CZ2004118A3 - Farmaceutický prostředek, kit a způsoby zahrnující kombinaci činidla estrogenový agonist/antagonist, estrogenu a progestinu - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutických prostředků a kitů obsahujících kombinaci činidel estrogenový agonist/antagonist a estrogenů a způsobů používajících takové kombinace a kity. Vynález se také týká farmaceutických prostředků s kitů obsahujících kombinaci činidel estrogenový agonist/antagonist, estrogenů a progestinů a způsobů používajících takové kobinace a kity.

Dosavadní stav techniky

Různé stavy a nemoci souvisejí se změnami hormonálních hladin. Jakožto příklady takových stavů a nemocí se uvádějí osteoporóza, kardiovaskulární nemoci a určité rakoviny. Jiné stavy zahrnují pokles libida, dyspareunii, poruchy sexuální žádostivosti, poruchy hypoaktivní sexuální žádostivoti a vaginismus. Jedním současně dostupným způsobem ošetřování takových nemocí a stavů je podávání činide estrogenový agonist/antagonist pacientům. Kromě toho se pacienti ošetřují estrogeny. Takové ošetřování se zpravidla označuje jakožto hormonální náhradní terapie (HRT). Hormonální náhradní terapie se však považuje za kontroverzní, jelikož je spojována se zvýšeným nebezpečím určitých typů rakovin.

Vynález se týká kombinací činidla estrogenový agonist/antagonist a estrogenu a popřípadě a progestinu. Kombinace podle vynálezu jsou vhodné pro ošetřování nemocí a stavů spojených se změnami hormonálních hladin, přičemž zároveň snižují nebo minimalizují nežádoucí vedlejší účinky.

• · · · · · · ···· ··· · · · ·· · · ··· · · · · • · · · · ······· ·····

Podstata vynálezu

Podstatou vynáleau jsou farmaceutické prostředky, které obsahuj i (-)-cis-6-fenyl-5-t 4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)fenyl3 -5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalen-2-ol nebo jeho farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinou a estrogen.

Podle výhodného provedení obsahují farmaceutické prostředky (- )-cis-6-fenyl- 5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)fenyl3 -5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol ve formě tartrátové soli.

Podstatou vynálezu jsou také farmaceutické prostředky, které obsahují (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl3-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol nebo jeho farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinou, estrogen a progestin.

Podle výhodného provedení obsahují farmaceutické prostředky ( - )-cis-6-fenyl-5-[4-<2-pyrrolidin-1-ylethoxy)fenyl3 -5, 6,7,8-tetrahydronaftalen-2-o1 ve formě tartrátové soli.

Vynález se také týká způsobu ošetřování osteoporózy, při kterém se pacientovi, který takové ošetření potřebuje, podává terapeuticky účinné množství (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-piperi din-1-ylethoxy)fenyl3-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu nebo jeho farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinou a estrogen .

Vynáles se také týká způsobu ošetřování osteoporózy, při kterém se pacientovi, který takové ošetření potřebuje, podává terapeuticky účinné množství (-)-cis-6-fenyl-5-14-( 2-piperi din-1-ylethoxy)fenyl3-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu nebo jeho farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinou, estrogen a progestin.

Vynálea se také týká způsobu podporování 1ibida, při kte• · rém se pacientovi, který takové ošetření potřebuje, podává terapeuticky účinné množství í-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin- i-ylethoxy)fenyl3-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu nebo jeho farmakologický přijatelné adiční soli s kyselinou a estrogen.

Vynáles se také týká spůsobu podporování libida, při kterém se pacientovi, který takové ošetření potřebuje, podává terapeuticky účinné množství (-)-cis-6-fenyl-5-[4-( 2-pyrrolidin-1-ylethoxy)fenyl3-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu nebo jeho farmakologický přijatelné adiční soli s kyselinou, estrogen a progest i n.

Vynáles se také týká spůsobu ošetřování poruchy hypoaktivní sexuální žádostivoti, při kterém se pacientovi, který takové ošetření potřebuje, podává terapeuticky účinné množství ( - )-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)fenyl3-5,6,7,8 -tetrahydronaftalen-2-olu nebo jeho farmakologický přijatelné adiční soli s kyselinou a estrogen.

Vynález se také týká spůsobu ošetřování poruchy hypoaktivní sexuální žádostivoti, při kterém se pacientovi, který takové ošetření potřebuje, podává terapeuticky účinné množství (-)-cis-6-fenyl-5-[4- ( 2-pyrrolidin-1-ylethoxy)fenyl3-5,6,7,8 -tetrahydronaftalen-2-olu nebo jeho farmakologický přijatelné adiční soli s kyselinou, estrogen a progestin.

Vynáles se také týká spůsobu ošetřování poruchy sexuální žádostivoti, při kterém se pacientovi, který takové ošetření potřebuje, podává terapeuticky účinné množství (-)-cis-6-fenyl -5-[4-< 2-pyrrolidin-1-ylethoxy)fenyl3-5,6, 7, 8-tetrahydronaf talen-2-olu nebo jeho farmakologický přijatelné adiční soli s kyselinou a estrogen.

Vynáles se také týká spůsobu ošetřování poruchy sexuální žádostivoti, při kterém se pacientovi, který takové ošetření • · • · · · · · · • · · · ··· · · · · • · · · · · ···· · · · ···· ······ ·· · ·· * potřebuje, podává terapeuticky účinné množství (-)-cis-6-fenyl-5-£4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)fenyl]-5, 6, 7, 8-tetrahydronaf talen-2-olu nebo jeho farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinou, estrogen a progestin.

Vynález se také týká způsobu ošetřování dyspareunie, při kterém se pacientovi, který takové ošetření potřebuje, podává terapeuticky účinné množství (-)-cis-6-fenyl-5-£ 4-í2-piperidin-1-ylethoxy?fenyl3-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu nebo je ho farmakologický přijatelné adiční soli s kyselinou a estrogen .

Vynález se také týká způsobu ošetřování dyspareunie, při kterém se pacientovi, který takové ošetření potřebuje, podává terapeuticky účinné množství (-)-cis-6-fenyl-5-£4-( 2-piperidin-1-ylethoxy)fenyl3-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu nebo je ho farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinou, estrogen a progestin.

Vynález se také týká způsobu zvyšování frekvence a intenzity orgasmu, při kterém se pacientovi, který takové ošetření potřebuje, podává terapeuticky účinné množství (-)-cis-6-fenyl -5-[4- ( 2-pyrrolidin-1-ylethoxy)fenyl1-5, 6, 7, 8-tetrahydronaf talen-2-olu nebo jeho farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinou a estrogen.

Vynález se také týká způsobu zvyšování frekvence a intenzity orgasmu, při kterém se pacientovi, který takové ošetření potřebuje, podává terapeuticky účinné množství (-)-cis-6-fenyl- 5-£ 4-(2-pyrrolidiη-1-ylethoxy)fenyl3-5, 6, 7, 8-tetrahydronaf talen-2-olu nebo jeho farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinou, estrogen a progestin.

Vynález se také týká způsobu ošetřování vaginismu, při kterém se pacientovi, který takové ošetření potřebuje, podává • · ······ 9» 9 · · · terapeuticky účinné množství (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrroli din-1-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu nebo jeho farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinou a estrogen

Vynález se také týká způsobu ošetřování vaginismu, při kterém se pacientovi, který takové ošetření potřebuje, podává terapeuticky účinné množství (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)fenyl1-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu nebo jeho farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinou, estrogen a progestin.

Podstatou vynálezu je také kit, který obsahuje:

a) činidlo estrogenový agonist/antagonist,

b) estrogen a

c) instrukci pro podávání činidla estrogenový agonist/antagonist a estrogenu pro ošetřování osteoporózy, pro podporování libida, pro ošetřování poruch, jako dyspareunie, porucha sexuální žádostivoti, hypoaktivní sexuální žádostivost, pro ošetřování vaginismu nebo pro zvyšování četnosti nebo intenzity orgasmu.

Podstatou vynálezu je také kit, který obsahuje:

a) činidlo estrogenový agonist/antagonist,

b) estrogen a

c) progestin

d) instrukci pro podávání činidlou estrogenový agonist/antagonist a estrogenu pro ošetřování osteoporózy, pro podporování libida, pro ošetřování poruch, jako dyspareunie, porucha sexuální žádostivoti, hypoaktivní sexuální žádostivost, pro ošetřování vaginismu nebo pro zvyšování četnosti nebo intenzity orgasmu.

Vynález se tedy týká farmaceutických prostředků a kitů, které obsahují činidlo estrogenový agonist/antagonist a estrogen. Vynález se také týká způsobu ošetřování určitých stavů * · ·

9 9 9 19 9

9 9 9 9 9 9 9 > » 9 9 9 9999999 ► · · · · · · « • · · • 99 9 · nebo nemocí za použití kombinace Sinidio estrogenový agonistZ antagonist a estrogen. Při způsobu podle vynálezu se pacientovi, který· takové ošetřování potřebuje, podává terapeuticky účinné množství činidla estrogenový agonistZantagonist a estrogen .

Vynález se také týká farmaceutických prostředků a kitů, které obsahují činidlo estrogenový agonistZantagonist, estrogen a progestin. Vynález se také týká způsobu ošetřování určitých stavů nebo nemocí za použití kombinace činidlo estrogenový agonistZantagonist, estrogen a progestin. Při způsobu podle vynálezu se pacientovi, který takové ošetřování potřebuje, podává terapeuticky účinné množství činidla estrogenový agonistZ antagonist, estrogen a progestin.

