ES2306111T3 - Tratamiento y prevencion de enfermedades benignas de mamas con 4-hidroxitamoxifeno. - Google Patents
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Abstract
Uso de 4-hidroxitamoxifeno para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad benigna de mama, en el que dicha enfermedad benigna de mama es diferente de la mastalgia y diferente de la ginecomastia, en el que dicho medicamento se encuentra en una forma adecuada para la administración percutánea, y en el que dicho 4-hidroxitamoxifeno se formula en un gel hidroalcohólico o solución hidroalcohólica que contiene un potenciador de la penetración, un vehículo acuoso, un vehículo alcohólico y un agente gelificante, siendo dicho potenciador de la penetración isopropil miristato.
Description
Tratamiento y prevención de enfermedades
benignas de mamas con 4-hidroxitamoxifeno.
La presente invención se refiere al tratamiento
y prevención de enfermedades benignas de mama con
4-hidroxitamoxifeno (4-OHT), según
las reivindicaciones.
Enfermedad benigna de mama se refiere a una
constelación de aberraciones no malignas comunes en el tejido
mamario. Entre estas aberraciones se incluyen numerosas lesiones que
tienen características histológicas bien definidas, y se pueden
clasificar como proliferativas o no proliferativas. Entre los
ejemplos destacados se incluyen adenosis, quistes, ectasia de
conducto mamario, fibroadenoma, enfermedad fibroquística, fibrosis,
hiperplasia y metaplasia. Debido a que las enfermedades benignas de
mama están relacionadas con estrógeno, la población afectada son
principalmente mujeres adultas premenopáusicas. En esta población,
las enfermedades benignas de mama pueden interferir con la
fertilidad y el uso de anticonceptivos, y las opciones actuales de
tratamiento pueden afectar de manera adversa a la calidad de vida de
la paciente.
Aunque las enfermedades benignas de mama
raramente plantean una amenaza inmediata a la salud de la paciente,
frecuentemente provocan una ansiedad emocional persistente y dolor
físico. En particular, las lesiones benignas se deben evaluar
histológicamente para diferenciarlas del cáncer de mama. Dichas
evaluaciones son caras, largas, frecuentemente invasivas (por
ejemplo, aspiraciones repetitivas con aguja, biopsias y lavados de
los conductos) y dolorosas, y someten a la paciente a elevado
estrés emocional.
De manera adicional, numerosos estudios han
demostrado que las mujeres con un historial de enfermedades benignas
de mama tienen un mayor riesgo de cáncer de mama (Dupont, 1985;
Fitzgibbons, 1998; Carter 1988; y Krieger, 1992). El nivel de
riesgo varía por el tipo de lesión benigna. Por ejemplo, el
fibroadenoma aumenta el riesgo de cáncer de mama invasivo en 2,2
veces, la adenosis aumenta el riesgo en 3,7 veces, la atipia del
conducto mamario aumenta el riesgo en 3,9 veces y la hiperplasia
atípica aumenta el riesgo en 5,3 veces (Dupont, 1985; Bodian, 1993;
Dupont, 1994). El riesgo para desarrollar cáncer de mama aumenta de
manera adicional cuando la presencia de una enfermedad benigna de
mama se combina con una historial familiar de cáncer de mama. Por
ejemplo, la atipia combinada con un historial familiar de cáncer de
mama aumenta el riesgo de una paciente de desarrollar el cáncer en
11 veces (Dupont, 1985).
La administración del fármaco tamoxifeno para el
cáncer de mama reduce de manera significativa el riesgo de que una
paciente desarrolle una enfermedad benigna de mama
(Tan-Chiu, 2003). En este aspecto, el tamoxifeno
funciona mediante unión competitiva a los receptores de estrógeno,
bloqueando de este modo los efectos del estrógeno en las células
mamarias. En general, el tamoxifeno reduce el riesgo de desarrollar
enfermedades benignas de mama en un 28%, pero la reducción varía
según el tipo de enfermedad. Un estudio reciente describió
descensos estadísticamente significativos del 41% para la adenosis,
34% para los quistes, 28% para la ectasia de conductos mamarios,
33% para la enfermedad de fibroquística, 40% para la hiperplasia y
un 49% para la metaplasia. Para las mujeres menores de 50 años, la
administración de tamoxifeno redujo en un 41% la necesidad de
biopsias mamarias. Las implicaciones psicológicas y económicas de
dichas reducciones son enormes.
A pesar de estas ventajas, el tamoxifeno tiene
inconvenientes significativos. Su acción impacta potencialmente en
cada célula portadora de estrógeno en el organismo, y, tanto como
agonista como antagonista, el tamoxifeno provoca un amplio rango de
efectos sistémicos. Estos efectos aumentan el riesgo de cáncer de
endometrio y sarcoma, hiperplasia de endometrio y pólipos, quistes
ováricos, trombosis venosa profunda y embolia pulmonar, cambios en
los niveles de enzimas en el hígado y esteatosis hepática,
hiperlipidemia y toxicidades oculares, incluyendo cataratas
(Shushan, 1996; Nishino, 2003; Hoxumi, 1988). La administración de
tamoxifeno oral impide el embarazo, incluso dos meses después de
detener el tratamiento, e impide el uso de anticonceptivos
hormonales. De manera adicional, las pacientes tratadas con
tamoxifeno oral presentan golpes de calor, descarga vaginal,
depresión, amenorrea y náuseas (Ibis, 2002; Fentiman, 1986, 1988,
1989).
Por lo tanto, existe una gran necesidad de
métodos para tratar y prevenir enfermedades benignas de mama sin
provocar efectos secundarios sistémicos significativamente adversos,
de manera particular en la población premenopáusica.
La presente invención se refiere al uso de
4-hidroxitamoxifeno para la preparación de un
medicamento para tratar enfermedades benignas de mama. Esta
estrategia de tratamiento según las reivindicaciones se realiza de
manera tópica, dando lugar a un menor nivel de fármaco en el plasma
que mediante el tamoxifeno oral.
La presente invención también se refiere al uso
de 4-hidroxitamoxifeno para la preparación de un
medicamento para la prevención de enfermedades benignas de mama
según las reivindicaciones. Como con la estrategia del tratamiento,
la estrategia profiláctica también se realiza de manera tópica.
