KR100567718B1 - 에스트로겐 작용제/길항제와 에스트로겐과 프로게스틴의조합을 포함하는 약학 조성물, 키트 및 방법 - Google Patents

에스트로겐 작용제/길항제와 에스트로겐과 프로게스틴의조합을 포함하는 약학 조성물, 키트 및 방법 Download PDF

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후아 쥬 케
데이비드 듀안 탐슨
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화이자 프로덕츠 인크.
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Abstract

본 발명은 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 또는 그의 무독성의 약학적으로 허용되는 산 부가염과 에스트로겐의 조합을 포함하는 약학 조성물, 키트 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 또는 그의 무독성의 약학적으로 허용되는 산 부가염과 에스트로겐과 프로게스틴의 조합을 포함하는 약학 조성물, 키트 및 방법에 관한 것이다.
에스트로겐 작용제/길항제, 에스트로겐, 프로게스틴, 골다공증, 성욕구장애

Description

에스트로겐 작용제/길항제와 에스트로겐과 프로게스틴의 조합을 포함하는 약학 조성물, 키트 및 방법{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, KITS AND METHODS COMPRISING COMBINATIONS OF ESTROGEN AGONISTS/ANTAGONISTS, ESTROGENS AND PROGESTINS}
본 발명은 에스트로겐 작용제/길항제와 에스트로겐의 조합을 포함하는 약학 조성물, 키트 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 에스트로겐 작용제/길항제와 에스트로겐과 프로게스틴의 조합을 포함하는 약학 조성물, 키트 및 방법에 관한 것이다.
다양한 질환 및 질병이 호르몬 수준의 변화와 관련되어 있다. 이러한 질환 및 질병의 예는 골다공증, 심혈관 질환 및 특정 암을 포함한다. 다른 질환의 예는 성욕감퇴증, 성교통, 성흥분장애, 성욕구장애 및 질경련을 포함한다. 현재 이러한 질병 또는 질환을 치료하는데 사용하는 방법중 하나는 에스트로겐 작용제/길항제를 환자에게 투여함을 포함한다. 또한 에스트로겐을 사용하여 환자를 치료해 왔다. 이러한 치료법을 통상적으로 호르몬 대체 요법(HRT: hormone replacement therapy)라고 한다. 호르몬 대체 요법은 특정 유형의 암에 걸릴 위험을 높이므로 논의의 여지가 있다.
본 발명은 에스트로겐 작용제/길항제와 에스트로겐과 임의적으로 프로게스틴의 조합에 관한 것이다. 본 발명의 조합은 바람직하지 못한 부작용을 감소시키거나 최소화하면서 호르몬 수준의 변화와 관련된 질병 및 질환을 치료한다.
발명의 개요
본 발명은 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 또는 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염 및 에스트로겐을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
이러한 약학 조성물의 바람직한 실시양태에서는, (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올이 주석산염의 형태이다.
(-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 또는 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 에스트로겐 및 프로게스틴을 포함하는 약학 조성물도 제공된다.
조성물의 바람직한 실시양태에서는, (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일
-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올이 주석산염의 형태이다.
또한, 골다공증의 치료가 필요한 환자에게 치료효과량의 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 또는 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염 및 에스트로겐을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 골다공증의 치료방법도 제공된다.
또한, 골다공증의 치료가 필요한 환자에게 치료효과량의 (-)-시스-6-페닐-5- [4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 또는 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 에스트로겐 및 프로게스틴을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 골다공증의 치료방법도 제공된다.
또한, 성욕증강이 필요한 환자에게 치료효과량의 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 또는 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염 및 에스트로겐을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 성욕증강 방법도 제공된다.
또한, 성욕증강이 필요한 환자에게 치료효과량의 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 또는 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 에스트로겐 및 프로게스틴을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 성욕증강 방법도 제공된다.
또한, 성욕구장애의 치료가 필요한 환자에게 치료효과량의 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 또는 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염 및 에스트로겐을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 성욕구장애의 치료방법도 제공된다.
또한, 성욕구장애의 치료가 필요한 환자에게 치료효과량의 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 또는 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 에스트로겐 및 프로게스틴을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 성욕구장애의 치료방법도 제공된다.
또한, 성흥분장애의 치료가 필요한 환자에게 치료효과량의 (-)-시스-6-페닐- 5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 또는 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염 및 에스트로겐을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 성흥분장애의 치료방법도 제공된다.
또한, 성흥분장애의 치료가 필요한 환자에게 치료효과량의 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 또는 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 에스트로겐 및 프로게스틴을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 성흥분장애의 치료방법도 제공된다.
또한, 성교통의 치료가 필요한 환자에게 치료효과량의 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 또는 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염 및 에스트로겐을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 성교통의 치료방법도 제공된다.
또한, 성교통의 치료가 필요한 환자에게 치료효과량의 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 또는 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 에스트로겐 및 프로게스틴을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 성교통의 치료방법도 제공된다.
또한, 오르가즘의 빈도 및 강도의 증가가 필요한 환자에게 치료효과량의 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 또는 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염 및 에스트로겐을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 오르가즘의 빈도 및 강도의 증가 방법도 제공된다.
또한, 오르가즘의 빈도 및 강도의 증가가 필요한 환자에게 치료효과량의 (- )-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 또는 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 에스트로겐 및 프로게스틴을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 오르가즘의 빈도 및 강도의 증가 방법도 제공된다.
또한, 질경련의 치료가 필요한 환자에게 치료효과량의 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 또는 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염 및 에스트로겐을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 질경련의 치료방법도 제공된다.
또한, 질경련의 치료가 필요한 환자에게 치료효과량의 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 또는 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 에스트로겐 및 프로게스틴을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 질경련의 치료방법도 제공된다.
(a) 에스트로겐 작용제/길항제; (b) 에스트로겐; 및 (c) 골다공증의 치료, 성욕증강, 성교통의 치료, 성흥분장애의 치료, 성욕구장애의 치료, 질경련의 치료, 또는 오르가즘의 빈도 또는 강도의 증가를 위해, 환자에게 에스트로겐 작용제/길항제 및 에스트로겐을 투여하는 방법이 적힌 설명서를 포함하는 키트도 제공된다.
(a) 에스트로겐 작용제/길항제; (b) 에스트로겐; (c) 프로게스틴; 및 (d) 골다공증의 치료, 성욕증강, 성교통의 치료, 성흥분장애의 치료, 성욕구장애의 치료, 질경련의 치료, 또는 오르가즘의 빈도 또는 강도의 증가를 위해, 환자에게 에스트로겐 작용제/길항제 및 에스트로겐을 투여하는 방법이 적힌 설명서를 포함하는 키 트도 제공된다.
본 발명은 에스트로겐 작용제/길항제 및 에스트로겐을 포함하는 약학 조성물 및 키트에 관한 것이다. 본 발명은 에스트로겐 작용제/길항제와 에스트로겐의 조합을 사용하여 특정 질환 또는 질병을 치료하는 방법에 관한 것이기도 하다. 본 발명의 방법에서는, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료효과량의 에스트로겐 작용제/길항제 및 에스트로겐을 투여한다.
본 발명은 또한 에스트로겐 작용제/길항제, 에스트로겐 및 프로게스틴을 포함하는 약학 조성물 및 키트에 관한 것이기도 하다. 본 발명은 에스트로겐 작용제/길항제와 에스트로겐과 프로게스틴의 조합을 사용하여 특정 질환 또는 질병을 치료하는 방법에 관한 것이기도 하다. 본 발명의 방법에서는, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료효과량의 에스트로겐 작용제/길항제, 에스트로겐 및 프로게스틴을 투여한다.
치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 조합을 투여하여 치료할 수 있는 질환 또는 질병의 예는 골감소증, 골다공증 또는 그와 관련된 골절; 비만; 유방암; 자궁내막증; 죽상동맥경화증과 같은 심혈관 장애; 양성전립선비대증; 전립선암; 고콜레스테롤혈증; 월경통; 여드름; 다모증; 알츠하이머병; 월경전증후군; 폐경기증후군; 자궁섬유증; 하시모토 갑상선염, 전신성 홍반성 루프스 및 중증근무력증과 같은 자가면역질환; 허혈성 심근의 재관류 손상; 유루증, 여성형 남성유방, 비대증, 다유두증, 유방통, 유선통 및 과프로락틴혈증과 같은 유방질환; 자궁암; 유방 암의 보조요법(adjuvant breast cancer); 편두통; 질 위축; 질 소양증; 질 건조증; 성적 쾌락의 상실; 방광염; 노인성 여성형 유방; 당뇨병; 저혈당증; 상처치유; 흑색종; 임포텐스(발기부전); 염증성 장 질환; 성욕감퇴증; 폐 고혈압; 터너증후군; 탈모증; 지루증; 강박장애; 금연; 금주; 폭식증; 거식증; 피부 위축; 피부 주름; 피부 반점; 백내장; 류마티스양 관절염; 결장암; 성욕감퇴증, 성욕구장애, 성흥분장애, 성교통, 성적 무쾌감증 및 질경련을 포함하는 여성의 성기능장애; 질내 pH의 저하; 요로감염; 원치 않는 질경축; 호모균 및 세균성 질염; 외음부 위축; 탈출증; 요실금 또는 변실금; 빈뇨 또는 요급; 오르가즘의 강도 또는 빈도의 증가; 심근경색; 발작; 혈관반응성의 개선; 급성 또는 만성 신부전증; 말초동맥폐색질환; 관상동맥질환; 레이노현상; 근골격 허약; 절골술; 소아 특발성 골 소실; 치주염과 관련된 골 소실; 안면부 재건술 후의 골 치료; 상악골 재건술; 골 이식; 보철물의 내향성장(prosthetic ingrowth)의 촉진; 골절; 골 재흡수 및 골 교체(bone turnover)의 억제; 골 소실의 예방; 골 강도의 유지; 골감소증; 빈혈; 근육 성장; 남성갱년기; 성선저하증; 난소암; 간세포암; 유건종; 신경교종; 췌장암; 신세포암; 및 골관절염을 포함한다.
