NO336767B1 - Anvendelse av 4-hydroksytamoksifen til fremstilling av et medikament for behandling av godartet brystsykdom - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelsen angår behandling og forhindring av godartede brystsykdommer med 4-hydroksytamoksifen (4-OHT), hvori nevnte godartede brystsykdom annen brystsykdom enn gynecomastia.

Godartet brystsykdom angår en konstellasjon av vanlig ikke-ondartet avvik i brystvev. Disse avvik inkluderer tallrike lesjoner som har veldefinerte histologiske karakteristika og kan klassifiseres som prolifererende eller ikke-prolifererende. Eksempler inkluderer adenose, cyster, ductus ectasia, fibroadenom, fibrocystisk sykdom, fibrose, hyperplasi og metaplasi. Fordi godartet brystsykdom er østrogenrelatert, er den påvirkede populasjonen hos hovedsakelig voksne premenopausale kvinner. I denne populasjonen kan godartet brystsykdom interferere med barnefødsler og prevensjonsmidler, og foreliggende behandlingsopsjoner kan i negativ grad påvirke livskvaliteten til pasienten.

Skjønt godartet brystsykdom sjelden er en øyeblikkelig trussel mot en pasients helse, forårsaker den ofte vedvarende emosjonell engstelse og fysisk smerte. Særlig må godartede lesjoner histologisk evalueres for å atskille dem fra brystkreft. Slike evalueringer er dyre, tidskrevende, ofte invasive (for eksempel gjentatte nålaspirasjoner, biopsier og «ductus lavage») og smertefulle og utsetter pasienten for høy grad av emosjonelt stress.

I tillegg har tallrike undersøkelser demonstrert at kvinner med en historie om godartet brystsykdom har økt risiko for brystkreft (Dupont, 1985; Fitzgibbons, 1998; Carter 1988; og Krieger, 1992). Risikonivået varierer med typen av godartet lesjon. For eksempel øker fibroadenom risikoen for invaderende brystkreft 2,2 ganger, adenose øker risikoen 3,7 ganger, ductus atypia øker risikoen 3,9 ganger og atypisk hyperplasi øker risikoen 5,3 ganger (Dupont, 1985; Bodian, 1993; Dupont, 1994). Risikoen for å utvikle brystkreft øker ytterligere når nærværet av godartet brystsykdom er kombinert med en familiehistorie for brystkreft. For eksempel atypia kombinert med en familiehistorie for brystkreft øker pasientens risiko for å utvikle brystkreft 11 ganger (Dupont, 1985).

Administrering av brystkreftlegemiddelet tamoksifen reduserer signifikant risikoen for at en pasient vil utvikle godartet brystsykdom (Tan-Chiu, 2003). I denne forbindelse arbeider tamoksifen ved kompetitivt å bindes til østrogenreseptorer for derved å blokkere virkningen av østrogen på brystcellene. Totalt reduserer tamoksifen risikoen for å utvikle godartet brystsykdom med 28%, men reduksjonen varierer i henhold til sykdomstypen. En nylig undersøkelse rapporterte statistisk signifikante reduksjoner på 41% for adenose, 34% for cyste, 28% for ductus ectasia, 33% for fibrocystisk sykdom, 40% for hyperplasi og 49% for metaplasi. For kvinner under 50 reduserte administrering av tamoksifen behovet for brystbiopsier med 41%. De fysiologiske og økonomiske implikasjoner av slike reduksjoner er enorme.

Til tross for dens gunstige virkninger, har tamoksifen signifikante ulemper. Dens virkning påvirker potensielt hver eneste østrogenreseptorbærende celle i kroppen, og både som agonist og antagonist igangsetter tamoksifen et stort område av systemiske virkninger. Disse virkningene øker risikoen for endometriell kreft og sarkom, endometriell hyperplasi og polypper og eggstokkcyster, dype venøse tromboser og pulmonal embolisme, forandringer i leverenzymnivåer og hepatisk steatose, hyperlipidemi og okulære toksisiteter inkludert katarakter (Shushan, 1996; Nishino, 2003; Hoxumi, 1988). Inntak av oral tamoksifen utelukker graviditet, til og med to måneder etter at behandlingen er avsluttet og utelukker anvendelse av hormonelle prevensjonsmidler. I tillegg rapporterer pasienter behandlet med oral tamoksifen varmetokter, vaginalutladninger, depresjon, amenorrhea og kvalme (Ibis, 2002; Fentiman, 1986, 1988, 1989).

Et sterkt behov eksisterer derfor for fremgangsmåter for å behandle og forhindre godartete brystsykdommer uten å igangsette signifikante negative systemiske bivirkninger, særlig i den premenopausale populasjonen.

Den foreliggende oppfinnelsen angår behandling av godartet brystsykdom ved å administrere 4-hydroksytamoksifen, der nevnte godartede brystsykdom er annen brystsykdom enn gynecomastia. Anvendelsen av 4-hydroxytamoksifen for fremstilling av et medikament fordenne behandlingstilnærmingen blir implementert topisk og resulterer i lavere plasmalegemiddelnivåer enn de fra oral tamoksifen.

Den foreliggende oppfinnelsen angår det å forhindre godartet brystsykdom ved å administrere 4-hydroksytamoksifen, der nevnte godartede brystsykdom er annen brystsykdom enn gynecomastia. Som ved behandlingstilnærmingen er anvendelsen av 4-hydroxytamoksifen for fremstilling av et medikament for den profylaktiske tilnærmingen implementert topisk.

I et aspekt tilveiebringes anvendelse av 4-hydroksytamoksifen til fremstilling av et medikament for behandling av godartet brystsykdom, hvori nevnte godartede brystsykdom er annen brystsykdom enn gynecomastia,

hvori nevnte medikament er i en form som er egnet for perkutan administrering og hvori nevnte 4-hydroksytamoksifen er formulert i en hydroalkoholgel eller hydroalkoholoppløsning som inneholder en penetrasj onsforsterker, en vandig bærer, en alkoholisk bærer og et geleringsmiddel, hvor nevnte penetreringsforsterker er i sopropylmyri stat.

I følge et annet aspekt administreres ca. 0,25 til 2,0 mg/bryst, fortrinnsvis ca. 0,5 til 1,0 mg/bryst av nevnte 4-hydroksytamoksifen til nevnte pasient pr dag.

I følge et annet aspekt omfatter nevnte hydroalkoholiske sammensetning et nøytraliserende middel.

I følge et annet aspekt omfatter nevnte hydroalkoholiske sammensetning: a) ca. 0,01 til 1%, fortrinnsvis ca 0,01% til 0,20% regnet på vekt av 4-hydroksytamoksifen; b) ca. 0,5% til 2% regnet på vekt av i sopropylmyri stat; c) ca. 60% til 75% regnet på vekt av absolutt alkohol; d) ca. 25% til 40% regnet på vekt av vandig bærer; og e) ca. 0,5% til 5% regnet på vekt av geleringsmiddel; hvori prosentandelen av komponentene er vekt til vekt av sammensetningen.

I følge et annet aspekt utgjør 4-hydroksytamoksifen ca. 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,04%, 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09%, 0,10%, 0,11%, 0,12%, 0,13%, 0,14%, 0,15%, 0,16%, 0,17%, 0,18%, 0,19% eller 0,20% regnet på vekten av sammensetningen.

I følge et annet aspekt utgjør i sopropylmyri stat ca. 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4%, 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, 1,9% eller 2,0% regnet på vekten av sammensetningen.

I følge et annet aspekt er alkoholen etanol eller isopropanol og utgjør i absolutt form ca. 60% til 75% regnet på vekten av sammensetningen.

