 233 - 235°C;
1H NMR (DMSO): 10,50 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,30 7.20 (m, 3H), 6,90 - 6,80 (m, 7 H), 6,68 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz),
5.20 (s, 2H), 4,22 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,47 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,10 (bm, 4H), 1,90 (s, 4H);
IR (KBr) 3400, 1625, 1475, 825 cm-1;
Hmotové spektrum el m/z 462 (M+);
CHN vypočteno pro C27H27CIN2O3 + 1 HCI + 0,75 H2O.
111 ·· · *· ·φ ·· • φ φ φ · φ φ « * ♦ * • φ φ φ φ φ · · · φφ φφφ ·Φ φφφφ φφ φφφ
Příklad 134
Odstranění benzyl-éterů:
3-chlor-2-(4-hydroxy-fenyl)-1 -[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)-benzyl]-1 H-indol-5-ol (hydrochlorid)
Benzyl-étery se odstraní podle postupu popsaného pro přípravu 3-metyl-indolů popsaného v postupu 7. Tato sloučenina se pak přemění na hydrochlorid podle postupu 8.
Teplota tání = 207 - 209°C;
1H NMR (DMSO): 10,10 (bs, 1H), 9,86 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 7,26 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,6 Hz),
6.81 - 6,78 (m, 5H), 6,65 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,2 Hz), 5,20 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,45 - 3,37 (m, 4H), 3,00 - 2,85 (m, 2H),
1.81 - 1,60 (m, 5H), 1,41 - 1,26 (m, 1H);
IR (KBr) 3350, 1470, 1250 cm'1;
Hmotové spektrum el m/z 476 (M+);
CHN vypočteno pro C28H29CIN2O3 + HCI + 1,5 H2O.
Příklad 135
3-chlor-2-(4-hydroxy-fenyl)-1-[4-(2-azepan-1-yl-etoxy)-benzyl]-1H-indol-5-ol (hydrochlorid)
Produkt se připraví podle postupu přípravy produktu příkladu 134. Teplota tání = 196 - 198°C;
1H NMR (DMSO): 10,10 (brs , 1H), 9,86 (s ,1H), 9,07 (s, 1H), 7,26 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,6 Hz),
6,84 - 6,78 (m, 5H), 6,65 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,2 Hz), 5,20 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,45 - 3,30 (m, 4H), 3,21 - 3,10 (m, 2H),
1.82 - 1,76 (m, 4H), 1,65 -1,46 (m, 4H);
Hmotové spektrum el m/z 491 (M+);
CHN vypočteno pro C29H31CIN2O3 + 1 HCI + 0,37 H2O;
IR (KBr) 3400, 3200, 1450, 1125.
112
Příklad 136
3-chlor-2-(4-hydroxy-2-metyl-fenyl)-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-benzyl]-1 H-indol-5-ol
Produkt se připraví podle postupu přípravy produktu příkladu 134, ale sloučenina se nepřeměňuje na hydrochlorid.
Pěna;
1H NMR (DMSO): 9,64 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,03 (d ,1H, J = 8,1Hz), 6,79 (d , 1H, J = 2,4 Hz), 6,78 - 6,65 (m, 7H), 5,06 - 4,92 (m, 2H), 3,94 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,62 - 2,57 (m, 2H), 2,42 - 2,32 (m, 4H), 1,90 (s, 3H), 1,48 - 1,40 (m, 4H), 1,40 - 1,32 (m, 2H); Hmotové spektrum el m/z 490 (M+);
IR (KBr) 3430, 2900, 1450 cm'1;
CHN vypočteno pro C29H31CIN2O3 + 1,0 H2O.
Syntéza 3-etyl-indol-analogů (č.137)
Sloučenina se připraví přesně podle postupu shora uvedené přípravy 3-metylindolů, znázorněné postupy 2-8. Jedinou odlišností je počáteční materiál 4'-(benzyloxy)-butyrofenon CAS č. 226945-71-1 namísto 4'-(benzyloxy)-propiofenonu. Fyzikální vlastnosti meziproduktů jsou následující:
Příklad 150
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-fenyl)-3-etyl-1 H-indol Teplota tání = 101-108 °C;
Hmotové spektrum el m/z 433 (M+).
Příklad 151
Etylester {4-[5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-fenyl)-3-etyl-indol-1 -yl-metyl]-fenoxy}-octové kyseliny Teplota tání = 72 - 75°C;
Hmotové spektrum el m/z 625 (M+).
113 »· ·»·· « *
Příklad 152
Etylester 2-{4-[5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-fenyl)-3-etyl-indol-1 -yl-metyl]-fenoxy}-octové kyseliny
Teplota tání =105- 113°C;
Hmotové spektrum el m/z 583 (M+).
Příklad 153 benzyloxy-2-(4-benzyloxy-fenyl)-1 -[4-(2-brom-etoxy)-benzyl]-3-etyl-1 H-indol
Teplota tání = 140°C (za rozkladu);
Hmotové spektrum el m/z 647, 645 (M+, přítomnost Br).
Příklad 154 benzyloxy-2-(4-benzyloxy-fenyl)-1-[4-(2-brom-etoxy)-benzyl]-3-etyl-1 H-indol
Teplota tání = 92 - 96°C (za rozkladu);
Hmotové spektrum el m/z 650 (M+H);
1H NMR (DMSO): 7,47 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,42 - 7,39 (m, 4H),
7,36 - 7,30 (m, 2H), 7,27 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,10 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 4H), 3,93 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,62 - 2,53 (m, 4H), 2,40 - 2,33 (m, 4H), 1,49 - 1,42 (m, 4H), 1,37 - 1,30 (m, 2H), 1,16 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Příklad 137
2-(4-hydroxy-fenyl)-3-etyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-benzyl]-1H-indol-5-ol (hydrochlorid)
Teplota tání = 160 - 164°C;
1H NMR (DMSO): 9,78 (br s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,14 (d, • ·
114
* ·
2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,87 - 6,78 (m, 7H), 6,56 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 5,08 (s, 2H), 4,25 (t, 2H, J = 4,4 Hz), 3,45 - 338 (m, 5H), 3,00 - 2,86 (m, 2H), 2,57 - 2,50 (m, 2H), 1,83 1,59 (m, 5H), 1,41 - 1,28 (m, 1H), 1,10 (t, 2H, J = 7,5 Hz);
IR (KBr) 3400 br, 3200 br, 2920, 1610 cm1;
Hmotové spektrum el m/z 470 (M+);
CHN vypočteno pro C30H34N2O3 + HCI + 1,5 H2O.
Schéma 15
Příprava 3-kyano-indolů
BnO
OBn l-CISOoNCO
2-Et3N
BnO.
OBn
HO ZC1 SOBr2, THF
Příklad 156
NaH, DMF
CAS# [111728-87-1]
Shora popsáno
115
4 44 ·· ·♦
4··· 4 4 · 4 · · · • · 4 4 · · · 44 4
444 444 44
444 44 4 444 44
Příklad 155
5-benzyloxy-3-kyano-2-(4-benzyloxy-fenyl)-1 H-indol V reakční nádobě se směs 5,90 g (14,6 mmol) 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-fenyl)-1H-indolu (č. 141) a 90 ml metylenchloridu se zchladí na teplotu 0°C (počáteční materiál není úplně rozpuštěn v metylenchloridu). Za stálého energického míchání se po kapkách během 45 minut přidá roztoku 2,26 g (16,0 mmol) chlorsulfonylizokyanátu ve 25 ml metylenchloridu. Reakce probíhá 2 hodiny při teplotě 0°C, za sledování chromatografií na tenké vrstvě TLC vytvoření nerozpustného N-chlor-sulfonylamidového meziproduktu. Následně se po kapkách během 45 minut přidá při teplotě 0°C 1,47 g (14,6 ml) trietylnitritu ve 25 ml metylenchloridu. Nerozpustný zbytek se rozpustí v rozpouštědle (trietylnitritu) k ukončení reakce. Reakce probíhá další 1 hodinu při teplotě 0°C a 2 hodiny při teplotě místnosti. Průběh reakce lze sledovat podle vytvoření produktu jako nerozpustné pevné látky. Rozpouštědlo se stripuje a pevný zbytek se čistí rozetřením s metanolem za vzniku 4,0 g (63,8 %) produktu o teplotě tání = 238 - 242°C.
1H NMR (DMSO): 12,31 (s, 1H), 7,88 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,48 (d, 4H, J = 7,25 Hz), 7,55 - 7,30 (m, 7H), 7,23 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,97 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,8 Hz), 5,20 (s, 2H), 5,17 (s, 2H);
Hmotové spektrum el m/z 430 (M+).
Příklad 156
4-(2-chlor-etoxy)-benzyl-bromid
Do roztoku 6,4 g (34,31 mmol) 4-(2-chlor-etoxy)-benzyl-alkoholu CAS č. 111728-87-1 v 100 ml dioxanu se při teplotě 0°C pomalu přidá 7,13 g (34,31 mmol) thionyl-bromidu. Reakce probíhá 5 minut při teplotě 0°C. Reakční směs se zředí 200 ml éteru a jedenkrát se promyje 30 ml vody, dvakrát 25 ml hydrogenuhličitanu sodného a 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organický extrakt se suší nad
116 • ♦ ·· síranem hořečnatým a zahustí se. Surový produkt se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci 15% roztokem etylacetátu v hexanu za vzniku 5,0 g (58%) požadovaného produktu o teplotě tání 64 - 66°C.
1H NMR (DMSO): 7,37 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,93 (d, 2H, J = 8,8 Hz),
4,68 (s, 2H), 4,24 (t, 2H, J = 5,05 Hz), 3,93 (t, 2 H, J = 5,27 Hz); Hmotové spektrum el m/z 248 (M+).