Para los objetivos de la profilaxis o el
tratamiento, el 4-hidroxitamoxifeno se puede
administrar mediante cualquier medio que lo libere a las células
portadoras de receptores de estrógeno in vivo. Tal como se
ha indicado, la administración se realiza percutáneamente (de manera
tópica), para evitar el efecto de primera aplicación ("first
pass") y el metabolismo hepático relacionado del
4-hidroxitamoxifeno. Para la administración
percutánea, el 4-hidroxitamoxifeno se puede aplicar
a cualquier superficie de la piel. La aplicación a las mamas es
ventajosa ya que el 4-hidroxitamoxifeno tiende a
concentrarse en tejidos subcutáneos locales con receptores de
estrógeno cuando se administra
percutáneamente.
percutáneamente.
Para llevar a cabo la invención son adecuadas un
amplio rango de formulaciones tópicas, incluyendo concretamente
soluciones hidroalcohólicas y geles hidroalcohólicos. La
concentración de 4-hidroxitamoxifeno en estas
formulaciones puede variar, pero una dosis debería dar lugar a
concentraciones locales en tejido de
4-hidroxitamoxifeno que se opongan de manera eficaz
a los efectos estrogénicos inducidos.
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La figura 1 representa el metabolismo del
tamoxifeno.
La figura 2 representa las concentraciones en
plasma de 4-hidroxitamoxifeno en mujeres sanas
después de la administración cutánea.
\vskip1.000000\baselineskip
Un aspecto importante de la presente invención
es el descubrimiento sorprendente de que el
4-hidroxitamoxifeno, cuando se administra
percutáneamente, es eficaz tanto para el tratamiento como para la
prevención de enfermedades benignas de mama. Además, el
4-hidroxitamoxifeno administrado percutáneamente da
lugar a niveles inferiores del fármaco (4-OHT) en
plasma que la dosis estándar de tamoxifeno oral y en casi ninguno de
los otros metabolitos hallados después de la administración de
tamoxifeno oral, que debería traducirse en menos efectos secundarios
adversos (Lee, 2003). Por consiguiente, el
4-hidroxitamoxifeno percutáneo es una alternativa al
tamoxifeno tanto para el tratamiento como para la prevención en
este contexto.
El compuesto
4-hidroxitamoxifeno, o
1-[4-(2-N-dimetilaminoetoxi)fenil]-1-(4-hidroxifenil)-2-fenil-1-buteno,
constituye un metabolito activo del compuesto anti-estrógeno bien caracterizado, tamoxifeno. Debido a la presencia de un doble enlace entre dos átomos de carbono, el 4-hidroxitamoxifeno existe en dos formas estereoisoméricas. Según la bibliografía médica y bioquímica, las formas isoméricas del 4-hidroxitamoxifeno se designan de manera habitual como isómeros cis y trans. Sin embargo, desde una perspectiva puramente química, esta designación no es estrictamente precisa ya que cada átomo de carbono del doble enlace no contiene un grupo químico idéntico. Por lo tanto, es más apropiado referirse a los isómeros como configuraciones E (la denominada forma cis) y Z (la denominada forma trans). Tanto los isómeros E como los isómeros Z del 4-hidroxitamoxifeno, solos o combinados, son útiles según la presente invención. Sin embargo, el isómero Z es preferente, ya que es más activo que el isómero E.
constituye un metabolito activo del compuesto anti-estrógeno bien caracterizado, tamoxifeno. Debido a la presencia de un doble enlace entre dos átomos de carbono, el 4-hidroxitamoxifeno existe en dos formas estereoisoméricas. Según la bibliografía médica y bioquímica, las formas isoméricas del 4-hidroxitamoxifeno se designan de manera habitual como isómeros cis y trans. Sin embargo, desde una perspectiva puramente química, esta designación no es estrictamente precisa ya que cada átomo de carbono del doble enlace no contiene un grupo químico idéntico. Por lo tanto, es más apropiado referirse a los isómeros como configuraciones E (la denominada forma cis) y Z (la denominada forma trans). Tanto los isómeros E como los isómeros Z del 4-hidroxitamoxifeno, solos o combinados, son útiles según la presente invención. Sin embargo, el isómero Z es preferente, ya que es más activo que el isómero E.
El 4-hidroxitamoxifeno actúa
como un modulador selectivo de receptores de estrógeno (SERM) que
muestra una especificidad de tejido para los tejidos receptores de
estrógeno. En el tejido mamario, funciona como un antagonista del
estrógeno. Estudios han demostrado que el
4-hidroxitamoxifeno puede regular la actividad
transcripcional de los receptores relacionados con el estrógeno, lo
cual puede contribuir a su actividad específica de tejido. In
vitro, el 4-hidroxitamoxifeno muestra más
potencia que el tamoxifeno, según se mide mediante la afinidad de
unión a receptores de estrógeno, o ER, y una afinidad de unión
similar al estradiol para receptores de estrógeno (Robertson y
otros, 1982; Kuiper y otros, 1997). El
Z-4-hidroxitamoxifeno inhibe 100
veces más el crecimiento en cultivos de células epiteliales de mama
humanas normales que el Z-tamoxifeno (Malet y otros,
1988).
Aunque el 4-hidroxitamoxifeno es
un metabolito del tamoxifeno, su utilidad para enfermedades benignas
de mama no está prevista por experiencias previas con el propio
tamoxifeno. El tamoxifeno se metaboliza extensamente en humanos,
tal como se muestra en la figura 1. De este modo, su acción in
vivo es el resultado neto de acciones individuales por el
compuesto parental y sus compuestos metabolitos que compiten por la
ocupación de los receptores en los tejidos diana. Por ejemplo,
véase Jordan, 1982. Cada uno de estos compuestos manifiesta
actividades biológicas diferentes e impredecibles en células
diferentes, determinadas en parte mediante el efecto individual de
cada compuesto sobre la conformación del receptor de estrógeno. Es
decir, la unión al receptor de estrógeno de cada compuesto genera
una única conformación receptor-ligando que agrupa
diferentes cofactores y da lugar a farmacologías diversas para los
diferentes compuestos (Wijayaratne y otros, 1999; Giambiagi y otros,
1988).
Se han descrito varios ejemplos de estos efectos
diversos. Por ejemplo el tamoxifeno, pero no el
4-hidroxitamoxifeno, es un potente carcinógeno del
hígado de rata. (Carthew y otros, 2001; Sauvez y otros, 1999). De
manera adicional, el tamoxifeno, pero no el
4-hidroxitamoxifeno inicia, según se indica, la
apoptosis en células epiteliales mamarias humanas normales p53(-)
(Dietze y otros, 2001). En cambio, el
4-hidroxitamoxifeno muestra un efecto inhibidor
significativo en la actividad de la estrona sulfatasa en las líneas
de células cancerígenas mamarias, mientras que el tamoxifeno tiene
poco o ningún efecto en este aspecto (Chetrite y otros, 1993).