I følge et annet aspekt er nevnte vandige bærer er en fosfatbufret oppløsning og utgjør ca. 25% til 40% regnet på vekten av sammensetningen.

I følge et annet aspekt er nevnte geleringsmiddel er en poly akryl syre, hydroksypropylcellulose eller andre cellulosederivater og utgjør ca. 0,5% til 5% regnet på vekten av sammensetningen.

I følge et annet aspekt omfatter nevnte hydroalkoholiske sammensetning ytterligere et nøytraliserende middel valgt fra gruppen som består av natriumhydroksid, ammoniumhydroksid, kaliumhydroksid, arginin, aminometylpropanol, trolamin og trometamin, hvor nevnte nøytraliserende middel er tilstede i et nøytraliserende middel/geleringsmiddelforhold mellom ca 4:1 og 1:1.

I følge et annet aspekt blir nevnte hydroalkoholiske sammensetning pakket i en enhetsdosepakke eller i en flertallsdosebeholder med en utmålingspumpe.

I følge et annet aspekt er nevnte godartede brystsykdom en prolifererende brystsykdom.

I følge et annet aspekt er nevnte prolifererende brystsykdom valgt fra gruppen som består av adenose, cyster, ductus ectasia, fibroadenom, fibrocystisk sykdom, fibrose, hyperplasi og metaplasi.

I følge et annet aspekt har nevnte godartede brystsykdom en østrogenrelatert komponent.

I følge et annet aspekt tilveiebringes anvendelse for fremstilling av et medikament for forhindring av godartet brystsykdom hos en pasient med risiko for å utvikle brystkreft. Pasienten er i følge et ytterligere aspekt premenopausal.

Med profylaktiske hensikter eller behandling, kan 4-hydroksytamoksifen administreres ved ethvert middel som leverer legemiddelet til østrogenreseptorbærende celler in vivo. Som angitt, gjøres administreringen perkutant (topisk) for å unngå førstepasseringsvirkning og relatert levermetabolisme av 4-hydroksytamoksifen. For perkutan administrering kan 4-hydroksytamoksifen påføres på enhver hudoverflate. Påføring på brystene er fordelaktig fordi 4-hydroksytamoksifen har en tendens til å konsentreres i lokalt subkutant vev med østrogenreseptor når det administreres perkutant.

Et bredt område av topiske formuleringer er egnet for å utføre oppfinnelsen, og inkluderer hydroalkoholoppløsninger og hydroalkoholgeler. Konsentrasjonen av 4-hydroksytamoksifen i disse formuleringene kan variere, men en dose bør resultere i lokale 4-hydroksytamoksifenvevskonsentrasjoner som effektivt motvirker østrogendrevne virkninger.

Kort beskrivelse av figurene

Figur 1 viser metabolismen av tamoksifen.

Figur 2 viser plasmakonsentrasjonene av 4-hydroksytamoksifen i friske kvinner etter kutan administrering.

Detaljert beskrivelse av foretrukne utforminger

Et viktig aspekt ved den foreliggende oppfinnelsen er den overraskende oppdagelsen at 4-hydroksytamoksifen, når det administreres perkutant, er effektivt for både behandling og forhindring av godartede brystsykdommer. Videre resulterer perkutant administrert 4-hydroksytamoksifen i lavere plasmanivåer av legemiddelet (4-OHT) enn standarddosen av oralt tamoksifen og at nesten ingen av de andre metabolittene funnet etter oralt tamoksifeninntak som bør gi færre bivirkninger (Lee, 2003). Følgelig er perkutant 4-hydroksytamoksifen et alternativ til tamoksifen for både behandling og profylakse i denne forbindelse.

Forbindelsen 4-hydroksytamoksifen eller l-[4-(2-N-dimetylaminoetoksy)fenyl]-l-(4-hydroksyfenyl)-2-fenylbut-l-en, utgjør en aktiv metabolitt av den vel karakteriserte antiøstrogenforbindelsen tamoksifen. På grunn av nærværet av en dobbeltbinding mellom to karbonatomer, eksisterer 4-hydroksytamoksifen i to stereoisomere former. I henhold til medisinsk og biokjemisk litteratur er isomere former av 4-hydroksytamoksifen vanligvis designert som cis- og frøws-isomerer. Fra et rent kjemisk perspektiv er imidlertid denne designeringen ikke helt nøyaktig fordi hvert dobbeltbundet karbonatom ikke inneholder en identisk kjemisk gruppe. Derfor er det mer korrekt å referere til isomerer så som E (den såkalte cis-formen) og Z

(den såkalte trans-formen) -konfigurasjoner. Både E- og Z-isomerer av 4-hydroksytamoksifen, enten alene eller i kombinasjon, er nyttige i henhold til den foreliggende oppfinnelsen. Z-isomeren er imidlertid foretrukket fordi den er mer aktiv enn E-isomeren.

4-hydroksytamoksifen virker som en selektiv østrogenreseptormodulator (SERM) som utviser vevsspesifitet for østrogenmottakende vev. I brystvev funksjonerer det som en østrogenantagonist. Undersøkelser har vist at 4-hydroksytamoksifen kan regulere den transkripsjonene aktiviteten til østrogenrelaterte reseptorer som kan bidra til dens vevsspesifikke aktivitet. In vitro utviser 4-hydroksytamoksifen mer kraft enn tamoksifen, målt ved bindingsaffinitet til østrogenreseptorer eller ER'er og en bindingsaffinitet som er lik den til østradiol for østrogenreseptorer (Robertson et al, 1982; Kuiper et al, 1997). Z-4-hydroksytamoksifen inhiberer vekst i kultur av normale humane epitelbrystceller 100 ganger mer enn Z-tamoksifen (Malet et al., 1988).

Skjønt 4-hydroksytamoksifen er en tamoksifenmetabolitt, er dens nyttighet for godartet brystsykdom ikke bebudet av tidligere erfaring med tamoksifen i seg selv. Tamoksifen blir i utstrakt grad metabolisert hos mennesker, som vist i figur 1. Således er dens virkning in vivo nettoresultatet av individet eller virkninger av foreldreforbindelsen og dens metabolittforbindelser som konkurrerer for okkupasjon av reseptorer i målvevene. Se for eksempel Jordan, 1982. Hver av disse forbindelsene manifesterer forskjellige og upredikterbare biologiske aktiviteter i forskjellige celler, bestemt delvis av hver forbindelses individuelle virkning på østrogenreseptorkonformasjonen. Det vil si at østrogenreseptorbinding for hver forbindelse danner en unik reseptorligandkonformasjon som rekrutterer forskjellige cofaktorer og resulterer i varierende farmakologier for de forskjellige forbindelsene (Wijayaratne et al, 1999; Giambiagi et al, 1988).

Flere eksempler på disse varierende virkningene er blitt dokumentert. For eksempel er tamoksifen, men ikke 4-hydroksytamoksifen, et kraftig rottelevercarcinogen.

(Carthew et al, 2001; Sauvez et al, 1999). I tillegg initierer tamoksifen, men ikke 4-hydroksytamoksifen, etter rapporter apoptose i p53(-) normale humane

brystepitelceller (Dietze et al, 2001). I kontrast utviser 4-hydroksytamoksifen en signifikant inhibitorisk virkning på østronsulfataseaktivitet i brystkreftcellelinjer, mens tamoksifen har liten eller ingen virkning i dette henseende (Chetrite et al, 1993).

