MXPA06006834A - Uso de 4-hidroxitamoxifen para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de ginecomastia. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona metodos para tratar y prevenir la ginecomastia al administrar 4-hidroxi tamoxifen a un paciente. Cuando se administra percutaneamente a las mamas de un paciente, 4-hidroxi tamoxifen se concentra localmente, y ejerce un efecto anti-estrogenico. En pacientes con ginecomastia, esto reduce la proporcion eficaz de estrogeno-androgeno en el tejido de mama, reduciendo de tal modo la proliferacion ductal, hiperplasia epitelial y estromal, y dolor. En pacientes en riesgo de desarrollar ginecomastia, el efecto anti-estrogenico del 4-hidroxi tamoxifen previene la proliferacion del tejido y su dolor acompanante.

Description

USO DE 4-HIDROXITAMOXIFEN PARA LA PREPARACIÓN DE UN MEDICAMENTO PARA EL TRATAMIENTO DE GINECOMASTIA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a la prevención y tratamiento de ginecomastia con 4-hidroxi tamoxifen (4-OHT). La ginecomastia es una condición clínica común, que se presenta frecuentemente secundariamente a un desorden subyacente, representando la proliferación benigna y algunas veces dolorosa del tejido de mama en niños jóvenes y hombres adultos (Mathur y Braunstein, 1 997). Durante la fase temprana, o florida, de la condición, el tejido de mama supera la proliferación ductal acompañada por hiperplasia estromal y epitelial. Después de períodos prolongados de tiempo, la fase florida brinda camino a una fase fibrótica caracterizada por hialinización estromal aumentada y dilación de los conductos. En varios individuos, la ginecomastia regresa espontáneamente. Generalmente, la ginecomastia se da como resultado de un desequilibrio, en el nivel de tejido de mama, de las hormonas estrógeno y andrógeno. Los mecanismos patofisiológicos subyacentes múltiples pueden contar para este desequilibrio de estrógeno-andrógeno. Estos mecanismos patofisiológicos pueden categorizarse ampliamente como que tienen orígenes farmacológicos, patológicos o fisiológicos. En la mayoría de los individuos afectados, la ginecomastia se da como resultado de los efectos combinados de múltiples mecanismos patofisiológicos. La ginecomastia fisiológica puede presentarse en individuos neonatales, pubertos o seniles. El inicio neonatal de la condición es generalmente transitorio, y se origina por la exposición a hormonas maternas. La ginecomastia de inicio pubertal se presenta frecuentemente como un resultado de cambios hormonales normales, y usualmente es auto-limitante. En los hombres más viejos, la ginecomastia se presenta en base a los aspectos intrínsecos del proceso de envejecimiento, tal como falla testicular primaria progresiva y aumenta globalmente en tejido adiposo. La glrTecomastia también puede darse como resultado de varios mecanismos patológicos que imparten un desequilibrio de estrógeno-andrógeno. El desequilibrio puede darse como resultado de un aumento en estrógeno en suero a través de tales mecanismos según se aumenta la producción de hormonas de los testículos, glándula adrenal o diversos neoplasmas; desplazamiento aumentado de estrógeno en relación a andrógeno de la globulina de unión de hormona de sexo soportada por sangre (SHBG); metabolismo de estrógeno reducido; o la administración de estrógeno exógeno o compuestos tipo estrógeno. El desequilibrio de estrógeno-andrógeno también puede darse como resultado de una reducción en andrógenos o reducción en la efectividad de andrógenos de tales mecanismos como falla gonadal adquirida o congénita, secreción reducida de andrógenos de los testículos, metabolismo alterado de andrógenos, unión aumentada de andrógeno en relación a estrógeno mediante la SHBG o defectos en el receptor de andrógeno. Adicionalmente, la ginecomastia puede ser idiomática, originada por enfermedad crónica o darse como resultado de una sensibilidad mejorada del tejido de mama a concentraciones normales de estrógeno. La administración de fármacos, actuando por una amplia variedad de mecanismos, también puede inducir a la ginecomastia. Tanto la prescripción como los medicamentos de libres adquisición, así como también los fármacos recreativos, pueden tener este efecto. Por ejemplo, los fármacos tipo cimetidina, flutamida y spironolactona bloquean la acción de receptores de andrógeno y originan de tal modo un desequilibrio eficaz de estrógeno-andrógeno en el nivel de tejido de mama. Los agentes quimioterapéuticos de cáncer, incluyendo agentes de alquilatación, pueden producir ginecomastia a través de un efecto testicular directo, y originan concentraciones de suero crecientes de gonadotropinas. Además, los individuos que superan la terapia anti-retroviral altamente activa (HAART) para VIH/SIDA también pueden desarrollar ginecomastia. Los agentes industriales y ambientales, tales como pesticidas, también pueden originar ginecomastia. Debido a la variedad de mecanismos subyacentes, no existe método uniformemente aceptable para prevenir o tratar la glnecomastia. El tratamiento principal de ginecomastia inducida por fármaco y de pubertad transitoria es garantía simpatética del individuo afectado (Lázala y Saenger, 2002). Frecuentemente, la ginecomastia inducida por fármaco se trata por administración discontinua del agente de ofensa (Glass, 1 994). Sin embargo, en casos de tal tratamiento de VI H/SIDA con HAART, la elección limitada de tratamientos alternativos puede prevenir la discontinuación de los agentes de ofensa. El tratamiento de desórdenes subyacentes, tales como disfunción hepática, hipertiroidismo, hipogonadismo o lo similar, también puede mejorar o resolver la ginecomastia. Para individuos con cáncer de próstata que superan la castración quirúrgica o se vuelven médicamente hipogonadales, la terapia de radiación de dosis baja se ha utilizado de manera prospectiva para prevenir la ginecomastia (Gagnon eí al., 1 979). En casos como cáncer de próstata,^ en donde el desorden subyacente puede tratarse exitosamente, la terapia médica para la mejora de ginecomastia también puede intentarse. Finalmente, en donde la ginecomastia ha sido de largo plazo o falla en responder a la terapia médica, la extirpación quirúrgica del tejido excesivo puede presentarse (Daniels y Layer, 2001 ). La ablación del tejido de mama se conoce bien pero tiene deficiencias importantes. Las complicaciones quirúrgicas incluyen deformidad de cuerpo tórico de las mamas, necrosis de tetilla, aplanamiento de tetilla, inversión, o pérdida de sensación. Además del gasto obvio y riesgo incluido, las cicatrices quirúrgicas y la asimetría del complejo de la tetilla-areola frecuentemente originan más apuro al individuo afectado que la condición original. En una mayoría de los casos, se presentan resultados cosméticamente insatisfactorios que pueden ser corregibles con implantes pectorales o liposucción.