Los procedimientos para la preparación de
4-hidroxitamoxifeno son bien conocidos. La patente
de Estados Unidos No. 4.919.937 describe una síntesis, derivada de
Robertson y Katzenellenbogen, 1982, que sucede en las etapas:
Etapa 1 - Reacción entre
4-(\beta-dimetilaminoetoxi)-\alpha-etildesoxibenzoína
y bromuro de p-(2-tetrahidropiraniloxi)fenil
magnesio;
Etapa 2 - De manera paralela a la etapa 1, la
formación de
1-(4-hidroxifenil)-2-fenil-1-butanona
mediante la hidroxilación de
1,2-difenil-1-butanona;
Etapa 3 - Reacción entre los productos de las
etapas 1 y 2 para formar
1-(4-dimetilaminoetoxifenil)-1-[p-2-tetrahidropiraniloxi)fenil]-2-fenil-1-butanol;
Etapa 4 - Deshidratación con metanol/ácido
clorhídrico produce
1-[p-(\beta-dimetilaminoetoxi)fenil]-Z-1-(p-hidroxifenil)-2-fenil-1-buteno
= 4-OH-tamoxifeno, una mezcla de
isómeros E y Z;
Etapa 5 - Separación de los isómeros E y
Z mediante cromatografía y cristalización hasta actividad
específica constante.
Según la presente invención, el
4-hidroxitamoxifeno se puede administrar a una
paciente diagnosticada con una enfermedad benigna de mama. Tal como
se utiliza en la presente invención, el término "enfermedad
benigna de mama" se refiere a una constelación de aberraciones
no malignas comunes en el tejido mamario. Las aberraciones pueden
ser proliferativas o no proliferativas. De manera preferente,
comprenderán un componente relacionado con el estrógeno, ya que se
cree que el 4-hidroxitamoxifeno ejerce su efecto
principalmente mediante la acción sobre los receptores de
estrógeno. Entre los ejemplos de enfermedades benignas de mama
tratables mediante los presentes métodos se incluyen adenosis,
quistes, ectasia de conducto mamario, fibroadenoma, fibrosis,
hiperplasia, metaplasia y otros cambios fibroquísticos. Cada una de
estas enfermedades, frecuentemente referidas como "cambios" o
"condiciones" debido a su prevalencia, tiene características
histológicas y clínicas bien definidas.
La "adenosis" se refiere a una enfermedad
glandular generalizada de la mama. Habitualmente implica un aumento
de los lóbulos mamarios, que contienen más glándulas que lo
habitual. En la "adenosis esclerosante" o "adenosis
fibrosa", los lóbulos aumentados están distorsionados por tejido
fibrosos de tipo cicatriz.
Los "quistes" son bolsas anormales rellenas
de material fluido o semisólido y recubiertas por células
epiteliales mamarias, que se desarrollan en las estructuras
lobulares. Se inician como un exceso de fluido en el interior de
las glándulas mamarias, pero pueden crecer hasta proporciones en que
estiran el tejido mamario circundante, causando dolor. Los
"fibroquistes" son lesiones quísticas restringidas por, o
situadas en, una cantidad visible de tejido conectivo fibroso.
La "ectasia de conductos mamarios" se
refiere a la dilatación de conductos mamarios por lípidos o restos
celulares. La ruptura de los conductos induce a la infiltración por
granulocitos y células plasmáticas.
El "fibroadenoma" se refiere a tumores
benignos que derivan de epitelio glandular y contienen un estroma
visible de fibroblastos proliferantes y tejidos conectivo.
La "fibrosis" se refiere simplemente a una
prominencia de tejido fibroso en la mama.
La "hiperplasia" se refiere a un exceso de
crecimiento de células, en la que varias capas de células recubren
la membrana basal, sin formación de tumor. La hiperplasia aumenta el
volumen del tejido mamario. En la "hiperplasia epitelial",
están implicadas las células que recubren los conductos y lóbulos
mamarios, dando lugar a los términos "hiperplasia de los
conductos" e "hiperplasia lobular". En base a una
determinación histológica, la hiperplasia se puede caracterizar
como "habitual" o "atípica".
La "metaplasia" se refiere a un fenómeno en
el que un tejido diferenciado de un tipo se transforma en un tejido
diferenciado de otro tipo. La metaplasia resulta frecuentemente de
un cambio ambiental y permite que las células soporten mejor el
cambio.
La presente invención también prevé la
administración de 4-hidroxitamoxifeno de manera
profiláctica. En particular, la administración profiláctica es útil
en pacientes con un riesgo elevado de desarrollar cáncer de mama.
Muchos factores de riesgo para el cáncer de mama están bien
establecidos. Por ejemplo, el historial familiar de cáncer de mama,
el historial personal de cáncer de mama, enfermedades benignas de
mama previas e irradiación previa de las mamas colocan a una
paciente con un grado elevado de riesgo para el desarrollo del
cáncer de mama. Ente los factores de riesgo genéticos particulares
se incluyen las mutaciones BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK-2
y p53. Ciertos factores de riesgo relacionados con el estilo de
vida para las mujeres incluyen retraso de los partos hasta una edad
posterior a los 30 años, el uso durante mucho tiempo de
anticonceptivos orales, y el uso durante mucho tiempo de terapia de
sustitución de hormonas. Un profesional médico puede evaluar estos
y otros factores de riesgo para determinar si una paciente se
beneficiará del uso profiláctico de
4-hidroxitamoxifeno. Al realizar dicha valoración,
el profesional puede utilizar el modelo de Gail.
El 4-hidroxitamoxifeno es
particularmente útil para prevenir enfermedades benignas de mama en
mujeres premenopáusicas. En esta población, un
anti-estrógeno debe competir con cantidades elevadas
de estrógeno circulante para ocupar los receptores de estrógenos.
Debido a que el 4-hidroxitamoxifeno tiene 100 veces
más afinidad para los receptores de estrógeno que el tamoxifeno, es
más capaz de competir por los receptores a dosis bajas. La capacidad
de utilizar una dosis baja tiene una importancia particular en un
contexto profiláctico, en el que la exposición de una paciente al
fármaco es de larga duración y los efectos secundarios son menos
tolerables.
