DE602005005986T2

DE602005005986T2 - 4-hydroxytamoxifen zur behandlung und prophylaxe von benignen brusterkrankungen

Info

Publication number: DE602005005986T2
Application number: DE602005005986T
Authority: DE
Inventors: Elisabeth Le Nestour
Original assignee: Laboratoires Besins International SAS
Current assignee: Laboratoires Besins International SAS
Priority date: 2004-03-22
Filing date: 2005-03-10
Publication date: 2009-06-04
Anticipated expiration: 2025-03-11
Also published as: ATE391499T1; RU2357726C2; NO20064609L; NZ549817A; JP2007535505A; CN1946387A; CN1946387B; PT1748770E; CA2559748A1; WO2005092309A1; JP5072588B2; ES2306111T3; PL1748770T3; AU2005227072A1; MXPA06010914A; NO336767B1; HK1096595A1; EP1748770B1; DE602005005986D1; CA2559748C

Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft gemäß den Ansprüchen die Behandlung und Vorbeugung gutartiger Brusterkrankungen mit 4-Hydroxytamoxifen (4-OHT).
Gutartige Brusterkrankungen betreffen eine Konstellation üblicher nicht-bösartiger Aberrationen im Brustgewebe. Diese Aberrationen schließen zahlreiche Verletzungen mit gut definierten histologischen Charakteristika ein und können als proliferativ oder nicht-proliferativ klassifiziert werden. Beachtliche Beispiele schließen Adenose, Zysten, Dukt-Ektasie, Fibroadenome, fibrozytische Krankheit, Fibrose, Hyper- und Metaplasie ein. Weil gutartige Brusterkrankung Östrogen-bezogen ist, handelt es sich bei der betroffenen Bevölkerung hauptsächlich um prämenopausale Frauen. Bei dieser Bevölkerung kann gutartige Brusterkrankung mit dem Gebären von Kindern und der Empfängnisverhütung interferieren, und derzeitige Behandlungsoptionen können sich nachteilig auf die Lebensqualität der Patienten auswirken.
Obwohl gutartige Brusterkrankungen nur selten eine unmittelbare Bedrohung für die Gesundheit der Patienten darstellen, verursachen sie oft nachteilige emotionale Ängste und körperlichen Schmerz. Insbesondere müssen gutartige Verletzungen histologisch untersucht und bewertet werden, um sie von Brustkrebs zu unterscheiden. Solche Untersuchungen sind teuer, zeitaufwändig, häufig invasiv (z. B. mit wiederholten Nadelansaugungen, Biopsien und Duktalwäschen) und schmerzvoll und setzen den Patienten einer hohen emotionalen Belastung aus.
Zudem haben zahlreiche Studien belegt, dass Frauen mit einer Historie gutartiger Brusterkrankung ein erhöhtes Brustkrebsrisiko tragen (Dupont, 1985; Fitzgibbons 1998; Carter, 1988; und Krieger, 1992). Die Höhe des Risiko hängt vom Typ der gutartigen Verletzung ab. Beispielsweise erhöhen Fibroadenome das Risiko von invasivem Brustkrebs um das 2,2-Fache, Adenose erhöht das Risiko um das 3,7-Fache, Duktatypie erhöht das Risiko um das 3,9-Fache und atypische Hyperplasie erhöht das Risiko um das 5,3-Fache (Dupont, 1985; Bodian, 1993; Dupont, 1994). Das Risiko der Entwicklung von Brustkrebs steigt noch weiter an, wenn das Vorliegen gutartiger Brusterkrankung mit einer Brustkrebs-Familienhistorie kombiniert ist. Beispielsweise kann mit einer Brustkrebs-Familienhistorie kombinierte Atypie das Risiko der Patienten zur Entwicklung von Brustkrebs um das 11-Fache steigern (Dupont, 1985).
Die Verabreichung der Brustkrebsarznei Tamoxifen verringert das Risiko signifikant, das ein Patient gutartiger Brusterkrankungen entwickelt (Tan-Chiu, 2003). Diesbezüglich wirkt Tamoxifen durch kompetitive Bindung an Östrogen-Rezeptoren, um dadurch die Wirkungen von Östrogen auf Brustzellen zu blockieren. Alles in allem verringert Tamoxifen das Risiko zur Entwicklung gutartiger Brusterkrankung um 28%, wobei aber die Verringerung in Abhängigkeit vom Krankheitstyp schwankt. Eine kürzliche Studie berichtete über statistisch signifikante Absenkungsraten von 41% für Adenose, von 34% für Zysten, von 28% für Dukt-Ektasie, von 33% für fibrozystische Krankheit, von 40% für Hyperplasie und von 49% für Metaplasie. Für Frauen unter 50 verringerte die Verabreichung von Tamoxifen die Notwendigkeit für Brustbiopsien um 41%. Die psychologischen und wirtschaftlichen Auswirkungen solcher Absenkungsraten sind enorm.
Trotz seiner Vorteile weist Tamoxifen signifikante Nachteile auf. Es wirkt potentiell auf jede Östrogenrezeptoren aufweisende Zelle im Körper ein und ruft sowohl als Agonist als auch als Antagonist einen breiten Bereich systemischer Wirkungen hervor. Diese Auswirkungen erhöhen das Risiko von endometrialem Krebs und Sarkomen, endometrialer Hyperplasien und Polypen, Eierstockzysten, tiefer Venenthrombose und von Lungenembolie, von Änderungen der Leberenzym-Spiegel und hepatischer Steatose, von Hyperlipidämie und Augentoxizitäten, einschließlich Katarakten (Shushan, 1996; Nishino, 2003; Hoxumi, 1988). Die Einnahme von oralem Tamoxifen schließt Schwangerschaft, sogar 2 Monate nach Behandlung, sowie die Anwendung hormonaler Empfängnisverhütung aus. Außerdem berichten mit oralem Tamoxifen behandelte Patienten über Hitzewallungen, vaginalen Ausfluss, Depression, Amenorrhoe und von Übelkeit (Ibis, 2002; Fentiman, 1996, 1988, 1989).
Es besteht daher immer noch ein starker Bedarf für Verfahren zur Behandlung und Vorbeugung gutartiger Brusterkrankungen, ohne die signifikanten nachteiligen systemischen Nebenwirkungen, insbesondere bei der prämenopausalen Bevölkerung, hervorzurufen.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Behandlung gutartiger Brusterkrankung durch die Verwendung gemäß den Ansprüchen von 4-Hydroxytamoxifen zur Herstellung eines Medikaments dafür. Dieser Behandlungsansatz wird topisch implementiert, um niedrigere Plasmaarzneispiegel als diejenigen mit oralem Tamoxifen zu ergeben.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung gemäß den Ansprüchen von 4-Hydroxytamoxifen zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung gutartiger Brusterkrankungen. Wie beim Behandlungsansatz wird der Vorbeugungsansatz ebenfalls topisch implementiert.
Zur Prophylaxe oder Behandlung kann 4-Hydroxytamoxifen mit jedem Mittel und jeder Maßnahme verabreicht werden, die es zu Östrogenrezeptor aufweisenden Zellen in vivo liefern. Wie bereits angemerkt, wird die Verabreichung perkutan (topisch) durchgeführt, um den Erst-Durchgangseffekt und den entsprechenden Lebermetabolismus des 4-Hydroxytamoxifen zu vermeiden. Zur perkutanen Verabreichung kann das 4-Hydroxytamoxifen auf jede Hautoberfläche aufgebracht werden. Die Aufbringung auf die Brüste ist von Vorteil, weil das 4-Hydroxytamoxifen dazu neigt, sich in örtlichen subkutanen Geweben mit Östrogenrezeptoren bei perkutaner Verabreichung anzureichern.
Ein breiter Bereich topischer Formulierungen und Zubereitungen eignet sich zur Durchführung der Erfindung, nämlich unter Einschluss hydroalkoholischer Lösungen und Gele. Die Konzentration des 4-Hydroxytamoxifen kann in diesen Formulierungen schwanken, die Dosis sollte aber örtliche 4-Hydroxytamoxifen-Gewebekonzentrationen ergeben, die gegen östrogenisch angetriebene Effekte wirkungsvollen Widerstand leisten.
Kurze Beschreibung der Figuren
1 stellt den Metabolismus von Tamoxifen dar.
2 stellt die Plasmakonzentrationen von 4-Hydroxytamoxifen gesunder Frauen in der Folge kutaner Verabreichung dar.
Detaillierte Beschreibung bevorzugter Ausgestaltungen
