SK622004A3 - Pharmaceutical compositions, kits and methods comprising combinations of estrogen agonists/antagonists, estrogens and progestins - Google Patents

Description

Farmaceutický prostriedok, kit a spôsoby zahŕňajúce kombináciu činidla estrogénový agonist/antagonist, estrogénu a progestinu

Oblasť techniky

Vynález sa týka farmaceutických prostriedkov a kitov obsahujúcich kombináciu činidiel estrogénový agonist/antagonist a estrogénov a spôsobov používajúcich také kombinácie a kity. Vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov a kitov obsahujúcich kombináciu činidiel estrogénový agonist/ antagonist, estrogénov a progestinov a spôsobov používajúcich také kombinácie a kity.

Doterajší stav techniky

Rôzne stavy a choroby súvisia sa zmenami hormonálnych hladín. Ako príklady takých stavov a ochorení sa uvádzajú osteoporóza, kardiovaskulárne choroby a určité rakoviny. Iné stavy zahŕňajú pokles libida, dyspareuniu, poruchy sexuálnej žiadostivosti, poruchy hypoaktívnej sexuálnej žiadostivosti a vaginizmus. Jedným súčasne dostupným spôsobom ošetrovania takých chorôb a stavov je podávanie činidla estrogénový agonist/antagonist pacientom. Okrem toho sa pacienti ošetrujú estrogénmi. Také ošetrovanie sa spravidla označuje ako hormonálna náhradná terapia (HRT). Hormonálna náhradná terapia sa však považuje za kontraverznú, pretože je spojovaná so zvýšeným nebezpečenstvom určitých typov rakovín.

Vynález sa týka kombinácií činidla estrogénový agonist/ antagonist a estrogénu a prípadne progestinu. Kombinácie podlá vynálezu sú vhodné pri ošetrovaní chorôb a stavov spojených so zmenami hormonálnych hladín, pričom súčasne znižujú alebo minimalizujú nežiadúce vedľajšie účinky.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu sú farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú (-)-cis-6-fenvl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxv)fenyl]~ —5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol alebo jeho farmakologicky prijatelné adičné soli s kyselinou a estrogén.

Podlá výhodného rozpracovania obsahujú farmaceutické prostriedky (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol vo forme tartrátovej soli.

Podstatou vynálezu sú tiež farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú (-)-cis-ó-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol alebo jeho farmakologicky prijatelné adičné soli s kyselinou, estrogén a progestin.

Podlá výhodného rozpracovania obsahujú farmaceutické prostriedky (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol vo forme tartrátovej soli.

Vynález sa tiež týka spôsobu ošetrovania osteoporózy, pri ktorom sa pacientovi, ktorý také ošetrenie potrebuje, podáva terapeuticky účinné množstvo (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy )fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu alebo jeho farmakologicky prijateľnej adičnej soli s kyselinou a estrogén.

Vynález sa tiež týka spôsobu ošetrovania osteoporózy, pri ktorom sa pacientovi, ktorý také ošetrenie potrebuje, podáva terapeuticky účinné množstvo (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy ) f enyl ] -5 ,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu alebo jeho farmakologicky prijateľnej adičnej soli s kyselinou, estrogén a progestin.

Vynález sa tiež týka spôsobu podporovania libida, pri ktorom sa pacientovi, ktorý také ošetrenie potrebuje, podáva terapeuticky účinné množstvo (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahvdronaftalen-2-olu alebo jeho farmakologicky prijatelnej adičnej soli s kyselinou a estrogén.

Vynález sa tiež týka spôsobu podporovania libida, pri ktorom sa pacientovi, ktorý také ošetrenie potrebuje, podáva terapeuticky účinné množstvo (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu alebo jeho farmakologicky prijatelnej adičnej soli s kyselinou, estrogén a progestin.

Vynález sa tiež týka spôsobu ošetrovania poruchy hypoaktívnej sexuálnej žiadostivosti, pri ktorom sa pacientovi, ktorý také ošetrenie potrebuje, podáva terapeuticky účinné množstvo (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl] -5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu alebo jeho farmakologicky prijatelnej adičnej soli s kyselinou a estrogén.

Vynález sa tiež týka spôsobu ošetrovania poruchy hypoaktívnej sexuálnej žiadostivosti, pri ktorom sa pacientovi, ktorý také ošetrenie potrebuje, podáva terapeuticky účinné množstvo (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu alebo jeho farmakologicky prijatelnej adičnej soli s kyselinou, estrogén a progestin.

Vynález sa tiež týka spôsobu ošetrovania poruchy sexuálnej žiadostivosti, pri ktorom sa pacientovi, ktorý také ošetrenie potrebuje, podáva terapeuticky účinné množstvo (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu alebo jeho farmakologicky prijatelnej adičnej soli s kyselinou a estrogén.

Vynález sa tiež týka spôsobu ošetrovania poruchy sexuálnej žiadostivosti, pri ktorom sa pacientovi, ktorý také oše trenie potrebuje, podáva terapeuticky účinné množstvo (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu alebo jeho farmakologicky prijateľnej adičnej soli s kyselinou, estrogén a progestin.

Vynález sa tiež týka spôsobu ošetrovania dyspareunie, pri ktorom sa pacientovi, ktorý také ošetrenie potrebuje, podáva terapeuticky účinné množstvo (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu alebo jeho farmakologicky prijatelnej adičnej soli s kyselinou a estrogén.

Vynález sa tiež týka spôsobu ošetrovania dyspareunie, pri ktorom sa pacientovi, ktorý také ošetrenie potrebuje, podáva terapeuticky účinné množstvo (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu alebo jeho farmakologicky prijatelnej adičnej soli s kyselinou, estrogén a progestin.

Vynález sa tiež týka spôsobu zvyšovania frekvencie a intenzity orgazmu, pri ktorom sa pacientovi, ktorý také ošetrenie potrebuje, podáva terapeuticky účinné množstvo (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaf talen-2-olu alebo jeho farmakologicky prijatelnej adičnej soli s kyselinou a estrogén.

Vynález sa tiež týka spôsobu zvyšovania frekvencie a intenzity orgazmu, pri ktorom sa pacientovi, ktorý také ošetrenie potrebuje, podáva terapeuticky účinné množstvo (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu alebo jeho farmakologicky prijatelnej adičnej soli s kyselinou, estrogén a progestin.

Vynález sa tiež týka spôsobu ošetrovania vaginizmu, pri ktorom sa pacientovi, ktorý také ošetrenie potrebuje, podáva terapeuticky účinné množstvo (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyroli din-1-yletoxy)fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu alebo jeho farmakologicky prijateľnej adičnej soli s kyselinou a estrogén.

Vynález sa tiež týka spôsobu ošetrovania vaginizmu, pri ktorom sa pacientovi, ktorý také ošetrenie potrebuje, podáva terapeuticky účinné množstvo (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu alebo jeho farmakologicky prijateľnej adičnej soli s kyselinou, estrogén a progestin.

Podstatou vynálezu je tiež kit, ktorý obsahuje:

a) činidlo estrogénový agonist/antagonist,

b) estrogén a

c) inštrukciu na podávanie činidla estrogénový agonist/antagonist a estrogénu pri ošetrovaní osteoporózy, na podporovanie libida, pri ošetrovaní porúch, ako je dyspareunia, porucha sexuálnej žiadostivosti, hypoaktivná sexuálna žiadostivosť:, pri ošetrovaní vaginizmu alebo pri zvyšovaní početnosti alebo intenzity orgazmu.

Podstatou vynálezu je tiež kit, ktorý obsahuje:

a) činidlo estrogénový agonist/antagonist,

b) estrogén a

c) progestin

d) inštrukciu na podávania činidla estrogénový agonist/antagonist a estrogénu pri ošetrovaní osteoporózy, na podporovanie libida, pri ošetrovaní porúch, ako je dyspareunia, porucha sexuálnej žiadostivosti, hypoaktívna sexuálna žiadostivosť, pri ošetrovaní vaginizmu alebo pri zvyšovaní početnosti alebo intenzity orgazmu.

Vynález sa teda týka farmaceutických prostriedkov a kitov, ktoré obsahujú činidlo estrogénový agonist/antagonist a estrogén. Vynález sa tiež týka spôsobu ošetrovania určitých stavov alebo chorôb pri použití kombinácie činidlo estrogénový agonist/antagonist a estrogén. Pri spôsobe podlá vynálezu sa pacientovi, ktorý také ošetrovanie potrebuje, podáva terapeuticky účinné množstvo činidla estrogénový agonist/antagonist a estrogén.

Vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov a krtov, ktoré obsahujú činidlo estrogénový agonist/antagonist, estrogén a progestin. Vynález sa tiež týka spôsobu ošetrovania určitých stavov alebo ochorení pri použití kombinácie činidlo estrogénový agonist/antagonist, estrogén a progestin. Pri spôsobe podlá vynálezu sa pacientovi, ktorý také ošetrovanie potrebuje, podáva terapeuticky účinné množstvo činidla estrogénový agonist/antagonist, estrogén a progestin.

Ako príklady stavov a chorôb, ktoré sa môžu ošetrovať podávaním pacientovi, ktorý také ošetrovanie potrebuje, kombinácie podlá vynálezu, sa uvádzajú osteopénia, osteoporóza alebo nimi spôsobované zlomeniny kostí; obezita; rakovina prsníka; endometrióza; kardiovaskulárne choroby, ako je ateroskleróza; benígna hyperplázia prostaty; karcinóm prostaty; hypercholesterolémia; dysmenorhea; akné; hirsutizmus; Alzheimerova choroba; predmenštruačný syndróm; perimenopauzálny syndróm; fibróza maternice; autoimunitné ochorenia, ako sú Hashimotova tyroiditida, systemický lupus erythematosis a myasténia gravis; reperfúzne poškodenie ischemického myokardu; prsníkové poruchy, ako je galaktorhea, gynekomastia, hypertrofia, polytelia, mastodynia, mastaltia a hyperlaktinermia; rakovina maternice; adjuvansová rakovina prsníka; migréna; atrofia vagíny; naleptanie vagíny; suchosť vagíny; strata potešenia zo sexuality; infekcia močového mechúru; senilná gynekomastia; diabetes; hypoglykémia; hojenie rán; melanóm; impotencia (erekčná dysfunkcia); zápalové ochorenie čriev; pokles libida; pulmonárna hypertenzia; Turnerov syndróm; alopecia; seborhea; nutkavé správanie; odvykanie fajčeniu; odvykanie alkoholu; bulímia; anorexia nervóza; atrofia pokožky; vráskavosť pokožky; škvrny na pokožke; katarakty; reumatoidná artritída; rakovina čriev; ženská sexuálna dysfunkcia vrátane poklesu libida; poruchy hypoaktívnej sexuálnej žiadostivosti, porucha sexuálnej žiadostivosti; dyspareunia; nežiadúci vaginálny smazmus; vaginálna kvasinková alebo bakteriálna infekcia; atrofia ženského vonkajšieho pohlavného ústrojenstva; prolapse; močová a análna inkontinencia; močová frekvencia alebo nútenie na moč; zvýšenie intenzity alebo frekvencie orgazmu; infarkt myokardu; mŕtvica; zlepšenie vaskulárnej reaktivity; akútne alebo chronické zlyhanie obličiek; periférna arteriálna okluzívna choroba; choroba koronárnych artérií; Raynauldsov fenomén; muskuloskeletálna slabosť; osteotómia; detská idiopatická kosťová strata; strata kostí spojená s periodontizmom; hojenie kostí po obličajovej rekonštrukcii; maxilárna rekonštrukcia; kosťové štepy; podpora prostetického vrastania; zlomeniny kostí; inhibícia resorpcie kosti a obnova kosti; prevencia straty kosti; konzervácia pevnosti kosti; osteopénia; anémia; svalový rast; andopauza; hypogonadizmus; rakovina vaječníkov, hepatokélna rakovina; glióm; rakovina pankreasu, rakovina obličkových buniek a osteoartritída.