Příklad 157 benzyloxy-2-(4-benzyloxy-fenyl)-1-[4-(2-chlor-etoxy)-benzyl]-3-kyano-1 H-indol
V reakční nádobě se rozpustí 2,86 g (6,64 mmol) 3-kyano-indolu (příklad 155) v 25 ml dimetylformamidu. Při teplotě 0°C se pomalu přidá 191,2 mg (8 mmol) hydridu sodného. Reakční směs se 20 minut míchá při teplotě 0°C. V oddělené reakční nádobě, obsahující roztok 1,81 g (7,28 mmol) 4-(2-chloretoxy)-benzylbromidu (č. 156) v 15 ml dimetylformamidu se při teplotě 0°C zpracuje shora uvedená reakční směs, která se stříkačkou pomalu přidá roztok indolové aníonu. Reakční směs se 20 minut míchá při teplotě 0°C, a pak se 1 hodinu nechá při teplotě místnosti. Reakce se ukončí přidáním několika kapek vody. Reakční směs se rozdělí mezi dvakrát 100 ml etylacetátu a 80 ml vody. Organický extrakt se promyje 80 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se. Surový produkt se čistí rozetřením s éterem za vzniku 2,80 g (70,4%) produktu jako bílé pevné látky o teplotě tání 160 - 162°C.
1H NMR (DMSO): 7,53 - 7,28 (m, 13H), 7,23 (m, 3H), 6,97 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 9,0 Hz), 6,86 - 6,78 (m, 4H), 5,37 (s, 2H), 5,18 (s, 4 H),
4,15 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,87 (t, 2H, J = 5,3Hz);
Hmotové spektrum el m/z 598 (M+).
Příklad 158
Substituce atomu chloru piperidinem a hexamethylenaminem byla provedena jako v postupu 6, produkt z příkladu 157 byl použit jako výchozí látka.
5-benzyloxy-2- (4-benzyloxyfenyl) -3-kyano-l- [4 - (2-piperidin-l-yl-ethoxy) -benzyl] -lH-indol
Teplota tání 148 až 150 °C, lH NMR (DMSO) 7.54 - 7.20 (m. 12 H\ 7.25 - 7.18 (m. 3 K), 6.98 (dd. 1 H, J = 2.4 Hz, 9.0 Hz), 6.84 - 6.74 (m. 4 H), 5.25 (s, 2 H). 5.17 (s. 4 H), 2.94 (t. 2 H. 5.9 Hz), 2.55 (t 2 K. 5.7 Hz), 2.35 (bs, 4 H), 1-50 - 1.40 (ITL 4 K), 1.28 - 1.25 (m, 2 H); IR 3400. 2910. 2250. 1250 cm·'·, MS FAB 648 [M+HR.
Příklad 159
5-benzyloxy-2- (4-benzyloxyfenyl) -3-kyano-l - [4 - (2-azepan-1-ylethoxy)benzyl]-lH-indol
1-K NMR (DMSO) 8.60 (br s, 1 H), 7.60 - 7.28 (m. 12 K), 7.25 - 7.16 (m. 3 H).
6.97 (dd, i H, J = 2.4 Hz. 9.0 Hz), 6.88 - 6.75 (m. 4 H), 5.35 (s, 2 H), 5.17 (s, 4 K), 3.92 ([, 2 K, J = 6.2 Hz), 3.G8-3.QO (m, 2 H), 2.77 (t 2H. J = 5.9 Hz), 2.63 (t 4 H, J = 4.8 Hz), 1.78 - 1.68 (m, 2 K), 1.60 - L.40 (m. 4 H); MS el m/z 661 (M+)
Benzylethery v příkladech 138 a 139 byly připraveny postupem 7 a převedeny na hydrochloridy způsobem 8.
118
·· ·· ·· » · · · · * · · · • 9 9 9 9
9 9 9
9 9 999 9 9 9
Příklad 138
5-hydroxy-2-(4-hydroxy-fenyl)-1-[4-(2-piperídin1-yl-etoxy)-benzyl]-1 H-indol-3-karbonitril (hydrochlorid)
Teplota tání - 173 - 175°C;
1H NMR (DMSO): 10,40 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,30 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,02 - 6,90 (m, 3H), 6,88 (s, 4H), 6,75 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 9 Hz), 5,33 (s, 2H), 4,30 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,51 - 3,38 (m, 4H), 2,92 (m, 2H), 1,85 - 1,73 (m, 4H), 1,68 - 1,59 (m, 1H), 1,26 - 1,2 1 (m, 1H);
IR 3400, 2200,1250 cm'1;
Hmotové spektrum el m/z 467 (M+);
CHN vypočteno pro C29H29N3O3+ 1,0 HCI + 1,0 H2O.
Příklad 139
-[4-(2-azepan-1 -yl-etoxy)-benzyl]-5-hydroxy-2-(4-hydroxy-fenyl)-1 H-indol-3-karbonitril (hydrochlorid)
Teplota tání = 160 - 163°C;
1H NMR (DMSO): 10,22 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 7,40 7,37 (m, 2H), 7,30 (d, 1H 8,8 Hz), 7,0 - 6,90 (m, 3H), 6,87 (s, 4 H), 6,74 (dd, 1H, J = 2,41 Hz, 9 Hz), 5,33 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,50 - 3,30 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 1,85 -1,70 (m, 4H), 1,65 - 1,50 (m, 4H);
IR 3300, 2200, 1250 cm'1;
Hmotové spektrum el m/z 481 (M+);
CHN vypočteno pro C30H31N3O3 + 1 HCI + 1 H2O.
119 ·«··
Estery indolu 97 a 98
Postup 9
Příklad 162 di-pivalát-ester 2-(4-hydroxy-fenyl)-3-metyl-1 -[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)-benzyl]-1H-indol-5-olu
Volné báze produktu příkladu 97 se použijí jako počáteční materiál této syntézy. Na roztok 1,0 g (2,5 mmol) produktu příkladu 97 v 20 ml metylenchloridu se působí 0,7 g (6,3 mmol) diizopropyl-etylaminu a katalytickým množstvím DMAP. Reakční směs se zchladí na teplotu O °C, působí se na ní 0,7 ml (5,6 mmol) pivaloyl-chloridu, nechá se zahřát k teplotě místnosti a přes noc se míchá. Reakční směs se ·· • ·
120 • · • · • · ·· ·· • · · • · • · • · ·· · ·· • · ♦
··· • « • · • · • · ·· ·« · zpracuje zředěním metylenchloridem a promytím vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po sušení nad síranem hořečnatým se roztok zahustí a vytvořený zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí metanolu a metylenchloridu v poměru 1:19 za vzniku požadovaného materiálu jako 1,08 g oranžové pěny. Tento materiál se pak zpracuje 15 ml etylacetátu a na směs se působí 2,5 ml 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové v etylacetátu. Do roztoku se přidá hexan do zakalení roztoku. Produkt precipituje jako hydrochloridová sůl. Tento materiál se nechá krystalizovat z roztoku etylacetátu v hexanu za vzniku 0,42 g čistého výsledného produktu o teplotě tání = 182 - 185°C;
CHN vypočteno pro C39H48N2O5 + HCI + 0,25 H2O.
Příklad 160 di-propionát 1 -[4-(2-azepan-1 -yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-hydroxy-fenyl)-3-metyl-1 H-indol-5-olu (hydrochlorid)
Sloučenina se připraví podle postupu syntézy produktu příkladu 162, kde se jako počáteční materiál použije produkt příkladu 98 a jako acylační činidlo se použije propionyl-chlorid.
Teplota tání = 170,5 - 172°C;
CHN vypočteno pro C36H42N2O5 + HCI + 0,75 H2O;
Hmotové spektrum FAB 605 (M+Na)+.
Příklad 161 di-pivalát 1-[4-(2-azepan-1-yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-hydroxy-fenyl)-3-metyl-1 H-indol-5-olu (hydrochlorid)
Sloučenina se připraví podle postupu syntézy produktu příkladu 162, kde se jako počáteční materiál použije produkt příkladu 98.
Teplota tání = 143 -151 °C;
CHN vypočteno pro C40H50N2O5 + HCI + 0,75 H2O.
121
Schéma 16 Příprava produktu 166
HO.
Cl'
HO.
SOBfq
THF
KOH, sthanol
I
OH
CAS #[623-05-2]
Příklad 166
Příklad 165
122
Ilustrováno jako příklad 166
Příklad 166
2-(4-hydroxy-fenyI)-3-metyl-1 -{4-[3-piperidin-1 -yl)-propoxy]-benzyl}-1 H-indol-5-ol
Výsledná sloučenina se připraví schématu 16 a podle níže uvedeného postupu:
Postup 11 Příklad 163a
4-(3-chlor-propoxy)-benzyl-alkohol
Na roztok 10 g (80,5 mmol) 4-hydroxy-benzyl-alkoholu CAS č. 62305-2 v 70 ml etanolu se působí 16,0 g (100 mmol) 1,3-brom-chlórpropanu a 5,0 g (89 mmol) hydroxidu draselného, a pak se 2 hodiny refluxuje. Roztok se zchladí a filtruje, a pak se filtrát zahustí. Zahuštěný zbytek se zpracuje éterem, promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Produkt se čistí chromatografií na silikagelu při eluci směsí etylacetátu a hexanů v poměru 3:7 za vzniku 11,6 g produktu jako bílé pevné látky o teplotě tání 65°C.
123
1H NMR (DMSO): 7,21 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,03 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 4,40 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 4,05 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,77 (t, 2H, J = 6,4 Hz);
Hmotové spektrum el m/z 200.
Postup 12 Příklad 163b
4- (3-chlor-propoxy)-benzyl-bromid
Roztok 10,6 g (52,8 mmol) 4-(3-chlor-propoxy)-benzyl-alkoholu (příklad 162) v 0,125 I dioxanu se zchladí na teplotu 0°C a na reakční roztok se po kapkách působí 12,0 g (58,0 mmol) thionyl-bromidu. Po 10 minutách je reakce ukončena. Dioxanový roztok se zředí etyléterem, promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, a pak se suší nad síranem hořečnatým. Produkt se zahustí za vzniku 15 g oleje.
1H NMR (DMSO): 7,36 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,92 (d, 2H, J = 8,6 Hz),
4,68 (s, 2H), 4,08 (t, 2H, J = 3,9 Hz), 3,77 (t, 2H, J = 6,4 Hz);
Hmotové spektrum (FAB) 266 (M+H+).