Según la presente invención, el
4-hidroxitamoxifeno se libera mediante
"administración percutánea", una expresión que indica
cualquier modo de liberación de un fármaco desde la superficie de la
piel de una paciente, a través del estrato córneo, la epidermis y
capas de la dermis, y hasta la microcirculación. Esto se realiza de
manera habitual mediante difusión bajo una concentración de
gradiente. La difusión puede ocurrir mediante la penetración
celular (a través de las células), la penetración intercelular
(entre las células), la penetración transapendicular (a través de
folículos pilosos, sudor, y glándulas sebáceas) o cualquier
combinación de los mismos.
La administración percutánea de
4-hidroxitamoxifeno ofrece varias ventajas. En
primer lugar, evita el metabolismo hepático que aparece
posteriormente a la administración oral
(Mauvais-Jarvis y otros, 1986). En segundo lugar,
la administración percutánea reduce significativamente la exposición
sistémica al fármaco, y los riesgos concomitantes de receptores de
estrógeno que se activan de manera no específica en el cuerpo; la
razón de ello es que el 4-hidroxitamoxifeno tópico
se absorbe principalmente en tejidos locales. En particular, cuando
el 4-hidroxitamoxifeno se aplica de manera
percutánea en las mamas, se acumulan concentraciones elevadas en el
tejido mamario, presumiblemente debido a muchos receptores de
estrógenos presentes en el mismo, sin crear una concentración
elevada en plasma (Mauvais-Jarvis y otros,
supra). Según la presente invención, por tanto, el
4-hidroxitamoxifeno se puede aplicar a cualquier
superficie de la piel, pero preferiblemente a una o ambas mamas.
Aunque la invención no se limita a ninguna
teoría en particular, los efectos secundarios clínicamente
significativos de agentes anti-estrógeno aparecen
cuando los agentes desplazan al estradiol en tejidos que no son
diana. Debido a que el 4-hidroxitamoxifeno y el
estradiol tienen afinidades de unión similares por los receptores
de estrógeno, una competición entre ellos por la unión al receptor
sería aproximadamente igual cuando la concentración de cada
compuesto se aproxima entre sí. Si la concentración de
4-hidroxitamoxifeno supera la concentración de
estradiol, el primero se unirá de manera preferente a los receptores
de estrógeno, y viceversa.
Por consiguiente, se prefieren dosis de
4-hidroxitamoxifeno que dan lugar a concentraciones
en plasma inferiores a aproximadamente 80 pg/mL, es decir, la
concentración promedio de estradiol en mujeres premenopáusicas
normales. Más preferentemente, dosis de
4-hidroxitamoxifeno que darán lugar a
concentraciones en plasma inferiores a aproximadamente 50 pg/mL. La
dosis diaria a administrar se puede estimar inicialmente en base a
los coeficientes de absorción del
4-hidroxitamoxifeno, la concentración en tejido
mamario que se desea, y la concentración en plasma que no debería
superarse. Naturalmente, la dosis inicial se puede optimizar en cada
paciente, dependiendo de las respuestas individuales.
Tal como se ha indicado anteriormente, mediante
la liberación de 4-hidroxitamoxifeno en el tejido
mamario, se pueden conseguir concentraciones elevadas en el tejido
sin aumentar de manera simultánea los niveles en plasma de
4-hidroxitamoxifeno hasta un punto en el que aparece
una competición sistémica significativa por los receptores de
estradiol. A una dosis percutánea de 1 mg/mama/día, la concentración
de 4-hidroxitamoxifeno en el tejido mamario supera
las concentraciones de estradiol normales en tejido mamario en un
factor de 4. (Barrat y otros, 1990; Pujol y otros, supra).
Además, el 4-hidroxitamoxifeno aplicado de esta
manera alcanza concentraciones en el tejido mamario que son de un
orden de magnitud más elevado que las concentraciones en plasma, es
decir, 10:1. En cambio, la proporción de
4-hidroxitamoxifeno en el tejido mamario con
respecto al plasma después de la administración oral de tamoxifeno
es de aproximadamente 5:1.
En una formulación percutánea, dosis del orden
de 0,25-2,0 mg/mama/día de
4-hidroxitamoxifeno deberían conseguir el resultado
deseado, siendo preferentes dosis de aproximadamente
0,5-1,0 mg/mama/día. En realizaciones particulares,
la dosificación es aproximadamente 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5 ó 2,0
mg/mama/día de 4-hidroxitamoxifeno.
La administración percutánea se puede realizar
principalmente de dos maneras diferentes: (i) mezclando un
compuesto terapéuticamente activo o su sal farmacéuticamente
aceptable no tóxica con portadores farmacéuticos adecuados y, de
manera opcional, potenciadores de la penetración para formar
ungüentos, emulsiones, lociones, soluciones, cremas o geles, en la
que una cantidad de dicho preparado se aplica sobre una cierta área
de la piel, o (ii) incorporando la sustancia terapéuticamente
activa en parches o sistemas de liberación transdérmica según la
tecnología conocida.
La eficacia de la administración percutánea del
fármaco depende de muchos factores, incluyendo la concentración del
fármaco, el área superficial de aplicación, tiempo y duración de la
aplicación, radiación previa, hidratación de la piel, temperatura
de la piel, propiedades fisicoquímicas del fármaco, y división del
fármaco entre la formulación y la piel. Las formulaciones de
fármacos destinadas al uso percutáneo sacan provecho de estos
factores para conseguir una liberación óptima. Dichas formulaciones
comprenden frecuentemente potenciadores de penetración que mejoran
la absorción percutánea mediante la reducción de la resistencia del
estrato córneo alterando sus propiedades fisioquímicas de modo
reversible, cambiando la hidratación en el estrato córneo, actuando
como codisolvente, o cambiando la organización de lípidos y
proteínas en los espacios intercelulares. Entre dichos
potenciadores de absorción percutánea se incluyen tensoactivos,
DMSO, alcohol, acetona, propilenglicol, polietilenglicol, ácidos
grasos o alcoholes grasos y sus derivados, hidroxiácidos,
pirrolidonas, urea, aceites esenciales y mezclas de los mismos.
Además de potenciadores químicos, los métodos físicos pueden
aumentar la absorción percutánea. Por ejemplo, los vendajes
oclusivos inducen a la hidratación de la piel. Otros métodos
físicos incluyen la iontoforesis y la sonoforesis, que utilizan
campos eléctricos y ultrasonido de alta frecuencia,
respectivamente, para aumentar la absorción de fármacos que se
absorben escasamente debido a su tamaño y características
iónicas.