Jakožto příklady stavů a nemocí, které se mohou ošetřovat podáváním pacientovi, který takové ošetřování potřebuje, kombinace podle vynálezu, se uvádějí osteopenie, osteoporóza nebo jimi způsobované zlomeniny kostí; obezita; rakovina prsu; endometriosa; kardiovaskulární nemoci, jako je ateroskleróza; benigní hyperplasie prostaty; karcinom prostaty; hypercholesterolemie; dysmenorhea; akné; hirsutismus; Alzheimerova nemoc: předmenstruační syndrom; perimenopauzální syndrom; fibróza dělohy; autoimunitní onemocnění, jako jsou Hashimotova thyroiditida, systémický lupus erythematosis a Myasthenia gravis; reperfuzní poškození ischemického myokardu; prsní poruchy, jako je galaktorhea, gynecomastie, hypertrofie, polythelia, mastodynia, mastaltia a hyper1aktinermie; rakovina dělohy; adjuvantní rakovina prsu; migréna; atrofie vagíny; naleptání vagíny; suchost vagíny; ztráta potěšení ze sexuality; infekce močového měchýře; senilní gynecomastie; diabet; hypog1ycemie; hojení ran; melanom; impotence (erekční dysfunkce); zánětlivé onemocnění střev; pokles libida; pulmonámí hypertenze; Turnérův syndrom; alopécie; seborhea; nutkavéchováni; odvykání kouření: odvykání alkoholu; bulimie; anorexie nervosa; atrofie pokožky;

• · · · · · · ·· · • · · · · · ···

9 · · · · · · 9·· • 9 · · 9 · ···· · · · ··· vrásčitost pokožky; skvrny na pokožce; katarakty; reumatoidní artritida; rakovina střev; ženská sexuální dysfunkce včetně poklesu libida; poruchy hypoaktivní sexuální žádostivosti, porucha sexuální žádostivosti; dyspareuníe; nežádoucí vaginální smasmusi vaginální kvasinková nebo bakteriální ingekce; atrofie ženského zevního pohlavního ústrojí; prolapse; močová a anální inkontinence; močová frekvence nebo nucení na moč; zvýšení intenzity nebo frekvence orgasmu; infarkt myokardu; mrtvice; zlepšení vaskulární reaktivity; akutní nebo chromické selhání ledvin; periferní arteriální okluzivní nemoc; nemoc koronárních arterií; Raynauldsův fenomen; muskuloskelatální slabost; osteotomie; dětská idiopatická kostní ztráta; ztráta kostí spojená s periodontismem; hojení kostí po obličejové rekonstrukci; maxilární rekonstrukce; kostní štěpy; podpora prostetického vrůstání; zlomeniny kost: inhibice resorpce kosi a obnova kosti; prevence ztráty kosti; konservace pevnosti kosti; osteopenie; anemie; svalový růst; andopausa; hypogonadismus; rakovina vaječníků, hepatokélní rakovina; gliom; rakovina pankreasu, rakovina ledvinových buněk; a osteoartritida.

S výhodou se kombinovaným prostředkem podle vynálezu ošetřují osteoporóza a ženská sexuální dysfunkce. Ženská sexuální dysfunkce zahrnuje pokles libida, hypoaktivní poruchu sexuální žádostivosti, poruchu sexuální žádostivosti, dyspareunii, sexuální ahedonii a vaginismus. Kombinace podle vynálezu se také s výhodou používá pro ošetřování nebo prevenci atrofie vagíny nebo pokožky včetně vrásčitosti a skvrn a pro zvýšení frekvence nebo intenzity orgasmu.

Hypoaktivní porucha sexuální žádostivosti je porucha, při které sexuální fantazie a žádostivost sexuální aktivity se trvale nebo opětovně snižuje nebo chybí v důsledku citového rozrušení nebo mezilidských potíží. Hypoaktivní porucha sexuální žádostivosti může trvat nebo vznikat obecně (globálně) nebo situačně (spedificky s určitým partnerem). Sexuální žá• φ ···· · · • · · • to·# • · · · · · • · ··· ·· to · dost ivost je komplex psychosomatického procesu založeného na mozkové aktivitě (“generátor nebo “motor“ působící v reostatickém cyklickém způsobu), špatně definované hormonální prostředí a kognitivní poznání, které zahrnuje sexuální očekávání a motivaci. Desynchronizace těchto složek vede k hypoaktivní poruše sexuální žádostivosti

Získaná forma poruchy hypoaktivní sexuální žádostivosti je obvykle způsobována pocitem unavenosti nebo nešťastnosti v dlouho trvajícím poměru, depresí (která vede častěji ke sníženému zájmu o sex nebo je způsobována impotencí u mužů a zábranou vzrušení u žen), závislostí na alkoholu nebo na psychoaktivních drogách, na vedlejších účincích předepsaných drog (například antihypertensiv, antidepresantů) a hormonální nedostatečností. Sekundárně může být porucha vyvolána zhoršení® sexuální funkce ve vzrušové nebo orgasmové fázi cyklu sexuální odezvy.

Příznaky a známky poruchy hypoaktivní sexuální žádostivosti se projevují tím, že si pacient stěžuje na chybějící zájem o sex i v obvyklých erotických situacích. Porucha je obvykle spojena s nečastou sexuální aktivitou, která často způsobuje vážné manželské konflikty. Někteří pacienti mají dosti častá sexuální setkání, aby se zalíbili svým partnerům a nemusejí mít potíže s vykonáváním, avšak mají trvale sexuální apatii. Je-li příčinou unavenost, klesá frekvence sexu s obvyklým partnerem, avšak sexuální touha může být normální nebo dokonce intenzivní s jinými partnery (situační forma).

Sexuální anhedonie (snížení nebo chybějící potěšení v sexuální aktivitě) není oficiální diagnózou. Je téměř vždy klasifikována pod označením porucha hypoaktivní sexuální žádostivosti, jelikož ztráta potěšení vede téměř vždy ke ztrátě žádostivosti (ačkoli ztráta žádostivosti se může vyskytnout jako první). Pravděpodobnou příčinou je deprese nebo drogy vyskytu9 • · • 49 • ·

• 4 4

4 9 4 « 49444 • 49 je-li se anhedonie a globální (se všemi partnery ve všech situacích); interpersonálni faktory, jestliže anhedonie se týká jednoho partnera nebo jedné situace; nebo představuje represivní faktory (například vina, stud) v důsledku rodinné dysfunkce nebo trauma z dětství, trvá-1 i adenosie po celý život. Sexuální averse je pravděpodobnou diagnózou celoživotních případů.

Porucha sexuálního vzrušení je trvalá nebo opakující se neschopnost dosáhnout a uchovat masově zduřelou odezvu sexuálního vsrušení do ukončení sexuální aktivity. Tato porucha se vyskytuje přes přiměřené zaměření, intensitu a trvání sexuální stimulace. Tato porucha může trvat celý život, nebo, častěji se dostavuje a je omezena na partnera. Stížnosti se obvykle týkají neexistence orgasmu, ačkoli některé ženy udávají chybějící vzrušení.

Poruchy jako sexuální bolestivost (zahrnující dyspareunii a vaginismus) jsou charakterizovány tím, že pocházejí od bolesti z penetrace a mohou být způsobeny léčivy, která snižují maz, endometri osou, zánětlivou poruchou pánve, zánětem střev nebo problémy močového traktu.

Dyspareunie je bolestivý coitus nebo násilný coitus. Dysparemie se týká většinou poševního vstupu, může se však vyskytnout před, během nebo po styku. Příčinami je menopausální involuce se suchostí a ztenčení sliznice. Bolest během a po coitu je hlavní stížností.

Pojmem pacient se zde míní savec mající jeden nebo několik stavů nebo poruch nebo riziko, že bude mít jeden nebo několik stavů nebo uvedených poruch. Pacienty jsou zvláště lidé, především ženy po menopauze.

Pojmem léčení se míní zmírnění nebo prevence nástupu jed10

• * · · · • · noho nebo několika příznaků nebo stavů.

Shora definované poruchy a stavy mohou být ošetřovány kombinací činidla estrogenový agonist/antagonist a estrogenu nebo kombinací činidla estrogenový agonist/antagonist, estrogenu a progestinu.

Kombinace činidla estrogenový agonist/antagonist může zahrnovat jeden nebo několik činidel estrogenový agonist/antagonist a jeden nebo několik estrogenu. Například může kombinace obsahovat jedno činidlo estrogenový agonist/antagonist a dva estrogeny. Nebo může kombinace obsahovat více než jeden činidlo estrogenový agonist/antagonist a jeden estrogen.

Kombinace podle vynálezu se mohou podávat pacientům najednou v podobě jedné tablety nebo několika tablet podaných současně. Nebo může být činidlo estrogenový agonist/antagonist bráno najednou a estrogen jindy. Pro pohodlí je výhodné brát obě účinné látky, činidlo estrogenový agonist/antagonist a estrogen současně. Je řada cest, jimiž mohou být kominace podle vynálezu podány pacientovi. Vynález zahrnuje různé cesty podání činidel estrogenový agonist/antagonist a estrogenů.

Vynález se týká také kombinací k léčení a k prevenci uvedených stavů nebo poruch, které zahrnují jedno činidlo estrogenový agonist/antagonist a jeden estrogen a progestin. Kombinace se může podávat v téže dávkovači formě současně, v různých dávkovačích formách současně nebo v různých dávkovačích formách v různých dobách. Vynález zahrnuje všechny varianty způsobů a dob podání. Například mohou být činidlo estrogenový agonist/antagonist, estrogen a progestin podávány v oddělených tabletách nebo tobolkách. V jiném provedení může být činidlo estrogenový agonist/antagonist a estrogen v jedné tabletě a progestin ve druhé tabletě. Je možno použít i jiných dávkovačích forem k podání složek podle vynálezu. Například mohou být ·* tt • · · • · • · • · 9 9 • · · • · · • · · « ·

• · ···· některé složky podány ve formě tablet nebo tobolek a druhé transdermálně například ve formě náplasti. Podle vynálezu přichází v úvahu také nasální podání. Je mošno použít jednoho nebo několika činidel estrogenový agonist/antagonist, estrogenu nebo progestinu v kombinacích.

Označení® postmenopauzální žena“ se míní nejenom ženy v pokročilém věku, které prošly menopauzou, avšak také šeny, které byly hysterektomisovány, nebo u nichž z některých důvodů byla potlačena produkce estrogenu, jako jsou ženy, které prodělaly dlouhodobé podávání kortikosteroidů nebo trpí Cushionovým syndromem nebo mají gonadální dysgenesis.

Činidlo estrogenový agonist/antagonist” je sloučenina, která ovlivňuje některé z receptorů jako estrogen, nikoliv však všechny a v některých případech antagonizuje nebo blokuje estrogen. Je také známo jako selektivní estrogenový receptorový modulátor (ŠERM). Činidla estrogenový agonist/antagonist se také mohou označovat jako ant iest-rogeny, jakkoliv mají určitou estrogenickou aktivitu na některé estrogenové receptory. Činidla estrogenový agonist/antagonist nejsou tedy totéž jako běžně označované čisté antiestrogeny“. Antiestrogeny, které rovněž mohou působit jako agonisty, se označují jako antiestrogeny Typ I. Ant iestrogeny Typ I aktivují estrogenový receptor k těsné vazbě v jádru pro prodlouženou dobu, zhoršují však receptorové doplnění (Clark a kol., Steroids 22, str. 707, 1973; Capony a kol., hol Cell Endocrinol 3, stř. 233, 1975).

