ES2310765T3 - Uso de 4-hidroxitamoxifeno para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de ginecomastia. - Google Patents

Abstract

Uso de 4-hidroxitamoxifeno para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la ginecomastia, en el que dicho medicamento está en una forma adecuada para la administración percutánea y en el que el 4-hidroxitamoxifeno está en un vehículo que contiene un potenciador de la penetración, en donde dicho potenciador de la penetración es miristato de isopropilo.

Description

Uso de 4-hidroxitamoxifeno para la preparación de un medicamento para el tratamiento de ginecomastia.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a la prevención y el tratamiento de la ginecomastia con 4-hidroxitamoxifeno (4-OHT).

La ginecomastia es un estado clínico común, que a menudo se presenta de forma secundaria a un trastorno subyacente, que representa la proliferación benigna y a veces dolorosa de tejido mamario en chicos jóvenes y varones adultos (Mathur y Braunstein, 1997). Durante el comienzo, o fase florida, del estado, el tejido mamario sufre proliferación ductal acompañada por hiperplasia epitelial y estromal. Después de períodos de tiempo prolongados, la fase florida da paso a una fase fibrótica caracterizada por hialinización estromal incrementada y dilatación de los conductos. En muchos individuos, la ginecomastia remite espontáneamente.

Generalmente, la ginecomastia resulta de un desequilibrio, a nivel del tejido mamario, de las hormonas estrógeno y andrógeno. Múltiples mecanismos patofisiológicos subyacentes pueden explicar este desequilibrio estrógeno-andrógeno. Estos mecanismos patofisiológicos pueden clasificarse ampliamente por tener orígenes fisiológicos, patológicos o farmacológicos. En la mayoría de los individuos afectados, la ginecomastia resulta de los efectos combinados de múltiples mecanismos patofisiológicos.

La ginecomastia fisiológica puede presentarse en individuos neonatos, púberes o seniles. El comienzo neonatal del estado es generalmente transitorio, y está provocado por la exposición a hormonas maternas. La ginecomastia de comienzo púber se presenta frecuentemente como resultado de cambios hormonales normales, y habitualmente es autolimitativa. En ancianos, la ginecomastia se produce basándose en aspectos intrínsecos del proceso de envejecimiento, tales como fallo testicular primario progresivo e incrementos globales en el tejido adiposo.

La ginecomastia también puede resultar de diversos mecanismos patológicos que imparten un desequilibrio estrógeno-andrógeno. El desequilibrio puede resultar de un incremento en el estrógeno sérico a través de mecanismos tales como producción de hormonas incrementada de los testículos, la glándula suprarrenal o diversos neoplasmas; desplazamiento incrementado de estrógeno con relación a andrógeno procedente de globulina que se une a hormona sexual transportada por la sangre (SHBG, por sus siglas en inglés); metabolismo de estrógeno disminuido; o la administración de estrógeno o compuestos similares a estrógeno exógenos. El desequilibrio estrógeno-andrógeno también puede resultar de una disminución en los andrógenos o una disminución en la eficacia de los andrógenos procedente de mecanismos tales como fallo gonadal congénito o adquirido, secreción disminuida de andrógenos de los testículos, metabolismo alterado de andrógenos, unión incrementada de andrógeno con relación a estrógeno por la SHBG o defectos en el receptor de andrógeno. Adicionalmente, la ginecomastia puede ser idiopática, provocada por una enfermedad crónica o resultado de una sensibilidad aumentada del tejido mamario a concentraciones normales de estrógeno.

La administración de fármacos, que actúan mediante una amplia variedad de mecanismos, también puede inducir la ginecomastia. Tanto los fármacos de prescripción como los que no necesitan receta, así como las drogas, pueden tener este efecto. Por ejemplo, fármacos como la cimetidina, la flutamida y la espironolactona bloquean la acción de receptores de andrógenos y de ese modo provocan un desequilibrio estrógeno-andrógeno efectivo a nivel del tejido mamario. Se sabe que el ketoconazol antifúngico inhibe la biosíntesis de testosterona. Los agentes quimioterapéuticos para el cáncer, incluyendo los agentes alquilantes, pueden producir ginecomastia a través de un efecto testicular directo, y provocar concentraciones séricas crecientes de godanotropinas. Además, los individuos sometidos a una terapia antirretroviral altamente activa (HAART, por sus siglas en inglés) para VIH/SIDA también pueden desarrollar ginecomastia.

Agentes ambientales e industriales, tales como plaguicidas, también pueden provocar ginecomastia.

Debido a la variedad de mecanismos subyacentes, no existe un método uniformemente aceptable para prevenir o tratar la ginecomastia. El principal tratamiento de la ginecomastia pubescente transitoria y la inducida por fármacos es el alivio simpático del individuo afectado (Lazala y Saenger, 2002). Frecuentemente, la ginecomastia inducida por fármacos se trata mediante la administración suspendida del agente atacante (Glass, 1994). Sin embargo, en casos tales como el tratamiento de VIH/SIDA con HAART, la elección limitada de tratamientos alternativos puede evitar la suspensión de los agentes atacantes. El tratamiento de trastornos subyacentes, tales como disfunción hepática, hipertiroidismo, hipogonadismo o similares, también puede mejorar o resolver la ginecomastia. Para individuos con cáncer de próstata que sufren castración quirúrgica o se convierten médicamente en hipogonadales, la terapia de radiación en dosis bajas se ha usado prospectivamente para prevenir la ginecomastia (Gagnon et al., 1979). En casos como el cáncer de próstata, en los que el trastorno subyacente no puede tratarse satisfactoriamente, también puede intentarse la terapia médica para el tratamiento de la ginecomastia. Finalmente, cuando la ginecomastia se ha prolongado mucho en el tiempo o no responde a la terapia médica, puede producirse la escisión quirúrgica del tejido en exceso (Daniels y Layer, 2001). La ablación del tejido mamario es bien conocida pero tiene desventajas significativas. Las complicaciones quirúrgicas incluyen deformidad de las mamas en forma de rosquilla, necrosis del pezón, aplanamiento del pezón, inversión o pérdida de sensación. Además del gasto y el riesgo obvios implicados, las cicatrices quirúrgicas y la asimetría del complejo pezón-areola a menudo provocan más azoramiento en el individuo afectado que el estado original. En la mayoría de los casos, se producen resultados cosméticamente insatisfactorios que pueden corregirse con implantes pectorales o liposucción.

