JP5069469B2 - 女性化乳房治療用の薬剤を製造する際の４−ヒドロキシタモキシフェンの使用 - Google Patents

Description

本発明は、４−ヒドロキシタモキシフェン（４−ＯＨＴ）を用いた女性化乳房の予防及び治療に関する。

女性化乳房は、乳房組織が良性で且つ時折痛みを伴いながら肥大化する、少年又は成人男性によく見られる臨床状態であり、基礎疾患から二次的に発生することが多い（Ｍａｔｈｕｒ及びＢｒａｕｎｓｔｅｉｎ、１９９７）。その状態の初期、すなわち発赤段階では、乳房組織において上皮及び間質の過形成を伴いながら乳管が発達する。そして、長期間が経過すると、発赤段階から、間質のヒアリン化及び乳管拡張によって特徴付けられる線維化段階へと進行する。多くの患者の場合、この女性化乳房は自然消退する。

一般的に女性化乳房は、ホルモンのエストロゲン及びアンドロゲンのバランスが乳房組織レベルで崩れた結果として生じる。根底にある様々な病態生理学的メカニズムも、このエストロゲンとアンドロゲンとの不均衡の原因となり得る。これらの病態生理学的メカニズムは、生理学的、病理学的、或いは薬理学的な原因が存在するものとして大まかに分類される。重度の患者の場合、様々な病態生理学的メカニズムが組合わさった結果として女性化乳房が生じる。

生理学的な女性化乳房は、新生児期、思春期、或いは老齢期の個体に生じ得る。新生児期における症状の発現は、概して一過性のものであり、母親のホルモンに曝されることによって生じる。思春期における女性化乳房は、通常のホルモン変化の結果として高い頻度で生じ、大抵は自然治癒性のものである。高齢の男性において、女性化乳房は、老化過程における潜在的な一側面、例えば一次精巣障害及び脂肪組織の全身的な増加に基づいて生じる。

女性化乳房はまた、エストロゲンとアンドロゲンとの不均衡を引き起こす様々な病理学的メカニズムによっても生じ得る。この不均衡は、精巣、副腎又は様々な新生物からのホルモン産生の増加、アンドロゲンと比較したときのエストロゲンの血行性の性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）からの解離の増加、エストロゲン代謝の低下、或いは外因性のエストロゲン又はエストロゲン様化合物の投与によって生じることもある。また、エストロゲンとアンドロゲンとの不均衡は、先天的又は後天的な性腺機能不全、精巣からのアンドロゲン分泌の低下、アンドロゲンの代謝変化、エストロゲンと比較したときのアンドロゲンのＳＨＢＧへの結合の増加、或いはアンドロゲン受容体の欠陥に起因した、アンドロゲン量又はアンドロゲンの効果の低下によって生じることもある。さらに、女性化乳房は、慢性疾患の結果、或いは乳房組織の通常濃度のエストロゲンに対する感受性向上に起因して、突発的に生じることもある。

薬物投与は、様々なメカニズムによって作用するが、同様に女性化乳房を引き起こし得る。処方薬、大衆薬、或いは気晴らしのための麻薬にも、このような効果があり得る。例えば、シメチジン、フルタミド及びスピロノラクトンのような薬剤は、アンドロゲン受容体の機能を阻害し、その結果、エストロゲンとアンドロゲンとの実効的な不均衡が乳房組織レベルで生じる。抗真菌剤であるケトコナゾールは、テストステロンの生合成を阻害するものとして知られている。アルキル化剤等の癌の化学療法剤も、精巣に対する直接的な作用により女性化乳房を生じさせることができ、血清中のゴナドトロピンの濃度を上昇させる。さらに、ＨＩＶ／ＡＩＤＳのために高活性の抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）を受けている患者にも、女性化乳房が生じ得る。

農薬等の環境及び工業物質によっても、女性化乳房が生じ得る。

根底にあるメカニズムが様々であるため、女性化乳房を予防又は治療する画一的且つ満足のいく方法は存在しない。思春期の一過性の女性化乳房、及び薬物による女性化乳房に対する主な治療法は、患者の交感神経を落ち着かせることである（Ｌａｚａｌａ及びＳａｅｎｇｅｒ、２００２）。また、薬物による女性化乳房は、多くの場合、原因薬剤の投与を中止することによって治療される（Ｇｌａｓｓ、１９９４）。しかしながら、例えばＨＡＡＲＴによるＨＩＶ／ＡＩＤＳ治療のような場合、代替療法の選択肢が少ないことが、原因薬剤を中止する際の障壁となっている。肝機能障害、甲状腺機能亢進症、性腺機能低下症、或いはそれらと同等の疾患を治療することによっても、女性化乳房を改善又は解消し得る。前立腺癌の患者で去勢手術を受けた者、或いは薬剤によって性腺機能低下症になった者については、女性化乳房を予防するために、低ドーズ量の放射線療法が予防的に用いられている（Ｇａｇｎｏｎら、１９７９）。前立腺癌のような場合、基礎疾患を完全に治療することはできないため、女性化乳房を改善するための薬物療法も試みられる。女性化乳房が長期間に亘り、或いは薬物療法の効果が見られなかった場合、最終的に、過剰な組織の外科的切除が行われることがある。乳房組織の切除はよく知られているものの、重大な欠点がある。すなわち、乳房のドーナツ状変形、乳頭の壊死、乳頭の平坦化、反転、無感覚化などの手術の後遺症が残る。また、費用やリスクを負うのが明白なことに加えて、手術痕や乳頭−乳輪の非対称化が生じてしまうことが、患者に元の状態よりも当惑させる一因となっている。多くの場合、外見的には満足できない結果となるが、これは胸部インプラントや脂肪吸引術によって復元し得る。

殆どの治療法は乳管の発達及び過形成を生じさせる血清中エストロゲン−アンドロゲン比率を低下させることに焦点を当てているため（Ｌａｚａｌａ及びＳａｅｎｇｅｒ、２００２）、女性化乳房の発赤段階においては薬物療法が最も効果的である。テストステロン療法では一般的に満足のいく結果が得られていないが、これは、そのホルモンは芳香化されてエストロゲンとなり、エストロゲンとアンドロゲンとの不均衡をさらに悪化させてしまうからである。芳香化されないテストステロン誘導体には幾つかの利点がある。しかしながら、この治療法には、浮腫、にきび、痙攣などの多くの望ましくない副作用がある。タモキシフェンのようなエストロゲン受容体阻害剤も女性化乳房の治療に使用されている。タモキシフェンは米国では女性化乳房の治療用として認可されていないが、Ｇｒｕｎｔｍａｎｉｓ及びＢｒａｕｎｓｔｅｉｎ（２００２）によれば、エストロゲン受容体阻害剤であるタモキシフェンは最もよい治療効果を期待し得るとされている。

