JP2007529420A - 女性化乳房治療用の薬剤を製造する際の4−ヒドロキシタモキシフェンの使用 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
Barrat,J.、B.de LigniΠres、L.Marpeau、L.Larue、S.Fournier、K.Nahoul、G.Linares、H.Giorgi、及びG.Contesso、Effect in vivo de l’administration locale de progestΠrone sur l’activitΠ mitotique des galactophores humains、J.Gynecol.Obstet.Biol.Reprod.、19:269−274(1990)(フランス語)。 Braunstein,G.D.、Aromatase and gynecomastia,Endocr.、Relat.Cancer、6:315−24(1999)。 Bronaugh及びMaibach、Percutaneous Absorption:Drugs Cosmetics Mechanisms Methodology、Marcel Dekker 1999。 Carthew,P.、P.N.Lee、R.E.Edwards、R.T.Heydon、B.M.Nolan、E.A.Martin、Cumulative exposure to tamoxifen:DNA adducts and liver cancer in the rat、Arch.Toxicol.、75:375−80(2001)。 Chetrite,G.、C.Varin、L.Delalonde、J.R.Pasqualini、Effect of promegestone, amoxifen,4−hydroxytamoxifen and ICT 164,384 on the oestrone sulphatase activity of human breast cancer cells、Anticancer Res.、13(4)931−4(Jul−Aug.1993)。 Daniels,I.R.及びG.T.Taylor、Gynecomastia、Eur.J.Surg.、167:885−92(2001)。 Dietze,E.C.、L.E.Caldwell、S.L.Grupin、M.Mancini、及びV.L.Seewald、Tamoxifen,but not 4−hydroxytamoxifen initiates apoptosis in p53(−) normal human mammary epithelial cells by inducing mitochondrial depolarization、J.Biol.Chem.、276(7):5384−94(Feb.16、2001)。 Gagnon,J.D.、W.T.Moss、K.R.Stevens、Pre−estrogen irradiation for patients with carcinoma of the prostate:a critical review、J.Urol.、121:182−84(1979)。 Giambiagi,N.及びJ.R.Pasqualini、Immunological differences between the estradiol−,tamoxifen and 4−hydroxy−tamoxifen estrogen receptor complexes detected by two monoclonal antibodies、J.Steroid Biochem.、30(1−6):213−7(1988)。 Glass,A.R.、Gynecomastia,Endocrinol.Metab.Clin.North Am.:Clinical Andrology、23:825−35(1994)。 Gruntmanis,U.及びG.D.Braunstein、Treatment of gynecomastia、Curr.Opin.Investig.Drugs、2:643−649(2001)。 Jordan,V.C.、Metabolites of tamoxifen in animals and man:identification,pharmacology,and significance、Breast Cancer Res.Treat.、2(2)123−38(1982)。 Kuiper,G.G.J.M.、B.Carlsson、K.Grandien、E.Enmark、J.Heggblad、S.Nilsson,J.Gustafsson、Comparison of the ligand binding specificity and transcript tissue distribution of estrogen receptors α and β、Endocrinology、138:863−870(1997)。 Kuttenn,F.及びP.Mauvais−Jarvis、Intratumoral levels and metabolism of 4−hydroxytamoxifen after percutaneous administration at the breast level、C.R.Acad.Sci.III、300:457−462(1985)(フランス語)。 Lazala, C.及びP. Saenger、 Pubertal Gynecomastia、J.Pediatr.Endocrinol.Metab.、15:553−560(2002)。 Malet C.、A.Gompel、P.Spritzer、N Bricourt、NH Yaneva、I.Mowszowicz、F.Kutten、及びP Mauvais Jarvis、Tamoxifen and hydroxytamoxifen isomers versus estradiol effects on normal human breast cells in culture、Cancer Research、48:7193−7199(1988)。 Mathur,R.及びG.D.Braunstein、Gynecomastia:pathomechanisms and treatment strategies、Horm.Res.、48:95−102(1997)。 Mauvais−Jarvis,P.、N.Baudot、D.Castaigne、P.Banzet、及びF.Kuttenn、Trans−4−hydroxytamoxifen concentration and metabolism after local percutaneous administration to human breast、Cancer Research、46:1521−1525(1986)。 Pujol,H.、J.Girault、P.Rouanet、S.Fournier、J.Grenier、J.Simony、J.B.Fourtillan、及びJ.L.Pujol、Phase 1 study of percutaneous 4−hydroxy−tamoxifen with analyses of 4−hydroxy−tamoxifen concentrations in breast cancer and normal breast tissue、Cancer Chemother.Pharmacol.、36:493−498(1995)。 Remington:The Science and Practice of Pharmacy、Alfonso R.Gennaro、Lippincott Williams & Wilkins、2000、pp.836−858。 Robertson及びKatzenellenbogen、J.Org.Chem.、47:2387(1982)。 