La terapia médica es más eficaz durante la fase florida de ginecomastia, debido a la mayoría de los tratamientos en la reducción de la proporción de estrógeno-andrógeno en suero que originan la proliferación ductal y su hiperplasia acompañante (Lázala y Saenger, 2002). La terapia de testosterona produce generalmente resultados decepcionantes debido a que la hormona se aromatiza para estrógeno, agravando además el desequilibrio de estrógeno- andrógeno. Los derivados de testosterona no aromatizables muestran cierto beneficio. Sin embargo, estas terapias tienen varios efectos indeseables, tales como edema, acné y calambres. Los fármacos de bloql?éó~de receptor de estrógeno, tales como Tamoxifen, también se han utilizado para tratar la ginecomastia. A pesar de que no se aprueba para el tratamiento de ginecomastia en los Estados Unidos, Gruntmanis y Braunstein (2002) sugieren los resultados del mejor tratamiento que pueden esperarse del fármaco de bloqueo de receptor de estrógeno Tamoxifen. A pesar de sus beneficios, Tamoxifen tiene deficiencias importantes. Su acción impacta potenciamente sobre cada célula que porta el receptor de estrógeno en el cuerpo, y tanto como un combatiente como antagonista, tamoxifen provoca un amplio rango de efectos sistémicos. Tamoxifen es un agente genotóxico conocido y se ha mostrado que origina la hepatocarcinoma en ratas. Como tal, se ha clasificado por la Agencia Internacional de Investigación en Cáncer como un carcinógeno humano clase I. Los efectos adversos asociados con tamoxifen incluyen nausea y vómito, dolor de tumor y hueso, hipercalcemia, depresión, ligero dolor de cabeza y dolores de cabeza, alopecia, comezón, alteraciones del hígado, cataratas, trombosis de vena profunda, embolismo pulmonar, y desórdenes de plaquetas y de sangre periférica tales como leucopenia, neutropenia, y trombocitopenia. Por lo tanto, todavía existe una fuerte necesidad de tratamientos de ginecomastia y profilácticos que provoquen pocos efectos secundarios sistémicos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La "presente invención incluye un método para tratar ginecomastia al administrar 4-hidroxi tamoxifen. Este procedimiento de tratamiento, preferentemente ¡mplementado de manera local, resuelve eficazmente la proliferación de tejido de mama. La presente invención también ¡ncluye un método para prevenir la ginecomastia al administrar 4-hidroxi tamoxifen. Así como con el procedimiento de tratamiento, el procedimiento profiláctico se implementa preferentemente de manera local. Para los propósitos de profilaxis en tratamiento, 4-hidroxi tamoxifen puede administrarse por cualquier medio que lo suministre a las células que portan de receptor de estrógeno in vivo. Según se señala, es preferible que la administración se haga percutáneamente (localmente), para evitar el efecto del primer paso y el metabolismo de hígado relacionado de 4-hidroxi tamoxifen. Para la administración percutánea, 4-hidroxi tamoxifen puede aplicarse a cualquier superficie de piel. La aplicación a las mamas durante la administración percutánea es ventajosa debido a que 4-hidroxi tamoxifen tiende a concentrarse en tejidos subcutáneos locales con receptores de estrógeno. Un amplio rango de formulaciones son adecuadas para realizar la invención, pero las soluciones hidroalcohólicas y geles, se prefieren. La concentración de 4-hidroxi tamoxifen en estas formulaciones puede variar, pero una dosis deberá dar como resultado concentraciones de tejido de 4-hidroxi tamoxifen local que se oponen eficazmente a efectos conducidos estrogénicos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 representa el metabolismo de tamoxifen. La Figura 2 representa las concentraciones de plasma de 4-hidroxi tamoxifen en mujeres saludables que siguen la administración cutánea.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Un aspecto importante de la presente invención es el descubrimiento sorprendente que 4-hidroxi tamoxifen, cuando se administra percutáneamente, puede ser eficaz no solamente en el tratamiento sino también en la prevención de ginecomastia. Además, 4-hidroxi tamoxifen percutáneamente administrado da como resultado niveles de plasma inferiores del fármaco a la dosis estándar de tamoxifen oral, lo cual se traduce en pocos efectos secundarios adversos. De acuerdo con lo anterior, 4-hidroxi tamoxifen percutáneo es una alternativa para tamoxifen tanto para el tratamiento como para la profilaxis en este contexto. El compuesto 4-hidroxi tamoxifen, o 1 -[4-(2-N- dimetilaminoetoxi)fenil]-1 -(4-hidroxifenil)-2-fenilbut-1 -eno, constituye un metabolito activo del compuesto anti-estrógeno bien caracterizado, tamoxifen. Debido a la presencia de un enlace doble entre dos átomos de carbono, 4-hidroxi tamoxifen existe en dos formas estereoisoméricas. De acuerdo a la literatura bioquímica y médica, las formas isoméricas de 4-hidroxi tamoxifen se designan conrrúffineñte~" como isómeros cis y trans. Desde una perspectiva puramente química, sin embargo, esta designación no es estrictamente exacta debido a que cada átomo de carbono de enlace doble no contiene un grupo químico idéntico. Por lo tanto, es más adecuado referirse a los isómeros como configuraciones E (la así llamada forma cis) y Z (la así llamada forma trans). Tanto los isómeros £ y Z de 4-hidroxi tamoxifen, ya sea solos o en combinación, son útiles de acuerdo a la presente invención. Sin embargo, se prefiere el isómero Z, debido a que es más activo que el isómero E. 4-Hidroxi tamoxifen actúa como un modulador de receptor de estrógeno selectivo (SERM) que muestra especificidad de tejido para tejidos receptores de estrógeno. En el tejido de mama, funciona como un antagonista de estrógeno. Los estudios han mostrado que 4-hidroxi tamoxifen pueden regular la actividad transcripcional de los receptores relacionados a estrógeno, los cuales pueden contribuir a su actividad específica de tejido. 4-Hidroxi tamoxifen, in Vitro, muestra más potencia que tamoxifen, según se mide por la afinidad de unión a receptores de estrógeno, o ERs, y una afinidad de unión similar a estradiol para receptores de estrógeno (Robertson eí al. , 1982; Kuiper eí al. , 1997). Z-4-hidrox¡ tamoxifen inhibe el crecimiento en cultivo de células de mama epiteliales humanas normales 100 veces más que Z-tamoxifen (Malet eí al. , 1988). A pesar de que 4-hidroxi tamoxifen es un metabolito de tamoxifen, su utilidad para ginecomastia no se presagia por la experiencia previa con el tamoxifen por sí mismo. Existe una escasez notable de reportes publicados que prueban la eficacia de tratamiento con 4-hidroxi tamoxifen. Además, el tamoxifen se metaboliza extensivamente en humanos, según se muestra en la Figura 1 . De esta manera, su acción in vivo es el resultado neto de las acciones individuales por el compuesto principal y sus compuestos de metabolito que compiten para la ocupación de receptores dentro de tejidos objetivo. Por ejemplo, véase Jordán, 1982. Cada uno de estos compuestos manifiesta diferentes y no pronosticables actividades biológicas en diferentes células, determinadas en parte por cada efecto individual del compuesto en la conformación del receptor de estrógeno. Es decir, la unión de receptor de estrógeno de cada compuesto genera una conformación de receptor-ligante único que recluta diferente cofactores, y da como resultado farmacologías variantes para los diferentes compuestos (Wijayaratne eí al. , 1999; Giambiagi et al. , 1 988).