Ein wichtiger Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die überraschende Erkenntnis, dass 4-Hydroxytamoxifen bei perkutaner Verabreichung sowohl zur Behandlung als auch Vorbeugung gutartiger Brusterkrankungen wirkungsvoll ist. Außerdem führt perkutan verabreichtes 4-Hydroxytamoxifen zu niedrigeren Plasmaspiegeln der Arznei (von 4-OHT) als die Standarddosis von oralem Tamoxifen sowie zu nahezu keinem der weiteren Metaboliten, die nach oraler Tamoxifeneinnahme vorgefunden werden, was weniger nachteilige Nebenwirkungen ergeben sollte (Lee, 2003). Demzufolge stellt perkutanes 4-Hydroxytamoxifen eine Alternative zu Tamoxifen sowohl zur Behandlung als auch zur Prophylaxe im vorliegenden Zusammenhang dar.
Die Verbindung 4-Hydroxytamoxifen oder 1-[4-(2-N-Dimethylaminoethoxy)phenyl]-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenylbut-1-en stellt einen Wirkmetabolit der gut charakterisierten Anti-Östrogenverbindung Tamoxifen dar. Wegen des Vorliegens einer Doppelbindung zwischen 2 Kohlenstoffatomen liegt 4-Hydroxytamoxifen in 2 stereoisomeren Formen vor. Gemäß der medizinischen und biochemischen Literatur werden die isomeren Formen des 4-Hydroxytamoxifen gewöhnlich als cis- und trans-Isomere bezeichnet. Aus reiner chemischer Anschauung ist diese Bezeichnung allerdings nicht ganz akkurat, weil jedes doppelt gebundene Kohlenstoffatom keine identische chemische Gruppe enthält. Deshalb ist es angemessener, die Isomeren als E (die sogenannte cis-Form)- und als Z (die sogenannte trans-Form)-Konfigurationen zu bezeichnen. Sowohl die E- als auch die Z-Isomeren von 4-Hydroxytamoxifen sind, entweder allein oder in Kombination, gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet. Das Z-Isomer ist allerdings bevorzugt, weil es wirksamer als das E-Isomer ist.
4-Hydroxytamoxifen wirkt als selektiver Östrogenrezeptormodulator (SERM), der Gewebe-Spezifität für Östrogen-rezeptives Gewebe zeigt und ergibt. In Brustgewebe fungiert es als Östrogen-Antagonist. Studien haben gezeigt, dass das 4-Hydroxytamoxifen die Transkriptionsaktivität Östrogen-bezogener Rezeptoren zu regulieren vermag, was zu dessen Gewebespezifischer Aktivität beitragen kann. In vitro zeigt und ergibt 4-Hydroxytamoxifen mehr Wirkvermögen als Tamoxifen, gemäß Messung der Bindungsaffinität zu Östrogen-Rezeptoren (oder ERs), wobei die Bindungsaffinität derjenigen von Östradiol für Östrogenrezeptoren ähnelt (Robertson et al., 1982; Kuiper et al., 1997). Z-4-Hydroxytamoxifen inhibiert das Kulturwachstum normaler menschlicher Epithelialbrustzellen 100-fach mehr als das Z-Tamoxifen (Malet et al., 1988).
Obwohl 4-Hydroxytamoxifen ein Tamoxifen-Metabolit ist, ist seine Eignung bezüglich gutartiger Brusterkrankung durch frühere Erfahrungen mit Tamoxifen selbst weder vorhergesagt noch vorweggenommen. Tamoxifen wird umfänglich im Mensch metabolisiert, wie dargestellt in 1. Somit stellt seine in vivo-Wirkung das Nettoergebnis individueller Wirkungen durch die Stammverbindung und seiner Metabolitverbindungen dar, die um die Besetzung von Rezeptoren innerhalb der Zielgewebe konkurrieren, siehe z. B. Jordan, 1982. Jede dieser Verbindungen manifestiert unterschiedliche und unvorhersagbare biologische Aktivitäten in unterschiedlichen Zellen, die teilweise durch den individuellen Effekt einer jeden Verbindung auf die Östrogenrezeptorkonformation bestimmt werden. D. h., die Östrogenrezeptorbindung einer jeden Verbindung erzeugt eine einzigartige Rezeptor-Ligand-Konformation, die unterschiedliche Cofaktoren rekrutiert und zu variierenden Pharmakologien für die verschiedenen Verbindungen führt (Wijayaratne et al., 1999; Giambiagi et al., 1988).
Mehrere Beispiele dieser variierenden Effekte sind dokumentiert worden. Beispielsweise sind Tamoxifen, aber nicht 4-Hydroxytamoxifen ein potentes Ratten-Leberkarzinogen (Carthew et al., 2001; Sauvez et al., 1999). Außerdem lösen Tamoxifen, aber nicht 4-Hydroxytamoxifen gemäß Bericht Apoptose in p53(–)normalen menschlichen Mamma-Epithelialzellen aus (Dietze et al., 2001). Dagegen zeigt und ergibt 4-Hydroxytamoxifen einen signifikanten Inhibitoreffekt auf Östronsulfataseaktivität in Mamma-Krebszelllinien, wogegen Tamoxifen diesbezüglich einen nur kleinen oder keinen Effekt ausübt (Chetrite et al., 1993).
Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxytamoxifen sind gut bekannt. Beispielsweise beschreibt US 4,919,937 eine Synthese von Robertson und Katzenellenbogen (1982), die in den Stufen abläuft:
Stufe 1 – Reaktion zwischen 4-(β-Dimethylaminoethoxy)-α-ethyldeoxybenzoin und p-(2-Tetrahydropyranyloxy)phenylmagnesiumbromid;
Stufe 2 – getrennt von Stufe 1, Bildung von 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-phenyl-1-butanon durch Hydroxylierung von 1,2-Diphenyl-1-butanon;
Stufe 3 – Reaktion zwischen den Produkten aus Stufen 1 und 2 zur Bildung von 1-(4-Dimethylaminoethoxyphenyl)-1-[p-2-tetrahydropyranyloxy)phenyl]-2-phenylbutan-1-ol;
Stufe 4 – Abspaltung von Wasser mit Methanol/Salzsäure erzeugt 1-[p-(β-Dimethylaminoethoxy)phenyl]-Z-1-(p-hydroxyphenyl)-2-pheny-1-but-1-en-4-OH-tamoxifen, eine Mischung der E- und Z-Isomeren;
Stufe 5 – Auftrennung der E- und Z-Isomeren durch Chromatographie und Kristallisation zu konstanter spezifischer Aktivität.
Gemäß der vorliegenden Erfindung ist 4-Hydroxytamoxifen an Patienten mit der Diagnose einer gutartigen Brusterkrankung verabreichbar. Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "gutartige Brusterkrankung" eine Konstellation nicht-bösartiger Aberrationen im Brustgewebe. Die Aberrationen können ihrer Natur nach proliferativ oder nicht-proliferativ sein. Bevorzugt umfassen sie eine Östrogen-bezogene Komponente, wobei davon ausgegangen wird, dass 4-Hydroxytamoxifen primär seinen Effekt durch Einwirkung auf Östrogenrezeptoren ausübt. Beispielhafte gutartige Brusterkrankungen, die mit den vorliegenden Verfahren behandelbar sind, schließen Adenose, Zysten, Duktektasie, Fibroadenome, Fibrose, Hyperplasie, Metaplasie und weitere fibrozystische Veränderungen ein. Jede dieser Krankheiten, die oft als "Veränderungen" oder "Zustandsbedingungen" wegen ihrer Vorherrschaft bezeichnet werden, weist gut definierte histologische und klinische Charakteristika auf.
"Adenose" betrifft eine generalisierte Drüsenkrankheit der Brust. Sie beinhaltet in typischer Weise eine Vergrößerung von Brustlobulen, die mehr Drüsen als gewöhnlich enthalten. Bei "sklerotischer Adenose" oder "fibrotischer Adenose" sind die vergrößerten Lobulen (Knöllchen) durch narbenartiges Fasergewebe verzerrt.
"Zysten" sind abnorme Sackbildungen, befüllt mit fluidem oder halbfestem Material und liniert mit Brustepithelialzellen, welche sich aus lobularen Strukturen entwickeln. Sie beginnen als überschüssiges Fluid innerhalb Brustdrüsen, können sich aber zu Proportionen auswachsen, die das umgebende Brustgewebe strecken, um Schmerzen zu verursachen. "Fibrozysten" sind zystische Verletzungen, umschrieben durch oder vorliegend in einer beachtlichen Menge von Faserverbindungsgewebe.
"Dukt-Ektasie" betrifft eine Dilation von Mamma-Dukten durch lipidische und zelluläre Rückstände. Ein Bruch der Dukte (Leitungswege) induziert eine Infiltration durch Granulozyten und Plasmazellen.