タモキシフェンには利点があるものの、重大な欠点もある。タモキシフェンは、体内の全てのエストロゲン受容体発現細胞に影響を与える可能性があり、また、アゴニスト又はアンタゴニストとして様々な全身的作用を引き起こす。タモキシフェンはよく知られた遺伝毒性物質であり、ラットで肝細胞癌を生じさせることが示されている。このため、タモキシフェンは国際癌研究機関によって第一種発癌性物質として分類されている。タモキシフェンに関連した副作用には、悪心及び嘔吐、骨及び腫瘍の痛み、高カルシウム血症、抑鬱、眩暈及び頭痛、脱毛症、発疹、肝障害、白内障、深部静脈血栓症、肺塞栓症、並びに白血球減少、好中球減少、及び血小板減少のような末梢血及び血小板障害がある。
Ｂａｒｒａｔ，Ｊ．、Ｂ．ｄｅ ＬｉｇｎｉΠｒｅｓ、Ｌ．Ｍａｒｐｅａｕ、Ｌ．Ｌａｒｕｅ、Ｓ．Ｆｏｕｒｎｉｅｒ、Ｋ．Ｎａｈｏｕｌ、Ｇ．Ｌｉｎａｒｅｓ、Ｈ．Ｇｉｏｒｇｉ、及びＧ．Ｃｏｎｔｅｓｓｏ、Ｅｆｆｅｃｔ ｉｎ ｖｉｖｏ ｄｅ ｌ’ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｌｏｃａｌｅ ｄｅ ｐｒｏｇｅｓｔΠｒｏｎｅ ｓｕｒ ｌ’ａｃｔｉｖｉｔΠ ｍｉｔｏｔｉｑｕｅ ｄｅｓ ｇａｌａｃｔｏｐｈｏｒｅｓ ｈｕｍａｉｎｓ、Ｊ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．、１９：２６９−２７４（１９９０）（フランス語）。 Ｂｒａｕｎｓｔｅｉｎ，Ｇ．Ｄ．、Ａｒｏｍａｔａｓｅ ａｎｄ ｇｙｎｅｃｏｍａｓｔｉａ，Ｅｎｄｏｃｒ．、Ｒｅｌａｔ．Ｃａｎｃｅｒ、６：３１５−２４（１９９９）。 Ｂｒｏｎａｕｇｈ及びＭａｉｂａｃｈ、Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ：Ｄｒｕｇｓ Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ １９９９。 Ｃａｒｔｈｅｗ，Ｐ．、Ｐ．Ｎ．Ｌｅｅ、Ｒ．Ｅ．Ｅｄｗａｒｄｓ、Ｒ．Ｔ．Ｈｅｙｄｏｎ、Ｂ．Ｍ．Ｎｏｌａｎ、Ｅ．Ａ．Ｍａｒｔｉｎ、Ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ ｅｘｐｏｓｕｒｅ ｔｏ ｔａｍｏｘｉｆｅｎ：ＤＮＡ ａｄｄｕｃｔｓ ａｎｄ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ、Ａｒｃｈ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、７５：３７５−８０（２００１）。 Ｃｈｅｔｒｉｔｅ，Ｇ．、Ｃ．Ｖａｒｉｎ、Ｌ．Ｄｅｌａｌｏｎｄｅ、Ｊ．Ｒ．Ｐａｓｑｕａｌｉｎｉ、Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｐｒｏｍｅｇｅｓｔｏｎｅ， ａｍｏｘｉｆｅｎ，４−ｈｙｄｒｏｘｙｔａｍｏｘｉｆｅｎ ａｎｄ ＩＣＴ １６４，３８４ ｏｎ ｔｈｅ ｏｅｓｔｒｏｎｅ ｓｕｌｐｈａｔａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、１３（４）９３１−４（Ｊｕｌ−Ａｕｇ．１９９３）。 Ｄａｎｉｅｌｓ，Ｉ．Ｒ．及びＧ．Ｔ．Ｔａｙｌｏｒ、Ｇｙｎｅｃｏｍａｓｔｉａ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．、１６７：８８５−９２（２００１）。 Ｄｉｅｔｚｅ，Ｅ．Ｃ．、Ｌ．Ｅ．Ｃａｌｄｗｅｌｌ、Ｓ．Ｌ．Ｇｒｕｐｉｎ、Ｍ．Ｍａｎｃｉｎｉ、及びＶ．Ｌ．Ｓｅｅｗａｌｄ、Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ，ｂｕｔ ｎｏｔ ４−ｈｙｄｒｏｘｙｔａｍｏｘｉｆｅｎ ｉｎｉｔｉａｔｅｓ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ｐ５３（−） ｎｏｒｍａｌ ｈｕｍａｎ ｍａｍｍａｒｙ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｄｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７６（７）：５３８４−９４（Ｆｅｂ．１６、２００１）。 Ｇａｇｎｏｎ，Ｊ．Ｄ．、Ｗ．Ｔ．Ｍｏｓｓ、Ｋ．Ｒ．Ｓｔｅｖｅｎｓ、Ｐｒｅ−ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｓｔａｔｅ：ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗ、Ｊ．Ｕｒｏｌ．、１２１：１８２−８４（１９７９）。 Ｇｉａｍｂｉａｇｉ，Ｎ．及びＪ．Ｒ．Ｐａｓｑｕａｌｉｎｉ、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｅｓｔｒａｄｉｏｌ−，ｔａｍｏｘｉｆｅｎ ａｎｄ ４−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｔａｍｏｘｉｆｅｎ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ｄｅｔｅｃｔｅｄ ｂｙ ｔｗｏ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．、３０（１−６）：２１３−７（１９８８）。 Ｇｌａｓｓ，Ａ．Ｒ．、Ｇｙｎｅｃｏｍａｓｔｉａ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．：Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｎｄｒｏｌｏｇｙ、２３：８２５−３５（１９９４）。 Ｇｒｕｎｔｍａｎｉｓ，Ｕ．及びＧ．Ｄ．Ｂｒａｕｎｓｔｅｉｎ、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｇｙｎｅｃｏｍａｓｔｉａ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ、２：６４３−６４９（２００１）。 Ｊｏｒｄａｎ，Ｖ．Ｃ．、Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ｏｆ ｔａｍｏｘｉｆｅｎ ｉｎ ａｎｉｍａｌｓ ａｎｄ ｍａｎ：ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ａｎｄ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ、Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．、２（２）１２３−３８（１９８２）。 Ｋｕｉｐｅｒ，Ｇ．Ｇ．Ｊ．Ｍ．、Ｂ．Ｃａｒｌｓｓｏｎ、Ｋ．Ｇｒａｎｄｉｅｎ、Ｅ．Ｅｎｍａｒｋ、Ｊ．Ｈｅｇｇｂｌａｄ、Ｓ．Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｊ．Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎ、Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｌｉｇａｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ ｔｉｓｓｕｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ α ａｎｄ β、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１３８：８６３−８７０（１９９７）。 Ｋｕｔｔｅｎｎ，Ｆ．及びＰ．Ｍａｕｖａｉｓ−Ｊａｒｖｉｓ、Ｉｎｔｒａｔｕｍｏｒａｌ ｌｅｖｅｌｓ ａｎｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ４−ｈｙｄｒｏｘｙｔａｍｏｘｉｆｅｎ ａｆｔｅｒ ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ａｔ ｔｈｅ ｂｒｅａｓｔ ｌｅｖｅｌ、Ｃ．Ｒ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＩＩＩ、３００：４５７−４６２（１９８５）（フランス語）。 Ｌａｚａｌａ， Ｃ．及びＰ． Ｓａｅｎｇｅｒ、 Ｐｕｂｅｒｔａｌ Ｇｙｎｅｃｏｍａｓｔｉａ、Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、１５：５５３−５６０（２００２）。 Ｍａｌｅｔ Ｃ．、Ａ．Ｇｏｍｐｅｌ、Ｐ．Ｓｐｒｉｔｚｅｒ、Ｎ Ｂｒｉｃｏｕｒｔ、ＮＨ Ｙａｎｅｖａ、Ｉ．Ｍｏｗｓｚｏｗｉｃｚ、Ｆ．Ｋｕｔｔｅｎ、及びＰ Ｍａｕｖａｉｓ Ｊａｒｖｉｓ、Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ ａｎｄ ｈｙｄｒｏｘｙｔａｍｏｘｉｆｅｎ ｉｓｏｍｅｒｓ ｖｅｒｓｕｓ ｅｓｔｒａｄｉｏｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｎｏｒｍａｌ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｃｕｌｔｕｒｅ、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、４８：７１９３−７１９９（１９８８）。 Ｍａｔｈｕｒ，Ｒ．及びＧ．Ｄ．Ｂｒａｕｎｓｔｅｉｎ、Ｇｙｎｅｃｏｍａｓｔｉａ：ｐａｔｈｏｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ、Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．、４８：９５−１０２（１９９７）。 Ｍａｕｖａｉｓ−Ｊａｒｖｉｓ，Ｐ．、Ｎ．Ｂａｕｄｏｔ、Ｄ．Ｃａｓｔａｉｇｎｅ、Ｐ．Ｂａｎｚｅｔ、及びＦ．Ｋｕｔｔｅｎｎ、Ｔｒａｎｓ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｔａｍｏｘｉｆｅｎ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｆｔｅｒ ｌｏｃａｌ ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｔｏ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、４６：１５２１−１５２５（１９８６）。 Ｐｕｊｏｌ，Ｈ．、Ｊ．Ｇｉｒａｕｌｔ、Ｐ．Ｒｏｕａｎｅｔ、Ｓ．Ｆｏｕｒｎｉｅｒ、Ｊ．Ｇｒｅｎｉｅｒ、Ｊ．Ｓｉｍｏｎｙ、Ｊ．Ｂ．Ｆｏｕｒｔｉｌｌａｎ、及びＪ．Ｌ．Ｐｕｊｏｌ、Ｐｈａｓｅ １ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ４−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｔａｍｏｘｉｆｅｎ ｗｉｔｈ ａｎａｌｙｓｅｓ ｏｆ ４−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｔａｍｏｘｉｆｅｎ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｎｏｒｍａｌ ｂｒｅａｓｔ ｔｉｓｓｕｅ、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３６：４９３−４９８（１９９５）。 Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００、ｐｐ．８３６−８５８。 Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ及びＫａｔｚｅｎｅｌｌｅｎｂｏｇｅｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４７：２３８７（１９８２）。 Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ｄ．Ｗ．、Ｊ．Ａ． Ｋａｔｚｅｎｅｌｌｅｎｂｏｇｅｎ、Ｄ．Ｊ．Ｌｏｎｇ、Ｅ．Ａ．Ｒｏｒｋｅ、及びＢ．Ｓ．Ｋａｔｚｅｎｅｌｌｅｎｂｏｇｅｎ、Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ ａｎｔｉｅｓｔｒｏｇｅｎｓ．Ａ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ，ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ａｎｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃｉｓ ａｎｄ ｔｒａｎｓ ｉｓｏｍｅｒｓ ｏｆ ｔａｍｏｘｉｆｅｎ、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１６（１）：１−１３（１９８２）。 Ｓａｓａｎｏ，Ｈ．、Ｍ．Ｋｉｍｕｒａ、Ｓ．Ｓｈｉｚａｗａ、Ｎ．Ｋｉｍｕｒａ、及びＨ．Ｎａｇｕｒａ、Ａｒｏｍａｔａｓｅ ａｎｄ ｓｔｅｒｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｇｙｎｅｃｏｍａｓｔｉａ ａｎｄ ｍａｌｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａ：Ａｎ ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｔｕｄｙ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、８１：３０６３−３０６７（１９９６）。 Ｓａｕｖｅｚ，Ｆ．、Ｄ．Ｓａｌｉｎ−Ｄｒｏｕｉｎ、Ｍ．Ａｔｔｉａ、Ｈ．Ｂｅｒｔｈｅｕｘ、及びＲ．Ｆｏｒｓｔｅｒ、Ｃｕｔａｎｅｏｕｓｌｙ ａｐｐｌｉｅｄ ４−ｈｙｄｒｏｘｙｔａｍｏｘｉｅｎ ｉｓ ｎｏｔ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｉｃ ｉｎ ｆｅｍａｌｅ ｒａｔｓ、Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ、２０：８４３−５０（１９９９）。 Ｓｈｏｋｅｒ，Ｂ．Ｓ．、Ｃ．Ｊａｒｖｉｓ，Ｒ．Ｂ．Ｃｌａｒｋｅ、Ｅ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ、Ｃ．Ｍｕｎｒｏ、Ｍ．Ｐ．Ａ．Ｄａｖｉｅｓ、及びＤ．Ｒ．Ｓｉｂｓｏｎ、Ｊ．Ｐ．Ｓｌｏａｎｅ、Ａｂｎｏｒｍａｌ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｏｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｂｅｎｉｇｎ ｂｒｅａｓｔ ｌｅｓｉｏｎｓ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈｏｌ．、５３：７７８−７８３（２０００）。 Ｗｉｊａｙａｒａｔｎｅ，Ａ．Ｌ．、Ｓ．Ｃ．Ｎａｇｅｌ、Ｌ．Ａ．Ｐａｉｇｅ、Ｄ．Ｊ．Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ、Ｊ．Ｄ．Ｎｏｒｒｉｓ、Ｄ．Ｍ．Ｆｏｗｌｋｅｓ、及びＤ．Ｐ．ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ、Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ａｎａｌｙｓｅｓ ｏｆ Ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ａｍｏｎｇ Ａｎｔｉｅｓｔｒｏｇｅｎｓ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１４０（１２）：５８２８−５８４０（１９９９）。

