DE60305068T2

DE60305068T2 - Behandlung von mastalgie mit 4-hydroxy-tamoxifen

Info

Publication number: DE60305068T2
Application number: DE60305068T
Authority: DE
Inventors: Bruno De Lignieres
Original assignee: Laboratoires Besins International SAS
Current assignee: Laboratoires Besins International SAS
Priority date: 2002-12-18
Filing date: 2003-12-15
Publication date: 2007-01-11
Anticipated expiration: 2023-12-16
Also published as: NZ540494A; SI1572178T1; US7786172B2; DE60305068D1; JP2006514949A; ATE324880T1; WO2004054557A2; DK1572178T3; WO2004054557A3; EP1572178A2; CA2509660A1; AU2003303033A1; ES2263072T3; HK1075403A1; JP4938237B2; US20050032909A1; PT1572178E; MXPA05006526A; CY1106131T1; CA2509660C

Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von Mastalgie oder Brustschmerzen mit 4-Hydroxy-Tamoxifen (4-OHT).
Mastalgie, die auch als „Mastodynie" bezeichnet wird, stellt das häufigste Brustproblem dar, wegen dem Frauen Allgemeinärzte aufsuchen. Die Schwere der Mastalgie schwankt, aber die Brustschmerzen können so lange anhalten und so intensiv sein, dass sie die normalen Alltagstätigkeiten beeinträchtigen und sogar zu Behinderungen der Betroffenen führen. Mastalgie lässt sich nach drei allgemeinen Schmerzquellen einteilen: (1) zyklische Mammaschmerzen, (2) nicht-zyklische Mammaschmerzen, und (3) extramammäre Schmerzen. Zyklische Mastalgie resultiert aus einer physiologischen Brustvergrößerung, die durch östrogenabhängige Gefäßveränderungen in der Lutealphase des Menstruationszyklus hervorgerufen wird (Sambrook, 1987; Graham, 1995) und die meisten prämenopausalen Frauen betrifft. Zyklische Mastalgie kann auch bei postmenopausalen Frauen, die eine Östrogensubstitutionstherapie erhalten, mit dosisabhängiger Wirkung erneut auftreten (Callantine, 1975). Eine neuere große Studie hat gezeigt, dass 67% der Frauen im Alter von 18-54 in den letzten 6 Monaten zyklische Brustbeschwerden hatten, wobei 17% Schmerzen angaben, die 7 oder mehr Tage im Monat anhielten (Ader, 1997). „Nicht-zyklische Mastalgie" bezieht sich, wie der Name schon andeutet, auf Schmerzen in der Brust, die nicht mit dem Menstruationszyklus in Zusammenhang stehen. Eine Reihe von Erkrankungen kann zu nicht-zyklischer Mastalgie führen, darunter sklerosierende Adenose, Tietz-Syndrom und, in seltenen Fällen, Brustkrebs. Schließlich beinhaltet extramammäre Mastalgie Brustschmerzen, die von anderen Quellen in die Brust ausstrahlen, beispielsweise bei Schmerzen in Muskeln oder Rippen, die unter der Brust liegen.
Ärzte haben mit vielen potentiellen medikamentösen Therapien für Mastalgie experimentiert. Nicht-zyklische Mastalgie hat im Allgemeinen nicht auf eine medikamentöse Therapie angesprochen, so dass bei einigen Frauen in extremen Fällen eine bilaterale Mastektomie notwendig wurde. Bei zyklischer Mastalgie verabreichten die Ärzte diverse Mittel, einschließlich Östrogen, Androgene, Pyridoxin (Vitamin B6), α-Tocopherol (Vitamin E), Bromocriptin und Danazol (Fentiman, 1986). Insbesondere haben Bromocriptin und Danazol eine gewisse Wirksamkeit bei der Linderung der zyklischen Mastalgie gezeigt, verursachten aber auch erhebliche unerwünschte Nebenwirkungen, darunter Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Kopfschmerzen, Akne, Schweißausbrüche, Amenorrhöe und Gewichtszunahme (Mansel et al., 1978; Gorins et al., 1984).
Das Krebsmittel Tamoxifen hat auch einige vielversprechende Ansätze bei der Behandlung von Mastalgie gezeigt. In mehreren berichteten Studien verringerte oral verabreichtes Tamoxifen die Schmerzen bei 71-90% der Patienten mit mäßiger bis starker Mastalgie. Siehe Fentiman, 1986; Fentiman et al., 1988; Fentiman et al., 1989 (zusammen „Fentiman"). In Unterpopulationen von Patienten mit zyklischer und nicht-zyklischer Mastalgie war Tamoxifen den Berichten zufolge zu 94% und 56% wirksam bei der Verringerung von Schmerzen (Fentiman et al., 1988).
Tamoxifen hat in diesem Zusammenhang signifikante Nachteile. Seine Wirkung hat einen potentiellen Einfluss auf jeden Östrogenrezeptor im Körper und sowohl als Agonist als auch als Antagonist ruft Tamoxifen eine große Zahl von systemischen Wirkungen hervor. Diese Wirkungen erhöhen das Risiko für Endometriumkrebs, Endometriumhyperplasie und Polypen, tiefe Beinvenenthrombose und Lungenembolie, Veränderungen in den Leberenzympegeln und Beeinträchtigungen der Augen, einschließlich Katarakte. Darüber hinaus haben Patienten, die mit oralem Tamoxifen für Mastalgie behandelt wurden, über Hitzewallungen, vaginalen Ausfluss, Depression, Amenorrhöe und Übelkeit geklagt. Siehe Ibis, 2002; Fentiman, ut supra.