Varios ejemplos de estos efectos variantes se han documentado. Por ejemplo, tamoxifen pero no 4-hidroxi tamoxifen es un carcinógeno de hígado de rata potente. (Carthew eí al. , 2001 ; Sauvez eí al. , 1 999). Adicionalmente, tamoxifen pero no 4-hidroxi tamoxifen inicia de manera reportada la apoptosis en células epiteliales mamarias humanas normales p53(-) (Dítese eí al. , 2001 ).

En contraste, 4-hidroxi tamoxifen muestra un efecto inhibidor importante en la actividad de sulfatasa estrona en estirpes de célula de cáncer mamaria, mientras que tamoxifen tiene poco o nada de efecto en este aspecto (Chetrite eí al., 1993). Los métodos para preparar 4-hidroxi tamoxifen se conocen bien. Por ejemplo, la Patente de EE. UU. No. 4,919,937 describe una síntesis, derivada de Robertson y Katzenellenbogen, 1982, que se presenta en etapas: Etapa 1 - Reacción entre 4-(ß-dimetilaminoetoxi)-a-etildeoxibenzoina y bromuro p-(2-tetrahidropiraniloxi)fenilmagnesio; Etapa 2 - Por separado de la etapa 1 , la formación de 1 -(4-hidroxifenil)-2-fenil-1 -butanona por hidroxilación de 1 ,2-difenil-1 -butanona; Etapa 3 - Reacción entre los productos de las etapas 1 y 2 para formar 1 -(4-dimetilaminoetoxifenil)-1 -[p-2-tetrahidropiraniloxi)fenil]-2-fenilbutan-1 -ol; Etapa 4 - Deshidratación con metanol/ácido hidroclórico produce 1 -[p-(ß-dimetilaminoetoxi)fenll]-Z-1 -(p-hidroxifenil)-2-fenil-1 -but-1 -eno=4-OH-tamoxifen, una mezcla de isómeros E y Z.