したがって、全身的な副作用を殆ど引き起こさない女性化乳房の治療薬及び予防薬がなお強く望まれている。

本発明は、４−ヒドロキシタモキシフェンを投与することにより女性化乳房を治療する方法を含む。この治療アプローチによれば、好ましくは局所適用されることにより、乳房組織の肥大化を効果的に解消することができる。

本発明はまた、４−ヒドロキシタモキシフェンを投与することにより女性化乳房を予防する方法を含む。上述の治療アプローチと同様に、この予防アプローチも局所適用されることが好ましい。

予防及び治療のため、４−ヒドロキシタモキシフェンは、それをインビボでエストロゲン受容体発現細胞に送達するあらゆる手段によって投与することができる。記載した通り、初回通過効果、及びそれに関連した４−ヒドロキシタモキシフェンの肝代謝を避けるため、投与は経皮的（局所的）に行われることが好ましい。経皮投与は、あらゆる皮膚に対して行うことができる。４−ヒドロキシタモキシフェンは、エストロゲン受容体を有する局所の皮下組織に集まる傾向があるため、経皮投与を乳房に対して行うことは有効である。

本発明の実施のためには、様々な剤形が適しているが、含水アルコール溶液及びゲルが好ましい。これらの製剤中の４−ヒドロキシタモキシフェン濃度は変動し得るものの、４−ヒドロキシタモキシフェンの局所における組織濃度によってエストロゲン誘導作用を効果的に阻害できるだけの投与量が必要である。