Los muchos factores y métodos relativos a la
administración percutánea del fármaco se revisan en REMINGTON: THE
SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, Alfonso R. Gennaro (Lippincott
Williams y Wilkins, 2000), en las páginas 836-58, y
en PERCUTANEOUS ABSORPTION: DRUGS COSMETICS MECHANISMS METHODOLOGY,
Bronaugh y Maibach (Marcel Dekker, 1999). Tal como ponen de
manifiesto estas publicaciones, los técnicos del sector farmacéutico
pueden manipular los diversos factores y métodos para conseguir una
administración percutánea eficaz.
El 4-hidroxitamoxifeno es una
molécula grande y muy lipofílica; por tanto, sin la ayuda de
potenciadores de la penetración apenas penetra en la piel. Por
consiguiente, las formulaciones de
4-hidroxitamoxifeno utilizadas en la presente
invención comprenden isopropil miristato como potenciador.
Para la administración percutánea, el
4-hidroxitamoxifeno se puede liberar en una
formulación de ungüento, crema, gel, emulsión (loción), polvo,
aceite o formulación similar. Para este fin, la formulación puede
comprender aditivos excipientes habituales, incluyendo aceites
vegetales tales como aceite de almendra, aceite de oliva, aceite de
nuez de melocotón, aceite de cacahuete, y aceite de ricino, aceites
de animales, DMSO, grasas y sustancias de tipo grasa, lipoides de
lanolina, fosfátidos, hidrocarburos tales como parafinas, gelatina
de petróleo, ceras, agentes emulsionantes detergentes, lecitina,
alcoholes, carotina, polioles o poliglicoles tales como glicerol (o
glicerina), éteres de glicerol, glicoles, éteres de glicol,
polietilenglicol, polipropilenglicol, alcoholes grasos no
volátiles, ácidos, ésteres, compuestos alcohólicos volátiles, urea,
talco, derivados de celulosa, agentes colorantes, antioxidantes y
conservantes.
El 4-hidroxitamoxifeno también
se puede administrar a través de un parche transdérmico. En una
realización, el parche comprende una reserva de la fórmula de
4-hidroxitamoxifeno. El parche puede comprender (a)
una lámina de soporte impermeable a la solución, (b) un elemento de
tipo capa que tiene una cavidad, (c) una membrana microporosa o
semipermeable, (d) una capa auto-adhesiva, y (e)
opcionalmente, una película de soporte extraíble. El elemento de
tipo capa que tiene una cavidad puede estar formado por la lámina de
soporte y la membrana. Alternativamente, el parche puede comprender
(a) una lámina de soporte impermeable a la solución, (b) una espuma
de poros abiertos, una espuma de poros cerrados, una capa de tipo
tejido o una capa de tipo red fibrosa como reserva, (c) si la capa
según (b) no es auto-adhesiva, una capa
auto-adhesiva, y (d) opcionalmente, una película de
soporte extraíble.
En realizaciones preferentes de la invención, el
4-hidroxitamoxifeno se formula en un gel
hidroalcohólico. La cantidad de 4-hidroxitamoxifeno
en dicho gel puede variar desde aproximadamente 0,001 hasta
aproximadamente 1,0 gramos de 4-hidroxitamoxifeno
por 100 gramos de gel. De manera preferente, varía desde
aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 0,20 gramos de
4-hidroxitamoxifeno por 100 gramos de gel. De este
modo, la cantidad de 4-hidroxitamoxifeno puede ser
de aproximadamente 0,01; 0,02; 0,03; 0,04; 0,05; 0,06; 0,07; 0,08;
0,09; 0,10; 0,11; 0,12; 0,13; 0,14; 0,15; 0,16; 0,17; 0,18; 0,19 ó
0,20 gramos por 100 gramos de gel.
Las formulaciones de
4-hidroxitamoxifeno de la presente invención
comprenden isopropil miristato como potenciador de la penetración.
Cuando el isopropil miristato se utiliza en un gel, la cantidad
puede variar desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 5,0
gramos por 100 gramos de gel. De manera preferente, la cantidad de
isopropil miristato varía desde aproximadamente 0,5 hasta
aproximadamente 2,0 gramos por 100 gramos de gel. De este modo, la
cantidad de isopropil miristato puede ser aproximadamente 0,5; 0,6;
0,7; 0,8; 0,9; 1,0; 1,1; 1,2; 1,3; 1,4; 1,5; 1,6; 1,7; 1,8; 1,9 ó
2,0 gramos por 100 gramos de gel.
Las formulaciones de
4-hidroxitamoxifeno de la presente invención
comprenderán en general uno o más vehículos no acuosos, tales como
vehículos alcohólicos. Estos vehículos deberían ser capaces de
disolver tanto el 4-hidroxitamoxifeno como
cualquier potenciador de la penetración utilizado. También deberían
tener un punto de ebullición bajo, de manera preferente inferior a
100ºC a presión atmosférica, para permitir una rápida evaporación
después del contacto con la piel. Ente los ejemplos de vehículos no
acuosos adecuados se incluyen etanol, isopropanol y acetato de
etilo. Se prefieren el etanol y el isopropanol. En particular, el
etanol contribuye de manera eficaz a la absorción percutánea de
4-hidroxitamoxifeno mediante la rápida evaporación
después del contacto con la piel. La cantidad de vehículo no
acuosos absoluto en una formulación de gel varía entre 35% y 99,9%
en peso, de manera preferente ente 50% y 85%, de manera más
preferente entre 60% y 75%. De este modo, la cantidad de vehículo
no acuoso absoluto en una formulación de gel puede ser
aproximadamente de 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%,
69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74% ó 75%.
Las formulaciones también pueden comprender un
vehículo acuoso, el cual permite la solubilización de cualquier
molécula hidrofílica en la formulación y también provoca la
humidificación de la piel. Un vehículo acuoso también puede regular
el pH. Entre los vehículos acuosos se incluyen soluciones tampón
alcalinizantes y básicas, incluyendo soluciones tamponadas con
fosfato (por ejemplo, fosfato sódico dibásico o monobásico),
soluciones tamponadas de citrato (por ejemplo, citrato sódico o
citrato potásico) y simplemente agua purificada. La cantidad de un
vehículo acuoso varía de manera preferente entre 0,1% y 65% en peso
de la composición farmacéutica, de manera más preferente entre 15%
y 50%, y de manera aún más preferente entre 25% y 40%. De este modo,
la cantidad de un vehículo acuoso puede ser aproximadamente de 25%,
26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%,
39% ó 40%. En el caso de que las formulaciones contengan un vehículo
acuoso, la cantidad de vehículo alcohólico absoluto en una
formulación es de manera preferente desde aproximadamente un 60%
hasta aproximadamente un 75%.