Etapa 5 - Separación de los isómeros E y Z por cromatografía y cristalización para actividad específica constante. De acuerdo a la presente invención, 4-hidroxi tamoxifen puede administrarse a un paciente diagnosticado con ginecomastia. La condición preferentemente se encontrará en su fase florida, a medida que se cree que 4-hidroxi tamoxifen principalmente actúa al reducir la proporción eficaz de estrógeno-andrógeno en el nivel de tejido de mama. Por ejemplo, en los hombres pubertos con ginecomastia dolorosa y activa, la condición puede tratarse mediante administración local de 4-hidroxi tamoxifen a una o ambas mamas. De esta manera, una ventaja de la administración local es la opción de tratamiento localizado de una mama única si el individuo se encuentra experimentando solamente la proliferación de tejido unilateral. La presente invención también contempla la administración de 4-hidroxi tamoxifen de manera profiláctica, a un paciente en riesgo aumentado para desarrollar ginecomastia. Varios factores de riesgo para ginecomastia se establecen bien. Por ejemplo, los individuos con cáncer de próstata que superan la castración quirúrgica o se vuelven médicamente hipogonadales a través del uso de la terapia hormonal tienen una incidencia aumentada de ginecomastia. La aplicación profiláctica de la terapia de radiación de dosis baja se ha utilizado para prevenir la ginecomastia de presentarse en estos paciente s(Gagnon eí al. , 1979). Un experto médico en la materia puede evaluar los factores de riesgo pertinentes para determinar si un paciente se beneficiará del uso profiláctico de 4-hidroxi tamoxifen. Concerniente a la presente invención, 4-hidroxi tamoxifen puede administrarse en cualquier forma de dosis y por medio de cualquier sistema que suministra el compuesto activo a los receptores de estrógeno de mama in vivo. Preferentemente, el 4-hidroxi tamoxifen se suministra por "administración percutánea", una frase que señala cualquier modo de suministrar un fármaco de la superficie de la piel de un paciente, a través del estrato de córnea, epidermis, y capas dermis, y hacia la microcirculación. Esto se logra típicamente por difusión abajo de un gradiente de concentración. La difusión puede presentarse por medio de la penetración intracelular (a través de las células), penetración intracelular (entre las células), penetración transapendagelales (a través de los folículos de cabello, glándulas sebáceas y sudoríparas), o cualquier combinación de estas. La administración percutánea de 4-hidroxi tamoxifen ofrece varias ventajas. Primero, evita el metabolismo hepático que se presenta subsecuente a la administración oral (Mauvais-Jarvis eí al., 1986). Segundo, la administración percutánea reduce significativamente la exposición de fármaco sistémico, y los riesgos pendientes de los receptores de estrógeno que no se activan específicamente a lo largo del cuerpo; esto, debido a que el 4-hidroxi tamoxifen local se absorbe principalmente en tejidos locales. En particular, cuando 4-hidroxi tamoxifen se aplica percutáneamente a las mamas, las concentraciones altas se acumulan en el tejido de mama, presuntamente debido a varios receptores de estrógeno en el mismo, sin crear una alta concentración de plasma (Mauvais-Jarvis eí al. , supra). Concerniente a la presente invención, por lo tanto, 4- hidroxi tamoxifen puede aplicarse a cualquier superficie de piel, pero preferentemente a una o ambas mamas. A pesar de que la invención no se somete a ninguna teoría en particular, los efectos secundarios clínicamente importantes de agentes anti-estrógeno se presentan cuando los agentes desplazan estradiol en tejidos no objetivo. Debido a que 4-hidroxi tamoxifen y estradiol tienen afinidades de unión similares para receptores de estrógéno, una competencia entre ellos para la unión de receptor podría ser aproximadamente igual cuando la concentración de cada compuesto aproxima aquella de la otra. Si la concentración de 4-hidroxi tamoxifen excede la concentración de estradiol, el formador se unirá preferentemente a los receptores de estrógeno, y viceversa. De acuerdo con lo anterior, las dosis de 4-hidroxi tamoxifen que dan como resultado concentraciones de plasma menores a aproximadamente 20 pg/mL, o la concentración estradiol promedio en hombres normales, se prefieren. Las dosis diarias a administrar pueden estimarse inicialmente en base a los coeficientes de absorción de 4-hidroxi tamoxifen, la concentración de tejido de mama que se desea, y la concentración de plasma que no deberá excederse. Por supuesto, la dosis inicial puede optimizarse en cada paciente, dependiendo de las respuestas individuales. Según se señala anteriormente, al tener como objetivo el 4-hidroxi tamoxifen para tejido de mama, altas concentraciones pueden lograrse en ese tejido sin elevar simultáneamente los niveles de plasma de 4-hldroxi tamoxifen a un punto en donde se presenta la competencia sistémica importante para receptores de estradiol. Como un ejemplo, en mujeres, en una dosis percutánea de 1 mg/mama/día, la concentración de 4-hidroxi tamoxifen en tejido de mama excede las concentraciones de estradiol normales en tejido de mama por un factor de 4. (Barrat eí al. , 1990; Pujol eí al. , supra). Además, 4- hidroxi tamoxifen aplicado en esta manera alcanza las concentraciones en tejido de mama que son de un orden de magnitud mayor á las concentraciones en plasma, es decir, 10: 1 . En contraste, el tejido de mama para la proporción de plasma de 4-hidroxi tamoxifen permitiendo la administración oral de tamoxifen es de aproximadamente 5: 1 . En hombre, el tejido de mama contiene grandes números de células positivas en ER, sin considerar la edad. De hecho, los hombres tienen un porcentaje mayor de células de mama positivas ER que las mujeres igualadas por edad sin enfermedad de mama. El tejido de mama de ginecomastia también tiene un alto nivel de expresión ER (Sasano eí al. , 1 996), y un nivel significativamente más alto de expresión Ki67, un marcador de proliferación (Shoker ef al. , 2000). De acuerdo con lo anterior, el tejido de mama de hombre, como el tejido de mama de mujer, pueden capturar el 4-hidroxi tamoxifen que se ha liberado a través de la piel. En una formulación percutánea, las dosis en el orden de 0.25-2.0 mg/mama/día de 4-hidroxi tamoxifen deberá lograr el resultado deseado, con dosis de aproximadamente 0.5-1 .0 mg/mama/día prefiriéndose. En las modalidades particulares, la dosis es aproximadamente 0.25, 0.5, 0.75 o 1 .0 mg/mama/día de 4-hidroxi tamoxifen. La administración percutánea puede lograrse principalmente en dos diferentes formas: (i) al mezclar un compuesto terapéutico activo o su sal farmacéuticamente aceptable no tóxica con vehículos farmacéuticos adecuados y, opcionalmente, reforzadores de penetración para formar ungüentos, emulsiones, lociones, soluciones, cremas, ágeles o lo "similar, en donde una cantidad de dicha preparación se aplica sobre una cierta área de la piel, o (ii) al incorporar la sustancia terapéuticamente activa en parches o sistemas de suministro transdérmico de acuerdo a la tecnolog ía conocida. La efectividad de administración de fármaco percutánea depende de varios factores, incluyendo la concentración de fármaco, área de superficie de aplicación, tiempo y duración de aplicación, hidratación de piel, propiedades fisicoquímicas del fármaco, y división del fármaco entre la formulación y la piel. Las formulaciones de fármaco pretendidas para el uso percutáneo tienen ventaja de estos factores para lograr el suministro óptimo. Tales formulaciones frecuentemente comprenden reforzadores de penetración que mejoran la absorción percutánea al reducir la resistencia del estrato de córnea al alterar reversiblemente sus propiedades fisioquímicas, cambiar la hidratación en el estrato de córnea, actuando como co-solvente, o cambiar la organización de lípidos y proteínas en los espacios intercelulares. Tales reforzadores de absorción percutánea incluyen agentes tensoactivos, DMSO, alcohol, acetona, propilénglicol, polietilénglicol, ácidos grasos o alcoholes grasos y sus derivados, hidroxiácidos, pirrolidonas, urea, aceites esenciales, y mezclas de los mismos. Además de los reforzadores químicos, los métodos físicos pueden aumentar la absorción percutánea. Por ejemplo, los vendajes oclusivos conducen a la hidratación de la piel. Otros métodos físicos incluye iontoforesis y sonoferosis, que utilizan campos eléctricos y ultrasonido de alta frecuencia, respectivamente, para reforzar la absorción de "fármacos que se absorben escasamente debido a su tamaño y características iónicas. Los diversos factores y métodos en relación al suministro de fármaco percutáneo se revisan en REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, Alfonso R. Gennaro (Lippincott Williams & Wilkins, 2000), en las páginas 836-58, y en PERCUTANEOUS ABSORPTION: DRUGS COSMETICS MECHANISMS METHODOLOGY, Bronaugh and Maibach (Marcel Dekker, 1999). Así como estas publicaciones lo evidencian, aquellas en el campo farmacéutico pueden manipular los diversos factores y métodos para lograr suministro percutáneo eficaz. 