La terapia médica es lo más eficaz durante la fase florida de la ginecomastia, debido a que la mayoría de los tratamientos se centran en disminuir la relación estrógeno-andrógeno sérica que provoca la proliferación ductal y su hiperplasia adjunta (Lazala y Saenger, 2002). La terapia con testosterona da generalmente resultados desafortunados debido a que la hormona se aromatiza en estrógeno, exacerbando adicionalmente el desequilibrio estrógeno-andrógeno. Los derivados de testosterona no aromatizables muestran algún beneficio. Sin embargo, estas terapias pueden tener efectos secundarios no deseables, tales como edema, acné y calambres. Los fármacos de bloqueo del receptor de estrógeno, tales como tamoxifeno, también se han usado para tratar la ginecomastia. Aunque no está aprobado para el tratamiento de la ginecomastia en los Estados Unidos, Gruntmanis y Braunstein (2002) sugieren que los mejores resultados de tratamiento pueden esperarse del fármaco de bloqueo del receptor de estrógeno tamoxifeno.

El documento US 4.919.937 describe el uso de 4-OHT, en la forma de un gel hidroalcohólico adecuado para la administración percutánea a la mama, para el tratamiento de estados patológicos mamarios benignos y cancerosos.

Mauvais-Jarvis et al.; cancer research vol. 46, nº 3, 1986, páginas 1521-1525, describe el aporte percutáneo de 4-OHT después de la aplicación tópica de una solución alcohólica de 4-OHT sobre la mama de mujeres con carcinoma mamario.

Parker et al., Metabolism, vol. 35, nº 8. 1986, páginas 705-708, describe el uso de tamoxifeno oral para el tratamiento de la ginecomastia.

A pesar de sus beneficios, el tamoxifeno tiene desventajas significativas. Su acción impacta potencialmente sobre todas las células del cuerpo que tienen receptores de estrógeno y, como un agonista y también como un antagonista, el tamoxifeno provoca una amplia gama de efectos sistémicos. El tamoxifeno es un conocido agente genotóxico y se ha observado que provoca hepatocarcinoma en ratas. Como tal, ha sido clasificado por la International Agency for Research on Cancer como un carcinógeno humano de clase I. Efectos adversos asociados con el tamoxifeno incluyen nauseas y vómitos, dolor óseo y tumoral, hipercalcemia, depresión, mareos y jaquecas, alopecia, sarpullido, perturbaciones del hígado, cataratas, trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar y trastornos de la sangre periférica y las plaquetas tales como leucopenia, neutropenia y trombocitopenia.

Por lo tanto, todavía existe una gran necesidad de tratamientos y profilaxis para la ginecomastia que provoquen pocos efectos secundarios sistémicos.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere al tratamiento de la ginecomastia administrando 4-hidroxitamoxifeno. Este sistema de tratamiento, realizado tópicamente, resuelve eficazmente la proliferación de tejido mamario.

La presente invención también describe un método para prevenir la ginecomastia administrando 4-hidroxitamoxifeno. Como con el sistema de tratamiento, el sistema profiláctico se realiza tópicamente.

Con propósitos de profilaxis y tratamiento, el 4-hidroxitamoxifeno puede administrarse por cualquier medio que lo aporte a células que tienen receptores de estrógeno in vivo. La administración se efectúa percutáneamente (tópicamente), para evitar el efecto de primer paso y el metabolismo hepático relacionado del 4-hidroxitamoxifeno. Para la administración percutánea, el 4-hidroxitamoxifeno puede aplicarse a cualquier superficie de la piel. La aplicación a las mamas durante la administración percutánea es ventajosa debido a que el 4-hidroxitamoxifeno tiende a concentrarse en tejidos subcutáneos locales con receptores de estrógeno.

Una amplia gama de formulaciones percutáneas es adecuada para llevar a cabo la invención, pero se prefieren las soluciones hidroalcohólicas y los geles. La concentración de 4-hidroxitamoxifeno en estas formulaciones puede variar, pero la dosis debe dar como resultado concentraciones tisulares locales de 4-hidroxitamoxifeno que se opongan eficazmente a los efectos conducidos estrógenamente.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 representa el metabolismo del tamoxifeno.

La Figura 2 representa concentraciones en plasma de 4-hidroxitamoxifeno en mujeres sanas después de la administración cutánea.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas

Un aspecto importante de la presente invención es el descubrimiento sorprendente de que el 4-hidroxitamoxifeno, cuando se administra percutáneamente, puede ser eficaz no solo en el tratamiento sino también en la prevención de la ginecomastia. Por otra parte, el 4-hidroxitamoxifeno administrado percutáneamente da como resultado niveles plasmáticos inferiores del fármaco que la dosis estándar de tamoxifeno oral, lo que se traduce en menos efectos secundarios adversos. De acuerdo con esto, el 4-hidroxitamoxifeno percutáneo es una alternativa al tamoxifeno tanto para el tratamiento como para la profilaxis en este contexto.

El compuesto 4-hidroxitamoxifeno, o 1-[4-(2-N-dimetilaminoetoxi)fenil]-1-(4-hidroxifenil)-2-fenilbut-1-eno,
constituye un metabolito activo del compuesto antiestrogénico bien caracterizado, tamoxifeno. Debido a la presencia de un doble enlace entre dos átomos de carbono, el 4-hidroxitamoxifeno existe en dos formas estereoisómeras. De acuerdo con la bibliografía médica y bioquímica, las formas isómeras del 4-hidroxitamoxifeno se denominan comúnmente isómeros cis y trans. Sin embargo, desde una perspectiva puramente química, esta denominación no es estrictamente exacta debido a que cada uno de los átomos de carbono del doble enlace no contiene un grupo químico idéntico. Por lo tanto, es más apropiado hacer referencia a los isómeros como configuraciones E (la llamada forma cis) y Z (la llamada forma trans). Los isómeros tanto E como Z de 4-hidroxitamoxifeno, bien solos o bien en combinación, son útiles de acuerdo con la presente invención. Sin embargo, se prefiere el isómero Z debido a que es más activo que el isómero E.

El 4-hidroxitamoxifeno actúa como un modulador del receptor de estrógeno selectivo (SERM, por sus siglas en inglés) que exhibe especificidad tisular para tejidos receptores de estrógeno. En tejido mamario, funciona como un antagonista de estrógeno. Los estudios han mostrado que el 4-hidroxitamoxifeno puede regular la actividad de transcripción de receptores relacionados con estrógeno, lo que puede contribuir a su actividad específica para tejidos. In vitro, el 4-hidroxitamoxifeno exhibe más potencia que el tamoxifeno, según se mide por la afinidad de unión a receptores de estrógeno, o ER (por sus siglas en inglés), y una afinidad de unión similar a estradiol para receptores de estrógeno (Robertson et al., 1982; Kuiper et al., 1997). El Z-4-hidroxitamoxifeno inhibe el crecimiento en cultivo de células mamarias epiteliales humanas normales 100 veces más que el Z-tamoxifeno (Malet et al., 1988).