Postup 13 Příklad 164
5- benzyloxy~2-(4-benzyloxy-fenyl)-1-[4-(3-chIoro-propoxy)-benzyl]-3-metyl-1 H-indol
Roztok 6,5 g (15,5 mmol) 5-benzyloxy~2-(4~benzyloxy-fenyl)-3-metyl-1H-indolu (příklad č.7) v 60 ml dimetylformamidu se zchladí na teplotu 0°C. Na roztok se působí 0,68 g (17,0 mmol) hydridu sodného a 20 minut se míchá. Pomalu se pak přidá 10 ml roztoku 4-(3chlorpropoxy)-benzyl-bromidu (příklad č. 163) v dimetylformamidu. Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a 2 hodiny se míchá. Reakční směs se vlije do vody a extrahuje se etylacetátem. Etylacetátový podíl se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se. Na
124 zahuštěný zbytek se působí metanolem za vzniku sraženiny, 5 g požadovaného produktu jako bílé pevné látky o teplotě tání 130 132°C.
Postup 14 Příklad 165
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-fenyl)-1 -[4-(3-piperidin-1 -yl-propoxy)-benzyl]-3-metyl-1 H-indol
Roztok 3 g (5,1 mmol) 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-fenyl)-1-[4-(2-chlor-propoxy)benzylj-3-metyl-1H-indolu (příklad č. 164), 2,5 g (15,3 mmol) jodidu draselného a 3,0 ml (30,6 mmol) piperidinu se 18 hodin zahřívá v 30 ml DMF při teplotě 100°C. Reakční směs se zpracuje vlitím do vody a extrakcí etylacetátem. Organický podíl se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Roztok se zahustí na olej a produkt se precipituje přidáním metanolu. Produkt se získá jako bílá pevná látka o teplotě tání 104 - 106°C;
1H NMR (DMSO): 7,47 (d, 4 H, J = 7,5 Hz), 7,38 (q, 4 H, J = 7,9 Hz), 7,36 - 7,30 (m, 1H), 7,28 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz),
7,12 - 7,10 (m, 4H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,0 Hz), 6,72 (s, 4 H),
5,14 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,86 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,352,20 (m, 6H), 2,14 (s, 3H), 1,78-1,75 (m, 2H), 1,47-1,42 (m, 4H), 1,40-1,31 (m, 2H);
Hmotové spektrum el m/z 650.
Postup 15 Příklad 166
2-(4-hydroxy-fenyl)-3-metyl-1-{4-[3-(piperidin-1-yl)-propoxy]-benzyl}-1 H-indol-5-ol
Roztok 2,35 g 5-benzyloxy-2-(4-benzyioxy-fenyl)-1-[4-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-benzyl]-3-metyl-1H-indolu (příklad č. 165) v 25 ml tetrahydrofuranu a 25 ml etanolu se přidá do 23 g 10% palladia na
125
aktivním uhlí. Přidá se 10 mi cyklohexadienu a reakční směs nechá 18 hodin míchat při teplotě místnosti. Katalyzátor se filtruje přes celit, reakční směs se zahustí a vytvořený zbytek se čistí chromatografií na silikagelu při eluci směsí dichlormetanu a metanolu v poměru 4:1 za vzniku 0,8 g produktu jako bílé pěny o teplotě tání 125 - 130°C.
1H NMR: 9,68 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,74 (d, 4H, J = 2,6 Hz), 6,57 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,2 Hz), 5,09 (s, 2H), 3,88 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,60 - 3,15 (m, 2H), 2,62 - 2,38 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,92 - 1,78 (m, 2H), 1,55 - 1,43 (m, 4H), 1,42-1,30 (m, 2H);
IR (KBr) 3400 (br), 2900, 1620, 1515 cm'1:
Hmotové spektrum el m/z 470.
Syntéza produktu příkladu 167 a 168
Tabulka 10
Příklad č. Z
167 O
168 O
• · · · · • · ·· ··· ·· ···· ·» ···
126
Schéma 17
Schéma syntézy produktů příkladů č. 167 a 168
K2CO3,
Br
OCH3 OH
CAS #[121-33-5]
.ČI
0CH3
Příklad 169
Příkladl70
příklad 167, Příklad 168, n=l. n = 2
OCH3 η(Η;£) N·
127
Syntéza produktu příkladu č. 167
2-(4-hydroxy-fenyl)-1 -[3-metoxy-4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)-benzyl]-3-metyl-1 H-índol-5-ol
Příklad 169 etylester (4-formyl-2-metoxy-fenoxy)-octové kyseliny Reakční nádoba obsahující 20 g (0,13 mol) vanilinu, 28,4 g (0,17 mol) etyl-bromacetátu, 32,7 g (0,24 mol) uhličitanu draselného a 200 ml acetonu se 3 hodiny zahřívá pod refluxem. Reakční směs se nechá zchladit na teplotu místnosti. Acetonový podíl se stripuje a zbytek se rozdělí mezi vodu a etyl-acetát. Etylacetátový podíl se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a suší nad síranem hořečnatým. Organický podíl se zahustí a pevná látka se rozetře se směsí hexanů za vzniku 28,4 g produktu příkladu č.169.
Teplota tání = 56 - 59 °C;
1H NMR (DMSO): 9,83 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, 8,3Hz), 7,42 (d, 1H, J =1,7 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,91 (s, 2H), 4,16 (q, 2H, J = 7.2Hz), 3,84 (s, 3H), 1,20 (t, 3H, J = 7, 1Hz);
Hmotové spektrum el m/z 238 (M+);
CHN vypočteno pro C12H14O5.
Příklad 170 etylester (4-chlormetyl-2-metoxy-fenoxy)-acetátu Roztok 28,8 g (0,119 mol) produktu příkladu č.169 v 600 ml směsi etylacetátu a tetrahydrofuranu v poměru 1:1 se působí 2,25 g (0,06 mol) borhydridu sodného při teplotě 0°C a 45 minut se míchá. Rozpouštědlo se odpařuje, reakční směs se zředí etylacetátem a promyje se 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové za vzniku 14,2 g (0,059 mol) produktu jako oleje, který se rozpustí ve 140 ml tetrahydrofuranu a zchladí se na teplotu 0°C. Na roztok se pak po kapkách působí přidáním 7,38 g (0,062 mol) thionyl-chloridu při
128 teplotě )°C. Po 1 hodině se reakční směs vlije do 400 ml vody a roztok se extrahuje éterem. Éterový podíl se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Po zahuštění se vytvořený zbytek čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí etylacetátu a hexanů v poměru 1:9. Produkt se získá 10,5 g bílé pevné látky o teplotě tání 64 - 66°C.
1H NMR (DMSO): 7,06 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 2,0 Hz,
2,2 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 2,1Hz), 4,75 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,13 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,77 (s, 3H), 1,19 (t, 3H, J = 7,1 Hz);
Hmotové spektrum el m/z 258 (M+);
CHN vypočteno pro C12H15CIO4.
Příklad 171 etylester {2-metoxy-4-[5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-fenyl)-3-metyl-indol-1 -yl-metyl]-fenoxy}-acetátu
Alkylace indolu (č. 7) se provede podle postupu 3 za použití produktu příkladu 170 jako elektrofilu.
Teplota tání = 120 - 123°C;
1H NMR (DMSO): 7,48 - 7,20 (m, 13H), 7,18 - 7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 2,5 Hz, 8,8 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,24 (dd, 1H, J =1,9 Hz, 8,1 Hz), 5,13 (s, 4 H), 5,10 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,10 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,58 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,15 (t, 3H, J = 7,0 Hz);
Hmotové spektrum el m/z 641 (M+).
Příklad 172
2-{2-metoxy-4-[5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-fenyl)-3-metyl-indol-1 -yl-metyl]-fenoxy}-etanol
Redukce esteru 171 se provede podle postupu 4 o teplotě tání 86 90°C.
1H NMR (DMSO): 7,48 - 7,20 (m, 13H), 7,18 - 7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 2,5 Hz, 8,8 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 2,0
129
Hz), 6,24 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, 8,1 Hz), 5,13 (s, 4H), 5,10 (s, 2H), 4,76 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 3,83 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 3,63 (q, 2H, J = 5,3 Hz),
3,56 (s, 3H), 2,15 (s, 3H);
Hmotové spektrum el m/z 599 (M+).
Příklad 173
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-fenyl)-1-[3-metoxy-4-(2-brom-etoxy)-benzyl]-3-metyl-1 H-indol
Konverze alkoholu (příklad č. 172) na bromid se připraví podle postupu 5.
Teplota tání = 150 - 152°C;
1H NMR (DMSO): 7,48 - 7,20 (m, 13H), 7,18 - 7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 2,5 Hz, 8,8 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,24 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, 8,1 Hz), 5,13 (s, 4 H), 5,10 (s, 2H),
4,15 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,70 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,58 (s, 3H), 2,15 (s, 3H);
Hmotové spektrum el m/z 661 (M+).
Příklad 174
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-fenyl)-3-metyl-1 -[3-metoxy-4-(2-pi perid i n-1 -yl-etoxy)-benzyl] -1 H-indol
Substituce bromidu piperidinem se provede podle postupu 6.
1H NMR (DMSO): 7,48 - 7,20 (m, 13H), 7,18 - 7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 2,5 Hz, 8,8 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,24 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, 8,1 Hz), 5,13 (s, 4H), 5,10 (s, 2H), 3,90 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,55 (s, 3H), 2,62 - 2,50 (bs, 2H), 2,45 - 2,30 (bs, 4 H), 2,15 (s, 3H), 1,50 - 1,40 (m, 4H), 1,40 - 1,35 (m, 2H);
Hmotové spektrum FAB m/z 667 (M+H+).
130
Příklad 175
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-fenyl)-3-metyl-1-[2-metoxy-4-(2-azepan-1-yl-etoxy)-benzyl]-1 H-indol
Syntéza se provede podle syntézy produktu příkladu 174, kde se použije hexametylen-amin.
Pěna;
1H NMR (DMSO): 7,48 - 7,20 (m, 13H), 7,18 - 7,10 (m, 3H), 5,80 (dd, 1H, J = 2,5 Hz, 8,8 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,24 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, 8,1 Hz), 5,13 (s, 4H), 5,10 (s, 2H), 3,90 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,55 (s, 3H), 2,85 - 2,70 (bs, 2H), 2,70 - 2,55 (s, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,60 -1,15 (m, 8H);
Hmotové spektrum FAB m/z 681 (M+H+).