"Fibroadenome" betreffen gutartige Tumoren, die aus Drüsenepithelium stammen und ein beachtliches Stroma sich fortpflanzender Fibroblasten und von Verbindungsgewebe enthalten.
"Fibrose" betrifft ganz einfach eine überwiegende Menge von Fasergewebe in der Brust.
"Hyperplasie" betrifft ein Überwachstum von Zellen mit mehreren Schichten von Zelllinien in der Basalmembran, ohne Tumorbildung. Hyperplasie erhöht die Masse an Mammagewebe. An "epithelialer Hyperplasie" sind die Zellen, die Brustdukte und -lobulen linieren, beteiligt, um Anlass zu den Begriffen "duktale Hyperplasie" und "lobuläre Hyperplasie" zu geben. Auf der Grundlage einer histologischen Bestimmung kann Hyperplasie als "üblich" oder "atypisch" charakterisiert werden.
"Metaplasie" betrifft ein Phänomen, wobei ein differenziertes Gewebe von 1 Typ in ein differenziertes Gewebe eines anderen Typs transformiert. Metaplasie resultiert oft aus einer Umweltveränderung und befähigt die Zellen zu einem besseren Widerstand gegen die Veränderung.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verabreichung von 4-Hydroxytamoxifen zur Prophylaxe. Insbesondere eignet sich die prophylaktische Verabreichung bei Patienten mit erhöhtem Risiko zur Entwicklung von Brustkrebs. Viele Risikofaktoren für Brustkrebs sind gut erforscht und erkannt. Beispielsweise stellen die Familienhistorie von Brustkrebs, die persönliche Historie von Brustkrebs, eine frühere gutartige Brusterkrankung und eine frühere Brustbestrahlung alle einen Patient auf ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung von Brustkrebs. Besondere genetische Risikofaktoren schließen BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK-2 und p53-Mutationen ein. Bestimmte Lebensstil-bezogene Risikofaktoren für Frauen schließen verspätete Kindsgeburt erst nach einem Alter von 30, langzeitige orale Einnahme von Empfängnisverhütungsmitteln und langzeitige Anwendung von Hormon-Ersatztherapien ein. Ein erfahrener medizinischer Praktiker vermag diese und weitere Risikofaktoren zu bewerten, um zu bestimmen, ob für einen Patient die prophylaktische Anwendung von 4-Hydroxytamoxifen zuträglich ist. Für eine solche Bewertung kann der Praktiker das Gail-Modell anwenden.
4-Hyderoxystamoxifen eignet sich ganz besonders zur Vorbeugung gutartiger Brusterkrankungen bei prämenopausalen Frauen. Bei dieser Bevölkerungsgruppe muss ein Anti-Östrogen mit hohen Mengen von zirkulierendem Östrogen um die Besetzung der Östrogenrezeptoren konkurrieren. Weil 4-Hydroxytamoxifen eine 100-fach größere Affinität für Östrogenrezeptoren als Tamoxifen aufweist, ist es besser befähigt, um die Rezeptoren bei niedrigen Dosismengen zu konkurrieren. Die Befähigung zur Anwendung einer niedrigen Dosis bedingt die besondere Bedeutung beim prophylaktischen Zusammenhang, wobei die Belastung der Patientinnen mit der Arznei langzeitig angelegt und die Nebenwirkungen weniger tolerierbar sind.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird das 4-Hydroxytamoxifen durch "perkutane Verabreichung" ausgeliefert, eine Aussage, die jeden Auslieferungsmodus einer Arznei aus der Oberfläche der Haut eines Patienten durch das Stratum corneum, die Epidermis und die Hautschichten sowie in die Mikrozirkulation bezeichnet. Dies wird in typischer Weise durch Diffusion herab auf einen Konzentrationsgradient bewerkstelligt. Die Diffusion kann über intrazelluläres Eindringen (durch die Zellen), interzelluläres Eindringen (zwischen den Zellen), transappendageales Eindringen (durch die Haarfollikel, Schweiß und Talgdrüsen) oder jede Kombination davon bewerkstelligt werden und erfolgen.
Die perkutane Verabreichung von 4-Hydroxytamoxifen bietet mehrere Vorteile. Erstens verhindert sie einen hepatischen Metabolismus, der im Anschluss an eine orale Verabreichung auftritt (Mauvais-Jarvis et al., 1986). Zweitens verringert die perkutane Verabreichung signifikant die systemische Belastung mit der Arznei sowie die einhergehenden Risiken aus nicht-spezifischer Aktivierung von Östrogen-Rezeptoren über den Körper hinweg; dies deshalb, weil topisch angewandtes 4-Hydroxytamoxifen primär in örtliches Gewebe absorbiert wird. Bei perkutaner Anwendung des 4-Hydroxytamoxifen auf die Brüste reichern sich insbesondere hohe Konzentrationen im Brustgewebe an, vermutlich wegen vieler Östrogen-Rezeptoren darin, ohne eine hohe Plasmakonzentration zu erzeugen (Mauvais-Jarvis et al., oben). Gemäß der vorliegenden Erfindung kann 4-Hydroxytamoxifen deshalb auf jede Hautoberfläche, bevorzugt aber auf eine oder beide Brüste aufgebracht werden.
Obwohl die vorliegende Erfindung auf keine besondere Theorie eingeschränkt ist, treten klinisch signifikante Nebenwirkungen von Anti-Östrogenmitteln auf, wenn die Mittel Östradiol in Nicht-Zielgeweben ersetzen. Weil 4-Hydroxytamoxifen und Östradiol ähnliche Bindungsaffinitäten für Östrogen-Rezeptoren aufweisen, wäre die Konkurrenz zwischen ihnen um die Rezeptorbindung ungefähr gleich, wenn sich die Konzentration jeder Verbindung derjenigen der anderen annähert. Übersteigt die 4-Hydroxytamoxifen-Konzentration die Östradiol-Konzentration, wird die erstere bevorzugt an die Östrogen-Rezeptoren gebunden, und umgekehrt.
Demzufolge sind Dosismengen des 4-Hydroxytamoxifen, die Plasmakonzentrationen von weniger als ca. 80 pg/mL ergeben, oder die mittlere Östradiol-Konzentration bei normalen prämenopausalen Frauen bevorzugt. Bevorzugter ergeben Dosismengen des 4-Hydroxytamoxifen Plasmakonzentrationen von weniger als ca. 50 pg/mL. Die täglichen Dosismengen, die zu verabreichen sind, können anfänglich auf der Grundlage der Absorptionskoeffizienten des 4-Hydroxytamoxifen, der gewünschten Konzentration im Brustgewebe und der Plasmakonzentration, die nicht überschritten werden soll, abgeschätzt werden. Natürlich kann die Anfangsdosis bei jeder Patientin in Abhängigkeit von den individuellen Reaktionen optimiert werden.
Wie oben bereits angemerkt, können durch Ausrichtung des 4-Hydroxytamoxifen auf das Brustgewebe hohe Konzentrationen in diesem Gewebe ohne gleichzeitige Anhebung von 4-Hydroxytamoxifen-Plasmaspiegeln auf einen Punkt erstellt werden, an dem ein signifikanter systemischer Wettbewerb um die Östradiol-Rezeptoren auftritt. Bei einer perkutanen Dosis von 1 mg/Brust/Tag übersteigt die 4-Hydroxytamoxifen-Konzentration im Brustgewebe die normale Östradiol-Konzentration im Brustgewebe um einen Faktor 4 (Barrat et al., 1990; Pujol et al., oben). Außerdem erreicht auf diese Weise angewandtes 4-Hydroxytamoxifen Konzentrationen im Brustgewebe, die um eine Größenordnung höher als die Konzentrationen im Plasma, d. h. 10:1, sind. Dagegen beträgt das Brustgewebe-zu-Plasma-Verhältnis von 4-Hydroxytamoxifen in der Folge der oralen Tamoxifen-Verabreichung ca. 5:1.
In einer perkutanen Formulierung sollten Dosismengen in der Größenordnung von 0,25 bis 2,0 mg/Brust/Tag 4-Hydroxytamoxifen das gewünschte Ergebnis erzielen, wobei Dosismengen von ca. 0,5 bis 1,0 mg/Brust/Tag bevorzugt sind. In besonderen Ausführungsformen beträgt die Dosierung ca. 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5 oder 2,0 mg/Brust/Tag 4-Hydroxytamoxifen.
Die perkutane Verabreichung ist hauptsächlich auf 2 unterschiedlichen Wegen durchführbar:

(i) durch Vermischung einer therapeutisch wirksamen Verbindung oder ihres nicht-toxischen pharmazeutisch zulässigen Salzes mit geeigneten pharmazeutischen Trägern und gegebenenfalls Eindringverstärken zur Bildung von Salben, Emulsionen, Lotionen, Lösungen, Cremes oder Gelen, worauf eine Menge der genannten Zubereitung auf eine bestimmte Hautfläche aufgetragen wird, oder
(ii) durch Einbringung der therapeutischen Wirksubstanz in Pflaster oder transdermale Ausgabesysteme gemäß bekannter Technologie.

Die Wirksamkeit einer perkutanen Arzneiverabreichung hängt von vielen Faktoren ab, einschließlich der Arzneikonzentration, Auftragsoberflächenfläche, Aufbringzeitpunkt und -dauer, vorheriger Bestrahlung, Hauthydratation, Hauttemperatur, der physiochemischen Eigenschaften der Arznei sowie der Verteilung der Arznei zwischen der Formulierung und der Haut. Arzneiformulierungen zur perkutanen Anwendung ziehen Vorteile aus diesen Faktoren zur Lösung einer optimalen Aufgabe. Solche Formulierungen umfassen oft Eindringverstärker, die die perkutane Absorption durch Absenkung des Widerstands des Stratum corneum durch reversible Änderung seiner physiochemischen Eigenschaften, Veränderung der Hydratation im Stratum corneum, durch Wirkung als Co-Lösungsmittel oder Veränderung der Organisation von Lipiden und Proteinen in den interzellularen Räumen verbessern. Solche Verstärker der perkutanen Absorption schließen Tenside, DMSO, Alkohol, Aceton, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Fettsäureester oder Fettalkohole und deren Derivate, Hydroxysäuren, Pyrrolidone, Harnstoff, essentielle Öle und Mischungen davon ein. Zusätzlich zu chemischen Verstärkern vermögen physikalische Verfahren die perkutane Absorption zu steigern. Beispielsweise induzieren okklusive Bandagen die Hydratation der Haut. Weitere physikalische Verfahren schließen eine Ionophorese und Sonophorese ein, die elektrische Felder bzw. Hochfrequenz-Ultraschall nutzen, um die Absorption von Arzneien zu verstärken, die wegen ihrer Größe und ionischen Eigenschaften nur weniger absorbiert werden.
Die vielen Faktoren und Verfahren, betreffend die perkutane Arzneiabgabe, sind in REMINGTON zusammengestellt: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, Alfonso R. Gennaro (Lippincott Williams & Wilkins, 2000), Seiten 836–58, und in PERCUTANEOUS ABSORPTION: DRUGS COSMETICS MECHANISMS METHODOLOGY, Bronaugh und Maibach (Marcel Dekker, 1999). Wie diese Veröffentlichungen belegen, vermögen die auf pharmazeutischem Gebiet tätigen Personen die verschiedenen Faktoren und Verfahren zu handhaben, um eine wirkungsvolle perkutane Auslieferung bzw. Abgabe zu bewerkstelligen.
4-Hydroxytamoxifen ist ein großes und sehr lipophiles Molekül; somit durchdringt es ohne die Mithilfe von Eindringverstärkern die Haut nur wenig. Demgemäß umfassen in der vorliegenden Erfindung verwendete Formulierungen von 4-Hydroxytamoxifen Isopropylmyristat als Verstärker.
Zur perkutanen Verabreichung kann 4-Hydroxytamoxifen in einer Salbe, Creme, einem Gel, einer Emulsion (Lotion), einem Pulver, Öl oder in einer ähnlichen Formulierung abgegeben werden. Diesbezüglich kann die Formulierung übliche Exzipientenadditive, einschließlich pflanzlicher Öle wie Mandel-, Oliven-, Pfirsichkern-, Erdnuss- und Rizinusöl, tierischer Öle, DMSO, fettiger und fettartiger Substanzen, Lanolin, Lipoiden, Phosphatiden, Kohlenwasserstoffen wie Paraffinen, Petroleumöl, Wachsen, Detergensemulgatoren, Lecithin, Alkoholen, Karotin, Polyolen oder Polyglykolen wie Glycerol (oder Glycerin), Glycerinethern, Glykolen, Glykolethern, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, nicht-flüchtigen Fettalkoholen, Säuren, Estern, flüchtigen alkoholischen Verbindungen, Harnstoff, Talkum, Cellulosederivaten, Färbungsmitteln, Antioxidanzien und Konservierungsstoffen, umfassen.
Das 4-Hydroxytamoxifen kann auch über ein transdermales Pflaster abgegeben werden. In einer Ausgestaltung umfasst das Pflaster ein Reservoir für die 4-Hydroxytamoxifen-Formel. Das Pflaster kann (a) eine Lösungsundurchlässige Stützfolie, (b) ein schichtartiges Element mit einer Aushöhlung, (c) eine mikroporöse oder semipermeable Membran, (d) eine selbst-klebende Schicht und (e) gegebenenfalls einen entfernbaren Stützfilm umfassen. Das schichtartige Element mit der Aushöhlung kann durch die Stützfolie und die Membran gebildet sein. Alternativ dazu, kann das Pflaster (a) eine Lösungs-undurchlässige Stützfolie, (b) einen offenporigen Schaum, einen geschlossen-porigen Schaum, eine Gewebe- oder Fasergewebe-artige Schicht als Reservoir, (c) falls die Schicht gemäß (b) nicht selbst-klebend ist, eine selbst-klebende Schicht und (d) gegebenenfalls einen entfernbaren Stützfilm umfassen.
In bevorzugten Ausgestaltungen der Erfindung ist das 4-Hydroxytamoxifen als hydroalkoholisches Gel zubereitet. Die Menge an 4-Hydroxytamoxifen kann in einem solchen Gel ca. 0,001 bis ca. 1,0 g 4-Hydroxytamoxifen pro 100 g Gel betragen. Bevorzugt beträgt sie ca. 0,01 bis 0,20 g 4-Hydroxytamoxifen pro 100 g Gel. Somit kann die Menge des 4-Hydroxytamoxifen ca. 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,10, 0,11, 0,12, 0,13, 0,14, 0,15, 0,16, 0,17, 0,18, 0,19 oder 0,20 g pro 100 g Gel betragen.
Die 4-Hydroxytamoxifen-Formulierungen der Erfindung umfassen Isopropylmyristat als Eindringverstärker. Bei Verwendung des Isopropylmyristat in einem Gel kann dessen Menge im Bereich von ca. 0,1 bis ca. 5,0 g pro 100 g Gel liegen. Bevorzugt liegt die Menge des Isopropylmyristat im Bereich von ca. 0,5 bis ca. 2,0 g pro 100 g Gel. Somit kann die Menge des Isopropylmyristat ca. 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9 oder 2,0 g pro 100 g Gel betragen.
Die 4-Hydroxytamoxifen-Formulierungen der Erfindung umfassen ganz allgemein ein oder mehrere nicht-wässrige Vehikel, wie alkoholische Vehikel. Diese Vehikel sollten befähigt sein, sowohl das 4-Hydroxytamoxifen als auch den verwendeten Eindringverstärker aufzulösen. Sie sollten einen niedrigen Siedepunkt und bevorzugt einen von weniger als 100°C bei Atmosphärendruck aufweisen, um eine rasche Verdampfung bei Kontakt mit der Haut zu ermöglichen. Beispiele geeigneter nicht-wässriger Vehikel schließen Ethanol, Isopropanol und Ethylacetat ein. Ethanol und Isopropanol sind bevorzugt. Insbesondere trägt Ethanol wirkungsvoll zur perkutanen Absorption von 4-Hydroxytamoxifen durch rasches Verdampfen bei Kontakt mit der Haut bei. Die Menge des absoluten nicht-wässrigen Vehikel in der Gelformulierung liegt ganz allgemein im Bereichen zwischen 35 und 99,9 Gew.-% und bevorzugt zwischen 50 und 85 und bevorzugter zwischen 60 und 75 Gew.-%. Somit kann die Menge des absoluten nicht-wässrigen Vehikel in der Gelformulierung ca. 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74% oder 75% betragen.
Die Formulierungen können auch ein wässriges Vehikel umfassen, das die Solubilisierung jedes hydrophilen Moleküls in der Formulierung ermöglicht und auch die Befeuchtung der Haut begünstigt. Das wässrige Vehikel kann auch den pH-Wert steuern. Wässrige Vehikel schließen alkalisierende und basische Pufferlösungen, einschließlich Phosphatgepufferte Lösungen (z. B. di- oder monobasisches Natriumphosphat), Zitratgepufferte Lösungen (z. B. Natrium- oder Kaliumzitrat) und ganz einfach gereinigtes Wasser ein. Die Menge eines wässrigen Vehikel liegt bevorzugt in Bereichen zwischen 0,1 und 65 Gew.-% der pharmazeutischen Zusammensetzung, bevorzugter zwischen 15 und 50 und noch bevorzugter zwischen 25 und 40 Gew.-%. Somit kann die Menge des wässrigen Vehikel ca. 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39% oder 40% betragen. Enthalten die Formulierungen ein wässriges Vehikel, beträgt die Menge des absoluten alkoholischen Vehikel in der Formulierung bevorzugt ca. 60 bis ca. 75 Gew.-%.
Ferner können 4-Hydroxytamoxifen-Formulierungen ein oder mehrere Geliermittel umfassen, um die Viskosität der Formulierung zu erhöhen und/oder als Solubilisiermittel zu wirken. Abhängig von der Natur des Geliermittels kann es zwischen 0,1 und 20 Gew.-% der Formulierung, bevorzugter zwischen 0,5 und 10 und noch bevorzugter zwischen 0,5 und 5 Gew.-% ausmachen. Somit kann die Menge des Geliermittels ca. 0,5%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4,0%, 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0%, 6,5%, 7,0%, 7,5%, 8,0%, 8,5%, 9,0%, 9,5% oder 10% betragen. Bevorzugte Geliermittel schließen Carbomere, Cellulosederivate, Poloxamere und Poloxamine ein. Insbesondere sind bevorzugte Geliermittel Chitosan, Dextran, Pektine, Naturgummi und Cellulosederivate wie Ethylcellulose, Hyderoxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) und Carboxymethylcellulose (CMC). Ein sehr bevorzugtes Geliermittel ist Hydroxypropylcellulose.
Umfasst die Formulierung ein Geliermittel, insbesondere ein nicht-vorneutralisiertes Acrylpolymer, kann jene in vorteilhafter Weise auch ein Neutralisiermittel umfassen. Das Neutralisier/Geliermittel-Verhältnis beträgt bevorzugt zwischen 10:1 und 0,1:1, bevorzugter zwischen 71 und 0,5:1 und noch bevorzugter zwischen 4:1 und 1:1. Somit kann das Neutralisier/Geliermittel-Verhältnis ca. 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1 oder 0,5:1 betragen. Das Neutralisiermittel sollte bei Vorliegen des Polymer Salze bilden, die im Vehikel löslich sind. Das Neutralisiermittel sollte auch eine optimale Quellung der Polymerketten bei Neutralisation der Ladungen und Bildung der Polymersalze ermöglichen. Geeignete Neutralisiermittel schließen Natriumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Aminomethylpropanol, Trolamin und Tromethamin ein. Die Fachleute wählen das Neutralisiermittel gemäß dem Typ des in der Formulierung eingesetzten Geliermittels aus. Bei Verwendung von Cellulosederivaten als Geliermittel sind allerdings keine Neutralisiermittel erforderlich.