Aunque el 4-hidroxitamoxifeno es un metabolito del tamoxifeno, su utilidad para la ginecomastia no se prevé por la experiencia previa con el propio tamoxifeno. Existe una escasez notable de informes publicados que prueben la eficacia del tratamiento con 4-hidroxitamoxifeno. Además, el tamoxifeno es metabolizado extensivamente en los seres humanos, según se muestra en la Figura 1. Así, su acción in vivo es el resultado neto de acciones individuales por parte del compuesto originario y sus compuestos de metabolito que compiten con respecto a la ocupación de receptores dentro de tejidos diana. Por ejemplo, véase Jordan, 1982. Cada uno de estos compuestos manifiesta actividades biológicas diferentes e impredecibles en células diferentes, determinadas en parte por el efecto individual de cada compuesto sobre la conformación del receptor de estrógeno. Esto es, la unión al receptor de estrógeno de cada compuesto genera una conformación receptor-ligando única que recluta diferentes cofactores, y da como resultado farmacologías variables para los diferentes compuestos (Wijayaratne et al., 1999; Giambiagi et al., 1988).

Se han documentado diversos ejemplos de estos efectos variables. Por ejemplo, el tamoxifeno, pero no el 4-hidroxitamoxifeno, es un potente carcinógeno para el hígado de la rata (Carthew et al., 2001; Sauvez et al., 1999). Adicionalmente, el tamoxifeno, pero no el 4-hidroxitamoxifeno, inicia según se dice la apoptosis en células epiteliales mamarias humanas normales p53(-) (Dietze et al., 2001). En contraste, el 4-hidroxitamoxifeno exhibe un efecto inhibidor significativo sobre la actividad de estrona sulfatasa en líneas celulares de cáncer de mamífero, aunque el tamoxifeno tiene poco o ningún efecto a este respecto (Chetrite et al., 1993).

Los métodos para preparar 4-hidroxitamoxifeno son bien conocidos. Por ejemplo, la Patente de EE.UU. Nº
4.919.937 describe una síntesis, derivada de Robertson y Katzenellenbogen, 1982, que se produce por fases:

Fase 1 -

Reacción entre 4-((3-dimetilaminoetoxi)-\alpha-etildesoxibenzoína y bromuro de p-(2-tetrahidropiraniloxi)fenilmagnesio;

Fase 2 -

Separadamente de la fase 1, formación de 1-(4-hidroxifenil)-2-fenil-1-butanona mediante la hidroxilación de 1,2-difenil-1-butanona;

Fase 3 -

Reacción entre los productos de las fases 1 y 2 para formar 1-(4-dimetilaminoetoxifenil)-1-[p-2-tetrahidropiraniloxi)fenil]-2-fenilbutan-1-ol;

Fase 4 -

La deshidratación con metanol/ácido clorhídrico produce 1-[p-(R-dimetilaminoetoxi)fenil]-Z-1-(p-hidroxifenil)-2-fenil-1-but-1-eno = 4-OH-tamoxifeno, una mezcla de isómeros E y Z;

Fase 5 -

Separación de los isómeros E y Z mediante cromatografía y cristalización hasta una actividad específica constante.

De acuerdo con la presente invención, el 4-hidroxitamoxifeno puede administrarse a un paciente diagnosticado de ginecomastia. El estado estará preferiblemente en fase florida, ya que se cree que el 4-hidroxitamoxifeno actúa principalmente disminuyendo la relación estrógeno-andrógeno efectiva a nivel del tejido mamario. Por ejemplo, en varones pubescentes con ginecomastia activa y dolorosa, el estado puede tratarse mediante la administración tópica de 4-hidroxitamoxifeno a una o ambas mamas. Así, una ventaja de la administración tópica es la opción del tratamiento localizado de una sola mama si el individuo solo experimenta proliferación tisular unilateral.

La presente invención también contempla la administración de 4-hidroxitamoxifeno profilácticamente a un paciente con riesgo incrementado de desarrollar ginecomastia. Están bien establecidos muchos factores de riesgo para la ginecomastia. Por ejemplo, los individuos con cáncer de próstata que sufren castración quirúrgica o se convierten médicamente en hipogonadales a través del uso de terapia hormonal tienen una incidencia incrementada de ginecomastia. La aplicación profiláctica de una terapia de radiación con dosis bajas se ha usado para prevenir que se presente la ginecomastia en estos pacientes (Gagnon et al., 1979). Un operario médico experto puede evaluar los factores de riesgo pertinentes para determinar si un paciente se beneficiará del uso profiláctico de 4-hidroxitamoxifeno.

Conforme a la presente invención, el 4-hidroxitamoxifeno puede administrarse en cualquier forma de dosificación y a través de cualquier sistema que aporte el compuesto activo a receptores de estrógeno mamarios in vivo. De acuerdo con la invención, el 4-hidroxitamoxifeno se aporta mediante "administración percutánea", una expresión que indica cualquier modo para aportar un fármaco desde la superficie de la piel de un paciente, a través de las capas del estrato córneo, la epidermis y la dermis, y hacia la microcirculación. Esto se efectúa típicamente mediante difusión hasta un gradiente de concentración. La difusión puede producirse por penetración intracelular (a través de las células), penetración intercelular (entre las células), penetración transapical (a través de los folículos pilosos, y las glándulas sudoríparas y sebáceas) o cualquier combinación de estas.

La administración percutánea de 4-hidroxitamoxifeno ofrece varias ventajas. En primer lugar, evita el metabolismo hepático que se produce después de la administración oral (Mauvais-Jarvis et al., 1986). En segundo lugar, la administración percutánea reduce significativamente la exposición sistémica al fármaco, y los riesgos concomitantes procedentes de receptores de estrógeno que se activan no específicamente en todo el cuerpo; esto, debido a que el 4-hidroxitamoxifeno tópico es absorbido principalmente en tejidos locales. En particular, cuando el 4-hidroxitamoxifeno se aplica percutáneamente a las mamas, altas concentraciones se acumulan en el tejido mamario, presumiblemente debido a los muchos receptores de estrógeno en las mismas, sin crear una alta concentración en plasma (Mauvais-Jarvis et al., anteriormente). Por lo tanto, conforme a la presente invención, el 4-hidroxitamoxifeno puede aplicarse a cualquier superficie de la piel, pero preferiblemente a una o ambas mamas.