Daher würde eine Behandlung gegen Mastalgie, die Schmerzen wirksam verringert und nur wenige systemische Nebenwirkungen hervorruft, signifikante Vorteile bringen.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von 4-Hydroxy-Tamoxifen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Mastalgie. Dieser Behandlungsweg, der vorzugsweise topisch erfolgt, verringert wirksam Schmerzen und ruft weniger systemische Nebenwirkungen hervor als andere Mastalgie-Behandlungen.
Bei der Durchführung der Behandlungsmethode kann 4-Hydroxy-Tamoxifen mit jedem Mittel verabreicht werden, das es an die Östrogenrezeptoren in vivo abgibt. Wie erwähnt erfolgt die Verabreichung vorzugsweise perkutan (topisch), um den First-Pass-Effekt und einen damit zusammenhängenden Leberstoffwechsel von 4-Hydroxy-Tamoxifen zu vermeiden. Für die perkutane Verabreichung kann 4-Hydroxy-Tamoxifen auf jede Hautoberfläche aufgebracht werden. Der Auftrag auf die Brüste ist vorteilhaft, weil 4-Hydroxy-Tamoxifen dazu neigt, sich bei perkutaner Verabreichung in lokalen Unterhautgeweben mit Östrogenrezeptoren anzureichern.
Für die Umsetzung der Erfindung eignet sich eine breite Reihe von topischen Formulierungen, aber hydroalkoholische Lösungen und hydroalkoholische Gels werden bevorzugt. Die Konzentration von 4-Hydroxy-Tamoxifen in diesen Formulierungen kann schwanken, aber eine Dosis sollte zu lokalen Konzentrationen von 4-Hydroxy-Tamoxifen führen, die wirksam den östrogenabhängigen Wirkungen entgegenstehen.
Kurze Beschreibung der Figuren
1 zeigt die mittlere Plasmakonzentration von 4-Hydroxy-Tamoxifen bei gesunden Frauen nach kutaner Verabreichung.
Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Wie oben erwähnt, liegt die vorliegende Erfindung in der Entdeckung, dass 4-Hydroxy-Tamoxifen Mastalgie wirksam behandelt, insbesondere bei perkutaner Verabreichung. Darüber hinaus wurde entdeckt, dass 4-Hydroxy-Tamoxifen weniger unerwünschte Nebenwirkungen hervorruft als andere Mastalgie-Behandlungen.
Die Verbindung 4-Hydroxy-Tamoxifen oder 1-[4-(2-N-Dimethylaminoethoxy)phenyl]-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenylbut-1-(Z)-en, ist ein aktiver Metabolit der gut charakterisierten Antiöstrogen-Verbindung Tamoxifen. Es gibt sowohl cis- als auch trans-Isomere, die allein oder in Kombination erfindungsgemäß nützlich sind. Das trans-Isomer wird aber bevorzugt.
4-Hydroxy-Tamoxifen wirkt als selektiver Östrogenrezeptormodulator (SERM) mit Gewebespezifität für östrogenempfängliche Gewebe. In Brustgewebe wirkt es als Östrogenantagonist. Studien haben gezeigt, dass 4-Hydroxy-Tamoxifen die transkriptionale Aktivität von östrogenverwandten Rezeptoren regulieren kann, was zu seiner gewebsspezifischen Aktivität beitragen kann. In vitro zeigt 4-Hydroxy-Tamoxifen stärkere Wirkung als Tamoxifen, gemessen anhand der Bindungsaffinität zu Östrogenrezeptoren oder ERs, und eine Bindungsaffinität, die der von Östradiol für Östrogenrezeptoren ähnelt (Robertson et al., 1982; Kuiper et al., 1997). Trans-4-Hydroxy-Tamoxifen hemmt das Wachstum in der Kultur von normalen menschlichen Epithelbrustzellen 100-fach mehr als trans-Tamoxifen (Malet et al., 1988).
Obwohl 4-Hydroxy-Tamoxifen ein Metabolit von Tamoxifen ist, ist seine Eignung zur Behandlung von Mastalgie durch frühere Erfahrungen mit Tamoxifen selbst nicht vorhersagbar. Tamoxifen wird beim Menschen umfangreich durch Cytochrom P-450 metabolisiert. Seine Wirkung in vivo ist somit das Nettoresultat einzelner Wirkungen der Mutterverbindung und ihrer Metabolitenverbindungen, die um die Besetzung der Rezeptoren in den Zielgeweben konkurrieren. Siehe beispielsweise Jordan, 1982. Jede dieser Verbindungen hat unterschiedliche und nicht vorhersagbare biologische Wirkungen in verschiedenen Zellen, die teilweise von der einzelnen Wirkung jeder Verbindung auf die Östrogenrezeptor-Konformation bestimmt werden. Das heißt, dass die Östrogenrezeptorbindung jeder Verbindung zu einer einzigartigen Rezeptor-Liganden-Konformation führt, die verschiedene Kofaktoren rekrutiert und zu unterschiedlichen Pharmakologien für die verschiedenen Verbindungen führt (Wijayaratne et al., 1999; Giambiagi et al., 1988).
Mehrere Beispiele dieser verschiedenen Wirkungen sind dokumentiert. Beispielsweise ist Tamoxifen, nicht aber 4-Hydroxy-Tamoxifen, ein starkes Karzinogen in der Rattenleber. (Carthew et al., 2001; Sauvez et al., 1999). Darüber hinaus leitet Tamoxifen, nicht aber 4-Hydroxy-Tamoxifen, die Apoptose in p53(-)-normalen menschlichen Brustepithelzellen ein (Dietze et al., 2001). Demgegenüber zeigt 4-Hydroxy-Tamoxifen einen signifikanten Hemmeffekt auf die Östronsulfatase-Aktivität in Krebszelllinien der Brust, während Tamoxifen nur wenig oder überhaupt keine Wirkung in dieser Hinsicht hat (Chetrite et al., 1993).
Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-Tamoxifen sind gut bekannt. Beispielsweise beschreibt US-Patent Nr. 4,919,937 von Mauvais-Jarvis et al. eine Synthese von Robertson und Katzenellenbogen, 1982. Diese Synthese kann in mehreren Stufen erfolgen:

Stufe 1 – Reaktion zwischen 4-(β-Dimethylaminoethoxy)-α-ethyldesoxybenzoin und p-(2-Tetrahydropyranyloxy)phenylmagnesiumbromid;
Stufe 2 – Separat von Stufe 1, Bildung von 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-phenyl-1-butanon durch Hydroxylierung von 1,2-Diphenyl-1-butanon;
Stufe 3 – Reaktion zwischen den Produkten von Stufe 1 und 2 zur Bildung von 1-(4-Dimethylaminoethoxyphenyl)-1-[p-2-tetrahydropyranyloxy)phenyl]-2-phenylbutan-1-ol;
Stufe 4 – Dehydrierung mit Methanol/Salzsäure führt zu 1-[p-(β-Dimethylaminoethoxy)phenyl]-trans-1-(p-hydroxyphenyl)-2-phenyl-1-but-1-en=4-OH-Tamoxifen, ein Gemisch von cis- und trans-Isomeren;
Stufe 5 – Trennung von cis- und trans-Isomeren durch Chromatographie und Kristallisation bis zu konstanter spezifischer Aktivität.

Erfindungsgemäß kann 4-Hydroxy-Tamoxifen in jeder beliebigen Dosierform und über jedes System verabreicht werden, das den Wirkstoff an die Östrogenrezeptoren in vivo abgibt, vorzugsweise an Brust-Östrogenrezeptoren. Vorzugsweise wird 4-Hydroxy-Tamoxifen durch „perkutane Verabreichung" abgegeben, wobei jede Verabreichungsart eines Arzneimittels von der Oberfläche der Haut eines Patienten durch Stratum corneum, Epidermis und Dermisschichten in den Mikrokreislauf gemeint ist. In der Regel geschieht dies durch Diffusion an einem Konzentrationsgefälle. Die Diffusion kann durch intrazelluläre Penetration (durch die Zellen), interzelluläre Penetration (zwischen den Zellen), transappendageale Penetration (durch die Haarfollikel, Schweißdrüsen und Talgdrüsen) oder eine beliebige Kombination daraus erfolgen.
Die perkutane Verabreichung von 4-Hydroxy-Tamoxifen hat mehrere Vorteile. Zunächst vermeidet sie den Leberstoffwechsel, der nach oraler Verabreichung auftritt (Mauvais-Jarvis et al., 1986). Zweitens führt die perkutane Verabreichung zu einer signifikanten Verringerung der systemische Arzneimittelexposition und der damit einhergehenden Risiken durch nicht-spezifische Aktivierung von Östrogenrezeptoren im Körper; denn topisches 4-Hydroxy-Tamoxifen wird primär in lokale Gewebe absorbiert. Bei perkutaner Applikation von 4-Hydroxy-Tamoxifen auf die Brust akkumulieren insbesondere höhere Konzentrationen im Brustgewebe, vermutlich durch die zahlreichen Östrogenrezeptoren darin, ohne dass eine hohe Plasmakonzentration entsteht (Mauvais-Jarvis et al., ut supra). Erfindungsgemäß kann 4-Hydroxy-Tamoxifen daher auf jede Hautoberfläche, aber vorzugsweise auf eine oder beide Brüste, aufgetragen werden.
Obwohl die Erfindung nicht auf eine bestimmte Theorie beschränkt ist, treten klinisch signifikante Nebenwirkungen von Antiöstrogen-Mitteln auf, wenn die Mittel Östradiol in den nicht zum Zielgebiet gehörenden Geweben verdrängen. Da 4-Hydroxy-Tamoxifen und Östradiol ähnliche Bindungsaffinitäten für Östrogenrezeptoren aufweisen, wäre eine Konkurrenz zwischen ihnen um die Rezeptorbindung ungefähr gleich, wenn die Konzentration jeder Verbindung der Konzentration der anderen nahe kommt. Wenn die Konzentration von 4-Hydroxy-Tamoxifen die Konzentration von Östradiol überschreitet, wird 4-Hydroxy-Tamoxifen vorzugsweise an den Östrogenrezeptoren gebunden, und umgekehrt.
Demnach werden Dosen von 4-Hydroxy-Tamoxifen bevorzugt, die zu Plasmakonzentrationen von weniger als ca. 80 pg/ml oder zur mittleren Östradiol-Konzentration bei normalen prämenopausalen Frauen führen. Insbesondere führen Dosen von 4-Hydroxy-Tamoxifen zu Plasmakonzentrationen von weniger als ca. 50 pg/ml. Die zu verabreichenden Tagesdosen können zunächst auf Basis der Absorptionskoeffizienten von 4-Hydroxy-Tamoxifen, der gewünschten Brustgewebekonzentration und der Plasmakonzentration, die nicht überschritten werden sollte, geschätzt werden. Die Anfangsdosis kann natürlich bei jedem Patienten je nach individuellem Ansprechen optimiert werden.
Wie oben erwähnt können durch gezielte Abgabe von 4-Hydroxy-Tamoxifen an Brustgewebe hohe Konzentrationen in diesem Gewebe erreicht werden, ohne gleichzeitig die Plasmaspiegel von 4-Hydroxy-Tamoxifen soweit zu erhöhen, dass eine signifikante systemische Konkurrenz um Östradiol-Rezeptoren auftritt. Bei einer perkutanen Dosis von 2 mg/Tag (1 mg/Brust/Tag) überschreitet die Konzentration von 4-Hydroxy-Tamoxifen in Brustgewebe die normalen Östradiol-Konzentrationen in Brustgewebe um den Faktor 4. (Barrat et al., 1990; Pujol et al., supra). Darüber hinaus erreicht so verabreichtes 4-Hydroxy-Tamoxifen Konzentrationen in Brustgewebe in einer Größenordnung, die höher ist als die Konzentrationen in Plasma, d.h. 10:1. Demgegenüber beträgt das Brustgewebe/Plasma-Verhältnis von 4-Hydroxy-Tamoxifen nach oraler Verabreichung von Tamoxifen ungefähr 5:1.
In einer perkutanen Formulierung sollten Dosen in der Größenordnung von 0,5 mg/Tag bis 3 mg/Tag (0,25-1,5 mg/Brust/Tag) das gewünschte Ergebnis erreichen, wobei Dosen von ca. 1,0 mg/Tag, 1,5 mg/Tag und 2,0 mg/Tag (0,5-1,0 mg/Brust/Tag) bevorzugt sind.
Die perkutane Verabreichung kann hauptsächlich auf zwei verschiedenen Wegen erfolgen: (i) durch Mischen einer therapeutischen Wirkverbindung oder ihres nichttoxischen pharmazeutisch akzeptablen Salzes mit geeigneten pharmazeutischen Trägern und wahlweise Penetrationsverstärkern zur Bildung von Salben, Emulsionen, Lotionen, Lösungen, Cremes, Gels oder dergleichen, wenn eine Menge der Zubereitung auf einen bestimmten Hautbereich aufgetragen wird, oder (ii) durch Einarbeiten der therapeutischen Wirksubstanz in Pflaster oder transdermale Abgabesysteme gemäß der bekannten Technologie.