Tabelle 1 beschreibt die Zusammensetzung von 2 sehr bevorzugten 4-Hydroxytamoxifen-Gelformulierungen. Tabelle 1: Zusammensetzung von 4-Hydroxtamoxifen-Gelformulierungen

Bestandteil	Menge pro 100 g Gel
Bestandteil	20 mg 4-OHT-Gel	57 mg 4-OHT-Gel
4-Hydroxytamoxifen	0,02 g	0,057 g
Absoluter Ethylalkohol, EP USP	66,5%	66,5%
Isopropylmyristat, EP USP	1 g	1 g
Hydroxypropylcellulose, EP USP	1,5 g	1,5 g
Phosphat-Puffer (pH = 7, verdünnt auf 1:4)	auf 100 g	auf 100 g

Der Bezug auf die folgenden erläuternden Beispiele verhilft zu einem vollständigeren Verständnis der Erfindung.
Beispiel 1: Darlegung der perkutanen 4-Hydroxytamoxifen-Abgabe
4 Patientinnen mit Brustkrebs empfingen [³H]-4-Hydroxytamoxifen in einer alkoholischen Lösung, direkt aufgebracht auf die Brüste in spezifizierten Zeitabschnitten zwischen 12 h bis 7 Tagen vor der chirurgischen Entnahme des erkrankten Gewebes. Nach dem chirurgischen Eingriff enthielten sowohl das herausgeschnittene Gewebe als auch das den Tumor umgebende normale Brustgewebe Radioaktivität (Kuttenn et al., 1985).
In einer Folgestudie empfingen 9 von 12 Patientinnen, vorgesehen zur chirurgischen Entnahme von Hormon-abhängigem Brustkrebs, Z-[³H]-4-Hydroxytamoxifen (80 μCi) in einer 60%igen alkoholischen Lösung, und 3 Patientinnen empfingen Z-[³H]-Tamoxifen (80 μCi) zum Vergleich. Die Patientinnen empfingen [H3H]-markierte Arznei, direkt aufgebracht auf die befallenen Brüste in spezifischen Zeitabschnitten von 12 h bis 7 Tage vor der chirurgischen Entnahme des erkrankten Gewebes. Brustgewebe von 3 Regionen: Tumor, den Tumor unmittelbar umgebendes Gewebe und Normalgewebe wurde herausgeschnitten und sofort in flüssigem Stickstoff eingefroren. Außerdem wurden Plasma- und Urinproben zu festgelegten Zeitabständen erhalten und bis zur Analyse eingefroren.

Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse der durchgeführten Analysen. 4-Hydroxytamoxifen reicherte sich überwiegend in den zytosolischen und kernartigen Fraktionen des Brustgewebes an, wo Östrogen-Rezeptoren vorliegen. In diesen intrazellulären Stellen blieb das 4-Hydroxytamoxifen unmetabolisiert, mit der Ausnahme einer begrenzten Isomerisierung von der Z- zur E-Form. Die Retention in der Brust dauerte ca. 4 Tage in der 4-Hydroxytamoxifen-Gruppe an, war aber kürzer und viel schwächer in der Tamoxifen-Gruppe. Tabelle 2: [³H]-4-Hydroxytamoxifen und Metaboliten, identifiziert in Brusttumorgewebe nach perkutaner Verabreichung von Z-[³H]-4-Hydroxytamoxifen auf die befallene Brust

Metabolite	%-Metaboliten im Brustgewebe
Metabolite	12 h¹	24 h	36 h	Tag 4	Tag 7
4-Hydroxytamoxifen	97	94	78	70	65
N-Desmethyl-4-hydroxytamoxifen	2	4	14	20	16
Bisphenol	1	2	3	8	8
N-Desmethyltamoxifen			< 1	< 1	3–4
Tamoxifen				< 1	2

¹ Zeit nach Verabreichung von Z-[³H]-4-hydroxytamoxifen

Der Prozentsatz der als [³H]-4-Hydroxytamoxifen im Brustgewebe nach perkutaner Verabreichung identifizierten Radioaktivität sank langsam über 7 Tage (von 97 auf 65%) ab. Während dieser Zeitdauer erfolgte eine fortschreitende Isomerisierung des Z- in das E-Isomer, mit ähnlichen am Tag 7 festgestellten Prozentsätzen (32% und 33%).
Die Radioaktivität im Blut aufgrund [³H]-4-Hydroxytamoxifen stieg stufenweise an, mit einem Plateau vom Tag 4 bis 6. Dies steht im Gegensatz zu [³H]-Tamoxifen, das schnell im Blut erschien, mit einem Plateau bei 2 Tagen. 36 h nach perkutaner [³H]-4-Hydroxytamoxifen-Verabreichung zeigten sich lediglich 0,5% verabreichte Radioaktivität im Blut.
Im Gegensatz zur nahen Abwesenheit eines 4-Hydroxytamoxifen-Metabolismus im Brustgewebe trat deutlicher Metabolismus im Blut auf. Im Blut stellten 24 h nach Verabreichung 68% Radioaktivität 4-Hydroxytamoxifen, 18% N-Desmethyl-4-hydroxytamoxifen und 11% Bisphenol dar.
Spitzen-Harnelimination trat zu einem späteren Zeitpunkt nach perkutaner Verabreichung von 4-Hydroxytamoxifen im Vergleich zu perkutanem Tamoxifen auf.
Nach Anwendung von 4-Hydroxytamoxifen wurde ein fortschreitender Anstieg von Metaboliten, hauptsächlich von N-Desmethyl-4-hydroxytamoxifen und von Bisphenol, im Urin beobachtet.
Dieses Beispiel belegt, dass die perkutane Anwendung von 4-Hydroxytamoxifen auf die Brüste zu einer substantiellen und anhaltenden örtlichen Gewebekonzentration der Arznei bei minimalem Metabolismus, stabilen und sehr niedrigen Plasmakonzentrationen und langsamer Elimination über den Urin führt.
Beispiel 2: Darlegung der Pharmakokinetik und PHarmakodynamik von perkutan verabreichtem 4-OH-Tamoxifen im Vergleich mit 20 mg oralem Tamoxifen
Diese Studie verglich die Gewebe- und Plasmakonzentrationen von 4-Hydroxytamoxifen nach perkutaner Verabreichung über ein hydroalkoholisches Gel mit Gewebe- und Plasmakonzentrationen von 4-Hydroxytamoxifen nach oraler Verabreichung des Tamoxifen (Pujol, 1995).