S výhodou sa kombinovaným prostriedkom podlá vynálezu ošetrujú osteoporóza a ženská sexuálna dysfunkcia. Ženská sexuálna dysfunkcia zahŕňa pokles libida, hypoaktívnu poruchu sexuálnej žiadostivosti, poruchu sexuálnej žiadostivosti, dyspareuniu, sexuálnu ahedóniu a vaginizmus. Kombinácia podlá vynálezu sa tiež s výhodou používa pri ošetrovaní alebo prevencii atrofie vagíny alebo pokožky vrátane vráskavosti a škvŕn a pri zvýšení frekvencie alebo intenzity orgazmu.

Hypoaktívna porucha sexuálnej žiadostivosti je porucha, pri ktorej sexuálna fantázia a žiadostivosť sexuálnej aktivity sa trvalo alebo opätovne znižuje alebo chýba v dôsledku citového rozrušenia alebo medziľudských ťažkostí. Hypoaktívna porucha sexuálnej žiadostivosti môže trvať alebo vznikať všeobecne (globálne) alebo situačne (špecificky s určitým partnerom) . Sexuálna žiadostivosť je komplex psychosomatického procesu založeného na mozgovej aktivite (generátor alebo motor pôsobiaci v reostatickom cyklickom spôsobe), špatné definovanom hormonálnom prostredí a kognitívnom poznaní, ktoré zahŕňa sexuálne očakávanie a motiváciu. Desynchronizácia týchto zložiek vede k hypoaktívnej poruche sexuálnej žiadostivosti .

Získaná forma poruchy hypoaktívnej sexuálnej žiadostivosti je zvyčajne spôsobovaná pocitom unavenosti alebo nešťastnosti v dlho trvajúcom pomere, depresiou (ktorá vedie častejšie k zníženému záujmu o sex alebo je spôsobovaná impotenciou u mužov a zábranou vzrušenia u žien), závislosťou od alkoholu alebo od psychoaktívnych drog, od vedľajších účinkov predpísaných drog (napríklad antihypertenzív, antidepresantov) a hormonálnou nedostatočnosťou. Sekundárne môže byť porucha vyvolaná zhoršením sexuálnej funkcie vo vzruchovej alebo orgazmovej fáze cyklu sexuálnej odozvy.

Príznaky a známky poruchy hypoaktívnej sexuálnej žiadostivosti sa prejavujú tým, že sa pacient sťažuje na chýbajúci záujem o sex aj v obvyklých erotických situáciách. Porucha je zvyčajne spojená s riedkou sexuálnou aktivitou, ktorá často spôsobuje vážne manželské konflikty. Niektorí pacienti majú dosť časté sexuálne stretnutia, aby sa zaľúbili svojim partnerom a nemusia mať ťažkosti s vykonávaním styku, avšak majú trvalú sexuálnu apatiu. V prípade, že je príčinou unavenosť, klesá frekvencia sexu s obvyklým partnerom, avšak sexuálna túžba môže byť normálna alebo dokonca intenzívna s inými partnermi (situačná forma).

Sexuálna anhedónia (zníženie alebo chýbajúce potešenie v sexuálnej aktivite) nie je oficiálnou diagnózou. Je takmer vždy klasifikovaná pod označením porucha hypoaktívnej sexuálnej žiadostivosti, pretože strata potešenie vedie takmer vždy k strate žiadostivosti (hoci strata žiadostivosti sa môže vyskytnúť ako prvá). Pravdepodobnou príčinou je depresia alebo drogy v prípade, že sa vyskytuje anhedónia globálna (s všetkými partnermi vo všetkých situáciách); interpersonálne faktory, keď sa anhedónia týka jedného partnera alebo jednej situácie; alebo predstavuje represívne faktory (napríklad vina, stud) v dôsledku rodinnej dysfunkcie alebo traumy z detstva, keď trvá anhedónia celý život. Sexuálna averzia je pravdepodobnou diagnózou celoživotných prípadov.

Porucha sexuálneho vzrušenia je trvalá alebo opakujúca sa neschopnosť dosiahnuť a uchovať mazovo zdurenú odozvu sexuálneho vzrušenia do ukončenia sexuálnej aktivity. Táto porucha sa vyskytuje napriek primeranému zameraniu, intenzite a trvaniu sexuálnej stimulácie. Táto porucha môže trvať celý život, alebo, častejšie sa dostavuje a je obmedzená na partnera. Sťažnosti sa zvyčajne týkajú neexistencie orgazmu, hoci niektoré ženy udávajú chýbajúce vzrušenie.

Poruchy, ako sexuálna bolestivosť (zahŕňajúce dyspareuniu a vaginizmus) sú charakterizované tým, že pochádzajú od bolesti z penetrácie a môžu byť spôsobené liečivami, ktoré znižujú maz, endometriózou, zápalovou poruchou panve, zápalom čriev alebo problémami močového traktu.

Dyspareunia je bolestivý koitus alebo násilný koitus. Dyspareunia sa týka väčšinou poševného vstupu, môže sa však vyskytnúť pred, počas alebo po styku. Príčinami je menopauzálna involúcia so suchosťou a stenčenie sliznice. Bolesť počas a po koitu je hlavnou sťažnosťou.

Pojmom pacient sa tu rozumie cicavec majúci jeden alebo niekolko stavov alebo porúch alebo riziko, že bude mať jeden alebo niekolko stavov alebo uvedených porúch. Pacientmi sú najmä ludia, predovšetkým ženy po menopauze.

Pojmom liečenie sa rozumie zmiernenie alebo prevencia nástupu jedného alebo niekoľkých príznakov alebo stavov.

Hore definované poruchy a stavy môžu byť ošetrované kombináciou činidla estrogénový agonist/antagonist a estrogénu alebo kombináciou činidla estrogénový agonist/antagonist, estrogénu a progestinu.

Kombinácia činidla estrogénový agonist/antagonist môže zahŕňať jedno alebo niekolko činidiel estrogénový agonist/ antagonist a jeden alebo niekolko estrogénov. Napríklad môže kombinácia obsahovať jedno činidlo estrogénový agonist/antagonist a dva estrogény. Alebo môže kombinácia obsahovať viac ako jedno činidlo estrogénový agonist/antagonist a jeden estrogén.

Kombinácie pódia vynálezu sa môžu podávať pacientom naraz v podobe jednej tablety alebo niekoľkých tabliet podaných súčasne. Alebo môže byť činidlo estrogénový agonist/antagonist brané naraz a estrogén inokedy. Pre pohodlie je výhodné brať obidve účinné látky, činidlo estrogénový agonist/antagonist a estrogén súčasne. Existuje rad spôsobov, ktorými môžu byť kombinácie pódia vynálezu podané pacientovi. Vynález zahŕňa rôzne cesty podania činidiel estrogénový agonist/antagonist a estrogénov.

Vynález sa týka tiež kombinácií na liečenie a na prevenciu uvedených stavov alebo porúch, ktoré zahŕňajú jedno činidlo estrogénový agonist/antagonist a jeden estrogén a progestin. Kombinácia sa môže podávať v rovnakej dávkovacej forme súčasne, v rôznych dávkovacích formách súčasne alebo v rôznych dávkovacích formách v rôznych časoch. Vynález zahŕňa všetky varianty spôsobov a časov podania. Napríklad môžu byť činidlá estrogénový agonist/antagonist, estrogén a progestin podávané v oddelených tabletách alebo tobolkách. V inom rozpracovaní môže byť činidlo estrogénový agonist/antagonist a estrogén v jednej tablete a progestin v druhej tablete. Je možné použiť tiež iné dávkovacie formy na podanie zložiek podlá vynálezu. Napríklad môžu byť niektoré zložky podané vo forme tabliet alebo toboliek a druhé transdermálne napríklad vo forme náplasti. Pódia vynálezu prichádza do úvahy tiež nazálne podanie. Je možné použiť jedno alebo niekoľko činidiel estrogénový agonist/antagonist, estrogénu alebo progestínu v kombináciách.

Označením postmenopauzálna žena sa rozumejú nielen ženy v pokročilom veku, ktoré prešli menopauzou, avšak tiež ženy, ktoré boli hysterektomizované, alebo pri ktorých bola z niektorých dôvodov potlačená produkcia estrogénu, ako sú ženy, ktoré absolvovali dlhodobé podávanie kortikosteroidov alebo trpia Cushionovým syndrómom alebo majú gonadálnu dysgenézu.

Činidlo estrogénový agonist/antagonist je zlúčenina, ktorá ovplyvňuje niektoré z receptorov ako estrogén, nie však všetky a v niektorých prípadoch antagonižuje alebo blokuje estrogén. Je tiež známe ako selektívny estrogénový receptorový modulátor (ŠERM). Činidlá estrogénový agonist/antagonist sa tiež môžu označovať ako antiestrogény, i keď majú určitú estrogenickú aktivitu na niektoré estrogénové receptory. Činidlá estrogénový agonist/antagonist nie sú teda to isté ako bežne označované čisté antiestrogény. Antiestrogény, ktoré rovnako môžu pôsobiť ako agonisty, sa označujú ako antiestrogény Typ I. Antiestrogény Typ I aktivujú estrogénový receptor k tesnej väzbe v jadre v predĺženom čase, zhoršujú však receptorové doplnenie (Clark a kol., Steroids 22, str. 707, 1973; Capony a kol., Mol Celí Endocrinol 3, str. 233, 1975).