Die Wirksamkeit der perkutanen Arzneimittelverabreichung hängt von vielen Faktoren ab, einschließlich Arzneimittelkonzentration, Oberflächenbereich der Applikation, Zeit und Dauer der Applikation, Hauthydratation, physikalisch-chemischer Eigenschaften des Arzneimittels und Verteilung des Arzneimittels zwischen Formulierung und Haut. Arzneimittelformulierungen, die zur perkutanen Verwendung bestimmt sind, nutzen diese Faktoren, um optimale Abgabe zu erzielen. Diese Formulierungen enthalten häufig Penetrationsverstärker zur Verbesserung der perkutanen Absorption durch Verringerung des Widerstands des Stratums corneums durch reversible Veränderung seiner physikalisch-chemischen Eigenschaften, Veränderung der Hydratation im Stratum corneum, Wirken als Co-Lösungsmittel oder Veränderung der Organisation der Lipide und Proteine in den Interzellularräumen. Solche Verstärker der perkutanen Absorption umfassen Tenside, DMSO, Alkohol, Aceton, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Fettsäuren, Fettalkohole und verwandte Moleküle, Pyrrolidone, Harnstoff und essentielle Öle. Zusätzlich zu chemischen Verstärkern können physikalische Methoden die perkutane Absorption verbessern. Beispielsweise führen Okklusivverbände zur Hydratation der Haut. Andere physikalische Methoden sind Iontophorese und Sonophorese, die mit elektrischen Feldern bzw. Hochfrequenz-Ultraschall arbeiten, um die Absorption von Arzneimitteln zu verbessern, die aufgrund ihrer Größe und ionischen Eigenschaften nur schlecht absorbiert werden.
Die zahlreichen Faktoren und Methoden im Zusammenhang mit der perkutanen Arzneimittelabgabe sind in REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, Alfonso R. Gennaro (Lippincott Williams & Wilkins, 2000) auf den Seiten 836-58, und in PERCUTANEOUS ABSORPTION: DRUGS COSMETICS MECHANISMS METHODOLOGY, Bronaugh und Maibach (Marcel Dekker, 1999) besprochen. Wie diese Publikationen zeigen, können Fachmänner im pharmazeutischen Gebiet die verschiedenen Faktoren und Methoden so manipulieren, dass eine wirksame perkutane Abgabe erzielt wird.
4-Hydroxy-Tamoxifen ist ein großes und sehr lipophiles Molekül; deshalb dringt es ohne Unterstützung von Penetrationsverstärkern nur schlecht in die Haut ein. Deshalb enthalten Formulierungen von 4-Hydroxy-Tamoxifen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, vorzugsweise ein oder mehr Penetrationsverstärker. Alkohole sind bevorzugte Penetrationsverstärker, weil 4-Hydroxy-Tamoxifen in Alkohol löslich ist. Isopropylmyristat ist ebenfalls ein bevorzugter Verstärker.
Für die perkutane Verabreichung kann 4-Hydroxy-Tamoxifen in einer Salbe, Creme, Gel, Emulsion (Lotion), Pulver, Öl oder ähnlichen Formulierung abgegeben werden. Dazu kann die Formulierung übliche Hilfsstoffe enthalten, einschließlich Pflanzenöle, wie z.B. Mandelöl, Olivenöl, Pfirsichkernöl, Erdnussöl, Rhizinusöl und dergleichen, tierische Öle, DMSO, Fett und fettähnliche Substanzen, Lanolin-Lipoide, Phosphatide, Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Paraffine, Petroleumgel, Wachse, Emulgatoren, Lecithin, Alkohole, Carotin, Glycerol, Glycerolether, Glykole, Glykolether, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, nichtflüchtige Fettalkohole, Säuren, Ester, flüchtige alkoholische Verbindungen, Harnstoff, Talkum, Cellulose-Derivate und Konservierungsmittel.
Zur praktischen Umsetzung der vorliegenden Erfindung enthalten bevorzugte Formulierungen 4-Hydroxy-Tamoxifen in einem hydroalkoholischen Gel. Die Menge an 4-Hydroxy-Tamoxifen pro 100 Gramm Gel kann zwischen ca. 0,001 Gramm und ca. 1,0 Gramm schwanken. Vorzugsweise reicht sie von ca. 0,01 Gramm bis ca. 0,1 Gramm. Tabelle 1 beschreibt die Zusammensetzung von zwei äußerst bevorzugten 4-Hydroxy-Tamoxifen-Gelformulierungen. Tabelle 1: Zusammensetzung von 4-Hydroxy-Tamoxifen-Gelformulierungen
Erfindungsgemäß kann 4-Hydroxy-Tamoxifen auch über ein transdermales Pflaster abgegeben werden. In einer Ausführungsform umfasst das Pflaster ein Reservoir für die 4-Hydroxy-Tamoxifen-Formel. Das Pflaster kann (a) eine lösungsundurchlässige Beschichtungsfolie, (b) ein schichtartiges Element mit einem Hohlraum, (c) eine mikroporöse oder semipermeable Membran, (d) eine selbstklebende Schicht und (e) wahlweise eine entfernbare Beschichtungsfolie aufweisen. Das schichtartige Element mit einem Hohlraum kann von der Beschichtungsfolie und der Membran geformt werden. Alternativ kann das Pflaster (a) eine lösungsundurchlässige Beschichtungsfolie, (b) einen offenporigen Schaumstoff, einen geschlossenporigen Schaumstoff, eine gewebeartige Schicht oder eine faserige bahnartige Schicht als Reservoir umfassen; (c) wenn die Schicht nach (b) nicht selbstklebend ist, kann sie auch eine selbstklebende Schicht und (d) wahlweise eine entfernbare Beschichtungsfolie umfassen.
Unter Bezugnahme auf den folgenden Text unterstützen die Anschauungsbeispiele ein vollständigeres Verständnis der Erfindung.
Beispiel 1: Nachweis der perkutanen Abgabe von 4-Hydroxy-Tamoxifen
Vier Patientinnen mit Brustkrebs erhielten [³H]-4-Hydroxy-Tamoxifen in einer alkoholischen Lösung, die in vorgegebenen Intervallen von 12 Stunden bis 7 Tagen vor der Operation zum Ausschneiden des erkrankten Gewebes direkt auf die Brüste aufgetragen wurde. Nach der Operation enthielt sowohl das ausgeschnittene Gewebe als auch das normale Brustgewebe um den Tumor Radioaktivität (Kuttenn et al., 1985).
In einer Beobachtungsstudie erhielten 9 von 12 Patientinnen, bei denen eine chirurgische Exzision von hormonabhängigem Brustkrebs geplant war, trans-[³H]-4-Hydroxy-Tamoxifen (80 μCi) in einer 60%igen alkoholischen Lösung, während 3 Patientinnen trans-[³-H]-Tamoxifen (80 μCi) zum Vergleich erhielten. Bei den Patientinnen wurde das [³H]-markierte Arzneimittel in vorgegebenen Intervallen von 12 Stunden bis 7 Tagen vor der Operation zum Ausschneiden des erkrankten Gewebes direkt auf die betroffenen Brüste aufgetragen. Brustgewebe aus drei Regionen: Tumor, Gewebe unmittelbar um den Tumor, und normales Gewebe, wurde ausgeschnitten und sofort in flüssigem Stickstoff eingefroren. Darüber hinaus wurden Plasma- und Urinproben in vorgegebenen Intervallen gewonnen und bis zur Analyse eingefroren.
Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse der durchgeführten Analysen. 4-Hydroxy-Tamoxifen konzentrierte sich vorwiegend in den zytosolischen und nuklearen Fraktionen des Brustgewebes, wo die Östrogenrezeptoren vorliegen. An diesen intrazellulären Orten blieb 4-Hydroxy-Tamoxifen unmetabolisiert, mit Ausnahme einer begrenzten Isomerisierung aus der trans- in die cis-Form. Die Retentionszeit in der Brust betrug ca. 4 Tage in der Gruppe unter 4-Hydroxy-Tamoxifen, während sie in der Tamoxifen-Gruppe kürzer und weitaus schwächer war. Tabelle 2: [³H]-4-Hydroxy-Tamoxifen und Metaboliten, identifiziert in Brusttumorgewebe nach perkutaner Verabreichung von trans-[³H]-4-Hydroxy-Tamoxifen auf die betroffene Brust