본 발명의 조합을 사용하여 치료할 수 있는 바람직한 질병 또는 질환은 골다공증 및 여성 성기능장애를 포함한다. 여성 성기능장애는 성욕감퇴증, 성욕구장애, 성흥분장애, 성교통, 성적 무쾌감증 및 질경련을 포함한다. 본 발명의 조합은 질 위축 또는 피부 위축(예를 들면 피부 주름 및 반점)을 치료 또는 예방하고, 오르가즘의 빈도 또는 강도를 증가시키는데에도 바람직하다.
성욕구장애는, 성행위에 대한 성적 환상 및 욕구가 지속적으로 또는 반복적으로 감소 또는 부재하여, 이로 인해 심한 스트레스를 받거나 대인관계에 어려움을 겪게 되는 장애이다. 성욕구장애는 평생적 또는 후천적이거나, 일반적(보편적) 또는 상황적(파트너-특이적)일 수 있다. 성욕구는 뇌 활동(가감저항적 주기 방식으로 작동되는 "발전기" 또는 "모터"), 잘 알려지지 않은 호르몬 환경, 및 성적 열망 및 동기를 포함하는 인지적 스크립팅(cognitive scripting)에 기본을 둔 복잡한 심신성 과정이다. 이러한 성분들의 비동기화(desynchronization)가 성욕구장애를 일으킨다.
후천적인 성욕구장애는 통상적으로 장기간 지속된 관계에서 오는 권태감 또는 불행감, 우울증(이는 남성의 임포텐스 또는 여성의 흥분 억제를 일으키기 보다는 성적 흥미의 감소를 더 자주 일으킨다), 알콜 또는 향정신성 약물에 대한 의존, 처방약(예를 들면 항고혈압제, 항우울제)으로 인한 부작용 및 호르몬 결핍에 의해 유발된다. 이러한 장애는 성반응 주기의 각성기 또는 오르가즘기에서 손상된 성기능에 대해 2차적으로 일어날 수 있다.
성욕구장애의 증상 및 징후는 심지어 통상적인 색정적 상황에서도 성적 흥미가 없다는 환자의 고민을 포함한다. 이 장애는 통상적으로는 성행위의 낮은 빈도와 관련되며, 종종 심각한 부부갈등을 초래한다. 어떤 환자들은 종종 파트너를 잘 만족시키고 기능에 있어서도 어려움을 겪지는 않지만 계속 성적으로 무감하다. 권태감이 원인인 경우, 평상시의 파트너에 대한 성행위의 빈도는 감소하지만, 다른 파트너에 대한 성욕구는 보통이거나 오히려 강할 수 있다(상황적).
성적 무쾌감증(성행위에서의 쾌감의 감소 또는 부재)은 공식적인 진단은 아니다. 이것은 거의 항상 성욕구장애로 분류되는데, 왜냐하면 성적 쾌감의 상실은 거의 항상 성욕구의 상실로 이어지기 때문이다(비록 성욕구의 상실이 제일 먼저 일어날 수 있기도 하지만 말이다). 무쾌감증이 후천적 또는 보편적이라면(모든 파트너에 대해 모든 상황에서 무쾌감증임) 우울증 또는 약물이 원인일 수 있고, 무쾌감증이 한 파트너 또는 한 상황으로만 국한된 것이라면 대인관계상 요인이 원인일 수 있으며, 무쾌감증이 평생적이라면 가족기능장애 또는 어릴 때 경험한 정신적 충격으로 인한 억압된 마음(예를 들면 죄책감, 수치심)이 원인일 수 있다. 성혐오증은 평생적일 때 가능한 진단이다.
성흥분장애는 성행위가 끝날 때까지 성적 흥분의 윤활-팽창 반응을 얻거나 유지하지 못하는 것이 지속되거나 반복되는 것이다. 이러한 장애는 성적 자극의 적절한 포커스, 강도 및 지속시간에도 불구하고 일어난다. 이러한 장애는 평생적이거나, 더욱 통상적으로는 후천적이며 파트너에 국한되어 있을 수 있다. 어떤 여성은 흥분감의 부재를 호소하기도 하나, 통상적으로 환자들의 고민은 오르가즘의 부재와 관련되어 있다.
성교 통증 장애(성교통 및 질경련을 포함)는 삽입으로 인한 통증을 특징으로 하며, 윤활을 감소시키는 약물, 자궁내막증, 골반염, 염증성 장 질환 또는 요로 질환에 의해 유발될 수 있다.
성교통은 성교 또는 성교의 시도가 고통스러운 것이다. 성교통은 통상적으로는 질구에서 일어나지만 성교 전, 도중 또는 후에도 일어날 수 있다. 그 원인은 점막의 건조 또는 얇아짐을 동반하는 갱년기 쇠퇴를 포함한다. 성교 도중 또는 후에 있는 통증이 주된 고민이다.
"환자"란 본원에서 기술된 1종 이상의 질환 또는 질병에 걸렸거나 1종 이상의 질환 또는 질병을 걸릴 위험이 있는 포유동물을 의미한다. 환자는 바람직하게는 인간이다. 환자는 특히 바람직하게는 폐경 후 여성이다.
"치료"란 용어는 질병 또는 질환의 발병 또는 더 많은 증상이 나타나는 것을 개선 또는 예방함을 의미한다.
에스트로겐 작용제/길항제와 에스트로겐의 조합, 또는 에스트로겐 작용제/길항제와 에스트로겐과 프로게스틴의 조합을 사용하여, 위에서 정의된 질병 및 질환을 치료할 수 있다.
에스트로겐 작용제/길항제의 조합은 1종 이상의 에스트로겐 작용제/길항제와 1종 이상의 에스트로겐을 포함할 수 있다. 예를 들면 이 조합은 1종의 에스트로겐 작용제/길항제와 2종의 에스트로겐을 함유할 수 있다. 또다르게는, 이 조합은 2종 이상의 에스트로겐 작용제/길항제와 1종의 에스트로겐을 함유할 수 있다.
본 발명의 조합을 환자에게 동일한 정제로서 동시에 투여하거나 여러개의 정제로서 동시에 투여할 수 있다. 또다르게는 에스트로겐 작용제/길항제를 한 시점에서 투여하고 다른 시점에서 에스트로겐을 투여할 수 있다. 편의상, 에스트로겐 작용제/길항제와 에스트로겐을 동시에 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명의 조합을 환자에게 투여하는 방법은 여러가지가 있다. 본 발명은 에스트로겐 작용제/길항제와 에스트로겐을 투여하는 다양한 방법들을 포함한다.
본 발명은 전술된 질환 또는 질병을 치료 또는 예방하기 위한, 에스트로겐 작용제/길항제와 에스트로겐과 프로게스틴을 포함하는 조합도 제공한다. 이 조합을 환자에게 동일한 제형으로서 동시에 투여하거나, 상이한 제형으로서 동시에 투여하거나, 상이한 제형으로서 상이한 시점에 투여할 수 있다. 모든 다양한 투여방법 및 투여시간을 생각할 수 있다. 예를 들면 에스트로겐 작용제/길항제와 에스트로겐과 프로게스틴을 개별적인 정제 또는 캡슐로 투여할 수 있다. 또다른 실시양태에서는, 에스트로겐 작용제/길항제와 에스트로겐을 하나의 정제로서 투여하고 프로게스틴을 또다른 정제로서 투여할 수 있다. 이러한 조합의 성분들을 투여하는데에 상이한 제형을 사용할 수도 있다. 예를 들면 어떤 성분들을 정제 또는 캡슐로 투여하는 반면 다른 성분들을 경피투여(예를 들면 패치를 사용)할 수도 있다. 본 발명의 조합을 비강투여하는 것도 생각해 볼 수 있다. 2종 이상의 에스트로겐 작용제/길항제, 에스트로겐 또는 프로게스틴을 조합하여 사용하는 것도 생각해 볼 수 있다.
"폐경 후 여성"이란 용어는 폐경기를 지난 고령의 여성 뿐만 아니라, 자궁적출된 여성 또는 기타 다른 이유로 에스트로겐 생성이 억제된 여성, 예를 들면 코르티코스테로이드를 장기간 투여받은 여성, 큐션스증후군(Cushions' syndrome)에 걸린 여성 또는 성선이형성증에 걸린 여성을 포함한다.