Ako výhodné činidlá estrogénový agonist/antagonist podlá vynálezu sa uvádzajú zlúčeniny opísané v americkom patentovom spise číslo US 5 552412 všeobecného vzorca I

HO-B’ (I) kde znamená

A skupinu CH₂ alebo NR,

B, D a E od seba nezávisle skupinu CH alebo N,

Y (a) skupinu fenylovú prípadne substituovanú jedným až tromi substituentmi R⁴ od seba nezávislými, (b) skupinu naftylovú pripadne substituovanú jedným až tromi substituentmi R⁴ od seba nezávislými, (c) skupinu Cj-Cg cykloalkylovú prípadne substituovanú jedným až dvoma substituentmi R⁴ od seba nezávislými, (d) skupinu Cg-Cg cykloalkenylovú prípadne substituovanú jedným až dvoma substituentmi R⁴ od seba nezávislými, (e) päťčlennú heterocyklickú skupinu s až dvoma heteroatómami zo súboru zahŕňajúceho -0-, -NR² a -S(0)_n prípadne substituovanú jedným až tromi substituentmi R⁴ od seba nezávislými, (f) šesťčlennú heterocyklickú skupinu s až dvoma heteroatómami zo súboru zahŕňajúceho -0-, -NR²- a -S(O)_n~ prípadne substituovanú jedným až tromi substituentmi R⁴ od seba nezávislými, (g) bicyklické činidlo skladajúce sa z päťčlennej alebo šesťčlennej heterocyklickej skupiny kondenzovanej s fenylovou skupinou, pričom heterocyklické skupiny obsahujú až dva heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho -0-, -NR²- a ~S(0)_n~ prípadne substituovanou jedným až tromi substituentmi R⁴ od seba nezávislými,

Z¹ skupinu (a) -(CH₂)_pW(CH₂)_q-, (b) -O(CH₂)_pCR⁵R⁶-,

(d) -Oluk <-n ' ° (e) -SCHR²CHR³-,

G (a) skupinu -NR⁷R⁸, (b) skupinu vzorca \

--\ Z^{2 X}(CH₂)n— kde znamená n 0, 1 alebo 2, m 1,2 alebo 3,

Z² skupinu -NH-, -0-, -S- alebo -CH₂~ prípadne kondenzovanú na prilahlom atómu uhlíka s jednou alebo s dvoma fenylovými skupinami a prípadne od seba nezávisle substituovanú na atómu uhlíka jedným až tromi substituentmi a prípadne nezávisle od atómu dusíka substituovanú chemicky vhodným substituentom R⁴, (c) bicyklickú aminoskupinu s piatimi až dvanástimi atómami uhlíka, spojenú mostíkom alebo kondenzovanú, prípadne substituovanú jedným až tromi substituentmi R⁴ od seba nezávislými, alebo

Z¹ a G spolu v kombinácii skupinu

W (a) -CH₂-, (b) -CH=CH~, (c) -0-, (d) -NR²- (e) -S(O)_n-,

II (f) - C - , (g) -CR²(0H)- (h) -CONR²-

(k) -c^c-,

R atóm vodíka alebo skupinu C^-Cg alkylovú,

R² a R³ od seba nezávisle (a) atóm vodíka alebo (b) skupinu Cý-C^ alkylovú,

R⁴ (a) atóm vodíka, (b) atóm halogénu, (c) alkylovú skupinu, (d) Cý-C^ alkoxyskupinu, (e) acyloxyskupinu, (f) C₁-C₄ alkyltioskupinu, (g) alkylsulfinylovú skupinu, (h) C-_L-C₄ alkylsulfonylovú skupinu, (i) hydroxy(C-^-C^)alkylovú skupinu, (j) aryl()alkylovú skupinu, (k) -CO₂H, (l) -CN, (m) -CONHOR, (n) -SO₂NHR (o) -NH₂, (p) C₁~C₄ alkylaminoskupinu, (q) C2-C₄ dialkylaminoskupinu, (r) -nhso₂r, (s) -N0₂, (t) '-arylovú skupinu alebo (u) -OH, r5 a R⁶ od seba nezávisle C-L-Cg alkylovú skupinu alebo spolu dohromady vytvárajú C₃-C_1Q karbocyklickú skupinu,

R⁷ a R⁸ od seba nezávisle (a) fenylovú skupinu, (b) C₃~Cjq karbocyklickú skupinu nasýtenou alebo nenasýtenú, (c) C₃-C_lo heterocyklickú skupinu s jedným až dvoma heteroatómami zo súboru zahŕňajúceho -0-, -N- a -S-, (d) atóm vodíka, (e) C-^-Cg alkylovú skupinu alebo (f) vytvárajú trojčlennú až osemčlennú, dusík obsahujúcu cyklickú skupinu s R⁵ alebo R⁶, pričom

R⁷ a R⁸ v lineárnej alebo v cyklickej forme sú prípadne substituované až tromi substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu C^-Cgalkylovú, atóm halogénu, alkoxyskupinu, skupinu hydroxylovú a karboxylovú, cyklická skupina, tvorená R⁷ a R⁸ je prípadne kondenzovaná s fenylovou skupinou, e 0,1 alebo 2, m 1, 2 alebo 3 n 0,1 alebo 2, p 0,1,2 alebo 3, q 0,1,2 alebo 3, a ich optické a geometrické izoméry, a netoxické, farmaceutický prijatelné adičné soli s kyselinou, N-oxidy, estery, kvartérne amóniové soli a prodrogy.

Výrazom halogén sa vždy rozumie atóm chlóru, brómu jódu alebo fluóru.

Výrazom alkyl sa rozumie nasýtená uhľovodíková skupina s priamym alebo s rozvetveným retazcom. Ako príklady alkylových skupín (za predpokladu, že označená dĺžka zahŕňa určitý príklad) sa uvádzajú skupina metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, sek-butylová, terc-butylová, pentylová, izopentylová, hexylová a izohexylová.

Výrazom alkoxy sa rozumie nasýtená alkylová skupina s priamym alebo s rozvetveným reťazcom viazaná prostredníctvom oxyskupiny. Ako príklady alkoxyskupín (za predpokladu, že označená dĺžka zahŕňa určitý príklad) sa uvádzajú metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina, sek-butoxyskupina, terc-butoxyskupina, pentoxyskupina, izopentoxyskupina, hexoxyskupina a izohexoxyskupina.

Ako prídavné výhodné zlúčeniny sa uvádzajú zlúčeniny opísané v americkom patentovom spise číslo US 5 552412 všeobecného vzorca IA

(IA) kde znamená

R⁴ atóm vodíka, skupinu hydroxylovú, atóm fluóru alebo chlóru; a B a E od seba nezávisle skupinu CH alebo N.

Osobitne výhodnými zlúčeninami pre kompozície, spôsoby a kity podlá vynálezu sú cis-6-(4-fluórfenyl)-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-oi;

(-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;

cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;

cis-l-[6'-pyrolidinetoxy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroxy-

1.2.3.4- tetrahydronaftalén;

l-(4'-pyrolidinetoxyfenyl)-2-(4'’-fluórfenyl-6-hydroxy-

1.2.3.4- tetrahydroizochinolín;

cis-6-(4-hydroxyfenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol; a l-(4'-pyrolidinoetoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín;

a ich farmaceutický prijatelné soli. Osobitne výhodnou solou (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu je tartrátová sol.

Ako iné výhodné činidlo estrogénový agonist/antagonist sa uvádzajú zlúčeniny opísané v americkom patentovom spise číslo US 5 047431 všeobecného vzorca II

OH kde znamená

(II)

R^1A a R^2A od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu metylovú etylovú alebo benzylovú a ich optické a geometrické izoméry a farmaceutický prijateľné soli, N-oxidy, estery, kvartérne amóniové soli a prodrogy.

Ďalšími výhodnými činidlami estrogénový agonist/antagonist sú tamoxifen: (etánamín, 2-[4-(1,2-difenyl-l-butenyl)fenoxyJ -Ν,Ν-dimetyl, (Z)-2-,2-hydroxy-l,2,3-propántrikarboxylát (1:1)) a iné zlúčeniny opísané v americkom patentovom spise číslo US 4 536516; 4-hydroxytamoxifen (to je tamoxifen, pričom 2-fenylový podiel má v polohe 4 hydroxylovú skupinu) a iné zlúčeniny opísané v americkom patentovom spise číslo US 4 623660; raloxifen: (metanón, [6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzoľb]tien-3-yl][4-[2-(l-pyrolidinyl)etoxy]fenyl]-, hydrochlorid) a iné zlúčeniny opísané v americkom patentovom spise číslo US 4 418068; 5 393763; 5 457117; 5 478847 a 5 641790; toremifen: (etánamín, 2-[4-(4-chlór-l,2-difenyl-l-butenyl)fenoxy]-N,N-dimetyl-(Z)-2-hydroxy-l,2,3-propántrikarboxylát (1:1) a iné zlúčeniny opísané v americkom patentovom spise číslo US 4 696949 a 4 996225; centchromán: l-[2-[4-(metoxy-2,2-dimetyl-3-fenylchroman-4-yl)fenoxy]etyl]pyrolidín a iné zlúčeniny opísané v americkom patentovom spise US 3 822287; idoxifen: 1 —[4-[[l-(4-jódfenyl)-2-fenyl-l-butenyl]fenoxy]etylJpyrolidín a iné zlúčeniny opísané v americkom patentovom spise číslo US 4 839155; 6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)benzyl]naftalen-2-ol a iné zlúčeniny opísané v americkom patentovom spise číslo US 5 484795; a {4-[2-(2-azabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)etoxy]fenyl}-[6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]tiofen-3-yl]metanón a iné zlúčeniny opísané v medzinárodnej zverejnenej prihláške vynálezu číslo WO 95/10513. Iné výhodné zlúčeniny zahŕňajú GW 5638 a GW 7604, ktorých spôsob prípravy opísal Wilson a kol., J. Med. Chem. 37, str. 1550 až 1552, 1994).

Ako ďalšie výhodné činidlo estrogénový agonist/antagonist sa uvádza EM-652 všeobecného vzorca III a EM-800 vše obecného vzorca IV. Spôsob prípravy EM-652 a EM-800 a aktivity ich rôznych enantiomérov opísal Gauthier a kol. (J. Med. Chem. 40, str. 2117 až 2122, 1997).