¹ Zeit nach Verabreichung von trans-[³H]-4-Hydroxy-Tamoxifen

Der prozentuale Anteil der Radioaktivität, der nach perkutaner Verabreichung als [³H]-4-Hydroxy-Tamoxifen in Brustgewebe identifiziert wird, nahm über sieben Tage langsam ab (von 97% auf 65%). In diesem Zeitraum trat eine progressive Isomerisierung des trans-Isomers in das cis-Isomer auf, wobei an Tag 7 ähnliche prozentuale Anteile beobachtet wurden (32% bzw. 33%).
Die auf [³H]-4-Hydroxy-Tamoxifen zurückzuführende Radioaktivität in Blut nahm allmählich zu, wobei ein Plateau nach 4 bis 6 Tagen erreicht wurde. Dies steht im Gegensatz zu [³H]-Tamoxifen, das schnell im Blut erschien und nach 2 Tagen ein Plateau erreichte. 36 Stunden nach perkutaner Verabreichung von [³H]-4-Hydroxy-Tamoxifen wurde nur 0,5% der verabreichten Radioaktivität im Blut gefunden.
Im Gegensatz zur beinahe völligen Abwesenheit des 4-Hydroxy-Tamoxifen-Stoffwechsels im Brustgewebe, trat im Blut ein ausgeprägter Metabolismus ein. In Blut repräsentierten 24 Stunden nach Verabreichung 68% der Radioaktivität 4-Hydroxy-Tamoxifen, 18% N-Desmethyl-4-hydroxy-Tamoxifen und 11% Bisphenol.
Die Spitzenausscheidung im Harn trat nach perkutaner Verabreichung von 4-Hydroxy-Tamoxifen später ein als nach perkutan verabreichtem Tamoxifen. Nach Applikation von 4-Hydroxy-Tamoxifen wurde im Urin eine progressive Zunahme der Metaboliten, meistens N-Desmethyl-4-hydroxy-Tamoxifen und Bisphenol, beobachtet.
Dieses Beispiel zeigt, dass die perkutane Verabreichung von 4-Hydroxy-Tamoxifen auf die Brust zu einer erheblichen und anhaltenden Konzentration des Arzneimittels im lokalen Gewebe führt, wobei minimaler Metabolismus, stabile und sehr niedrige Plasmakonzentrationen und eine langsame Ausscheidung im Harn vorliegt.
Beispiel 2: Nachweis von Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von perkutan verabreichtem 4-OH-Tamoxifen im Vergleich zu 20 mg oralem Tamoxifen
Diese Studie verglich die Gewebe- und Plasmakonzentrationen von 4-Hydroxy-Tamoxifen nach perkutaner Verabreichung über ein hydroalkoholisches Gel mit den Gewebe- und Plasmakonzentrationen von 4-Hydroxy-Tamoxifen nach oraler Verabreichung von Tamoxifen. (Pujol et al.).
31 Patienten, bei denen eine Operation wegen Brustkrebs geplant war, wurden jeweils auf 1 von 5 Gruppen randomisiert. Sie wurden entweder mit oralem Tamoxifen oder mit perkutanem 4-Hydroxy-Tamoxifen wie in Tabelle 3 aufgeführt behandelt. Die Behandlung erfolgte täglich und dauerte 3-4 Wochen vor der Operation. Die Studie beurteilte drei verschiedene Dosen von 4-Hydroxy-Tamoxifen (0,5, 1 oder 2 mg/Tag) und zwei Applikationsbereiche (entweder auf beide Brüste oder auf einen großen Hautbereich einschließlich Arme, Unterarme und Schultern). Eine Gruppe von Patienten erhielt 20 mg/Tag (10 mg b.i.d.) orales Tamoxifen (Nolvaldex^®). Tabelle 3: Behandlungsgruppen