Fremgangsmåter for å fremstille 4-hydroksytamoksifen er velkjente. For eksempel beskriver U.S. patent nr. 4,919,937 en syntese avledet fra Robertson og Katzenellenbogen, 1982, som skjer i trinn: Trinn 1 - Reaksjon mellom 4-(P-dimetylaminoetoksy)-oc-etyldeoksybenzoin og p-(2-tetrahydropyranyloksy)fenylmagnesiumbromid;

Trinn 2 - Separat fra trinn 1, dannelse av l-(4-hydroksyfenyl)-2-fenyl-l-butanon ved hydroksylering av 1,2-difenyl-l-butanon;

Trinn 3 - Reaksjon mellom produktene fra trinn 1 og 2 for å danne l-(4-dimetylaminoetoksyfenyl)-l-[p-2-tetrahydropyranyloksy]fenyl]-2-fenylbutan-l-ol;

Trinn 4 - Dehydrering med metanol/saltsyre produserer l-[p-(P-dimetylaminoetoksy)fenyl]-Z-1 -(p-hydroksyfenyl)-2-fenyl-1 -but-1 -en=4-OH-tamoksifen, en blanding av E- og Z-isomerer;

Trinn 5 - Separasjon av E- og Z-isomerer ved kromatografi og krystallisering til konstant spesifikk aktivitet.

I henhold til den foreliggende oppfinnelsen kan 4-hydroksytamoksifen administreres til en pasient diagnostisert med godartet brystsykdom annen enn gynecomastia. Som brukt heri, refererer betegnelsen "godartet brystsykdom" seg til en konstellasjon av ikke ondartede avvik i brystvev. Avvikene kan være prolifererende eller ikke-prolifererende av natur. Fortrinnsvis vil de omfatte en østrogenrelatert komponent, idet det er ment at 4-hydroksytamoksifen primært utviser sin effekt ved å virke på østrogenreseptorer. Eksempler på godartede brystsykdommer som kan behandles ved de foreliggende fremgangsmåter inkluderer adenose, cyster, ductus ectasia, fibroadenom, fibrose, hyperplasi, metaplasi og andre fibrocystiske forandringer. Hver av disse sykdommene, ofte referert til som "forandringer" eller "tilstander" på grunn av deres alminnelige forekomst, har veldefinerte histologiske og kliniske egenskaper.

"Adenose" referer seg til generalisert glandulær sykdom i brystet. Det involverer typisk en forstørrelse av brystlobuler, som inneholder flere kjertler enn vanlig. I "skleroserende adenose" eller "fibroserende adenose" er de forstørrede lobulene forstyrret av arrlignende fibrøst vev.

"Cyster" er unormale sekker fylt med væske eller halvfast materiale, og begrenset av brystepitelceller som utvikler seg fra lobulære strukturer. De begynner som overskuddsvæske på innsiden av brystkjeitler, men kan vokse til proporsjoner som strekker det omgivende brystvev og forårsaker smerte. "Fibrocyster" er cystiske lesjoner omgitt av eller plassert i en påfallende mengde av fibrøst bindevev.

"Ductus ectasia" refererer seg til en dilatering av brystdukter med lipid og cellulært avfall. Ødeleggelse av duktene induserer infiltrasjon av granulocytter og plasmaceller.

"Fibroadenom" refererer seg til godartede tumorer som er avledet fra glandulært epitel og inneholder en påfallende stroma av prolifererende fibroblaster og bindevev.

"Fibrose" refererer seg ganske enkelt til et overskudd av fibrøst vev i brystet.

"Hyperplasi" refererer seg til en overvekst av celler hvor flere lag av celler ligger over basalmembranen uten tumordannelse. Hyperplasi øker volumet av brystvev. I "epitelial hyperplasi" er cellene som avgrenser brystduktene og lobulene involvert og gir opphav til betegnelsene "duktal hyperplasi" og "lobulær hyperplasi". Basert på en histologisk bestemmelse, kan hyperplasien karakteriseres som "uvanlig" eller "atypisk".

"Metaplasi" refererer seg til et fenomen hvori et differensiert vev av én type transformeres til et differensiert vev av en annen type. Metaplasi resulterer ofte fra en forandring i omgivelsen og gjør at cellene bedre motstår forandringen.

Den foreliggende oppfinnelsen vurderer også administrering av 4-hydroksytamoksifen profylaktisk. Særlig er profylaktisk administrering nyttig i pasienter med økt risiko for å utvikle brystkreft. Mange risikofaktorer for brystkreft er vel etablert. For eksempel vil en familiehistorie med brystkreft, en personlig historie med brystkreft, tidligere godartet brystsykdom og tidligere brystbestråling alle plassere en pasient med en forhøyet risiko for å utvikle brystkreft. Særlig inkluderer genetiske risikofaktorer BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK-2 og p53-mutasjoner. Visse livsstilsrelaterte risikofaktorer for kvinner inkluderer forsinket barnefødsel inntil etter 30 års alder, langtids anvendelse av orale prevensjonsmidler og langtids bruk av hormonerstatningsterapi. En dyktig praktiserende lege kan evaluere disse andre risikofaktorene for å bestemme om en pasient vil ha gunstig virkning av profylaktisk anvendelse av 4-hydroksytamoksifen. Ved å gjøre en slik vurdering kan den praktiserende legen anvende Gail-modellen.

4-hydroksytamoksifen er særlig nyttig til å forhindre godartet brystsykdom i premenopausale kvinner. I denne populasjonen må et antiøstrogen konkurrere med

høye mengder av sirkulerende østrogen for å okkupere østrogenreseptorer. Fordi 4-hydroksytamoksifen har 100 ganger mer affinitet for østrogenreseptorer enn tamoksifen, er den bedre i stand til å konkurrere for reseptorene ved lave doser. Evnen til å anvende en lav dose er spesielt viktig i en profylaktisk sammenheng hvor en pasients eksponering overfor legemiddelet er langvarig og bivirkningene er mindre tolererbare.

I henhold til den foreliggende oppfinnelsen blir 4-hydroksytamoksifen levert ved "perkutan administrering", en betegnelse som angir enhver leveringsmåte av legemidler fra overflaten til en pasients hud gjennom stratum corneum, epidermis-og dermislag og inn i mikrosirkulasjonen. Dette blir typisk utført ved diffusjon ned en konsentrasjonsgradient. Diffusjonen kan skje via intracellulær penetrasjon (gjennom cellene), intercellulær penetrasjon (mellom cellene), transvedhengpenetrasjon (gjennom hårfollikler, svette og talgkjeitler) eller enhver kombinasjon av disse.

Perkutan administrering av 4-hydroksytamoksifen gir flere fordeler. For det første unngår den levermetabolisme som skjer påfølgende oral administrering (Mauvais-Jarvis et al, 1986). For det andre reduserer perkutan administrering signifikant systemisk medikamenteksponering og den påfølgende risiko fra ikke spesifikt aktiverende østrogenreseptorer gjennom kroppen; dette fordi topisk 4-hydroksytamoksifen blir absorbert primært i lokale vev. Særlig når 4-hydroksytamoksifen blir perkutant påført på bryster, vil høye konsentrasjoner akkumuleres i brystvev, sannsynligvis på grunn av de mange østrogenreseptorer deri, uten å skape en høy plasmakonsentrasjon (Mauvais-Jarvis et al, supra). Ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan derfor 4-hydroksytamoksifen anvendes på enhver hudoverflate, men fortrinnsvis på en eller begge bryster.