Ako ďalšie výhodné činidlo estrogénový agonist/antagonist sa uvádza TSE-424 a iné zlúčeniny opísané v americkom patentovom spise číslo US 5 998402; US 5 985910; US 5 780497; US 5 880137; a v európskej zverejnenej prihláške vynálezu číslo EP 0802183 Al vrátane zlúčenín všeobecného vzorca V a VI

kde znamená

R_1B atóm vodíka, skupinu hydroxylová, C^-C^esterovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom alebo ^ci^-ci2 alkyleterovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom alebo cyklickú, atóm halogénu alebo halogénovanú ^Cl^-C4®^^erova vrátane skupiny trifluórmetyléterovej a trichlórmetyléterovej.

^r2B' ^r3B' ^r4B' ^r5B' ^{a r}6B ^o<^ ^se^^a nezávisle atóm vodíka, skupinu hydroxylová, C^-C-^esterovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom alebo C^-C-^alkyléterovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom alebo cyklickú, atóm halogénu alebo halogénovanú C₁-C₄éterovú vrátane skupiny trifluórmetyléterovej a trichlórmetyléterovej, kyanoskupinu, skupinu C-^-Cgalkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom alebo trifluórmetylovú za podmienky, že v prípade, ked’ znamená R_1B atóm vodíka, neznamená R_2B hydroxylová skupinu,

X_A atóm vodíka, skupinu C^-Cgalkylovú, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu trifluórmetylovú alebo atóm halogénu, s 2 alebo 3,

a) skupinu

kde znamená

R_7b a R_gB od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu Cj^-Cgalkylovú alebo fenylovú pripadne substituovanú kyanoskupinou, skupinou C-^-Cgalkylovou s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, ^ci^c ₆alkoxyskupinou, atómom halogénu, skupinou hydroxylovou, trifluórmetylovou alebo trifluórmetoxyskupinou,

b) skupinu päťčlennú nasýtenú, nenasýtenú alebo čiastočne nenasýtenú heterocyklickú s až dvoma heteročlenmi zo súboru zahŕňajúceho -0-, -NH-, -NCC-l-C^)alkyl)-, -N= a -S(O)_U~, kde znamená u celé číslo 0 až 2, prípadne substituovanú jedným až tromi substituentmi volenými od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, skupinu hydroxylovú, atóm halogénu, skupinu C-_L-C₄~ alkylovú, trihalogénmetylovú, C₁-C₄alkoxyskupinu, trihalogénmetoxyskupinu, C^-C^acyloxyskupinu, ^ci^-c ₄alkyltioskupinu, skupinu C₁-C₄alkylsulfinylovú, Cj-C^alkylsulfonylovú, hydroxy((^-C^)alkylovú, -CO₂H~, -CN-, -C0NHR_1B~, -NH₂“, C^-C^alkylaminoskupinu, di( (¢^-(^)alkyl)aminoskupinu, -NHS0₂R_1B-, -NHC0R_1B, -N0₂~ a fenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou až tromi C^-C₄alkylovými skupinami,

c) skupinu šesťčlennú nasýtenú, nenasýtenú alebo čiastočne nenasýtenú heterocyklickú s až dvoma heteročlenmi zo súboru zahŕňajúceho -0-, -NH-, -N(C₁-C₄)alkyl)-, -N= a -S(0)_u~, kde znamená u celé číslo 0 až 2, prípadne substituovanú jedným až tromi substituentmi volenými od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, skupinu hydroxylovú, atóm halogénu, skupinu C^-C^alkylovú, trihalogénmetylovú, C₁-C₄alkoxyskupinu, trihalogénmetoxyskupinu, C-^-C^acyloxyskupinu, C^-C₄alkyltioskupinu, skupinu C-^-C^alkylsulfinylovú, C₁-C₄alkylsulfonylovú, hydroxy(C^-C^)alkylovú, -CO₂H-, -CN-, -C0NHR_1B-, -NH₂-, C₁-C₄alkylaminoskupinu, di((C₁~C₄)alkyl)amino skupinu, -NHSO₂R_1B-, -NHCOR_1B, -N0₂~ ^a fenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou až tromi C₁-C₄alkylovými skupinami,

d) skupinu sedemčlennú nasýtenú, nenasýtenú alebo čiastočne nenasýtenú heterocyklickú s až dvoma heteročlenmi zo súboru zahŕňajúceho -0-, -NH-, -N(C₁-C₄)alkyl)-, -N= a -S(0)_u~, kde znamená u celé číslo 0 až 2, prípadne substituovanú jedným až tromi substituentmi volenými od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, skupinu hydroxylovú, atóm halogénu, skupinu C^-C^alkylovú, trihalogénmetylovú, C-^-C^alkoxyskupinu, trihalogénmetoxyskupinu, C₁-C₄acyloxyskupinu, C-L-C^alkyltioskupinu, skupinu C₁-C₄alkylsulfinylovú, C-_L-C₄alkylsulfonylovú, hydroxy(C^-C₄ )alkylovú, -CO₂H-, -CN-, -C0KHP._1B-, -NH₂~, C₁-C₄alkylaminoskupinu, di( (C-^-C^j )alkyl)aminoskupinu, -NHS0₂R_1B~, -NHC0R_1b, -N0₂~ a fenylovú skupinu pripadne substituovanú jednou až tromi C₁-C₄alkylovými skupinami,

e) skupinu bicyklickú heterocyklickú s 6 až 12 atómami uhlíka bud s mostíkovým členom alebo kondenzovanú a obsahujúcu až dva heteročleny zo súboru zahŕňajúceho -O-,-NH-, -N(C₁~C₄)alkyl)-, -N= a -S(0)_u~, kde znamená u celé číslo 0 až 2, prípadne substituovanú jedným až tromi substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, skupinu hydroxylovú, atóm halogénu, skupinu C-_L-C₄alkylovú, trihalogénmetylovú, C₁~C₄alkoxyskupinu, trihalogénmetoxyskupinu, C₁-C₄acyloxyskupinu, C₁-C₄alkyltioskupinu, skupinu C₁-C₄alkylsulfinylovú, C^-C^alkylsulfonylovú, hydroxy(C^-C^ )alkylovú, -CO₂H-, -CN-, -C0NHR_1B-, -NH₂-, -N=, C₁-C₄alkylaminoskupinu, di((C₁~C₄)alkyl)aminoskupinu, skupinu -NHSO₂R-^g-, -NHCOR^g, -N0₂~ a fenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou až tromi C-_L-C₄-alkylovými skupinami, a ich optických alebo geometrických izomérov a netoxických farmakologicky prijateľných adičných solí s kyselinami, N-oxidov, esterov, kvartérnych amóniových solí a prodrôg.

ného	Ešte výhodnejšie sú podľa vynálezu zlúčeniny hore uvedevšeobecného vzorca V alebo VI, kde znamená
R1B	atóm vodíka, skupinu hydroxylovú, 2esterovú alebo C^-C^2alkyléterovú alebo atóm halogénu,
R2B'	R3B' R4Bz r5B' a r6B od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu hydroxylovú, Cj-C-^esterovú alebo C-^-C-^alkyléterovú, atóm halogénu, kyanoskupinu, skupinu C1~C6alkylovú alebo trihalogénmetylovú s výhodou trifluórmetylovú, za podmienky, že v prípade, keď znamená R1B atóm vodíka, neznamená R2B hydroxylovú skupinu,
XA	atóm vodíka, skupinu C^-Cgalkylovú, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu trifluórmetylovú alebo atóm halogénu,
YA	skupinu zRra: kde znamená R7B a RgB od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu C^-Cgalkylovú alebo spolu so skupinou -(CH2)W, kde znamená w celé číslo 2 až 6, cyklus prípadne substituovaný jedným až tromi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, skupinu hydroxylovú, atóm halogénu, skupinu C^-C4alkylovú, trihalogénmetylovú, C1~C4alkoxyskupinu, trihalogénmetoxyskupinu, C1~C4alkyltioskupinu, skupinu Ci_C4alkylsulfinylovú, C-^-C^alkylsulfonylovú, hydroxy(Cl-C4)alkylovú, -C02H-, -CN-, -C0NH(C^-C^)alkylovú-, -NH2-, C1-C4alkylaminoskupinu, di( (C1-C4 ) alkyl )ainino-

skupinu, -NHSO₂(C₁-C₄ )alkylovú, -NHCO() alkylovú a -no₂-, a ich optické alebo geometrické izoméry a netoxické farmakologicky prijateľné adičné soli s kyselinami, N-oxidy, estery, kvartérne amóniové soli a prodrogy.

Cyklom, vytvoreným skupinami R_?B a R_8B, je príkladne, čiže bez zámeru na akékoľvek obmedzenie, skupina aziridínová, azetidínová, pyrolidínová, pyrolidínová, hexametylénamínová alebo heptametylénamínová skupina.

Najvýhodnejšie sú podľa vynálezu zlúčeniny hore uvedeného všeobecného vzorca V alebo VI, kde znamená R^_B skupinu hydroxylovú, R_2B až R_6B majú hore uvedený význam, X_A znamená atóm chlóru, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu trifluórmetylovú alebo metylovú a znamená skupinu

N'

kde znamená R_7B a R_gB spolu so skupinou -(CH₂)_t, kde znamená t celé číslo 4 až 6, cyklus prípadne substituovaný jedným až tromi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, skupinu hydroxylovú, atóm halogénu, skupinu C₁-C₄alkylovú, trihalogénmetylovú, C^-C^alkoxyskupinu, trihalogénmetoxyskupinu, C₁~C₄alkyltioskupinu, skupinu C-^-C^-alkylsulfinylovú, C₁-C₄~ alkylsulfonylovú, hydroxy(C₁~C₄)alkylovú, -CO₂H-, -CN-, -CONH(C^^-C^j)alkylovú, -NH₂-, C^-C^lkylaminoskupinu, di-(C_B-C₄)alkylaminoskupinu, -NHSO₂(C₁-C₄)alkylovú-, -ΝΗΟΟ(Ο_Β-Ο₄)alkylovú a -N0₂~, a ich optické alebo geometrické izoméry a netoxické farmakologicky prijateľné adičné soli s kyselinami, N-oxidy, estery, kvartérne amóniové soli a prodrogy vrátane zlúčeniny TSE-424 všeobecného vzorca Va

Ako estrogény, vhodné na účely vynálezu, sa uvádzajú estrón, estriol, equilin, estradien, equilenin, etinylestradiol, 17p-estradiol, 17a-dihydroequilenin, 17p-dihydroequilenin (americký patentový spis číslo US 2 834712), 17a-dihydroequilin, 17p-dihydroequilin, menstranol a kondenzované estrogénne hormóny, napríklad produkty spoločnosti Waet-Ayerst Laboratories' Premarin^R. Fytoestrogény, napríklad equol alebo enterolaktón, sa rovnako môžu používať v prostriedkoch a pri spôsoboch podlá vynálezu. V kombináciách podlá vynálezu sa tiež môžu používať esterifikované estrogény, ako sú napríklad produkty spoločnosti Solvay Pharmaceuticals, Inc. s obchodným názvom Estratab^R. Na účely vynálezu sú tiež výhodné soli použiteľných estrogénov, najmä sodné soli. Ako príklady takých výhodných solí sa uvádzajú nátriumestrogénsulfát, nátriumequilinsulfát, nátrium-17a-dihydroequilinsulfát, nátrium-17a-estradiolsulfát, nátrium-delta-8,, 9-dehydroestrónsulfát, nátriumequileninsulfát, nátrium-178-estradiolsulfát, nátrium-17p-dihydroequileninsulfát, estrón-3-dosiumsulfát, equilin-3-nátriumsulfát, 17a-dihydroequilin-3-nátriumsulfát, 3p-hydroxyestra-5(10),7-dien-I7-on-3-nátriumsulfát, 5a-pregnan-3p-20Rdiol-20-nátriumsulfát, 5a-pregnan-3p,16a-diol-20-on-3-nátriumsulfát, delta(8,9)dehydroestrón-3-nátriumsulfát, estra-3P,17a-diol-3-nátriumsulfát, 3p-hydroxyestr-5(10)en-17-on-3-nátriumsulfát alebo 5a-pregnan-3p,16a-20R-triol-3-nátriumsulfát. Ako výhodné soli estrónu sa príkladne, čiže bez zámeru na akékolvek obmedzenie, uvádzajú sodné a piperátové soli. Ďalšie soli sú opísané ďalej.