Robertson,D.W.、J.A. Katzenellenbogen、D.J.Long、E.A.Rorke、及びB.S.Katzenellenbogen、Tamoxifen antiestrogens.A comparison of the activity,pharmacokinetics,and metabolic activation of the cis and trans isomers of tamoxifen、J.Steroid Biochemistry、16(1):1−13(1982)。 Sasano,H.、M.Kimura、S.Shizawa、N.Kimura、及びH.Nagura、Aromatase and steroid receptors in gynecomastia and male breast carcinoma:An immunohistochemical study、J.Clin.Endocrinol.Metab.、81:3063−3067(1996)。 Sauvez,F.、D.Salin−Drouin、M.Attia、H.Bertheux、及びR.Forster、Cutaneously applied 4−hydroxytamoxien is not carcinogenic in female rats、Carcinogenesis、20:843−50(1999)。 Shoker,B.S.、C.Jarvis,R.B.Clarke、E.Anderson、C.Munro、M.P.A.Davies、及びD.R.Sibson、J.P.Sloane、Abnormal regulation of the oestrogen receptor in benign breast lesions、J.Clin.Pathol.、53:778−783(2000)。 Wijayaratne,A.L.、S.C.Nagel、L.A.Paige、D.J.Christensen、J.D.Norris、D.M.Fowlkes、及びD.P.McDonnell、Comparative Analyses of Mechanistic Difference among Antiestrogens、Endocrinology、140(12):5828−5840(1999)。
第2段階:第1段階とは独立して、1,2−ジフェニル−1−ブタノンを水酸化して1−(4−ヒドロキシフェニル)−2−フェニル−1−ブタノンを生成する、
第3段階:第1段階及び第2段階の生成物を反応させて、1−(4−ジメチルアミノエトキシフェニル)−1−[p−(2−テトラヒドロピラニロキシ)フェニル]−2−フェニルブタン−1−オルを生成する、
第4段階:メタノール/塩酸で脱水することにより、1−[p−(β−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]−Z−1−(p−ヒドロキシフェニル)−2−フェニル−1−ブト−1−エン、すなわち4−OH−タモキシフェンのE異性体及びZ異性体の混合物を生成する、
第5段階:クロマトグラフィでE異性体及びZ異性体を分離し、結晶化して比活性を測定する。
4人の乳癌患者は、罹患組織を切除する手術の前に、12時間から7日までの特定の間隔を空けて、アルコール溶液中の[3H]−4−ヒドロキシタモキシフェンが乳房に対して直接投与された。手術後には、切除した組織と腫瘍周辺の正常な乳房組織との双方が、放射活性を示していた(Kuttennら、1985)。
この実験では、含水アルコールゲルを介して4−ヒドロキシタモキシフェンを経皮投与した後の組織中及び血漿中濃度を、タモキシフェンを経口投与した後の組織中及び血漿中濃度と比較した(Pujol、1995)。
この実験では、18歳から45歳までの健康な閉経前の女性に4−ヒドロキシタモキシフェンゲルを局所適用したときの耐性及び薬物動態を実証した。各患者は、2月経周期に亘って毎日ゲルが適用された。
Claims (15)
- 女性化乳房治療用の薬剤を製造する際の4−ヒドロキシタモキシフェンの使用であって、上記薬剤は、経皮投与に適した形態であり、上記4−ヒドロキシタモキシフェンは、浸透促進剤を含む媒体中に含まれている、使用。
- 上記薬剤は、患者1日当たり約0.25〜2.0mg/乳房、好ましくは約0.5〜1.0mg/乳房の4−ヒドロキシタモキシフェンを投与できるだけの量の上記4−ヒドロキシタモキシフェンを含む、請求項1に記載の使用。
- 上記薬剤は、1日当たり約0.25mg/乳房、好ましくは約0.5mg/乳房、より好ましくは約0.75mg/乳房、さらに好ましくは約1.0mg/乳房の4−ヒドロキシタモキシフェンを投与できるだけの量の上記4−ヒドロキシタモキシフェンを含む、請求項1又は2に記載の使用。
- 上記4−ヒドロキシタモキシフェンは、アルコール溶液中で製剤化されている、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用。
- 上記4−ヒドロキシタモキシフェンは、含水アルコールゲル中で製剤化されている、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用。
- 上記含水アルコールゲルは、浸透促進剤、及び/又は水性媒体、及び/又はアルコール性媒体、及び/又はゲル化剤を含む、請求項5に記載の使用。
- 上記浸透促進剤は、少なくとも1種の脂肪酸エステル、好ましくはイソプロピルミリステートを含む、請求項6に記載の使用。
- 上記含水アルコールゲルは、
a)重量基準で約0.01%〜1%、好ましくは0.01%〜0.1%の4−ヒドロキシタモキシフェン、
b)重量基準で0.5%〜2%のイソプロピルミリステート、
c)重量基準で約65%〜75%の無水アルコール、
d)重量基準で約25%〜35%の水性媒体、
e)重量基準で約0.5%〜5%のゲル化剤、
を含み、成分の百分率は組成物の重量に対する成分の重量である、請求項5〜7のいずれか一項に記載の使用。 - 上記4−ヒドロキシタモキシフェンは、重量基準で組成物の約0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、又は0.10%を構成する、請求項8に記載の使用。
- 上記イソプロピルミリステートは、重量基準で組成物の約0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%、又は2.0%を構成する、請求項8又は9に記載の使用。
- 上記アルコールは、エタノール及び/又はイソプロパノールであり、重量基準で組成物の約65%〜75%を構成し、該百分率は無水エタノール及び/又は無水イソプロパノールとの比較によって決定される、請求項8〜10のいずれか一項に記載の使用。
- 上記水性媒体はリン酸緩衝溶液であり、重量基準で組成物の約25%〜35%を構成する、請求項8〜11のいずれか一項に記載の使用。
- 上記ゲル化剤は、ポリアクリル酸、及び/又はヒドロキシプロピルセルロール若しくは他のセルロース誘導体であり、重量基準で組成物の約0.1%〜5%を構成する、請求項8〜12のいずれか一項に記載の使用。
- 上記含水アルコールゲルは、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、アルギニン、アミノメチルプロパノール、トロラミン、及びトロメタミンからなる群から選ばれる中和剤をさらに含み、該中和剤と上記ゲル化剤との比は10:1〜0.1:1、好ましくは7:1〜0.5:1、より好ましくは4:1〜1:1である、請求項8〜13のいずれか一項に記載の使用。
- 上記含水アルコールゲルは、単回投与用パケット、又は定量ポンプを有する反復投与用コンテナに充填されている、請求項6〜14のいずれか一項に記載の使用。
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