Jakožto výhodná činidla estrogenový agonist/antagonist podle vynálezu se uvádějí sloučeniny popsané v americkém patentovém spise číslo US 5 552412 obecného vzorce I

HO

• ft ft • ftft • ftftft • ftftftftft • ftft kde znamená

A skupinu CH2 nebo NR,

B, D a E na sobě nezávisle skupinu CH nebo N,

Y (a) skupinu fenylovou popřípadě substituovanou jedním aš třemi substituenty R⁴ na sobě nezávislými, (b) skupinu naftylovou popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty R⁴ na sobě nezávislými, (c) skupinu C3-C8 cykloalkylovou popřípadě substituovanou jedním až dvěma substituenty R⁴ na sobě nezávislými, (d) skupinu C3-C8 cykloalkenylovou popřípadě substituovanou jedním aš dvěma substituenty R⁴ na sobě nezávislými, (e) pětičlennou heterocyklickou skupinu s aš dvěma heteroatomy ze souboru zahrnujícího -0-, -NR² a -S(0)n popřípadě substituovanou jedním aš třemi substituenty R⁴ na sobě nezávislými, ( f) šestičlennou heterocyklickou skupinu s aš dvěma heteroatomy ze souboru zahrnujícího -0-, -NR²- a -S(0)n~ popo pádě subst i tuovanou j edn í m aš třem i subst i tuenty R⁴ na sobě nezávislými, (g) bicyklický δinidlo sestávající z pět ičlenné nebo šestičlenné heterocyklické skupiny kondenzované s fenylovou skupinou, přičemž heterocyklické skupiny obsahují aš dva heteroatomy ze souboru zahrnujícího -0-, -NR²- a

-S(0)n- popřípadě substituovanou jedním aš třemi substituenty R⁴ na sobě nezávislými,

Z¹ skupinu (a) - ( CH₂) pW( CH₂) g-, (b) -0<CH2)_PCR⁵R⁶-, (c) -0(€Η₂)ρ1ίί€Η3)^-.

(d) -0CHR²CHR³-, nebo (e) -SCHR²CHR³-, • * • ΦΦΦ

G (a) skupinu -NR⁷R^S, (b) skupinu vzorce kde znamená η O, 1 nebo 2, m 1,2 nebo 3,

Z² skupinu -NH-, -0-, -S- nebo -CH2popřípadě kondenzovanou na přilehlém atomu uhlíku s jednou nebo se dvěma fenylovými skupinami a popřípadě na sobě nezávisle substituovanou na atomu uhlíku jedním až třemi substituenty a popřípadě nezávisle na atomu dusíku substituovanou chemicky vhodným substituentem R⁴, (c) bicyklickou aminoskupinu s pěti aš dvanácti atomy uhlíku, spojenou můstkem nebo kondenzovanou, popřípadě substituovanou jedním as třemi substituenty R⁴ na sobě nesávislými, nebo

-N \^{2 X}(CH₂)n—

Z¹ spolu v kombinaci (a) (b) (c)

-CH2-,

-CH=CH-,

-0-, skupí nu

(d) -NR²(e) -S(0)_n-,

(f)	' —c—
(g)	-CR2(OH) -
(h)	-CONR2-
( i)	-HR2CO-

• β ·« 99 · ·* 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 999 9 9999 99 9 9999

9 9 9 9 9 9 9 9

999999 99 9 99 9 (k) -C=C-,

R atom vodíku nebo skupinu Ci-Ca alkylovou,

R² a R³ na sobě nesávisle (a) atom vodíku nebo (b) skupinu C1-C4 alkylovou,

R⁴ (a) atom vodíku, (b) atom halogenu, (c) Ci-Có alkylovou skupinu, (d) C1-C4 alkoxyskupinu, (e) C1-C4 acyloxyskupinu, (f> C1-C4 alkylthioskupinu, (g) C1-C4 aIkylsulfinylovou skupinu, (h) C1-C4 alkylsulfonylovou skupinu, (i) hydroxy(Ci-C4)alkylovou skupinu, (j) aryl<Ci-C4)alkylovou skupinu, (k) -COsH, (l) -CN, (m) -CONHOR, (n) -SO2NHR (o) -NH2, (p) C1-C4 alkylaminoskupinu, (q) C1-C4 dialkylaminoskupinu, (r) -NHSO2R, (s) -NO2, (t) -arylovou nebo (u) -OH,

R⁵ a R⁶ na sobě nesávisle Ci-Cs alkylovou skupinu nebo spolu dohromady vytvářejí C3-C10 karbocyklickou skupinu,

R⁷ a R^s na sobě nesávisle (a) fenylovou skupinu,

0*

0« 00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0

0 0 0 0

0000 00 00

0

0 • 0 0

0 0 0 • 00 0

0 0000

0 0000 (b) C3-C10 karbocyklickou skupinu nasycenou nebo nenasycenou, (c) C3-C10 heterocyklickou skupinu s jedním až dvěma heteroatomy se souboru zahrnujícího -0-, -N- a -S-, (d> atom vodíku, (e) Ci-Ce alkylovou skupinu nebo (f) vytvářejí tříčlennou až osmičlennou, dusík obsahující cyklickou skupinu s R^s nebo R⁶, přičemž

R⁷ a R^s v lineární nebo v cyklické formě jsou popřípadě substituovány až třemi substituenty na sobě nezávisle volenými se souboru zahrnujícího skupinu Ci-Cealkylovou, atom halogenu, alkoxyskupinu, skupinu hydroxylovou a karboxylovou, cyklická skupina, tvořená R⁷ a R^s je popřípadě kondenzovaná s fenylovou skupinou, e 0, 1 nebo 2, m 1,2 nebo 3 η O, 1 nebo 2, p 0, 1, 2 nebo 3, q 0, 1, 2 nebo 3, a jejich optické a geometrické isomery, a netoxické, farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, H-oxidy, estery, kvartérní amoniové soli a prodrogy.

Výrazem halogen se vždy míní atom chloru, bromu jodu nebo f1uoru.

Výrazem alkyl se míní nasycená uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem. Jakožto příklady alkylových • · · · · • · · · · · · ····· · · · ···· • · · · · • · · · skupin (sa předpokladu, Se označená délka zahrnuje určitý příklad) se uvádějí skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, sek-butylová, terc-butylová, pentylová, isopentylová, hexylová a isohexylová.

Výrazem alkoxy se míní nasycená alkylová skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem vázaná prostřednictvím oxyskupiny. Jakožto příklady alkoxyskupin (za předpokladu, že označená délka zahrnuje určitý příklad) se uvádějí methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, sek-butoxyskupiná, terc-butoxyskupina, pentoxyskupina, isopentoxyskupina, hexoxyskupina. a isohexoxyskupina.

Jakožto přídavné výhodné sloučeniny se uvádějí sloučeniny popsané v americkém patentovém spise číslo US 5 552412 obecného vzorce IA

R (IA) kde znamená

G skupinu vzorce

R⁴ atom vodíku, skupinu hydroxylovou, atom fluoru nebo chloru:

a B a E na sobě nezávisle skupinu CH nebo N.

• · · • · · ·· ·

Obzvláště výhodnými sloučeninami pro kompozice, způsoby a kity podle vynálezu jsou cis-6-í4-fluorfenyl)-5-E4-Í 2-pyrrolidin-1-ylethoxy)fenyl3-5,6,7, 8-tetrahydronaftalen-2-ol:

(- )-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)fenyl3-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;

cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl3-5, 6, 7, 8-tetrahydronaf talen-2-ol ;

cis-1-16’ -pyrrolidinethoxy-3’ -pyridyl3-2-fenyl-6-hydroxy1.2.3.4- tetrahydronaftalen;

1-(4’ -pyrrolidinethoxyfenyl)-2-(4' ' -fluorfenyl-6-hydroxy1.2.3.4- tetrahydroisochinolin;

cis-6-(4-hydroxyfenyl-5-C4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)fenyl3 -5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol; a

1-(4' -pyrrolidinoethoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-1,2, 3, 4-tetrahydro i soch i no1 i n ;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli. Obzvláště výhodnou solí (-)-ci s-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)fenyl3-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu je tartrátová sůl.

Jakožto jiné výhodné činidlo estrogenový agonist/antagonist se uvádějí sloučeniny popsané v americkém patentovém spise číslo US 5 047431 obecného vzorce II

kde znamená • · · ···· ·

R^lft a R^3A na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu methylovou ethylovou nebo benzylovou a jejich optické a geometrické isomery a farmaceuticky přijatelné soli, N-oxidy, estery, kvartem! amoniové soli a prodrogy.

Dalšími výhodnými činidly estrogenový agonist/antagonist jsou tamoxifen: (ethanamin, 2-[4-(1,2-difenyl-1-butenyl1fenoxy] -N, N-dimethyl , ( Z)-2-, 2-hydroxy-1,2,3-propantrikarboxylát (1:1)) a jiné sloučeniny popsané v americkém patentovém spise číslo US 4 536516; 4-hydroxyfaoxi£en (to je tamoxifen, přičemž 2-fenylový podíl má v poloze 4 hydroxylovou skupinu) a jiné sloučeniny popsané v americkém patentovém spise číslo US 4 623660; raloxifen·' (methanon, £6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzoEb]thien-3-yl3 £4-E 2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]fenyl]-, hydrochlorid) a jiné sloučeniny popsané v americkém patentovém spise číslo US 4 418068; 5 393763; 5 457117; 5 478847 a 5 641790; toremifen·' (ethanamin, 2-[ 4-( 4-chlor-1,2-di fenyl - 1-butenyl) fenoxy] -N,N-dimethyl- ( Z)-2-hydroxy-1,2,3-propantrikarboxylát (1: 1) a jiné sloučeniny popsané v americkém patentovém spise číslo US 4 696949 a 4 996225; centchroman: l-£2-£4-(methoxy-2,2dimethyl-3-fenylchroman-4-yl)fenoxylethylIpyrrolidin a jiné sloučeniny popsané v americkém patentovém spise US 3 822287; idoxi fen: l-E4-EEl-(4-jodfenyl)-2-fenyl- 1-butenyl]fenoxy]ethyl Ipyrrol idin a jiné sloučeniny popsané v americkém patentovém spise číslo US 4 839155; 6-(4-hydroxyfenyl)-5-£4-( 2-piperidin-1-ylethoxy)benzyl3naftalen-2-ol a jiné sloučeniny popsané v americkém patentovém spise číslo US 5 484795; a (4-£2-(2-azabicyklo£2.2.13hept-2-yl)ethoxy]fenyl)- £6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo£b]thiofen-3-yl3methanon a jiné sloučeniny popsané v mezinárodní zveřejněné přihlášce vynálezu číslo WO 95/ 10513. Jiné výhodné sloučeniny zahrnují GW 5638 a GW 7604, jejichž způsob přípravy popsal Wilson a kol., J. Med. Chem. 37, str. 1550 až 1552, 1994).