本発明の重要な側面は、４−ヒドロキシタモキシフェンの経皮投与が、驚くべきことに女性化乳房の治療のみならず予防においても有効であることを発見したことにある。さらに、４−ヒドロキシタモキシフェンを経皮投与した場合には、通常量のタモキシフェンを経口投与した場合よりも血漿中の薬物濃度が低くなるため、副作用が少ない。したがって、経皮的な４−ヒドロキシタモキシフェンは、治療及び予防の両面においてタモキシフェンの代替物となる。

化合物としての４−ヒドロキシタモキシフェン、すなわち１−［４−（２−Ｎ−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルブト−１−エンは、詳しく同定された抗エストロゲン化合物であるタモキシフェンの活性代謝物を構成する。２つの炭素原子間の２重結合に起因して、４−ヒドロキシタモキシフェンは２つの立体異性体で存在する。医学及び生化学の文献では、４−ヒドロキシタモキシフェンの異性体は共通してシス及びトランス異性体と表記されている。しかしながら、純粋に化学的な見地からすると、この表記は厳密には正確ではない。なぜなら、２重結合している各炭素原子が同一の化学基を持たないからである。そこで、それらの異性体は、Ｅ立体配置（いわゆるシス体）及びＺ立体配置（いわゆるトランス体）と称する方が好ましい。４−ヒドロキシタモキシフェンのＥ及びＺの異性体は、単独であっても組合わせても、本発明にとって有用である。但し、Ｚ異性体の方がＥ異性体よりも高活性であるため好ましい。

４−ヒドロキシタモキシフェンは、エストロゲンを受容する組織に対する組織特異性を示す選択的エストロゲン受容体モジュレータとして機能する。また、乳房組織ではエストロゲンのアンタゴニストとして機能する。研究によれば、４−ヒドロキシタモキシフェンは、エストロゲンに関連した受容体の転写活性を調節することができ、それが組織特異性をもたらすものと思われる。エストロゲン受容体、すなわちＥＲｓへの結合親和力を測定したところ、４−ヒドロキシタモキシフェンは、インビトロではタモキシフェンよりも結合能が高く、その結合親和力はエストロゲン受容体へのエストラジオールの結合親和力と類似していた（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎら、１９８２；Ｋｕｉｐｅｒら、１９９７）。Ｚ−４−ヒドロキシタモキシフェンは、正常ヒト上皮乳腺細胞の培地内での増殖をＺ−タモキシフェンよりも１００倍多く阻害した（Ｍａｌｅｔら、１９８８）。

４−ヒドロキシタモキシフェンはタモキシフェンの代謝物であるものの、それが女性化乳房に有効であることは、タモキシフェン自体を用いた従来の実験からは予想されなかった。４−ヒドロキシタモキシフェンの治療効果を測定した研究報告は際立って不足している。加えてタモキシフェンは、図１に示すように人間の体内で様々に代謝される。したがって、タモキシフェンのインビボでの作用は、親となる化合物と、標的組織内で受容体を占有しようと競合するその代謝物とによる個々の作用が総合したものである。例えば、Ｊｒｏｄａｎ、１９８２を参照されたい。これらの各化合物は、様々な細胞において互いに異なり且つ予測できない生物学的活性を示しており、その一部はエストロゲン受容体の立体構造における各化合物の個別の効果によって特定されている。すなわち、各化合物がエストロゲン受容体に結合することによって、異なる共同因子を呼び込む独自の受容体−リガンド構造が形成され、この結果、各化合物に応じた薬理効果を示すようになる（Ｗｉｊａｙａｒａｔｎｅら、１９９９；Ｇｉａｍｂｉａｇｉら、１９８８）。

これらの効果の幾つかの例は既に報告されている。例えば、４−ヒドロキシタモキシフェンではなくタモキシフェンは、ラット肝臓に対する潜在的発癌性物質である（Ｃａｒｔｈｅｗら、２００１；Ｓａｕｖｅｚら、１９９９）。また、４−ヒドロキシタモキシフェンではなくタモキシフェンは、報告によれば、ｐ５３（−）正常ヒト乳腺上皮細胞のアポトーシスを誘導する（Ｄｉｅｔｚｅら、２００１）。一方、４−ヒドロキシタモキシフェンは、乳癌細胞株のエストロンスルファターゼ活性を著しく阻害するが、タモキシフェンは、そのような効果を殆ど又は全く示さない（Ｃｈｅｔｒｉｔｅら、１９９３）。

４−ヒドロキシタモキシフェンを合成する方法はよく知られている。例えば、米国特許第４，９１９，９３７号明細書には、Ｒｏｂｅｔｓｏｎ及びＫａｔｚｅｎｅｌｌｅｎｂｏｇｅｎ、１９８２に基づく合成方法が記載されている。この合成方法は以下のような段階で進行する。

第１段階：４−（β−ジメチルアミノエトキシ）−α−エチルデオキシベンゾインとｐ−（２−テトラヒドロピラニロキシ）フェニルマグネシウムブロミドとを反応させる
第２段階：第１段階とは独立して、１，２−ジフェニル−１−ブタノンを水酸化して１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル−１−ブタノンを生成する、
第３段階：第１段階及び第２段階の生成物を反応させて、１−（４−ジメチルアミノエトキシフェニル）−１−［ｐ−（２−テトラヒドロピラニロキシ）フェニル］−２−フェニルブタン−１−オルを生成する、
第４段階：メタノール／塩酸で脱水することにより、１−［ｐ−（β−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］−Ｚ−１−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル−１−ブト−１−エン、すなわち４−ＯＨ−タモキシフェンのＥ異性体及びＺ異性体の混合物を生成する、
第５段階：クロマトグラフィでＥ異性体及びＺ異性体を分離し、結晶化して比活性を測定する。

本発明によれば、４−ヒドロキシタモキシフェンは、女性化乳房の患者に投与され得る。患者の状態は発赤段階であることが好ましい。これは、４−ヒドロキシタモキシフェンは先ず、エストロゲンとアンドロゲンとの実効的な比率を乳房組織レベルで低下させるように作用すると考えられているからである。例えば、活性型の痛みを伴う女性化乳房に罹患している思春期の男性の場合、片方又は両方の乳房に４−ヒドロキシタモキシフェンを局所投与することにより、その状態を治療し得る。したがって、局所投与の１つの利点は、片方の組織だけ増殖している患者の場合に、片方の乳房のみ治療することを選択できることにある。

本発明はまた、女性化乳房に罹患する危険性が高まった患者に４−ヒドロキシタモキシフェンを経皮投与することも意図している。女性化乳房の危険因子としては多くのものが確立されている。例えば、前立腺癌の患者で去勢手術を受けた者、或いはホルモン療法の薬剤によって性腺機能低下症になった者は、女性化乳房に罹患する可能性が高い。このような患者については、女性化乳房を予防するために低ドーズ量の放射線療法が予防的に用いられている（Ｇａｇｎｏｎら、１９７９）。熟練した医師であれば、４−ヒドロキシタモキシフェンの予防的使用が患者にとって有益か否かを判断する適当な危険因子を評価することができる。

本発明によれば、４−ヒドロキシタモキシフェンはあらゆる投与形態で、そしてその活性化合物をインビボでエストロゲン受容体に運んでくれるあらゆるシステムを介して、投与することができる。好ましくは、４−ヒドロキシタモキシフェンは「経皮投与」される。この用語は、薬剤を患者の皮膚から角質層、表皮及び真皮の層を介して微小循環へと運ぶあらゆる態様を示す。これは、典型的には濃度勾配が拡散により低下することによって実現される。拡散は、細胞内浸透（細胞を通して）、細胞間浸透（細胞の間で）、経皮膚付属器（ｔｒａｎｓａｐｐｅｎｄａｇｅａｌ）浸透（毛包、汗腺、脂腺を通して）、或いはこれらの任意の組合せを通じて起こり得る。