"에스트로겐 작용제/길항제"는 에스트로겐이 작용하는 수용체와 동일한 몇몇 수용체에 작용하는 화합물이지만, 단지 그것만이 아니라, 어떤 경우에는 에스트로겐에 길항작용하거나 그것을 방해한다. 이것은 "선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)"라고도 알려져 있다. 에스트로겐 작용제/길항제는 어떤 에스트로겐 수용체에서는 에스트로겐성 활성을 다소 갖기는 하지만 그럼에도 불구하고 항에스트로겐이라고도 할 수 있다. 따라서 에스트로겐 작용제/길항제는 통상적으로 "순수 항에스트로겐"이라고 일컬어지는 것이 아니다. 작용제로도 작용할 수 있는 항에스트로겐을 I형 항에스트로겐이라 한다. I형 항에스트로겐은 에스트로겐 수용체를 활성화시켜 오랫동안 핵에 단단히 결합되게 하지만 수용체의 보충을 방해한다(클락(Clark) 등의 문헌[Steroids 1973;22:707] 및 카포니(Capony) 등의 문헌[Mol Cell Endocrinol, 1975;3:233]을 참조).
본 발명의 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 미국특허 제 5,552,412 호에 기술된 화합물을 포함한다. 이 화합물은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 광학이성질체 및 기하이성질체, 및 그의 무독성의 약학적으로 허용되는 산 부가염, N-산화물, 에스테르, 4급 암모늄염 및 전구약물이다.
Figure 112004004046811-pct00001
상기 식에서,
A는 CH2와 NR 중에서 선택되고,
B, D 및 E는 독립적으로 CH와 N중에서 선택되고,
Y는 (a) 임의적으로는 R4 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐, (b) 임의적으로는 R4 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 나프틸, (c) 임의적으로는 R4 중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C3-C8 시클로알킬, (d) 임의적으로는 R4 중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C3-C8 시클로알케닐, (e) 임의적으로는 R4 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된, -O-, -NR2- 및 -S(O)n-로 이루어진 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로고리, (f) 임의적으로는 R4 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된, -O-, -NR2- 및 -S(O)n-로 이루어진 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로고리, 또는 (g) 임의적으로는 R4 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된, -O-, -NR2- 및 -S(O)n-로 이루어진 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는, 페닐 고리에 융합된 5원 또는 6원 헤테로고리로 이루어진, 2고리형 고리 시스템이고,
Z1은 (a) -(CH2)pW(CH2)q-, (b) -O(CH2) pCR5R6-, (c) -O(CH2)pW(CH2)q -, (d) -OCHR2CHR3-, 또는 (e) -SCHR2CHR3-이고,
G는 (a) -NR7R8,
(b)
Figure 112004004046811-pct00002
(상기 식에서, n은 0, 1 또는 2이고, m은 1, 2 또는 3이고, Z2는 -NH-, -O-, -S- 또는 -CH2-이고, 임의적으로는 인접한 탄소원자상에서 1개 또는 2개의 페닐 고리와 융합하고, 임의적으로는 독립적으로 탄소상에서 1 내지 3개의 치환체로 치환되고, 임의적으로는 독립적으로 질소상에서 R4 중에서 선택된 화학적으로 적합한 치환체로 치환된다), 또는 (c) 임의적으로는 R4 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된, 가교되거나 융합된, 5 내지 12개의 탄소원자를 함유하는 2고리형 아민이거나,
Z1과 G는 조합하여
Figure 112004004046811-pct00003
일 수가 있고,
W는 (a) -CH2-, (b) -CH=CH-, (c) -O-, (d) -NR2-, (e) -S(O)n-, (f) (g) -CR2(OH)-, (h) -CONR2-, (i) -NR2CO-, (j)
Figure 112004004046811-pct00004
또는 (k) C≡C-이고,
R은 수소 또는 C1-C6 알킬이고,
R2 및 R3은 독립적으로 (a) 수소 또는 (b) C1-C4 알킬이고,
R4는 (a) 수소, (b) 할로겐, (c) C1-C6 알킬, (d) C1-C4 알콕시, (e) C1-C4 아실옥시, (f) C1-C4 알킬티오, (g) C1-C4 알킬설피닐, (h) C 1-C4 알킬설포닐, (i) 히드록시(C1-C4)알킬, (j) 아릴(C1-C4)알킬, (k) -CO2H, (l) -CN, (m) -CONHOR, (n) -SO2NHR, (o) -NH2, (p) C1-C4 알킬아미노, (q) C1-C 4 디알킬아미노, (r) -NHSO2R, (s) -NO2, (t) -아릴 또는 (u) -OH이고,
R5 및 R5는 독립적으로 C1-C8 알킬이거나 함께 C3-C 10 탄소고리를 형성하고,
R7 및 R8은 독립적으로 (a) 페닐, (b) 치환되거나 치환되지 않은 C3-C10 탄소고리, (c) -O-, -N- 및 -S- 중에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 C3-C10 헤테로고리, (d) H, (e) C1-C6 알킬이거나, (f) R5 또는 R6와 3 내지 8원 질소-함 유 고리를 형성하고,
선형 또는 고리형의 R7 및 R8은 임의적으로는 C1-C6 알킬, 할로겐, 알콕시, 히드록시 및 카르복시 중에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환될 수 있고,
R7 및 R8에 의해 형성된 고리는 임의적으로 페닐 고리에 융합될 수 있으며,
e는 0, 1 또는 2이고,
m은 1, 2 또는 3이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
p는 0, 1, 2 또는 3이고,
q는 0, 1, 2 또는 3이다.
할로란 클로로, 브로모, 요오도 또는 플루오로를 말하며, 할로겐이란 염소, 브롬, 요오드 또는 불소를 말한다.
알킬이란 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 말한다. 이러한 알킬기의 예는(명시된 길이가 특정 예를 포함한다고 가정한다면), 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 및 이소헥실을 말한다.
알콕시란 직쇄 또는 분지쇄의 포화된, 옥시를 통해 결합된 알킬을 말한다. 이러한 알콕시기의 예는(명시된 길이가 특정 예를 포함한다고 가정한다면), 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 3차-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 헥속시 및 이소헥속시를 말한다.
미국특허 제 5,552,412 호에 기술된 본 발명의 추가의 바람직한 화합물은 하기 화학식 IA의 것이다.
상기 식에서, G는
Figure 112004004046811-pct00006
,
Figure 112004004046811-pct00007
또는
Figure 112004004046811-pct00008
이고,
R4는 H, OH, F 또는 Cl이고, B 및 E는 독립적으로 CH와 N 중에서 선택된다.
본 발명의 조성물, 방법 및 키트에 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
시스-6-(4-플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올;
(-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올;
시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올;
시스-1-[6'-피롤리디노에톡시-3'-피리딜]-2-페닐-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌;
1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4"-플루오로페닐)-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
시스-6-(4-히드록시페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올; 및
1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-페닐-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
(-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올의 특히 바람직한 염은 주석산염이다.
다른 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제가 미국특허 제 5,047,431 호에 개시되어 있다. 이러한 화합물은 하기 화학식 II의 화합물, 그의 광학이성질체 및 기하이성질체, 및 그의 약학적으로 허용되는 염, N-산화물, 에스테르, 4급 암모늄염 및 전구약물이다.
Figure 112004004046811-pct00009
상기 식에서, R1A 및 R2A는 동일하거나 상이하고, H, 메틸, 에틸 또는 벤질 기이다.
추가의 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는, 타목시펜(tamoxifen)(에탄아민, 2-[-4-(1,2-디페닐-1-부테닐)페녹시]-N,N-디메틸, (Z)-2-, 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실레이트(1:1)) 및 미국특허 제 4,536,516 호에 개시된 다른 화합물; 4-히드록시 타목시펜(즉 2-페닐 잔기가 4번 위치에서 히드록시기를 갖는 타목시펜) 및 미국특허 제 4,623,660 호에 개시된 다른 화합물; 랄록시펜(raloxifene)(메타논, [6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티엔-3-일][4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-, 히드로클로라이드) 및 미국특허 제 4,418,068 호, 제 5,393,763 호, 제 5,457,117 호, 제 5,478,847 호 및 제 5,641,790 호에 개시된 다른 화합물; 토레미펜(toremifene)(에탄아민, 2-[4-(4-클로로-1,2-디페닐-1-부테닐)페녹시]-N,N-디메틸-, (Z)-, 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실레이트(1:1)) 및 미국특허 제 4,696,949 호 및 제 4,996,225 호에 개시된 다른 화합물; 센트크로만(centchroman)(1-[2-[[4-(-메톡시-2,2, 디메틸-3-페닐-크로만-4-일)-페녹시]-에틸]-피롤리딘 및 미국특허 제 3,822,287 호에 개시된 다른 화합물; 이독시펜(idoxifene)(피롤리딘, 1-[-[4-[[1-(4-요오도페닐)-2-페닐-1-부테닐]페녹시]에틸]) 및 미국특허 제 4,839,155 호에 개시된 다른 화합물; 6-(4-히드록시-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-나프탈렌-2-올 및 미국특허 제 5,484,795 호에 개시된 다른 화합물; 및 {4-[2-(2-아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-에톡시]-페닐}-[6-히드록시-2-(4-히드록시-페닐)-벤조[b]티오펜-3-일]-메타논 및 국제특허출원공개 WO 95/10513에 개시된 다른 화합물이다. 다른 바람직한 화합물은 GW 5638 및 GW 7604인데, 이들의 합성방법은 윌슨(Willson) 등의 문헌[J.Med.Chem., 1994;37:1550-1552]에 기술되어 있다.