Jakožto další výhodné činidlo estrogenový agonist/antago»· · · · · nist se uvádí EM-652 obecného vzorce III a EM-800 obecného vzorce IV. Způsob přípravy EM-652 a EM-800 a aktivity jejich různých enantiomerů popsal Gauthier a kol. (J. Med. Chem. 40, str. 2117 aš 2122, 1997).

( III)

(IV)

Jakožto další výhodné činidlo estrogenový agonist/antagonist se uvádí TSE-424 a jiné sloučeniny popsané v americkém patentovém spise číslo US 5 998402: US 5 985910: US 5 780497: US 5 880137; a v evropské zveřejněné přihlášce vynálezu číslo EP 0802183 Al včetně sloučenin obecného vzorce V a VI

(V) (CH₂)_S-Y_A • ·

kde znamená

Rib atom vodíku , skupinu hydroxylovou , Ci-Ct2esterovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem nebo Ci-Ci2 alkyletherovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem nebo cyklickou, atom halogenu nebo halogenovanou Ci-C4etherovou včetně skupiny tri fluormethýletherově a trichlormethyletherové.

Rzb, R3B, , Rsb, a Rób na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu hydroxylovou, Ci-Ci2esterovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem nebo Ci-Ci2alkyletherovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem nebo cyklickou, atom halogenu nebo halogenovanou Ct-C4etherovou včetně skupiny trifluormethyletherové a trichlořmethyletherové, kyanoskupinu, skupinu Ci-C&a1 kýlovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem nebo trifluormethylovou za podmínky, že v případě, kdy znamená Rib atom vodíku, neznamená R2B hydroxylovou skupinu,

Xa atom vodíku, skupinu Ci-Cealkylovou, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu trifluormethylovou nebo atom halogenu, s 2 nebo 3,

Ya a) skupinu

R7B

Řbb kde znamená

R^b a Rsb na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu Ci-Ce alkylovou nebo fenylovou popřípadě substituovanou kyanoskupinou, skupinou Ci-C&alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, Ci-Cealkoxyskupinou, atomem halogenu, skupinou hydroxylovou, trifluormethylovou nebo trifluormethoxyskupinou,

b) skupinu pětičlennou nasycenou, nenasycenou nebo částečně nenasycenou heterocyklickou s až dvěma heteročleny ze souboru zahrnujícího -0-, -NH-, -N(Ci-C4)alkyl)-, -N= a

-S(0)_u-, kde znamená u celé číslo O až 2, popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty volenými na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu hydroxylovou, atom halogenu, skupinu Ci-C4alkylovou, trihalogenmethylovou, Ci-C4alkoxyskupinu, trihalogenmethoxyskupinu, Ci-C4acyloxyskupinu, Ci-C4alkylthioskupinu, skupinu Ci-C4alkylsulfinylovou, Ci-C4alkylsulfonylovou, hydroxyíCi-C4)alkylovou, -CO2H-, -CN-,

-CONHRib-, -NH2-, Ci-C4alkylaminoskupinu, di<(Ci-C4)alkyl)aminoskupinu, -NHSO2R1B-, -NHCORib, -NO2- a fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou až třemi Ci-C4alkylovými skupinami,

c) skupinu šestičlennou nasycenou, nenasycenou nebo částečně nenasycenou heterocykl i ckou s až dvěma heteročlerfy ze souboru zahrnujícího -Ο-, -NH-, -NíCi-C4)alkyl)-, -N= a

-S(0)_u-, kde znamená u celé číslo O až 2, popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty volenými na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu hydroxylovou, atom halogenu, skupinu Ci-C4alkylovou, tri halogenmethylovou, Ci-C4alkoxyskupinu, trihalogenmethoxyskupinu, Ci-C4acyloxyskupinu, Ci-C4alkylthioskupinu, skupinu Ci-C4alkylsulfinylovou, Ci-C4alkylsulfonylovou, hydroxyíCi-C4)alkylovou, -CO2H-, -CN-, • 9

99 ·· 9

-CONHRib-, -NH2-, Ci-C4alkylaminoskupinu, di((Ci-C4)alkyl ) aminoskupinu, -NHSO2RÍB-, -NHCORib, -NO2- a fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou až třemi Ci-C4alkýlovými skupinami,

d) skupinu sedmičlennou nasycenou, nenasycenou nebo částečně nenasycenou heterocyklickou s aá dvěma heteročleny ze souboru zahrnujícího -Ο-, -NH-, -N(Ci-C4)alkyl)-, -N= a

-S(0)u~, kde znamená u celé číslo O až 2, popřípadě substituovanou jedním aá třemi substituenty volenými na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu hydroxylovou, atom halogenu, skupinu Ci-C4alkylovou, trihalogenmethylovou, Ci-C4alkoxyskupinu, trihalogenmethoxyskupinu, Ci-C4acyloxyskupinu, Ci-C4alkylthioskupinu, skupinu Ci-C4alkylsulfinylovou, Ci-C4alkylsulfonylovou, hydroxyCCi-C4)alkylovou, -CO2H-, -CN-,

-CONHRib-, -NH2-, Ci-C4alkylaminoskupinu, di((Ci-C4)alkyl )aminoskupinu, -NHSO2R1B-, -NHCORib, -ΝΟ2- a fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou aá třemi Ci-C4alkylovými skupinami,

e) skupinu bicyklickou heterocyklickou se 6 až 12 atomy uhlíku buď s můstkovým členem nebo kondenzovanou a obsahující aá dva heteročleny ze souboru zahrnujícího -Ο-,-ΝΗ-, -N(Ci-C4)alkyl)-, -N= a -S(0)_u-, kde znamená u celé číslo 0 aá 2, popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu hydroxylovou, atom halogenu, skupinu Ci-C4alkýlovou, trihalogenmethylovou,

Ci-C4alkoxyskupinu, trihalogenmethoxyskupinu, Ci-C4acyloxyskupinu, Ci-C4alkylthioskupinu, skupinu Ci-C4alkylsulfinylovou, Ci-C4alkylsulfonylovou, hydroxy(Ci-C4>alkýlovou, -CO2H-, -CN-, -CONHRib^-, -ΝΗ2-, -N=, C1-C4Č1Ikylaminoskupinu, di((Ci-C4)alkyl)aminoskupinu, skupinu -NHSO2R1B-, -NHCORib, -NO2- a fenylovou skupinu popřipa23 • · • · · • ··· dě substituovanou jednou až třemi Ci-C4-alkylovými skupinami , a jejich optických nebo geometrických isomerů a netoxických farmakologicky přijatelných adičních solí s kyselinami, N-oxidů, esterů, kvarterních amoniových solí a prodrog.

Ještě výhodnějšími jsou podle vynálezu sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce V nebo VI, kde znamená

Rib atom vodíku, skupinu hydroxylovou, Ci-Cisesterovou nebo Ci-Ci2aIkyletherovou nebo atom halogenu,

R2B, R3B, R4B, Rsb, a Rób na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu hydroxylovou, Ci-Ci2esterovou nebo Ci-Ci2alkyletherovou, atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu Ci-Cealkylovou nebo trihalogenmethylovou s výhodou trifluormethylovou, za podmínky, že v případě, kdy znamená Rib atom vodíku, neznamená R2B hydroxylovou skupinu,

Xa atom vodíku, skupinu Ci-Cealkylovou, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu trifluormethylovou nebo atom halogenu, \ X^R7B

Ya skupinu N

Rbb kde znamená

RyB a Rsb na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu C1-C0 alkylovou nebo spolu se skupinou -(Cífelv, kde znamená w celé číslo 2 až 6, cyklus popřípadě substituovaný jedním až třemi substituenty ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu hydroxylovou, atom halogenu, skupinu C1-C4alkylovou, trihalogenmethylovou, Ci-C4alkoxyskupinu, trihalogenmethoxyskupínu, Ci-C4alkylthioskupinu, skupinu Ci-C4alkylsulfinylovou, Ci-C4alkylsulfonylovou, hydroxy• «

0

0000

0 0 · ♦ · · ·

(Ci-C4)alkylovou, -CO2H-, -CN-, -CONHÍCi-C4>alkylovou-,

-NH2-, Ci-C4alkylamlnoskupinu, di( (Ci-C4)alkyl)aminoskupinu, -NHS02ÍCi-C4>alkylovou, -NHCOÍ Ci-C4)alkylovou a

-NO2-, a jejich optické nebo geometrické isomery a netoxické farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinami, N-oxidy, estery, kvartérní amoniové soli a prodrogy.

Cyklem, vytvořeným skupinami RyB a Rsb, je příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, skupina asiridinová, asetidinová, pyrrolidinová, pyrrolidinové, hexamethylenaminová nebo heptamethylenaminová skupina.

Nejvýhodnějšimi jsou podle vynálezu sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce V nebo VI, kde znamená Rib skupinu hydroxylovou, R2B až Rób mají shora uvedený význam, Xa znamená atom chloru, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu trifluormethylovou nebo methylovou a Ya znamená skupinu

Ν'

celé číslo 4 až 6, cyklus popřípadě substituovaný jedním až třemi substituenty ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu hydroxylovou, atom halogenu, skupinu Ci-C4alkylovou, trihalogenmethylovou, Ci-C4alkoxyskupinu, trihalogenmethoxyskupinu, Ci-C4alkylthioskupinu, skupinu Ci-C4-alkylsulfinylovou, C1-C4alkylsulfonylovou , hydroxyíCj-C4)alkylovou , -CO2H-, -CN-, -CONHÍCi-C4)alkylovou, -NH2-, Ci-C4alkylaminoskupinu, di-(Ci-C4)alkylaminoskupinu, -NHSO2ÍCi-C4)alkylovou-, -NHCOÍCi-C4)alkýlovou a -NO2-, a jejich optické nebo geometrické isomery a netoxické farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinami, N-oxidy, estery, kvartérní amoniové soli a prodrogy včetně sloučeniny TSE-424 obecného vzorce Va >0H

• · • « ·

(Va)

Jakožto estrogeny, vhodné pro účely vynálezu, se uvádějí estron, estriol, equilin, estradien, equilenin, ethinylestradiol, 17p-estradiol, 17a-dihydroequi lenin, 17p-dihydroequi lenin (americký patentový spis číslo US 2 834712), 17ce-dihydroequilin, 17/3-dihydroequi 1 in, menstranol a kondenzované estrogenní hormony, například produkty společnosti Waeth-Ayerst Laboratories’ Premarin^R. Fytoestrogeny, například equol nebo enterolakton, se rovněž mohou používat v prostředcích a při způsobech podle vynálezu. V kombinacích podle vynálezu se také mohou používat esterifikované estrogeny, jako jsou například produkty společnosti Solvay Pharmaceuticals, Inc. obchodního názvu Estratab^R. Výhodné pro účely vynálezu jsou také soli použitelných estrogenů, zvláště sodné soli. Jakožto příklady takových výhodných solí se uvádějí natřiuméstrogensulfát, natriumequi1insulfát, natři um-17ce-dihydroequi 1 insul fát, natrium- l?a-estradiolsulf át, natrium-delta-8,9-dehydroestronsulfát, natriumequileninsulfát, natrium-17p-estradiolsulfát, natrium17p-dihydroequileninsulfát, estron-3-dosiumsulfát, equilin-3-natriumsulfát, 17a-dihydroequi1in-3-natriumsul fát, 3p-hydroxyestra-5( 10),7-dien- 17-on-3-natr iumsul fát, 5c£-pregnan-3p-20Rdiol-20-natriumsul fát, 5a-pregnan-3p, 16cť-diol-20-on-3-natriumsul fát, delta(8,9)dehydroestron-3-natriumsulfát, estra-3p,17a-diol-3-natriumsulfát, 3p-hydroxyestr-5(10)en-17-on-3-natriůmsulfát nebo 5a-Pregnan-3p, 16a-20R- triol-3-natr iumsul fát. Jako výhodné soli estronu se příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, uvádějí sodné a piperátové soli. Další soli jsou

9 9 ·· ·9 ’ 9 9

9

9 9 • 99 9· popsány níže.