４−ヒドロキシタモキシフェンの経皮投与には幾つかの利点がある。第１に、経口投与に続く肝代謝を避けることができる（Ｍａｕｖａｉｓ−Ｊａｒｖｉｓら、１９８６）。第２に、経皮投与によれば、全身が薬剤に曝され、体内のエストロゲン受容体が非特異的に活性化されてしまう付帯リスクを著しく抑えることができる。これは、局所投与された４−ヒドロキシタモキシフェンは、先ず局所組織に吸収されるからである。特に、４−ヒドロキシタモキシフェンを乳房に経皮投与した場合、恐らくそこに多くのエストロゲン受容体が存在するため乳房組織に高濃度の４−ヒドロキシタモキシフェンが蓄積され、血漿濃度は高くならない（Ｍａｕｖａｉｓ−Ｊａｒｖｉｓら、上掲）。したがって、本発明によれば、４−ヒドロキシタモキシフェンはあらゆる皮膚表面に対して適用可能であるが、片方又は両方の乳房に対して適用することが好ましい。

本発明は何らかの特定の理論に制約されるものではないが、その薬剤が非標的組織においてエストラジオールと置き換わった場合には、抗エストロゲン剤による臨床上重大な副作用が発生してしまう。４−ヒドロキシタモキシフェンとエストラジオールとは、エストロゲン受容体に対する結合親和力が同程度であるため、一方の濃度が他方の濃度と同程度の場合、受容体結合に対する競合力も拮抗する。仮に４−ヒドロキシタモキシフェンの濃度がエストラジオールの濃度を上回った場合には、前者が優先してエストロゲン受容体に結合し、逆もまた同様である。

したがって、４−ヒドロキシタモキシフェンの投与量は、血漿中濃度が２０ｐｇ／ｍＬ未満、すなわち正常男性における平均エストラジオール濃度未満となるような量が好ましい。日々の投与量は、４−ヒドロキシタモキシフェンの吸収係数、所望の乳房組織濃度、及び上回ってはいけない血漿中濃度に基づいて最初に見積もられる。勿論、その初期投与量は各患者の反応に応じて最適化することができる。

上述したように、４−ヒドロキシタモキシフェンの標的を乳房組織とすることで、エストラジオール受容体との重大な全身性の競合が生じるレベルまで４−ヒドロキシタモキシフェンの血漿中レベルを上昇させることなく、その組織中の濃度を高濃度とすることができる。一例として女性では、１ｍｇ／乳房／日の経皮投与量で、乳房組織中の４−ヒドロキシタモキシフェン濃度は乳房組織中の正常なエストラジオール濃度の４倍に達する（Ｂａｒｒａｔら、１９９０；Ｐｕｊｏｌら、上掲）。さらに、このようにして投与された４−ヒドロキシタモキシフェンの乳房組織中の濃度は、血漿中濃度よりも１桁大きい、すなわち１０：１である。一方、タモキシフェンを経口投与した後の４−ヒドロキシタモキシフェンの乳房組織中と血漿中とにおける比は約５：１である。

男性には、年齢に関係なく、乳房組織中に多数のＥＲ陽性細胞が存在する。実際、男性は、乳房疾患のない同年齢の女性よりもＥＲ陽性乳腺細胞の割合が高い。女性化乳房の乳房組織もＥＲの発現レベルが高く（Ｓａｓａｎｏら、１９９６）、増殖マーカであるＫｉ６７の発現も著しく上昇している（Ｓｈｏｋｅｒら、２０００）。したがって、女性の乳房組織と同様に男性の乳房組織も、皮膚から放出された４−ヒドロキシタモキシフェンを取り込むことができる。

経皮投与では、４−ヒドロキシタモキシフェンの投与量を０．２５〜２．０ｍｇ／乳房／日の範囲とすることで所望の効果を奏することができ、好ましくは約０．５〜１．０ｍｇ／乳房／日である。特定の実施態様では、４−ヒドロキシタモキシフェンの投与量は、約０．２５、０．５、０．７５又は１．０ｍｇ／乳房／日である。

経皮投与は主として２種類の方法により行うことができる。すなわち、（ｉ）治療活性のある化合物又はその薬剤的に許容される無毒性の塩を、適当な薬剤担体、及び必要に応じて浸透促進剤と混合して軟膏、エマルジョン、ローション、溶液、クリーム、ゲルなどとし、その製剤を皮膚の所定の領域に適用する、又は（ｉｉ）治療活性物質を公知の技術にしたがってパッチ或いは経皮送達システムに含有させる。

経皮投与の効果は、薬剤濃度、適用する表面領域、適用する時間及び継続期間、皮膚の水分、薬剤の物理化学的性質、及び製剤と皮膚との間の薬剤の分離度を含む様々な因子に依存する。経皮投与を意図した製剤は、最適な送達を実現するために、これらの因子をうまく利用している。このような製剤は浸透促進剤を含むことが多く、この浸透促進剤は、角質層の物理化学的性質を可逆的に変え、角質層内の水分量を変化させ、共溶媒として作用し、或いは細胞内空間の脂質及びタンパク質の構成を変えることにより、角質層の防御を弱め、経皮吸収を向上させる。そのような経皮吸収の促進剤としては、界面活性剤、ＤＭＳＯ、アルコール、アセトン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、脂肪酸又は脂肪族アルコール及びそれらの誘導体、ヒドロキシ酸、ピロリドン、尿素、精油、並びにそれらの組合せを含む。化学的な促進剤に加えて、物理的方法によっても経皮吸収を促進することができる。例えば、密封包帯によって皮膚の水分量が増える。他の物理的方法にはイオン導入法及び超音波導入法があり、これらは、サイズがイオン特性のために吸収が悪い薬剤の吸収率を上げるために、それぞれ電場及び高周波の超音波を用いるものである。

経皮的な薬剤送達に関連した因子や方法は、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ、Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００）の８３６−５８頁、及びＰＥＲＣＵＴＡＮＥＯＵＳ ＡＢＳＯＲＰＴＩＯＮ：ＤＲＵＧＳ ＣＯＳＭＥＴＩＣＳ ＭＥＣＨＡＮＩＳＭＳ ＭＥＴＨＯＤＯＬＯＧＹ、Ｂｒｏｎａｕｇｈ及びＭａｉｂａｃｈ（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、１９９９）で検討されている。これらの文献の証拠により、医学分野に携わる者であれば経皮送達を効率化する様々な因子や方法を扱うことができる。

４−ヒドロキシタモキシフェンは、大きく且つ脂溶性の高い分子であり、浸透促進剤が存在しなければ皮膚を浸透し難い。したがって、本発明における４−ヒドロキシタモキシフェン製剤は、１種又は２種以上の浸透促進剤を含むことが好ましい。４−ヒドロキシタモキシフェンはアルコール中で溶解するため、促進剤としてはアルコールが好ましい。イソプロピルミリステートもまた好ましい促進剤である。