31 Patientinnen, vorgesehen zur Brustkrebs-Chirurgie, wurden statistisch 1 von 5 Gruppen zugeordnet. Sie empfingen eine Behandlung entweder mit oralem Tamoxifen oder mit perkutanem 4-Hydroxytamoxifen, wie dargelegt in Tabelle 3. Die Behandlung erfolgte täglich und dauerte 3 bis 4 Wochen lang vor der Chirurgie. Die Studie bewertete 3 verschiedene Dosismengen von 4-Hydroxytamoxifen (0,5, 1 oder 2 mg/Tag) und 2 Aufbringflächen (entweder auf beide Brüste oder auf eine große Hautoberfläche, einschließlich Armen, Vorderarmen und Schultern). 1 Gruppe von Patienten empfing 20 mg/Tag (10 mg b. i. d.) orales Tamoxifen (Nolvaldex^®). Tabelle 3: Behandlungsgruppen

Gruppe	N	Arznei	Applikationsstelle	Dosis
Gruppe	N	Arznei	Applikationsstelle	mg/Brust/Tag	Gesamttagesdosis (mg/Tag)
1	6	PO-Tamoxifen	-	-	20^a
2	6	4-OHT-Gel	beide Brüste	0,25	0,5
3	5	4-OHT-Gel	beide Brüste	0,50	1
4	5	4-OHT-Gel	Arme, Vorderarme und Schultern	-	1
5	6	4-OHT-Gel	Arme, Vorderame und Schultern	-	2^b

^a 10 mg b. i. d.
^b aufgeteilt in 2 Tagesapplikationen; 1 mg am Morgen und 1 mg am Abend

Das 4-Hydroxytamoxifen-Gel (20 mg 4-Hydroxytamoxifen/100 g hydroalkoholisches Gel; Besins-International Laboratories) wurde in eine unter Druck gesetzte Dosierungs-Abmesspumpe gepackt, die 1,25 g Gel/abgemessene Dosis (d. h. 0,25 mg 4-Hydroxytamoxifen/Dosis) lieferte.
Bei der Chirurgie wurden 2 Proben (1 cm³ jeweils) Brustgewebe herausgeschnitten, 1 tumorales und das andere makroskopisch normal. Sie wurden sofort in flüssigem Stickstoff bis zur Analyse eingefroren. Blutproben wurden am Tag der Chirurgie und am Tag davor erhalten. Alle Gewebe- und Plasmaproben wurden bezüglich der 4-Hydroxytamoxifen-Konzentration mit Gaschromatografie/Massenspektrometrie (GC-MS) analysiert.
Vor- und Nach-Behandlungsblutproben wurden bezüglich der kompletten Blutzählwerte (complete blond counts = CBC), Billirubin, Serum-Glutamin-Pyruvin-Transaminase (SGPT), Serum-Glutamin-Oxalessigsäure-Transaminase (SGOT), alkalischer Phosphatase, Kreatinin, Östradiol, Follikelstimulierenden Hormon (FSH), luteinisierendem Hormon (LH), Sexhormon-Bindungsglobulin (SHBG), Cholesterin, Lipoprotein hoher Dichte (HDL), Lipoprotein niedriger Dichte (LDL), Triglyceriden, Fibrinogen und bezüglich Anti-Thrombin III analysiert.

In der folgenden Tabelle 4 ist die 4-Hydroxytamoxifen-Konzentration zusammengestellt, die in Brustgewebe und Plasma vorgefunden wird. Normal- und Tumorbrustgewebe enthielten ähnliche 4-Hydroxytamoxifen-Konzentrationen in allen 5 Behandlungsgruppen. 4-Hydroxytamoxifen reicherte sich in höheren Mengen im Brustgewebe an, als das Gel direkt auf die Brüste eher als auf andere große Hautoberflächen aufgebracht wurde. Tabelle 4: 4-Hydroxytamoxifen-Konzentrationen

Gruppe	N	Mittelwert ± SD 4-Hydroxytamoxifen (Bereich)
		Plasmakonzentrationen (pg/mL)		Normal-gewebe (pg/g)	Tumor (pg/g)
		Tag der Vor-Chirurgie	Tag der Chirurgie	Normal-gewebe (pg/g)	Tumor (pg/g)
1	6	2326 ± 585 (1371–2959)^a	2317 ± 1098 (881–4176)	10215 ± 2151 (5873–11511)	12453 ± 3751 (9568–18094)^a
2	6	0 (0–0)^a	17 ± 27 (0^c–61)	353 ± 513 (0⁴–1317)	1447 ± 2673 (0^f–6889)
3	5	164 ± 131 (29–279)^b	62 ± 71 (28–190)	1112 ± 1125 (197–2979)	1877 ± 2472 (345–6211)
4	5	94 ± 76 (35–201)^b	13 ± 29 (0^c–65)	140 ± 130 (0^e–270)	552 ± 357 (271–1150)
5	6	78 ± 138 (0^a–284)^b	73 ± 114 (0^c–244)	992 ± 2195 (0^d–5462)	224 ± 312 (0^d–799)

^a n = 5
^b n = 4
^c 4 Patienten wiesen unnachweisbare Spiegel von 4-Hydroxytamoxifen auf (LOQ = 20 pg/mL)
^d 3 Patienten wiesen unnachweisbare Spiegel von 4-Hydroxytamoxifen auf
^e 2 Patienten wiesen unnachweisbare Spiegel von 4-Hydroxytamoxifen auf
^f 1 Patient wies unnachweisbare Spiegel von 4-Hydroxytamoxifen auf

Nebenwirkungen ergaben kein signifikantes Problem. Die kutane Behandlung verursachte keine örtlichen Reizungen. 1 Frau in Gruppe 2 (0,5 mg/Tag 4-Hydroxytamoxifen-Gel) berichtete über Schwächeanfälle, Zystitis und milde Vaginitis, die am 7. Behandlungstag auftraten. 1 Frau in Gruppe 1 (orales Tamoxifen) berichtete über Hitzewallungen und milde Vaginitis am 5. Behandlungstag.
Keine Unterschiede bestanden zwischen den Vor- und Nach-Behandlungsblutproben bezüglich der Hämatologie- oder Serumchemie-Bewertungen bei den Patientinnen, die das 4-Hydroxytamoxifen-Gel empfingen. Allerdings wurden 1 statistisch signifikantes Absinken des Anti-Thrombin III und des Fibrinogen sowie ein statistisch signifikanter Anstieg der Plättchen- und Lymphozytenzahlen bei der mit oralem Tamoxifen behandelten Gruppe festgestellt, was mit den in anderen Studien beobachteten biologischen Effekten der Arznei übereinstimmt.
Beispiel 3: Darlegung der Toleranz und Pharmakokinetik von perkutan verabreichtem 4-OH-Tamoxifen bei gesunden Frauen
Diese Studie belegt die Toleranz und Pharmakokinetik von topisch angewandtem 4-Hydroxytamoxifen-Gel bei gesunden prämenopausalen Frauen mit einem Alter von 18 bis 45 Jahren. Jede Teilnehmerin wandte das Gel täglich über die Dauer von 2 Menstrualzyklen an.