Příklad 167
2-(4-hydroxy-fenyl)-1 -[3-metoxy-4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)-benzyl]-3-metyl-1 H-indol-5-ol
Sloučenina příkladu 173 se hydrogenuje transferovou hydrogenací podle postupu 7. Sloučenina se připraví jako hydrochloridová sůl, která se rozpustí v éteru a na roztok se působí 1,2 ekv. 1N roztoku éteru v kyselině chlorovodíkové (obměna postupu 8).
Teplota tání = 123 - 127 °C;
1H NMR (DMSO): 10,20 (bs, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,17 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,6 Hz),
6,79 (m, 2H), 6,57 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,55 (d, 1H I =1,7 Hz), 6,33 (dd, 1H, J =1,7 Hz. 8, 1Hz), 5,11 (s, 2H), 4,23 (t, 2H, J =
4,8 Hz), 3,60 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,70 (m, 5 H), 1,35 (m, 1H);
IR 3500, 1500, 1275 cm-1;
Hmotové spektrum (+) FAB m/z 487 (M+H)+.
CHN vypočteno pro C30H34N2O4 + 1 HCI + 1,0 H2O.
131
Příklad 168
2-(4-hydroxy-fenyl)-1 -[3-metoxy-4-(2-azepan-1 -yl-etoxy)-benzyl]-3-metyl-1 H-indol-5-ol
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 167.
Teplota tání = 142- 146°C;
1H NMR (DMSO): 10,36 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,18 (d, 2H, J = 8,3Hz), 7,11 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,3 Hz),
6,82 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,57 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,33 (dd, 1H, J = 1,5 Hz, 8,1 Hz), 5,11 (s, 2H), 4,24 (t, 2H, J = 4,6 Hz), 3,60 (s, 3H), 3,40 (m, 4H),
3,20 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,75 (m, 4H), 1,55 (m, 4H);
IR (KBr) 3300, 1500, 1270, 1200 cm'1;
Hmotové spektrum (+) FAB m/z 501 (M+H)+;
CHN vypočteno pro C31H36N2O4 + 1,0 HCI + 0,12 CH3OH.
Biologické sledování
Postup 16
Stanovení in vitro vazby na estrogenní receptory
Příprava receptorů
Na 150 mm2 kultivačních plotnách se pěstovaly CHO buňky s expresí estrogenních receptorů v živném prostředí stávajícího se z DMEM + 10% roztoku aktivního uhlí obaleného dextranem ve stripovaném fetálním hovězím séru. Plotny se dvakrát promyjí PBS a jedenkrát 10 mM roztokem Tris-HCI o pH 7,4 a 1 mM roztokem EDTA. Buňky se sklidí seškrábáním povrchu a buněčná suspenze se umístí na led. Buňky se rozbijí ručním homogenizátorem s dvěmi desetisekundovými nárazy. Hrubý preparát se 20 minut centrifuguje při zatížený 12.000 g, a následně 60 minut při zatížení 100.000g za vzniku cytosolu zbaveného ribozomů. Cytosol se pak zmrazí a uloží *· ·« ·♦ • **
132 se při -80°C. Koncentrace bílkovin v cytosolu se určí BCA procedurou a je vztažena na standartní protein.
Podmínky zkoušky vazby
Kompetiční vazba se provede na polystyrénové plotně s 96 prohlubněmi, který váže méně než 2,0% celkové dávky [3H]-17estradiolu. Každé měření se provádí třikrát. Do každé prohlubně se umístí 100pg / 100μΙ přípravku obsahujícího receptory. V předběžném kompetičním testu, ve kterém se testuje 100 a 500 násobný kompetitor se použije pouze 0,8 nmol [3H]-17-estradiolu. Do úvodní kompetice se přidá saturační dávka 2,5 nmol [3H]-17-estradiolu a kompetitor (nebo pufr) v objemu 50 μΙ. Plotny se inkubují 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Na konci inkubační doby se do každé prohlubně přidá 150 μΙ ledem chlazeného 5% aktivního uhlí obaleného 0,05% 69 K dextranem. Plotna se ihned 5 minut centrifuguje při přetížení 99g a při teplotě 4°C. K scintilačnímu měření se odebere 200 pl supernatantového roztoku. Vzorky se odečítají do 2% nebo 10 minut. Protože polystyrénové plotny absorbují malé množství [3H]-17estradiolu, prohlubně vykazující radioaktivitu a obsahující cytosol, ale bez aktivního uhlí byly zahrnuty ke kvantifikaci odpovídajícího izotopu. Prohlubně obsahující radioaktivní materiál, ale bez cytosolu, se zpracovaly aktivním uhlím ke stanovení neodstranitelné aktivity (DPM) [3H]-17-estradiolu. Ke zkoušce byly použity desky Corning č. 25880-96 s 96 prohlubněmi, protože se prokázalo, že vážou nejmenší množství vázaného estradiolu.
Rozbor výsledků
Impulsy radioaktivního záření za minutu se za použití Beckmanova LS 7500 scintilační čítače převedou na rozpady za minutu za použití sady zhasnutých standardů pro výpočet aktivity 3H v každém vzorku. K výpočtu % zastoupení vázaného estradiolu za ·· · ·♦ ·· ·« · «··· ···· · · ·· • · · ·· · * · · ·· ·♦·· · * · 9 · • · · · · · 9 9 9
999 99 9999 99 999
133 přítomnosti 100 násobného nebo 500 násobeného množství kompetitoru se vycházelo z následujícího výpočtu:
((DPM vzorku-DPM nezpracované aktivním uhlím / / (DPM estradiolu-DPM nezpracované aktivním uhlím)) x 100% = % vázaného estradiolu
Pro získání křivek IC50 se vynášela % vazby proti látce. Hodnoty IC50 byly vypočteny pro látky vykazující více než 30% kompetice při 500 násobné koncentraci kompetitoru. Tyto postupy jsou popsány E.C. Hulme: Receptor-Ligand Interactions: A Practical Approach, IRL Press, New York, 1992 (především kapitola 8).
•ΛΛ»..
134
• · • · ·« ····
Tabulka 11
Vazba estrogenních receptorů
Příklad č. X Q Z Vazba receptorů IC50 μΜ
85 H H Ό 0.45
86 H 4’-OH O 0.12
87 OH H Ό 0.030
• . 88 OMe 4’-OH O 0.35
89 OH 4’-OMe O 0.30
90 OMe 4’-OMe O 0.60
91 OMe 4’-OMe O 0.52
92 OH 4’-0Et O 0.062
• *
135
Tabulka 11 (2.část)
• · · · • · · • · · · • · · ·· ····
Přiklad č.· X Ω ž Vazba r^ceptoru ' IC50 μΜ
93 OH 4’-0Et o 0.090
94 F 4’-OH o 0.20
97 OH 4’-OH o 0.060
98 OH 4’-OH O 0.050
99 OH 4’-OH o 0.03
100 OH 4’-OH / 0.06
101 OH 4’-OH 0.04
102 OH 4’-OH 0.08
103 OH 4’-OH 0.2
104 OH 4’-OH 7 0.1
105 OH 4’-OH / Νχ 0.028
106 OH 4’-OH \+ μ N— / 0.1
107 OH 4’-OH -b 0.06
136
Tabulka 11 (3.část)
Příklad č. X Q Z Vazba receptotu IC50 μΜ
108 OH 4’-OH 0.02
109 OH 4’-OH d 0.17
110 OH 4’-OH O- 0.037
111 OH 4’-OH d 0.15
112 OH 4’-OH 0.07
113 OH 4’-OH OH 0.047
114 OH 4’-OH 0.001
115 OH 4’-OH 0.15
116 OH 4’-Fl Ό 0.04
117 OH 4’-Fl O 0.10
118 OH 3’-OMe,4’-OH O N/A
119 OH 3’,4’-OCH,O- Ό 0.070
137
Tabulka 11 (4.část)
Vazba receptoru
Příklad δ· x Q Z IC50 μΜ
120 OH 4’-O-iPr O 0.10
121 OH 4’-O-iPr O 0.080
122 OH 4’-O-Cp Ό 0.080
. 123 OH 4’-CF3 Ό 0.17
124 OH 4’-CH3 €> 0.11
125 OH 4’-Cl O- 0.11
126 OH 2’,4’,-Dimethoxy O N/A
127 OH 3’-OH Ό 0.019
. 128 OH 3’-OH O 0.009
129 OH 4’-OH,3’-Fl Ό 0.0055
130 OH 4’-OH, 3’-Fl O 0.013
131 OH 3’-OMe o 0.12
132 OH 4’-OCF3 o 0.05
138
Tabulka 12
Vazba estrogenních receptorů
Vazba receptorů
Příklad č. X Q 2 • IC50 μΜ
133 Cl H O 0.004
134 Cl H o 0.024
135 Cl H O 0.029
136 Cl ch3 o 0.013
137 Et H 0.15
138 CN H O 0.011
139 CN H O 0.023
139 ·· « ·· ·· ·· « « »»«· » · * ··· · · · · · · ·* ··· ·· ·«*· »» ···
Tabulka 13
Vazba estrogenních receptorů
Vazba receptorů
Příklad č. ! R Z IC50 μΜ
160 Et Ό N/A
.. 161 t-Bu O N/A
162 t-Bu o neváže se
Tabulka 14
Vazba estrogenních receptorů
z ·· · ·· ·« ·· ···· · · · · · • · · · · · ·
140 ·· ··« ·· ···· . ··
Příklad č. Ώ z Vazba receptorů r IC50 μΜ
166 OH 4’-OH o 0.099
Tabulka 15
Vazba estrogenních receptorů
.přiklad δ. Z Vazba receptorů IC50 μΜ
167 O 0.08
. 168 O 0.057
I
141
Postup 17
Stanovení metodou stimulace alkalické fosfatázy buněk Ishikawa
Příprava buněk a podmínky pokusu
Ishikawa buňky se pěstují v živném prostředí složeném z DMEM a F12 v poměru 50% : 50% a obsahujícím fenolovou červeň + 10% fetálního hovězího séra. Živné prostředí se doplní 2mM Glutamaxem, 1% Pen/Strap a 1mM pyruvátu sodného. Pět dní před každým pokusem na buňkách se živné prostředí vymění za DMEM/F12 (neobsahující fenolsulfo-naftalein) + 10% roztoku aktivního uhlí obaleného dextranem ve stripovaném fetálním hovězím séru. Den před vlastním pokusem se buňky seberou za použití 0,5% roztoku trypsinu v EDTA a umístí se v koncentraci 5 x 104 buněk/prohlubeň na kultivační plotny s 96 prohlubněmi. Sledovaná sloučenina se aplikuje v množství 1O8, 10-7 a 10-8 M, jakož i 10_8M (sloučenina) + 10θΙ\Λ 17B-estradiolu ke zhodnocení antiestrogenních vlastností sloučenin. Buňky se zpracují 48 hodin před zkouškou. Každá kultivační plotna s 96 prohlubněmi obsahuje kontrolu s 17βestradiolem. Každá dávka byla testována na osmi paralelních stanoveních (n=8).