Iným typom zlúčenín, užitočných podlá vynálezu, sú syntetické steroidy napríklad tibolon (Livial^R). Kombinácia estrogénový agonist/antagonist najmä (~)-cis-6-fenyl-5-[4-(2pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol alebo jeho netoxické farmakologicky prijateľné adičné soli s kyselinami v kombinácii s tibolonom na ošetrovanie osteoporózy, na podporu libida, na ošetrovanie stavov, ako sú dyspareunia, poruchy sexuálnej vzrušivosti, poruchy hypoaktívnej sexuálnej žiadostivosti, vaginizmus alebo na zvýšenie početnosti alebo intenzity orgazmu sú výhodné. Použitie tibolonu a činidla estrogénový agonist/antagonist môže tiež zahŕňať progestin.

Progestiny sú pracovníkom v odbore známe. Ako špecifické progestiny, ktoré sa môžu používať podľa vynálezu, sa uvádzajú príkladne, čiže bez zámeru na akékoľvek obmedzenie, levonorgestrel, noretindron, etynodiol, desogestrel, norgestrel, norgestimát a medroxyprogesterón. Vo farmaceutických prostriedkoch sa bežne používajú soli progestínu, ktoré sú ďalej opísané.

Farmaceutický prijatelné adičné soli s kyselinou činidla estrogénový agonist/antagonist, estrogénov a progestinov, pokiaľ sú použitelné, zahŕňajú soli vytvárané s anorganickými alebo s organickými kyselinami, ako sú napríklad kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sulfónová vrátane takých činidiel, ako sú kyselina naftalénsulfónová, metánsulfónová a toluénsulfónová, kyselina sírová, dusičná, fosforečná, vínna, pyrosírová, metafosforečná, jantárová, mravčia, ftalová a mliečna, pričom najvýhodnejšími sú kyselina chlorovodíková, citrónová, benzoová, maleinová, octová a propiónová.

Také soli sa môžu vytvárať reakciou zlúčeniny s vhodnou kyselinou. Soli sa často vytvárajú vo vysokých výťažkoch pri miernych teplotách a často sa pripravujú prostou izoláciou zlúčeniny za vhodného premytia kyselinou ako konečného stupňa prípravy. Solitvorná kyselina sa rozpúšťa vo vhodnom organickom rozpúšťadle alebo vo vodnom organickom rozpúšťadle, ako je alkanol, ketón alebo ester. Pokial je však žiaduce získať zlúčeninu vo forme volnej zásady, izoluje sa zo zásaditého premývacieho stupňa známym spôsobom. Výhodným spôsobom prípravy hydrochloridov je rozpúšťať volnú zásadu vo vhodnom rozpúšťadle a vysušiť dôkladne roztok napríklad na molekulovom site pred prebublávaním plynného chlorovodíka. Výhodnou solou je D-(-)tartrátová sol (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu. Je tiež možné podávať amorfné formy činidiel estrogénový agonist/antagonist, estrogénov a progestinov.

Pracovníkom v odbore je známe, že určité činidlá estrogénový agonist/antagonist, estrogény a progestiny obsahujú jeden alebo niekoľko atómov, ktoré môžu byť v určitej stereochemickej, tautomérnej alebo geometrickej konfigurácii pri vytváraní stereoizomérov, tautomérov a konfiguračných izomérov. Všetky také izoméry a ich zmesi vynález zahŕňa. Vynález tiež zahŕňa hydráty a solváty zlúčenín podlá vynálezu.

Vynález zahŕňa tiež všetky vhodné izotopicky značené činidlá estrogénový agonist/antagonist, estrogény a progestiny, ktoré sú štrukturálne identické s hore definovanými zlúčeninami, v ktorých je však aspoň jeden atóm nahradený atómom majúcim inú atómovú hmotnosť alebo hmotnostné číslo odlišné od atómovej hmotnosti alebo hmotnostného čísla bežných v prírode. Príklady izotopov, ktoré je možné začleniť do zlúčenín podľa vynálezu, zahŕňajú izotopy vodíka, uhlíka, dusíka, kyslíka, fosforu, síry, fluóru a chlóru, ako sú ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁷0, ¹⁸O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F a ³⁶C1. Zlúčeniny podľa vynálezu, ich prodrogy a farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín a ich prodrôg, ktoré obsahujú uvedené izotopy a/alebo ďalšie izotopy iných atómov vynález zahŕňa. Určité izotopicky značené zlúčeniny podlá vynálezu, napríklad zlúčeniny, v ktorých je začlenený rádioaktívny izotop ³H alebo ¹⁴C, sú užitočné v droge a/alebo pri štúdiu rozptýlenia drogy v substrátovom tkanive. Trítiované izotopy, tzn. ³H, a uhlík-14, tzn. ¹⁴C, sú osobitne výhodné pre svoju ľahkú pripraviteľnosť a stanoviteľnosť. Substitúcia ťažšími izotopmi, ako je deutérium, tzn. ²H, môže poskytovať určité terapeutické prednosti vyplývajúce z väčšej metabolickej stability, napríklad za účelom zvýšenia in vivo polčasu alebo pre možnosť použitia menších dávok, a tým je v niektorých prípadoch výhodná. Izotopicky značené zlúčeniny a ich prodrogy sa môžu všeobecne pripravovať známymi spôsobmi alebo spôsobmi opísanými v literatúre a náhradou lahko dostupnými izotopicky značenými reagenciami neizotopicky značenej reagencie.

Pracovníkom v odbore farmácie je známe, že fyziologicky aktívne zlúčeniny, ktoré majú dostupné hydroxylové skupiny, sa často podávajú vo forme farmaceutický prijateľných esterov. Literatúra, zamerená na zlúčeniny, ako je estradiol, uvádza značný počet takých esterov. V tomto zmysle nie sú zlúčeniny podľa vynálezu žiadnou výnimkou a môžu sa účinne podávať ako ester, vytvorený na hydroxylových skupinách. Je možné nastaviť rýchlosť alebo trvanie pôsobenia zlúčeniny vhodnou voľbou esterovej skupiny.

Výrazom účinné množstvo sa tu rozumie množstvo zlúčeniny v prostriedku, v kite alebo pri spôsobe ošetrovania podľa vynálezu, ktoré je schopné ošetriť opísané stavy alebo choroby. Špecifická dávka podávanej zlúčeniny podľa vynálezu sa stanovuje podľa podmienok ošetrovaného stavu a určujú ju napríklad podávaná zlúčenina, cesta podania, stav ošetrovaného pacienta a závažnosť ošetrovaného patologického stavu.

Podávaná dávka zlúčeniny podľa vynálezu ošetrovanému subjektu sa pohybuje v širokých medziach a stanovuje ju ošetrujúci lekár. Môže byť nutné upravovať dávku zlúčeniny, pokiaľ sa podáva vo forme soli, napríklad laurátu, keď podiel soli predstavuje závažnú molekulovú hmotnosť.

Nasledujúce dávkované množstvo a iné dávkované množstvá tu uvádzané závisia od stredného ľudského subjektu s hmotnosťou v rozmedzí približne 65 až 70 kg. Pracovník v odbore je schopný ľahko určiť potrebné dávkované množstvo pre jedinca s hmotnosťou mimo rozmedzie 65 až 70 kg na základe medikálnej histórie jedinca a jeho chorôb, ako je napríklad diabetes. Všetky tu uvádzané dávky sa rozumejú ako denné dávky.

Všeobecne sa za účinnú dávku činidla estrogénový agonist/ antagonist považuje dávka v rozmedzí približne 0,001 až približne 200 mg/deň. Výhodné je rozmedzie dávok 0,010 až 100 mg/deň. Často je však praktické podávať dennú dávku zlúčeniny po častiach v rôznych denných hodinách. Vždy však množstvo podávanej zlúčeniny závisí od faktorov, ako sú potencia špecifického činidla estrogénový agonist/antagonist, rozpustnosti zlúčeniny, formy použitého prostriedku a od cesty podania.

Ako prijateľná dávka estrogénov sa príkladne, čiže bez zámeru na akékoľvek obmedzenie, uvádza rozmedzie približne 0,001 až približne 100 mg/deň. Výhodné je rozmedzie dávok estrogénu príkladne, čiže bez zámeru na akékoľvek obmedzenie, približne 0,010 až približne 2 mg/deň. Ako prijatelná dávka progestinov sa príkladne, čiže bez zámeru na akékoľvek obmedzenie, uvádza rozmedzie približne 0,001 až približne 1000 mg/deň. Výhodné je rozmedzie dávok progestinov približne 0,010 až približne 500 mg/deň.

Spôsoby výroby farmaceutických prostriedkov sú opísané v literatúre (napríklad Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company Easton, PA., 19. vydanie 1995). Farmaceutické prostriedky na použitie podľa vynálezu môžu mať formu sterilných, nepyrogenických kvapalných roztokov alebo suspenzií, potiahnutých toboliek, čapíkov, lyofilizovaných práškov, transdermálnych náplastí alebo iných známych foriem.

Tobolky sa pripravujú miešaním zlúčeniny s vhodným riedidlom a plnením vhodného množstva zmesi do toboliek. Ako bežné riedidlá sa uvádzajú inertné práškové substancie ako škrob najrôznejšieho druhu, prášková celulóza, predovšetkým kryštalická a mikrokryštalická celulóza, cukry napríklad fruktóza, manit a sacharóza, obilná múčka a podobné jedlé prášky.

