MXPA06010914A - Tratamiento y prevencion de enfermedades de mama benigna con 4-hidroxi tamoxifen. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona metodos para tratar y prevenir la enfermedad de mama benigna al administrar 4-hidroxi tamoxifen a un paciente. Cuando se administra percutaneamente a las mamas de un paciente, 4-hidroxi tamoxifen se concentra localmente, y ejerce un efecto anti-estrogenico. En pacientes con enfermedad de mama benigna, este efecto induce la regresion de enfermedad. En pacientes en riesgo de desarrollar cancer de mama, el efecto anti-estrogenico previene la formacion de condiciones de mama benigna que pueden conducir a cancer.

Description

lavado ductal) y dolorosas, y someten a un paciente a altas cantidades de tensión emocional. Adicionalmente, numerosos estudios han demostrado que las mujeres con una historia de enfermedad de mama benigna tienen un riesgo de cáncer aumentado (Dupont, 1 985; Fitzgibbons, 1998; Cárter 1 988; y Krieger, 1 992). El nivel de riesgo varía por el tipo de lesión benigna. Por ejemplo, el fibroadenoma aumenta el riesgo de cáncer de mama invasivo 2.2 veces, la adenosis aumenta el riesgo 3.7 veces, la atipia de ducto aumenta el riesgo 3.9 veces e hiperplasia atípica aumenta el riesgo 5.3 veces (Dupont, 1 985; Bodin , 1 993; Dupont, 1994). El riesgo para desarrollar el cáncer de mama además aumenta cuando la presencia de la enfermedad de mama benigna se combina con una historia familiar del cáncer de mama. Por ejemplo, atipia combinada con una historia familiar del cáncer de mama aumenta el riesgo de un paciente de desarrollar cáncer de mama 1 1 veces (Dupont, 1 985) . La administración del fármaco tamoxifen para cáncer de mama reduce significativamente el riesgo de que un paciente desarrollará enfermedad de mama benigna (Tan-Chiu , 2003) . En este aspecto, el tamoxifen trabaja al unirse competitivamente a receptores de estrógeno, bloqueando de tal modo los efectos de estrógeno en células de mama. De manera global , tamoxifen reduce el riesgo de desarrollar la enfermedad de mama benigna por 28%, pero la red ucción varía de acuerdo al tipo de enfermedad. Un reciente estudio reportó estadísticamente las reducciones importantes de 41 % para adenosís, 34% para quistes, 28% para ectasia de ducto, 33% de enfermedad fibrocística, 40% de hiperplasia y 49% para metaplasma. Para mujeres bajo 50, la administración de tamoxifen redujo por 41 % la necesidad de biopsias de mama. Las implicaciones económicas y psicológicas de tales reducciones son enormes. En lugar de sus beneficios, tamoxifen tiene deficiencias importantes. Su acción potencialmente impacta en cada célula que lleva el receptor de estrógeno en el cuerpo, y, tanto como un combatiente como antagonista, el tamoxifen provoca un amplio rango de efectos sistémicos. Estos efectos aumentan el riesgo de cáncer endometrial y sarcoma, hiperplasia endometrial y pólipos, quistes ováricos, trombosis de vena profunda y embolismo pulmonar, cambios en niveles de enzima de hígado y esteatosis hepática, hiperlipidemia, y toxicidades oculares, incluyendo cataratas (Shushan, 1996; Nishino, 2003; Hoxumi, 1988). La toma de tamoxifen oral impide el embarazo, aún dos meses después de detener el tratamiento, e impide e uso de anticoncepción hormonal. Adicionalmente, los pacientes tratados con tamoxifen oral portan que tienen bochornos, descarga vaginal, depresión , amenorrea, y nauseas (Ibis, 2002 ; Fentiman 1 986, 1 988, 1 989). Por lo tanto, existe todavía una fuerte necesidad de métodos para tratar y o prevenir las enfermedades de mama benigna sin provocar efectos secundarios sistémicos adversos importantes, particularmente en la población premenopáusica.

Breve Descripción de la Invención La presente invención incluye un método para tratar la enfermedad de mama benigna al administrar 4-hidroxi tamoxifen . Este procedimiento de tratamiento preferentemente se implementa localmente, dando como resultado niveles de fármaco de plasma inferiores a aquellos del tamoxifen oral. La presente invención también incluye un método para prevenir la enfermedad de mama benigna al administrar 4-hidroxi tamoxifen. Así como con el procedimiento de tratamiento, el procedimiento profiláctico también preferentemente se implementa localmente. Para propósitos de profilaxis o tratamiento, 4-hidroxi tamoxifen puede administrarse por cualquier medio que lo suministre a las células que llevan el receptor de estrógeno ¡n vivo. Según se señala, es preferible que la administración se haga percutáneamente (localmente), para evitar el efecto de primer paso y el metabolismo de h ígado relacionado del 4-hidroxi tamoxifen . Para la administración percutánea, 4-hidroxi tamoxifen puede aplicarse a cualquier superficie de piel. La aplicación a las mamas es ventajosa debido a que el 4-hidroxi tamoxifen tiende a concentrarse en tejidos subcutáneos locales con receptores de estrógeno cuando se administra percutáneamente. Un amplio rango de formulaciones locales son adecuada para realizar la invención , pero las soluciones hidroalcohólicas y geles hidroalcohólicos se prefieren. La concentración de 4-hidroxi tamoxifen en estas formulaciones puede variar, pero una dosis deberá dar como resultado las concentraciones de tejido de 4-hidroxi tamoxifen local que se oponen eficazmente a los efectos conducidos estrogénicos.

Breve Descripción de las Figuras Figura 1 representa el metabolismo de tamoxifen . Figura 2 representa las concentraciones de plasma de 4-hidroxi tamoxifen en mujeres saludables siguiente a la administración cutánea.

Descripción Detallada de fas Modalidades Preferidas Un aspecto importante de la presente invención es el descubrimiento sorprendente de 4-hidroxi tamoxifen, cuando se administra percutáneamente, es eficaz tanto para tratar como prevenir las enfermedades de cáncer de mama. Además, el 4-hidroxi tamoxifen percutáneamente administrado da como resultado niveles de plasma del fármaco inferiores (4-OHT) a la dosis estándar del 4-hidroxi tamoxifen oral y en casi ninguno de los otros metabolitos encontrados después de la toma de tamoxifen oral, la cual podría traducirse en efectos secundarios (Lee, 2003). De acuerdo con lo anterior, el 4-hidroxi tamoxifen percutáneo es una alternativa para tamoxifen tanto para el tratamiento como la profilaxis en este contexto. El compuesto 4-hidroxi tamoxifen , o 1 -[4-(2-N-dimetilaminoetoxi)fenil]-1 -(4-hidroxifenil)-2-fenilbut-1 -eno, constituye un metabolito activo del compuesto anti-estrógeno bien caracterizado, tamoxifen . Debido a la presencia de un enlace doble entre dos átomos de carbono, 4-hidroxi tamoxifen existe en dos formas estereoisoméricas. De acuerdo a la literatura médica y bioquímica, las formas isoméricas de 4-hidroxi tamoxifen se designan comúnmente como isómeros cis y trans. Desde una perspectiva puramente química, sin embargo, esta designación no es estrictamente exacta debido a que cada átomo de carbono doble no contiene un grupo químico idéntico. Por lo tanto, es más adecuado referirse a los isómeros como configuraciones E (la forma tan llamada cis) y Z (la forma tan llamada trans). Ambos isómeros E y Z de 4-hidroxi tamoxifen, ya sea solos o en combinación, son útiles de acuerdo a la presente invención . Sin embargo, se prefiere el isómero Z debido a que es más activo de isómero E. 4-Hidroxi tamoxifen actúa como un modulador de receptor de estrógeno selectivo (M RES) que muestra especificidad de tejido para tejidos receptores de estrógeno. En el tejido de mama, funciona como un antagonista de estrógeno. Los estudios han mostrado que 4-hidroxi tamoxifen puede regular la actividad transcripcional de los receptores relacionados al estrógeno, lo cual puede contribuir a su actividad específica de tejido. In Mitro, 4-hidroxi tamoxifen muestra más potencia que tamoxifen , según se mide mediante afinidad de unión a receptores de estrógeno, o ERs, y una afinidad de unión similar a estradiol para receptores de estrógeno (Robertson ef al. , 1 982 ; Kuiiper ef al. , 1 997).