추가의 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 EM-652(화학식 III) 및 EM-800(화학식 IV)을 포함한다. EM-652 및 EM-800의 합성방법 및 다양한 거울상이성질체의 작용이 가우시어(Gauthier) 등의 문헌[J.Med.Chem., 1997;40:2117-2122]에 기술되어 있다.
Figure 112004004046811-pct00010
Figure 112004004046811-pct00011
추가의 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 하기 화학식 V 및 VI의 화합물, 그의 광학이성질체 및 기하이성질체, 및 그의 무독성의 약학적으로 허용되는 산 부가염, N-산화물, 에스테르, 4급 암모늄염 및 전구약물을 비롯하여, TSE-424 및 미국특허 제 5,998,402 호, 미국특허 제 5,985,910 호, 미국특허 제 5,780,497 호, 미국특허 제 5,880,137 호 및 유럽특허출원 EP 0802183 A1에 개시된 다른 화합물을 포함한다.
Figure 112004004046811-pct00012
Figure 112004004046811-pct00013
상기 식에서, R1B는 H, OH 또는 그의 C1-C12 에스테르(직쇄 또는 분지형) 또는 C1-C12(직쇄 또는 분지형 또는 고리형) 알킬 에테르, 할로겐, 또는 트리플루오로메틸 에테르 및 트리클로로메틸 에테르를 포함하는 C1-C4 할로겐화 에테르 중에서 선택되고,
R2B, R3B, R4B, R5B 및 R6B는 H, OH 또는 그의 C 1-C12 에스테르(직쇄 또는 분지형) 또는 C1-C12 알킬 에테르(직쇄 또는 분지형 또는 고리형), 할로겐, 또는 트리플루오로메틸 에테르 및 트리클로로메틸 에테르를 포함하는 C1-C4 할로겐화 에테르, 시아노, C1-C6 알킬(직쇄 또는 분지형) 또는 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택되는데, 단 R1B가 H일 경우 R2B는 OH가 아니고,
XA는 H, C1-C6 알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 할로겐 중에서 선택되고,
s는 2 또는 3이고,
YA는 다음 (a) 내지 (e)중에서 선택된다.
(a) 잔기:
Figure 112004004046811-pct00014
(상기 식에서, R7B 및 R8B는 H, C1-C6 알킬, 또는 CN, C1 -C6 알킬(직쇄 또는 분지형), C1-C6 알콕시(직쇄 또는 분지형), 할로겐, -OH, -CF3 또는 -OCF 3에 의해 임의적으로 치환된 페닐 중에서 독립적으로 선택된다),
(b) 임의적으로는 수소, 히드록실, 할로, C1-C4 알킬, 트리할로메틸, C1-C 4 알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4 아실옥시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬설피닐, C1-C4 알킬설포닐, 히드록시(C1-C4)알킬, -CO2H-, -CN-, -CONHR1B-, -NH2-, C1-C4 알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, -NHSO2R1B-, -NHCOR1B-, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 임의적으로 치환된 페닐로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된, -O-, -NH-, -N(C1-C4 알킬)-, -N= 및 -S(O)u-(여기서, u는 0 내지 2의 정수임)로 이루어진 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원 포화, 불포화 또는 부분 불포화 헤테로고리,
(c) 임의적으로는 수소, 히드록실, 할로, C1-C4 알킬, 트리할로메틸, C1-C 4 알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4 아실옥시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬설피닐, C1-C4 알킬설포닐, 히드록시(C1-C4)알킬, -CO2H-, -CN-, -CONHR1-, -NH2-, C1-C4 알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, -NHSO2R1B-, -NHCOR1B-, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 임의적으로 치환된 페닐로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된, -O-, -NH-, -N(C1-C4 알킬)-, -N= 및 -S(O)u-(여기서, u는 0 내지 2의 정수임)로 이루어진 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 6원 포화, 불포화 또는 부분 불포화 헤테로고리,
(d) 임의적으로는 수소, 히드록실, 할로, C1-C4 알킬, 트리할로메틸, C1-C 4 알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4 아실옥시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬설피닐, C1-C4 알킬설포닐, 히드록시(C1-C4)알킬, -CO2H-, -CN-, -CONHR1B-, -NH2-, C1-C4 알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, -NHSO2R1B-, -NHCOR1B-, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 임의적으로 치환된 페닐로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된, -O-, -NH-, -N(C1-C4 알킬)-, -N= 및 -S(O)u-(여기서, u는 0 내지 2의 정수임)로 이루어진 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 7원 포화, 불포화 또는 부분 불포화 헤테로고리, 또는
(e) 임의적으로는 수소, 히드록실, 할로, C1-C4 알킬, 트리할로메틸, C1-C 4 알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4 아실옥시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬설피닐, C1-C4 알킬설포닐, 히드록시(C1-C4)알킬, -CO2H-, -CN-, -CONHR1B-, -NH2-, -N=, C1-C4 알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, -NHSO2R1B-, -NHCOR1B-, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4 )알킬로 임의적으로 치환된 페닐로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된, -O-, -NH-, -N(C1-C4 알킬)- 및 -S(O)u-(여기서, u는 0 내지 2의 정수임)로 이루어진 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는, 가교되거나 융합된, 6 내지 12개의 탄소원자를 함유하는 2고리형 헤테로고리이다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은, R1B가 H, OH 또는 그의 C1-C12 에스테르 또는 알킬 에테르, 및 할로겐 중에서 선택되고; R2B, R3B, R4B, R5B 및 R6B가 H, OH 또는 그의 C1-C12 에스테르 또는 알킬 에테르, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 트리할로 메틸, 바람직하게는 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택되는데, 단 R1B가 H일 경우 R2B는 OH가 아니고; XA가 H, C1-C6 알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 할로겐 중에서 선택되고; YA가 잔기
Figure 112004004046811-pct00015
(여기서, R7B 및 R8B는 H, C1-C6 알킬, 또는 -(CH2)w-로 조합되어(여기서 w는 2 내지 6의 정수임), 임의적으로는 수소, 히드록실, 할로, C1-C4 알킬, 트리할로메틸, C1-C4 알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬설피닐, C1-C4 알킬설포닐, 히드록시(C1 -C4)알킬, -CO2H-, -CN-, -CONH(C1-C4)-, -NH3-, C1-C4 알킬아미노, C1 -C4 디알킬아미노, -NHSO2(C1-C4)-, -HCO(C1-C4) 및 -NO3로 이루어진 군에서 선택된 3개 이하의 치환체로 치환된 고리를 형성한다)인 전술된 화학식 V 또는 VI의 화합물, 그의 광학이성질체 및 기하이성질체, 및 그의 무독성의 약학적으로 허용되는 산 부가염, N-산화물, 에스테르, 4급 암모늄염 및 전구약물이다.
전술된 바와 같이, R7B와 R8B가 연결되어 형성된 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 헥사메틸렌아민 또는 헵타메틸렌아민 고리를 포함할 수 있으나, 여기에만 국한되지는 않는다.
전술된 화학식 V 및 VI의 가장 바람직한 화합물은, 하기 화학식 Va의 TSE- 424 화합물을 비롯하여, R1B가 OH이고; R2B 내지 R6B가 앞에서 정의된 바와 같고; XA가 Cl, NO2, CN, CF3 또는 CH3의 군에서 선택되고; YA가 잔기
Figure 112004004046811-pct00016
(여기서, R7B 와R8B은 함께 -(CH2)t-로 연결되어(여기서 t는 4 내지 6의 정수임), 임의적으로는 수소, 히드록실, 할로, C1-C4 알킬, 트리할로메틸, C1-C4 알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬설피닐, C1-C4 알킬설포닐, 히드록시(C1-C4)알킬, -CO2H-, -CN-, -CONH(C1-C4)알킬, -NH2, C1-C4 알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, -NHSO2(C1-C4)알킬, -NHCO(C1-C4)알킬 및 -NO2로 이루어진 군에서 선택된 3개 이하의 치환체로 치환된 고리를 형성한다)인 화학식 V 또는 VI의 화합물, 그의 광학이성질체 및 기하이성질체, 및 그의 무독성의 약학적으로 허용되는 산 부가염, N-산화물, 에스테르, 4급 암모늄염 및 전구약물이다.