Jiným typem sloučenin, užitečných podle vynálezu, jsou syntetické steroidy například tibolon (Livial^R). Kombinace estrogenový agonist/antagonist zvláště (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2pyrroli di η-1-ylethoxy)fenyl3-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol nebo jeho netoxické farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinami v kombinaci s tibolonem pro ošetřování osteoporózy, k podpoře libida, k ošetřování stavů, jako jsou dyspareunie, poruchy sexuální vzrušivosti, poruchy hypoaktivní sexuání žádostivosti, vagínismus nebo ke zvýšení četnosti nebo intenzity orgasmu jsou výhodné. Použití tibolonu a činidlou estrogegenový agonist/antagonist může také zahrnovat progestin,

Progestiny jsou pracovníkům v oboru známy. Jakožto specifické progestiny, kterých se může používat podle vynálezu, se uvádějí příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, levonorgestrel, norethindron, ethynodiol, desogestrel, norgestrel, norgestimát a medroxyprogesteron. Ve farmaceutických prostředcích se běžně používají soli progestinu, které jsou níže popsané.

Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou činidla estrogenový agonist/antagonist, estrogenů a progestinů, pokud jsou použitelné, zahrnují soli vytvářené s anorganickými nebo s organickými kyselinami, jako jsou například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sulfonová včetně takových činidel, jako jsou kyselina naftalensulfonová, methansulfonová a toluensulfonová, kyselina sírová, dusičná, fosforečná, vinná, pyrosírová, metafosforečná, jantarová, mravenčí, ftalová a mléčná, přičemž nejvýhodnějšími jsou kyselina chlorovodíková, citrónová, benzoová, maleinová, octová a propionová.

Takové soli se mohou vytvářet reakcí sloučeniny se vhodnou • 9 ·· 99 • * « • 9 9 9

• * Μ·· kyselinou. Soli se často vytvářejí ve vysokých výtěžcích při mírných teplotách a často se připravují pouhou izolací sloučeniny za vhodného promytí kyselinou jakožto konečného stupně přípravy. Solitvorná kyselina se rozpouští ve vhodném organickém rozpouštědle nebo ve vodném organickém rozpouštědle, jako je alkanol, keton nebo ester. Pokud je však žádoucí získat sloučeninu ve formě volné zásady, izoluje se ze zásaditého promývacího stupně o sobě známým způsobem. Výhodným způsobem přípravy hydroch1oridů je rozpouštět volnou zásadu ve vhodném rozpouštědle a vysušit důkladně roztok například na molekulovém sítu před probubláváním plynného chlorovodíku. Výhodnou solí je D-(-)tartrátová sůl (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin- 1-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu. Je také možné podávat amorfní formy činidel estrogenový agonist/antagonist, estrogenů a progestinů.

Pracovníkům v oboru je známo, že určitá činidla estrogenový agonist/antagonist, estrogeny a progestiny obsahují jeden nebo několik atomů, které mohou být v určité stereochemické, tautomerní nebo geometrické konfiguraci pro vytváření stereoisomerů, tautomerů a konfiguračních isomerů. Všechny takové isomery a jejich směsi vynález zahrnuje. Vynález také zahrnuje hydráty a solváty sloučenin podle vynálezu.

Vynález zahrnuje také všechny vhodné isotopicky značené činidla estrogegenový agonist/antagonist, estrogeny a progestiny, které jsou strukturálně identické se shora definovanými sloučeninami, ve kterých je však alespoň jeden atom nahrazen atomem majícím jinou atomovou hmotnost nebo hmotnostní číslo odlišné od atomové hmotnosti nebo hmotnostního čísla běžných v přírodě. Příklady isotopů, které lze začlenit do sloučenin podle vynálezu, zahrnují isotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu, síry, fluoru a chloru, jako jsou ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁷0, ^1SO, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ^1SF a ³⁶C1 . Sloučeniny podle vynálezu, jejich prodrogy a farmaceuticky přijatelné soli ·» «· • · · « · * · • · ···· ·« »· · • · · • « · · • · ···« • · · ·· · ·« · • · · • · · · • · · ···· • · ♦ ·· · těchto sloučenin a jejich prodrog, které obsahují uvedené isotopy a/nebo další isotopy jiných atomů vynález zahrnuje. Určité isotopicky značené sloučeniny podle vynálezu, například sloučeniny, ve kterých je začleněn radioaktivní isotop ³H nebo ^1j4C, jsou užitečné v droze a/nebo pro studie rozptýlení drogy v substrátové tkáni. Tritiované isotopy, to je ³H, a uhlík-14, to je ¹⁴C, jsou obzvláště výhodné pro svoji snadnou připravi telnost a stanoví telnost. Substituce těžšími isotopy, jako je deuterium, to je ²H, mohou poskytovat určité terapeutické přednost.i plynoucí z větší metabolické stability, například pro zvýšení in vivo poločasu nebo pro možnost použití menších dávek, a tím je v některých případech výhodná. Isotopicky značené sloučeniny a jejich prodrogy se mohou obecně připravovat o sobě známými způsoby nebo způsoby popsanými v literatuře a náhradou snadno dostupnými isotopicky značenými reagenciemi neisotopicky značené reagencie.

Pracovníkům v oboru farmacie je známé, že fyziologicky aktivní sloučeniny, které mají dostupné hydroxylové skupiny, se často podávají ve formě farmaceuticky přijatelných esterů. Literatura, zaměřená na sloučeniny, jako je estradiol, uvádí značný počet takových esterů. V tomto smyslu nejsou sloučeniny podle vynálezu žádnou výjimkou a mohou se účinně podávat jakožto ester, vytvořený na hydroxylových skupinách. Je možné nastavit rychlost nebo trvání působení sloučeniny vhodnou volbou esterové skupiny.

Výrazem účinné množství se zde míní množství sloučeniny v prostředku, v kitu nebo při způsobu ošetřování podle vynálezu, které je schopné ošetřit popsané stavy nebo nemoci. Specifická dávka podávané sloučeniny podle vynálezu se stanovuje podle podmínek ošetřovaného stavu a určují ji například podávaná sloučenina, cesta podání, stav ošetřovaného pacienty a závažnost ošetřovaného patologického stavu.

• · · · · ··· • · 9 9999 9 9 9 999

Podávaná dávka sloučeny podle vynálezu ošetřovanému subjektu kolísá v širokých mezích a stanovuje ji ošetřující lékař. Může být nutné upravovat dávku sloučeniny, pokud se podává ve formě soli, například laurátu, když podíl soli představuje závažnou molekulovou hmotnost.

Následující dávkovaná množství a jiná dávkovaná množství zde uváděná závisí na středním lidském subjektu o hmotnosti v rozmezí přibližně 65 až 70 kg. Pracovník v oboru je schopen snadno určit potřebné dávkované množství pro jedince o hmotnosti mimo rozmezí 65 až 70 kg na základě medikální historie jedince a jeho chorob, například diabetů. Všechny zde uváděné dávky jsou míněny jako denní dávky.

Obecně se za účinnou dávku činidla estrogenový agonist/antagonist považuje dávka v rozmezí přibližně 0,001 až přibližně 200 mg/den. Výhodným je rozmezí dávek 0,010 až 100 mg/den. Často je však praktické podávat denní dávku sloučeniny po dílech v různých denních hodinách. Vždy však množství podávané sloučeniny závisí na faktorech, jako jsou potence specifického činidla estrogenový agonist/antagonist, rozpustnosti sloučeniny, forma použitého prostředku a na cestě podání.

Jako přijatelná dávka estrogenů se příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, uvádí rozmezí přibližně 0,001 až přibližně 100 mg/den. Výhodným je rozmez! dávek estrogenu příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezeni, přibližně 0,010 až přibližně 2 mg/den. Jako přijatelná dávka progestinů se příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, uvádí rozmezí přibližně 0,001 až přibližně 1000 mg/den. Výhodným je rozmezí dávek progestinů přibližně 0,010 až přibližně 500 mg/den.

Způsoby výroby farmaceutických prostředků jsou popsány v literatuře (například Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Cfflpany Easton, « ·

PA., 19. vydávní 1995). Farmaceutické prostředky pro použití podle vynálezu mohou mít formu sterilních, nepyrogenických kapalných roztoků nebo suspenzí, povlečených tobolek, čípků, lyofi 1izovaných prážků, transdermáíních náplastí nebo jiných o sobě známých fořem.

• · · · · · • · · · · · · • · · ······· · • · · · · ·

Tobolky se připravují míšením sloučeniny se vhodným ředidlem a plněním vhodného množství směsí do tobolek. Jakožto běžná ředidl se uvádějí inertní práškové substance jako škrob nejrůznějšího druhu, prášková celulóza, zvláště krystalická a mikrokryst1ická celulóza, cukry například fruktóza, manit a sacharóza, obilná moučka a podobné jedlé prášky.