3 Dosismengen und 2 Gelkonzentrationen wurden getestet, wie in Tabelle 5 zusammengefasst. Für die Gruppen A bis C wurde das Gel, enthaltend 20 mg 4-Hydroxytamoxifen/100 g, aus einer unter Druck gesetzten Dosierpumpe verabreicht, die 0,25 mg 4-Hydroxytamoxifen/Dosis abgab. Die Studie der Gruppe C wurde ausgesetzt, weil die Gelmenge zu groß war, um auf eine einzelne Brust aufgebracht zu werden. Die Gruppen D und E empfingen ein konzentrierteres Gel, das fast 3 Mal so viel 4-Hydroxytamoxifen enthielt: 57 mg 4-Hydroxytamoxifen/100 g oder 50 mg 4-Hydroxytamoxifen/100 mL Gel. Dieses konzentriertere Gel wurde ebenfalls mit einer Dosierpumpe ausgetragen, die 0,25 mg 4-Hydroxytamoxifen-Dosis lieferte. Tabelle 5: Behandlungsgruppen

Gruppe	N	Dosis (mg/Tag)	Gelkonzentration (mg 4-OHT/g Gel)	Behandlung
A	12	0,5	20 mg/100 g	1 abgemessene Dosis/Brust/Tag
B	8	1	20 mg/100 g	2 abgemessene Dosismengen/Brust/Tag
C	2	2	20 mg/100 g	die Studie wurde unterbrochen
D	12	1	57 mg/100 g	2 abgemessene Dosismengen/Brust/Tag
E	12	2	57 mg/100 g	4 abgemessene Dosismengen/Brust/Tag

Am Ende des Menstrualzyklus empfing jede Patientin eine Einzeldosis, worauf Reihen-Blutproben bei 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 12, 18, 24, 36, 48 und 72 h gesammelt wurden.
Am ersten Tag der folgenden Menstruation begann die Behandlung, die aus einer täglichen Anwendung des Gels über 2 Menstrualzyklen bestand. Blutproben wurden 24 h nach der morgendlichen Anwendung des Gels an den Tagen 7, 20 und 25 der ersten und zweiten Zyklen gesammelt. Am letzten Anwendungstag, dem Tag 25 des zweiten Menstrualzyklus, wurden Reihen-Blutproben vor der Anwendung sowie 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 12, 18, 24, 36, 48 und 72 Stunden nach der Anwendung des Gels gesammelt. Die Proben wurden bezüglich 4-Hydroxytamoxifen, Östradiol, Progesteron, FSH und LH analysiert.
Die Plasmakonzentrationen von 4-Hydroxytamoxifen blieben 72 h nach der letzten Gelanwendung nachweisbar. Um sicherzustellen, dass Datenpunkte erhalten wurden, bis das 4-Hydroxytamoxifen im Blut nicht mehr nachweisbar wurde, wurden deshalb zusätzliche Blutproben von einigen Teilnehmerinnen an Zeitabschnitten bis zu 92 Tagen nach der letzten Gelanwendung gesammelt.

Tabelle 6 zeigt den Mittelwert ± Standardabweichung (SD) der Plasmakonzentrationen von 4-Hydroxytamoxifen, mit den Bereichsangaben in Klammern. Eine einzelne 0,5 mg-Dosis erzeugte keine nachweisbaren Plasmakonzentrationen von 4-Hydroxytamoxifen, 6 von 12 Patientinnen wiesen aber nachweisbare Plasmakonzentrationen (> 5 pg/mL) nach einer Einzeldosis von 1 mg auf. Tabelle 6: Mittelwert ± SD der Plasmakonzentrationen von 4-Hydroxytamoxifen bei gesunden Frauen nach täglicher kutaner Anwendung über 2 Menstrualzyklen

Zyklus	Tag	Zeit nach Applikation (h)	Mittelwert ± SD (Bereich ist in Klammern angegeben) in pg/mL
Zyklus	Tag	Zeit nach Applikation (h)	0,5 mg/Tag (n = 12)¹	1 mg/Tag (n = 8)¹	1 mg/Tag (n = 12)²	2 mg/Tag (n = 12)²
Erster	1	0	(0–17,2)	(0–13,9)	(0–9,5)	(0–0)
Erster	7	24	6,4 ± 5,6 (< LOQ–16,8)	15,2 ± 9,7 (< LOQ–26,8)	14,4 ± 13,1 (< LOQ–37,9)	26,9 ± 18,2 (8,9–71,3)
	20	24	13,6 ± 7,9 (< LOQ–25,9)	17,3 ± 9,5 (< LOQ–29,8)	18,1 ± 15,8 (< LOQ–44,5)	44,0 ± 29,2 (10,5–117,5)
	25	24	23,9 ± 23,4 (< LOQ–73,1)	15,5 ± 6,6 (6,4–25,0)	19,8 ± 16,2 (6,2–57,0)	45,4 ± 31,0 (17,9–120,1)
Zweiter	7	24	25,2 ± 16,1 (6,5–61,7)	17,4 ± 11,2 (5,7–39,6)	22,2 ± 16,4 (9,0–64,4)	42,2 ± 24,8 (18,2–98,0)
	20	24	15,7 ± 14,0 (< LOQ–52,3)	14,8 ± 6,5 (5,4–24,8)	24,4 ± 20,1 (< LOQ–65,4)	38,9 ± 27,1 (18,7–119,7)
	25	0³	10,8 ± 9, 9 (< LOQ–36,4)	15,7 ± 17, 1 (< LOQ–56,4)	27,2 ± 20,8 (8,0–72,1)	43,2 ± 27,7 (16,9–120,3)
		0,5	10,9 ± 7,4 (< LOQ–26,0)	13,5 ± 9,1 (< LOQ–27,7)	25,9 ± 18,7 (8,7–69,2)	44,5 ± 29,9 (13,6–124,5)
		1	10,4 ± 7,8 (< LOQ–26,7)	10,7 ± 6,6 (< LOQ–23,8)	28,7 ± 19,5 (8,8–69,2)	40,5 ± 25,1 (14,2–106,7)
		1,5	9,0 ± 8,0 (< LOQ–25,1)	11,8 ± 8,0 (< LOQ–23,6)	25,6 ± 17,8 (7,5–67,0)	36,8 ± 21,1 (15,9–90,0)
		2	11,8 ± 9,5 (< LOQ–26,9)	10,7 ± 6,9 (< LOQ–24,7)	25,1 ± 18,0 (6,9–67,3)	36,8 ± 21,6 (13,0–83,7)
		3	10,0 ± 7,9 (< LOQ–23,1)	11,4 ± 7,9 (< LOQ–28,1)	24,8 ± 20,5 (9,0–69,9)	36,1 ± 20,6 (11,9–89,4)
		4	9,2 ± 8,3 (< LOQ–25,3)	11,2 ± 7,3 (< LOQ–25,7)	26,8 ± 23,3 (6,4–78,1)	38,1 ± 21,2 (16,5–92,0)

¹ Die Gelkonzentration betrug 20 mg 4-Hydroxytamoxifen pro 100 g Gel.
² Die Gelkonzentration betrug 57 mg 4-Hydroxytamoxifen pro 1009 g Gel.
³ Zeitpunkt 0 bedeutet 24 h nach der Applikation am Tag 24 und vor der Endapplikation am Tag 25.

Zyklus	Tag	Zeit nach Applikation (h)	Mittelwert ± SD (Bereich ist in Klammern angegeben) in pg/mL
Zyklus		Zeit nach Applikation (h)	0,5 mg/Tag (n = 12)¹	1 mg/Tag (n = 8)¹	1 mg/Tag (n = 12)²	2 mg/Tag (n = 12)²
		6	11,4 ± 8,5 (< LOQ–26,6)	10,7 ± 6,4 (< LOQ–22,8)	25,0 ± 18,2 (9,0–65,3)	41,0 ± 29,1 (14,0–123,8)
		12	11,0 ± 9,7 (< LOQ–29,1)	11,8 ± 7,8 (< LOQ–28,1)	28,3 ± 22,9 (6,4–74,6)	45,1 ± 30,6 (18,7–126,8)
		18	9,7 ± 8,8 (< LOQ–24,9)	12,2 ± 8,3 (LOQ–29,6)	23,4 ± 17,4 (8,1–57,9)	39,8 ± 25,5 (16,0–107,3)
	26	24	12,4 ± 9,4 (< LOQ–34,4)	18,6 ± 14,2 (< LOQ–40,1)	26,0 ± 19,6 (8,9–61,9)	44,0 ± 33,09 (15,8–132,5)
		36	10,9 ± 6,9 (5,0–25,8)	13,4 ± 7,5 (< LOQ–25,4)	25,7 ± 18,4 (8,8–61,3)	42,1 ± 31,5 (15,1–129,3)
	27	48	12,1 ± 6,5 (4,8–26,6)	12,5 ± 6,0 (< LOQ–19,6)	22,0 ± 16,0 (5,6–50,2)	38,1 ± 25,3 (17,5–110,0)
	28	72	9,9 ± 7,1 (< LOQ–22,3)	9,9 ± 5,8 (< LOQ–19,6)	18,9 ± 12,4 (5,6–37,8)	33,2 ± 22,2 (17,7–98,0)
		+5 Tage	-	5,8 ± 5,2 (< LOQ–12,4)	11,4 ± 8,2 (< LOQ–25,8)	20,4 ± 17,3 (9,1–71,6)
		+8 Tage	< LOQ	(< LOQ–17,4)	(0–14,8)	10,8 ± 13,4 (< LOQ–52,0)
		+12 Tage	(Maximum 9,09)	(< LOQ–7,0)	(0 –< LOQ)	(0–30,4)
		+20 Tage	0	< LOQ	(0 –< LOQ)	(0 –< LOQ)