Figure 112004004046811-pct00017
본 발명의 조합에서 유용한 에스트로겐은 에스트론, 에스트리올, 에퀼린, 에 스트라디엔, 에퀼레닌, 에티닐 에스트라디올, 17β-에스트라디올, 17α-디히드로에퀼레닌, 17β-디히드로에퀼레닌(미국특허 제 2,834,712 호), 17α-디히드로에퀼린, 17β-디히드로에퀼린, 멘스트란올 및 공액 에스트로겐성 호르몬, 예를 들면 와이어스-에이어스트 래보러토리즈(Wyeth-Ayerst Laboratories)의 제품인 프레마린(Premarin, 등록상표)을 포함한다. 피토에스트로겐, 예를 들면 에쿠올 또는 엔테로락톤도 본 발명의 배합물 및 방법에서 사용할 수 있다. 에스테르화 에스트로겐, 예를 들면 솔베이 파마슈티칼즈 인크(Solvay Pharmaceuticals Inc.)에서 에스트라탭(Estratab, 등록상표)이라는 상표로 판매되는 것도 본 발명의 조합에 사용할 수도 있다. 에스트로겐의 염도 본 발명에서 사용하기에 바람직한데, 나트륨염이 가장 바람직하다. 바람직한 염의 예는 소디움 에스트론 설페이트, 소디움 에퀼린 설페이트, 소디움 17α-디히드로에퀼린 설페이트, 소디움 17α-에스트라디올 설페이트, 소디움 δ8,9-디히드로에스트론 설페이트, 소디움 에퀼레닌 설페이트, 소디움 17β-에스트라디올 설페이트, 소디움 17β-디히드로에퀼레닌 설페이트, 에스트론 3-도슘 설페이트, 에퀼린 3-소디움 설페이트, 17α-디히드로에퀼린 3-소디움 설페이트, 3β-히드록시-에스트라-5(10),7-디엔-17-온 3-소디움 설페이트, 5α-프레그난-3β-20R-디올 20-소디움 설페이트, 5α-프레그난-3β,16α-디올-20-온 3-소디움 설페이트, δ(8,9)-디히드로에스트론 3-소디움 설페이트, 에스트라-3β,17α-디올 3-소디움 설페이트, 3β-히드록시-에스트르-5(10)-엔-17-온 3-소디움 설페이트 또는 5α-프레그난-3β,16α,20R-트리올 3-소디움 설페이트이다. 에스트론의 바람직한 염은 나트륨염 및 피페레이트 염을 포함하나 여기에만 국한되지는 않는 다. 다른 염은 다음에 기술할 것이다.
본 발명에서 유용한 또다른 유형의 화합물은 티볼론(tibolone)(리비알(Livial, 등록상표))과 같은 합성 스테로이드이다. 에스트로겐 작용제/길항제, 특히 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 또는 그의 무독성의 약학적으로 허용되는 산 부가염과 티볼론의 조합은 골다공증의 치료, 성욕증강, 성교통의 치료, 성흥분장애의 치료, 성욕구장애의 치료, 질경련의 치료 또는 오르가즘의 빈도 또는 강도의 증가에 바람직하다. 티볼론과 에스트로겐 작용제/길항제를 임의적으로는 프로게스틴과 함께 사용할 수도 있다.
프로게스틴은 당해 분야의 숙련자들에게는 친숙한 것이다. 본 발명에 사용할 수 있는 특정 프로게스틴의 예는 레보노르게스트렐, 노레틴드론, 에티노디올, 데소게스트렐, 노르게스트렐, 노르게스티메이트 및 메드록시프로게스테론을 포함하나 여기에만 국한되지는 않는다. 약학 조성물에서는 프로게스틴의 염을 사용하는 것이 보통인데, 그 염은 다음에 기술할 것이다.
에스트로겐 작용제/길항제의 약학적으로 허용되는 산 부가염과 에스트로겐과 프로게스틴을 사용할 경우, 이것은 무기 또는 유기 산으로 된 염, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 술폰산(예를 들면 나프탈렌술폰산, 메탄술폰산 및 톨루엔술폰산), 황산, 질산, 인산, 주석산, 피로(pyro)황산, 메타인산, 숙신산, 포름산, 프탈산, 락트산 등으로 된 염, 가장 바람직하게는 염산, 시트르산, 벤조산, 말레산, 아세트산 및 프로피온산으로 된 염을 포함한다.
화합물을 적합한 산과 반응시킴으로써 이러한 염을 제조할 수 있다. 흔히는 염을 중간 온도에서 고수율로 제조하며, 종종 합성과정의 최종 단계로서 화합물을 적합한 산성 세척액으로부터 단지 단리시킴으로써 제조한다. 염-형성 산을 적당한 유기 용매 또는 수성 유기 용매(예를 들면 알칸올, 케톤 또는 에스테르)에 용해시킨다. 한편 본 발명의 화합물이 자유 염기 형태여야 할 경우에는, 통상적인 방법에 따라 화합물을 염기성 최종 세척 단계에서 단리한다. 염산염을 제조하는데 바람직한 방법은 자유 염기를 적합한 용매에 용해시키고, 이 용액을 분자체 같은 것에서 잘 건조한 후에, 여기에 염화수소 기체를 발포시킨다. (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올의 바람직한 염은 D-(-)-주석산염이다. 에스트로겐 작용제/길항제와 에스트로겐과 프로게스틴의 비결정질 형태를 사용할 수도 있다는 것도 알 것이다.
당해 분야의 숙련자라면 특정 에스트로겐 작용제/길항제, 에스트로겐 또는 프로게스틴이, 특정 입체화학적, 호변적 또는 기하학적 구조일 수 있는 하나 이상의 원자를 함유하여, 입체이성질체, 호변이성질체 및 배위이성질체를 제공함을 알 것이다. 이러한 모든 이성질체 및 혼합물이 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물의 수화물 및 용매화물도 고려된다.
본 발명은 또한, 위에서 개시된 것들과 구조적으로는 동일하지만, 실제로는 하나 이상의 원자가 통상적으로 자연에서 발견되는 원자질량 또는 원자번호와 상이한 원자질량 또는 원자번호를 갖는 원자로 대체된, 동위원소-표지된 에스트로겐 작용제/길항제, 에스트로겐 또는 프로게스틴을 포함한다. 본 발명의 화합물에 도입 될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들면 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36 Cl을 포함한다. 전술된 동위원소 및/또는 다른 원소의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 그의 전구약물, 이 화합물 및 전구약물의 약학적으로 허용되는 염도 본 발명의 범위에 속한다. 본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들면 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 도입된 것도 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에서 유용하다. 3중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소가 제조 및 검출이 쉽기 때문에 특히 바람직하다. 또한 중수소, 즉 2H와 같은 보다 무거운 동위원소로 치환하면, 대사안정성의 증가로부터 오는 치료상의 이점(예를 들면 생체내 반감기의 증가 또는 투여량의 감소)을 얻을 수 있기 때문에 어떤 경우에는 바람직할 수 있다. 일반적으로는, 공지된 또는 기준이 되는 공정을 수행하고, 쉽게 얻을 수 있는 동위원소-표지된 물질로 동위원소-표지되지 않은 물질을 대체함으로써, 본 발명의 동위원소-표지된 화합물 및 그의 전구약물을 제조할 수 있다.
약사들이라면 이용가능한 히드록시기를 갖는 생리활성화합물을 종종 약학적으로 허용되는 에스테르 형태로 투여한다는 것을 쉽게 알 것이다. 이러한 화합물, 예를 들면 에스트라디올과 관련된 문헌에는 이러한 에스테르의 수많은 예가 수록되어 있다. 본 발명의 화합물도 이러한 점에서는 예외가 아니며, 히드록시기 상에서 형성된 에스테르로서 효과적으로 투여될 수 있다. 에스테르기를 적당히 선택함으 로써, 화합물의 작용 속도 및 지속시간을 조절할 수 있다.
본원에서 사용한 "효과량"이라는 용어는 전술된 질환 또는 질병을 치료할 수 있는 본 발명의 조성물, 키트 및 방법에 사용되는 화합물의 양을 말한다. 본 발명에 따라 투여되는 화합물의 특정 투여량이, 예를 들면 투여되는 화합물, 투여경로, 환자의 상태 및 치료되는 병태의 중증도를 포함하는, 경우에 따른 특정 상황에 따라 결정됨은 물론이다.
환자에게 투여되는 본 발명의 화합물의 투여량은 매우 광범위하며, 주치의의 판단에 의해 결정된다. 화합물을 염(예를 들면 라우레이트, 즉 분자량이 알려져 있는 염 형성 잔기를 갖는 염)의 형태로 투여할 경우, 화합물의 투여량을 조절할 필요가 있다는 것을 알아야 한다.
본 명세서 및 첨부된 청구의 범위에서 기술된 투여량 및 기타 투여량은 체중이 약 65 내지 약 70㎏인 평균적인 인간 환자에 대한 것이다. 숙련자들이라면, 환자의 병력 및 질병의 존재여부(예를 들면 당뇨병)를 고려하여, 체중이 65 내지 70㎏의 범위를 벗어나는 환자의 경우에 요구되는 투여량도 쉽게 결정할 수 있을 것이다. 본 명세서 및 첨부된 청구의 범위에서 언급된 모든 투여량은 1일 투여량이다.
에스트로겐 작용제/길항제의 효과적인 투여속도의 일반적인 범위는 약 0.001 내지 약 200㎎/일이다. 바람직한 투여속도 범위는 약 0.010 내지 100㎎/일이다. 물론, 화합물의 1일 투여량을 나누어서 하룻동안 여러번 투여하는 것도 종종 현실적이다. 그러나, 어떤 경우에서도, 투여되는 화합물의 양은 특정 에스트로겐 작용제/길항제의 역가, 화합물의 용해도, 사용된 배합물 및 투여경로와 같은 인자에 따 라 달라질 것이다.