Skjønt oppfinnelsen ikke er begrenset til noen spesiell teori, skjer klinisk signifikante bivirkninger av antiøstrogenmidler når midlene fortrenger østradiol i ikke-målvevene. Fordi 4-hydroksytamoksifen og østradiol har lignende bindingsaffiniteter for østrogenreseptorer, ville en konkurranse mellom dem for reseptorbinding være tilnærmet lik når konsentrasjonen av hver forbindelse er tilnærmet den til den andre. Hvis 4-hydroksytamoksifenkonsentrasjonen overskrider østradiolkonsentrasjonen, vil de første fortrinnsvis bli bundet til østrogenreseptorene og omvendt.

Følgelig er doser av 4-hydroksytamoksifen som resulterer i plasmakonsentrasjoner som er mindre enn omtrent 80 pg/ml eller den gjennomsnittlige østradiolkonsentrasjonen hos normale premenopausale kvinner, foretrukket. Mer fortrinnsvis vil doser av 4-hydroksytamoksifen resultere i plasmakonsentrasjoner som er mindre enn omtrent 50 pg/ml. De daglige dosene som skal administreres kan initielt estimeres basert på absorpsjonskoeffisientene til 4-hydroksytamoksifen, de brystvevskonsentrasj oner som er forønsket og plasmakonsentrasjonen som ikke skal overskrides. Selvfølgelig kan den initielle dosen optimaliseres for hver pasient, avhengig av individuelle responser.

Som angitt ovenfor, ved å målrette 4-hydroksytamoksifen til brystvev, kan høye konsentrasjoner oppnås i dette vevet uten samtidig å heve 4-hydroksytamoksifen plasmanivåer til et punkt hvor signifikant systemisk konkurranse for østradiolreseptorer opptrer. Ved perkutane doser på 1 mg/bryst/dag, overskrider 4-hydroksytamoksifenkonsentrasjonen i brystvev normale østradiolkonsentrasjoner i brystvev med en faktor på 4 (Barrat et al., 1990; Pujol et al., suprd). Videre vil 4-hydroksytamoksifen anvendt på denne måten nå konsentrasjoner i brystvevet som er i størrelsesorden høyere enn konsentrasjoner i plasma, det vil si 10:1.1 motsetning til dette, er brystvev til plasmaforhold av 4-hydroksytamoksifen etter oral administrering av tamoksifen omtrent 5:1.

I en perkutan formulering bør doser i størrelsesorden på 0,25-2,0 mg/bryst/dag av 4-hydroksytamoksifen oppnå det ønskede resultat, med doser på omtrent 0,5-1,0 mg/bryst/dag som foretrukket. I særlige utforminger er dosen ca 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5 eller 2,0 mg/bryst/dag av 4-hydroksytamoksifen.

Perkutan administrering kan utføres hovedsakelig på to forskjellige måter: (i) Ved å blande en terapeutisk aktiv forbindelse eller dens ikke-toksiske farmasøytisk akseptable salt med egnede farmasøytiske bærere og eventuelt penetreringsforsterkere for å danne salver, emulsjoner, hudvann, oppløsninger, kremer, geler eller lignende, hvor en mengde av nevnte preparat blir påført på et visst område av huden, eller (ii) ved å inkorporere det terapeutisk aktive stoffet i plastere eller transdermale leveringssystemer i henhold til kjent teknikk.

Effektiviteten til perkutan legemiddeladministrering avhenger av mange faktorer, inkludert legemiddelkonsentrasjon, overflateareal for påføring, tid og varighet for påføring, tidligere bestråling, hudhydrering, hudtemperatur, fysikokjemiske egenskaper til medikamentet og fordelingen av medikamentet mellom formuleringen og huden. Medikamentformuleringer ment for perkutan anvendelse utnytter fordelene til disse faktorene for å oppnå optimal levering. Slike formuleringer omfatter ofte penetrasjonsforsterkere som forbedrer perkutan absorpsjon ved å redusere motstanden til stratum corneum ved reversibelt å forandre dens fysikokjemiske egenskaper, å forandre hydrering i stratum corneum, å virke som et samoppløsningsmiddel eller forandre organiseringen av lipider og proteiner i de intercellulære rom. Slike forsterkere av perkutan absorpsjon inkluderer overflateaktive midler, DMSO, alkohol, aceton, propylenglykol, polyetylenglykol, fettsyrer eller fettalkoholer og deres derivater, hydroksysyrer, pyrrolidoner, urea, essensielle oljer og blandinger derav. I tillegg til kjemiske forsterkere kan fysikalske metoder øke perkutan absorpsjon. For eksempel vil okklusive bandasjer indusere hydrering av huden. Andre fysikalske metoder inkluderer iontoforese og sonoforese som anvender henholdsvis elektriske felt og høyfrekvent ultralyd for å forsterke absorpsjon av medikamenter som er dårlig absorbert på grunn av deres størrelse og ioniske egenskaper.

Mange faktorer og fremgangsmåter i forbindelse med perkutan medikamentlevering, er gjennomgått i REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, Alfonso R. Gennaro (Lippincott Williams & Wilkins, 2000) på sidene 836-58 og i PERCUTANEOUS ABSORPTION: DRUGS COSMETICS MECHANICS METHODOLOGY, Bronaugh og Maibach (Marcel Dekker, 1999). Som disse publikasjonene viser, kan fagpersoner på det farmasøytiske området manipulere de forskjellige faktorer og fremgangsmåter for å oppnå effektiv perkutan levering.

4-hydroksytamoksifen er et stort og svært lipofilt molekyl; følgelig vil det uten assistanse fra penetrasjonsforsterkere penetrere huden dårlig. Følgelig omfatter formuleringer av 4-hydroksytamoksifen brukt i den foreliggende oppfinnelsen i sopropylmyri stat som penetrasjonsforsterkere.

For perkutan administrering kan 4-hydroksytamoksifen leveres i en salve, krem, gel, emulsjon (hudvann), pulver, olje eller lignende formulering. Opptil nå kan formuleringen omfatte vanlige eksipienttilsetninger inkludert vegetabilsk olje så som mandelolje, olivenolje, ferskenkjerneolje, jordnøttolje, kastorolje og lignende, dyreoljer, DMSO, fett og fettlignende stoffer, lanolinlipoider, fosfatider, hydrokarboner så som parafiner, petroleumgeler, vokser, detergentemulgerende midler, lecitin, alkoholer, karotin, polyoler eller polyglykoler så som glyserol (eller glyserin), glyseroletere, glykoler, glykoletere, polyetylenglykol, polypropylenglykol, ikke-flyktige fettalkoholer, syrer, estere, flyktige alkoholiske forbindelser, urea, talkum, cellulosederivater, fargestoffer, antioksidanter og preserverende midler.

4-hydroksytamoksifen også leveres via et transdermalt plaster. I en utforming omfatter plasteret et reservoar for 4-hydroksytamoksifenformelen. Plasteret kan

omfatte (a) en oppløsningsimpermeabel ryggfoil, (b) et laglignende element som har et hulrom, (c) en mikroporøs eller semipermeabel membran, (d) et selvklebende lag og (e) eventuelt en fjernbar ryggfilm. Det laglignende elementet som har en hulrom kan dannes av ryggfoilen og membranen. Alternativt kan plasteret omfatte (a) en oppløsningsimpermeabel ryggfoil, (b) et åpen poret skum, et lukket poret skum, et vevslignende lag eller et fibrøst nettverkslag som reservoar, (c) hvis laget i henhold

til (b) ikke er selvklebende, et selvklebende lag og (d) eventuelt en fjernbarn ryggfilm.