Tablety sa pripravujú priamym zlisovaním, mokrou granuláciou alebo suchou granuláciou. Prostriedky spravidla obsahujú riedidlá, spojivá, mazadlá a desintegranty ako tiež zlúčeninu. Ako typické riedidlá sa uvádzajú príkladne rôzne typy škrobu, laktóza, manit, kaolín, fosforečnan alebo sulfát vápenatý, anorganické soli ako chlorid sodný a práškový cukor. Použiteľné sú tiež deriváty celulózy. Ako typické spojivá tabliet sa uvádzajú príkladne škrob, želatína a cukry, ako je laktóza, fruktóza a glukóza. Vhodné sú tiež prírodné a syntetické živice, ako sú napríklad akácia, algináty, metylcelulóza a polyvinvlpyrolidín. Ako spojivá je možné tiež použiť polyetylénglykol, etylcelulózu a vosky.

Pri výrobe tabliet môže byť nutné použiť mazadlá, aby sa predchádzalo prilípaniu tabliet v lisovacej jednotke. Ako mazadlá sa uvádzajú klzké pevné látky, ako sú napríklad mastenec, stearát vápenatý a horečnatý, kyselina stearová a hyarogenované rastlinné oleje.

Desintegranty tabliet sú látky, ktoré ulahčujú rozpad tablety za účelom uvoľnenia účinnej látky pri namočení tablety. Ako desintegranty sa príkladne uvádzajú škroby, hlinky, celulózy, algíny a živice, predovšetkým kukuričný a zemiakový škrob, metylcelulóza, agar, bentonit, drevná celulóza, prášková prírodná huba, katiónové živice, kyselina algová, guárová živica, citrusová hmota, karboxymetylcelulóza a tiež nátriumlaurylsulfát.

Tablety sa často poťahujú cukrom ako ochucovacím činidlom alebo filmotvorným chrániacim činidlom na modifikáciu charakteru rozpustnosti tabliet. Zlúčeniny sa takisto môžu formulovať ako žuvacie tablety pri použití veíkého množstva látok spríjemňujúcich chuť, ako sú manit, čo je nová dobre zavedená forma podania.

Pokiaí je žiadúce podávať zlúčeninu vo forme čapíka, môžu sa používať známe bázy. Tradičnou bázou pre čapíky je kakaové maslo, ktoré sa môže modifikovať prísadou voskov na mierne zvýšenie jeho teploty topenia. Široko sa používajú s vodou miešatelné čapíkové bázy obsahujúce predovšetkým polyetylénglykoly s rôznou molekulovou hmotnosťou.

Vhodnou formuláciou sa môže účinok zlúčenín odložiť alebo predĺžiť. Napríklad sa môže pripraviť pomaly rozpustná peleta zlúčeniny a začleniť do tablety alebo do tobolky. Spôsob sa môže zlepšiť výrobou peliet so značne rozdielnou rýchlosťou rozpúšťania a tobolky sa môžu plniť zmesou peliet. Tablety alebo tobolky sa môžu potiahnuť filmom, ktorý odoláva rozpusteniu vo vopred určenom časovom úseku. Topické prostriedky sa môžu určiť na odloženú a/alebo na predĺženú perkutánnu absorpciu zlúčeniny. Rovnako parenterálne prostriedky môžu byť dlho pôsobiace rozpustením alebo suspendovaním zlúčeniny v olejových alebo v emulgovaných nosičoch, ktoré umožňujú iba pomalé dispergovanie v sére.

Výrazom prodroga sa rozumie zlúčenina, ktorá sa transformuje in vivo na poskytnutie zlúčeniny podlá vynálezu. Transfomácia môže prebiehať rôznymi mechanizmami, ako je napríklad hydrolýza v krvi. Použitie prodrôg je podrobne opísané v literatúre (napríklad T. Higuchi a W. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, zväzok 14, A.C.S. Symposium Šerieš; a Bioreversible Carriers in Drug Design, vydavatel Edward B. Roche, Američan Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987).

Napríklad v prípade, keď zlúčenina podlá vynálezu obsahuje karboxylovú kyslú funkčnú skupinu, môže byť prodrogou ester vytváraný náhradou atómu vodíka kyselinovej skupiny na príklad skupinou Cj-C_galkylovou, l-(alkanoyloxy)etylovou s 4 až 9 -(alkanoyloxy)etylovou s 5 až 10 nyloxymetylovou s 3 až 6 atómami

Cž-Cižalkanoyloxymetylovou, atómami uhlíka, 1-metyl-latómami uhlíka, alkoxykarbouhlíka, 1-(alkoxykarbonyloxy)etylovou s 4 až 7 atómami uhlíka, l-metyl-l-(alkoxykarbonyloxy) etylovou s 5 až 8 atómami uhlíka, N-(alkoxykarbonyl)aminometylovou s 3 až 9 atómami uhlíka, l-(N-(alkoxykarbonyl)amino) etylovou s 4 až 10 atómami uhlíka, 3-ftalidyl-4-krotonlaktonylovou, gama-butyrolakton-4-ylovou, di-N,N-(C₃-C₂)alkylamino(C₂~C₃)alkylovou (ako α-dimetylaminoetylovou), karbamoyl(C₁-C₂ )alkylovou, N,N-di(C₃-C₂)alkylkarbamoyl(C₃-C₂)^_ alkylovou a piperidino(C₂-C₃)alkylovou, pyrolidino(C₂~C₃)alkylovou alebo morfolino(C₂-C₃)alkylovou skupinou.

Podobne pokiaľ zlúčenina podlá vynálezu obsahuje alkoholovú funkčnú skupinu, môže byt prodrogou ester vytváraný náhradou atómu vodíka alkoholovej skupiny napríklad skupinou zo súboru zahŕňajúceho napríklad skupinu C-^-Cgalkanoyloxymetylovú, l-((C₁-C₆)alkanoyloxy)etylovú, l-metyl-l-((C₁-C_g)alkanoyloxy)etylovú, C^-Cgalkoxykarbonyloxymetylovú, N-fCj-Cg)alkoxykarbonylaminometylovú, sukcinoylovú, C^-Cgalkanoylovú, a-amino(C1-C4)alkanoylovú, arylacylovú, α-aminoacylovú alebo a-aminoacyl-a-aminoacylovú, pričom každá α-aminoacylová skupina je volená od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho zvyšok prírodné sa vyskytujúcej L-amiokyseliny, -P(O)(OH), -P(0)(o(c₃-c₆)alkyl)₂ a glykozylovú (skupina vznikajúca po odstránení hydroxylovej skupiny hemiacetalovej formy karbohydrátu).

Podobne pokiaľ zlúčenina podľa vynálezu obsahuje funkčnú aminoskupinu, môže sa prodroga vytvárať náhradou atómu vodíka

X x aminoskupiny napríklad skupinou R -karbonylovou, R 0-karbonyV Y Y Y lovou, NR R '-karbonylovou, kde znamena R a R ' od seba nezávisle skupinu C-^-C^galkylovú, C₃~CyCykloalkylovú, benzylovú alebo skupinou R^x-karbonylovou je prírodná a-aminoacylová alebo prírodná α-aminoacyl-prírodná-a-aminoacylová skupina, skupina -C(OH)C(O)OY^X (kde znamená Y^x atóm vodíka, skupinu C-^-Cgalkylovú alebo benzylovú), -C(OY^X0)Y^X1, kde znamená Y^X0 vi skupinu C₁-C₄alkylovú a Y skupinu Cj-Cgalkylovu, karboxy(Ci~Cg)alkylovú, amino(C₁-C₄)alkylovú alebo mono-N-ÍC-^-Cg )alkylaminoalkylovú alebo di-N,N-((Cj-Cg)alkyl)aminoalkylovú, -C(Y^X2)Y^X3, kde znamená Y^X2 atóm vodíka alebo skupinu metylovú a Y^X3 mono-N-(C₁-Cg)alkylaminoskupinu alebo di-N,N-((C^-Cg)alkyl)aminoskupinu, morfolinoskupinu, skupinu piperidin-l-ylovú alebo pyrolidin-l-ylovú.

Vynález sa tiež týka kitov, ktoré môže používať ošetrovaný jedinec na ošetrovanie hore uvedených ochorení a stavov, ako sú najmä osteoporóza, znížené libido, poruchy sexuálnej žiadostivosti, porucha hypoaktívnej sexuálnej žiadostivosti, sexuálna anhedónia, dyspareunia, vaginizmus alebo na zvýšenie početnosti alebo intenzity orgazmu.

Podlá jedného rozpracovania obsahuje kit činidlo estrogénový agonist/antagonist, estrogén a inštrukcie na podávanie činidla estrogénový agonist/antagonist a estrogén pacientovi, ktorý trpí osteoporózou, na podporu libida, na ošetrovanie dyspareunie, na ošetrovanie porúch sexuálnej žiadostivosti, na ošetrovanie poruchy hypoaktívnej sexuálnej žiadostivosti, vaginizmu alebo na zvýšenie početnosti alebo intenzity orgazmu. Činidlo estrogénový agonist/antagonist môže byť obsiahnuté v rovnakom kontejnere alebo balíčku ako estrogén alebo v inom kontejnere alebo balíčku ako estrogén.

Podlá iného rozpracovania obsahuje kit činidlo estrogénový agonist/antagonist, estrogén a progestin a inštrukcie na podávanie činidla estrogénový agonist/antagonist a estrogénu a progestinu pacientovi, ktorý trpí osteoporózou, na podporu libida, na ošetrovanie dyspareunie, na ošetrovanie porúch sexuálnej žiadostivosti, na ošetrovanie poruchy hypoaktívnej se xuálnej žiadostivosti, vaginizmu alebo na zvýšenie početnosti alebo intenzity orgazmu. Činidlo estrogénový agonist/antagonist môže byť obsiahnuté v rovnakom kontejnere alebo balíčku ako estrogén alebo progestin alebo činidlo estrogénový agonist/ antagonist, estrogén a progestin môžu byt v samostatnom kontejnere alebo balíčku.

Všetky zložky kombinácie môžu byť v rovnakom kontejnere alebo je každá vo vlastnom kontejnere. Napríklad dve alebo niekoľko zložiek môže byť v rovnakom kontejnere, pričom tretia zložka je vo vlastnom kontejnere. Vynález zahŕňa všetky variácie. Pokial sa tiež použije viac ako jedna zlúčenina rovnakého typu (to je dve alebo niekoľko činidiel estrogénový agonist/antagonist), môžu byť také zlúčeniny v rovnakej dávkovacej forme v rovnakom kontejnere alebo v rôznych dávkovacích formách v rovnakom kontejnere alebo v odlišných kontejneroch. Vynález zahŕňa všetky také variácie.