A pesar de que 4-hidroxi tamoxifen es un metabolito de tamoxifen , su utilidad para la enfermedad de mama benigna no se presagia por experiencia previa con el tamoxifen por sí mismo. Tamoxifen se metaboliza extensivamente en humanos, según se muestra en la Figura 1 . De esta manera, su acción ¡n vivo es el resultado neto de acciones individuales por el compuesto principal y sus compuestos de metabolito que compiten para la ocupación de los receptores dentro de los tejidos objetivo. Por ejemplo, véase Jordán, 1 982. Cada u no de estos compuesto manifiesta actividades biológicas diferentes y no pronosticables en diferentes células, determinadas en parte por cada efecto individual del compuesto en la conformación del receptor de estrógeno. Es decir, la unión del receptor de estrógeno de cada compuesto genera una conformación de receptor-ligante único que recluta diferentes cofactores, y da como resultado farmacologías variantes para los compuestos diferentes (Wijayaratne, et al. , 1 999; Giambiagi et al. 1 988) . Varios ejemplos estos efectos variantes se han documentado. Por ejemplo, tamoxifen pero no 4-hidroxi tamoxifen es un carcinógeno de hígado de rata potente (Carthew et al. , 2001 ; Sauvez et al. , 1 999) . Adicionalmente, tamoxifen pero no 4-hidroxi tamoxifen inicia de manera reportadora la apoptosis en células epiteliales de mamífero humano normales p53(-) (Dietze et al. , 2001 ). En contraste, 4-hidroxi tamoxifen muestra un efecto inhibidor importante en la actividad de sulfatasa de estrona en estirpes de célula cancerígena de mamífero, mientras que tamoxifen tiene poco o nada de efecto en este aspecto (Chetrite et al. , 1 993) . Métodos para preparar 4-h¡droxi tamoxifen, se conocen bien. Por ejemplo, la Patente de EE. UU No. 4,91 9,937 describe una síntesis derivada de Robertson y Katzenellenbogen , 1982, que se presenta en las etapas: Etapa 1 - Reacción entre 4-(p-dimetilaminometoxi)-a-etildeoxibenzoina y bromuro p-(2-tetrahidropiraniloxi)fenilmagnesio; Etapa 2 - Separadamente de la etapa 1 , la formación de 1 -(4-hidroxifenil)-2-fenil-1 -butanona por hidroxilacion de 1 ,2-difenil- 1 -butanona; Etapa 3 - Reacción entre los productos de las etapas 1 y 2 para formar 1 -(4-dimetilaminoetoxifenil)-1 -[p-2-tetrahidropiraniloxi)fenil]-2-fenilbutan-1 -ol; Etapa 4 - Deshidratación con metanol/ácido clorhídrico produce 1 -[p-0-dimetilmainoetoxi)fenil]-Z-1 -(p-hidroxifenil)-2-fenil-1 -buten-1 -eno=4-OH-tamoxifen , una mezcla de isómeros E y Z; Etapa 5 - Separación de los isómeros E y Z por cromatografía y cristalización para la actividad específica constante.

De acuerdo a la presente invención, 4-hidroxi tamoxifen puede administrarse a un paciente diagnosticado con enfermedad de mama benigna. Según se utiliza en la presente, el término "enfermedad de mama benigna" se refiere a una constelación de aberraciones no malignas en tejido de mama. Las aberraciones pueden ser proliferativas o no proliferativas en naturaleza. Preferentemente, comprenderán un componente relacionado a estrógeno, según se cree que 4-hidroxi tamoxifen principalmente ejerce su efecto al actuar en receptores de estrógeno. Las enfermedades de mama benig na ejemplares tratables por los presentes métodos incluyen adenosis, quistes, ectasia de ducto, fibroadenoma, fibrosis, hiperplasia, metaplasia y otros cambios fibrocísticos. Cada una de estas enfermedades, frecuentemente referidas como "cambios" o "condiciones" debido a su prevalencia, tienen características clínicas e histológicas bien definidas. "Adenosis" se refiere a enfermedad glandular generalizada de la mama. Típicamente incluye una ampliación de los lóbulos de mama, que contienen más glándulas que lo usual. En "adenosis de esclerosis", o "adenosis de fibrado", los lóbulos ampliados se deforman por el tejido fibroso tipo cicatriz. "Quistes" son sacos anormales llenados con material fluido o semi-sólido, y alineados por células epiteliales de mama, desarrollándose de las estructuras lobulares. Comienzan como un fluido en exceso dentro de las glándulas de mama, pero pueden crecer en proporciones que estrechen el tejido de mama circundante, originando dolor. "Fibroquistes" son lesiones quísticas circunscritas por, o situadas dentro, de una cantidad conspicua de tejido conectivo fibroso. "Ectasia de Ducto" se refiere a una dilación de conductos mamíferos por la suciedad celular y lípida. Ruptura de los conductos induce a la información por células de plasma y granulocitos. "Fibroadenoma" se refiere a tumores benignos que se derivan de epitelio glandular y contienen una estroma conspicuo de proliferación de fibroblastos y tejido conectivo. "Fibrosis" simplemente se refiere a una prominencia de tejido fibroso en la mama. "Hiperplasia" se refiere a un sobrecrecimiento de células, en donde varias capas de célula se alinean a la membrana basal, sin formación de tumor. Hiperplasia aumenta el volumen de tejido mamario. En la "hiperplasia epitelial", las células que se alinean a los conductos de mama y lóbulos, se incluyen, dando aumento a los términos "hiperplasia ductal" e "hiperplasia lobular". En base a una determinación histológica, la hiperplasia puede caracterizarse como "usual" o "atípica". "Metaplasia" se refiere a un fenómeno en el cual un tejido diferencia de un tipo se transforma en un tejido diferenciado de otro tipo. Metaplasia frecuentemente se da como resultado de un cambio ambiental, y permite a las células soportar mejor el cambio. La presente invención también contempla la administración de 4-hidrox¡ tamoxifen profilácticamente. En particular, la administración profiláctica es útil en pacientes en riesgo aumentado para desarrollar cáncer de mama. Varios factores de riesgo para el cáncer de mama se establecen bien. Por ejemplo, la historia familiar de cáncer de mama, historia personal del cáncer de mama, enfermedad de mama benigna previa, e irradiación de mama previa todos colocan a un paciente en un riesgo elevado de desarrollar cáncer de mama. Los factores de riesgo genéticos particulares incluyen BRCA1 , BRCA2 , ATM , CHEK-2 y p53 mutaciones. Ciertos factores de riesgo relacionados al estilo de vida para las mujeres incluyen el nacimiento retardado hasta después del la edad de 30, uso a largo plazo de anticonceptivos orales, y uso a largo plazo de terapia de reemplazo de hormonas. Un médico experto puede evaluar estos y otros factores de riesgo para determinar si un paciente se beneficiará de uso profiláctico de 4-hidroxi tamoxifen . En la elaboración de tal valoración , un experto puede emplear el modelo Gail. 4-hidroxi tamoxifen es particularmente útil para prevenir la enfermedad de mama benigna en mujeres pre-menopaúsicas. En esta población , un anti-estrógeno debe competir con altas cantidades de estrógeno circulante para ocupar receptores de estrógeno. Debido a que el 4-hidroxi tamoxifen tiene 1 00 veces