I foretrukne utforminger av oppfinnelsen blir 4-hydroksytamoksifen formulert i en hydroalkoholgel. Mengden av 4-hydroksytamoksifen i en slik gel kan variere fra ca 0,001 til ca 1,0 g av 4-hydroksytamoksifen pr 100 gram gel. Fortrinnsvis varierer den fra ca 0,01 til ca 0,20 gram av 4-hydroksytamoksifen pr 100 gram gel. Således kan mengden av 4-hydroksytamoksifen være ca 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,10, 0,11, 0,12, 0,13, 0,14, 0,15, 0,16, 0,17, 0,18, 0,19 eller 0,20 gram pr 100 gram gel.

4-hydroksytamoksifenformuleringer i følge oppfinnelsen omfatter en penetrasjonsforsterker, hvori penetrasjonsforsterkeren er i sopropylmyri stat. Når i sopropylmyri stat blir brukt i en gel, kan mengden variere fra ca 0,1 til ca 5,0 gram pr 100 gram gel. Fortrinnsvis varierer mengden av i sopropylmyri stat fra ca 0,5 til ca 2,0 gram pr 100 gram gel. Således kan mengden av i sopropylmyri stat være ca 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9 eller 2,0 gram pr 100 gram gel.

4-hydroksytamoksifenformuleringer i henhold til oppfinnelsen vil generelt omfatte en eller flere ikke-vandige bærere så som alkoholiske bærere. Disse bærerne bør være i stand til å oppløse både 4-hydroksytamoksifen og enhver penetrasjonsforsterker som anvendes. De bør også ha et lavt kokepunkt, fortrinnsvis mindre enn 100°C ved atmosfærisk trykk for å tillate hurtig inndamping ved kontakt med huden. Eksempler på egnede ikke-vandige bærere inkluderer etanol, isopropanol og etylacetat. Etanol og isopropanol er foretrukket. Særlig bidrar etanol effektivt til den perkutane absorpsjonen av 4-hydroksytamoksifen ved hurtig inndamping ved kontakt med huden. Mengden av absolutt ikke-vandig bærer i en gelformulering varierer generelt mellom 35% og 99,9% regnet på vekten, fortrinnsvis mellom 50% og 85%, mer fortrinnsvis mellom 60% og 70%. Således kan mengden av den absolutte ikke-vandige bæreren i en gelformulering være ca 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74% eller 75%.

Formuleringer kan også omfatte en vandig bærer som tillater solubilisering av ethvert hydrofilt molekyl i en formulering og som også fremmer fuktdannelsen i huden. En vandig bærer kan også regulere pH. Vandige bærere inkluderer alkaliniserende og basiske bufferoppløsninger, inkludert fosfatbufrede oppløsninger (for eksempel dibasisk eller monobasisk natriumfosfat), citratbufrede oppløsninger (for eksempel natriumcitrat eller kaliumcitrat) og ganske enkelt renset vann. Mengden av en vandig bærer varierer fortrinnsvis mellom 0,1% og 65%, regnet på vekten av den farmasøytiske sammensetningen, mer fortrinnsvis mellom 15% og 50% og enda mer fortrinnsvis mellom 25% og 40%. Således kan mengden av vandig bærer være ca 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39% eller 40%. I tilfelle av at formuleringene inneholder en vandig bærer, er mengden av absolutt alkoholbærer i formuleringen fortrinnsvis fra ca 60% til ca 75%.

I tillegg kan 4-hydroksytamoksifenformuleringer omfatte en eller flere geleringsmidler for å øke viskositeten til en formulering og/eller for å fungere som et oppløsningsmiddel. Avhengig av typen av geleringsmidler, kan den utgjøre mellom 0,1% og 20% regnet på vekten av formuleringen, fortrinnsvis mellom 0,5% og 10%, enda mer fortrinnsvis mellom 0,5% og 5%. Således kan mengden av geleringsmiddel være ca 0,5%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4,0%, 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0%, 6,5%, 7,0%, 7,5%, 8,0%, 8,5%, 9,0%, 9,5% eller 10%. Foretrukne geleringsmidler inkluderer karbomerer, cellulosederivater, poloksamerer og poloksaminer. Mer spesielt er foretrukne geleringsmidler kitosan, dekstran, pektiner, naturlig gummi og cellulosederivater så som etylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), karboksymetylcellulose (CMC) og lignende. Et meget foretrukket geleringsmiddel er hydroksypropylcellulose.

Når en formulering omfatter et geleringsmiddel, særlig en ikke-prenøytralisert akrylisk polymer, kan det fordelaktig også omfatte et nøytraliseringsmiddel. Nøytraliseringsmiddel/geleringsmiddelforholdet er fortrinnsvis mellom 10:1 og 0,1:1, mer fortrinnsvis mellom 7:1 og 0,5:1 og enda mer fortrinnsvis mellom 4:1 og 1:1. Således kan nøytraliseringsmiddel/geleringsmiddelforholdet være ca 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1 eller 0,5:1. Et nøytraliseringsmiddel bør danne, i nærvær av polymeren, salter som er oppløselige i bæreren. Et nøytraliseringsmiddel bør også tillate optimal svelling av polymerkjedene under nøytralisering av ladninger og dannelse av polymersalter. Nyttige nøytraliseringsmidler inkluderer natriumhydroksid, ammoniumhydroksid, kaliumhydroksid, arginin, aminometylpropanol, trolamin og trometamin. De med kunnskap på området vil kunne velge ut et nøytraliseringsmiddel i henhold til den type geleringsmiddel som anvendes i en formulering. Når cellulosederivater blir brukt som geleringsmidler, er imidlertid intet nøytraliseringsmiddel nødvendig.

Tabell 1 beskriver sammensetningen av to meget foretrukne 4-hydroksytamoksifen gelformuleringer.

Referanse til de følgende illustrerende eksempler vil hjelpe til med å tilveiebringe en mer fullstendig forståelse av oppfinnelsen.

Eksempel 1: Demonstrering av perkutan 4-hydroksytamoksifenlevering

Fire pasienter med brystkreft mottok [<3>H]-4-hydroksytamoksifen i en alkoholisk oppløsning påført direkte på brystene med spesifiserte mellomrom mellom 12 timer til 7 dager før kirurgi for å skjære ut sykt vev. Etter kirurgi inneholdt både det utskårne vevet og det normale brystvevet som omga tumoren radioaktivitet (Kuttenn et al, 1985).

I en oppfølgingsundersøkelse mottok 9 av 12 pasienter som var bestemt for kirurgisk utskjæring av hormonavhengig brystkreft Z-[<3>H]-4-hydroksytamoksifen (80 (xCi) i en 60% alkoholoppløsning og 3 pasienter mottok Z-[<3>H]-tamoksifen (80 (xCi) for sammenligning. Pasientene mottok [<3>H]-merket medikament påført direkte på de affiserte brystene med spesifiserte mellomrom som varte fra 12 timer til 7 dager før kirurgi for å skjære ut det syke vevet. Brystvev fra tre regioner: Tumoren, vevet som er i umiddelbar omgivelse av tumoren og normalt vev ble skåret ut og øyeblikkelig frosset i flytende nitrogen. I tillegg ble plasma- og urinprøver oppnådd med regelmessige intervaller og frosset inntil analyse.

Tabell 2 viser resultater fra analysene utført. 4-hydroksytamoksifen ble hovedsakelig konsentrert i de cytosoliske og nukleære fraksjoner av brystvev, hvor østrogenreseptorer er tilstede. På disse intracellulære stedene forble 4-hydroksytamoksifen umetabolisert, unntatt for en begrenset isomerisering fra Z- til E-formen. Retensjonen i brystet varte tilnærmet 4 dager i 4-hydroksytamoksifengruppen, men var kortere og langt svakere i tamoksifengruppen. Prosentandelen av radioaktivitet identifisert som [<3>H]-4-hydroksytamoksifen i brystvev etter perkutan administrering ble langsomt redusert over syv dager (fra 97% til 65%). I løpet av denne perioden skjedde en progressiv isomerisering av Z-isomeren til E-isomeren, med lignende prosentandeler observert på dag 7 (32% og 33%).