経皮投与に際して、４−ヒドロキシタモキシフェンは、軟膏、クリーム、ゲル、エマルジョン（ローション）、パウダー、オイル、或いは類似した形態で送達される。この目的のため、製剤は慣用の賦形剤を含んでいてもよい。賦形剤は、アーモンド油、オリーブ油、杏仁油、落花生油、ひまし油、及び同等物などの植物油、動物油、ＤＭＳＯ、脂質及び脂質様物質、ラノリン類脂質、ホスファチド、パラフィンなどの炭化水素、ワセリン、蝋、洗浄性乳化剤、レシチン、アルコール、カロチン、グリセロール（又はグリセリン）、グリセロールエステル、グリコール、グリコールエステル、ポリエチレングリコールなどのポリオール又はポリグリコール、非揮発性の脂肪族アルコール、酸、エステル、揮発性アルコール性化合物、尿素、タルク、セルロース誘導体、着色料、抗酸化物質、及び保存料を含む。

本発明によれば、４−ヒドロキシタモキシフェンはまた、経皮パッチを介して投与することができる。一実施態様では、パッチは４−ヒドロキシタモキシフェン製剤の貯蔵部を有する。パッチは、（ａ）溶液非透過性の支持ホイル、（ｂ）空隙を有する層状部、（ｃ）微多孔性又は半透性の膜、（ｄ）粘着層、及び（ｅ）必要に応じて取り外し可能な支持ホイルを有する。上記空隙を有する層状部は、上記支持ホイルと上記膜とから構成することもできる。代わりに、パッチは、（ａ）溶液非透過性の支持ホイル、（ｂ）空隙を有する層状部、貯蔵部としての開孔性発泡体、閉孔性発泡体、組織状層、又は繊維性網状層、（ｃ）（ｂ）の層が粘着性でない場合には粘着層、及び（ｄ）必要に応じて取り外し可能な支持ホイルを有してもよい。

本発明の好ましい実施態様では、４−ヒドロキシタモキシフェンは含水アルコールゲル中で製剤化される。そのようなゲル中の４−ヒドロキシタモキシフェン量は、ゲル１００ｇ当たり４−ヒドロキシタモキシフェンを約０．００１〜約２．０ｇの範囲とし得る。４−ヒドロキシタモキシフェン量は、ゲル１００ｇ当たり４−ヒドロキシタモキシフェンを約０．０１〜約２．０ｇ、約０．０１〜約１．７５ｇ、約０．０１〜約１．５ｇ、約０．０１〜約１．２５ｇ、約０．０１〜約１ｇ、約０．０１〜約０．７５ｇ、約０．０２〜約０．５ｇ、約０．０３〜約０．４ｇ、約０．０４〜約０．３ｇ、約０．０５〜約０．２５ｇ、約０．０５〜約０．２ｇ、約０．０５〜約０．１５ｇ、約０．０５〜約０．１ｇの範囲とすることもできる。好ましくはゲル１００ｇ当たり４−ヒドロキシタモキシフェンが約０．０１〜約０．１ｇの範囲である。したがって、ゲル１００ｇ当たりの４−ヒドロキシタモキシフェン量は、約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、０．２５、０．２６、０．２７、０．２８、０．２９、０．３、０．３１、０．３２、０．３３、０．３４、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、又は２．０ｇとなり得る。

４−ヒドロキシタモキシフェン製剤はまた、１種又は２種以上の脂肪酸エステルを浸透促進剤として含むことが好ましい。脂肪酸エステルの浸透促進剤として非常に好ましい例はイソプロピルミリステートである。イソプロピルミリステートがゲル中で用いられる場合、その量はゲル１００ｇ当たり約０．１〜約５．０ｇの範囲とし得る。イソプロピルミリステート量は、ゲル１００ｇ当たり約０．１〜約４．５ｇ、約０．２〜約４．０ｇ、約０．３〜約３．５ｇ、約０．４〜約３ｇ、約０．４〜約２．５ｇ、約０．５〜約２．０ｇ、約０．５〜約１．９ｇ、約０．５〜約１．８ｇ、約０．５〜約１．７ｇ、約０．５〜約１．６ｇ、約０．５〜約１．５ｇ、約０．６〜約１．４ｇ、約０．７〜約１．３ｇ、約０．８〜約１．２ｇ、約０．９〜約１．１ｇ、又は約１．０ｇの範囲とすることもできる。好ましくはゲル１００ｇ当たりイソプロピルミリステート量が約０．５〜約２．０ｇの範囲であり、最も好ましくは約０．９〜約１．１ｇの範囲である。

本発明における４−ヒドロキシタモキシフェン製剤は、一般に１種又は２種以上の非水性媒体を含む。この媒体は、４−ヒドロキシタモキシフェン及び使用されている全ての浸透促進剤を溶解できなければならない。また、皮膚に接触した後に迅速に揮発するように沸点が低く、好ましくは大気圧で１００℃未満でなければならない。適当な非水性媒体の例としては、エタノール、イソプロパノール、及び酢酸エチルが挙げられる。エタノール及びイソプロパノールが好ましい。特にエタノールは、皮膚に接触した後に迅速に揮発するため、４−ヒドロキシタモキシフェンの経皮吸収が効果的に促進される。ゲル製剤中の非水性媒体の量は、重量基準で４０％〜８５％の範囲とすることができ、一般的には５４％〜８５％の範囲である。好ましくは、ゲル製剤中の非水性媒体の量は、重量基準で６０％〜８０％の範囲であり、より好ましくは６５％〜７５％の範囲である。

製剤はまた、製剤中のあらゆる親水性分子を可能化すると共に、脂溶性分子の製剤から皮膚への拡散を促進する水性媒体を含んでいてもよい。水性媒体はｐＨを調整することもできる。水性媒体としては、リン酸緩衝溶液（例えば、二塩基性又は一塩基性のリン酸ナトリウム）、クエン酸緩衝溶液（例えば、クエン酸ナトリウム又はクエン酸カリウム）、及び単なる精製水を含む、アルカリ性にする塩基性緩衝溶液が挙げられる。水性媒体の量は、好ましくは重量基準でゲル製剤の１５％〜４５％の範囲であり、より好ましくは２５％〜３５％の範囲である。

さらに４−ヒドロキシタモキシフェン製剤は、製剤の粘性を高め、及び／又は可能化剤として作用させるため、１種又は２種以上のゲル化剤を含んでいてもよい。ゲル化剤は、その性質に応じて、重量基準で製剤の０．１％〜２０％の範囲、好ましくは０．５％〜１０％の範囲、より好ましくは１％〜５％の範囲である。好ましいゲル化剤は、カルボマー、セルロース誘導体、ポロキサマー、及びポロキサミンである。より具体的には、好ましいゲル化剤は、キトサン、デキストラン、ペクチン、天然ゴム、及びセルロール誘導体、例えばエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、及び同等物である。非常に好ましいゲル化剤の１つはヒドロキシプロピルセルロースである。

製剤がゲル化剤、特に予め中和されていないアクリルポリマを含む場合、中和剤を含むことが好ましい。中和剤とゲル化剤との比は、好ましくは１０：１〜０．１：１、より好ましくは７：１〜０．５：１、さらに好ましくは４：１〜１：１である。中和剤はポリマの存在下で媒体に溶解する塩の形態となっていなければならない。また中和剤は、ポリマ鎖が電荷の中和に際して膨潤し、ポリマ塩を形成するようなものでなければならない。有用な中和剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、アルギニン、アミノメチルプロパノール、トロラミン、及びトロメタミンが挙げられる。当業者であれば、製剤中に用いられているゲル化剤のタイプに応じて中和剤を選択することが可能である。但し、ゲル化剤としてセルロース誘導体が用いられている場合には中和剤は不要である。