Kitom sa tu rozumie jeden alebo niekoľko kontejnerov pre farmaceutické prostriedky zahŕňajúci činidlo estrogénový agonist/antagonist, estrogén a progestin a môže tiež obsahovať rozdelené kontejnery, ako sú rozdelené fľaštičky alebo rozdelené fóliové balíčky. Kontejnery môžu mať akýkoľvek bežný tvar alebo formu, ako je v odbore známe, pričom sú vyrobené z farmaceutický prijateľného materiálu, ako sú napríklad papierové alebo lepenkové škatuľky, sklenené alebo plastové fľaštičky alebo nádobky, otvárateľné vrecká (napríklad pre tablety na vnesenie do rôznych kontejnerov) alebo blistrové obaly s jednotlivými dávkami na vytláčanie z obalu podľa terapeutického návodu. Používané kontejnery závisia od obsiahnutej presnej dávkovacej formy, napríklad lepenkové škatuľky sa nepoužívajú pre kvapalné suspenzie. Môže sa použiť viac ako jeden kontejner spoločne v jednotlivom balíčku na vyznačenie jednej dávkovacej formy. Napríklad tablety môžu byť obsiahnuté vo fľaštičke, ktorá je obsiahnutá v škatuľke.

Príkladom takého kitu sú takzvané blistrové obaly. Blistové obaly sú v obalovom priemysle dobre známe a široko sa používajú na balenie farmaceutických jednotkových dávkovacích foriem (napríklad tabliet a toboliek). Blistrové obaly sa zvyčajne skladajú z listu pomerne tuhého materiálu pokrytého fóliou, ktorá je s výhodou z priehľadného plastu. Pri baliacom procese sa v plastovej fólii vytvoria výstupky. Výstupky majú veľkosť a tvar jednotlivej zabaľovanej tablety alebo tobolky, alebo môžu mať veľkosť a tvar prispôsobený niekoľkým zabaľovaným tabletám a/alebo tobolkám. Tablety alebo tobolky sa umiestnia do jednotlivých výstupkov a list pomerne tuhého materiálu sa pritisne a spojí s plastovou fóliou v protiľahlom mieste s ohľadom na výstupky. Tablety alebo tobolky sú potom jednotlivo alebo spoločne zatavené vo výstupkoch medzi plastovou fóliou a listom. S výhodou je pevnosť listu taká, že sa tablety alebo tobolky môžu z blistrového obalu vyberať ručným tlakom na výstupky, pričom sa list otvorí v mieste plastového výstupku. Vytvoreným otvorom sa tableta alebo tobolka môže vybrať.

Môže byť žiadúce doplniť pamäťovú pomôcku, pričom taká tlačená pomôcka pre pamäť obsahuje informáciu a/alebo inštrukciu pre lekára, farmaceuta alebo pre ošetrovaného jedinca, napríklad vo forme číslic pri tablete alebo tobolke zodpovedajúcich dennému režimu, podľa ktorého sa takto vyznačené tablety alebo tobolky majú užívať alebo sa môže použiť kartička, ktorá obsahuje rovnaký typ informácií. Príkladom takej pamäťovej pomôcky je vytlačený kalendár s heslami napríklad prvý týždeň, pondelok, utorok... atď., druhý týždeň, pondelok, utorok... atď. Sú možné obdobné pamäťové pomôcky. Dennou dávkou môže by jedna tabletei alebo tobolka alebo niekoľko tabliet alebo toboliek. V prípade, že kit obsahuje oddelené prostriedky, denná dávka jedného alebo niekoľkých prostriedkov z kitu sa môže skladať z jednej tablety alebo tobolky, pričom denná dávka jedného alebo niekoľkých ďalších prostriedkov z kitu sa skladá z niekoľkých tabliet alebo toboliek.

Inou špecifickou realizáciou kitu je dispenzer určený na uvoľňovanie dennej dávky, vždy v čase, keď sa má užiť. S výhodou je dispenzer opatrený pamäťovou pomôckou na ďalšie uľahčenie dodržiavania režimu dávkovania. Ako príklad takej pamäťovej pomôcky sa uvádza mechanický počítač, ktorý udáva počet denných dávok, ktoré sa majú podať. Iným príkladom takej pamäťovej pomôcky je batériová prášková mikročipová pamäť spojená s textom z kvapalných kryštálov alebo zvukový signál, ktorý napríklad prečíta dátum poslednej odobranej dávky a/alebo pripomenie, kedy je potrebné vziať ďalšiu dávku.

Kombinácia podľa vynálezu sa s výhodou berie denne, raz, dvakrát alebo trikrát denne. Avšak kombinácie alebo zložky kombinácie sa nemusia brať denne. Napríklad činidlo estrogénový agonist/antagonist sa môže podávať raz za týždeň, raz za mesiac alebo každý ďalší deň. Žiadna zložka z kombinácie sa nemusí podávať denne. Je tiež možné, že niektoré zložky kombinácie sa môžu podávať denne, zatial čo iné sa nepodávajú denne. Výhodný spôsob podávania používa jednu dávkovaciu formy, ako je tableta alebo tobolka, podávanú raz denne.

Nasledujúci príklad vynález bližšie objasňuje, nijak však neobmedzuje. Je doplnený odkazmi na súvisiacu patentovú literatúru.

Príklad uskutočnenia vynálezu

O estrogéne bolo preukázané, že má rad priaznivých účinkov na kostrové a kardiovaskulárne systémy postmenopauzálnych žien (1). Estrogén má však tiež nežiadúce vedľajšie účinky vrátane stimulácie maternicového tkaniva (1). Tieto nepriaznivé vedľajšie účinky vedú k špatnej spolupráci medzi postmenopauzálnymi ženami (1).

Priebežne sa skúmajú ako alternatíva k estrogénu selektívne modulátory estrogénových receptorov (ŠERM) za účelom prevencie a liečenia postmenopauzálnej osteoporózy (2 až 5). Potvrdilo sa, že ŠERM pôsobí dobre na kosti vzhľadom na svoje schopnosti brániť strate kostí i zachovávať pevnosť kostí pri ovariektomizovaných potkanoch (OVX) a postmenopauzálnych ženách (2 až 5). Tieto účinky, chrániace kosti, boli dosiahnuté inhibíciou resorpcie a obratu, ktoré nastávajú v dôsledku znížených hladín estrogénu ako výsledok OVX (1, 2) alebo menopauzy.

V súčasnosti sa klinicky skúma Lasofoxifen, ktorý je vínnou soľou (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu, ako z hľadiska prevencie tak z hľadiska liečenia postmenopauzálnej osteoporózy. Už skôr autori opísali, že sa LAS viažu selektívne a s veľkou afinitou s estrogénovými receptormi a a β, čo je podobné ako väzba estradiolov (EE). Okrem toho LAS antagonizuje proliferáciu rakoviny prsníka in vivo a bunkové línie rakoviny maternice in vitro.

Účelom tejto štúdie je zistenie (a) či LAS môže antagonizovať estrogénové maternicové stimulačné efekty a (b) či môže synergizovať alebo antagonizovať. estrogénový protektívny účinok na kosti pri potkanoch OVX.

Materiál a metódy

Zvieratá a študijný program

V tejto štúdii sa použili samice potkanov Sprague-Dawley staré 5,5 mesiaca. Potkany boli podrobené buď slepej operácii alebo bilaterálnej ovariektómii. Jeden deň po operácii dostávali potkany (v denných dávkach) nosič, 17a-etanylestradiol (EE) samotný, lasofoxifen (LAS) samotný alebo kombináciu ako s EE tak s LAS počas 28 dní podľa nasledujúceho protokolu:

Skupina I slepá + nosič (0,5% metylcelulóza)

Skupina II OVX

Skupina III OVX

Skupina IV OVX

Skupina V OVX + nosič (0,5% metylcelulóza) + EE 0,03 mg/kg + LAS 0,1 mg/kg + EE 0,03 mg/kg + LAS 0,1 mg/kg

V každej skupine bolo 10 potkanov. Všetky potkany dostali subkutánne injekcie fluorescenčného markéru, kalceínu, v dávke 10 mg/kg 1/2 dňa a dva dni pred nekropsiou na stanovenie dynamických zmien kostí. Dvadsať osem dní po ošetrení boli potkany podrobené nekropsii a stanovili sa nasledujúce konečné hodnoty:

- telesná hmotnosť

- celkový cholesterol v sére (TSC)

- čistá hmotnosť maternice

- periférna kvantitatívna počítačová tomografia (pQCT)

Na snímanie stehenných kostí sa použil pQCT róntgenový prístroj (Stratec XCT Research M, Norland Medical Systems, Fort Atkinson, WI) verzia 5,40. Z každej stehennej kosti sa vyrezal plátok s hrúbkou 1 mm, približne 5 mm od vonkajšieho konca. Použil sa voxel s velkosťou 0,10 mm a rozmermi lOOx 100x1000 mikrometrov. Definovala sa kortikálna kosť a analyzovala sa obrysovým módom 2 a kortikálnym módom 4. Kortikálna obálka sa odlíšila od mäkkého tkaniva nastavením vonkajšieho prahu 349 mg/cm . Okrem toho sa sledovala kortikálna kosť pozdĺž endokortikálneho povrchu s vnútorným prahom 529 mg/cm³. Na stanovenie prítomnosti trámcovej kosti bol použitý peel mód 4. (Sub)kortikálna kosť sa odlíšila od mriežkovitej kosti o

s nastavením prahu 655 mg/cm . Prídavný koncentrický peel sa tiež použil na elimináciu (sub)kortikálnej kosti z každej analýzy. Stanovila sa trámcová a kortikálna kosť, obsah, hustota a plocha. Repozícia viedla k presnosti od 0,99 do 3,49 %.

- približná tibiálna metafýzna, mriežkovitá histomorfometria

V narkóze sa vybrali tíbie a odstránilo sa tkanivo. Približná časť tíbie sa fixovala v 70% etanole, dehydrovala sa v odstupňovanej koncentrácii etanolu, zbavila sa tuku v ace tóne a zaliala do metakrylátu. Odobrali sa rezy 4 a 10 μη na stanovenie niekoľkých histomorfometrických parametrov pri použití zariadenia Image Analysis Systém (Osteomeasure, Inc. Atlanta, GA). 10 μιη zostalo nezafarbených, zatiaľ čo 4μπι rez bol vyfarbený modifikovaným Massonovým trichrómovým farbivom (5, 6, 7).