Adicionalmente, las formulaciones de
4-hidroxitamoxifeno pueden comprender uno o más
agentes gelificantes para aumentar la viscosidad de una formulación
y/o para actuar como agente solubilizante. Dependiendo de la
naturaleza del agente gelificante, puede constituir entre 0,1% y 20%
en peso de la formulación, de manera preferente entre 0,5% y 10%, y
de manera aún más preferente entre 0,5% y 5%. De este modo, la
cantidad de un agente gelificante puede ser aproximadamente de
0,5%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4,0%, 4,5%, 5,0%, 5,5%,
6,0%, 6,5%, 7,0%, 7,5%, 8,0%, 8,5%, 9,0%, 9,5% ó 10%. Entre los
agente gelificantes preferentes se incluyen carbómeros, derivados
de celulosa, poloxámeros y poloxaminas. De manera más particular,
los agentes gelificantes preferentes son quitosano, dextrano,
pectinas, caucho natural y derivados de celulosa tales como etil
celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa,
hidroxiropil metil celulosa (HPMC) y carboximetil celulosa (CMC).
Un agente gelificante altamente preferente es hidroxipropil
celulosa.
Cuando una formulación comprende un agente
gelificante, en particular un polímero acrílico no preneutralizado,
puede comprender también de manera ventajosa un agente
neutralizante. La proporción agente neutralizante/agente
gelificante está de manera preferente entre 10:1 y 0,1:1, de manera
más preferente entre 7:1 y 0,5:1 y de manera aún más preferente
entre 4:1 y 1:1. De este modo, la proporción agente
neutralizante/agente gelificante puede ser aproximadamente 7:1,
6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1 ó 0,5:1. Un agente neutralizante
debería formar, en presencia del polímero, sales que son solubles
en el vehículo. Un agente neutralizante también debería permitir un
hinchamiento óptimo de las cadenas de polímero durante la
neutralización de cargas y la formación de sales de polímero. Entre
los agentes neutralizantes útiles se incluyen hidróxido sódico,
hidróxido amónico, hidróxido potásico, arginina,
aminometilpropanol, trolamina y trometamina. Los expertos en la
materia seleccionarán un agente neutralizante según el tipo de
agente gelificante utilizado en una formulación. Sin embargo, cuando
se utilizan derivados de celulosa como agente gelificantes, no se
requieren agentes neutralizantes
La Tabla 1 describe la composición de dos
formulaciones de gel de 4-hidroxitamoxifeno
altamente preferentes.
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La referencia a los siguientes ejemplos
ilustrativos ayudará a proporcionar un entendimiento más completo de
la invención.
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Cuatro pacientes con cáncer de mama recibieron
[^{3}H]-4-hidroxitamoxifeno en una
solución alcohólica aplicada directamente a las mamas en intervalos
específicos entre 12 horas y 7 días antes de la cirugía para
extirpar el tejido enfermo. Después de la cirugía, tanto el tejido
extirpado como el tejido de mama normal alrededor del tumor
contenían radioactividad (Kutten y otros, 1985).
En un estudio de seguimiento, 9 de las 12
pacientes programadas para una extirpación quirúrgica de cáncer de
mama dependiente de hormonas recibieron
Z-[^{3}H]-4-hidroxitamoxifeno (80
\muCi) en una solución alcohólica al 60%, y 3 pacientes
recibieron Z-[^{3}H]-tamoxifeno (80 \muCi) para
su comparación. Las pacientes recibieron el fármaco marcado con
[^{3}H] aplicado directamente sobre las mamas afectadas en
intervalos específicos que variaban desde 12 horas a 7 días antes
de la cirugía para extirpar el tejido enfermo. El tejido mamario de
tres regiones: el tumor, el tejido inmediatamente alrededor del
tumor y el tejido normal, se extirpó y se congeló de manera
inmediata en nitrógeno líquido. De manera adicional, se obtuvieron
muestras de plasma y orina en intervalos programados y se
congelaron hasta el análisis.
La Tabla 2 muestra los resultados de los
análisis realizados. El 4-hidroxitamoxifeno se
concentró de manera predominante en las fracciones citosólicas y
fracciones nucleares de tejido mamario, en los que los receptores
de estrógeno están presentes. En estos sitios intracelulares, el
4-hidroxitamoxifeno permaneció sin metabolizarse a
excepción de una isomerización limitada desde la forma Z a la
forma E. La retención en la mama duró aproximadamente 4 días
en el grupo 4-hidroxitamoxifeno, pero fue más corta
y mucho más débil en el grupo tamoxifeno.
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El porcentaje de radioactividad identificada
como [^{3}H]-4-hidroxitamoxifeno
en tejido mamario después de la administración percutánea descendió
lentamente durante siete días (desde el 97% hasta el 65%). Durante
este periodo tuvo lugar una progresiva isomerización del isómero
Z al isómero E, con porcentaje similares observados en
el día 7 (32% y 33%).
La radioactividad en sangre debido al
[^{3}H]-4-hidroxitamoxifeno
aumentó gradualmente, con un nivel constante desde los días 4 al 6.
Esto contrasta con el [^{3}H]-tamoxifeno, que
apareció rápidamente en la sangre, consiguiendo un nivel constante
a los dos días. A las 36 horas después de la administración
percutánea de
[^{3}H]-4-hidroxitamoxifeno, sólo
se observó un 0,5% de la radioactividad administrada en la
sangre.
A diferencia de la casi ausencia del metabolismo
de 4-hidroxitamoxifeno en el tejido mamario,
apareció un metabolismo destacado en sangre. En ésta, a las 24
horas después de la administración, el 68% de la radiactividad
representaba 4-hidroxitamoxifeno, el 18%
representaba
N-desmetil-4-hidroxitamoxifeno,
y el 11% representaba bisfenol.
La eliminación urinaria máxima ocurrió en un
tiempo posterior después de la administración percutánea de
4-hidroxitamoxifeno en comparación con el
tamoxifeno percutáneo. Después de la aplicación de
4-hidroxitamoxifeno, se observó en la orina un
aumento progresivo de metabolitos, de forma mayoritaria
N-desmetil-4-hidroxitamoxifeno
y bisfenol.
Este ejemplo demuestra que la aplicación
percutánea de 4-hidroxitamoxifeno a las mamas da
lugar a una concentración del fármaco en el tejido local sustancial
y duradera, con metabolismo mínimo, concentraciones estables y muy
bajas en el plasma, y eliminación lenta a través de la orina.