más de afinidad para los receptores de estrógeno que el tamoxifen , es capaz de competir mejor para los receptores a bajas dosis. La habilidad de utilizar una dosis baja sostiene la importancia particular en un texto profiláctico, en donde la exposición de un paciente al fármaco es a largo plazo y los efectos secundarios son menos tolerables. En cuanto a la presente invención , 4-hidroxi tamoxifen puede administrarse en cualquier forma de dosificación y por medio de cualquier sistema que suministre el compuesto activo para receptores de estrógeno de mama in vivo. Preferentemente, el 4-hidroxi tamoxifen se suministra por "administración percutánea", una frase que señala cualquier modo de suministrar un fármaco de la superficie de la piel de un paciente, a través de la córnea estriada, epidermis, y capas de dermis, y hacia la microcirculación. Este se logra típicamente por difusión hacia debajo de un gradiente de concentración . La difusión puede presentarse por medio de la penetración intracelular (a través de las células), penetración intercelular (entre las células), penetración transappendageal (a través de los folículos de cabello, sudor, y glándulas sebosas) , o cualquier combinación de estas. La administración percutánea de 4-hidroxi tamoxifen ofrece varías ventajas. Primero, evita el metabolismo hepático que se presenta subsecuente a la administración oral (Mauvais-Jarvis et al. , 1986). Segundo, la administración percutánea reduce significativamente la exposición de fármaco sistémico, y los riesgos contingentes de activa no específicamente los receptores de estrógeno a lo largo del cuerpo; esto, debido a que el 4-hidroxi tamoxifen local se absorbe principalmente en tejidos locales. En particular, cuando 4-hidroxi tamoxifen se aplica percutáneamente a mamas, las concentraciones altas se acumulan en el tejido de mama, presuntamente debido a varios receptores de estrógeno en el mismo, sin crear una concentración de plasma alta (Mauvais-Jarvis et al. , supra). En cuando a la presente invención , por lo tanto, 4-hidroxi tamoxifen puede aplicarse a cualquier superficie de piel, pero preferentemente a una o ambas mamas. A pesar de que esta invención no se somete a ninguna teoría en particular, los efectos secundarios clínicamente importantes de agentes anti-estrógeno se presentan cuando los agentes desplazan el estradiol en tejidos no objetivos. Debido a que 4-hidroxi tamoxifen y estradiol tienen afinidades de unión similares para los receptores de estrógeno, una competencia entre ellos por la unión de receptor podría ser aproximadamente igual cuando la concentración de cada compuesto se aproxima a aquella del otro. Si la concentración de 4- hidroxi tamoxifen excede la concentración de estradiol, el formador se unirá preferentemente a los receptores de estrógeno, y viceversa. De acuerdo con lo anterior, las dosis de 4-hidroxi tamoxifen que dan como resultado las concentraciones de plasma menores a aproximadamente 80 pg/mL, o la concentración de estradiol promedio en mujeres premenopáusicas normales, se prefieren . Más preferentemente, las dosis de 4-hidroxi tamoxifen darán como resultado las concentraciones de plasma menores a aproximadamente 50 pg/ml_. Las dosis diarias a administrar pueden inicialmente estimarse en base a los coeficientes de absorción de 4-hidroxi-tamoxifen , la concentración de tejido de mama que se desea, y la concentración de plasma que deberá no excederse. Por supuesto, la dosis inicial puede optimizarse en cada paciente, dependiendo de las respuestas individ uales. Según se señala anteriormente, al tener como objetivo el 4-hidroxi tamoxifen para el tejido de mama, las concentraciones altas pueden lograrse en ese tejido sin elevar simultáneamente los niveles de plasma de 4-hidroxi tamoxifen a un punto en donde la competencia sistémica importante para los receptores se presenta.

A una dosis percutánea de 1 mg/mama/día, la concentración de 4- hidroxi tamoxifen en tejido de mama excede las concentraciones de estradiol normales en tejido de mama mediante un factor de 4. (Barrat et al. , 1 990; Pujol et al. , supra). Además, 4-hidroxi tamoxifen aplicado en esta manera alcanza las concentraciones en el tejido de mama que son un orden de magnitud más alto que las concentraciones en plasma, es decir, 10: 1 . En contraste, la proporción de tejido de mama a plasma de 4-hidroxi tamoxifen siguiente a la administración oral de tamoxifen es aproximadamente 5: 1 . En una formulación percutánea, las dosis en el orden de 0.25-2.0 mg/mama/día de 4-hidroxi tamoxifen deberá lograr el resultado deseado, con dosis de aproximadamente 0.5-1 .0 mg/mama/día prefiriéndose. En las modalidades particulares, la dosis es de aproximadamente 0.25, 0.5, 0.75, 1 .0, 1 .5 o 2.0 mg/mama/día de 4-hidroxi tamoxifen. La administración percutánea puede lograrse principalmente en dos diferentes formas: (i) al mezclar un compuesto terapéutico activo o su sal farmaceúticamente aceptable no tóxica con vehículos farmacéuticos adecuados y, opcionalmente, reforzadores de penetración para formar ungüentos, emulsiones, lociones, soluciones, cremas, geles o lo similar, en donde una cantidad de dicha preparación se aplica sobre una cierta área de la piel, o (i¡) al incorporar la sustancia terapéuticamente activa en parches o sistemas de suministro transdérmico de acuerdo a la tecnología conocida. La efectividad de la administración de fármaco percutáneo depende de varios factores, incluyendo la concentración de fármaco, área de superficie de aplicación , tiempo y duración de aplicación, hidratación de piel, propiedades fisioq uímicas del fármaco, y división del fármaco entre la formulación y la piel. Las formulaciones de fármaco pretendidas para el uso percutáneo toman ventaja de estos factores para lograr el suministro óptimo. Tales formulaciones frecuentemente comprenden reforzadores de penetración que mejoran la absorción percutánea al reducir la resistencia de la córnea estriada al alterar de manera reversible sus propiedades fisioquímicas, cambiando la hidratación en la córnea estriada, actuando como co-solvente, o cambiando la organización de lípidos y proteínas en los espacios intracelulares. Tales reforzadores de la absorción percutánea incluyen agentes tensoactivos, DMSO, alcohol, acetona, propilénglicol, polietilénglicol, ácidos grasos o alcoholes grasos y sus derivados, hidroxiácidos, pirrolidonas, urea, aceites esenciales, y mezclas de los mismos. Además, de los reforzadores químicos, los métodos físicos pueden aumentar la absorción percutánea. Por ejemplo, los vendajes oclusivos incluyen hidratación de la piel. Otros métodos físicos incluyen iontoforesis y sonoforesis, que utilizan campos eléctricos y ultrasonido de alta frecuencia, respectivamente, para reforzar la absorción de fármacos que se absorben escasamente debido a su tamaño y características iónicas.