Radioaktiviteten i blod som skyldes [<3>H]-4-hydroksytamoksifen økte gradvis, med et platå fra dag 4 til 6. Dette er i kontrast med [<3>H]-tamoksifen som hurtig kom tilsyne i blodet, beskrev et platå på 2 dager. Ved 36 timer etter perkutan [<3>H]-4-hydroksytamoksifenadministering, viste bare 0,5% av radioaktiviteten administrert seg i blodet.

I kontrast til det nesten fraværet av 4-hydroksytamoksifenmetabolisme i brystvevet, opptrådte en markert metabolisme i blodet. I blodet ved 24 timer etter administrering, representerte 68% av radioaktiviteten 4-hydroksytamoksifen, 18% representerte iV-desmetyl-4-hydroksytamoksifen og 11% representerte bisfenol.

Topp urineliminering opptrådte på et senere tidspunkt etter perkutan administrering av 4-hydroksytamoksifen sammenlignet med perkutan tamoksifen.

Etter påføring av 4-hydroksytamoksifen, ble det observert en progressiv økning av metabolitter, for det meste iV-desmetyl-4-hydroksytamoksifen og bisfenol i urinen.

Dette eksempelet viser at perkutan påføring av 4-hydroksytamoksifen til brystene resulterer i en betydelig og varig lokal vevskonsentrasjon av medikamentet med minimal metabolisme, stabile og svært lave plasmakonsentrasjoner og langsom eliminering via urinen.

Eksempel 2: Demonstrering av farmakokinetikken og farmakodynamikken til perkutant administrert 5-OH-tamoksifen sammenlignet med 20 mg oral tamoksifen

Denne undersøkelsen sammenlignet vevs- og plasmakonsentrasjoner av 4-hydroksytamoksifen etter perkutan administrering via en hydroalkoholisk gel med vevs- og plasmakonsentrasjoner til 4-hydroksytamoksifen etter oral administrering av tamoksifen (Pujol, 1995).

Trettien pasienter registrert for brystkreftkirurgi ble tilfeldig plassert i 1 til 5 grupper. De mottok behandling enten med oral tamoksifen eller perkutan 4-hydroksytamoksifen som skjematisert i tabell 3. Behandlingen var daglig og varte i 3-4 uker før kirurgi. Undersøkelsen evaluerte tre forskjellige doser av 4-hydroksytamoksifen (0,5, 1 eller 2 mg/dag) og to påføringsområder (enten på begge brystene eller på en stor overflate av hud inkludert armer, underarmer og skuldre). En gruppe av pasienter mottok 20 mg/dag (10 mg b.i.d.) av oral tamoksifen (Nolvaldex<®>).

4-hydroksytamoksifengel (20 mg 4-hydroksytamoksifen/100 g av hydroalkoholisk gel; Besins-International Laboratories) ble pakket i en trykksatt dosemålepumpe som leverte 1,25 g av gel/målt dose (det vil si 0,25 mg av 4-hy droksytamoksifen/dose).

Under kirurgi ble to prøver (på 1 cm<3>hver) av brystvev skåret ut, en tumoral og den andre makroskopisk normal. De ble øyeblikkelig frosset i flytende nitrogen inntil de ble undersøkt. Blodprøver ble oppnådd på dagen for kirurgi og dagen før kirurgi. Alle vevs- og plasmaprøver ble analysert for 4-hydroksytamoksifenkonsentrasjon ved gasskromatografi/massespektrometri (GC-MS).

Pre- og postbehandlingsblodprøver ble undersøkt for fullstendig blodtellinger (CBC), bilirubin, serumglutaminpyruvattransminase (SGPT), serumglutamatoksaloeddiksyretransaminase (SGOT), alkalisk fosfatase, kreatinin, østradiol, follikkelstimulerende hormon (FSH), luteiniserende hormon (LH), sexhormonbindende globulin (SHBG), kolesterol, høytetthets lipoprotein (HDL), lavtetthets lipoprotein (LDL), triglyserider, fibrinogen og antitrombin III.

Tabell 4 nedenfor oppsummerer konsentrasjonen av 4-hydroksytamoksifen funnet i brystvev og plasma. Normalt og tumorbrystvev inneholdt like konsentrasjoner av 4-hydroksytamoksifen i alle fem behandlingsgrupper. 4-hydroksytamoksifen konsentrerte i høyere mengder i brystvev når gelen ble påført direkte på brystene, heller enn på store hudoverflater.

Bivirkningene ga ikke noe signifikant problem. Kutan behandling forårsaket ingen lokal irritasjon. En kvinne i gruppe 2 (0,5 mg/dag av 4-hydroksytamoksifengel) rapporterte svimmelhetsanfall, cystitt og mild vaginitt som opptrådte på behandlingens syvende dag. En kvinne i gruppe 1 (oral tamoksifen) rapporterte varmetokter og mild vaginitt på den femte behandlingsdagen.

Ingen forskjeller eksisterte mellom pre- og postbehandlingsblodprøvene for noen av hematologi- eller serumkjemievalueringene i pasientene som mottok 4-hydroksytamoksifengel. En statistisk signifikant reduksjon i antitrombin III og fibrinogen og en statistisk signifikant økning i blodplate- og lymfocyttellinger ble imidlertid observert i den orale tamoksifengruppen, som er overensstemmende med de biologiske virkningene av dette medikamentet observert i andre undersøkelser.

Eksempel 3: Demonstrasjon av toleranse og farmakokinetikk til perkutant

administrert 4-hydroksytamoksifen i friske kvinner

Denne undersøkelsen viser toleransen og farmakokinetikken til topisk påført 4-hydroksytamoksifengel i friske premenopausale kvinner, alder 18-45. Hver deltaker påførte gelen daglig over to menstruasjonssykluser.

Tre doser og to gelkonsentrasjoner ble testet, som oppsummert i tabell 5. For gruppene A-C ble gelen som inneholdt 20 mg 4-hydroksytamoksifen/100 g levert fra en trykksatt dosemålepumpe som leverte 0,25 mg 4-hydroksytamoksifen/dose. Undersøkelsen av gruppe C ble suspendert på grunn av at mengden gel var for stor til å bli påført på et enkelt bryst. Gruppene D og E mottok en mer konsentrert gel som inneholdt nesten 3 ganger så mye 4-hydroksytamoksifen: 57 mg 4-hydroksytamoksifen/100 g eller 50 mg 4-hydroksytamoksifen/100 ml gel. Denne mer konsentrerte gelen ble også levert ved hjelp av en dosemålepumpe som ga 0,25 mg 4-hydroksytamoksifen/dose.

Ved avslutning av en menstruasjonssyklus mottok hver pasient en enkel dose, hvoretter serieblodprøver ble innsamlet på tidene 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 12, 18, 24, 36, 48 og 72 timer.

På den første dagen etter menstruasjonen begynte behandlingen som besto av daglig påføring av gelen over to menstruasjonssykluser. Blodprøver ble innsamlet 24 timer etter morgenpåføringen av gel på dagene 7, 20 og 25 i den første og andre syklusen. På den siste administrasjonsdagen, dag 25 i den andre menstruasjonssyklusen, ble serieblodprøver innsamlet før påføring og ved 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 12, 18, 24, 36, 48 og 72 timer etter påføring av gelen. Prøvene ble analysert for 4-hydroksytamoksifen, østradiol, progesteron, FSH og LH.