Aunque la invención no se limita a ninguna teoría particular, se producen efectos secundarios clínicamente significativos de los agentes antiestrogénicos cuando los agentes desplazan el estradiol en tejidos no diana. Debido a que el 4-hidroxitamoxifeno y el estradiol tienen afinidades de unión similares para receptores de estrógeno, una competición entre ellos con respecto a la unión a receptores sería aproximadamente igual cuando la concentración de cada compuesto se aproximara a la del otro. Si la concentración de 4-hidroxitamoxifeno supera la concentración de estradiol, el primero se uniría preferentemente a los receptores de estrógeno, y viceversa.

De acuerdo con esto, se prefieren las dosis de 4-hidroxitamoxifeno que den como resultado concentraciones en plasma menores de aproximadamente 20 pg/ml, o la concentración media de estradiol en hombres normales. Las dosis diarias que han de administrarse pueden estimarse inicialmente basándose en los coeficientes de absorción del 4-hidroxitamoxifeno, la concentración en tejido mamario que se desea y la concentración en plasma que no debe superarse. Por supuesto, la dosis inicial puede optimizarse en cada paciente, dependiendo de las respuestas individuales.

Según se apunta anteriormente, orientando el 4-hidroxitamoxifeno al tejido mamario, pueden alcanzarse altas concentraciones en ese tejido sin elevar simultáneamente los niveles en plasma de 4-hidroxitamoxifeno hasta un punto en el que se produzca una competición sistémica significativa con respecto al estradiol. Como un ejemplo, en las mujeres, con una dosis percutánea de 1 mg/mama/día, la concentración de 4-hidroxitamoxifeno en el tejido mamario supera las concentraciones de estradiol normales en tejido mamario en un factor de 4 (Barrat et al., 1990; Pujol et al., anteriormente). Por otra parte, el 4-hidroxitamoxifeno aplicado de este modo alcanza concentraciones en el tejido mamario que son un orden de magnitud superiores que las concentraciones en el plasma, es decir, 10:1. En contraste, la relación de tejido mamario a plasma de 4-hidroxitamoxifeno después de la administración oral de tamoxifeno es aproximadamente 5:1.

En los hombres, el tejido mamario contiene grandes números de células positivas a ER, independientemente de la edad. De hecho, los hombres tienen un porcentaje superior de células mamarias positivas a ER que las mujeres de la misma edad sin enfermedad mamaria. El tejido mamario procedente de la ginecomastia también tiene un alto nivel de de expresión de ER (Sasano et al., 1996), y un nivel significativamente superior de expresión de Ki67, un marcador de la proliferación (Shoker et al, 2000). De acuerdo con esto, el tejido mamario de varón, como el tejido mamario de la mujer, puede capturar 4-hidroxitamoxifeno que se ha liberado a través de la piel.

En una formulación percutánea, dosis del orden de 0,25-2,0 mg/mama/día de 4-hidroxitamoxifeno deben alcanzar el resultado deseado, prefiriéndose dosis de aproximadamente 0,5-1,0 mg/mama/día. En realizaciones particulares, la dosificación es aproximadamente 0,25, 0,5, 0,75 ó 1,0 mg/mama/día de 4-hidroxitamoxifeno.

La administración percutánea puede realizarse principalmente de dos modos diferentes: (i) mezclando un compuesto terapéuticamente activo o su sal farmacéuticamente aceptable atóxica con portadores farmacéuticos adecuados y, opcionalmente, potenciadores de la penetración, para formar pomadas, emulsiones, lociones, soluciones, cremas, geles o similares, en los que una cantidad de dicha preparación se aplica sobre una cierta área de la piel, o (ii) incorporando la sustancia terapéuticamente activa en parches o sistemas de aporte transdérmico de acuerdo con una tecnología conocida.

La eficacia de la administración percutánea depende de muchos factores; incluyendo la concentración de fármaco, el área de la superficie de aplicación, el tiempo y la duración de la aplicación, la hidratación de la piel, las propiedades fisicoquímicas del fármaco y el reparto del fármaco entre la formulación y la piel. Las formulaciones farmacológicas destinadas a uso percutáneo se benefician de estos factores para alcanzar un aporte óptimo. Tales formulaciones comprenden a menudo potenciadores de la penetración que mejoran la absorción percutánea al reducir la resistencia del estrato córneo alterando reversiblemente sus propiedades fisicoquímicas, cambiando la hidratación en el estrato córneo, actuando como codisolvente o cambiando la organización de lípidos y proteínas en los espacios intercelulares. Tales potenciadores de la absorción percutánea incluyen tensioactivos, DMSO, alcohol, acetona, propilenglicol, polietilenglicol, ácidos grasos o alcoholes grasos y sus derivados, hidroxiácidos, pirrolidonas, urea, aceites esenciales, y sus mezclas. Además de los potenciadores químicos, los métodos físicos pueden incrementar la absorción percutánea. Por ejemplo, los vendajes oclusivos inducen la hidratación de la piel. Otros métodos físicos incluyen iontoforesis y sonoforesis, que usan campos eléctricos y ultrasonidos de alta frecuencia, respectivamente, para potenciar la absorción de fármacos que son escasamente absorbidos debido a su tamaño y características iónicas.

Los muchos factores y métodos que se refieren al aporte percutáneo de fármacos se revisan en REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, Alfonso R. Gennaro (Lippincott Williams & Wilkins, 2000), en las páginas 836-58, y en PERCUTANEOUS ABSORPTION: DRUGS COSMETICS MECHANISMS METHODOLOGY, Bronaugh y Maibach (Marcel Dekker, 1999). Como evidencian esas publicaciones, los expertos en el campo farmacéutico pueden manipular los diversos factores y métodos para alcanzar un aporte percutáneo eficaz.

El 4-hidroxitamoxifeno es una molécula grande y muy lipófila; de ahí que, sin la ayuda de los potenciadores de la penetración, penetre escasamente en la piel. De acuerdo con esto, las formulaciones de 4-hidroxitamoxifeno usadas en la presente invención comprenden miristato de isopropilo como potenciador de la penetración. Los alcoholes son potenciadores preferidos debido a que el 4-hidroxitamoxifeno es soluble en alcohol.