Štatistika

Prírastok hmotnosti

Výsledkom OVX je významný vyšší zisk (+146%) v porovnaní so slepými kontrolami. Výsledkom EE, LAS a spoločného podávania je prírastok hmotnosti, ktorý bol pri obidvoch významne nižší ako pri slepej a pri OVX kontrole. Okrem toho potkany ošetrené LAS alebo LAS i EE pribrali podstatne menej ako potkany ošetrené EE samotným.

Celkový cholesterol v sére

OVX spôsobuje významný nárast TSC oproti slepým kontrolám. Ošetrenie EE úplne zabraňuje tomuto nárastu. LAS nielen zabránil OVX-vyvolanému nárastu TSC, ale tiež významne znížil TSC pod úroveň ako slepých kontrol, tak potkanov ošetrených EE. Potkany ošetrené ako EE tak LAS vykázali významné zníženie TSC v porovnaní so slepými a OVX kontrolami.

Mokrá hmotnosť maternice

Mokrá hmotnosť maternice bola významne nižšia pri OVX kontrolách v porovnaní so slepými kontrolami. Ošetrenie EE pri potkanoch OVX zachovalo mokrú hmotnosť maternice na rovnakej úrovni ako pri slepých kontrolách. Pri skupine LAS a spoločne ošetrovaných bola mokrá hmotnosť maternice významne vyššia ako pri OVX kontrolách, avšak významne nižšia ako pri slepých kontrolách a pri potkanoch OVX ošetrených EE. Tieto výsledky uká žali, že LAS blokoval agonistické účinky EE v materniciach potkanov OVX.

pQCT distálnej stehennej kosti

Výsledkom OVX bol významný pokles celkovej hustoty a kortikálneho obsahu. EE alebo LAS samotný alebo spoločné podávanie EE a LAS úplne zabránilo OVX-vyvolanému poklesu týchto parametrov .

Kostová hmotnosť pri skupine so spoločným podávaním sa nelíšila od hmotnosti kostí potkanov OVX ošetrovaných EE a LAS samotným, čo naznačuje, že nie je synergický alebo antagonistický účinok na hmotnosť kostí, keď sú EE a LAS podávané v kombinácii pri ich plne účinných dávkach.

Dynamická histomorfometria Proximal Tibial Metaphysis

V porovnaní so slepými kontrolami, vyvoláva OVX významný nárast počtu osteoklastov (Oc.N/BS), povrchu osteoklastov (Oc.S/BS), miery ukladania minerálov (MAR) mineralizovaného povrchu (MS/BS) a miery vytvárania kosti (BFR/BS). Ošetrovanie potkanov OVX samotným EE, samotným LAS úplne zabránilo týmto zmenám. Nebol významný rozdiel uvedených parametrov medzi slepými kontrolami a potkanmi OVX ošetrovanými samotným EE a samotným LAS alebo kombináciou EE a LAS. Tieto výsledky naznačujú, že nie je synergický alebo antagonistický efekt na hmotnosť kostí, keď sú EE a LAS podávané v kombinácii pri ich plne účinných dávkach.

Súhrn a závery

- LAS samotný, EE samotný alebo kombinácia LAS a EE úplne zabraňujú strate kostovej hmoty, keď sú EE a LAS podávané v kombinácii v ich plne účinných dávkach.

- Prevencia straty kosťovej hmoty pri potkanoch ošetrovaných lasofoxifenom (OVX) sa dosahuje inhibíciou kosťovej resorpcie (zníženým počtom a povrchom osteoklastov) a kosťovej obnovy (zníženej rýchlosti tvorby kosti/povrchu) spojenej s OVX. Mechanizmus tkanivovej hladiny pre ochranné účinky kostí EE a LAS sa javia ako podobné.

- Neboli pozorované žiadne synergické alebo antagonistické účinky v kosťovej hmote a dynamické histomorfometrické parametre pri spoločnom podávaní EE a LAS.

- LAS antagonizuje javy hypertrofie maternice vyvolané EE, keď je spoločne podávaný potkanom OVX.

- Autorove údaje podporujú stratégiu používania ŠERM na antagonizovanie účinkov estrogénu na maternicu, avšak zachováva ochranný účinok estrogénu na kosti pri liečení postmenopauzálnej osteoporózy.

Odkazy na literatúru

1. Lobop A. Benefits and risks of estrogen replacement therapy. Am J. Obstet Gynecol 173 str. 982 až 990, 1995.

2. Bryant HU, Glasebrook AL, Yang NN, Sato M. A pharmacological review of raloxifene, J. Bone Miner Metab 14, str. 1 až 9, 1996.

3. Ke HZ, Chen HK, Simmons HA, Qi H, Crawford DT, Pirie CM, Chidsey-Frink KL, Ma YF, Jee WSS, Thompson DD. Comparative effects of droloxifene, tamoxifen, and estrogen on bone, sérum cholesterol and uterine histology in the ovariectomized rat model. Bone 20, str. 31 až 39, 1997.

4. Cosman F, Lindsay R. Selective estrogen receptor modulators: clinical spectrum. Endocrine Review 20, str. 418 až 434 1999.

5. Ke HZ, Paralkar VM, Grasser WA, Crawford DT, Qi H, Simmons HA, Pirie CM, Chidsey-Frink KL, Owen TA, Smock SL, Chen HK, Jee WSS, Cameron KO, Rosati RL, Brown TA, DaSilva Jardine P, Thompson DD. Effects of CP-336-156, a new, nonsteroidal estrogen agonist/antagonist on bone, sérum cholesterol, uterus and body composition in rat models. Endocrinology 139, str. 2068 až 2076, 1998.

6. Barón R, Vignery A, Neff L, Silverglate A, Maria AS.

Processing of undecalcified bone specimens for bone histomorphometry. In: Recker RR. (vydavateľ) Bone Hiostomorphometry: Techniques and Interpretation. CRC Press, Boca Raton, FĽ, str. 13 až 36, 1983.

7. Parfitt AM, Drtezner MK, Glorieux FH, Kanis JA, Malluche H., Meunier PJ, Ott SM, Recker RR. Bone Histomorphometry: standardization of nomenclature, symbols and units. J. Bone Miner Res 2 str. 595 až 610, 1987.

8. Jee WSS, Inoue J. Jee KW, Haba T. Histomorphometric essay of the growing long bone. In: Takahashi H. (vydavateľ) Handbook of Bone Morphology. Nishimusa, Niigata City, Japan str. 101 až 122, 1983.

Priemyselná využiteľnosť

Kombinácia (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu alebo jeho netoxickej farmakologicky prijateľnej adičnej soli s kyselinou, estrogénu a prípadne progestinu na výrobu farmaceutického prostriedku a kitu na ošetrovanie chorôb a porúch súvisiacich so zmenami hormonálnych hladín.

Claims (15)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Farmaceutický, prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin~l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol alebo jeho farmakologicky prijateľnú adičnú sol s kyselinou a estrogén.
2. 2. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol vo forme tartrátovej soli.
3. 3. Spôsob ošetrovania osteoporózy, vyznačujúci sa t ý m, že sa pacientovi, ktorý také ošetrenie potrebuje, podáva terapeuticky účinné množstvo (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu alebo jeho farmakologicky prijateľnej adičnej soli s kyselinou a estrogénu.
4. 4. Spôsob ošetrovania osteoporózy, vyznačujúci satým, že sa pacientovi, ktorý také ošetrenie potrebuje, podáva terapeuticky účinné množstvo (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu alebo jeho farmakologicky prijateľnej adičnej soli s kyselinou, estrogénu a progestínu.
5. 5. Spôsob podporovania libida, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi, ktorý také ošetrenie potrebuje, podáva terapeuticky účinné množstvo (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-1-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu alebo jeho farmakologicky prijateľnej adičnej soli s kyselinou a estrogénu.
6. 6. Spôsob podporovania libida, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi, ktorý také ošetrenie potrebuje, podáva terapeuticky účinné množstvo (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-1-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu alebo jeho farmakologicky prijateľnej adičnej soli s kyselinou a estrogénu a progestinu.
7. 7. Spôsob ošetrovania poruchy hypoaktívnej sexuálnej žiadostivosti, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi, ktorý také ošetrenie potrebuje, podáva terapeuticky účinné množstvo (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu alebo jeho farmakologicky prijateľnej adičnej soli s kyselinou a estrogénu.
8. 8. Spôsob ošetrovania poruchy hypoaktívnej sexuálnej žiadostivosti, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi, ktorý také ošetrenie potrebuje, podáva terapeuticky účinné množstvo (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-

   -5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu alebo jeho farmakologicky prijatelnej adičnej soli s kyselinou, estrogénu a progestinu.
9. 9. Spôsob ošetrovania poruchy sexuálnej žiadostivosti, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi, ktorý také ošetrenie potrebuje, podáva terapeuticky účinné množstvo (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu alebo jeho farmakologicky prijatelnej adičnej soli s kyselinou a estrogénu.
10. 10. Spôsob ošetrovania poruchy sexuálnej žiadostivosti, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi, ktorý také ošetrenie potrebuje, podáva terapeuticky účinné množstvo (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenylJ-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu alebo jeho farmakologicky prijatelnej adičnej soli s kyselinou, estrogénu a progestinu.
11. 11. Spôsob ošetrovania dyspareunie, vyznačujúci sa t ý m, že sa pacientovi, ktorý také ošetrenie potrebuje, podáva terapeuticky účinné množstvo (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu alebo jeho farmakologicky prijatelnej adičnej soli s kyselinou a estrogénu.
12. 12. Spôsob ošetrovania dyspareunie, vyznačujúci sa t ý m, že sa pacientovi, ktorý také ošetrenie potrebuje, podáva terapeuticky účinné množstvo (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu alebo jeho farmakologicky prijatelnej adičnej soli s kyselinou, estrogénu a progestinu.
13. 13. Spôsob zvyšovania frekvencie a intenzity orgazmu, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi, ktorý také ošetrenie potrebuje, podáva terapeuticky účinné množstvo (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu alebo jeho farmakologicky prijatelnej adičnej soli s kyselinou a estrogénu.
14. 14. Spôsob zvyšovania frekvencie a intenzity orgazmu, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi, ktorý také ošetrenie potrebuje, podáva terapeuticky účinné množstvo (-)-cis-6-fenyl-5-[ 4- (2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu alebo jeho farmakologicky prijatelnej adičnej soli s kyselinou, estrogénu a progestin.
15. 15. Spôsob ošetrovania vaginizmu, vyznačujúci sa t ý m, že sa pacientovi, ktorý také ošetrenie potrebuje, podáva terapeuticky účinné množstvo (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu alebo jeho farmakologicky prijatelnej adičnej soli s kyselinou a estrogénu.