Tablety se připravují přímým slisováním, mokrou granulací nebo suchou granlací. Prostředky zpravidla obsahují ředidla, pojidla, mazadla a desintegranty jakož také sloučeninu. Jakožto typická ředidla se uvádějí příkladně různé typy škrobu, laktóza, manit, kaolin, fosforečnan nebo sulfát vápenatý, anorganické soli jako chlorid sodný a práškový cukr. Použitelné jsou také deriváty celulózy. Jakožto typická pojidla tablet se uvádějí příkladně škrob, želatina a cukry, jako je laktóza, fruktóza a glukóza. Vhodné jsou také přírodní a syntetické klovatiny, jako jsou například akacia, algináty, methylcelulóza a polyvinylpyrrolidin. Jakožto pojidle lze také použít polyethylenglykolu, ethylcelulózy a vosků.

Při výrobě tablet může být nutné použít mazadel, aby se předcházelo ulpívání tablet v lisovací jednotce. Jakožto mazadla se uvádějí kluzké pevné látky, jako jsou například mastek, stearát vápenatý a hořečnatý, kyselina stearová a hydrogenované rostlinné oleje.

Desintegranty tablet jsou látky, které usnadňují rozpad tablety k uvolnění účinné látky při smočení tablety. Jako desintegranty se příkladně uvádějí škroby, hlinky, celulózy, al31 • ♦ giny a klovatiny, zvláště kukuřičný a bramborový škrob, methylcelulóza, agar, bentonit, dřevní celulóza, prášková přírodní houba, kationtové pryskyřice, kyselina algová, guarová klovatina, citrusová hmota, karboxymethylcelulóza a také natřiumlaurylsulfát.

Tablety se často povlékají cukrem jakožto ochucovacím činidlem nebo fi 1motvorným chránícím činidlem k modifikaci charakteru rozpustnosti tablet. Sloučeniny se také mohou formulovat jako žvýkací tablety za použití velkého množství látek spř í j emňující ch chuť, j ako j sou man i t, což j e nově dobře zaveděná forma podání.

Pokud je žádoucí podávat sloučeninu ve formě čípku, mohou se používat o sobě známé báze. Tradiční bází pro čípky je kakaové máslo, které se může modifikovat přísadou vosků k mírnému zvýšení jeho teploty tání. Široce se používají s vodou misi tel né čípkové báze obsahující zvláště polyethylenglykoly různé molekulové hmotnosti.

Vhodnou formulací se může účinek sloučenin odložit nebo prodloužit. Nařiklad se může připravit pomalu rozpustná peleta sloučeniny a začlenit do tablety nebo do tobolky. Způsob se může zlepšit výrobou pelet se značně rozdílnou rychlosti rozpouštění a tobolky se mohou plnit směsí pelet. Tablety nebo tobolky se mohou polvékat filmem, který odolává rozpuštění po předem určený časový úsek. Topické prostředky se mohou určit k odložené a/nebo k prodloužené perkutánní absorpci sloučeniny. Rovněž parenterální prostředky mohou být dlouho působící rozpouštěním nebo suspendováním sloučeniny v olejových nebo v emulgovaných nosičích, které umožňují pouze pomalé dispergování v séru.

Výrazem prodroga se míní sloučenina, která se transformuje in vivo k poskytnutí sloučeniny podle vynálezu. Transfor• · • · · · · · • · · · · · · ··· · · · · · • · · · <· ······· • · · · · φ

mace může probíhat různými mechanismy, jako je například hydrolýza v krvi. Použití prodrog je podrobně popsáno v literatuře (například T. Higuchi a W. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, svazek 14, A.C.S. Symposium Series; a Bioreversible Carriers in Drug Design, vydavatel Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamem Press, 1987),

Například v případě, kdy sloučenina podle vynálezu obsahuje karboxylovou kyselou funkční skupinu, může být prodrogou ester vytvářený náhradou atomu vodíku kyselinové skupiny například skupinou Ci-Csalkýlovou, C2-C12alkanoyloxymethýlovou,

1-(alkanoyloxy)ethylovou se 4 až 9 atomy uhlíku, 1-methyl-1-(alkanoyloxy)ethylovou s 5 až 1O atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyfflethylovou se 3 až 6 atomy uhlíku, 1-(alkoxykarbonyloxy)ethylovou se 4 až 7 atomy uhlíku, i-methyl -1-(alkoxykarbonyl oxy)ethylovou s 5 až 8 atomy uhlíku, N-(alkoxykarbonyl)aminomethyl ovou se 3 až 9 atomy uhlíku, i-(N-(alkoxykarbonyl)amino)ethylovou se 4 až ÍO atomy uhlíku, 3-ftalidyl-4-krotonlaktonylovou, gamma-butyrolakton-4-ylovou, di-N,N-(Ci-C2)alkylam i no( C2-C3) alkylovou (jako oc-dimethylaminoethylovou), karbamoyl(Ci-C2)alkylovou, N, N-di(Ci-C2)alkylkarbamoyl( Ci-C2)alkylovou a piperidino(C2-C3)alkylovou, pyrrolidino(C2-C3)alkylovou nebo morfolino(C2-C3)alkylovou skupinou.

Podobně pokud sloučenina podle vynálezu obsahuje alkoholovou funkční skupinu, může být prodrogou ester vytvářený náhradou atomu vodíku alkoholové skupiny například skupinou ze souboru zahrnujícího například skupinu Ci-Cealkanoyloxymethylovou, 1-((Ci-Ce)alkanoyloxy)ethylovou, 1-methyl-1-((Ci-C&)alkanoyloxy) ethylovou, Ci-C&alkoxykarbonyloxymethylovou, N-(Ci-C&)alkoxykarbonylaminomethylovou, sukeinoylovou, Ci-Cealkanoylovou, ot-amino( Ci-C4) alkanoyl ovou, aryl acyl ovou, ώ-aminoacylovou nebo ce - am i noacy 1-cí-ami noacy lovou, přičemž každá oc-aminoacylová skupina je volena na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího zbytek přírodně se vyskytující L-amiokyseliny, • · · ···· * · • · ··· ······· · ·····♦ · · ······ ·· · · ·

-P(O)(GH), -P( O) ( 0( Ci-Ce) alkyl )2 a glykosylovou (skupina vznikající po odstranění hydroxylové skupiny heliacetalové formy karbohydrátů).

Podobně pokud sloučenina podle vynálezu obsahuje funkční aminoskupinu, může se prodroga vytvářet náhradou atomu vodíku aminoskupiny například skupinou R^x-karbonylovou, R^x0-karbonylovou, říR^xR^x’ -karbonyl o vou, kde znamená R^x a R^x' na sobě nesávisle skupinu Ci-Cioalkylovou, C3-C7cykloalkylovou, benzylovou nebo skupinou R^x-karbonylovou je přírodní a-aainoacylová nebo přírodní d-afflinoacyl -přírodní -cc-aminoacylová skupina, skupina -C(OH)C(O)0Y^x (kde znamená Y^x atom vodíku, skupinu Ci-Cealkylovou nebo bensylovou), -C(OY^xo)Y^xl, kde znamená Y^xo skupinu Ci-C4alkylovou a Y^X1 skupinu Ci-Cealkylovou, karboxy(Ci-C&)alkylovou, aminoíCi-C4)alkylovou nebo mono-N-(Ci-Ce)alkyl aminoalkylovou nebo di-N,N-(( Ci-C&)alkyl)aminoalkylovou, -C(Y^X2)Y^X3, kde znamená Y^X3 atom vodíku nebo skupinu methylovou a Y^X3 mono-N-(Ci-Ce)alkylaminoskupinu nebo di-N,N-((Ci~ -Cs)alkyl)aminoskupinu, morfolinoskupinu, skupinu piperidin-1-ylovou nebo pyrrolidin-1-ylovou.

Vynález se také týká kitů, které může používat ošetřovaný jedinec k ošetřování shora uvedených nemocí a stavů, jako jsou zvláště osteoporósa, snížené libido, poruchy sexuální žádostivosti, porucha hypoaktivní sexuální žádostivosti, sexuální anhedonie, dyspareunie, vaginismus nebo pro zvýšení četnosti nebo intenzity orgasmu.

Podle jednoho provedení obsahuje kit činidlo estrogenový agonist/antagonist, estrogen a instrukce pro podávání činidla estrogenový agonist/antagonist a estrogen pacientovi, který trpí osteoporózou, k podpoře libida, k ošetřování dyspareunie, k ošetřování poruch sexuální žádostivosti, k ošetřování poruchy hypoaktivní sexuální žádostivosti, vaginismus nebo pro zvýšení četnosti nebo intenzity orgasmu. Činidlo estrogenový agonist/antagonist může být obsažen v témše kontejneru nebo balíčku jako estrogen nebo v jiném kontejneru nebo balíčku než estrogen.

• ftftft • ftftftft • ftft • ft · • · · ft · ·

Podle jiného provedení obsahuje kit činidlo estrogenový agonist/antagonist, estrogen a progestin a instrukce pro podávání činidla estrogenový agonist/antagonist a estrogenu a progestinu pacientovi, který trpí osteoporózou, k podpoře libida, k ošetřování dyspareunie, k ošetřování poruch sexuální žádostivosti, k ošetřování poruchy hypoaktívní sexuální žádostivosti, vaginismus nebo pro zvýšení četnosti nebo intenzity orgasmu. Činidlo estrogenový agonist/antagonist může být obsaženo v témše kontejneru nebo balíčku jako estrogen nebo progestin nebo činidlo estrogenový agonist/antagonist, estrogen a progestin mohou být v samostatném kontejneru nebo balíčku.

Všechny složky kombinace mohou být v témše kontejneru nebo je každá ve vlastním kontejneru. Například dvě nebo několik složek můše být v témše kontejneru, přičemš třetí složka je ve vlastním kontejneru. Vynález zahrnuje všechny variace. Pokud se také poušije více neš jedné sloučeniny stejného typu (to je dvou nebo několika činidel estrogenový agonist/antagonist) , mohou být takové sloučeniny ve stejné dávkovači formě v témše kontejneru nebo v různých dávkovačích formách v témše kontejneru nebo v odlišných kontejnerech. Vynález zahrnuje všechny takové variace.

Ritem se zde rozumí jeden nebo několik konteinerů pro farmaceutické prostředky zahrnující činidlo estrogenový agonist/ antagonist, estrogen a progestin a můše také obsahovat rozdělené kontejnery, jako jsou rozdělené lahvičky nebo rozdělené fóliové balíčky. Konteinery mohou mít jakýkoliv běžný tvar nebo formu, jak je v oboru známo, přičemš jsou vyroveny z farmaceuticky přijatelného materiálu, jako jsou například papírové nebo lepenkové krabičky, skleněné nebo plastové lahvičky nebo • · · ♦ · · · β • · · · · ·····«· ······ 9» · · · · nádobky, otvíratelné sáčky (například pro talety ke vnesení do různých kontejnerů) nebo blistrové obaly s jednotlivými dávkami pro vytlačení z obalu podle terapeutického návodu. Používané kontejnery závisejí na obsažené přesné dávkovači formě, například lepenkových krabiček se nepoužívá pro kapalné suspenze. Může se použít více než jednoho kontejneru společně v jednotlivém balíčku k vyznačení jedné dávkovači formy. Například tablety mohou být obsaženy v lahvičce, která je obsažena v krab i čce.