^a 10 mg b.i.d.
^b geteilt in 2 tägliche Applikationen; 1 mg morgens und 1 mg abends

Das 4-Hydroxy-Tamoxifen-Gel (20 mg 4-Hydroxy-Tamoxifen/100 g hydroalkoholisches Gel; Besins-Iscovesco Laboratories) wurde in eine unter Druck stehende Dosierpumpe verpackt, die 1,25 g Gel/Dosis (d.h. 0,25 mg 4-Hydroxy-Tamoxifen/Dosis) abgab.
Während der Operation wurden zwei Proben (von jeweils 1 cm³) Brustgewebe ausgeschnitten, ein tumorales Gewebe und das andere makroskopisch normal. Die Proben wurden sofort bis zur Analyse in flüssigem Stickstoff eingefroren. Die Blutproben wurden am Tag der Operation und am Tag davor entnommen. Alle Gewebe- und Plasmaproben wurden mittels Gaschromatographie/Massenspektrometrie (GC-MS) auf ihre 4-Hydroxy-Tamoxifen-Konzentration untersucht.
Vor und nach der Behandlung entnommene Blutproben wurden auf großes Blutbild (CBC), Bilirubin, Serum-Glutamatpyruvattransaminase (SGPT), Serum-Glutamatoxaloacetattransaminase (SGOT), alkalische Phosphatase, Creatinin, Östradiol, follikelstimulierendes Hormon (FSH), luteinisierendes Hormon (LH), sexualhormonbindendes Globulin (SHBG), Cholesterin, Lipoprotein hoher Dichte (HDL), Lipoprotein niedriger Dichte (LDL), Triglyceride, Fibrinogen und Anti-Thrombin-III untersucht.
Tabelle 4 unten fasst die Konzentration von 4-Hydroxy-Tamoxifen in Brustgewebe und Plasma zusammen. Normale und Tumor-Brustgewebe enthielten ähnliche Konzentrationen von 4-Hydroxy-Tamoxifen in allen fünf Behandlungsgruppen. 4-Hydroxy-Tamoxifen war in Brustgewebe höher konzentriert, wenn das Gel direkt auf die Brüste statt auf andere große Hautoberflächen aufgetragen wurde.
Nebenwirkungen stellten kein signifikantes Problem dar. Die Hautbehandlung führte nicht zu lokalen Reizungen. Eine Frau in Gruppe 2 (0,5 mg/Tag mit 4-Hydroxy-Tamoxifen-Gel) klagte über Schwindelanfälle, Cystitis und leichte Vaginitis am siebten Tag der Behandlung. Eine Frau in Gruppe 1 (orales Tamoxifen) berichtete über Hitzewallungen und leichte Vaginitis am fünften Behandlungstag.
Zwischen den vor und nach der Behandlung entnommenen Blutproben fanden sich keine Unterschiede bei den hämatologischen oder serumchemischen Untersuchungen der Patienten, die das 4-Hydroxy-Tamoxifen-Gel erhalten hatten. Eine statistisch signifikante Abnahme bei Anti-Thrombin III und Fibrinogen und eine statistisch signifikante Zunahme der Thrombozyten- und Lymphozytenzahlen wurden aber in der Gruppe unter oralem Tamoxifen beobachtet, was den biologischen Wirkungen dieses Arzneimittels, die in anderen Studien beobachtet wurden, entspricht. Tabelle 4: Konzentrationen von 4-Hydroxy-Tamoxifen

^a n = 5
^b n = 4
^c 4 Patientinnen hatten nicht nachweisbare Konzentrationen von 4-Hydroxy-Tamoxifen (LOQ = 20 pg/ml)
^d 3 Patientinnen hatten nicht nachweisbare Konzentrationen von 4-Hydroxy-Tamoxifen
^e 2 Patientinnen hatten nicht nachweisbare Konzentrationen von 4-Hydroxy-Tamoxifen
^f 1 Patientin hatte nicht nachweisbare Konzentrationen von 4-Hydroxy-Tamoxifen