Stanovení alkalické fosfatázy
Po 48 hodinách se živné prostředí odsaje a buňky se třikrát promyjí fyziologickým roztokem s fosfátovým pufrem (PBS). Do každé prohlubně se přidá 50 μΙ lyzátového pufru (0,1M Tris-HCI o pH 9,8, 0,2% Triton X-100). Kultivační misky se umístí minimálně na 15 minut do teploty -80°C. Misky se nechají roztát při teplotě 37°C, a následně se do každé prohlubně přidá 150 pl 0,1M Tris-HCI o pH 9,8
142 ·· ··· ·· ···· ·· ··· obsahujícího 4 mM para-nitrofenylfosfátu (pNPP) do konečné koncentrace 3 mM pNPP.
Absorbance: Sklon křivky je vypočítán pomocí programu KineticCalc Application (Bio-Tek Instruments, lne., Winooski, VT). Výsledky jsou vyjádřeny jako průměr +/- směrodatná odchylka rychlosti enzymatické reakce (sklon absorbanční křivky) vzatý přes lineární úsek kinetické reakční křivky (hodnoty optické hustoty jsou odečítány každých 5 minut po dobu 30 minut). Sumární výsledky pro jednotlivé sloučeniny jsou vyjádřeny jako procenta odpovědi vztažené k 1nM 17B-estradiolu.
Estrogenni aktivita jednotlivých sloučenin se analyzuje pomocí metody s alkalickou fosfatázou, přičemž se vypočítá odpovídající ED50 (95% konfidenční intervaly (C.l.)). Čtyři následující sloučeniny uvedené v tabulce se požívaly jako vztažné standardy.
17B-estradiol 0,03 nM
17B-estradiol 1,42 nM estriol 0,13 nM estron 0,36 nM
Literatura: 1/ C.F. Holinka, H. Hata, H. Kuramoto a E. Gurpide (1986): Effects of steroid hormones and antisteroids on alkalin phosphatase activity in human endometrial cancer celíš (Ishikawa Line) Cancer Research, 46: 2771- 2774.
2/ B.A. Littlefield, E. Gurpide, L. Markiewicz, B. McKinley, B. a R.B. Hochberg (1990), A simple and sensitive microtiter plate estrogen bioassay based on stimulation alkaline phosphatase in Ishikawa celíš; Estrogen action of D5 adrenal steroids, Endocrinology,
6: 2757-2762.
143
Výsledky stanovení alkalické fosfatázy buněk Ishikawa
Sloučenina 17-estradiol tamoxifen raloxifen příklad 98 %aktivita
100% aktivita
0% aktivita (45% s 1nmol 17B-estradiolu) 5% aktivita (5% s 1nmol 17B-estradiolu) 1% aktivita (1% s 1nmol 17B-estradiolu)
Postup 18
Zkouška 2X VIT ERE transfekce
Příprava buněk
Stabilně transfektované ovariální buňky čínského křečka (CHO) lidským receptorem estrogenu se pěstují v DMEM + 10% fetálním hovězím séru (FBS). Živné prostředí se 48 hodin před zkouškou nahradí DMEM (neobsahujícím fenolovou červeň) + 10% roztoku aktivního uhlí obaleného dextranem ve stripovaném telecím séru (živné prostředí k provedení zkoušky). Buňky byly naočkovány v hustotě 5000 buněk na prohlubeň, kde každá prohlubeň obsahovala 200 pl živného prostředí.
Transfekce fosforečnanem vápenatým
Reportérové DNA (Promega plazmid pGL2 obsahující dvě tandemové kopie vitelogeninového ERE před minimálním thimidinkinázovým promotorem a genem luciferázy) se kombinuje s plazmidem pCH110 (Pharmacia) exprimujícím β-galaktozidázu a cDNA (pTZ18U) v tomto poměru:
144 pg reportérové DNA pg pCH110 DNA pg pTZ18U pg DNA/I ml transfekčního roztoku
V 500 pl 250 mM sterilního roztoku chloridu vápenatého se rozpustí 20 pg DNA a po kapkách se přidá do 500 pl 2 X HeBS (0,28 M chloridu sodného, 50 mM HEPES, 1,5 mM hydrogenfosforečnanu sodného o pH 7,05). Směs se 20 minut inkubuje při teplotě místnosti. Do každé prohlubně obsahující buňky se přidá 20 pl této směsi a ponechá se 16 hodin. Po ukončení inkubace se sraženina odstraní, buňky se promyjí živným prostředím a na buňky umístěné do čerstvého živného prostředí se působí oběma látkami: 1 nM 17βestradiolem, 1 pM roztokem testované látky nebo 1 pM sloučeniny + 1 nM 17B-estradiolu (testy antagonismu s estrogenem). Každá modifikace byla provedena na osmi prohlubních (n=8), které se inkubovaly 24 hodin před stanovením luciferázy.
Stanovení luciferázy
Po 24 hodinách expozici testovanými látkami se médium odstraní a každá prohlubeň se dvakrát promyje 125 pl PBS zbaveného kationtu hořečnatého a vápenatého. Po odstranění PBS se přidá 25 pl Promega lyzátového pufru, kterým se působí nejprve 15 minut při teplotě místnosti, dále 15 minut při teplotě -80°C, a následně 15 minut při teplotě 37°C. K vyhodnocení aktivity luciferázy se na neprůhlednou desku s 96 prohlubněmi přemístí 20 pl lyzátu a zbylých 5 pl lyzátu se použije k vyhodnocení β-galaktozidózové aktivity. Ve 100 pl alikvotech se do každé prohlubně automaticky luminometrem přidá luciferázový substrát (Promega) a relativní jednotky se odečítají 10 sekund po adici.
145
Stanovení infekční luciferázy
Sloučenina
17B-estradiol estriol tamoxifen raloxifen %Aktivace
100% aktivita
38% aktivita
0% aktivita (10% s 1 nM 17-estradiolem) 0% aktivita (0% s 1 nM 17-estradiolem)
Stanovení β-galaktosidázy
Do 45 μΙ PBS se přidá zbylých 5 μΙ lyzátu. Následně se přidá 50 μΙ Promega β-galaktosidázového 2X pufru k provedení zkoušky, důkladně se zamíchá a inkubuje se 1 hodinu při teplotě 37°C. Každá plotna obsahující standartní křivku (0,1 až
1,5 milijednotek v jednom ze tří vyhotovení) se k exprimuje. Kultivační desky se analyzují spektrofotometrickou čtečkou fi Molecular Devices při vlnové délce 410 nm. Hodnoty absorbance mimo rozsah byly přepočteny na jednotky aktivity matematickou extrapolací standartní křivky.
Analýza výsledků
Údaje pro aktivitu luciferázy jako relativní jednotky (RLU) získané během desetisekundového měření se automaticky převedou do souboru JMP (SAS lne.) po odečtení relativních hodnot pozadí. Výsledky zkoušky s β-galaktosidázou se automaticky importují do tohoto souboru a normalizují se. Průměr a standartní odchylka se určí z n=8 pro každou modifikaci z osmi paralelních stanovení. Aktivita sloučeniny se pro každou kultivační plotnu porovná s 17B-estradiolem. Procenta aktivity porovnaná s aktivitou 17B-estradiolu se vypočítá podle vzorce:
%= ((estradiol-kontrola)/(hodnota látky)) x 100.
146
Tyto metody jsou popsané M.T.Tzukermanem, A.Esty, D.Santiso-Mere, P.Danielian, M.G.Parker, R.B.Stein, J.W.Pike a D.P.McDonnel (1994).
Transaktivační kapacita lidského estrogenního receptoru se určí v buněčné a promotérové souvislosti a je zprostředkována dvěmi funkčně odlišnými intramolekulárními oblastmi (viz Molecular Endocrinology, 8:21-30).
Tabulka 16
Příklad č. 1 pM 1 pM + 17β estradiol
85 -2 43
86 -5 2
87 0 0
88 4 44
89 16 18
90 3 58
91 -3 56
92 -4 -2
93 -3 -2
94 -5 15
95 -4 -4
96 12 8
97 -4 -5
98 5 5
99 5 6
147
Příklad č. 1 μΜ 1 μΜ + 17B estradiol
100 9 10
101 14 9
102 9 10
103 13 10
104 7 7
105 5 5
106 10 81
107 -1 54
108 11 10
109 6 5
110 8 10
111 25 23
112 10 10
113 14 16
114 1 -1
115 11 10
116 -1 1
117 0 1
118 N/A N/A
119 -1 -1
120 -1 1
121 0 1
122 1 5
148 • · * · · ·* ·· * · ·» · ·· · · • · · · ♦ ··· • · · · * « · · · • · ··» ·· ·· ·· «· ···
Příklad č. 1 μΜ 1 μΜ + 17B estradiol
123 -1 1
124 -2 -2
125 -3 -2
126 -1 0
127 -3 -4
132 -5 -2
133 7 9
134 9 5
135 7 3
136 16 10
137 6 8
138 -2 -1
139 -12 -13
160 N/A N/A
161 N/A N/A
162 -14 -13
166 25 23
167 4 10
168 3 7
149
Zkouška uterotrofického a antiuterotrofického účinku na krysách
Estrogenní a antiestrogennř účinky sloučenin se určí na nedospělých krysách čtyřdenní zkouškou uterotrofie popsané L.J.BIackem a R.L.Goodem v Life Sciences, 26, 1453 (1980).