에스트로겐에 허용되는 투여량 범위는 약 0.001 내지 약 100㎎/일을 포함하나 여기에만 국한되지는 않는다. 바람직한 에스트로겐 투여량 범위는 약 0.010 내지 약 2㎎/일을 포함하나 여기에만 국한되지는 않는다. 프로게스틴에 허용되는 투여량 범위는 약 0.001 내지 약 1000㎎/일을 포함하나 여기에만 국한되지는 않는다. 바람직한 프로게스틴 투여량 범위는 약 0.1 내지 약 500㎎/일이다.
배합방법은 당해 분야에 잘 공지되어 있으며, 예를 들면 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition(1995)]에 개시되어 있다. 본 발명에서 사용되는 약학 조성물은 무균성 비-발열성 액상 용액 또는 현탁액, 피복 캡슐, 좌제, 동결건조분말, 경피용 패치 또는 당해 분야에 공지된 기타 제형일 수 있다.
화합물을 적합한 희석제와 혼합하고 적당량의 혼합물을 캡슐에 충전함으로써, 캡슐을 제조한다. 통상적인 희석제는 불활성 분말 물질, 예를 들면 많은 상이한 종류의 전분, 분말 셀룰로스, 특히 결정질 및 미세정질 셀룰로스, 당, 예를 들면 프럭토스, 만니톨 및 수크로스, 곡분 및 유사한 식용 분말을 포함한다.
정제를 직접 압축, 습식 과립화 또는 건식 과립화로 제조한다. 그의 배합물은 통상적으로 화합물 뿐만 아니라 희석제, 결합제, 윤활제 및 붕해제를 포함한다. 전형적인 희석제는 예를 들면 다양한 유형의 전분, 락토스, 만니톨, 카올린, 인산칼슘 또는 황산칼슘, 염화나트륨과 같은 무기염 및 분말 당을 포함한다. 분말 셀룰로스 유도체도 유용하다. 전형적인 정제 결합제는 전분, 젤라틴 및 당(예를 들 면 락토스, 프럭토스, 글루코스 등)과 같은 물질이다. 아카시아, 알긴산염, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘 등을 포함하는 천연 및 합성 고무도 편리하다. 폴리에틸렌 글리콜, 에틸셀룰로스 및 왁스도 결합제로서 작용할 수 있다.
정제 및 펀치가 다이에 들러붙는 것을 방지하기 위해서, 정제 배합물에 윤활제가 필요할 수 있다. 윤활제는 미끄러운 고체, 예를 들면 활석, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 및 수소화 식물유에서 선택된다.
정제 붕해제는 정제가 습윤될 때 화합물이 방출되도록 정제를 붕해되기 쉽게 하는 물질이다. 정제 붕해제는 전분, 클레이, 셀룰로스, 알긴 및 고무, 더욱 특히는 옥수수 전분, 감자 전분, 메틸셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 목질 셀룰로스, 분말 천연 스폰지, 양이온교환수지, 알긴산, 구아고무, 시트러스 펄프 및 카르복시메틸셀룰로스 뿐만 아니라 소디움 라우릴 설페이트를 포함한다.
정제는 종종 향미제 및 밀폐제로서의 당으로 피복되거나, 정제의 용해성을 개선하기 위해서 피막-형성 보호제로 피복된다. 현재 당해 분야에 잘 확립된 바와 같이, 만니톨 같이 맛을 좋은 물질을 다량으로 배합물에 첨가함으로써, 화합물을 저작정으로서 배합할 수도 있다.
화합물을 좌제로서 투여해야 할 경우에는, 전형적인 베이스를 사용할 수 있다. 코코아 버터가 전통적인 좌제 베이스인데, 이것에 왁스를 첨가하여 융점이 약간 상승하도록 변형시킬 수 있다. 특히 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 수-혼화성 좌제 베이스가 널리 사용된다.
화합물의 효과를 적당한 배합에 의해 지연하거나 연장할 수 있다. 예를 들 면 화합물의 서서히 용해되는 펠렛을 제조해서 이를 정제 또는 캡슐에 넣을 수 있다. 여러개의 상이한 용해속도를 갖는 펠렛들을 만들고, 펠렛의 혼합물을 캡슐에 충전함으로써, 상기 기법을 더욱 발전시킬 수 있다. 정제 또는 캡슐을 예상가능한 시간동안 용해되지 않는 피막으로 피복할 수 있다. 화합물의 지연된 및/또는 연장된 피하 흡수를 제공하는 국소용 배합물을 설계할 수도 있다. 화합물이 혈청에 단지 서서히 분산되도록 허용하는 유성 또는 유화 비히클에 화합물을 용해 또는 현탁시킴으로써, 약효가 오랫동안 지속되는 비경구용 제제를 제조할 수도 있다.
"전구약물"이라는 용어는 생체내에서 본 발명의 화합물로 변형되는 화합물을 말한다. 다양한 메카니즘, 예를 들면 혈중 가수분해에 의해 변형이 일어날 수 있다. 전구약물의 사용에 대한 논의는 티 히구치(T.Higuchi) 및 더블유 스텔라(W.Stella)의 문헌["Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed, Edward B.Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 수록되어 있다.
예를 들면 본 발명의 화합물이 카르복실산 작용기를 함유할 경우, 전구약물은 산기의 수소원자가, (C1-C8)알킬, (C2-C12)알카노일옥시메틸, 탄소원자를 4 내지 9개 갖는 1-(알카노일옥시)에틸, 탄소원자를 5 내지 10개 갖는 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 탄소원자를 3 내지 6개 갖는 알콕시카르보닐옥시메틸, 탄소원자를 4 내지 7개 갖는 1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 탄소원자를 5 내지 8개 갖는 1-메틸- 1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 탄소원자를 3 내지 9개 갖는 N-(알콕시카르보닐)아미노메틸, 탄소원자를 4 내지 10개 갖는 1-(N-알콕시카르보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬(예를 들면 α-디메틸아미노에틸), 카르바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카르바모일-(C1-C 2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노-, 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬과 같은 기로 대체됨으로써 형성된 에스테르를 포함할 수 있다.
유사하게 본 발명의 화합물이 알콜 작용기를 포함할 경우, 알콜기의 수소원자가, (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카르보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카르보닐아미노메틸, 숙시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카노일, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실(여기서 각 α-아미노아실기는 독립적으로 천연 L-아미노산 중에서 선택된다), P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실(헤미아세탈 형태의 탄수화물의 히드록시기가 제거됨으로써 형성된 라디칼)과 같은 기로 대체됨으로써 전구약물이 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물이 아민 작용기를 포함할 경우, 아민기의 수소원자가, Rx-카르보닐, RxO-카르보닐, NRxRx'-카르보닐(여기서 Rx 및 Rx' 은 각각 독립적으로 (C1- C10)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 벤질이거나, Rx-카르보닐은 천연 α-아미노아실 또는 천연 α-아미노아실-천연 α-아미노아실이다), -C(OH)C(O)OYx(여기서 Yx는 H, (C1 -C6)알킬 또는 벤질이다), -C(OYx0)Yx1(여기서 Yx0는 (C1 -C4)알킬이고 Yx1는 (C1-C6)알킬, 카르복시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬이다), -C(Yx2)Yx3(여기서 Yx2는 H 또는 메틸이고 Yx3는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노, 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일이다)와 같은 기로 대체됨으로써 전구약물이 형성될 수 있다.
유리하게는 본 발명은 본원에서 언급된 질병 및 질환, 특히는 골다공증, 성욕감퇴증, 성흥분장애, 성욕구장애, 성적 무쾌감증, 성교통 또는 질경련을 치료하거나 오르가즘의 빈도 또는 강도를 증가시키기 위해 사용자가 사용하기 위한 키트도 제공한다.
한 실시양태에서, 키트는 에스트로겐 작용제/길항제; 에스트로겐; 및 골다공증의 치료, 성욕의 증강, 성교통의 치료, 성흥분장애의 치료, 성욕구장애의 치료, 질경련의 치료, 또는 오르가즘의 빈도 또는 강도의 증가를 위해 에스트로겐 작용제/길항제와 에스트로겐을 환자에게 투여하는 방법이 적힌 설명서를 포함한다. 에스트로겐 작용제/길항제를 에스트로겐과 동일한 용기 또는 패키지에 넣거나 에스트로겐과 상이한 용기 또는 패키지에 넣을 수 있다.
또다른 실시양태에서, 키트는 에스트로겐 작용제/길항제; 에스트로겐; 프로게스틴; 및 골다공증의 치료, 성욕의 증강, 성교통의 치료, 성흥분장애의 치료, 성욕구장애의 치료, 질경련의 치료, 또는 오르가즘의 빈도 또는 강도의 증가를 위해 에스트로겐 작용제/길항제와 에스트로겐과 프로게스틴을 환자에게 투여하는 방법이 적힌 설명서를 포함한다. 에스트로겐 작용제/길항제를 에스트로겐 또는 프로게스틴과 동일한 용기 또는 패키지에 넣거나, 에스트로겐 작용제/길항제와 에스트로겐과 프로게스틴을 상이한 용기 또는 패키지에 넣을 수 있다.