4-Hidroxi tamoxifen es una molécula grande y muy lipofólica; de allí, sin ayuda de los reforzadores de penetración escasamente penetra la piel. De acuerdo con lo anterior, las formulaciones de 4-hidroxi tamoxifen utilizadas en la presente invención preferentemente comprenden uno o más reforzadores de penetración. Los alcoholes son reforzadores preferidos debido a que 4-hidroxi tamoxifen es soluble en alcohol. El miristato de isopropilo también es un reforzador preferido. Para la administración percutánea, 4-hidroxi tamoxifen puede suministrarse en un ungüento, crema, gel, emulsión (loción), polvo, aceite o formulación similar. A este aspecto, la formulación pueden comprender aditivos de excipiente normales, incluyendo aceites vegetales, tales como aceite de almendra, aceite de oliva, aceite de durazno, aceite de nuez, aceite de ricino y lo similar, aceites de animal, DMSÓ, grasa y sustancias tipo grasa, lipoides lanolina, fosfatidas, hidrocarburos tales como parafinas, petróleo gelatinoso, ceras, agentes emulsificadores de detergente, lecitina, alcoholes, carotina, polioles o poliglicoles tales como glicerol (o glicerina), éteres de glicerol, glicoles, éteres de glicol, polietilénglicol, polipropilénglicol, alcoholes grasos no volátiles, ácidos, esteres, compuesto alcohólicos volátiles, urea, talco, derivados de celulosa, agentes colorantes, antioxidantes y conservadores. De acuerdo a la presente invención, 4-hidroxi tamoxifen también puede suministrarse por medio de un parche transdérmico. En una modalidad, el parche comprende un recipiente para la fórmula 4-hidroxi tamoxifen. El parche puede comprender (a) un oropel de recubrimiento impermeable de solución, (b) un elemento tipo capa que tiene una cavidad, (c) una membrana semi-permeable o microporosa, (d) una capa auto adhesiva, y (e) opcionalmente, una película de recubrimiento removible. El elemento tipo capa que tiene una cavidad puede formarse por el oropel de recubrimiento y la membrana. Alternativamente, el parche puede comprender (a) un oropel de recubrimiento impermeable de solución, (b) una espuma con poros abiertos, una espuma con poros cerrados, ,una capa tipo tejido o una capa tipo red fibrosa como recipiente, (c) si la capa de acuerdo a (b) no es auto adhesiva, una capa auto adhesiva, y (d) opcionalmente una película de recubrimiento removible. En las modalidades preferidas de la invención, 4-hidroxi tamoxifen se formula en un gel hidroalcohólico. La cantidad de 4-hidroxi támóxifen en tal gel puede variar de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 2.0 gramos de 4-hidroxi tamoxifen por 100 gramos de gel. La cantidad de 4-hidrox¡ tamoxifen también puede variar de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 2.0, aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1 .75, aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1 .5, aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1.25, aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1 , aproximadamente 0.01 a aproximadamente 0.75, aproximadamente 0.02 a aproximadamente 0.5, aproximadamente 0.03 a aproximadamente 0.4, aproximadamente 0.04 a aproximadamente 0.3, aproximadamente 0.05 a aproximadamente 0.25, aproximadamente 0.05 a aproximadamente 0.2, aproximadamente 0.05 a aproximadamente 0.15, o, aproximadamente 0.05 a aproximadamente 0.1 gramos de 4-hidroxi tamoxifen por 100 gramos de gel. Preferentemente, varía de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 0.1 gramos de 4-hidroxi tamoxifen por 100 gramos de gel. De esta manera, la cantidad de 4- hidroxi tamoxifen por 100 gramos de gel puede ser de aproximadamente 0.01 , 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1 , 0.1 1 , 0.12, 0.13, 0.14, 0.15, 0.16, 0.17, 0.18, 0.1 9, 0.2, 0.21 , 0.22, 0.23, 0.24, 0.25, 0.6, 0.27, 0.28, 0.29, 0.3, 0.31 , 0.32, 0.33, 0.34, 0.35, 0.4, 0.45, 0.5, 0.55, 0.6, 0.65, 0.7, 0.75, 0.8, 0.85, 0.9, 0.95, 1 .0, 1 .1 , 1 .2, 1 .3, 1 .4, 1 .5, 1 .6, 1 .7, 1 .8, 1 .9, o 2.0 gramos. También se prefiere que las formulaciones de 4-hidroxi tamoxifen comprendan uno o más esteres de ácido graso como un reforzador de penetración. Un ejemplo altamente preferido de un reforzador de penetración de éster de ácido graso es miristato de isopropilo. Cuando el miristato de ¡sopropilo se utiliza en un gel, la cantidad puede variar de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5.0 gramos por 100 gramos de gel. La cantidad de miristato de isopropilo también puede variar de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 4.5, aproximadamente 0.2 a aproximadamente 4.0, aproximadamente 0.3 a aproximadamente 3.5, aproximadamente 0.4 a aproximadamente 3, aproximadamente 0.4 a aproximadamente 2.5, aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2.0, aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1 .9, aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1 .8, aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1.7, aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1 .6, aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1 .5, aproximadamente 0.6 a aproximadamente 1 .4, aproximadamente 0.7 a aproximadamente 1 .3, aproximadamente 0.8 a aproximadamente 1.2, aproximadamente 0.9 a aproximadamente 1 .1 , o aproximadamente 1 .0 gramos por 100 gramos de gel. Preferentemente, la cantidad de miristato de isopropilo varía de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2.0 gramos por 100 gramos de gel, y más preferentemente varía de aproximadamente 0.9 a aproximadamente 1 .1 gramos por 100 gramos de gel. Las formulaciones de 4-hidroxi tamoxifen de la invención generalmente comprenderán uno o más vehículos no acuosos. Estos vehículos deberán ser capaces de disolver tanto 4-hidroxi tamoxifen como cualquier reforzador de penetración utilizado. También deberán tener un punto de ebullición bajo, preferentemente menor a 100°C a presión atmósferá^^para permitir la rápida evaporación en contacto con la piel. Los ejemplos de vehículos no acuosos adecuados incluyen etanol, isopropanol y acetato de etilo. El etanol e isopropanol se prefieren. En particular, el etanol eficazmente contribuye a la absorción percutánea de 4-hidroxi tamoxifen al evaporarse rápidamente en contacto con la piel. La cantidad de vehículo no acuoso en una formulación de gel puede variar entre 40% y 85%, y generalmente varía entre 54% y 85% en peso. Preferentemente, la cantidad de vehículo no acuoso en una formulación de gel varía entre 60% y 80%, y más preferentemente entre 65% y 75% en peso. Las formulaciones también pueden comprender un vehículo acuoso, que permite la solubilización de cualquiera de las moléculas hidrofílicas en una formulación, y también promueve la difusión de moléculas lipofílicas de la formulación a la piel. Un vehículo acuoso también puede regular el pH. Los vehículos acuosos incluyen soluciones de regulación básica y alcalinizante, incluyendo soluciones reguladas por fosfato (por ejemplo, fosfato de sodio monobásico o dibásico), soluciones reguladas por citrato (por ejemplo, citrato de sodio o citrato de potasio) y agua simplemente purificada. La cantidad de un vehículo acuoso preferentemente varía entre 15% y 45% en peso de una formulación de gel, y más preferentemente entre 25% y 35%. Adicionalmente, las formulaciones de 4-hidroxi tamoxifen pueden comprender uno o más agentes de gelificación para aumentar la viscosidad de una formulación y/o para funcionar como un agente de solubilización. Dependiendo de la naturaleza del agente de gelificación, puede constituir entre 0.1 % y 20% en peso de una formulación, preferentemente entre 0.5% y 10%, y todavía más preferentemente entre 1 % y 5%. Los agentes de gelificación preferidos incluyen carbómeros, derivados de celulosa, poloxameros y poloxaminas. Más particularmente, los agentes de gelificación preferidos son quitosan, dextrano, pectinas, goma natural y derivados de celulosa tales como etil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil metil celulosa (HPMC), carboximetil celulosa (CMC), y lo similar. Un agente de gelificación altamente preferido es hidroxipropilo celulosa. Cuando una formulación comprende un agente de gelificación, en particular un polímero acrílico no preneutralizado, puede también ventajosamente comprender un agente de neutralización. La proporción de agente de neutralización/agente de gelificación preferentemente es entre 10: 1 y 0.1 : 1 , más preferentemente entre 7: 1 y 0.5: 1 , y todavía más preferentemente entre 4: 1 y 1 : 1 . Un agente de neutralización deberá formar, en la presencia del polímero, sales que son solubles en el vehículo. Un agente de neutralización deberá permitir la absorción óptima de cadenas de polímero durante la neutralización de cargas y formación de sales de polímero. Los agentes de neutralización útiles incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de amonio, hidróxido de potasio, arginina, aminometilpropanol, trolamina y trometamina. Aquellos expertos éñ~íá materia seleccionarán un agente de neutralización de acuerdo al tipo de agente de gelificación empleado en una formulación. Cuando los derivados de celulosa se utilizan como agentes de gelificación, sin embargo, se requieren agentes de no neutralización. La Tabla 1 describe la composición de dos formulaciones de gel de 4-hidroxi tamoxifen altamente preferidos.