Příkladem takového kitu jsou tak zvané blistrové obaly. Blistové obaly jsou v obalovém průmyslu dobře známy a široce se jich používá pro balení farraacuetických jednotkových dávkovačích forem (například talet a tobolek). Blistrové obaly obvykle sestávají z listu poměrně tuhého materiálu pokrytého fólií, která je s výhodou z průhledného plastu. Při balicím procese se v plastové fólii vytvoří ústupky. Ústupky mají velikost a tvar jednotlivé zahalované tablety nebo tobolky, nebo mohou mít velikost a tvar přizpůsobený několika zahalovaným tabletám a/nebo tobolkám. Tablety nebo tobolky se umístí do jednotlivých ústupků a list poměrně tuhého materiálu se přitiskne a spojí s plastovou fólií v protilehlém místě se zřetelem na ústupky. Tablety nebo tobolky jsou pak jednotlivě nebo kolektivně zataveny v ústupcích mezi plastovou fólií a listem. S výhodou je pevnost listu taková, že se tablety nebo tobolky mohou z blistrového obalu vyjmout ručním tlakem na ústupky, přičemž se list otevře v místě plastového ústupku. Vytvořeným otvorem se tableta nebo tobolka může vyjmout.

Může být žádoucí doplnit paměťovou pomůcku, přičemž taková tištěná pomůcka pro paměť obsahuje informaci a/nebo instrukci pro lékaře, farfflaceuta nebo pro ošetřovaného jedince, například ve formě číslic u tablety nebo tobolky odpovídajících dennímu režimu, podle kterého se takto vyznačené tablety nebo tobolky mají užívat nebo se může použít kartičky, která obsahuje φφφ · · · · • · · φ · · · · · · · • · · · · φ φφφφ φ φ φ ·ΦΦ • · · φφφ ··· φ φ φ φ φ φ φφ · ·· · stejný typ informací. Příkladem takové paměťové pomůcky je vytištěný kalendář s hesly například první týden, pondělí, úterý..atd. , druhý týden, pondělí, úterý... atd. Jsou možné obdobné paměťové pomůcky. Denní dávkou může být jedna tableta nebo tobolka nebo několik tablet nebo tobolek. Jestliže kit obsahuje oddělené prostředky, denní dávka jednoho nebo několika prostředků z kitu může sestávat z jedné tablety nebo tobolky, přičemž denní dávka jednoho nebo několika dalších prostředků s kitu sestává s několika tablet nebo tobolek.

Jiným specifickým provedením kitu je dispenzer určený k uvolňování denní dávky, vždy v době, kdy se má užít. S výhodou je díspenzer vybaven paměťovou pomůckou, k dalšímu usmadněnl dodržování režimu dávkování. Jakožto příklad takové paměťové pomůcky se uvádí mechanický čítač, který udává počet denních dávek, které se mají podat. Jiným příkladem takové paměťové pomůcky je bateriová prášková mikročipová paměť spojená s textem s kapalých krystalů nebo zvukový signál, který například přečte datum poslední odebrané dávky a/nebo připomene, kdy je třeba vsít další dávku.

Kombinace podle vynálezu se s výhodou bere denně, jednou, dvakrát nebo tři krát denně. Avšak kombinace nebo složky kombinace se nemusí brát denně. Například činidlo estrogenový agonist/antagonist se může podávat jednou za týden, jednou za měsíc nebo každý další den. Žádná složka 3 kombinace se nemusí podávat denně. Je také možné, že některé složky kombinace se mohou podávat denně, zatímco jiné se nepodávají denně. Výhodný spůsob podávání používá jedné dávkovači formy, jako je tableta nebo tobolka, podávané jednou denně.

Následující příklad vynlezu blíže objasňuje, nijak jej však neomezuje, je doplněn odkazy na související patentovou 1 i teraturu.

• · ··

Příklad provedení vynálezu estrogenu bylo prokázáno, že má řadu příznivých účinků na kosterní a kardiovaskulární systémy postmenopauzálních žen (1). Estrogen má však také nežádoucí vedlejší účinky včetně stimulace děložní tkáně (1). Tyto nepříznivé vedlejší účinky vedou ke špatné spolupráci mezi postmenopauzálními ženami (1).

Průběžně se zkoumají jako alternativa k estrogenu selektivní modulátory estrogenových receptorů (ŠERM) k prevenci a léčení postmenopauzální osteoporózy (2 až 5). Potvrdilo se, že ŠERM působí dobře na kosti vzhledem ke své schopnosti bránit ztráty kosti i zachovávat pevnost kostí u ovariektomizovaných krys (OVX) a postmenopauzílnich žen (2 až 5). Těchto účinků, chránících kosti, bylo dosaženo inhibici resorpce a obratu, které nastávají v důsledku sníženým hladinám estrogenu jako výsledek OVX (1, 2) nebo menopauzy.

V současnmé době se klinicky zkoumá Lasofoxifen, který je vinnou solí (-)-cis-6-fenyl-5-t4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)fenyl 1 -5, 6, 7, 8- tetrahydronaf talen-2-olu, jak z hlediska prevence tak z hledika léčení postmenopauzální osteoporózy. Již dříve autoři posali, že se LAS vážou selektivně a s velkou afinitou s estrogenovými receptory a β, což je podobné jako vazba estradiolů (EE). Kromě toho LAS antagonizuje proliferaci rakoviny prsu in vivo a buněčné linie rakoviny dělohy in vitro.

Účelem této studie je zjištění (a) zda LAS může antagonizovat estrogenové děložní stimulační efekty a (b) zda může synergizovat nebo antagonizovat estrogenový protektivní účinek na kosti u krys OVX.

Materiál a metody

Zvířata a studijní program • · ····

V této studii se použilo samic krys Sprague-Dawley o stáří

5,5 měsice. Krysy by1y podrobeny buď s1epé operaci nebo bilaterální ovariektomii. Jeden den po operaci dostávaly krysy (v denních dávkách) nosič, 17<x-ethanyl estradiol (EE) samotný, lasofoxifen (LAS) samotný nebo kombinaci jak s EE tak s LAS po dobu 28 dní podle následujícího protokolu:

Skupina I slepá + nosič (0,5% methylcelulóza) + nosič (0,5% methylcelulóza) + EE 0,03 mg/kg + LAS 0,1 mg/kg + EE 0,03 mg/kg + LAS 0,1 mg/kg

Skupina II OVX Skupina III OVX Skupina IV OVX Skupina V OVX

V každé skupině bylo 10 krys. Všechny krysy dostaly subkutánně injekce fluorescenčního markéru, calceinu, v dávce 10 mg/kg 12. dne a dva dny před nekropsií pro stanovení dynamických směn kostí. Dvacet osm dní po ošetření byly krysy podrobeny nekropsii a stanovily se následující konečné hodnoty:

- tělesná hmotnost

- celkový cholesterol v séru (TSC)

- čistá hmotnost dělohy

- periferní kvantitativní počítačová tomografie (pQCT)

Ke snímání stehenních kostí se použilo pQCT rentgenového přístroje (Stratec XCT Research M, Nor1and Medical Systems, Fort Atkinson,WI) verse 5,40 . Z každé stehenní kosti se vyřízl plátek o tloušťce 1 mm, přibližně 5 mm od vnějšího konce. Použilo se voxel vel iklosti 0,10 mm o rozměrech lOOxlOOx 1000 mikrometrů. Definovala se kortikální kost a anylzovala se obrysovým modem 2 a kortikálním modem 4. Kortikílní obálka se odlišila od měkké tkáně nastavením vnějšího prahu 349 mg/cm³. Kromě toho se sledovala kortikální kost podél endokortikálního povrchu s vnitřním prahem 529 mg/cm³. Ke stanovení přítomnosti trámcové kosti bylo použito peel modu 4. (Sub)kortikální kost se odlišila od mřížkovité kosti s nastavením prahu 655 mg/cm³. Přídavný koncentrický peel se také použije k eliminaci (sub)kortikální kosti z každé ana39

·· · • · · • ·« · • ····* • · · lýzy. Stanovila se trámcovitá a kortikální kost, obsah, hustota a plocha. Reposice vedla k přesnosti od 0,99 do 3,49 %.

- přibližná tibiální metafysní, mřížkovitá histo fflorfometrie V narkose se vyjmuly tibie a odstranila se tkáň. Přibližná část tibie se fixovala v 70% ethanolu, dehydrovala se v odstupňované koncentraci ethanolu, zbavila se tuku v acetonu a zalila do methakry1átu. Odebraly se řezy 4 a 10 μΜ ke stanovení několika histomorfometrických parametrů za použití zařízení Image Analysis System (Osteomeasure, Inc. Atlanta, GA) . 10 iim zůstalo nezbarverxo, zatímco 4 jia řez byl vybarven modifikovaným Massonovým trichromovým barvivém (5, 6, 7).

Statistika

Přírůstek hmotnosti

Výsledkem OVX je významný vyšší zisk (+146%) ve srovnánmí se slepými kontrolami. Výsledkem EE, LAS a společného podávání je přírůstek hmotnosti, který byl u obou významně nižší než u slepé a u OVX kontroly. Kromě toho krysy ošetřené LAS nebo LAS i EE přibraly podstatně méně než krysy ošetřené EE samotným .

Celkový cholesterol v séru

OVX způsobuje významný nárůst TSC oproti slepým kontrolám. Ošetření EE úplně zabraňuje tomuto nárůstu, LAS nejen zabránil OVX-vyvolaný nárůst TSC, ale také významně snížil TSC na úroveň pod jak slepých kontrol, tak krys ošetřených EE. Krysy ošetřené jak EE a LAS vykázaly významné snížení TSC ve srovnání se slepými a OVX kontrolami.

Mokrá hmotnost dělohy

Mokrá hmotnost dělohy byla významně nižší u OVX kontrol ve srovnání se slepými kontrolami. Ošetření EE u krys OVX zachovalo mokrou hmotnost dělohy na stejné úrovni jako u slepých kontrol. U skupin LAS a společně ošetřovaných byla mokrá hmot-

nost dělohy významně vyšší než OVX kontrol, avšak významně nižší než u slepých kontrol a u krys OVX ošetřených EE. Tyto výsledky ukázaly, že LAS blokoval agonistické účinky EE v dě1ohách krys OVX.

pQCT distální stehenní kosti

Výsledkem OVX byl významný pokles celkové hustoty a kortikálního obsahu. EE nebo LAS samotný nebo společné podávání EE a LAS úplně zabránilo OVX-vyvolaný pokles těchto parametrů.