Para la administración percutánea, el 4-hidroxitamoxifeno puede aportarse en una formulación de pomada, crema, gel, emulsión (loción), polvo, aceite o similar. A este fin, la formulación puede comprender aditivos excipientes habituales, incluyendo aceites vegetales, tales como aceite de almendra, aceite de oliva, aceite de hueso de melocotón, aceite de cacahuete, aceite de ricino y similares, aceites animales, DMSO, grasa y sustancias similares a grasa, lipoides lanolínicos, fosfátidos, hidrocarburos, tales como parafinas, vaselina, ceras, agentes emulsionantes detergentes, lecitina, alcoholes, carotina, polioles o pliglicoles, tales como glicerol (o glicerina), éteres glicerólicos, glicoles, éteres glicólicos, polietilenglicol, polipropilenglicol, alcoholes graso no volátiles, ácidos, ésteres, compuestos alcohólicos volátiles, urea, talco, derivados de celulosa, agentes colorantes, antioxidantes y conservantes.

De acuerdo con la presente invención, el 4-hidroxitamoxifeno también puede aportarse a través de un parche transdérmico. En una realización, el parche comprende un depósito para la fórmula de 4-hidroxitamoxifeno. El parche puede comprender (a) un papel metalizado de soporte impermeable a soluciones, (b) un elemento similar a una capa que tiene una cavidad, (c) una membrana microporosa o semipermeable, (d) una capa autoadhesiva y (e), opcionalmente, una película de soporte retirable. El elemento similar a una capa que tiene una cavidad puede estar formado por el papel metalizado de soporte y la membrana. Alternativamente, el parche puede comprender (a) un papel metalizado de soporte impermeable a soluciones, (b) una espuma de poros abiertos, una espuma de poros cerrados, una capa similar a gasa o una capa fibrosa similar a tela como depósito, (c) si la capa de acuerdo con (b) no es autoadhesiva, una capa autoadhesiva, y (d), opcionalmente, una película de soporte retirable.

En realizaciones preferidas de la invención, el 4-hidroxitamoxifeno se formula en un gel hidroalcohólico. La cantidad de 4-hidroxitamoxifeno en tal gel puede variar de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 2,0 gramos de 4-hidroxitamoxifeno por 100 gramos de gel. La cantidad de 4-hidroxitamoxifeno también puede variar de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2,0, aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1,75, aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1,5, aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1,25, aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1, aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,75, aproximadamente 0,02 a aproximadamente 0,5, aproximadamente 0,03 a aproximadamente 0,4, aproximadamente 0,04 a aproximadamente 0,3, aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,25, aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,2, aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,15, o aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,1 gramos de 4-hidroxitamoxifeno por 100 gramos de gel. Preferiblemente, varía de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,1 gramos de 4-hidroxitamoxifeno por 100 gramos de gel. Así, la cantidad de 4-hidroxitamoxifeno por 100 gramos de gel puede ser aproximadamente 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,11, 0,12, 0,13, 0,14, 0,15, 0,16, 0,17, 0,18, 0,19, 0,2, 0,21, 0,22, 0,23, 0,24, 0,25, 0,26, 0,27, 0,28, 0,29, 0,3, 0,31, 0,32, 0,33, 0,34, 0,35, 0,4, 0,45, 0,5, 0,55, 0,6, 0,65, 0,7, 0,75, 0,8, 0,85, 0,9, 0,95, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9 ó 2,0 gramos.

Las formulaciones de 4-hidroxitamoxifeno comprenden uno o más ésteres de ácido graso como un potenciador de la penetración. De acuerdo con la invención, la composición comprende miristato de isopropilo. Cuando se usa miristato de isopropilo en un gel, la cantidad puede variar de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5,0 gramos por 100 gramos de gel. La cantidad de miristato de isopropilo también puede variar de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 4,5, aproximadamente 0,2 a aproximadamente 4,0, aproximadamente 0,3 a aproximadamente 3,5, aproximadamente 0,4 a aproximadamente 3, aproximadamente 0,4 a aproximadamente 2,5, aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,0, aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,9, aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,8, aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,7, aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,6, aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,5, aproximadamente 0,6 a aproximadamente 1,4, aproximadamente 0,7 a aproximadamente 1,3, aproximadamente 0,8 a aproximadamente 1,2, aproximadamente 0,9 a aproximadamente 1,1, o aproximadamente 1,0 gramos por 100 gramos de gel. Preferiblemente, la cantidad de miristato de isopropilo varía de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,0 gramos por 100 gramos de gel, y, lo más preferiblemente, varía de aproximadamente 0,9 a aproximadamente 1,1 gramos por 100 gramos de gel.

Las formulaciones de 4-hidroxitamoxifeno de la invención comprenderán generalmente uno o más vehículos no acuosos. Estos vehículos deben ser capaces de disolver tanto el 4-hidroxitamoxifeno como cualquier potenciador de la penetración usado. También deben tener un punto de ebullición bajo, preferiblemente menor de 100ºC a presión atmosférica, para permitir la evaporación rápida al entrar en contacto con la piel. Ejemplos de vehículos no acuosos adecuados incluyen etanol, isopropanol y acetato de etilo. Se prefieren el etanol y el isopropanol. En particular, el etanol contribuye eficazmente a la absorción percutánea de 4-hidroxitamoxifeno al evaporarse rápidamente al entrar en contacto con la piel. La cantidad de vehículo no acuoso en una formulación de gel puede variar entre 40% y 85%, y generalmente varía entre 54% y 85% en peso. Preferiblemente, la cantidad de vehículo no acuoso en una formulación de gel varía entre 60% y 80%, y más preferiblemente entre 65% y 75% en peso, determinándose dichos porcentajes con referencia al etanol absoluto y/o el isopropanol absoluto.

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Las formulaciones también pueden comprender un vehículo acuoso, que permite la solubilización de cualesquiera moléculas hidrófilas de la formulación, y también promueve la difusión de moléculas lipófilas desde la formulación hacia la piel. Un vehículo acuoso también puede regular el pH. Vehículos acuosos incluyen soluciones tamponadoras alcalinizantes y básicas, incluyendo soluciones tamponadas con fosfato (por ejemplo, fosfato sódico dibásico o monobásico), soluciones tamponadas con citrato (por ejemplo, citrato sódico o citrato potásico) y simplemente agua purificada. La cantidad de un vehículo acuoso varía preferiblemente entre 15% y 45% en peso de una formulación de gel, y más preferiblemente entre 25% y 35%.