Plasmakonsentrasjoner av 4-hydroksytamoksifen forble detekterbare 72 timer etter siste gelpåføring. Derfor, for å sikre at datapunktene ble oppnådd inntil 4-hydroksytamoksifen ble udetekterbar i blod, ble ytterligere blodprøver innsamlet fra noen deltakere ved intervaller opptil 92 dager etter den siste påføringen av gelen.

Tabell 6 viser gjennomsnitt + standardavvik (SD) plasmakonsentrasjoner av 4-hydroksytamoksifen med områdene i parenteser. En enkel 0,5 mg dose produserte ingen detekterbar plasmakonsentrasjon av 4-hydroksytamoksifen, men 6 av 12 pasienter hadde detekterbare plasmakonsentrasjoner (>5 pg/ml) etter en enkel dose på 1 mg.

LOQ = kvantifiseringsgrense (<5 pg/ml)

Figur 2 viser en plasmakonsentrasjon-tidskurve etter den siste administreringen på dag 25 i den andre menstruasjonssyklusen. Tabell 7 viser gjennomsnittlige farmakokinetiske parametere som angår den siste administreringen, på dag 25 i den andre menstruasjonssyklusen.

AUCo-24= areal under konsentrasjon-tidskurven for 0-24 timer; Cav= beregning av areal under kurven over 24 timer (AUCo-24) delt på 24 timer; Cmax= maksimal konsentrasjon i plasma; tm = halveringstid; T(første C<LOQ) = første tidspunkt på hvilket plasmakonsentrasjonen var under kvantifikasjonsgrensen; tmax= tid for maksimal konsentrasjon i plasma.

Dataene er overensstemmende med en doserespons på tvers av de tre testede dosene (0,5, 1 og 2 mg). Den mer konsentrerte gelen ble bedre absorbert, med tilnærmet det dobbelte enn den mindre konsentrerte gelen, basert på AUC og Cav.

Biologisk toleranse var utmerket i alle 36 pasienter. Behandlingen påvirket ikke FSH, LH, østradiol eller progesteronhormonnivåer under menstruasjonssyklusene. Videre var ekkografisk undersøkelse av eggstokkene ved slutten av behandlingen normal hos alle pasienter og vist normalt utviklede follikler med normal størrelse. En pasient utviklet en allergisk reaksjon til gelen og 10 rapporterte ansiktskviser (5 av disse hadde en tidligere historie av kviser).

Ved oppsummering angir denne undersøkelsen at eksponering overfor 4-hydroksytamoksifen etter topiske påføringer øker med dosen, at plasmakonsentrasjoner av 4-hydroksytamoksifen er lavere enn de typiske østradiolkonsentrasj onene (80 pg/ml) og at det ikke er noen detekterbare laboratoriebevis eller kliniske bevis på systemiske virkninger.

Litteratur

Barrat, J., B. de Lignillres, L. Marpeau, L. Larue, S. Fournier, K. Nahoul, G. Linares, H. Giorgi og G. Contesso, Effet in vivo de 1'administration locale de progestllrone sur 1'activitn mitotique des galactophores humains, J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. 19: 269-274 (1990) (fransk).

Bodian, C.A., K.H. Perzin, R. Lattes, P. Hoffman og Abernathy, Prognostic significance of benign proliferative breast disease, Cancer, 71(12): 3896-907 (1993).

Bronaugh og Maibach, Percutaneous Absorption: Drugs Cosmetics Mechanisms Methodology, Marcel Dekker 1999.

Carter, C.L., D.K. Corle, M.S. Micozzi, A. Schatzkin og P.R. Taylor, A prospective study of the development of breast cancer in 16,692 women with benign breast disease, Am. J. Epidemiol., 128: 467-77 (1988).

Carthew, P., P.N. Lee, RE. Edwards, R T. Heydon, B M. Nolan, E.A. Martin, Cumulative exposure to tamoxifen: DNA adducts and liver cancer in the rat, Arch. Toxicol., 75: 375-80 (2001).

Chetrite, G., C. Varin, L. Delalonde, J.R. Pasqualini, Effect of promegestone, tamoxifen, 4-hydroxytamoxifen and ICT 164,384 on the oestrone sulphatase activity of human breast cancer cells, Anticancer Res., 13(4) 931-4 (juli-august 1993).

Dietze, E.C., L.E. Caldwell, S.L. Grupin, M. Mancini, og V.L. Seewald, Tamoxifen, but not 4-hydroxytamoxifen initiates apoptosis in p53(-) normal human mammary epithelial cells by inducing mitochondrial depolarization, J. Biol. Chem., 276(7): 5384-94 (16. februar, 2001).

Dupont, W.D. og D.L. Page, Risk factors for breast cancer in women with proliferative breast disease, New England J. Med., 312(3): 146-51 (1985).

Dupont, W.D., D.L. Page, F.F. Pari, CL. Vnencak-Jones, W.D. Plummer, M.S. Rados og P.A. Schuyler, Long-term risk of breast cancer in women with fibroadenoma, New England J. Med, 3310(1): 10-15 (1994).

Fentiman, I.S., Tamoxifen and mastalgia. An emerging indication, Drugs 32: 477-80

(1986).

Fentiman, I.S., M. Caleffi, H. Hamed, og M.A. Chaudary, Dosage and duration of tamoxifen treatment for mastalgia: a controlled trial, British Journal of Surgery 75: 845-46 (1988).

Fentiman, I.S., M. Caleffi, H. Hamed, og M.A. Chaudary, Studies of tamoxifen in women with mastalgia, British Journal of Clinical Practice, Supplement 68, 43(11): 34-35 (1989).

Fitzgibbons, P.L., D.E. Henson, og R. V. Hutter, Benign breast changes and the risk for subsequent breast cancer: an update of the 1985 consensus statement. Cancer Committee of the college of American Pathologists, Arch. Pathol. Lab. Med., 122: 1053-55 (1998).

Giambiagi, N. og J.R. Pasqualini, Immunological differences between the estradiol-, tamoxifen and 4-hydroxy-tamoxifen estrogen receptor complexes detected by two monoclonal antibodies, J. Steroid Biochem., 30(1-6): 213-7 (1988).

Hoxumi, Y., M. Kawano, T. Saito og M. Miyata, Effect of tamoxifen on serum lipid metabolism, J. Clin. Endocrinol. Metab., 83(5): 1633-35 (1998).

Jordan, V.C., Metabolites of tamoxifen in animals and man: identification, pharmacology, and significance, Breast Cancer Res. Treat, 2(2) 123-38 (1982).

Korenman SG, Stevens RH, Carpenter LA, Robb M, Niswender GD, Sherman BM. Estradiol radioimmunoassay with out chromatography: procedure, validation and normal values, J. Clin. Endocrinol Metab., 38: 718-20 (1974).

Kri eger, N. og R. A. Hiatt, Risk of breast cancer after benign breast diseases. Variation by histologic type, degree of atypia, age at biopsy and length of follow-up, Am. J. Epidemiol., 135: 619-31 (1992).

Kuiper, G.G.J.M., B. Carlsson, K. Grandien, E. Enmark, J. Heggblad, S. Nilsson, J. Gustafsson, Comparison of the ligand binding specificity and transcript tissue distribution of estrogen receptors a and P, Endocrinology, 138: 863-870 (1997).

Kuttenn, F. og P. Mauvais-Jarvis, Intratumoral levels and metabolism of 4-hydroxytamoxifen after percutaneous administration at the breast level, CR. Acad. Sei. III. 300: 457-462 (1985) (fransk).