LOQ = Limit of Quantification (Bemessungsgrenze (< 5 pg/mL)

2 zeigt die Plasmakonzentration-Zeit-Kurve nach der letzten Verabreichung am Tag 25 des zweiten Menstrualzyklus. Tabelle 7 zeigt die mittleren pharmakokinetischen Parameter, die sich auf die letzte Verabreichung am Tag 25 des zweiten Menstrualzyklus beziehen: Tabelle 7: Mittlere pharmakokinetische Parameter von 4-Hydroxytamoxifen bei gesunden Frauen nach der letzten Verabreichung

Parameter	Mittelwert ± SD (der Bereich ist in Klammern angegeben)
Parameter	0,5 mg/Tag (n = 12)^a	1 mg/Tag (n = 8)^a	1 mg/Tag (n = 12)^b	12 mg/Tag (n = 12)
C_max (pg/mL)	17,0 ± 8,5 (7,6–34,4)	21,0 ± 14,0 (< LOQ–40,1)	35,1 ± 22,4 (9,9–78,1)	51,6 ± 31,7 (22,1–132,5)
t_max (h)	40 ± 81 (0,5–288)	24 ± 18 (0,5–48)	12,8 ± 14,9 (1–36)	11,8 ± 12,3 (0,5–36)
t_1/2 (h)	-	-	(58–118)	(49–101)
AUC_0-24 (pg × h/mL)	256,3 ± 203,5 (24,6–651,1)	300,9 ± 190,8 (0–693,6)	619 ± 466 (187–1522)	998 ± 653 (424–2778)
C_av = AUC_0-24/24 (pg/mL)	10,7 ± 8,5 (1,0–27,1)	12,5 ± 7,9 (0–28,9)	25,8 ± 19,4 (7,8–63,4)	41,6 ± 27,2 (17,7–115,8)
T (1.C < LOQ) (h)	-	274 ± 141 (144–480)	236 ± 72 (144–384)	326 ± 97 (192–480)

^a Die Gelkonzentration betrug 20 mg 4-Hydroxytamoxifen pro 100 g Gel
^b die Gelkonzentration betrug 57 mg 4-Hydroxytamoxifen pro 100 g Gel AUC_0-24 = Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve für 0–24 h;
C_av = Berechnung der Fläche unter der Kurve über 24 h (AUC_0-24), geteilt durch 24 h; C_max = maximale Konzentration im Plasma; t_1/2 = Halbwertszeit;
T(1.C < LOQ) = 1. Zeitpunkt, bei dem die Plasmakonzentration unterhalb der Messgrenze (limit of Quantification) lag; t_max = Zeit der maximalen Konzentration im Plasma

Die Daten waren konsistent mit der Dosisreaktion über die 3 getesteten Dosismengen (0,5, 1 und 2 mg) hinweg. Das konzentriertere Gel wurde um ungefähr das Doppelte besser als das weniger konzentrierte absorbiert, bezogen auf AUC und C_av.
Die biologische Toleranz bzw. Verträglichkeit waren bei allen 36 Patientinnen ausgezeichnet. Die Behandlung beeinflusste die Hormonspiegel von FSH, LH, Östradiol oder von Progesteron während der Menstrualzyklen nicht. Außerdem verlief die echografische Untersuchung der Eierstöcke am Ende der Behandlung normal bei allen Patientinnen, um sich entwickelnde Follikel normaler Größe zu zeigen. 1 Patientin entwickelte eine allergische Reaktion gegenüber dem Gel, und 10 Patientinnen berichteten über eine flächige Akne (von denen 5 eine vergangene Historie von Akne hatten).
Alles in allem zeigt die vorliegende Studie, dass 4-Hydroxytamoxifen nach topischer Applikation mit der Dosis ansteigt, die Plasmakonzentrationen von 4-Hydroxytamoxifen niedriger als typische Östradiol-Konzentrationen (80 pg/mL) sind und dass es keinen nachweisbaren Labor- oder Klinikbeleg für systemische Wirkungen gibt.
Zitierte Veröffentlichungen

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Claims

Verwendung von 4-Hydroxytamoxifen zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von gutartiger Brusterkrankung, wobei die gutartige Brusterkrankung keine Mastalgie ist und keine Gynäkomastie ist, wobei das Medikament sich in einer für eine perkutane Verabreichung geeigneten Form befindet und wobei das 4-Hydroxytamoxifen in einem hydroalkoholischen Gel oder einer hydroalkoholischen Lösung formuliert ist, enthaltend einen Penetrationsverstärker, ein wäßriges Vehikel, ein alkoholisches Vehikel und ein Geliermittel, wobei der Penetrationsverstärker Isopropylmyristat ist.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei 0,25 bis 2,0 mg/Brust, vorzugsweise 0,5 bis 1,0 mg/Brust des 4-Hydroxytamoxifens dem Patienten pro Tag verabreicht werden kann.
Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das hydroalkoholische Gel oder die hydroalkoholische Lösung ein Neutralisierungsmittel umfaßt.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das 4-Hydroxytamoxifen in einem hydroalkoholischen Gel formuliert ist, wobei das hydroalkoholische Gel folgendes umfaßt: a) 0,01 bis 1 Gew.-%, vorzugsweise ungefähr 0,01 bis 0,20 Gew.-% 4-Hydroxytamoxifen, b) 0,5 bis 2 Gew.-% Isopropylmyristat, c) 60 bis 75 Gew.-% absoluten Alkohol, d) 25 bis 40 Gew.-% wäßriges Vehikel, e) 0,5 bis 5 Gew.-% Geliermittel, wobei der Prozentsatz der Bestandteile Gewicht-zu-Gewicht der Zusammensetzung sind.
Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei das 4-Hydroxytamoxifen 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,04%, 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09%, 0,10%, 0,11%, 0,12%, 0,13%, 0,14%, 0,15%, 0,16%, 0,17%, 0,18%, 0,19% oder 0,20% pro Gewicht der Zusammensetzung ausmacht.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 4 oder 5, wobei das Isopropylmyristat 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4%, 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, 1,9% oder 2,0% pro Gewicht der Zusammensetzung ausmacht.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 4 bis 6, wobei der Alkohol Ethanol oder Isopropanol ist und in absoluter Form 60 bis 75 Gew.-% der Zusammensetzung ausmacht.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 4 bis 7, wobei das wäßrige Vehikel eine phosphatgepufferte Lösung ist und 25 bis 40 Gew.-% der Zusammensetzung ausmacht.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 4 bis 8, wobei das Geliermittel eine Polyacrylsäure, Hydroxypropylcellulose oder ein anderes Cellulosederivat ist und 0,5 bis 5 Gew.-% der Zusammensetzung ausmacht.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 4 bis 9, wobei das hydroalkoholische Gel weiterhin ein Neutralisierungsmittel umfaßt, ausgewählt aus Natriumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Aminomethylpropanol, Trolamin und Tromethamin, wobei das Neutralisierungsmittel in einem Neutralisierungsmittel/Geliermittel-Verhältnis zwischen 4:1 und 1:1 vorliegt.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 4 bis 10, wobei das hydroalkoholische Gel in einem Einheitsdosispaket oder einem Multidosisbehälter mit einer Abmeßpumpe verpackt ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei die gutartige Brusterkrankung eine proliferative Brusterkrankung ist.
Verwendung gemäß Anspruch 12, wobei die proliferative Brusterkrankung ausgewählt ist aus Adenose, Zysten, Duktektasie, Fibroadenom, fibrozystischen Erkrankungen, Fibrose, Hyperplasie und Metaplasie.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei die gutartige Brusterkrankung eine Östrogen-verwandte Komponente aufweist.
Verwendung von 4-Hydroxytamoxifen zur Herstellung eines Medikaments für die Verhinderung einer gutartigen Brusterkrankung, wobei die gutartige Brusterkrankung keine Gynäkomastie ist, wobei das Medikament sich in einer für die perkutane Verabreichung geeigneten Form befindet und wobei das 4-Hydroxytamoxifen in einem hydroalkoholischen Gel oder einer hydroalkoholischen Lösung formuliert ist, enthaltend einen Penetrationsverstärker, ein wäßriges Vehikel, ein alkoholisches Vehikel und ein Geliermittel, wobei der Penetrationsverstärker Isopropylmyristat ist.
Verwendung gemäß Anspruch 15 für eine Patientin, die ein Risiko zur Entwicklung von Brustkrebs aufweist, beispielsweise eine Patientin vor der Menopause.