Este estudio comparó las concentraciones en
tejido y plasma de 4-hidroxitamoxifeno después de la
administración percutánea a través de un gel hidroalcohólico con
concentraciones en tejido y plasma de
4-hidroxitamoxifeno después de la administración
oral de tamoxifeno (Pujol, 1995).
A treinta y una pacientes programadas para
cirugía de cáncer de mama se asignaron aleatoriamente a 1 de 5
grupos. Recibieron el tratamiento con tamoxifeno oral o bien
4-hidroxitamoxifeno percutáneo tal como se resume
en la Tabla 3. El tratamiento fue diario y se alargó durante
3-4 semanas antes de la cirugía. El estudio evaluó
tres dosis diferentes de 4-hidroxitamoxifeno (0,5, 1
ó 2 mg/día) y dos áreas de aplicación (a ambas mamas o a una amplia
superficie de la piel, incluyendo brazos, antebrazos y hombros). Un
grupo de pacientes recibió 20 mg/día (10 mg b.i.d.) de tamoxifeno
oral (Novaldex®).
El gel de 4-hidroxitamoxifeno
(20 mg de 4-hidroxitamoxifeno/100 g de gel
hidroalcohólico; Besins-International Laboratories)
se envasó en una bomba dosificadora presurizada que liberaba 1,25 g
de gel/dosis fija (es decir, 0,25 mg de
4-hidroximetoxifeno/dosis).
Durante la cirugía, se extirparon dos muestras
(cada una de 1 cm^{3}) de tejido mamario, uno tumoral y el otro
macroscópicamente normal. Se congelaron de manera inmediata en
nitrógeno líquido hasta el ensayo. Se obtuvieron muestras de sangre
en el día de la cirugía y el día previo a la misma. En todas las
muestras de tejido y plasma se analizó la concentración de
4-hidroxitamoxifeno mediante cromatografía de
gases/espectrometría de masas (GC-MS).
Se analizó en las muestras de sangre de antes y
después del tratamiento el recuento completo de sangre (CBC), la
bilirrubina, la glutámico-pirúvico transaminasa del
suero (SGPT), la glutámico-oxaloacético transaminasa
del suero (SGOT), la fosfatasa alcalina, la creatinina, el
estradiol, la hormona estimuladora de folículos (FSH), la hormona
luteinizante (LH), la globulina de unión a las hormonas sexuales
(SHBG), el colesterol, las lipoproteínas de alta densidad (HDL),
las lipoproteínas de baja densidad (LDL), triglicéridos, fibrinógeno
y anti-trombina III.
La siguiente Tabla 4 resume la concentración de
4-hidroxitamoxifeno hallada en tejido de mama y
plasma. Los tejidos de mana normales y tumorales contenían
concentraciones similares de 4-hidroxitamoxifeno en
los cinco grupos de tratamiento. El
4-hidroxitamoxifeno se concentró en cantidades más
elevadas en el tejido mamario cuando el gel se aplicó directamente
a las mamas, en lugar de a otras superficies amplias de piel.
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Los efectos secundarios no supusieron un
problema significativo. El tratamiento cutáneo no provocó ninguna
irritación local. Una mujer del grupo 2 (0,5 mg/día de gel de
4-hidroxitamoxifeno) presentó vahídos, cistitis, y
vaginitis leve que aparecen en el séptimo día del tratamiento. Una
mujer del grupo 1 (tamoxifeno oral) presentó golpes de calor y
vaginitis leve en el quinto día del tratamiento.
No existieron diferencias entre las muestras de
sangre de antes y después del tratamiento para ninguna de las
evaluaciones hematológicas o químicas del suero en las pacientes que
recibieron gel de 4-hidroxitamoxifeno. Sin embargo,
se observaron en el grupo del tamoxifeno oral un descenso
estadísticamente significativo en anti-trombina III
y fibrinógeno y un aumento estadísticamente significativo en los
recuentos de plaquetas y linfocitos, lo cual es consistente con los
efectos biológicos de este fármaco en otros estudios.
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Este estudio demuestra la tolerancia y la
farmacocinética de gel de 4-hidroxitamoxifeno
aplicado de manera tópica en mujeres premenopáusicas sanas, de edad
entre 18 y 45. Cada participante se aplicó el gel diariamente
durante la duración de dos ciclos menstruales.
Se ensayaron tres dosis y dos concentraciones de
gel, tal como se resume en la Tabla 5. Para los grupos
A-C, el gel, que contenía 20 mg de
4-hidroxitamoxifeno/100 g, se dispensó desde una
bomba dosificadora presurizada que liberaba 0,25 mg de
4-hidroxitamoxifeno/dosis. El estudio del grupo C se
suspendió debido a que la cantidad de gel era demasiado grande para
aplicarse a una sola mama. Los grupos D y E recibieron un gel más
concentrado que contenía casi 3 veces el
4-hidroxitamoxifeno: 57 mg de
4-hidroxitamoxifeno/100 g, o 50 mg de
4-hidroxitamoxifeno/100 mL de gel. Este gel más
concentrado también se liberó mediante una bomba dosificadora que
suministraba 0,25 mg de
4-hidroxitamoxifeno/dosis.
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Al final de un ciclo menstrual, cada paciente
recibió una dosis individual, después de la cual se recogieron
muestras de sangre en serie a las 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 12,
18, 24, 36, 48, y 72 horas.
En el primer día de la siguiente menstruación,
se inició el tratamiento, que consistía en la aplicación diaria del
gel durante dos ciclos menstruales. Se recogieron muestras de sangre
a la siguiente mañana de la aplicación del gel en los días 7, 20 y
25 del primer y segundo ciclos. En el último día de la
administración, el día 25 del segundo ciclo menstrual, se
recogieron muestras de sangre en serie antes de la aplicación y a
las 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 12, 24, 36, 48 y 72 horas después de
la aplicación del gel. En las muestras se analizó el
4-hidroxitamoxifeno, estradiol, progesterona, FSH y
LH.
Las concentraciones en plasma de
4-hidroxitamoxifeno permanecieron detectables 72
horas después de la última aplicación del gel. Por lo tanto, para
asegurar los puntos de los datos se obtuvieran hasta que el
4-hidroxitamoxifeno se volvió indetectable en la
sangre, se recogieron muestras adicionales de sangre de algunos
participantes en intervalos hasta 92 días después de la última
aplicación del gel.