조합의 각 성분들을 동일한 용기 또는 상이한 용기에 넣을 수도 있다는 것을 알아야 한다. 예를 들면, 둘 이상의 성분들을 동일한 용기에 넣고 제 3의 성분을 또다른 용기에 넣을 수 있다. 모든 가능성을 생각할 수 있다. 또한 둘 이상의 동일한 유형의 화합물을 사용할 경우(즉 둘 이상의 에스트로겐 작용제/길항제), 화합물은 동일한 용기내의 동일한 제형이거나 동일한 용기 또는 상이한 용기내의 상이한 제형일 수 있다. 역시 모든 가능성을 생각할 수 있다.
본원에서 사용된 "키트"란 용어는 에스트로겐 작용제/길항제, 에스트로겐 및 프로게스틴을 포함하는 약학 조성물을 함유하는 하나 이상의 용기를 포함하며, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷(foil packet)과 같은 분할된 용기를 포함할 수도 있다. 용기는, 약학적으로 허용되는 재료로 만들어진, 당해 분야에 공지된 임의의 통상적인 모양 또는 형태, 예를 들면 종이제 또는 판지제 상자, 유리제 또는 플라스틱제 병 또는 단지, 재밀폐가능한(re-sealable) 백(예를 들면 다른 용기에 옮겨넣기 위한 정제의 "보충물"을 보관하는 것), 또는 치료계획에 따라 팩으로부터 개 별 투여량씩을 눌러 짤 수 있게 된 블리스터 팩(blister pack)일 수 있다. 사용되는 용기는 해당된 정확한 제형에 따라 달라질 수 있는데, 예를 들면 통상적인 판지제 상자는 일반적으로는 액상 현탁액을 담는데에는 사용되지 않는다. 단일 제형을 판매하기 위해 단일 패키지에 둘 이상의 용기를 함께 넣는 것이 편리할 수 있다. 예를 들면 정제를 병에 담고, 이것을 다시 상자에 넣을 수 있다.
이러한 키트의 한 예가 소위 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 포장산업 분야에 잘 공지되어 있으며, 약학 단위 제형(정제, 캡슐 등)의 포장에 널리 사용된다. 블리스터 팩은 일반적으로, 바람직하게는 투명 플라스틱 호일로 덮인 비교적 딱딱한 재료로 된 시트로 이루어져 있다. 포장 공정 동안, 플라스틱 호일에 함몰부(recess)를 형성할 수 있다. 이 함몰부는 포장될 한 개의 정제 또는 캡슐과 같은 크기 및 형태를 가질 수 있거나, 포장될 여러개의 정제 및/또는 캡슐을 수용하는 크기 및 형태를 가질 수 있다. 이어서, 함몰부에 정제 또는 캡슐을 넣고, 비교적 딱딱한 재료로 된 시트를 함몰부가 형성된 방향과 반대 방향의 플라스틱 호일의 면에서 플라스틱 호일에 대고 밀봉한다. 그 결과, 정제 또는 캡슐은 원하는 대로 플라스틱 호일과 시트 사이의 함몰부에 한 개씩 또는 여러개씩 밀봉된다. 바람직하게는 시트의 강도는, 함몰부를 손으로 눌렀을 때 함몰부가 있는 시트 부분에 구멍이 생겨서 정제 또는 캡슐을 블리스터 팩으로부터 제거할 수 있게 하는 정도이다. 이어서 정제 또는 캡슐을 상기 구멍을 통해 빼낼 수 있다.
문자로 된 기억보조수단(written memory aid)를 제공하는 것이 바람직할 수 있는데, 이러한 문자로 된 기억보조수단은 의사, 약사 또는 환자를 위한 정보 및/ 또는 설명을 담고 있는 형태, 예를 들면 정제 또는 캡슐 옆에 있는 숫자(이 숫자는 그렇게 명시된 정제 또는 캡슐을 복용해야 하는 요법일수에 해당함) 또는 이러한 정보가 적혀있는 카드의 형태이다. 이러한 기억보조수단의 또다른 예는 카드에 인쇄된 달력, 예를 들면 "첫째주, 월요일, 화요일...등...", "둘째주, 월요일, 화요일...등..."과 같은 것이다. 다른 다양한 문자로 된 기억보조수단은 쉽게 이해할 수 있을 것이다. "1일 투여량"이란 주어진 날에 복용되어야 하는 한 개의 정제 또는 캡슐 또는 여러개의 정제 또는 캡슐일 수 있다. 키트가 개별적인 조성물들을 함유할 경우, 이 키트의 하나 이상의 조성물의 1일 투여량은 한 개의 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있는 반면, 이 키트의 또다른 하나 이상의 조성물의 1일 투여량은 여러개의 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있다.
키트의 또다른 특정 실시양태는 의도된 용도에 따라 한 번에 1일 투여량을 분배하도록 설계된 분배기(dispenser)이다. 바람직하게는, 분배기에는 치료계획을 보다 쉽게 지킬 수 있도록 기억보조수단이 장착되어 있다. 이러한 기억보조수단의 예는 분배된 1일 투여량의 갯수를 표시하는 기계적 카운터이다. 이러한 기억보조수단의 또다른 예는 액정 표시부와 짝지워진 전지-구동되는 마이크로칩 메모리, 또는 예를 들면 마지막으로 1일 투여량을 복용한 날짜를 표시하고/하거나 다음 투여량을 복용할 날짜를 알려주는 음성상기신호(audible reminder signal)이다.
본 발명의 조합을 바람직하게는 매일, 예를 들면 1일 1회, 2회 또는 3회 투여한다. 그러나 조합 또는 조합의 성분들을 매일 투여하지 않을 수도 있다. 예를 들면 에스트로겐 작용제/길항제를 1주 1회, 1개월 1회 또는 2일 1회 투여할 수도 있다. 조합의 각 성분들을 매일 투여하지 않을 수도 있다. 조합의 어떤 성분들을 매일 투여하는 반면에 어떤 성분들은 매일 투여하지 않을 수도 있다. 바람직한 투여경로는 매일 투여되는 정제 또는 캡슐 같은 1일 1회 투여 제형을 사용하는 것이다.
본원에서 제시된 실시예는 본 발명의 특정 양태를 설명할 뿐이며, 어떠한 방식으로도 명세서 또는 청구의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
여기서 언급된 모든 참고문헌 및 특허는 참고로 인용된다.
에스트로겐은 폐경 후 여성의 골격 및 심혈관계에 수많은 이점을 가짐이 입증되었다(1). 그러나, 에스트로겐은 자궁조직을 자극함을 포함하여 바람직하지 못한 부작용도 갖는다(1). 이러한 바람직하지 못한 부작용은 폐경 후 여성들의 순응도를 떨어뜨린다(1).
조직 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)는 현재 폐경 후 골다공증의 예방 및 치료를 위한 에스트로겐의 대안으로서 연구되고 있다(2-5). SERM은 난소적출된(OVX) 래트 및 폐경 후 여성에 있어서, 골 소실을 방지할 뿐만 아니라 골 강도를 유지하기 때문에 뼈에 이로운 것으로 밝혀졌다(2-5). 이러한 골 보호 효과는, OVX(1,2) 또는 폐경으로 인한 에스트로겐 수준의 감소 때문에 일어난 골 재흡수 및 골 교체가 억제됨으로써 달성된 것이다.
라소폭시펜(Lasofoxifene), 즉 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올, 주석산염(LAS)은 현재 폐경 후 골 다공증의 예방 및 치료 둘 다에 대해 임상연구되고 있다. 본 발명의 발명자들은 LAS는 에스트로겐 수용체 α와 β 둘 다와 선택적으로 높은 친화도로 결합한다(이것은 에스트라디올(EE)의 결합과 유사하다)고 이미 보고한 바 있다. 더우기, LAS는 생체내에서 유방암 및 시험관내에서 자궁암 세포주의 증식에 길항작용한다.
이러한 연구의 목적은 (a) LAS가 에스트로겐의 자궁 자극 효과에 길항작용할 수 있는지와, (b) LAS가 OVX 래트에서 에스트로겐의 골 보호 효과에 상승작용 또는 길항작용할 수 있을지를 시험하기 위한 것이다.
재료 및 방법
동물 및 연구계획
본 연구에서는 생후 5.5개월 된 스프래그-돌레이(Sprague-Dawley) 암컷 래트를 사용하였다. 래트에 허위(sham) 수술 또는 양측 난소적출술을 수행하였다. 수술한 지 1일 후에 시작하여, 다음 프로토콜에 따라서 래트에 비히클, 17ρ-에타닐 에스트라디올(EE) 단독, 라소폭시펜(LAS) 단독, 또는 EE와 LAS의 조합을 28일간 (매일 위관영양법으로) 투여하였다.
I 그룹 허위수술 + 비히클(0.5% 메틸셀룰로스)
II 그룹 OVX + 비히클(0.5% 메틸셀룰로스)
III 그룹 OVX + EE(0.03㎎/㎏)
IV 그룹 OVX + LAS(0.1㎎/㎏)
V 그룹 OVX + EE(0.03㎎/㎏) + LAS(0.1㎎/㎏)
각 그룹은 10마리의 래트로 이루어졌다. 동적 골 변화를 결정하기 위해서 부검하기 12일 전 및 2일 전에 모든 래트에 형광 마커인 칼세인 10㎎/㎏을 피하주사하였다. 처치한 지 28일 후에, 래트를 부검하고 다음 종말점을 결정하였다.