Adicionalmente, las formulaciones de 4-hidroxitamoxifeno pueden comprender uno o más agentes gelificantes para incrementar la viscosidad de una formulación y/o funcionar como un agente solubilizante. Dependiendo de la naturaleza del agente gelificante, puede constituir entre 0,1% y 20% en peso de una formulación, preferiblemente entre 0,5% y 10%, y aún más preferiblemente entre 1% y 5%. Agentes gelificantes preferidos incluyen poli(ácidos acrílicos), carbómeros, derivados de celulosa, poloxámeros y poloxaminas. Más particularmente, agentes gelificantes preferidos son quitosano, dextrano, pectinas, goma natural y derivados de celulosa tales como etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa (CMC) y similares. Un agente gelificante altamente preferido es la hidroxipropilcelulosa.

Cuando una formulación comprende un agente gelificante, en particular un polímero acrílico no preneutralizado, también puede comprender ventajosamente un agente neutralizante. La relación de agente neutralizante/agente gelificante está preferiblemente entre 10:1 y 0,1:1, más preferiblemente entre 7:1 y 0.5:1, y aún más preferiblemente entre 4:1 y 1:1. Un agente neutralizante debe formar, en presencia del polímero, sales que son solubles en el vehículo. Un agente neutralizante también debe permitir el hinchamiento óptimo de las cadenas de polímero durante la neutralización de las cargas y la formación de sales de polímero. Agentes neutralizantes útiles incluyen hidróxido sódico, hidróxido amónico, hidróxido potásico, arginina, aminometilpropanol, trolamina y trometamina. Los expertos en la técnica seleccionarán un agente neutralizante de acuerdo con el tipo de agente gelificante empleado en una formulación. Sin embargo, cuando se usan derivados de celulosa como agentes gelificantes, no se requieren agentes neutralizantes.

En una realización adicional, dicho gel hidroalcohólico se envasa en un envase de dosis unitaria como en una unidad de recipiente de múltiples dosis con una bomba calibrada.

La Tabla 1 describe la composición de dos formulaciones de gel de 4-hidroxitamoxifeno altamente preferidas.

TABLA 1 Composición de Formulaciones de Gel de 4-HidroxiTamoxifeno

1

Con referencia a lo siguiente, los ejemplos ilustrativos ayudarán a proporcionar una comprensión más completa de la invención.

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Ejemplo 1

Demostración del Aporte Percutáneo de 4-Hidroxitamoxifeno

Cuatro pacientes con cáncer de mama recibieron [^{3}H]-4-hidroxitamoxifeno en una solución alcohólica aplicada directamente a las mamas a intervalos especificados entre 12 horas y 7 días antes de la cirugía para extirpar el tejido enfermo. Después de la cirugía, tanto el tejido extirpado como el tejido mamario normal que rodeaba el tumor contenían radiactividad (Kuttenn et al., 1985).

En un estudio de seguimiento, 9 de 12 pacientes programados para la extirpación quirúrgica de cáncer de mama dependiente de hormonas recibían Z-[^{3}H]-4-hidroxitamoxifeno (80 \muCi) en una solución alcohólica al 60%, y 3 pacientes recibían Z-[^{3}H]-tamoxifeno (80 \muCi) para comparación. Los pacientes recibían fármaco marcado con [^{3}H] aplicado directamente sobre las mamas afectadas a intervalos especificados que variaban de 12 horas a 7 días antes de la cirugía para extirpar el tejido enfermo. Tejido mamario de tres regiones: el tumor, tejido que rodea inmediatamente el tumor y tejido normal, se extirpó e inmediatamente se congeló en nitrógeno líquido. Adicionalmente, se obtuvieron muestras de plasma y orina a intervalos programados y se congelaron hasta el análisis.

La Tabla 2 muestra resultados de los análisis realizados. El 4-hidroxitamoxifeno se concentraba predominantemente en las fracciones citosólica y nuclear del tejido mamario, donde están presentes receptores de estrógeno. En los sitios intracelulares, el 4-hidroxitamoxifeno permanecía sin metabolizar, excepto para la isomerización limitada de la forma Z a la E. La retención en la mama duraba aproximadamente 4 días en el grupo del 4-hidroxitamoxifeno, pero era más corta y bastante más débil en el grupo del tamoxifeno.

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TABLA 2 [^{3}H]-4-Hidroxitamoxifeno y Metabolitos Identificados en Tejido Tumoral Mamario después de la Administración Percutánea de Z-[^{3}H]-4-Hidroxitamoxifeno a la Mama Afectada

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El porcentaje de radiactividad identificada como [^{3}H]-4-hidroxitamoxifeno en tejido mamario después de la administración percutánea disminuía lentamente a lo largo de siete días (de 97% a 65%). Durante este período se producía una isomerización progresiva del isómero Z en el isómero E, con porcentajes similares observados el día 7 (32% y 33%).

La radiactividad en sangre debida a [^{3}H]-4-hidroxitamoxifeno se incrementaba gradualmente, con una meseta de los días 4 a 6. Esto contrasta con el [^{3}H]-tamoxifeno, que aparecía rápidamente en la sangre, formando una meseta a los 2 días. A las 36 horas después de la administración percutánea de [^{3}H]-4-hidroxitamoxifeno, solo 0,5% de la radiactividad administrada se mostraba en la sangre.

En contraste con la casi ausencia de metabolismo de 4-hidroxitamoxifeno en el tejido mamario, se producía un metabolismo notable en la sangre. En la sangre, a las 24 horas después de la administración, 68% de la radiactividad representaba 4-hidroxitamoxifeno, 18% representaba N-desmetil-4-hidroxitamoxifeno y 11 % representaba bisfenol.

La eliminación urinaria se producía en un momento posterior después de la administración percutánea de 4-hidroxitamoxifeno en comparación con el tamoxifeno percutáneo. Después de la aplicación de 4-hidroxitamoxifeno, se observaba en la orina un incremento progresivo de metabolitos, principalmente N-desmetil-4-hidroxitamoxifeno y bisfenol.

Este ejemplo demuestra que la aplicación percutánea de 4-hidroxitamoxifeno a las mamas da como resultado una concentración tisular local sustancial y duradera del fármaco, con metabolismo mínimo, concentraciones en plasma estables y muy bajas y eliminación lenta a través de la orina. Se anticipa que estos atributos del 4-hidroxitamoxifeno aplicado percutáneamente son particularmente importantes para la prevención y el tratamiento de la ginecomastia.