Zkouška se provede ve skupinách po šesti nedospělých SpragueDawleyho krysách (ženského pohlaví, 18 dnů starých). Zvířatům se denně aplikovala intraperitoneální injekce 10 pG sloučeniny, 100 pG sloučeniny, (100 pG + 1 pG 17-estradiolu) ke kontrole antiestrogenity a 1 pG 17-estradiolu spolu s 50% roztokem DMSO v 50% roztoku fyziologického roztoku. Čtvrtý den se zvířata usmrtila zadušením oxidem uhličitým, jejich dělohy se odpreparovaly, přebytek kapaliny se stripuje, odstraní se jakákoli tekutina a určí se vlhká hmotnost. Pro histologické vyšetření se odebere malá část z rohu děložního a ostatní zbytek se použije k izolaci veškeré RNA ke zjištění komplementárních části 3 genové exprese.
150
Tabulka 17
Třídenní zkouška uterotrofie na nedospělých krysách
Vlhká hmotnost dělohy (mg) Vlhká hmotnost dělohy (mg) Vlhká hmotnost dělohy (mg) Vlhká hmotnost dělohy (mg)
Příklad č. 100 pg sloučeniny 100 pg sloučeniny + 1 pg 17β- estradiol 1 pg 17β- estradiol Nosné prostředí
Tamoxifen 71,4 mg N/A 98,2 mg 42,7 mg
85 41,1 mg 92,4 mg 94,4 mg 26,6 mg
94 28,1 mg 93,7 mg 88,5 mg 22,3 mg
97 27,4 mg 24,3 mg 63,2 mg 30,7 mg
98 29,4 mg 27,9 mg 94,1 mg 35,9 mg
100 59,9 mg 68,7 mg 91,9 mg 23,4 mg
101 65,1 mg 71,0 mg 113,7 mg 27,7 mg
122 46,7 mg 38,7 mg 103,4 mg 30,3 mg
123 39,2 mg 61,4 mg 94,4 mg 26,1 mg
138 28,4 mg 37,9 mg 93,9 mg 24,6 mg
139 30,4 mg 45,0 mg 82,1 mg 20,5 mg
168 43,2 mg 81,7 mg 98,9 mg 25,5 mg
151
Postup 20
Šestitýdenní zkouška na ovariektomizovaných krysách
Pokus se provede na krysách ženského pohlaví Sprague Dawley CD (ovarektomizovaných - ovx nebo simulované ovarektimizovaných - sham ovx) o hmotnosti v rozmezí 240 - 275 g. Zvířata se 1 den po chirurgickém zákroku (Taconic Farm) umístí po 3 - 4 v kleci, s režimem světla a tmy 14:10 a s nabídkou krmivá (Purina 500) a vody ad libitum. Následující den po umístění se zahájí léčba podle všech modifikací, zvířatům se podává dávka 5 nebo 7 dní v týdnu po dobu 6 týdnů. Jako kontrolní skupina pro každou modifikaci se použije skupina stejně starých zvířat, falešně ovarektomizovaných, s normální hladinou estrogenů a bez pokusné léčby.
Pro všechny typy modifikací se podával přípravek jako 1% roztok tween 80 ve fyziologickém roztoku s definovanou koncentrací sloučeniny, takže objem dávky byl 0,1 ml/ 100 g tělesné hmostnosti. 17B-estradiol se rozpustí v kukuřičném oleji (20 pg/ ml) a podkožně se aplikuje dávka 0,1 ml. Všechny dávky se upraví do třítýdenních intervalů podle průměrné tělesné hmotnosti skupin.
Pět týdnů po začátku terapie a jeden týden před ukončením studie se každému zvířeti změří kostní denzita (BMD). Hodnoty BMD se krysám měřily v anestezii na proximální části tibie (PT) a čtvrtém lumbárním obratli (L4) přístrojem, který měří abosrbci rentgenových paprsků dvou různých vlnových délek, (Eclipse XR-26, Norland Corp. Ft. Atkins, Wl). Měření duálním absorbciometrem rentgenového záření DXA se každému zvířeti provedla následovně:
Patnáct minut před měřením DXA se zvířeti podala intraperitoneální injekce 100 mg / kg ketaminu (Bristol Laboratories, Syracuse, NY) a 0,75 mg /kg acepromazinu (Aveco. Ft. Dodge, IA).
152
Krysa se umístí na akrylový stůl pod skener DXA kolmo na směr paprsku, kterým se skenuje. Končetiny natažené v extenzi se připevnily papírovou náplastí k povrchu stolu. Provede se předběžný snímek rychlostí 500 mm/s s rozlišovací schopnosti snímku 1,5 mm x
1,5 mm k určení oblasti zájmu na proximální části tibie (PT) a čtvrtého lumbálního obratle (L4). Pro přesné určení hodnot BMD se použil softwarový program pro čtení malých objektů s rozlišovací schopností 0,5 mm x 0,5 mm. Program umožnil určit 1,5 cm široké místo k překrytí celkové délky čtvrtého lumbálního obratle.
Hodnoty BMD daných míst se zpracovaly pomocí softwarového programu jako funkce zeslabení duálního paprsku (46,8 keV a 80 ke V) rentgenového záření vyzařujícího ze zdroje pod objektem měření a dopadajícího na detektor pohybujícího se nad danou oblastí objektu. Hodnoty BMD (g/ cm2) a jednotlivé snímky se uložily ke statistickým analýzám.
Týden po hodnocení hustoty minerální kostní tkáně (BMD) se krysy usmrtily zadušením oxidem uhličitým a krev se odebere pro stanovení cholesterolu. Odebraly se dělohy ke stanovení hmotnosti. Hodnota celkového cholesterolu se stanoví použitím klinického analyzátoru Boehringer-Mannheim Hitachi 911 za použití kitu cholesterol / HP. Statistická analýza rozptylu se provede pomocí jednostranného Dunnetova testu.
153 • · · ·* · · ·· • · ·· · · « * · ♦ · • · · · · » * ♦ · · · ··· · · · · * · ·· ··· «· ···· ·· ···
Tabulka 18
Šestitýdenní zkouška na ovariektomizovaných krysách
Terapie BMD (mg/cmz)a Ď· Tělesná hmotnost (g)ac- Hmotnost dělohy (mg)ac- Choleste- rol (mg/dl)ac·
Prox. tibie L 4
Studie d 0,211** 0,183* 43,0* 426,4** 71,6**
sham (intakt.) ±0,003 ±0,003 ± 6,0 ± 25,0 ± 5,0
Nosné 0,189 0,169 62,7 118,2 87,2
prostředí (ovx) ± 0,004 ±0,004 ± 8,2 ±7,8 ± 3,0
Příklad 98 0,210** 0,173 46,8 149,3 59,0**
0,3 mg/kg p.o. ± 0,003 ± 0,003 ± 6,6 ± 4,4 ± 2,2
Raloxifen 0,207** 0,170 25,3** 191,6** 55,0**
3 mg/kg ± 0,006 ± 0,003 ± 5,4 ±9,3 ±2,4
176-estradiol 0,224** 0,169 33,1** 426,0** 95,5
2pg/krysa s.c. ± 0,004 ± 0,004 ± 4,9 ± 18,4 ± 3,9
a průměr ± směrodatná odchylka b 5 týdnů terapie c 6 týdnů terapie d terapie denně, 7 dní v týdnu, 6 týdnů * p < 0,05 proti odpovídající hodnotě nosiče ** p < 0,01 proti odpovídající hodnotě nosiče
154 ·· · ·* ··
9 ·· 9 9 9 9 9 9 9
999 99 9999 9· 999
7>ί/ /400-

Claims (17)

1. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje alespoň jeden estrogen a sloučeniny 2fenyl-1-[4-(2-amino-etoxy)-benzylj-indolové obecného vzorce I a II:
kde:
R^ označuje vodík, hydroxyskupinu, přímý nebo větvený řetězec C1-C12 esterů nebo přímý nebo větvený řetězec C1-C12 alkyléterů, halogeny nebo C1-C4 halogenované étery včetně trifluor-metyléteru a trichlor-metyl-éteru,
R2, R3. R4, Rs θ R6 jsou nezávisle vodík, hydroxyskupina nebo přímý nebo větvený řetězec Ci-C12 esterů nebo přímý nebo větvený řetězec C1-C12 alkyléterů, halogeny nebo C1-C4 halogenované étery včetně tri fluor-metyl-éteru a trichlor-metyl-éteru, kyanoskupina, přímý nebo větvený řetězec C-1-C6 alkylu nebo trifluormetyl, za předpokladu, že R1 je vodík a R2 není hydroxyskupina,
X označuje vodík, Ci-Cgalkyl, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluor-metyl, halogen;
n je 2 nebo 3;
155 ··· · · · ··· ·· ··· ·· «··· ·· ···
Y nezávisle označuje:
a) skupinu:
\ /R7 \
R8 kde R7 a Rs nezávisle označují vodík, Ci-Ce, alkyl nebo fenyl vhodně substituovaný kyanoskupinou, přímý nebo větvený řetězec Ci-C6 alkylu, přímý nebo větvený řetězec alkoxy, halogen, hydroxyskupinu, -CF3, nebo -OCF3;
nebo R7 a Rs jsou vzájemně spojeny jako -(CH2)p-, kde p znamená celé číslo od 2 do 6, především 4 až 6. Takto připravený kruh se vhodně substituuje jedním až třemi substituenty - například C1-C3 alkylem, trifluor-metylem, halogenem, vodíkem, fenolem, nitroskupínou a nebo kyanoskupinou.
b) pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný nasycený, nenasycený nebo částečně nenasycený heterocyklus obsahující maximálně dva heteroatomy (-0-, -NH-, -N(Ci-C4 alkyl)-, -N= a S(0)m-, kde m znamená celé číslo od O do 2), vhodně substituovaný jedním až třemi substituenty, kterými mohou nezávisle být hydroxyl, halogen, C1-C4 alkyl, trihalogenmetyl, 0^04 alkoxy, trihalogenmetoxy, Ci-C4acyloxy, Ci-C4alkylthio, C1-C4 alkylsulfinyl, C1-C4 alkylsulfonyl, hydroxy (C1-C4)alkyl, -CO2H, -CN-, -CONHR1, -NH2, C^^alkylamino, di-(Ci-C4)alkylamino, -NHSO2R1, NHCOR1, -N02 a fenyl vhodně substituovaný jedním až třemi (Ci-C4)alkyly, kde R1 je shora definován neboje C1-C6 alkyl;
e) bicyklický heterocyklus obsahující 6-12 uhlíkových atomů přemostěných nebo fúzovaných a obsahující maximálně dva heteroatomy (-0-, -NH-, -N(CiC4 alkyl)- a -S(0)m-, kde m znamená
156 ·· » ·» ** ·· » » · ♦ » » » · · • · · ··· · · · ·· ··· ·· ···· ·· ·· celé číslo od 0 do 2), vhodně substituovaný jedním až třemi substituenty, kterými mohou nezávisle být hydroxyl, halogen, Ci-C4alkyl, trihalogenmetyl, Ci-C4alkoxy, trihalogenmetoxy, C-i-C4acyloxy, Ci-C4alkylthio, Ci-C4alkylsulfinyl, Ci-C4alkylsulfonyl, hydroxy (C1-C4)alkyl, -CO2H, -CN-, -CONHRi, -NH2, Ci-C4alkylamino, di-(Ci-C4)alkylamino, -NHSO2R1, NHCORt, -NO2 a fenyl vhodně substituovaný jedním až třemi (Ci-C4)alkyly;
nebo její farmaceuticky vhodnou sůl, společně s farmaceuticky vhodným nosičem nebo pomocnou látkou.
2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1,vyznačující se t í m, ž e jako účinnou složku obsahuje sloučeninu, kde:
R1 nezávisle označuje vodík, hydroxyskupinu nebo C1-C4 estery nebo C1-C4 alkyl-étery, halogen;
R2, R3i R4, R5 a R6 nezávisle označují vodík, hydroxyskupinu nebo C1-C4 estery nebo 0^04 alkyl-étery, halogeny, kyanoskupinu, C1-C6 alkyl nebo trifluormetyl, za předpokladu, že R1 je vodík a R2 není hydroxy-skupina;
X označuje vodík, Ci-C6alkyl, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluor-metyl, halogen;
Y je skupina \
R8 kde : R7 a Rg označuje nezávisle vodík, Ci-Cgalkyl nebo jsou sloučené v (CH2)p-, kde p znamená celé číslo 2 do 6, za vzniku kruhu, který je vhodně substituovaný maximálně třemi substituenty (vodík, hydroxyl, halogen, Ci-C4alkyl, trihalogenmetyl, Ci-C4alkoxy,
157 • « · ·« ·· ·· • ♦ « · · · * · ♦ # · · · t · · • · · · * · · ·· ··· ··«··· ·· ♦ trihalogenmetoxy, C-1-C4 alkylthio, Ci-C4alkylsulfinyl, C1C4alkylsulfonyl, hydroxy(Ci-C4)alkyl, -COzH, -CN, -CONH(C1-C4)alkyl, -NH2, C-i-C4alkylamino, di(Ci-C4)alkylamino, NHSO2(Ci-C4)alkyl, NHCO(Ci-C4)alkyl a -NO2, nebo její farmaceuticky vhodnou sůl, společně s farmaceuticky vhodnou pomocnou látkou nebo nosičem.
3. Farmaceutický přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu, kde:
R1 je hydroxyskupina,
R2, R3, R4, Rs a Re nezávisle označují vodík, hydroxyskupinu nebo C1-C4 estery nebo C1-C4 alkyl-étery, halogen, kyanoskupinu, C1-C6 alkyl nebo trifluormetyl, za předpokladu, že R1 je vodík a R2 není hydroxy-skupina;
X nezávisle znamená chlór, NO2, CN, CF3 nebo CH3 a
Y je skupina:
\
Rs a R7 a Rs jsou společně spojeny jako -(CH2)r-, kde r znamená celé číslo od 4 do 6, za vzniku kruhu vhodně substituovaného maximálně třemi substituenty (hydroxyl, halogen, Ci-C4alkyl, trihalogenmetyl, Ci-C4alkoxy, trihalogenmetoxy, Ci-C4alkylthio, Ci-C4alkylsulfinyl, C1-C4alkylsulfonyl, hydroxy(Ci-C4)alkyl, -CO2H, -CN, -CONH(C1-C4)alkyl, -NH2, C1-C4alkylamino, di(C1-C4)alkylamino, -NHSO2(Ci-C+)alkyl, -NHCO(Ci-C4)alkyl a -NO2,
158 ·· « ·· ·· ·· ·«·· ···· · · · ······ · · · «· ··« ·« **·» *· ·*· nebo její farmaceuticky vhodnou sůl, společně s farmaceuticky vhodnou pomocnou látkou nebo nosičem.
4. Farmaceutický přípravek podle nároku Ivyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu 5-benzyIoxy-2-(4-etoxy-fenyl)-3-metyl-1 -[4-(2-pi perid i n-1 -yl-etoxy)--benzyl]-1 H-indol nebo její farmaceuticky vhodnou sůl.
5. Farmaceutický přípravek podle nároku Ivyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu 1-[4-(2-azepan-1-yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-hydroxy-fenyl)-3-metyl-1 H--indol-5-ol nebo její farmaceuticky vhodnou sůl.
6. Farmaceutický přípravek podle nároku Ivyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu 4-{3-metyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)benzyl]-1 H-indol} nebo její farmaceuticky vhodnou sůl.
7. Farmaceutický přípravek podle nároku Ivyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu 4-{5-fluor-3-metyl-1 -[4-(2-piperid i n-1 -yl-etoxy)-benzyl]-1 H-indol-2-yl}-fenol nebo její farmaceuticky vhodná sůl.
8. Farmaceutický přípravek podle nároku Ivyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu 1-[4-(2-azepan-1-yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-hydroxy-fenyl)-3-metyl-1 H--indol-5-ol nebo její farmaceuticky vhodnou sůl.
9. Farmaceutický přípravek podle nároku Ivyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu 2-(4-hydroxy-fenyl)-3-metyl-1 -[4-(2-dimetyl-1 -yl-etoxy)benzyl]-1 H-indol-5-ol nebo její farmaceuticky vhodnou sůl.
159 ·· ··· ·« *··· ·· ···
10. Farmaceutický přípravek podle nároku Ivyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu 2-(4-hydroxy-fenyl)-3-metyl-1-[4-(2-dietyl-1-yl-etoxy)-benzyl]-1H-indol-5-ol nebo její farmaceuticky vhodnou sůl.
11. Farmaceutický přípravek podle nároku Ivyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu 2-(4-cyklopentyl-oxyfenyl)-3-metyl-1 -[4-(2-pi perid i n-1 -yi-etoxy)-benzyl]-1 H-indol-5-ol nebo její farmaceuticky vhodnou sůl.
12. Farmaceutický přípravek podle nároku Ivyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu 3-metyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)benzyl]-2-(4-trifluor-metyl-fenyl)-1 H-indol-5-ol nebo její farmaceuticky vhodnou sůl.
13. Farmaceutický přípravek podle nároku Ivyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu 2-(4-hydroxy-fenyl)-1 -[3-metoxy-4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)-benzyl]-3-metyl-1 H-indol-5-ol nebo její farmaceuticky vhodnou sůl.
14. Farmaceutický přípravek podle nároku Ivyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu 2-(4-hydroxy-fenyl)-1 -[3-metoxy-4-(2-azepan-1 -yl-etoxy)-benzyl]-3-metyl-1 H-indol5-ol nebo její farmaceuticky vhodnou sůl.
15. Farmaceutický přípravek podle nároků 1-14 vyznačující se t í m, ž e alespoň jedním estrogenem jsou: ekvilin, estradien, ekvilenin, ethinyl-estradiol, 17B-estradiol, 17a-dihydroekvilenin, 17-βdihydro-ekvilenin, 17ot-dihydroekvilin, 17^-dihydroekvilin, menstranol a konjugované estrogenní hormony, estron, 17alfa-estradiol-sulfát,
160
00 0000 ·* 00 00 • · · 0 · · · 0 0 0 • 0 0·· ······ • 0*0 00 0 0
0· 00 00 00 delta8,9-dehydroestron, ekvol nebo enterolakton, nebo jejich farmaceuticky vhodné soli nebo estery.
16. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 vyznačující se tím, že farmaceuticky vhodná sůl alespoň jednoho estrogenu je jejich sodná sůl.
17. Produkt vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více estrogenů a sloučeninu obecného vzorce I nebo II podle nároků 1 až 14 jako kombinovaný přípravek pro současné, oddělené nebo následné použití v terapii nebo prevenci kardiovaskulárních onemocnění nebo onemocnění savců, které jsou výsledkem proliferace, abnormálního vývoje, funkce nebo růstu endometria nebo tkáně podobné endometriální, nebo onemocnění nebo syndromů způsobených nebo spojených s nedostatkem estrogenů.