Lee, K.H., B.A. Ward, Z. Desta, D.A. Flockhart og D.R. Jones, Quantification of tamoxifen and three metabolites in plasma by high-performance liquid chromatography with fluorescence detection: application to a clinical trial, J. Chromatogr. B. Analyt. Technol. Biomed. Life Sei., 791(1-2): 245-53 (2003). Malet C, A. Gompel, P. Spritzer, N Bricourt, NH Yaneva, I. Mowszowicz, F. Kutten og P Mauvais Jarvis, Tamoxifen and hydroxytamoxifen isomers versus estradiol effects on normal human breast cells in culture, Cancer Research, 48: 7193-7199 (1988).

Mauvais-Jarvis, P., N. Baudot, D. Castaigne, P. Banzet, og F. Kuttenn, Trans- 4-hydroxytamoxifen concentration and metabolism after local percutaneous administration to human breast, Cancer Research, 46: 1521-1525 (1986).

Nishino, M.K. Hayakawa, Y. Nakamura, T. Morimoto og S. Mukaihara, Effects of tamoxifen on hepatic fat content and the development of hepatic steatosis in patients with breast cancer: high frequency of involvement and rapid reversal after completion of tamoxifen therapy, AJR Am. J. Roentgenol., 180(1): 129-34 (2003).

Pujol, H., J. Girault, P. Rouanet, S. Fournier, J. Grenier, J. Simony, J.B. Fourtillan, og J.L. Pujol, Phase 1 study of percutaneous 4-hydroxy-tamoxifen with analyses of 4-hydroxy-tamoxifen concentrations in breast cancer and normal breast tissue, Cancer Chemother. Pharmacol., 36: 493-498 (1995).

Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Alfonso R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, sidene 836-858.

Robertson og Katzenellenbogen, J. Org. Chem., 47: 2387 (1982).

Robertson, D.W., J.A. Katzenellenbogen, D.J. Long, E.A. Rorke og B.S. Katzenellenbogen, Tamoxifen antiestrogens. A comparison of the activity, pharmacokinetics, and metabolic activation of the cis and trans isomers of tamoxifen, J. Steroid Biochemistry, 16(1): 1-13 (1982).

Sauvez, F., D. Salin-Drouin, M. Attia, H. Bertheux, og R. Forster, Cutaneously applied 4-hydroxytamoxien is not carcinogenic in female rats. Carcinogenesis, 20: 843-50 (1999).

Shushan, A., T. Peretz, B. Uziely, A. Lewin og S. Mor-Yosef. Ovarian cysts in premenopausal and postmenopausal tamoxifen treated women with breast cancer, Am. J. Obstet Gynecol., 174(1): 141-44 (1996).

Tan-Chiu, E., J. Wang, J.P. Costantino, S. Paik, C. Butch, D.L. Wicherham, B. Fisher og N. Wolmark, Effects of tamoxifen on benign breast disease in women at high risk for breast cancer, 95(4): 302-07 (2003).

Wijayaratne, A.L., S.C. Nagel, L.A. Paige, D.J. Christensen, J.D. Norris, D.M. Fowlkes, og D.P. McDonnell, Comparative Analyses of Mechanistic Difference among Antiestrogens, Endocrinology, 140(12): 5828-5840 (1999).

Claims (16)

1. Anvendelse av 4-hydroksytamoksifen til fremstilling av et medikament for behandling av godartet brystsykdom, hvori nevnte godartede brystsykdom annen enn gynecomastia, hvori nevnte medikament er i en form som er egnet for perkutan administrering og hvori nevnte 4-hydroksytamoksifen er formulert i en hydroalkoholgel eller hydroalkoholoppløsning som inneholder en penetrasjonsforsterker, en vandig bærer, en alkoholisk bærer og et geleringsmiddel, hvor nevnte penetreringsforsterker er i sopropylmyri stat.

2. Anvendelse som angitt i krav 1, hvori ca. 0,25 til 2,0 mg/bryst, fortrinnsvis ca. 0,5 til 1,0 mg/bryst av nevnte 4-hydroksytamoksifen kan administreres til nevnte pasient pr dag.

3. Anvendelse som angitt i krav 1 eller 2, hvori nevnte hydroalkoholiske sammensetning omfatter et nøytraliserende middel.

4. Anvendelse som angitt i ethvert av kravene 1 til 3, hvori nevnte hydroalkoholiske sammensetning omfatter: a) ca. 0,01 til 1%, fortrinnsvis ca 0,01% til 0,20% regnet på vekt av 4-hydroksytamoksifen, b) ca. 0,5% til 2% regnet på vekt av i sopropylmyri stat, c) ca. 60% til 75% regnet på vekt av absolutt alkohol, d) ca. 25% til 40% regnet på vekt av vandig bærer, e) ca. 0,5% til 5% regnet på vekt av geleringsmiddel, hvori prosentandelen av komponentene er vekt til vekt av sammensetningen.

5. Anvendelse som angitt i krav 4, hvori nevnte 4-hydroksytamoksifen utgjør ca 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,04%, 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09%, 0,10%, 0,11%, 0,12%, 0,13%, 0,14%, 0,15%, 0,16%, 0,17%, 0,18%, 0,19% eller 0,20% regnet på vekten av sammensetningen.

6. Anvendelse som angitt i ethvert av kravene 4 eller 5, hvori nevnte i sopropylmyri stat utgjør ca 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4%, 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, 1,9% eller 2,0% regnet på vekten av sammensetningen.

7. Anvendelse som angitt i ethvert av kravene 4 til 6, hvori alkoholen er etanol eller isopropanol og utgjør i absolutt form ca 60% til 75% regnet på vekten av sammensetningen.

8. Anvendelse som angitt i ethvert av kravene 4 til 7, hvori nevnte vandige bærer er en fosfatbufret oppløsning og utgjør ca 25% til 40% regnet på vekten av sammensetningen.

9. Anvendelse som angitt i ethvert av kravene 4 til 8, hvori nevnte geleringsmiddel er en poly akryl syre, hydroksypropylcellulose eller andre cellulosederivater og utgjør ca. 0,5% til 5% regnet på vekten av sammensetningen.

10. Anvendelse som angitt i ethvert av kravene 4 til 9, hvori nevnte hydroalkoholiske sammensetning ytterligere omfatter et nøytraliserende middel valgt fra gruppen som består av natriumhydroksid, ammoniumhydroksid, kaliumhydroksid, arginin, aminometylpropanol, trolamin og trometamin, hvor nevnte nøytraliserende middel er tilstede i et nøytraliserende middel/geleringsmiddelforhold mellom ca. 4:1 og 1:1.

11. Anvendelse som angitt i ethvert av kravene 4 til 10, hvor nevnte hydroalkoholiske sammensetning blir pakket i en enhetsdosepakke eller i en flertallsdosebeholder med en utmålingspumpe.

12. Anvendelse som angitt i ethvert av kravene 1 til 11, hvori nevnte godartede brystsykdom er en prolifererende brystsykdom.

13. Anvendelse som angitt i krav 12, hvori nevnte prolifererende brystsykdom er valgt fra gruppen som består av adenose, cyster, ductus ectasia, fibroadenom, fibrocystisk sykdom, fibrose, hyperplasi og metaplasi.

14. Anvendelse som angitt i ethvert av kravene 1 til 17, hvor nevnte godartede brystsykdom har en østrogenrelatert komponent.

15. Anvendelse i følge krav 1 for fremstilling av et medikament for forhindring av godartet brystsykdom hos en pasient med risiko for å utvikle brystkreft.

16. Anvendelse som angitt i krav 15, hvori pasienten er premenopausal.