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Ejemplo 2

Demostración de la Farmacocinética y la Farmacodinámica de 4-OH-Tamoxifeno Administrado Percutáneamente en Comparación con 20 mg de Tamoxifeno Oral

Este estudio comparaba las concentraciones tisular y plasmática de 4-hidroxitamoxifeno después de la administración percutánea a través de un gel hidroalcohólico con las concentraciones tisular y plasmática de 4-hidroxitamoxifeno después de la administración oral de tamoxifeno (Pujol, 1995).

Treinta y un pacientes programados para cirugía de cáncer de mama fueron asignados aleatoriamente a 1 de 5 grupos. Recibieron tratamiento con tamoxifeno oral o 4-hidroxitamoxifeno percutáneo según se esboza en la Tabla 3. El tratamiento era diario y se prolongaba durante 3-4 semanas antes de la cirugía. El estudio evaluaba tres dosis diferentes de 4-hidroxitamoxifeno (0,5, 1, ó 2 mg/día) y dos áreas de aplicación (bien a ambas mamas o bien a una superficie grande de piel que incluye los brazos, los antebrazos y los hombros). Un grupo de pacientes recibía 20 mg/día (10 mg dos veces al día) de tamoxifeno oral (Nolvaldex®).

TABLA 3 Grupos de Tratamiento

3

El gel de 4-hidroxitamoxifeno (20 mg de 4-hidroxitamoxifeno/100 g de gel hidroalcohólico; Besins-International Laboratories) se envasó en una bomba de calibración de dosis presurizada que aportaba 1,25 g de gel/dosis calibrada (es decir, 0,25 mg de 4-hidroxitamoxifeno/dosis).

Durante la cirugía, se extirparon dos muestras (1 cm^{3} cada una) de tejido mamario, una tumoral y la otra macroscópicamente normal. Se congelaron inmediatamente en nitrógeno líquido hasta que se ensayaban. Las muestras de sangre se obtuvieron el día de la cirugía y el anterior. Todas las muestras de tejido y plasma se analizaron con respecto a la concentración de 4-hidroxitamoxifeno mediante cromatografía de gases/espectrometría de masas (GC-MS, por sus siglas en inglés).

Muestras de sangre anteriores y posteriores al tratamiento se ensayaron con respecto a conteos sanguíneos completos (CBC, por sus siglas en inglés), bilirrubina, transaminasa glutamicopirúvica sérica (SGPT, por sus siglas en inglés), transaminasa glutamicooxaloacética sérica (SGOT, por sus siglas en inglés), fosfatasa alcalina, creatinina, estradiol, hormona estimulante del folículo (FSH, por sus siglas en inglés), hormona luteinizante (LH, por sus siglas en inglés), globulina que se une a hormonas sexuales (SHBG, por sus siglas en inglés), colesterol, lipoproteína de alta densidad (HDL, por sus siglas en inglés), lipoproteína de baja densidad (LDL, por sus siglas en inglés), triglicéridos, fibrinógeno y antitrombina III.

La Tabla 4 posterior resume la concentración de 4-hidroxitamoxifeno encontrada en tejido mamario y plasma. Los tejidos mamarios normal y tumoral contenían concentraciones similares de 4-hidroxitamoxifeno en los cinco grupos de tiramiento. El 4-hidroxitamoxifeno se concentraba en cantidades superiores en el tejido mamario cuando el gel se aplicaba directamente a las mamas, en vez de a otras superficies grandes de piel.

TABLA 4 Concentraciones de 4-hidroxitamoxifeno

4

Los efectos secundarios no plantean un problema significativo. El tratamiento cutáneo no provocaba ninguna irritación local. Una mujer del Grupo 2 (0,5 mg/día de gel de 4-hidroxitamoxifeno) presentaba períodos de vértigo, cistitis y vaginitis moderada que se producía el séptimo día de tratamiento. Una mujer del Grupo 1 (tamoxifeno oral) presentaba sofocos y vaginitis moderada el quinto día de tratamiento.

No existían diferencias entre las muestras de sangre de antes y después del tratamiento para ninguna de las evaluaciones de hematología o química sérica en los pacientes que recibían gel de 4-hidroxitamoxifeno. Sin embargo, se observaron una disminución estadísticamente significativa en la antitrombina III y el fibrinógeno y un incremento estadísticamente significativo en los conteos de plaquetas y linfocitos en el grupo del tamoxifeno oral, de acuerdo con los efectos biológicos de este fármaco observados en otros estudios. Así, el 4-hidroxitamoxifeno aplicado percutáneamente es un método especialmente atractivo para prevenir y tratar la ginecomastia debido a sus efectos adversos reducidos.

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Ejemplo 3

Demostración de Tolerancia y Farmacocinética de 4-OH-Tamoxifeno Administrado Percutáneamente en Mujeres Sanas

Este estudio demuestra la tolerancia y la farmacocinética de gel de 4-hidroxitamoxifeno aplicado tópicamente en mujeres premenopáusicas sanas, edad 18-45. Cada participante se aplicaba el gel diariamente a lo largo de la duración de dos ciclos menstruales.

Se probaron tres dosis y dos concentraciones de gel, según se resume en la Tabla 5. Para los Grupos A-C, el gel, que contenía 20 mg de 4-hidroxitamoxifeno/100 g, se dispensó a partir de una bomba de calibración de dosis presurizada que aportaba 0,25 mg de 4-hidroxitamoxifeno/dosis. El estudio del Grupo C se suspendió debido a que la cantidad de gel era demasiado grande para ser aplicada a una sola mama. Los Grupos D y E recibían un gel más concentrado que contenía casi 3 veces más de 4-hidroxitamoxifeno: 57 mg de 4-hidroxitamoxifeno/100 g o 50 mg de 4-hidroxitamoxifeno/100 ml de gel. Este gel más concentrado también se aportó mediante una bomba de calibración de dosis que suministraba 0,25 mg de 4-hidroxitamoxifeno/dosis.

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TABLA 5 Grupos de Tratamiento

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Al final de un ciclo menstrual, cada paciente recibía una sola dosis, después de lo cual se recogieron muestras de sangre en serie a las 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 12, 18, 24, 36, 48 y 72 horas.

El primer día de la siguiente menstruación, comenzaba el tratamiento, que consistía en la aplicación diaria del gel a lo largo de dos ciclos menstruales. Se recogieron muestras de sangre 24 horas después de la aplicación matinal del gel los días 7, 20 y 25 de los ciclos primero y segundo. El último día de la administración, el día 25 del segundo ciclo menstrual, se recogieron muestras de sangre en serie antes de la aplicación y a las 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 12, 18, 24, 36, 48 y 72 horas después de la aplicación del gel. Las muestras se analizaron con respecto a 4-hidroxitamoxifeno, estradiol, progesterona, FSH y LH.