Los diversos factores y métodos q ue se refieren a suministro de fármaco percutáneo se revisan en REM I NGTON :TH E SCI ENCE AN D PRACTI CE O F PHARMACY, Alfonso R. Gennaro (Lippincott Williams & Wilkins, 2000]), en páginas 836-58 , y en PERCUTAN EOUS ABSORPTION : DRUGS COSM ETICS M ECHAN ISMS M ETHODOLOGY, Bronaugh y Maibach (Marcel Dekker, 1 999). Como estas publicaciones evidencian , aq uellos en el campo farmacéutico pueden manipular los diversos factores y métodos para lograr el suministro percutáneo eficaz. 4-Hidroxi tamoxifen es una molécula grande y muy lipofílica; de ahí, sin ayuda de los reforzadores de penetración penetra escasamente la piel. De acuerdo con lo anterior, las formulaciones de 4-hidroxi tamoxifen utilizadas en la presente invención preferentemente comprenden uno o más reforzadores de penetración . Los alcoholes son los reforzadores preferidos debido a que 4-hidroxi tamoxifen es soluble en alcohol . Isopropil miristato también es un reforzador preferido. Para la administración percutánea, 4-hidroxi tamoxifen puede suministrarse en un ungüento, crema, gel, emulsión (loción) , polvo, aceite o formulación similar. En este aspecto, la formulación puede comprender aditivos de excipiente comunes, incluyendo aceites vegetales tales como aceite de almendra, aceite de oliva, aceite de grano de durazno, aceite de cacahuate, aceite de ricino y lo similar, aceites de animal, DMSO, grasa y sustancias tipo grasa, lipoides de lanolina, fosfatidos, hidrocarburostales como parafinas, petróleo gelatinoso, ceras, agentes emulsifícadores de detergentes, lecitina, alcoholes, carotina, polioles o poliglicoles tales como glicerol (o glicerina) , éteres glicerol, gilcoles, éteres glicol, polietilénglicol, polipropilénglicol, alcoholes grasos no volátiles, ácidos, ésteres, compuestos alcohólicos volátiles, urea, talco, derivados de celulosa, agentes colorantes, antioxidantes y conservadores. De acuerdo a la presente invención , 4-hidroxi tamoxifen también puede suministrarse mediante un parche transdérmico. En una modalidad, el parche comprende un recipiente para la fórmula de 4-hidroxi tamoxifen . El parche puede comprender (a) un oropel de revestimiento impermeable a la solución , (b) un elemento tipo capa que tiene una cavidad, (c) una membrana microporosa o semipermeable, (d) una capa autoadhesiva, y (e) opcionalmente, una película de revestimiento removible. El elemento tipo capa que tiene una cavidad puede formarse por el oropel de revestimiento y la membrana. Alternativamente, el parche puede comprender (a) un oropel de revestimiento impermeable a la solución , (b) una espuma con poros abiertos, una espuma con poros cerrados, una capa tipo tejido o una capa tipo red fibrosa como recipiente, (c) si la capa de acuerdo a (b) no es auto adhesiva, una capa auto adhesiva, y (d) opcionalmente una película de revestimiento removible. En las modalidades preferidas de la invención , 4-hidroxi tamoxifen se formula en una formulación alcohólica, preferentemente en un gel hidroalcohólico. La cantidad de 4-hidroxi tamoxifen en tal gel puede variar de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 1 .0 gramos de 4-h¡droxi tamoxifen por 1 00 gramos de gel. Preferentemente, varía de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 0.2 gramos de 4-hidroxi tamoxifen por 1 00 gramos de gel. De esta manera, la cantidad de 4-hidrox¡ tamoxifen puede ser aproximadamente 0.01 , 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.10, 0.1 1 , 0.12, 0.1 3, 0.14, 0.1 5, 0.16, 0.1 7, 0.1 8 , 0.19 o 0.20 por 1 00 gramos de gel. También se prefiere que las formulaciones de 4-hidroxi tamoxifen comprendan uno o más ésteres de ácido graso como un reforzador de penetración . Un ejemplo altamente preferido de un reforzador de penetración de éster de ácido graso es isopropil miristato. Cuando se utiliza isopropil miristato en un gel, la cantidad puede variar de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5.0 gramos por 100 gramos de gel . Preferentemente, la cantidad de isopropil miristato varía de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2.0 gramos por 100 gramos de gel. De esta manera, la cantidad de isopropil miristato puede ser aproximadamente 0.5, 06, 0.7, 0.8, 0.9, 1 .0, 1 .1 , 1 .2 , 1 .3, 1 .4, 1 .5, 1 .6, 1 .7, 1 .8, 1 .9, o 2.0 gramos por 1 00 gramos de gel. Las formulaciones 4-hidroxi tamoxifen de la invención generalmente comprenderán uno o más vehículos no acuosos, tales como vehículos alcohólicos. Estos vehículos deberán ser capaces de disolver tanto 4-hid roxi tamoxifen como cualquier reforzador de penetración utilizado. También deberán tener un punto de ebullición bajo, preferentemente menor a 1 00°C a presión atmosférica, para permitir la rápida evaporación en contacto con la piel. Los ejemplos de vehículos no acuosos adecuados incluyen etanol, isopropanol y acetato de etilo. Se prefieren etanol e isopropanol. En particular, etanol contribuye eficazmente a la absorción percutánea de 4-hidroxi tamoxifen al evaporarse rápidamente en contacto con la piel. La cantidad de vehículo no acuoso absoluto en una formulación de gel generalmente varía entre 35% y 99.9% en peso, preferentemente entre 50% y 85% , más preferentemente entre 60% y 75%. De esta manera, la cantidad de vehículo no acuoso absoluto en una formulación de gel puede ser aproximadamente 60% , 61 %, 62% , 63% , 64% , 65% , 66% , 67% , 68%, 69%, 70%, 71 % , 72%, 73%, 74% o 75% en peso. Las formulaciones también pueden comprender un veh ículo acuoso, el cual permite la solubilización de cualquiera de las moléculas hidrofílicas en una formulación , y también promueve la humectación de la piel. Un vehículo acuoso puede también regular pH . Los vehículos acuosos incluyen las soluciones reguladoras básicas y alcanizantes, incluyendo las soluciones reguladas por fosfato (por ejemplo, fosfato de sodio monobásico o dibásico) , soluciones reguladas por citrato (por ejemplo, citrato de sodio o citrato de potasio) y agua purificada simple. La cantidad de un vehículo acuoso preferentemente varía entre 0.1 % y 65% en peso de la composición farmacéutica, más preferentemente 15% y 50% , y todavía más preferentemente entre 25% y 40% . De esta manera, la cantidad de un vehículo acuoso puede ser aproximadamente 25% , 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39% o 40%. En el caso de que las formulaciones contengan un vehículo acuoso, la cantidad de vehículo alcohólico absoluto en una formulación es preferentemente de aproximadamente 60% a aproximadamente 75%. Adicionalmente, las formulaciones de 4-hidroxi tamoxifen pueden comprender uno o más agentes gelificantes para aumentar la viscosidad de una formulación y/o para funcionar como un agente solubilizante. Dependiendo de la naturaleza del agente gelificante, puede constituir entre 0.1% y 20% en peso de una formulación, preferentemente entre 0.5% y 10%, más preferentemente entre 0.5% y 5%. De esta manera, la cantidad de un agente gelificante puede ser aproximadamente 0.5%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 4.5%, o 5.0%, 5.5%, 6.0%, 6.5%, 7.0%, 7.5%, 8.05, 8.5%, 9.0%, 9.5%, o 10%. Los agentes gelificantes preferidos incluyen carbómeros, derivados de celulosa, poloxámeros y poloxaminas. Más particularmente, los agentes gelificantes preferidos son quitosan, dextran, pectinas, goma natural, y derivados de celulosa tal como etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa (CMC), y lo similar. Un agente gelificante altamente preferido es hidroxipropilcelulosa. Cuando una formulación comprende un agente gelificante, en particular un polímero acrílico no preneutralizado, puede también comprender ventajosamente un agente neutralizante. La proporción de agente neutralizante/agente gelificante preferentemente es entre 10:1 y 0.1:1, más preferentemente