Beispiel 3: Nachweis von Toleranz und Pharmakokinetik von perkutan verabreichtem 4-OH-Tamoxifen bei gesunden Frauen
Diese Studie weist die Toleranz und Pharmakokinetik von topisch verabreichtem 4-Hydroxy-Tamoxifen-Gel bei gesunden prämenopausalen Frauen im Alter zwischen 18 und 45 nach. Jede Teilnehmerin trug das Gel täglich für die Dauer von zwei Menstruationszyklen auf.
Drei Dosen und zwei Gelkonzentrationen wurden, wie in Tabelle 5 zusammengefasst, untersucht. Für Gruppe A-C wurde das Gel, das 20 mg 4-Hydroxy-Tamoxifen/100 g enthielt, von einer unter Druck stehenden Dosierpumpe mit einer Abgaberate von 0,25 mg 4-Hydroxy-Tamoxifen/Dosis abgegeben. Die Untersuchung von Gruppe C wurde unterbrochen, da die Gelmenge zu groß war, um auf eine einzelne Brust aufgetragen zu werden. Gruppen D und E erhielten ein konzentrierteres Gel, das fast 3 Mal so viel 4-Hydroxy-Tamoxifen enthielt: 57 mg 4-Hydroxy-Tamoxifen/100 g oder 50 mg 4-Hydroxy-Tamoxifen/100 ml Gel. Dieses konzentriertere Gel wurde ebenfalls mit einer Dosierpumpe mit einer Abgaberate von 0,25 mg 4-Hydroxy-Tamoxifen/Dosis abgegeben. Tabelle 5: Behandlungsgruppen
Am Ende eines Menstruationszyklus erhielt jede Patientin eine Einzeldosis, nach der serielle Blutproben nach 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 12, 18, 24, 36, 48 und 72 Stunden entnommen wurde.
Am ersten Tag der darauffolgenden Menstruation begann die Behandlung, die aus der täglichen Applikation des Gels über zwei Menstruationszyklen dauerte. Blutproben wurden 24 Stunden nach der morgendlichen Applikation des Gels an Tag 7, 20 und 25 des ersten und zweiten Zyklus entnommen. Am letzten Tag der Verabreichung, Tag 25 des zweiten Menstruationszyklus, wurden serielle Blutproben vor der Applikation und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 12, 18, 24, 36, 48 und 72 Stunden nach Applikation des Gels entnommen. Die Proben wurden auf 4-Hydroxy-Tamoxifen, Östradiol, Progesteron, FSH und LH untersucht.
Plasmakonzentrationen von 4-Hydroxy-Tamoxifen bleiben auch 72 Stunden nach der letzten Gelapplikation noch nachweisbar. Um sicherzustellen, dass Datenpunkte erhalten wurden, bis 4-Hydroxy-Tamoxifen im Blut nicht mehr nachweisbar wurde, wurden deshalb einigen Teilnehmerinnen in Abständen von bis zu 92 Tagen nach der letzten Gelapplikation zusätzliche Blutproben entnommen.
Tabelle 6 zeigt den Mittelwert ± Standardabweichung (SD) der Plasmakonzentrationen von 4-Hydroxy-Tamoxifen mit Bereichen in Klammern. Eine einzelne Dosis von 0,5 g führte nicht zu nachweisbaren Plasmakonzentrationen von 4-Hydroxy-Tamoxifen, aber 6 von 12 Patienten hatten nachweisbare Plasmakonzentrationen (>5 pg/ml) nach einer Einzeldosis von 1 mg. Tabelle 6: Mittelwert ± SD der Plasmakonzentrationen von 4-Hydroxy-Tamoxifen bei gesunden Frauen nach täglicher kutaner Verabreichung über zwei Menstruationszyklen

¹ Gelkonzentration betrug 20 mg 4-Hydroxy-Tamoxifen pro 100 g Gel.
² Gelkonzentration betrug 57 mg 4-Hydroxy-Tamoxifen pro 100 g Gel.
³ Zeitpunkt 0 ist 24 Stunden nach der Applikation an Tag 24 und vor der letzten Applikation an Tag 25.
LOQ = Quantifizierungsgrenze (<5 pg/ml)

1 zeigt eine Plasmakonzentrations/Zeitkurve nach der letzten Verabreichung am Tag 25 des zweiten Menstruationszyklus. Tabelle 7 zeigt mittlere Pharmakokinetik-Parameter, die sich auf die letzte Verabreichung am Tag 25 des zweiten Menstruationszyklus beziehen. Tabelle 7: Mittlere Pharmakokinetik-Parameter von 4-Hydroxy-Tamoxifen bei gesunden Frauen nach der letzten Verabreichung

^a Die Gelkonzentration betrug 20 mg 4-Hydroxy-Tamoxifen pro 100 g Gel.
^b Die Gelkonzentration betrug 57 mg 4-Hydroxy-Tamoxifen pro 100 g Gel.
AUC_0-24 = Fläche unter Konzentrations/Zeitkurve für 0-24 Stunden; C_av = Berechnung der Fläche unter der Kurve über 24 Stunden (AUC_0-24) dividiert durch 24 Stunden;
C_max = maximale Konzentration im Plasma; t ½ = Halbwertzeit; T(1stC<LOQ) = erster Zeitpunkt, an dem die Plasmakonzentration unter der Quantifizierungsgrenze lag;
t_max = Zeit der maximalen Konzentration im Plasma.