表１に、４−ヒドロキシタモキシフェンゲル製剤の２つの非常に好ましい組成を示す。

以下の実施例を参照すれば、本発明をより完全に理解できるであろう。

＜実施例１：経皮的な４−ヒドロキシタモキシフェン送達の実証＞
４人の乳癌患者は、罹患組織を切除する手術の前に、１２時間から７日までの特定の間隔を空けて、アルコール溶液中の［^３Ｈ］−４−ヒドロキシタモキシフェンが乳房に対して直接投与された。手術後には、切除した組織と腫瘍周辺の正常な乳房組織との双方が、放射活性を示していた（Ｋｕｔｔｅｎｎら、１９８５）。

追跡調査では、ホルモン依存性乳癌の外科的切除が予定されている１２人の患者のうち９人の患者は、６０％アルコール溶液中のＺ−［^３Ｈ］−４−ヒドロキシタモキシフェン（８０μＣｉ）が投与され、３人の患者は、比較のためにＺ−［^３Ｈ］−タモキシフェン（８０μＣｉ）が投与された。患者は、罹患組織を切除する手術の前に、１２時間から７日までの特定の間隔を空けて、［^３Ｈ］ラベルされた薬剤が乳房に対して直接投与された。３つの領域からの乳房組織、すなわち腫瘍、腫瘍を直接囲んでいる組織、及び正常組織が切除され、すぐに液体窒素中で凍結された。さらに、血液サンプル及びサンプルも特定の間隔で採取され、解析時まで凍結された。

表２に解析結果を示す。４−ヒドロキシタモキシフェンは、大部分がエストロゲン受容体が存在する乳房組織の細胞画分及び核画分に集まっていた。これらの細胞内部位では、４−ヒドロキシタモキシフェンはＺ体からＥ体への限定された異性化を除いて、代謝されないままであった。４−ヒドロキシタモキシフェン群は乳房中に約４日間保持されたが、これはタモキシフェン群よりも短く、ずっと弱かった。

経皮投与後に乳房組織中で［^３Ｈ］−４−ヒドロキシタモキシフェンとして同定された放射活性の割合は、７日間に亘って徐々に減少した（９７％から６５％）。この期間中、Ｚ異性体からＥ異性体への異性化が進行し、７日目には同程度の割合となった（３２％及び３３％）。

［^３Ｈ］−４−ヒドロキシタモキシフェンに起因した血中の放射活性は徐々に増加し、４日目から６日目で平衡に達した。これは、すぐに血中に現れ２日目で平衡に達した［^３Ｈ］−タモキシフェンとは対照的であった。［^３Ｈ］−４−ヒドロキシタモキシフェンを経皮投与した３６時間後では、投与した０．５％の放射活性しか血中で観察されなかった。

４−ヒドロキシタモキシフェンの代謝物が乳房組織中に殆ど存在しないのに対して、血中では代謝が顕著に起こっている。血中では、投与の２４時間後、放射活性の６８％が４−ヒドロキシタモキシフェンを示しており、１８％がＮ−デスメチル−４−ヒドロキシタモキシフェンを示しており、１１％がビスフェノールを示していた。

４−ヒドロキシタモキシフェンの経皮投与後の尿中排出のピークは、タモキシフェンを経口投与した場合よりも遅い時点であった。４−ヒドロキシタモキシフェンの経皮投与後には尿中の代謝物が増加し、その殆どはＮ−デスメチル−４−ヒドロキシタモキシフェン及びビスフェノールであった。

この実施例から、乳房に４−ヒドロキシタモキシフェンを経皮投与した場合、局所組織における薬剤濃度は高いまま長時間持続し、血漿中濃度は安定して低く、尿による排出は遅いことが分かる。これらのことから、経皮投与された４−ヒドロキシタモキシフェンは女性化乳房の予防及び治療に特に重要になることが予想される。

＜実施例２：２０ｇのタモキシフェンを経口投与した場合と比較したときの、経皮投与された４−ＯＨ−タモキシフェンの薬物動態及び薬物動力学の実証＞
この実験では、含水アルコールゲルを介して４−ヒドロキシタモキシフェンを経皮投与した後の組織中及び血漿中濃度を、タモキシフェンを経口投与した後の組織中及び血漿中濃度と比較した（Ｐｕｊｏｌ、１９９５）。

乳癌手術が予定された３１人の患者は、ランダムに５グループのうちの１つに振り分けられた。そして患者は、概要を表３に示すように、タモキシフェンの経口投与又は４−ヒドロキシタモキシフェンの経皮投与によって治療を受けた。治療は、手術前の３〜４週間に亘って毎日続けられた。この実験では、４−ヒドロキシタモキシフェンの３通りの投与量（０．５、１、又は２ｍｇ／日）と、２通りの適用部位（両乳房、又は上腕、前腕及び肩を含む広範囲の皮膚）とを調べた。１つの患者のグループは、２０ｍｇ／日（１０ｍｇを１日２回）となるように、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））が経口投与された。

４−ヒドロキシタモキシフェンゲル（含水アルコールゲル（Ｂｅｓｉｎｓ−Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）１００ｇ当たり、４−ヒドロキシタモキシフェンを２０ｇ）は、単位量当たり１．２５ｇのゲルを送出できる加圧式定量ポンプに充填された。

手術中には、一方が腫瘍で他方が顕微鏡的に正常である２つの乳房組織サンプル（各１ｍｍ^３）が切除された。その組織はすぐに液体窒素によって凍結され、解析まで保存された。また、手術当日及び手術前に血液サンプルが採取された。全ての組織サンプル及び血液サンプルについて、ガスクロマトグラフ／マススペクトロメトリ（ＧＣ−ＭＳ）によって４−ヒドロキシタモキシフェン濃度が測定された。

治療前及び治療後の血液サンプルについては、完全血球数（ＣＢＣ）、ビリルビン、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）、血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ）、アルカリホスファターゼ、クレアチニン、エストラジオール、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）、コレステロール、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、トリグリセリド、フィブリノーゲン、及び抗トロンビンIIIが測定された。

以下の表４は、乳房組織中及び血漿中の４−ヒドロキシタモキシフェン濃度をまとめたものである。正常乳房組織と腫瘍乳房組織とにおける４−ヒドロキシタモキシフェン濃度は、５つの治療グループ全てで同程度であった。ゲルを乳房に直接適用した場合の方が、他の広範囲の皮膚に適用した場合よりも多くの４−ヒドロキシタモキシフェンが乳房組織に集まった。

副作用は重大な問題を引き起こさなかった。経皮治療では局所炎症は全く起こらなかった。グループ２（４−ヒドロキシタモキシフェンゲルを０．５ｍｇ／日）の１人の女性は、治療７日目に眩暈、膀胱炎、及び軽度の膣炎を訴えた。また、グループ１（経口タモキシフェン）の１人の女性は、治療５日目に体のほてり及び軽い膣炎を訴えた。

４−ヒドロキシタモキシフェンが適用された患者では、治療前の血液サンプルと治療後の血液サンプルとで、血液学又は血清化学検査で何も違いは見られなかった。しかしながら、タモキシフェンを経口投与したグループでは、抗トロンビンIII及びフィブリノーゲンが統計的に有意に減少すると共に、血小板数及び白血球数が統計的に有意に増加しており、これは他の研究で確認されていたこの薬剤の生物学的効果と一致していた。したがって、経皮投与された４−ヒドロキシタモキシフェンは、その副作用の低さから、女性化乳房の予防及び治療に特に有望である。