entre 7:1 y 0.5:1, y todavía más preferentemente entre 4:1 y 1.1. De esta manera, la proporción de agente neutralizante/agente gelificante puede ser aproximadamente 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1 o 0.5:1. Un agente neutralizante deberá formar, en la presencia del polímero, sales que sean solubles en el vehículo. Un agente neutralizante también deberá permitir la absorción óptima de cadenas de polímero durante la neutralización de cargas y formación de sales poliméricas. Los agentes neutralizantes útiles incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de amonio, hidróxido de potasio, arginina, aminometilpropanol, trolamina y trometamina.. Aquellos expertos en la materia elegirán un agente neutralizante de acuerdo al tipo de agente gelificante empleado en una formulación. Cuando se utilizan derivados de celulosa como agentes gelificantes, sin embargo no se requieren agentes neutralizantes. La Tabla 1 describe la composición de las dos formulaciones de gel 4-hidroxi tamoxifen altamente preferidas. Tabla 1: Composición de Formulaciones de Gel de 4-Hidrox¡ Tamoxifen Ingrediente Cantidad por 100 g de gel 20 mg de 57 mg de Gel 4-OHT Gel 4-OHT 4-Hidroxi Tamoxifen 0.02 g 0.057 g Alcohol Etilo Absoluto, EP USP 66.5 g 66.5 g Isopropil Miristato, EP USP 1 g 1 g Hidroxipropilcelulosa, EP USP 1 .5 g 1 .5 g Reg ulador de fosfato q.s. 1 00 g q .s. 1 00 g (pH 7, diluido 1 :4) Referente a lo siguiente, los ejemplos ilustrativos ayudarán a proporcionar un entendimiento más completo de la invención . Ejem plo 1 : Demostración de Suministro Percutáneo de 4-H ¡drox¡ Tamoxifen Cuatro pacientes con cáncer de mama recibieron [3H]-4-hidroxi tamoxifen en una solución alcohólica aplicada directamente a las mamas en intervalos específicos entre 12 horas a 7 días antes de la cirug ía para extirpar el tejido enfermo. Después de la cirugía, tanto el tejido extirpado como el tejido de mama normal circundante al tumor contuvieron radioactividad (Kuttenn et al. , 1 985) . En un estudio de seguimiento, 9 de 12 pacientes programados para la extirpación quirúrgica del cáncer de mama dependiente de hormonas recibieron Z-[3H]-4-hidroxi tamoxifen (80 µ??) en un 60% de solución alcohólica, y 3 pacientes recibieron Z-[3H]-tamoxifen (80 µ??) para comparación . Los pacientes recibieron el fármaco marcado con [3H] aplicado directamente en las mamas afectadas en intervalos específicos variando de 1 2 horas a 7 días antes de la cirugía para extirpar el tejido enfermo. El tejido de mama de tres regiones: el tumor, tejido inmediatamente circundante al tumor, y tejido normal, se extirpó y se congeló inmediatamente en nitrógeno líquido. Adicionalmente, las muestras de orina y plasma se obtuvieron en intervalos programados y se congelaron hasta el análisis. La Tabla 2 muestra los resultados de los análisis realizados. 4- Hidroxi tamoxifen se concentró predominantemente en las fracciones nucleares y citosolicas de tejido de mama, en donde se presentan los receptores de estrógeno. En estos sitios intracelulares, 4-hidroxi tamoxifen permaneció sin metabolizar excepto para la isomerización limitada de la forma Z a la forma E. La retención en la mama duró aproximadamente 4 días en el grupo 4-hidroxi tamoxifen , pero fue más corta y muy débil en el grupo tamoxifen. Tabla 2: r3H1-4-Hidroxi Tamoxifen y Metabolitos Identificados en Tejido de Tumor de Mama Siguiente a la Administración Percutánea de Z-r3H1-4-Hidroxi Tamoxifen a la Mama Afectada Tiempo después de la administración de Z-[ H]-4-hidroxi tamoxifen El porcentaje de radioactividad identificado como [3H]-4-hidroxi tamoxifen en tejido de mama después de la administración percutánea se redujo lentamente durante siete días (de 97% a 65%). Durante este período, una isomerización progresiva del isómero Z en el isómero E ocurrió, con porcentajes similares observados en el día 7 (32% y 33%). La radioactividad en sangre debido a [3H]-4-hidroxi tamoxifen aumentó gradualmente, con un altiplano de días 4 a 6. Esto contrasta con [3H]-tamoxifen , el cual apareció rápidamente en la sangre, en altiplano a los 2 días. A las 36 horas siguientes a la administración percutánea de [3H]-4-hidroxi tamoxifen , solamente 0.5% de la radioactividad administrada se mostró en la sangre. En contraste a la ausencia cercana del metabolismo de 4-hidroxi tamoxifen en el tejido de mama, se presentó metabolismo marcado en la sangre. En la sangre, a las 24 horas después de la administración , 68% de la radioactividad representó 4-hidroxi tamoxifen , 18% representó A -desmetil-4-hidroxi tamoxifen , y 1 1 % de bisfenol representado. La eliminación urinaria máxima se presentó en último momento siguiente a la administración percutánea de 4-hidroxi tamoxifen en comparación al tamoxifen percutáneo. Siguiente a la aplicación de 4-hidroxi tamoxifen, un aumento progresivo de metabolitos, mayormente A/-desmetil-4-hidroxi tamoxifen y bisfenol, se observó en la orina. Este ejemplo demuestra que la aplicación percutánea de 4-hidroxi tamoxifen a las mamas da como resultado una concentración de tejido local duradera y sustancial del fármaco, con metabolismo mínimo, concentraciones de plasma muy bajas y estables, y lenta eliminación por medio de la orina. Ejemplo 2: Demostración de la Farmacocinética y Farmacodinámica del 4-OH-Tamoxifen Percutáneamente Adm inistrado En Com paración a 20 mq de Tamoxifen Oral Este estudio comparó las concentraciones de tejido y plasma de 4-hidroxi tamoxifen después de la administración percutánea por medio de un gel hidroalcohólico con las concentraciones de tejido y plasma de 4-hidroxi tamoxifen después de la administración oral de tamoxifen (Pujol, 1 995). Treinta y un pacientes programados para la cirugía de cáncer de mama se asignaron al azar a 1 de 5 grupos. Recibieron el tratamiento ya sea con tamoxifen oral o 4-hidroxi tamoxifen percutáneo según se señala en la Tabla 3. El tratamiento fue diario y duró por 3-4 semanas antes de la cirug ía. El estudio evaluó tres diferentes dosis de 4-hidroxi tamoxifen (0.5, 1 , o 2 mg/día y dos área de aplicación (ya sea a ambas mamas o a una superficie grande de piel incluyendo brazos, antebrazos, y hombros) . Un grupo de pacientes recibió 20 mg/día (1 0 mg b.i.d.) de tamoxifen oral (Nolvaldex®) . Tabla 3: Grupos de Tratam iento a10 mg b.i.d. b dividida en 2 aplicaciones diarias; 1 mg en la mañana y 1 mg en la tarde El gel 4-hidroxi tamoxifen (20 mg de 4-hidroxi tamoxifen/100 g de gel hidroalcohólico; Besins-I nternational Laboratorios) se envasó en una bomba medidora de dosis presurizada que suministró 1 .25 g de gel/dosis medida (es decir, 0.25 mg de 4-hidroxi tamoxifen/dosis). Durante la cirugía, dos muestras (1 cm3 cada una) de tejido de mama se extirparon , una tumoral y la otra macroscópicamente normal . Se congelaron inmediatamente en nitrógeno líq uido hasta ensayarse. Las muestras de sangre se obtuvieron en el día de y el día anterior a la cirugía. Todas las muestras de plasma y tejido se analizaron para la concentración de 4-hidroxi tamoxifen mediante cromatografía de gas/espectrometría de masa (GC-MS). Las muestras de sangre de pre y pos-tratamiento para los conteos de sangre completos (CBC), bilirrubina, transaminasa glutámica-pirúvica de suero (SGPT), transaminasa glutámica-oxaloacética de suero (SGOT), fosfatasa alcalina, creatinina, estradiol, hormona estimuladora de folículo (FSH), hormona luteinizante (LH) , globulina de unión de hormona sexual (SH BG), colesterol, lipoproteína de alta densidad (H DL) , lipoproteína de baja densidad (LDL), triglicéridos, fibrinógeno, y anti-trombina I I I . La Tabla 4 de abajo resume la concentración de 4-hidroxi tamoxifen encontrada en el plasma y tejido de mama. Los tejidos de mama de tumor y normales contuvieron concentraciones similares de 4-hidroxi tamoxifen en todos los cinco grupos de tratamiento. 