Concentraciones de 4-hidroxitamoxifeno en plasma permanecían detectables 72 horas después de la última aplicación del gel. Por lo tanto, para asegurar que se obtenían puntos de datos hasta que el 4-hidroxitamoxifeno se volviera indetectable en la sangre, se recogieron muestras de sangre adicionales para algunos participantes a intervalos de hasta 92 días después de la última aplicación del gel.

\newpage

La Tabla 6 presenta la media \pm la desviación estándar (DE) de concentraciones en plasma de 4-hidroxitamoxifeno, con los intervalos entre paréntesis. Una sola dosis de 0,5 mg no producía concentraciones en plasma detectables de 4-hidroxitamoxifeno, pero 6 de 12 pacientes tenían concentraciones en plasma detectables (>5 pg/ml) después de una sola dosis de 1 mg.

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TABLA 6 Media \pm DE de Concentraciones en Plasma de 4-hidroxitamoxifeno en Mujeres Sanas Después de la Administración Cutánea Diaria durante Dos Ciclos Menstruales

6

TABLA 6 (continuación)

7

\newpage

La Figura 2 muestra una curva de concentración en plasma-tiempo, después de la última administración el día 25 del segundo ciclo menstrual. La Tabla 7 muestra parámetros farmacocinéticos medios que se refieren a la última administración, el día 25 del segundo ciclo menstrual.

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TABLA 7 Parámetros Farmacocinéticos Medios de 4-Hidroxitamoxifeno en Mujeres Sanas Después de la Última Administración

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Los datos están de acuerdo con una respuesta a la dosis a través de las tres dosis probadas (0,5, 1 y 2 mg). El gel más concentrado se absorbía mejor, en aproximadamente el doble, que el gel menos concentrado, basándose en AUC y C_{med}.

La tolerancia biológica era excelente en las 36 pacientes. El tratamiento no afectaba a los niveles hormonales de FSH, LH, estradiol o progesterona durante los ciclos menstruales. Por otra parte, el examen ecográfico de los ovarios al final del tratamiento era normal en todas las pacientes, mostrando folículos en desarrollo de tamaño normal. Una paciente desarrollaba una reacción alérgica al gel, y 10 presentaban acné facial (5 de las cuales tenían una historia pasada de acné).

En resumen, este estudio indica que la exposición a 4-hidroxitamoxifeno después de la aplicación tópica se incrementa con la dosis, que las concentraciones en plasma de 4-hidroxitamoxifeno son inferiores que las concentraciones de estradiol típicas (80 pg/ml) y que no hay una evidencia de laboratorio o clínica detectable de efectos sistémicos. Debido a esto, se anticipa que la aplicación percutánea de 4-hidroxitamoxifeno será especialmente útil para la prevención y el tratamiento de la ginecomastia.

Publicaciones Citadas

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Claims (14)

1. Uso de 4-hidroxitamoxifeno para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la ginecomastia, en el que dicho medicamento está en una forma adecuada para la administración percutánea y en el que el 4-hidroxitamoxifeno está en un vehículo que contiene un potenciador de la penetración, en donde dicho potenciador de la penetración es miristato de isopropilo.

2. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho medicamento contiene una cantidad tal de dicho 4-hidroxitamoxifeno que aproximadamente 0,25 a 2,0 mg/mama, preferiblemente aproximadamente 0,5 a 1,0 mg/mama, del 4-hidroxitamoxifeno pueden administrarse a un paciente por día.

3. Un uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que dicho medicamento contiene una cantidad tal de 4-hidroxitamoxifeno que aproximadamente 0,25 mg/mama, preferiblemente aproximadamente 0,5 mg/mama, más preferiblemente aproximadamente 0,75 mg/mama, aún más preferiblemente aproximadamente 1,0 mg/mama, del 4-hidroxitamoxifeno pueden administrarse por día.

4. Un uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho 4-hidroxitamoxifeno se formula en una solución alcohólica.

5. Un uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho 4-hidroxitamoxifeno se formula en un gel hidroalcohólico.

6. Un uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que dicho gel hidroalcohólico comprende un vehículo acuoso y/o un vehículo alcohólico y/o un agente gelificante.

7. Un uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 6, en el que dicho gel hidroalcohólico comprende:

a)

aproximadamente 0,01% a 1%, preferiblemente aproximadamente 0,01% a 0,1% en peso de 4- hidroxitamoxifeno,

b)

aproximadamente 0,5% a 2% en peso de miristato de isopropilo,

c)

aproximadamente 65% a 75% en peso de alcohol absoluto,

d)

aproximadamente 25% a 35% en peso de vehículo acuoso,

e)

aproximadamente 0,5% a 5% en peso de agente gelificante,

en donde los porcentajes de componentes son en peso con respecto al peso de la composición.

8. Un uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que dicho 4-hidroxitamoxifeno constituye aproximadamente 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,04%, 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09% o 0,10% en peso de la composición.

9. Un uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, en el que dicho miristato de isopropilo constituye aproximadamente 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4%, 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, 1,9% o 2,0% en peso de la composición.

10. Un uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en el que dicho alcohol es etanol y/o isopropanol y constituye aproximadamente 65% a 75% en peso de la composición, determinándose dicho porcentaje con referencia al etanol absoluto y/o el isopropanol absoluto.

11. Un uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en el que dicho vehículo acuoso es una solución tamponada con fosfato y constituye aproximadamente 25% a 35% en peso de la composición.

12. Un uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, en el que dicho agente gelificante es un poli(ácido acrílico) y/o hidroxipropilcelulosa u otro derivado de celulosa, y constituye aproximadamente 0,1 % a 5% en peso de la composición.

13. Un uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12, en el que dicho gel hidroalcohólico comprende además un agente neutralizante seleccionado del grupo que consiste en hidróxido sódico, hidróxido amónico, hidróxido potásico, arginina, aminometilpropanol, trolamina y trometamina, estando dicho agente neutralizante en una relación con respecto al agente gelificante de entre 10:1 y 0,1:1, preferiblemente entre 7:1 y 0,5:1, aún más preferiblemente entre 4:1 y 1:1.

14. Un uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 13, en el que dicho gel hidroalcohólico está envasado en un envase de dosis unitaria o en un recipiente de múltiples dosis con una bomba calibrada.