Tabla 1 : Composición de Formulaciones de Gel de 4-Hidroxi Tamoxifen EP=Farmacopea Europea, USP: Farmacopea de EE. UU.

Referente a lo siguiente, los ejemplos ilustrativos ayudarán a proporcionar un entendimiento más completo de la invención.

Ejemplo 1 : Demostración de Suministro de 4-Hidroxi Tamoxifen Percutáneo Cuatro pacientes con cáncer de mama recibió [3H]-4-hidroxi tamoxifen en una solución alcohólica aplicada directamente a las mamas en intervalos específicos entre 12 horas a 7 días antes de la cirugía para extirpar el tejido enfermo. Después de la cirugía, tanto el tejido extirpado como el tejido de mama normal circundante al tumor contuvieron radioactividad (Kuttenn et al. , 1985). En un estudio de control, 9 a 12 pacientes programados para la extirpación quirúrgica de cáncer de mama dependiente de hormona recibieron Z-[3H]-4-hidroxi tamoxifen (80 µCi) en un 60% de solución alcohólica, y 3 pacientes recibieron Z-[3H]-tamoxifen (80 µCi) para comparación. Los pacientes recibieron fármaco marcado con [3H] aplicado directamente sobre las mamas afectadas en intervalos específicos que varían de 12 horas a 7 días antes de la cirugía para extirpar el tejido enfermo. El tejido de mama de tres regiones: el tumor, el tejido inmediatamente circundante al tumor, y el tejido normal, se extirpó y se congeló inmediatamente en nitrógeno líquido. Adicionalmente, las muestras de plasma y orina se obtuvieron en intervalos programados y se congelaron hasta el análisis. La Tabla 2 muestra los resultados de los análisis realizados. El 4-hidroxi tamoxifen se concentró predominantemente en las fracciones nucleares y citosólicas del tejido de mama, en donde los receptores de estrógeno se presentan. En estos sitios intraceluláres, 4-hidroxi tamoxifen permaneció no metabolizado excepto para la isomerización limitada de la forma Z a E. La retención en la mama duró aproximadamente 4 días en el grupo de 4-hidroxi tamoxifen, pero fue más corto y más débil en el grupo tamoxifen.

Tabla 2: [3H]-4-Hidroxi Tamoxifen y los Metabolitos Identificados en Tejido de Tumor de Mama Siguiente a la Administración Percutánea de Z-[3H]-4-Hidroxi Tamoxifen a la Mama Afectada Tiempo después de la administración de Z-[ H]-4-hidroxi tamoxifen El porcentaje de radioactividad identificado como [3H]-4- hidroxi tamoxifen en tejido de mama después de la administración percutánea se redujo lentamente durante siete días (de 97% a 65%). Durante este período una isomerización progresiva del isómero Z en el isómero E se presentó, con porcentajes similares observados en el día 7 (32% y 33%). La radioactividad en la sangre debido a [3H]-4-hidroxi tamoxifen aumentó gradualmente, con un altiplano de días 4 a 6. Esto contrasta con [3H]-tamoxifen, que apareció rápidamente en la sangre, con altiplano en 2 días. A las 36 horas siguientes a la administración percutánea [3H]-4-Hidroxi Tamoxifen, solamente 0.5% de la radioactividad administrada se mostró en la sangre. En contraste a la ausencia cercana de metabolismo de 4-hidroxi tamoxifen en el tejido de mama, el metabolismo marcado se presentó en la sangre. En la sangre, a las 24 horas horas después de la administración, 68% de la radioactividad representó 4-hidroxi tamoxifen, 18% representó ?/-desmetil-4-hidroxi tamoxifen, y 1 1 % representó bisfenol. La eliminación urinaria máxima se presentó en último momento siguiendo la administración percutánea de 4-hidroxi tamoxifen en comparación al tamoxifen percutáneo. Siguiente a la aplicación de 4-hidroxi tamoxifen, un aumento progresivo de metabolitos, mayormente ?/-desmetil-4-hidroxi tamoxifen y bisfenol, se observó en la orina. Este ejemplo demuestra que la aplicación percutánea de 4-hidroxi tamoxifen para las mamas da como resultado una concentración de tejido local duradera y sustancial del fármaco, con metabolismo mínimo, estable y concentraciones de plasma muy bajas, y baja eliminación por medio de la orina. Estos atributos de 4-hidroxi tamoxifen percutáneamente aplicado se anticipan por ser particularmente importantes para la prevención y tratamiento de ginécómástia.

Ejemplo 2: Demostración de la Farmacocinética y Farmacodinámica de 4-OH-Tamoxifen Percutáneamente Administrado En Comparación a 20 mg de Tamoxifen Oral Este estudio comparó las concentraciones de tejido y plasma de 4-hidroxi tamoxifen después de la administración percutánea por medio de un gel hidroalcohólico con concentraciones de tejido y plasma de 4-hidroxi tamoxifen después la administración oral de tamoxifen (Pujol, 1995). Treinta y un pacientes programados para la cirugía de cáncer de mama se asignaron al azar a 1 a 5 grupos. Recibieron el tratamiento ya sea con tamoxifen oral o 4-hidroxi tamoxifen percutáneo según se señala en la Tabla 3. El tratamiento fue diario y duró por 3-4 semanas antes de la cirugía. El estudio evaluó tres diferentes dosis de 4-hidroxi tamoxifen (0.5, 1 , o 2 mg/día) y dos áreas de aplicación (ha sea tanto para mamas como para una superficie grande de piel incluyendo brazos, antebrazos, y hombros). Un grupo de pacientes recibió 20 mg/día (1 0 mg b.i.d.) de tamoxifen oral (Nolvadex®).