Kostní hmotnost u skupiny se společným podáváním se nelišila od hmotnosti kostí krys OVX ošetřovaných EE a LAS samotným, což naznačuje, že není synergický nebo antagonistický účinek na hmotnost kostí, když jsou EE a LAS podávány v kombinaci při jejich plně účinných dávkách.

Dynamická histomorfometrie Proximal Tibial Methaphysis

Ve srovnání se slepými kontrolami, vyvolává OVX významný nárůst počtu osteoklastů (Oc.N/BS), povrchu osteoklestů (Oc.S/BS), míry ukládání minerálů (MAR) mineralizovaného povrchu (MS/BS) a míry vytváření kosti (BFR/BS). Ošetřování krys OVX samotným EE, samotným LAS úplně zabránilo těmto změnám. Nebyl významný rozdíl uvedených parametrů mezi slepými kontrolami a krysami OVX ošetřovanými symotným EE a samotným LAS nebo kombinaci EE a LAS. Tyto výsledky naznmačují, že není synergický nebo antagonistický efekt na hmotnost kostí, jsou-li EE a LAS podávány v kombinaci při jejich plně účinných dávkách.

Souhrn a závěry

- LAS samotný, EE samotný nebo kombinace LAS a EE úplně zabraňují ztrátě kostní hmoty, jsou-li EE a LAS podávány v kombinaci v jejich plně účinných dávkách.

- Prevence ztráty kostní hmoty u krys ošetřovaných lasofoxife41 • · ·

9

9 9

9 9 9

9 999 nem (OVX) se dosahuje inhibicí kostní resorpce (sníženým počtem a povrchem osteoklastů) a kostní obnovy (snížené rychlosti tvorby kosti /povrchu) spojené s OVX. Mechanismus tkáňové hladiny pro ochanné účinky kostí EE a LAS se jeví j ako podobné.

- Nebyly pozorovány žádné synergické nebo antgonistické účinky v kostní hmotě a dynamické histomorfometrické paramethy při společném podávání EE a LAS.

- LAS antagonizuje jevy hypertrofie dělohy vyvolané EE, je-li společně podáván krysám OVX.

- Autorovy údaje podporují strategii používání ŠERM k antagonizování účinků estrogenu na dělohu, avšak zachovává ochranný účinek estrogenu na kosti pro léčeni postmenopauzální osteoporózy.

Odkazy na literaturu

1. Lobop A, Benefits and risks of estrogen replacement therapy.

Am J. Obstet Gynecol 173 str. 982 až 990, 1995.

2. Bryant HU, Glasebrook AL, Yang NN, Sáto M A pharmacological review of raloxifene, 3. Bone Miner Metab 14, str. 1 až 9, 1996.

3. Ke HZ, Chen HK, Simmons HA, Qi H, Crawford DT, Pirie CM,

Chidsey-Frink KL, Ma YF, Jee WSS, Thompson DD. Comparative effects of droloxifene, tamoxifen, and estrogen on bone, sérum cholesterol and uterine histology in the ovariectomized rat model. Bone 20, str. 31 až 39, 1997.

4. Cosman F, Lindsay R Selective estrogen receptor modulators: clinical spectrum. Endocrine Review 20: str. 418 až 434 1999.

5. Ke HZ, Para1kar VM, Grasser WA, Crawford DT, Qi H, Simmons HA, Pirie CM, Chidsey-Frink KL, Owen TA, Smock SL, Chen HK, Jee WSS, Cameron K0, Rosati RL, Brown TA, DaSilva Jardine P, Thompson DD: Effects of CP-336-156, a new, nonsteroidal estrogen agonist/antagonist on bone, sérum cholesterol, u·· ·· φφ · φφ · • · · · φφφ φφφ • « · φ φφφ φ φφφ • φ φ φ φ φ φφφφ · φ φ ·Φ· ···· ·· ·· · «· · terus and body composition in rat models. Endocrino1ogy 139, str. 2068 až 2076, 1998.

6. Baron R, Vignery A, Neff L, Silverglate A, Maria AS

Processing of undecalcified bone specimens for bone histo morphometry. In= Recker RR (vydavatel) Bone Hiostomorphometry: Techniques and Interpretation. CRC Press, Boča Eaton, FL, str. 13 až 36, 1983.

7. Parfitt AM, Drtezner MK, Glorieux FH, Kanis JA,. Malluche

Η., Meunier PJ, Ott SM, Recker RR, Bone Histomorphometry: standard i zat ion of noiaenclature, syabols and units. J. Bone Miner Res 2 str. 595 až 610, 1987.

8. Jee WSS, Inoue J. Jee KW, Haba T. Histomorphometric essay of the growing long bone. v Takahashi H (vydavatel) Handbook of Bone Morphology. Nishimusa, Niigata City, Japan str. 101 až 122, 1983.

Průmyslová využitelnost

Kombinace (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu nebo jeho netoxické farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinou, estrogenu a popřípadě progestinu pro výrobu farmaceutického prostředkuv a kitu pro ošetřování nemocí a poruch souvisejících se změnami hormonálních hladin.

.......IBM9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · · 9 9 9 φ ··· • · · · · φ φφφφ Φ φ φ φφφφ • · · Φ Φ Φ Φφφ

Φ · Φ · Φ Φ φφ φ · φ φ

Claims (15)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se tím, še obsahuje {-)-cis-6-fenyl-5-[4-í2-pyrrolidin-1-ylethoxy) fenyl3-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol nebo jeho farmakologicky přijatelnou adiční sůl s kyselinou a estrogen.
2. 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, še obsahuje (-)-cis-6-fenyl-5-E4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)fenyl3-5,6,7,8 -tetrahydronaftalen-2-ol ve formě tartrátové soli.
3. 3. Způsob ošetřování osteoporózy, vyznačuj ící se tím, še se pacientovi, který takové ošetření potřebuje, podává terapeuticky účinné množství (-)-cis-6-fenyl-5-E4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu nebo jeho farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinou a estrogenu.
4. 4. Způsob ošetřování osteoporózy, vyznačuj ící se t í m , še se pacientovi, který takové ošetření potřebuje, podává terapeuticky účinné množství (-)-cis-6-feny1-5-E4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)fenyl3-5,6,7, 8-tetrahydronaftalen-2-olu nebo jeho farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinou, estrogenu a progestinu.
5. 5. Způsob podporování libida, vyznačuj ící se tím, še pacientovi, který takové ošetření potřebuje, podává terapeuticky účinné množství (-)-cis-6-feny1-5-E4-(2-pyrroli din-1-ylethoxy)fenyl3-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu nebo jeho farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinou a estrogenu.
6. 6. Způsob podporování libida, vyznačující se tím, še pacientovi, který takové ošetření potřebuje, podává • ft ftft ► · a • a • ♦ ft · · • ftftftft •••ft ·· • ft · • ·· • · * · • · ···· ··· ·« a terapeuticky účinné množství (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrroli din-1-ylethoxy)fenyl3-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu nebo jeho farmakologický přijatelné adiční soli s kyselinou a estrogenu a progestinu.
7. 7. Způsob ošetřování poruchy hypoaktívní sexuální žádosti vot i vyznačující se tím, že se pacientovi, který takové ošetření potřebuje, podává terapeuticky účinné množství ( - )-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)fenyl3 5,6,7, 8-tetrahydronaftalen-2-olu nebo jeho farmakologický přijatelné adiční soli s kyselinou a estrogenu.
8. 8. Způsob ošetřování poruchy hypoaktívní sexuální žádosti vot i vyznačující se tím, že se pacientovi, který takové ošetření potřebuje, podává terapeuticky účinné množství (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-i-ylethoxy)fenyl3 5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalen-2-olu nebo jeho farmakologický přijatelné adiční soli s kyselinou, estrogenu a progestinu.
9. 9. Způsob ošetřování poruchy sexuální šádostivoti, vyznačující se tím, že se pacientovi, který takové ošetření potřebuje, podává terapeuticky účinné množství (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)fenyl3-5,6,7,8 tetrahydronaftalen-2-olu nebo jeho farmakologický přijatelné adiční soli s kyselinou a estrogenu.
10. 10. Způsob ošetřování poruchy sexuální šádostivoti, v y snačující se tím, že se pacientovi, který takové ošetření potřebuje, podává terapeuticky účinné množství (-)-cis-6-fenyl- 5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)fenyl3-5,6,7,8 tetrahydronaftalen-2-olu nebo jeho farmakologický přijatelné adiční soli s kyselinou, estrogenu a progestinu.
11. 11. Způsob ošetřování dyspareunie, vyznačuj ící se tím, že se pacientovi, který takové ošetření potřebu45 *· »· > · · · • * · • » · ► · ·* * • · · · · • · · · · · · ····««· ··.·< • » · · · > · ·· ♦ je, podává terapeuticky účinné množství (-)-cis-6-fenyl-5-[4-( 2-pyrrolidin-1-ylethoxy)fenyl1-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2 -olu nebo jeho farmako1ogicky přijatelné adiční soli s kyselinou a estrogenu.
12. 12. Způsob ošetřování dyspareunie, vyznačuj í c í se tím, že se pacientovi, který takové ošetření potřebuje, podává terapeuticky účinné množství (-)-cis-6-fenyl-5-[4-ť 2-pyrrolídin-1-ylethoxy)fenyl3-5,6,7, 8-tetrahydronaftalen-2 -olu nebo jeho farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinou, estrogenu a progestinu.
13. 13. Způsob zvyšování frekvence a intenzity orgasmu, vyznačující se tím, že se pacientovi, který takové ošetření potřebuje, podává terapeuticky účinné množství (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl1-5,6,7,8 tetrahydronaftalen-2-olu nebo jeho farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinou a estrogenu.
14. 14. Způsob zvyšován í značující se kové ošetření potřebuje, frekvence a intenzity orgasmu, v y t í m, že se pacientovi, který tapodává terapeuticky účinné množství (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)fenyl3-5,6,7,8 tetrahydronaftalen-2-olu nebo jeho farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinou, estrogenu a progestin.
15. 15. Způsob ošetřování vaginismu, vyznačující se tím, že pacientovi, který takové ošetření potřebuje, podává terapeuticky účinné množství (-)-cis-6-fenyl-5-[4-í2-pyrroli din-1-ylethoxy)fenyl3-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu nebo jeho farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinou a estrogenu.