＜実施例３：経皮投与された４−ＯＨ−タモキシフェンの健康な女性における耐性及び薬物動態の実証＞
この実験では、１８歳から４５歳までの健康な閉経前の女性に４−ヒドロキシタモキシフェンゲルを局所適用したときの耐性及び薬物動態を実証した。各患者は、２月経周期に亘って毎日ゲルが適用された。

表５に示すように、３通りの投与量と２通りのゲル濃度を試した。グループＡ〜Ｃでは、ゲルは１００ｇ中に２０ｍｇの４−ヒドロキシタモキシフェンを含んでおり、一投与当たり０．２５ｍｇの４−ヒドロキシタモキシフェンを送達する加圧式定量ポンプを用いて投薬された。グループＣの実験は、ゲル量が片方の乳房に適用するには多すぎたため延期された。グループＤ及びＥは、約３倍の４−ヒドロキシタモキシフェンを含む高濃度のゲル、すなわち１００ｇ当たり５７ｍｇの４−ヒドロキシタモキシフェン又は５０ｍｇの４−ヒドロキシタモキシフェンを含むゲルが適用された。この高濃度のゲルもまた、一投与当たり０．２５ｍｇの４−ヒドロキシタモキシフェンを送出する定量ポンプを用いて送達された。

月経周期の最後に、各患者は単回投与が行われ、その後０、０．５、１、１．５、２、３、４、６、１２、１８、２４、３６、４８、及び７２時間後に血液サンプル系列が採取された。

月経後の最初の日に、２月経周期に亘って毎日ゲルを適用する治療を開始した。第１及び第２月経周期の７、２０、及び２５日目の朝にゲルを適用したから２４時間後に血液サンプルを採取した。また、適用の最終日、すなわち第２月経周期の２５日目には、ゲルの適用前、並びにゲルを適用した０．５、１、１．５、２、３、４、６、１２、１８、２４、３６、４８、及び７２時間後に、血液サンプル系列を採取した。そのサンプルは、４−ヒドロキシタモキシフェン、エストラジオール、プロゲステロン、ＦＳＨ、及びＬＨが測定された。

４−ヒドロキシタモキシフェンの血漿中濃度は、最後にゲルを適用してから７２時間後にも検出可能なレベルであった。そこで、４−ヒドロキシタモキシフェンが血中に検出されなくなるまでデータ点が得られるように、一部の患者については、ゲルを最後に適用してから最大９２日間の間隔を空けて血液サンプルを採取した。

表６に、４−ヒドロキシタモキシフェンの血漿中濃度の平均±標準偏差（ＳＤ）を示す。括弧内は範囲を示す。０．５ｍｇの単回投与では、４−ヒドロキシタモキシフェンの血漿中濃度は検出可能なレベルにならなかったが、１ｍｇの単回投与後には、１２人中６人の患者で血漿中濃度は検出可能なレベル（＞５ｐｇ／ｍＬ）になった。

図２に、第２月経周期の２５日目の最終投与後における血漿中濃度−時間曲線を示す。また、表７に、第２月経周期の２５日目の最終投与に関連した平均薬物動態パラメータを示す。

データは、試した３通りの投与量（０．５、１、及び２ｍｇ）について用量反応に反しないものであった。ＡＵＣ及びＣ_ａｖから判断すると、高濃度のゲルは低濃度のゲルよりも約２倍だけ吸収率がよかった。

生物学的耐性は３５人の患者全てについて非常に優れたものであった。月経周期の間、ＦＳＨ、ＬＨ、エストラジオール、又はプロゲステロンホルモンのレベルは、治療によって影響されなかった。さらに、治療の最後に行った卵巣の超音波検査では、全ての患者が正常であり、発育卵胞も正常サイズであった。１人の患者はゲルに対するアレルギー反応を起こし、１０人は顔のにきびを訴えた（そのうち５人は過去ににきびの経験がある）。

要約すると、この実験から、局所投与後の４−ヒドロキシタモキシフェンへの曝露は投与量に応じて増加し、４−ヒドロキシタモキシフェンの血漿中濃度は典型的なエストラジオール濃度（８０ｐｇ／ｍＬ）よりも低く、全身的効果の実験室的又は臨床的な証拠は検出されないことが分かる。このことから、４−ヒドロキシタモキシフェンの経皮投与は、女性化乳房の予防及び治療に特に有用になることが期待される。

タモキシフェンの代謝を表す図である。 健康な女性の皮下投与後の血清中４−ヒドロキシタモキシフェン濃度を示す図である。

Claims (12)

1. 女性化乳房治療用の薬剤を製造する際の４−ヒドロキシタモキシフェンの使用であって、上記薬剤は、経皮投与に適した形態であり、上記４−ヒドロキシタモキシフェンは、イソプロピルミリステートを浸透促進剤として含む媒体中に含まれている、使用。
2. 上記薬剤は、１日当たり０．２５〜２．０ｍｇ／乳房の４−ヒドロキシタモキシフェンを投与できるだけの量の上記４−ヒドロキシタモキシフェンを含む、請求項１に記載の使用。
3. 上記４−ヒドロキシタモキシフェンは、アルコール溶液中で製剤化されている、請求項１又は２に記載の使用。
4. 上記４−ヒドロキシタモキシフェンは、含水アルコールゲル中で製剤化されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
5. 上記含水アルコールゲルは、浸透促進剤としてイソプロピルミリステート、及び／又は水性媒体、及び／又はアルコール性媒体、及び／又はゲル化剤を含む、請求項４に記載の使用。
6. 上記含水アルコールゲルは、
   ａ）重量基準で０．０１％〜１％の４−ヒドロキシタモキシフェン、
   ｂ）重量基準で０．５％〜２％のイソプロピルミリステート、
   ｃ）重量基準で６５％〜７５％の無水アルコール、
   ｄ）重量基準で２５％〜３５％の水性媒体、
   ｅ）重量基準で０．５％〜５％のゲル化剤、
   を含み、成分の百分率は組成物の重量に対する成分の重量である、請求項４又は５に記載の使用。
7. 上記イソプロピルミリステートは、重量基準で組成物の０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、又は２．０％を構成する、請求項６に記載の使用。
8. 上記アルコールは、エタノール及び／又はイソプロパノールであり、重量基準で組成物の６５％〜７５％を構成し、該百分率は無水エタノール及び／又は無水イソプロパノールとの比較によって決定される、請求項６又は７に記載の使用。
9. 上記水性媒体はリン酸緩衝溶液であり、重量基準で組成物の２５％〜３５％を構成する、請求項６〜８のいずれか一項に記載の使用。
10. 上記ゲル化剤は、ポリアクリル酸、及び／又はヒドロキシプロピルセルロール若しくは他のセルロース誘導体であり、重量基準で組成物の０．１％〜５％を構成する、請求項６〜９のいずれか一項に記載の使用。
11. 上記含水アルコールゲルは、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、アルギニン、アミノメチルプロパノール、トロラミン、及びトロメタミンからなる群から選ばれる中和剤をさらに含み、該中和剤と上記ゲル化剤との比は１０：１〜０．１：１である、請求項６〜１０のいずれか一項に記載の使用。
12. 上記含水アルコールゲルは、単回投与用パケット、又は定量ポンプを有する反復投与用コンテナに充填されている、請求項４〜１１のいずれか一項に記載の使用。

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