Tabla 3: Grupos de Tratamiento a10 mg b.i.d. bdividida en 2 aplicaciones diarias; 1 mg en la mañana y 1 mg en la tarde El gel 4-hidroxi tamoxifen (20 mg de 4-hidroxi tamoxifen/100 g de gel hidroalcóholico; Besins-lnternational Laboratorios) se envasó en un bomba medidora de dosis presurizada que suministró 1 .25 de gel/dosis medida (es decir, 0.25 mg de 4- hidroxi tamoxifen/dosis). Durante la cirugía, dos muestras (1 cm3 cada una) de tejido de mama se extirpó, uno tumoral y el otro macroscópicamente normal. Se congelaron inmediatamente en nitrógeno líquido hasta ensayarse. Las muestras sanguíneas se obtuvieron en el día de y el día antes de la cirugía. Todas las muestras de plasma y tejido se analizaron por la concentración de 4-hidroxi tamoxifen mediante cromatografía de gas/espectrometría de masa (GC-MS). Las muestras sanguíneas pre y post-tratamiento se ensayaron para los conteos sanguíneos completos (CBC), bilirrubina, transarmñasa pirúvica-glutámica en suero (SGPT), transaminasa oxaloacética-glutámica en suero (SGOT), fosfatasa alcalina, creatinina, estradiol, hormona estimuladora de folículos (FSH), hormona luteinizante (LH), globulina de unión de hormona sexual (SHBG), colesterol, lipoproteína de alta densidad (HDL), lipoproteína de baja densidad (LDL), triglicéridos, fibrinógeno, y anti-trombina l ll. La Tabla 4 abajo resume la concentración de 4-hidroxi tamoxifen encontrado en el tejido de mama y plasma. Los tejidos de mama tumorales y normales contuvieron concentraciones similares de 4-hidroxi tamoxifen en todos los cinco grupos de tratamiento. 4-hidroxi tamoxifen se concentró en cantidades más altas en tejido de mama cuando el gel se aplicó directamente a las mamas, en lugar de a otras superficies de piel grandes.

Tabla 4: Concentraciones de 4-hidroxi tamoxifen c4 pacientes tuvieron niveles no detectables de 4-hidroxi tamoxifen (LOQ=20 pg/ml) 3 pacientes tuvieron niveles no detectables de 4-hidroxi tamoxifen e2 pacientes tuvieron niveles no detectables de 4-hidroxi tamoxifen f1 pacientes tuvieron niveles no detectables de 4-hidroxi tamoxifen Los efectos secundarios no supusieron un problema importante. El tratamiento cutáneo no originó ninguna irritación local. Una mujer en el Grupo 2 (0.5 mg/día de gel 4-hidroxi tamoxifen) reportó vahídos, cistitis, y vaginitis media que se presentó en el séptimo día del tratamiento. Una mujer en el Grupo 1 (tamoxifen oral) reportó sofocos y vaginitis media en el quinto día del tratamiento. No existieron diferencias entre las muestras sanguíneas de pre- y post-tratamiento para cualquiera de las evaluaciones de química de suero o hematología en los pacientes que recibieron gel 4- hidroxi tamoxifen. Sin embargo, una reducción estadísticamente importante en anti-trombina ll l y fibrinogen y un aumento estadísticamente importante en conteos de linfocitos y plaquetas se observaron en el grupo tamoxifen oral, consistente con los efectos biológicos de este fármaco observado en otros estudios. De esta manera, el 4-hidroxi tamoxifen percutáneamente aplicado es un método especialmente atractivo de prevención y tratamiento de ginecomastia debido a sus efectos adversos reducidos.

Ejemplo 3: Demostración de Tolerancia y Farmacocinética de 4-OH-TamoxTfeñ " Percutáneamente Administrado en Mujeres Saludables Este estudio demuestra la tolerancia y la farmacocinética de gel 4-hidroxi tamoxifen localmente aplicado en mujeres premenopáusicas saludables, de edad 18-45. A cada participante se le aplicó gel diariamente por la duración de dos ciclos menstruales. Tres dosis y dos concentraciones de gel se probaron, según se resumen en la Tabla 5. Para los Grupos A-C, el gel, conteniendo 20 mg de 4-hidroxi tamoxifen/100 g, se distribuyó de una bomba medidora de dosis presurizada que suministró 0.25 mg de 4-hidroxi tamoxifen/dosis. El estudio del Grupo C se suspendió debido a que la cantidad de gel fue demasiado grande para aplicarse a una sola mama. Los Grupos D y E recibieron un gel más concentrado que contuvo casi 3 veces tanto como 4-hidroxi tamoxifen: 57 mg de 4-hidroxi tamoxifen/100 g, o 50 mg de 4-hidroxi tamoxifen/100 mL de gel. Este gel más concentrado también se suministró por una bomba medidora de dosis que suministró 0.25 mg de 4-hidroxi tamoxifen/dosis.

Tabla 5: Grupos de Tratamiento Al final de un ciclo menstrual, cada paciente recibió una dosis única, después de la cual las muestras sanguíneas seriales se colectaron en 0, 0.5, 1 , 1 .5, 2, 3, 4, 6, 12, 18, 24, 36, 48 y 72 horas. En el primer día de la siguiente menstruación, el tratamiento, que consistió de aplicación diaria del gel durante dos ciclos menstruales, comenzó. Las muestras sanguíneas se colectaron 24 horas siguientes a la aplicación mañanera del gel en los días 7, 20 y 25 de los ciclos, primero y segundo. En el último día de la administración, el día 25 del segundo ciclo menstrual, las muestras sanguíneas seriales se colectaron antes de la aplicación y a 0.5, 1 , 1 .5, 2, 3, 4, 6, 12, 1 8, 24, 36, 48 y 72 horas después de la aplicación del gel. Las muestras se analizaron por 4-hidroxi tamoxifen, estradiol, progesterona, FSH y LH. Las concentraciones de plasma de 4-hidrox¡ tamoxifen permaneció detectable 72 horas después de la última aplicación de gel. Por lo tanto, para asegurar que los puntos de datos se obtuvieron hasta que 4-hidrox¡ tamoxifen llegó a ser no detectable en la sangre, las muestras sanguíneas adicionales se colectaron de algunos participantes en intervalos de hasta 92 días siguiente a la última aplicación de gel. La Tabla 6 muestra concentraciones de plasma promedio + desviación estándar (SD) de 4-hidroxi tamoxifen, con rangos en paréntesis. Una dosis única de 0.5 mg no produjo concentraciones de plasma detectables de 4-hidroxi tamoxifen, pero 6 de 12 pacientes tuvieron concentraciones de plasma detectables (>5 pg/mL) después de una dosis única de 1 mg.