Die Daten entsprechen einer Dosisreaktion über die 3 Prüfdosen (0,5, 1 und 2 mg). Das konzentriertere Gel wurde besser absorbiert, ungefähr um das Doppelte, als das weniger konzentrierte Gel (auf Basis von AUC und C_av).
Die biologische Toleranz war bei allen 36 Patienten hervorragend. Die Behandlung hatte keinen Einfluss auf FSH, LH, Östradiol oder die Progesteron-Hormonspiegel während der Menstruationszyklen. Darüber hinaus war die echographische Untersuchung der Eierstöcke am Ende der Behandlung bei allen Patienten normal und zeigte sich entwickelnde Follikel normaler Größe. Eine Patientin hatte eine allergische Reaktion auf das Gel und 10 berichteten über Gesichtsakne.
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass diese Studie darauf hinweist, dass die Exposition mit 4-Hydroxy-Tamoxifen nach topischer Applikation mit zunehmender Dosis zunimmt, dass die Plasmakonzentrationen von 4-Hydroxy-Tamoxifen niedriger sind als die typischen Östradiol-Konzentrationen (80 pg/ml) und dass es keine nachweisbaren Labor- oder klinische Hinweise auf systemische Wirkungen gibt.
Beispiel 4: Nachweis der Wirksamkeit von perkutanem 4-Hydroxy-Tamoxifen bei der Behandlung von Mastalgie
Diese Studie zeigt, dass 4-Hydroxy-Tamoxifen bei perkutaner Verabreichung eine wirksame Behandlung von Mastalgie ist.
Einundvierzig Patientinnen im Alter von 18 bis 45 Jahren und seit ≥3 Monaten bestehenden Schmerzen in beiden Brüsten in den letzten 5 Tagen des Menstruationszyklus, die bei Einsetzen der Menses zurückgingen, wurden in die Studie aufgenommen. Alle Patientinnen hatten normale Mammogramme in den vorausgehenden 6 Monaten und verwendeten während der gesamten Studie und den 3 Monaten davor eine kontrazeptive Methode.
Jede Patientin wurde 6 Monate behandelt: 3 Monate mit Placebogel und 3 Monate mit Verum-Gel. Das Verum-Gel (20 mg 4-Hydroxy-Tamoxifen/100 g Gel) wurde mit einer unter Druck stehenden Dosierpumpe und einer Abgaberate von 1,25 g Gel/Dosis (d.h. 0,25 mg 4-Hydroxy-Tamoxifen/Dosis) aus einem Behälter ausgegeben. Das Placebo-Gel wurde auf dieselbe Weise ausgegeben und hatte eine identische Zusammensetzung wie das Verum-gel, enthielt aber kein 4-Hydroxy-Tamoxifen. Jede Patientin trug eine Dosis (0,25 mg 4-Hydroxy-Tamoxifen) Gel auf jede Brust pro Tag ab dem achten Tag ihres Zyklus bis zum Einsetzen der Menstruation auf.
Die primären Kriterien waren die Anzahl Tage mit Schmerzen pro Monat und die mittlere Intensität der Schmerzen in den letzten 10 Tagen des Menstruationszyklus. Die Beurteilung von Schmerzen erfolgte durch Selbstbeurteilung der Patientin. Sekundäre Kriterien waren die klinische Beurteilung durch den Arzt zur Druckempfindlichkeit der Brust, Nodularität, Brustgröße, lokale Wärme und Brustumfang. Etwaige Nebenwirkungen wurden erfasst.
Fünfunddreißig der 41 aufgenommenen Patientinnen wurden in die Wirksamkeitsbeurteilung eingeschlossen. Die Auswertung der primären Kriterien (eigener Bericht über Schmerzen) und der sekundären Kriterien (klinische Untersuchung auf Druckempfindlichkeit der Brust, Nodularität, Schmerzen beim Abtasten, lokale Wärme und Brustmessung) zeigte keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Verum- und den Placebo-Gruppen. Die Endpunkte in den Zyklen mit Verumbehandlung wurden mit den Placebo-Zyklen bei jeweils derselben Patientin und mit der Standard-Crossover-Methodik verglichen, wobei Wirkung, Patienteneffekt und Zeitraumeffekt berücksichtigt wurden. Die Anzahl Tage mit Schmerzen (mehr als 20% auf der visuellen Analogskala oder VAS) während der Behandlung mit Verum unterschied sich nicht signifikant von Placebo (8,7 ± 8,6 versus 7,2 ± 7,4; p>0,5; ANOVA = 1,7). Es wurde kein signifikanter Unterschied beobachtet, wenn die Anzahl Tage mit Schmerzen >40%, 60% oder 80% untersucht wurden. Es fand sich jedoch eine hohe interindividuelle Variabilität beim Ansprechen.
Neun Patientinnen führten die Behandlung in einer zweiten Phase der Studie fort und je nach klinischem Ansprechen trugen sie erhöhte Dosen von 1 mg, 1,5 mg oder 2 mg 4-Hydroxy-Tamoxifen täglich auf. Die tägliche Selbstbeurteilung der Schmerzen wurde wie in der früheren Phase fortgesetzt.
Die höheren Dosen von 4-Hydroxy-Tamoxifen riefen signifikante Abnahmen der berichteten Schmerzen hervor, wie in Tabelle 8 und 9 zu sehen ist. Tabelle 8: Mittlere Schmerzintensität in den letzten 10 Tagen des Menstruationszyklus
Tabelle 9: Mittlere Anzahl Tage mit Schmerzen von mehr als Grad 20
Eine Dosis von 1,5 mg/Tag linderte bei den meisten Patienten die Schmerzen, verringerte die mittlere Schmerzintensität und die mittlere Anzahl Tage mit Schmerzen um mehr als 50%. Die höhere Dosis von 2,0 mg/Tag führte zu ähnlichen Ergebnissen.
Literaturstellen

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Claims

Verwendung von 4-Hydroxy-Tamoxifen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Mastalgie.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament in einer Form vorliegt, die für die perkutane Verabreichung geeignet ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei 4-Hydroxy-Tamoxifen in einem Träger vorliegt, der einen Penetrationsverbesserer enthält.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei 4-Hydroxy-Tamoxifen ein razemisches Gemisch aus trans- und cis-Isomeren ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei 4-Hydroxy-Tamoxifen ein trans-Isomer ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Medikament eine solche Menge an 4-Hydroxy-Tamoxifen enthält, dass mehr als ca. 0,5 mg/Brust, vorzugsweise mehr als ca. 0,75 mg/Brust, insbesondere mehr als ca. 1 mg/Brust 4-Hydroxy-Tamoxifen pro Tag verabreicht werden kann.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei 4-Hydroxy-Tamoxifen in einer alkoholischen Lösung formuliert ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei 4-Hydroxy-Tamoxifen in einem hydroalkoholischen Gel formuliert ist.
Verwendung nach Anspruch 8, wobei das hydroalkoholische Gel Ethylalkohol, Isopropylmyristat und Hydroxypropylcellulose umfasst.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die Mastalgie zyklisch auftritt.