CZ20004254A 1998-05-15 1999-05-11 Farmaceutický prostredek CZ299334B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7956198A 1998-05-15 1998-05-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20004254A3 true CZ20004254A3 (cs) 2001-12-12
CZ299334B6 CZ299334B6 (cs) 2008-06-25

Family

ID=22151320

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20004254A CZ299334B6 (cs) 1998-05-15 1999-05-11 Farmaceutický prostredek

Country Status (41)

Country Link
EP (1) EP1076558B1 (cs)
JP (3) JP2002515431A (cs)
KR (1) KR100620772B1 (cs)
CN (1) CN1230163C (cs)
AP (1) AP1424A (cs)
AR (1) AR020074A1 (cs)
AT (1) ATE245026T1 (cs)
AU (1) AU760378B2 (cs)
BE (1) BE2015C026I2 (cs)
BG (1) BG64783B1 (cs)
BR (1) BR9911040A (cs)
CA (1) CA2329530A1 (cs)
CU (1) CU23241B7 (cs)
CY (1) CY2015020I1 (cs)
CZ (1) CZ299334B6 (cs)
DE (1) DE69909616T2 (cs)
DK (1) DK1076558T3 (cs)
EA (1) EA005932B1 (cs)
EE (1) EE04262B1 (cs)
ES (1) ES2203131T3 (cs)
FR (1) FR15C0035I2 (cs)
GE (1) GEP20033079B (cs)
HR (1) HRP20000778B1 (cs)
HU (2) HU226587B1 (cs)
ID (1) ID26890A (cs)
IL (1) IL139130A (cs)
IN (1) IN192220B (cs)
LT (1) LTC1076558I2 (cs)
LU (1) LU92699I2 (cs)
NO (2) NO328129B1 (cs)
NZ (1) NZ508200A (cs)
OA (1) OA11552A (cs)
PL (1) PL194750B1 (cs)
PT (1) PT1076558E (cs)
SI (1) SI1076558T1 (cs)
SK (1) SK284666B6 (cs)
TR (1) TR200003377T2 (cs)
TW (1) TW565554B (cs)
UA (1) UA66861C2 (cs)
WO (1) WO1999059581A1 (cs)
ZA (1) ZA200006959B (cs)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU226587B1 (en) * 1998-05-15 2009-04-28 Wyeth Corp Pharmaceutical composition containing 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole in combination with estrogens
US7005428B1 (en) 1998-06-11 2006-02-28 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US6465445B1 (en) 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
IL147485A0 (en) 1999-07-06 2002-08-14 Endorech Inc Pharmaceutical compositions containing a selective estrogen receptor modulator
US20020013327A1 (en) * 2000-04-18 2002-01-31 Lee Andrew G. Compositions and methods for treating female sexual dysfunction
US6455568B2 (en) 2000-07-06 2002-09-24 Wyeth Combination therapy for inhibiting sphincter incontinence
AU2001273125A1 (en) * 2000-07-06 2002-01-21 American Home Products Corporation Combinations of bisphosphonates, estrogenic agents and optionally estrogens
CA2414060A1 (en) * 2000-07-06 2002-01-17 Wyeth Combinations of statins, estrogenic agents and optionally estrogens
WO2002003992A2 (en) * 2000-07-06 2002-01-17 Wyeth Use of substituted indole compounds for treating prosthesis-related bone degeneration
US6376486B1 (en) 2000-07-06 2002-04-23 American Home Products Corporation Methods of inhibiting sphincter incontinence
WO2002003989A2 (en) * 2000-07-06 2002-01-17 Wyeth Use of substituted indole compounds for treating sphincter incontinence
DE10117441A1 (de) * 2001-04-03 2002-10-10 Schering Ag 1-Indolylderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln, ein Verfahren zur Herstellung der 1-Indolylderivate sowie 1-Indolylderivate enthaltende pharmzeutische Präparate
CZ2004118A3 (cs) 2001-07-31 2004-09-15 Pfizer Products Inc. Farmaceutický prostředek, kit a způsoby zahrnující kombinaci činidla estrogenový agonist/antagonist, estrogenu a progestinu
KR100470274B1 (ko) 2002-11-08 2005-02-05 진 장 덮개층을 이용한 비정질 물질의 상 변화 방법
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
FR2880625B1 (fr) * 2005-01-07 2007-03-09 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
PL2276732T3 (pl) 2008-04-16 2015-11-30 Karobio Ab Nowe ligandy receptora estrogenowego
AR072297A1 (es) * 2008-06-27 2010-08-18 Novartis Ag Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona.
GB201113538D0 (en) 2011-08-04 2011-09-21 Karobio Ab Novel estrogen receptor ligands
CN102690225B (zh) * 2012-04-11 2014-12-24 南京友杰医药科技有限公司 巴多昔芬的合成方法
CN103709090A (zh) * 2014-01-16 2014-04-09 江苏万特制药有限公司 醋酸巴多昔芬的制备方法及其关键中间体
CN103739540B (zh) * 2014-01-20 2016-05-04 华润赛科药业有限责任公司 一种醋酸巴多昔芬中间体的制备方法
CN105669518B (zh) * 2014-12-04 2019-06-04 上海医药集团股份有限公司 醋酸巴多昔芬及其a晶型的制备方法
AU2018386201A1 (en) * 2017-12-15 2020-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Substituted indole ether compounds
IT201800006562A1 (it) * 2018-06-21 2019-12-21 Procedimento e intermedi utili per la preparazione di indoli
CN115380026B (zh) * 2020-03-17 2023-11-07 南京明德新药研发有限公司 蛋白降解调节剂与其使用方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4729999A (en) * 1984-10-12 1988-03-08 Bcm Technologies Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency
EP0639567A1 (en) * 1992-05-08 1995-02-22 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Indole derivative
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
GB9326332D0 (en) * 1993-12-23 1994-02-23 Karo Bio Indole derivatives
DE4426625A1 (de) * 1994-07-27 1996-03-14 Schering Ag 2-Phenylindole, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
TW397821B (en) * 1996-04-19 2000-07-11 American Home Produits Corp 3-[4-(2-phenyl-indole-1-ylmethyl)-phenyl]-acrylamides and 2-phenyl-1-[4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl]-1H-indol-5-ol as well as pharmaceutical compositions of estrogenic agents thereof
NZ314601A (en) * 1996-04-19 1999-09-29 American Home Prod 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole derivatives as estrogenic agents and pharmaceutical compositions
JP2000514074A (ja) * 1996-07-09 2000-10-24 スミスクライン・ビーチャム・ソシエタ・ペル・アチオニ 骨粗鬆症の治療のためのインドール誘導体
US5672609A (en) * 1996-07-18 1997-09-30 Eli Lilly And Company Pyridine compounds, intermediates compositions and methods of use
DK1025077T3 (da) * 1997-10-15 2007-05-07 Wyeth Corp Nye aryloxyalkyl-dialkylaminer
EP1049472A4 (en) * 1997-10-28 2002-04-03 Merck & Co Inc GONADOLIBERIN ANTAGONISTS
UA68365C2 (en) * 1997-11-06 2004-08-16 Wyeth Corp Peroral contraception by combination of anti-estrogen and progestin
HU226587B1 (en) * 1998-05-15 2009-04-28 Wyeth Corp Pharmaceutical composition containing 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole in combination with estrogens

Also Published As

Publication number Publication date
AP2000001970A0 (en) 2000-12-31
JP2002515431A (ja) 2002-05-28
GEP20033079B (en) 2003-10-27
DE69909616D1 (de) 2003-08-21
PL194750B1 (pl) 2007-06-29
DE69909616T2 (de) 2004-06-17
CN1230163C (zh) 2005-12-07
AR020074A1 (es) 2002-04-10
EA005932B1 (ru) 2005-08-25
HUS1500023I1 (hu) 2017-03-28
JP2009019042A (ja) 2009-01-29
NZ508200A (en) 2003-09-26
EP1076558B1 (en) 2003-07-16
EE200000652A (et) 2002-04-15
EP1076558A1 (en) 2001-02-21
NO20005770D0 (no) 2000-11-14
CU23241B7 (es) 2007-10-17
ATE245026T1 (de) 2003-08-15
AU760378B2 (en) 2003-05-15
KR100620772B1 (ko) 2006-09-13
PL345268A1 (en) 2001-12-03
CZ299334B6 (cs) 2008-06-25
CN1326347A (zh) 2001-12-12
AU3894499A (en) 1999-12-06
IN192220B (cs) 2004-03-20
WO1999059581A1 (en) 1999-11-25
EE04262B1 (et) 2004-04-15
CY2015020I1 (el) 2020-05-29
CA2329530A1 (en) 1999-11-25
FR15C0035I2 (fr) 2015-08-28
DK1076558T3 (da) 2003-11-03
ES2203131T3 (es) 2004-04-01
BG104930A (en) 2001-07-31
NO20005770L (no) 2001-01-12
OA11552A (en) 2004-06-07
UA66861C2 (uk) 2004-06-15
TR200003377T2 (tr) 2001-03-21
TW565554B (en) 2003-12-11
NO328129B1 (no) 2009-12-14
KR20010043641A (ko) 2001-05-25
BG64783B1 (bg) 2006-04-28
LTC1076558I2 (lt) 2016-11-10
LU92699I2 (fr) 2015-06-24
ZA200006959B (en) 2001-11-27
FR15C0035I1 (cs) 2015-06-26
SK17202000A3 (sk) 2001-07-10
BR9911040A (pt) 2001-02-13
NO2015015I2 (no) 2015-06-02
SK284666B6 (sk) 2005-08-04
BE2015C026I2 (en) 2018-08-24
EA200001193A1 (ru) 2001-12-24
HRP20000778A2 (en) 2001-06-30
NO2015015I1 (no) 2015-06-02
IL139130A0 (en) 2001-11-25
JP5872624B2 (ja) 2016-03-01
HU226587B1 (en) 2009-04-28
HUP0103096A3 (en) 2002-11-28
SI1076558T1 (en) 2003-10-31
ID26890A (id) 2001-02-15
JP5607871B2 (ja) 2014-10-15
AP1424A (en) 2005-06-06
HUP0103096A2 (hu) 2002-05-29
JP2014159472A (ja) 2014-09-04
HK1031691A1 (en) 2001-06-22
PT1076558E (pt) 2003-11-28
HRP20000778B1 (en) 2004-10-31
IL139130A (en) 2005-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5872624B2 (ja) エストロゲンと組み合わせる２−フェニル−１−［４−（２−アミノエトキシ）ベンジルオキシ］インドール
US6479535B1 (en) 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations
JP4093611B2 (ja) エストロゲン剤
US6326367B1 (en) 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indoles as estrogenic agents
MXPA00011178A (en) 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole in combination with estrogens
HK1031691B (en) 2-phenyl-1-[-(2-aminoethoxy)-benzyl -indole in combination with estrogens

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 19990511