Tabla 6: concentración de Plasma Promedio + SD de 4-hidroxi tamoxifen en Mujeres Saludables Siguiente a la Administración Cutánea por Dos Ciclos Menstruales 10 15 20 25 10 15 20 25 2Concentración de gel fue de 57 mg de 4-hidroxi tamoxifen por 100 g de gel. 3Punto de tiempo 0 es 24 horas después de la aplicación en el Día 24 y antes de la aplicación final del Día 25. LOQ=límite de cuantificación (<5 ng/mL) La Figura 2 muestra una curva de tiempo-concentración de plasma, siguiente a la última administración en el día 25 del segundo ciclo menstrual. La Tabla 7 muestra los parámetros farmacocinéticas promedio que se refieren a la última administración, en el día 25 de segundo ciclo menstrual.

Tabla 7: Parámetros Farmacocinéticas promedio de 4-hidroxi tamoxifen en Mujeres Saludables Siguiente a la Última Administración Cav=AUC0- 10.7 + 8.5 12.5 + 7.9 25.8 + 19.4 41 .6 + 27.2 2 /24 (pg/mL) (1 .0-27.1 ) (0-28.9) (7.8-63.4) (17.7-1 15.8) T(1 stC<LOQ) 274 + 141 236 + 72 326 + 97 (hr) (144 - 480) (144-384) (192-480) Concentración de gel fue de 20 mg de 4-h¡droxi tamoxifen por 100 g de gel. Concentración de gel fue de 57 mg de 4-hidroxi tamoxifen por 100 g de gel. AUCo-24=área bajo la curva de tiempo-concentración por 0-24 horas; CAV= cálculo del área bajo la curva durante 24 horas (AUC0-24) dividida por 24 horas; Cma?=concentración máxima en el plasma; t?/2=vida media; T (1 stC<LOQ)=primer punto de tiempo en el cual la concentración de plasma se encontró bajo el límite de cuantificación; de concentración máxima en plasma.

Los datos son consistentes con una respuesta de dosis a través de las tres dosis probadas (0.5, 1 y 2 mg). El gel más concentrado- se absorbió mejor, por aproximadamente doble, menos que el gel concentrado inferior, en base a AUC y Cav. La tolerancia biológica fue excelente en todos los 36 pacientes. El tratamiento no afectó FSH, LH, estradiol, o los niveles de hormona de progesterona durante los ciclos menstruales. Además, la evaluación ecográfica de los ovarios al final del tratamiento fue normal en todos los pacientes, mostrando los folículos en desarrollo de tamaño normal. Un paciente desarrolló una reacción alérgica al gel, y 10 reportaron acné facial (5 de los cuales tuvieron una historia pasada de acné). En resumen, este estudio indica que la exposición a 4-hidroxi tamoxifen después de la aplicación local aumenta con dosis, que las concentraciones de plasma de 4-hidroxi tamoxifen son inferiores a las concentraciones de estradiol típicas (80 pg/mL), y que existe evidencia clínica o de laboratorio no detectable de los efectos sistémicos. Debido a esto, se anticipa que la aplicación percutánea de 4-hidrox¡ tamoxifen será especialmente útil para la prevención y tratamiento de ginecomastia.

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Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1 . Uso de 4-hidrox¡ tamoxifen para la preparación de un medicamento para el tratamiento de ginecomastia, en donde dicho medicamento se encuentra en una forma adecuada para la administración percutánea y en donde el 4-hidroxi tamoxifen se encuentra en un vehículo que contiene un reforzador de penetración. 2. Un uso según la reivindicación 1 , en donde dicho medicamento contiene una cantidad de dicho 4-hidroxi tamoxifen de tal forma que aproximadamente 0.25 a 2.0 mg/mama, preferentemente aproximadamente 0.5 a 1 .0 mg/mama del 4-hidroxi tamoxifen puede administrarse a un paciente por día. 3. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde dicho medicamento contiene una cantidad de 4-hidroxi tamoxifen de tal forma que aproximadamente 0.25 mg/mama, preferentemente aproximadamente 0.5 mg/mama, más preferentemente aproximadamente 0.75 mg/mama, aún más preferentemente aproximadamente 1 .0 mg/mama del 4-hidroxi tamoxifen puede administrarse por día. 4. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho 4-hidroxi tamoxifen se formula en una solución alcohólica. 5. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicho 4-hidroxi tamoxifen se formula en un gel hidroalcohólico. 6. Un uso según la reivindicación 5, en donde dicho gel hidroalcohólico comprende un reforzador de penetración, y/o un vehículo acuoso, y/o un vehículo alcohólico y/o un agente de gelificación. 7. Un uso según la reivindicación 6, en donde dicho reforzador de penetración comprende al menos un éster de ácido graso, preferentemente miristato isopropilo. 8. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en donde dicho gel hidroalcohólico comprende: a) aproximadamente 0.1 % a 1 %, preferentemente aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 0.1 % en peso de 4-hidroxi tamoxifen, b) aproximadamente 0.5% a 2% en peso de miristato isopropilo, c) aproximadamente 65% a 75% en peso de alcohol absoluto, d) aproximadamente 25% a 35% en peso de vehículo acuoso, e) aproximadamente 0.5% a 5% en peso de agente de gelificación, en donde el porcentaje de los componentes son peso a peso de la composición. 9. Un uso según la reivindicación 8, en donde dicho 4-hidroxi tamoxifen constituye aproximadamente 0.01 %, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09% o 0.10% en peso de la composición. 1 0. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones 8 y 9, en donde dicho miristato isopropilo constituye aproximadamente 0.5%, 0.65, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1 .0%, 1 .1 %, 1 .2%, 1 .3%, 1 .4%, 1 .5%, 1 .6%, 1 .7%, 1 .8%, 1 .9%, o 2.0% en peso de la composición. 1 1 . Un uso según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en donde dicho alcohol es etanol y/o isopropanol, y constituye aproximadamente 65% a 75% en peso de la composición dicho porcentaje determinándose en referencia al etanol absoluto y/o isopropanol absoluto. 12. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 1 1 , en donde dicho vehículo acuoso es una solución regulada de fosfato, y constituye aproximadamente 25% a 35% en peso de la composición. 13. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, en donde dicho agente de gelificación es un ácido poliacrílico, y/o hidroxipropilcelulosa u otro derivado de celulosa, y constituye aproximadamente 0.1 % a 5% en peso de la composición. 14. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, en donde dicho gel hidroalcohólico además comprende un agente de neutralización seleccionado del grupo que consiste de hidróxido de sodio, hidróxido de amonio, hidróxido de potasio, arginina, aminometilpropanol, trolamina y trometanina, dicho agente de neutralización encontrándose en una proporción con respecto al agente de gelificación de entre 10: 1 y 0.1 :1 , preferentemente entre 7: 1 y 0.5: 1 , aún más preferentemente entre 4: 1 y 1 : 1 . 15. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 14, en donde dicho gel hidroalcohólico se envasa en un envase de dosis de unidad o en un contenedor de múltiples dosis con una bomba medidora.