La Tabla 6 muestra la media \pm desviación
estándar (SD) de las concentraciones en plasma de
4-hidroxitamoxifeno, con los intervalos entre
paréntesis. Una dosis individual de 0,5 mg no produjo
concentraciones en plasma detectables de
4-hidroxitamoxifeno, pero 6 de 12 pacientes
presentaron concentraciones en plasma detectables (> 5 pg/mL)
después de una dosis individual de 1 mg.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
La figura 2 muestra una curva de concentración
en plasma-tiempo, después de la última
administración en el día 25 del segundo ciclo menstrual. La Tabla 7
muestra los parámetros farmacocinéticos promedio que se refieren a
la última administración, en el día 25 del segundo ciclo
menstrual.
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\newpage
Los datos son consistentes con una respuesta a
la dosis en las dosis ensayadas (0,5, 1 y 2 mg). Cuanto más
concentrado era el gel mejor se absorbía, aproximadamente el doble,
que el gel menos concentrado, en base a AUC
y C_{av}.
y C_{av}.
La tolerancia biológica fue excelente en las 36
pacientes. El tratamiento no afectó a los niveles de FSH, LH,
estradiol, u hormona progesterona durante los ciclos menstruales.
Además, el examen ecográfico de los ovarios al final del
tratamiento fue normal en todas las pacientes, mostrando folículos
que se desarrollan con un tamaño normal. Una paciente desarrolló
una reacción alérgica al gel y 10 presentaron acné facial (5 de las
cuales tenían un historial anterior de acné).
En resumen, este estudio indica que la
exposición a 4-hidroxitamoxifeno después de la
aplicación tópica aumenta con la dosis, que las concentraciones en
plasma de 4-hidroxitamoxifeno son inferiores que las
concentraciones de estradiol habituales (80 pg/mL), y que no existe
una evidencia en el laboratorio o clínica de efectos sistémicos.
\vskip1.000000\baselineskip
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Claims (16)
1. Uso de 4-hidroxitamoxifeno
para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de
una enfermedad benigna de mama, en el que dicha enfermedad benigna
de mama es diferente de la mastalgia y diferente de la
ginecomastia, en el que dicho medicamento se encuentra en una forma
adecuada para la administración percutánea, y en el que dicho
4-hidroxitamoxifeno se formula en un gel
hidroalcohólico o solución hidroalcohólica que contiene un
potenciador de la penetración, un vehículo acuoso, un vehículo
alcohólico y un agente gelificante, siendo dicho potenciador de la
penetración isopropil miristato.
2. Uso, según la reivindicación 1, en el que
se pueden administrar a la paciente por día de 0,25 2,0 mg/mama, de
manera preferente de 0,5 a 1,0 mg/mama de dicho
4-hidroxitamoxifeno.
3. Uso, según la reivindicación 1 ó 2, en el
que dicho gel hidroalcohólico o solución hidroalcohólica comprenden
un agente neutralizante.
4. Uso, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho
4-hidroxitamoxifeno se formula en un gel
hidroalcohólico, en el que dicho gel hidroalcohólico comprende:
- a)
- 0,01% a 1%, de manera preferente aproximadamente de 0,01% a 0,20% en peso de 4-hidroxitamoxifeno,
- b)
- 0,5% a 2% en peso de isopropil miristato,
- c)
- 60% a 75% en peso de alcohol absoluto,
- d)
- 25% a 40% en peso de vehículo acuoso,
- e)
- 0,5% a 5% en peso de agente gelificante,
en el que el porcentaje de los componentes es de
peso con respecto a peso de la composición.
5. Uso, según la reivindicación 4, en el que
dicho 4-hidroxitamoxifeno constituye 0,01%; 0,02%;
0,03%; 0,04%; 0,05%; 0,06%; 0,07%; 0,08%; 0,09%; 0,10%; 0,11%;
0,12%; 0,13%; 0,14%; 0,15%; 0,16%; 0,17%; 0,18%; 0,19% ó 0,20% en
peso de la composición.
6. Uso, según cualquiera de las
reivindicaciones 4 ó 5, en el que dicho isopropil miristato
constituye 0,5%; 0,6%; 0,7%; 0,8%; 0,9%; 1,0%; 1,1%; 1,2%; 1,3%;
1,4%; 1,5%; 1,6%; 1,7%; 1,8%; 1,9% ó 2,0% en peso de la
composición.
7. Uso, según cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 6, en el que dicho alcohol es etanol o
isopropanol, y constituye en forma absoluta de 60% a 75% en peso de
la composición.
8. Uso, según cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 7, en el que dicho vehículo acuoso es una
solución tamponada con fosfato, y constituye de 25% a 40% en peso
de la composición.
9. Uso, según cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 8, en el que dicho agente gelificante es ácido
poliacrílico, hidroxipropil celulosa u otro derivado de celulosa, y
constituye de 0,5% a 5% en peso de la composición.
10. Uso, según cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 9, en el que dicho gel hidroalcohólico
comprende además un agente neutralizante seleccionado entre
hidróxido sódico, hidróxido amónico, hidróxido potásico, arginina,
aminometilpropanol, trolamina y trometamina, estando dicho agente
neutralizante presente en una proporción agente
neutralizante/agente gelificante entre 4:1 y 1:1.
11. Uso, según cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 10, en el que dicho gel hidroalcohólico se
envasa en un envase de dosis unitarias o en un recipiente de dosis
múltiples con una bomba dosificadora.
12. Uso, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en el que dicha enfermedad benigna de mama
es una enfermedad de mama proliferativa.
13. Uso, según la reivindicación 12, en el que
dicha enfermedad de mama proliferativa se selecciona entre
adenosis, quistes, ectasia de conductos mamarios, fibroadenoma,
enfermedad fibroquística, fibrosis, hiperplasia y meta-
plasia.
plasia.
14. Uso, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en el que dicha enfermedad benigna de mama
tiene un componente relacionado con el estrógeno.
15. Uso de 4-hidroxitamoxifeno
para la preparación de un medicamento para la prevención de una
enfermedad benigna de mama, en el que dicha enfermedad benigna de
mama es diferente de la ginecomastia, en el que dicho medicamento
se encuentra en una forma adecuada para la administración
percutánea, y en el que dicho 4-hidroxitamoxifeno
se formula en un gel hidroalcohólico o solución hidroalcohólica que
contiene un potenciador de la penetración, un vehículo acuoso, un
vehículo alcohólico y un agente gelificante, siendo dicho
potenciador de la penetración isopropil miristato.
16. Uso, según la reivindicación 15, para una
paciente en riesgo de desarrollar cáncer de mama, por ejemplo una
paciente premenopáusica.
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