* 체중
* 총 혈청 콜레스테롤(TSC)
* 자궁의 습윤중량
* 말단부 정량적 컴퓨터 단층촬영(peripheral quantitative computerized tomography: pQCT). 이 연구에서는 5.40 버젼의 pQCT X-선 기기(미국 위스콘신주 포트 아트킨슨 소재의 노를랜드 메디칼 시스템즈(Norland Medical Systems)의 스트라텍 XCT 리써치 엠(Stratec XCT Research M))를 사용하여 대퇴골을 스캔하였다. 말단부에 약 5mm 가깝게 위치한 대퇴부 골단간으로부터 두께가 1㎜인 횡단 절편을 채취하였다. 치수가 100×100×1000㎛인, 0.10㎜의 화적소(voxel) 크기를 사용하였다. 피질골을 정하고, 등고선 모드 2 및 피질 모드 4를 사용하여 분석하였다. 349㎎/㎤의 외부 한계값(threshold)을 사용하여, 피질 셀(shell)을 연조직으로부터 식별하였다. 또한, 529㎎/㎤의 내부 한계값을 사용하여, 피질 내표면을 따라 존재하는 피질골을 결정하였다. 소주골의 존재를 결정하기 위해서, 박리(peel) 모드 4를 사용하였다. 655㎎/㎤의 한계값을 사용하여, 피질(하)골을 해면골로부터 식별하였다. 임의의 분석으로부터 피질(하)골을 배제하기 위해서, 추가의 동심 박리(concentric peel)를 사용하였다. 소주골과 피질골의 경우, 함량, 밀도 및 면적을 결정하였다. 위치바꿈(repositioning)을 수행하여 0.99 내지 3.49%의 정밀도를 달성하였다.
* 근위 경골 골단간 해면골 조직형태계측법. 부검시 경골을 조직으로부터 제거하였다. 경골의 근위 부분을 70% 에탄올에서 고정시키고, 농도 구배가 있는 에탄올에서 탈수시키고, 아세톤에서 탈지시키고, 메틸 메타크릴레이트에 담가놓았다. 4㎛ 및 10㎛ 단편을 채취하여, 이미지 애널리시스 시스템(Image Analysis System)(미국 조지아주 애틀란타 소재의 오스테오메줘 인크(Osteomeasure, Inc.))으로 몇몇 조직형태계측학적 척도를 결정하였다. 10㎛ 단편은 착색되지 않았지만 4㎛ 단편은 변형 마슨스 트리크롬(modified Masson's Trichrome) 착색제로 착색되었다(5,6,7).
통계
스태트뷰 4.0(StatView 4.0) 소프트웨어(미국 캘리포니아주 버클리 소재의 아바쿠스 콘셉츠 인크(Abacus Concepts, Inc.))를 사용하여 통계값을 계산하였다. 피셔스 PLSD(Fisher's PLSD)를 사용하여 각 그룹들간의 차를 결정하였다. p<0.05이면 유의차가 있는 것으로 간주하였다.
결과
체중 증가
OVX 그룹은 허위수술을 한 대조그룹에 비해 체중이 훨씬 더 많이 증가하였다(+146%). EE 투여그룹, LAS 투여그룹 및 EE와 LAS 병용투여 그룹은, 허위수술 대조그룹과 OVX 대조그룹보다 체중이 훨씬 덜 증가하였다. 또한 LAS 또는 LAS와 EE 둘 다가 투여된 래트는 EE만 투여된 래트보다 체중이 훨씬 덜 증가하였다.
총 혈청 콜레스테롤(TSC)
OVX 그룹은 허위수술을 한 대조그룹에 비해 TSC가 현저히 증가하였다. EE를 투여하였더니 이러한 증가가 완전히 방지되었다. LAS는 OVX-유도된 TSC 증가를 방지할 뿐만 아니라, TSC를 허위수술 대조그룹과 EE-투여된 래트 둘 다의 것보다 낮은 수준으로 현저히 감소시켰다. EE와 LAS 둘 다가 투여된 래트는 허위수술 대조그룹과 OVX 대조그룹에 비해 TSC가 현저히 감소되었다.
자궁습윤중량
자궁습윤중량은 허위수술 대조그룹에 비해 OVX 대조그룹에서 훨씬 더 낮았다. EE가 투여된 OVX 래트에서는 자궁습윤중량이 허위수술 대조그룹의 수준으로 유지되었다. LAS 투여 그룹 및 병용투여 그룹에서는 자궁중량이 OVX 대조그룹보다 훨씬 더 높았지만 허위수술 대조그룹 및 EE가 투여된 OVX 래트보다는 훨씬 더 낮았다. 이러한 결과는 LAS가 OVX 래트의 자궁에서 EE의 작용제 효과를 방해한다는 것을 말해주는 것이다.
원위 대퇴골의 pQCT
OVX는 총 밀도 및 피질 함량의 현저한 감소를 초래하였다. EE 또는 LAS의 단독 투여 또는 EE와 LAS의 병용투여는 상기 척도의 OVX-유도된 감소를 완전히 방지하였다.
병용투여 그룹의 골질량은 EE 또는 LAS가 단독 투여된 OVX 래트의 골질량과 다르지 않아서, EE와 LAS를 완전한 효과량으로 병용투여할 경우 골질량에 있어서 상승효과 또는 길항효과가 없음을 알게 되었다.
근위 경골 골단간의 동적 조직형태계측법
허위수술 대조그룹에 비해서, OVX는 파골세포수(Oc.N/BS), 파골세포 표면적(Oc.S/BS), 무기질 침착 속도(MAR), 무기질 침착 표면적(MS/BS) 및 골 형성 속도(BFR/BS)를 현저히 증가시켰다. OVX 래트에 EE를 단독 투여하거나, LAS를 단독 투여하거나, EE와 LAS의 조합을 투여하면, 이러한 변화가 완전히 방지된다. 상기 척도에 있어서, 허위수술 대조그룹과 EE 단독 투여된 OVX 래트 그룹과 LAS 단독 투여된 OVX 래트 그룹과 EE와 LAS가 병용투여된 OVX 래트 그룹 간에는 큰 차이가 없었다. 이러한 결과는 EE와 LAS를 조합하여 완전한 효과량으로 투여할 경우, 골질량에 있어서 상승효과 또는 길항효과가 없음을 알려주는 것이다.
요약 및 결론
* LAS 단독, EE 단독 또는 EE와 LAS의 조합은 완전한 효과량으로 투여되면 OVX-유도된 골 소실을 완전히 방지한다.
* 라소폭시펜-투여된 OVX 래트에서 골 소실이 방지된 것은, OVX와 관련된 골 재흡수(파골세포수 및 파골세포 표면적의 감소) 및 골 교체(골 형성속도/골 표면적의 감소)가 억제됨으로써 달성된 것이었다. EE 및 LAS의 골 보호 효과에 대한 조직 수준 메카니즘은 유사한 것으로 보인다.
* EE와 LAS를 병용투여할 경우, 골질량과 동적 조직형태계측학적 척도에 있어서 상승효과 또는 길항효과는 관찰되지 않았다.
* OVX 래트에 LAS와 EE를 병용투여할 경우, LAS는 EE에 의해 유도된 자궁 비대 효과에 길항작용을 한다.
* 이러한 연구 결과는 폐경 후 골다공증 치료를 위해 에스트로겐의 자궁 효 과에 길항작용하면서 에스트로겐의 골 보호 효과를 유지하기 위해 SERM을 사용하는 전략을 뒷받침한다.
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  5. 치료효과량의 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 또는 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염 및 에스트로겐을 포함하는, 성욕증강용 약학 조성물.
  6. 치료효과량의 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 또는 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 에스트로겐 및 프로게스틴을 포함하는, 성욕증강용 약학 조성물.
  7. 치료효과량의 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 또는 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염 및 에스트로겐을 포함하는, 성욕구장애 치료용 약학 조성물.
  8. 치료효과량의 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 또는 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 에스트로겐 및 프로게스틴을 포함하는, 성욕구장애 치료용 약학 조성물.
  9. 치료효과량의 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 또는 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염 및 에스트로겐을 포함하는, 성흥분장애 치료용 약학 조성물.
  10. 치료효과량의 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 또는 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 에스트로겐 및 프로게스틴을 포함하는, 성흥분장애 치료용 약학 조성물.
  11. 치료효과량의 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 또는 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염 및 에스트로겐을 포함하는, 성교통 치료용 약학 조성물.
  12. 치료효과량의 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 또는 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 에스트로겐 및 프로게스틴을 포함하는, 성교통 치료용 약학 조성물.
  13. 치료효과량의 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 또는 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염 및 에스트로겐을 포함하는, 오르가즘의 빈도 및 강도 증가용 약학 조성물.
  14. 치료효과량의 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 또는 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 에스트로겐 및 프로게스틴을 포함하는, 오르가즘의 빈도 및 강도 증가용 약학 조성물.
  15. 치료효과량의 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 또는 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염 및 에스트로겐을 포함하는, 질경련 치료용 약학 조성물.
  16. 제5항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올이 주석산염의 형태인 약학 조성물.
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