4-hidroxi tamoxifen se concentró en cantidades grandes en tejido de mama cuando el gel se aplicó directamente a las mamas, en lugar de a otras superficies de piel grandes. Tabla 4: Concentraciones de 4-hidroxi tamoxifen °4 pacientes tuvieron niveles no detectables de 4-hidroxi tamoxifen (LOQ=20 pg/ml) d3 pacientes tuvieron niveles no detectables de 4-hidroxi tamoxifen e2 pacientes tuvieron niveles no detectables de 4-hidroxi tamoxifen f1 paciente tuvo un nivel no detectable de 4-hidroxi tamoxifen Los efectos secundarios no significaron un problema importante. El tratamiento cutáneo no originó ninguna irritación local. Una mujer en el Grupo 2 (0.5 mg/día de gel 4-hidroxi tamoxifen) reportó vahídos, cistitis, y vaginitis media presentándose en el séptimo día del tratamiento. Una mujer en Grupo 1 (tamoxifen oral) reportó bochornos y vaginitis media en el quinto día de tratamiento. No existieron diferencias entre las muestras de sangre de pre-y post-tratamiento para cualquiera de las evaluaciones de química de suero o hematolog ía en los pacientes que recibieron gel 4-hidrox¡ tamoxifen . Sin embargo, una reducción estadísticamente importante en la anti-trombina II I y fibrinogen y un aumento estadísticamente importante en conteos de linfocitos y plaquetas se observaron en el grupo de tamoxifen oral, consistente con los efectos biológicos de este fármaco observado en otros estudios. Ejemplo 3: Demostración de Tolerancia v Farmacocinética de 4-OH-Tamoxifen Percutáneamente Administrado en Mujeres Saludables Este estudio demuestra la tolerancia y farmacocinética del gel 4-hidroxi tamoxifen localmente aplicado en mujeres premenopáusicas saludables, de 1 8-45 años de edad . A cada participante se le aplicó el gel diariamente por la duración de dos ciclos menstruales. Tres dosis y dos concentraciones de gel se probaron, según se resume en la Tabla 5. Para los Grupos A-C, el gel, conteniendo 20 mg de 4-hidroxi tamoxifen/1 00 g , se distribuyó de una bomba medidora de dosis presurizada que suministró 0.25 mg de 4-hidroxi tamoxifen/dosis. El estudio del Grupo C se suspendió debido a que la cantidad de gel fue demasiado grande para aplicarse a una sola mama. Los Grupos D y E recibieron un gel más concentrado que contuvo casi 3 meses tanto como 4-hidroxi tamoxifen: 57 mg de 4-hidroxi tamoxifen/1 00 g, o 50 mg de 4-hidroxi tamoxifen/1 00 ml_ de gel. Este gel más concentrado también se suministró por una bomba medidora de dosis que suministró 0.25 mg de 4-hidroxi tamoxifen/dosis. Tabla 5; Grupos de Tratamiento Al final de un ciclo menstrual, cada paciente recibió una dosis única, después de lo cual se colectaron muestras de sangre seriales a 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 12, 18, 24, 36, 48 y 72 horas. En el primer día de la siguiente menstruación, el tratamiento, que consistió de aplicación diaria del gel durante dos ciclos menstruales, comenzó. Las muestras de sangre se colectaron 24 horas siguiente a la aplicación matutina del gel en los días 7, 20 y 25 de los ciclos, primero y segundo. En el último día de administración, el día 24 del segundo ciclo menstrual, las muestras de sangre seriales se colectaron antes de la aplicación y a 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 12, 18, 24, 36, 48 y 72 horas después de la aplicación del gel.

Las muestras se analizaron para 4-hid roxi tamoxifen, estradiol, progesterona, FSH y LH. Las concentraciones de plasma de 4-hidroxi tamoxifen permanecieron detectables 72 horas después de la última aplicación de gel. Por lo tanto , para asegurar que los puntos de datos se obtuvieron hasta que 4-hidroxi tamoxifen llegó a ser no detectable en la sangre, las muestras de sangre adicionales se colectaron de algunos participantes en intervalos hasta 92 días siguientes a la última aplicación de gel. La Tabla 6 despliega el promedio + concentraciones de plasma de desviación estándar (SD) de 4-hidroxi tamoxifen , con rangos en paréntesis. Una dosis de 0.5 mg única no produjo concentraciones de plasma detectables de 4-hidroxi tamoxifen , pero 6 de 1 2 pacientes tuvieron concentraciones de plasma detectables (>5 pg/mL) después de una dosis única de 1 mg . Tabla 6: Promedio + SD Concentraciones de Plasma de 4-h idroxi tamoxifen en M ujeres Saludables Sig uiente a la Adm i n istración C utánea Diaria por Dos Ciclos Menstruales Ciclo Día Tiempo Promedio + SD (El rango se indica en después paréntesis) en pg/m L de la 0.5 1 mg/día 1 mg/día 1 mg/día aplicamg/día (n=8)1 (n = 12)2 (n = 12)2 ción (hr) (n=12)1 1 0 (0-1 7.2) (0-1 3.9) (0-9.5) (0-0) 7 24 6.4+5.6 15.2+9.7 14.4+ 1 3.1 26.9+ 18.2 Primero (<LOQ- (<LOQ- (<LOQ- (8.9-71 .3) 16.8) 26.8) 37.9) 20 24 13.6+7.9 17.3+9.5 18.1 + 15.8 44.0+29.2 (<LOQ- (<LOQ- (<LOQ- (10.5- 25.9) 29.8) 44.5) 117.5) 25 24 23.9+23.4 15.5+6.6 19.8+16.2 45.4+31.0 (<LOQ- (6.4-25.0) (6.2-57.0) (17.9- 73.1) 120.1) 7 24 25.2+16.1 1.74+11.2 22.2+16.4 42.2+24.8 (6.5-61.7) (5.7-39.6) (9.0-64.4) (18.2- 98.0) 20 24 15.7+14.0 14.8+6.5 24.4+20.1 38.9+27.1 (<LOQ- (5.4-24.8) (<LOQ- (18.7- 52.3) 65.4) 119.7) 25 0a 10.8+9.9 15.7+17.1 27.2+20.8 43.2+27.7 (<LOQ- (<LOQ- (8.0-72.1) (16.9- 36.4) 56.4) 120.3) 0.5 10.9+7.4 13.5+9.1 25.9 + 18.7 44.5+29.9 Segundo (<LOQ- (<LOQ- (8.7-69.2) (13.6- 26.0) 27.7) 124.5) 1 10.4+7.8 10.8+6.6 28.7+19.5 40.5+25.1 (<LOQ- (<LOQ- (8.8-69.2) (14.2- 26.7) 23.8) 106.7) 1.5 9.0+8.2 11.8+8.0 25.6+17.8 36.8+21.1 (<LOQ- (<LOQ- (7.5-67.0) (15.9- 25.1) 23.6) 90.0) 2 11.8+9.5 10.7+6.9 25.1 + 18.0 36.8+21.6 (<LOQ- (<LOQ- (6.9-67.3) (13.0- 26.9) 24.7) 83.7) 3 10.0+7.9 11.4+7.9 24.8+20.5 36.1+20.6 (<l_OQ- (<LOQ- (9.0-69.9) (11.9- 23.1) 28.1) 89.4) 4 9.2+8.3 11.2+7.3 26.8+23.3 38.1+21.2 (<LOQ- (<LOQ- (6.4-78.1) (16.5- 25.3) 25.7) 92.0) 6 11.4+8.5 10.7+6.4 25.0+18.2 41.0+29.1 (<LOQ- (<LOQ- (9.0-65.3) (14.0- 26.6) 22.8) 123.8) 12 11.0+9.7 11.8 + 7.8 28.3+22.9 45.1+30.6 (<LOQ- (<LOQ- (6.4-74.6) (18.7- 29.1) 28.1) 126.8) 18 9.7+8.8 12.2+8.3 23.4+17.4 39.8+25.5 (<LOQ- (<LOQ- (8.1-57.9) (16.0- 24.9) 29.6) 107.3) 26 24 12.4+9.4 18.6+14.2 26.0+19.6 44.0+33.0 (<LOQ- (<LOQ- (8.9-61.9) (15.8- 34.4) 40.1) 132.5) 36 10.9+6.9 13.4+7.5 25.7+ 8.4 42.1+31.5 (5.0-25.8) (<LOQ- (8.8-61.3) (15.1- 25.4) 129.3) 27 48 12.1+6.5 12.5+6.0 22.0+16.0 38.1+25.3 (4.8-26.6) (<LOQ- (5.6-50.2) (17.5- 19.6) 110.0) 28 72 9.9+7.1 9.9+5.8 18.9+12.4 33.2+22.2 (<LOQ- (<LOQ- (5.6-37.8) (17.7- 22.3) 19.6) 98.0) +5 días 5.8+5.2 11.4+8.2 20.4+17.3 (<LOQ- (<LOQ- (9.1-71.6) 12.4) 25.8) + 8 días <LOQ (<LOQ- (0-14.8) 10.8+13.4 17.4) (<LOQ- 52.0) + 12 (máximo (<LOQ- (0-<LOQ) (0-30.4) días 9.09) 7.0) + 20 0 <LOQ (0-<LOQ) (0-<LOQ) días Concentración de Gel f ue 20 mg d e 4-hidroxi tamoxifen por 100 g de gel. Concentración de Gel fue 57 mg de 4-hidroxi tamoxifen por 100 g de gel. Punto de tiempo 0 es 24 horas después de la aplicación en el Día 24 y antes de la aplicación final en el Día 25. LOQ=límite de cuantificación (<5 pg/mL) La Figura 2 muestra una concentración de plasma-curva de tiempo, siguiente a la última administración en el día 25 del segundo ciclo menstrual. La Tabla 7 muestra los parámetros farmacocinéticas promedio que se refieren a la última administración, en el día 25 del segundo ciclo menstrual. Tabla 7: Parámetros Farmacocinéticas Promedio de 4-hidroxi tamoxifen en Mujeres Saludables Siguiente a la Última Administración oncentración de gel fue 20 mg de 4-hidroxi tamoxifen por 100 g de gel bConcentración de gel fue 57 mg de 4-hidroxi tamoxifen por 100 g de gel AUC0-24=área bajo la curva de concentración-tiempo por 0-24 horas; Cav=Cálculo de área bajo la curva durante 24 horas (AUCo-24) dividido por 24 horas; Cmax=concentración máxima en plasma; t1 2=vida media; T (1 cC<LOQ)=primer punto de tiempo en el cual la concentración de plasma se encontró abajo del límite de cuantificación; tmax=tiempo de concentración máxima en plasma.

Los datos son consistentes con una respuesta de dosis a través de las tres dosis probadas (0.5, 1 , y 2 mg). El gel más concentrado se absorbió mejor, por aproximadamente doble, menos que el gel menos concentrado, en base a AUC y Cav- La tolerancia biológica fue excelente en todos los 36 pacientes.

El tratamiento no afectó FSH , LH , estradiol o niveles de hormonas de progesterona durante los ciclos menstruales. Además, la evaluación ecog ráfica de los ovarios al final del tratamiento fue normal en todos los pacientes, mostrando folículos en desarrollo de tamaño normal . Un paciente desarrolló una reacción alérgica al gel, y 1 0 reportaron acné facial (5 de los cuales tuvo una historia pasa de acné) . En resumen, este estudio indica que la exposición a 4-hidroxi tamoxifen después de la aplicación local aumenta con la dosis, las concentraciones de plasma de 4-hidroxi tamoxifen son inferiores a las concentraciones de estradiol típicas (80 pg/mL) , y q ue no existe evidencia clínica o de laboratorio detectable de efectos sistémicos. Publicaciones Citadas • Barrat, J . , B . de Lignillres, L. Marpeau, L. Larue, S . Fournier, K. Nahoul, G. Linares, H . Giorgi, and G . Contesso, Effet in vivo de l'administration lócale de progesterone sur l'activitll mitotique des galactophores humains, J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. 1 9:269-274 (1 990) (French). • Bodian , C.A. , K. H . Perzin , R. Lattes, P. Hoffman and Abernathy, Prognostic significance of benign proliferative breast disease, Cáncer, 71(12): 3896-907 (1993). Bronaugh and Maibach, Percutaneous Absorption: Drugs Cosmetics Mechanisms Methodology, Marcel Dekker 1999. Cárter, C.L., D.K. Corle, M.S. Micozzi, A. Schatzkin and P.R. Taylor, A prospective study of the development of breast cáncer in 16,692 women with benign breast disease, Am. J. Epidemiol., 128: 467-77 (1988). Carthew, P., P.N. Lee, R.E Edwards, R.T. Heydon, B.M. Nolan, E.A. Martin, Cumulative exposure to tamoxifen : DNA adducts and liver cáncer in the rat, Arch. Toxicol, 75: 375-80 (2001). Chetrite , G., C. Varin, L. Delalonde, J.R. Pasqualini, Effect of promegestone, tamoxifen, 4-hydroxytamoxifen and ICT 164,384 on the oestrone sulphatase activity of human breast cáncer cells, Anticancer Res., 13(4) 931-4 (Jul-Aug. 1993). Dietze, E.C., L.E. Caldwell, S.L. Grupin, M. Mancini, and V.L. Seewald, Tamoxifen, but not 4-hydroxytamoxifen initiates apoptosis in p53(-) normal human mammary epithelial cells by inducing mitochondrial depolarization, J. Biol. Chem., 276(7): 5384- 94 (Feb.16, 2001). Dupont, W.D. and DX. Page, Risk factors for breast cáncer in women with proliferative breast disease, New England J. Med., 312(3): 146-51 (1985). Dupont, W.D., D.L. Page, F. F. Parí, CL. Vnencak- Jones, W.D. Plummer, M.S. Rados and P.A. Schuyler, Long-term risk of breast cáncer in women with fibroadenoma, New England J. Med, 3310(1): 10-15 (1994). Fentiman, LS. , Tamoxifen and mastalgia. An emerging indication, Drugs 32: 477-80 (1986). Fentiman, I.S., M. Caleffi, H. Hamed, and .A. Chaudary, Dosage and duration of tamoxifen treatment for mastalgia: a controlled trial, British Journal of Surgery 75: 845-46 (1988). Fentiman, LS. , M. Caleffi, H. Hamed, and M.A. Chaudary, Studies of tamoxifen in women with mastalgia, British Journal of Clinical Practice, Supplement 68, 43(11): 34- 36 (1989)) Fitzgibbons, P.L.; D.E. Henson, and R.V. Hutter, Benign breast changes and the risk for subsequent breast cáncer: an update of the 1985 consensus statement. Cáncer Committee of the college of American Pathologists,, Arch. Pathol. Lab. Med., 122: 1053-55 (1998) Giambiagi, N. and J.R. Pasqualini, Immunological differences between the estradiol-, tamoxifen and 4-hydroxy-tamoxifen estrogen receptor complexes detected by two monoclonal antibodies, J. Steroid Biochem., 30(1-6): 213-7 (1988). Hoxumi, Y., M. Kawano, T. Saito and M. Miyata, Effect of tamoxifen on serum lipid metabolism, J. Clin. Endocrinol. Metab., 83(5): 1633-35 (1998). Jordán, V.C., Metabolites of tamoxifen in animáis and man: Identification, pharmacoiogy, and significance, Breast Cáncer Res. Treat., 2(2) 123-38 (1982). Korenman SG, Stevens RH, Carpenter LA, Robb M, Niswender GD, Sherman BM. Estradiol radioimmunoassay without chromatography: procedure, validation and normal valúes, J. Clin. Endocrinol Metab., 38:718-20 (1974). Krieger, N. and R.A. Hiatt, Risk of breast cáncer after benign breast diseases. Variation by histologic type, degree of atypia, age at biopsy and length of follow-up, Am. J. Epidemiol., 135: 619-31 (1992). Kuiper, G.G.J.M., B. Carlsson, K. Grandien, E. Enmark, J. Heggblad, S. Nilsson, J. Gustafsson, Comparison of the ligand binding specificity and transcript tissue distribution of estrogen receptors a and ß, Endocrinology, 138:863-870 (1997). Kuttenn, F. and P. Mauvais-Jarvis, Intratumoral levéis and metabolism of 4- hydroxytamoxifen after percutaneous administration at the breast level, CR. Acad. Sci. III. 300:457-462 (1985) (FRANCÉS). Lee, K.H., B. A. Ward, Z. Desta, D.A. Flockhart and D.R. Jones, Quantification of tamoxifen and three metabolites in plasma by high-performance liquid chromatography with fluorescence detection: application to a clinical trial, J. Chromatogr. B. Analyt. Technol. Biomed. Life Sci., 791(1-2): 245-53 (2003).

Malet C, A. Gompel , P. Spritzer, N Bricourt, NH Yaneva, I . Mowszowicz, F. Kutten and P Mauvais Jarvis, Tamoxifen and hydroxytamoxifen isomers versus estradiol effects on normal human breast cells ¡n culture, Cáncer Research , 48: 71 93- 71 99 (1988). Mauvais-Jarvis, P. , N. Baudot, D. Castaigne, P. Banzet, and F. Kuttenn , Trans-4- hydroxytamoxifen concentration and metabolism after local percutaneous administration to human breast, Cáncer Research , 46: 1521 -1525 (1 986). Nishino, M . K. Hayakawa , Y. Nakamura, T. Morimoto and S. Mukaihara, Effects of tamoxifen on hepatic fat contení and the development of hepatic steatosis in patients with breast cáncer: high frequency of involvement and rapid reversal after completion of tamoxifen therapy, AJR Am. J. Roentgenol. , 1 80(1 ) : 129-34 (2003) Pujol, H . , J . Girault, P. Rouanet, S. Fournier, J. Grenier, J. Simony, J . B. Fourtillan, and J.L. Pujol, Phase 1 study of percutaneous 4-hydroxy-tamoxifen with analyses of 4-hydroxy-tamoxifen concentrations in breast cáncer and normal breast tissue, Cáncer Chemother. Pharmacol. , 36:493-498 (1 995). Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Alfonso R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, pp. 836-858. Robertson and Katzenellenbogen , J . Org. Chem. , 47: 2387 (1982). Robertson, D.W., J.A. Katzenellenbogen, DJ. Long, E.A. Rorke and B.S. Katzenellenbogen, Tamoxifen antiestrogens. A comparison of the activity, pharmacokinetics, and metabolic activation of the cis and trans isomers of tamoxifen, J. Steroid Biochemistry, 16(1): 1-13 (1982). Sauvez, F., D. Salin-Drouin, M. Attia, H. Bertheux, and R. Forster, Cutaneously applied 4-hydroxytamoxien is not carcinogenic in female rats. Carcinogenesis, 20: 843-50 (1999). Shushan, A., T. Peretz, B. Uziely, A. Lewin and S. Mor-Yosef. Ovarían cysts in premenopausal and postmenopausal tamoxifen treated women with breast cáncer, Am. J. Obstet Gynecol., 174(1): 141-44 (1996). Tan-Chiu, E., J. Wang, J.P. Costantino, S. Paik, C. Butch, DX. Wicherham, B. Fisher and N. Wolmark, Effects of tamoxifen on benign breast disease in women at high risk for breast cáncer, 95(4): 302-07 (2003). Wijayaratne, A.L., S.C. Nagel, L.A. Paige, DJ. Christensen, J.D. Norris, D.M. Fowlkes, and D.P. McDonnell, Comparative Analyses of Mechanistic Difference among Antiestrogens, Endocrinology, 140(12): 5828-5840 (1999).

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1 . Uso de 4-hidroxi tamoxifen para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad de mama benigna. 2. Un uso según la reivindicación 1 , en donde dicho medicamento se encuentra en una forma adecuada para la administración percutánea. 3. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde dicho 4-hidroxi tamoxifen se encuentra en un veh ículo que contiene un reforzador de penetración . 4. Un uso según la reivindicación 1 , en donde aproximadamente 0.25 a 2.0 mg/mama, preferentemente aproximadamente 0.5 a 1 .0 mg/mama de dicho 4-hidroxi tamoxifen puede administrarse a dicho paciente por día. 5. Un método según la reivindicación 2, en donde aproximadamente 0.25 mg/mama, preferentemente aproximadamente 0.5 mg/mama, más preferentemente aproximadamente 0.75 mg/mama, aún más preferentemente aproximadamente 1 .0 mg/mama de dicho 4-hidroxi tamoxifen puede administrarse a dicho paciente por día. 6. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde dicho 4-hidroxi tamoxifen se formula en un gel hidroalcohólico, una solución hidroalcohólica, un parche, un ungüento, una crema, una emulsión (loción), un polvo o un aceite, preferentemente un gel hidroalcohólico. 7. Un uso según la reivindicación 6, en donde dicho 4- hidroxi tamoxifen se formula en una composición hidroalcohólica que contiene un reforzador de penetración, un veh ículo acuoso, un vehículo alcohólico y un agente gelificante. 8. Un uso según la reivindicación 7, en donde dicha composición hidroalcohólica comprende un agente neutralizante. 9. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, en donde dicho reforzador de penetración comprende al menos un éster de ácido graso. 10. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde dicha composición hidroalcohólica comprende: a) aproximadamente 0.01 % a 0.20% en peso de 4-hidroxi tamoxifen , b) aproximadamente 0.5% a 2% en peso de isopropil miristato, c) aproximadamente 60% a 75% en peso de alcohol absoluto, d) aproximadamente 25% a 40% en peso de vehículo acuoso, e) aproximadamente 0.5% a 5% en peso de agente gelificante, en donde el porcentaje de componentes son en peso a peso de la composición . 1 1 . Un uso según la reivindicación 1 0, en donde dicho 4-h idroxi tamoxifen constituye aproximadamente 0.01 % , 0.02% , 0.03%, 0.04%, 0.05% , 0.06% , 0.07% , 0.08% , 0.09% , 0.1 0% , 0.1 1 % , 0.12% , 0.13%, 0.14%, 0.15%, 0.16%, 0.17%, 0.18%, 0.19% o 0.20% en peso de la composición. 12. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones 10 u 11, en donde en donde dicho isopropil miristato constituye aproximadamente 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9%, o 2.0% en peso de la composición. 13. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en donde dicho alcohol es etanol o isopropanol, y constituye en forma absoluta aproximadamente 60% a 75% en peso de la composición. 14. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en donde en donde dicho vehículo acuoso es una solución regulada por fosfato, y constituye aproximadamente 25% a 40% en peso de la composición. 15. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, en donde dicho agente gelificante es un ácido poliacrílico, hidroxipropilcelulosa u otro derivado de celulosa, y constituye aproximadamente 0.5% a 5% en peso de la composición. 16. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15, en donde dicha composición hidroalcohólica además comprende un agente neutralizante seleccionado del grupo que consiste de hidróxido de sodio, hidróxido de amonio, hidróxido de potasio, arginina, aminometilpropanol, trolamina y trometamina, dicho agente neutralizante presentándose en una proporción de agente neutralizante/agente gelificante entre aproximadamente 4: 1 y 1 : 1 . 1 7. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 0 a 16, en donde dicha composición hidroalcoholica se envasa en una bolsa de dosis de unidad o en un contenedor de múltiples dosis con una bomba medidora. 1 8. Un uso según la reivindicación 1 , en donde dicha enfermedad de mama benigna es una enfermedad de mama proliferativa. 1 9. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en donde dicha enfermedad de mama benigna tiene un componente relacionado al estrógeno. 20. Un uso según la reivindicación 18, en donde dicha enfermedad de mama proliferativa se selecciona del grupo que consiste de adenosis, quistes, ectasia de ducto, fibroadenoma, enfermedad fibrocística, fibrosis, hiperplasia y metaplasía. 21 . Uso de 4-hidroxi tamoxifen para la preparación de un medicamento para la prevención de enfermedad de mama benigna en un paciente en riesgo de desarrollar cáncer de mama. 22. Un uso según la reivindicación 21 , en donde dicho paciente es pre-menopaúsico.