KR100485856B1 - 테스토스테론 증가에 반응할 수 있는 상태에 대한 치료 조성물 및 방법 - Google Patents

테스토스테론 증가에 반응할 수 있는 상태에 대한 치료 조성물 및 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 체내 테스토스테론 수준의 증가에 반응할 수 있는 상태의 치료에 유용한 제약 조성물 및 방법 그리고 체내 테스토스테론 수준의 증가에 반응할 수 있는 상태의 치료를 위한 약물을 제조하기 위해 에스트로겐 작동제/길항제를 사용하는 것에 관한 것이다. 이 조성물은 에스트로겐 작동제/길항제 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제로 이루어진다. 이러한 조성물들은 남성 환자의 성기능 장애 및 폐경기후 여성을 포함한 여성 환자의 소심증(timidity)을 치료하는 데 효과적이며, 폐경기후 여성을 포함한 여성 환자의 성욕을 증가시키는 데 효과적이다. 성기능 장애를 갖는 남성 환자의 경우, 상기 조성물은 또한 시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트(cGMP) 증가제인 화합물을 포함할 수 있다. 추가적으로, 상기 조성물은 병인이 테스토스테론 결핍의 결과인 상태 또는 체내 테스토스테론 수준을 증가시킴으로써 개선될 수 있는 상태에도 효과적이다. 본 발명의 방법은 성기능 장애를 갖는 남성 환자 및 폐경기후 여성을 포함한 여성 환자의 소심증을 치료 및 폐경기후 여성을 포함한 여성 환자의 성욕을 증가시키는 치료를 포함한다. 상기 치료 방법은 테스토스테론 투여와 연관된 부작용이 같이 일어날 경향을 실질적으로 감소시키면서 효과적이다.

Description

테스토스테론 증가에 반응할 수 있는 상태에 대한 치료 조성물 및 방법{Compositions And Methods Of Treatment For Conditions Responsive To Testosterone Elevation}
발명이 속하는 기술분야
본 발명은 남성 환자의 성기능 장애, 폐경기후 여성을 포함한 여성 환자의 성욕 저하 및 폐경기후 여성을 포함한 여성 환자의 소심증을 포함한 테스토스테론 투여에 반응할 수 있는 상태를 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 이 조성물 및 방법은 에스트로겐 작동제 / 길항제 화합물을 사용한다.
종래기술
중요 안드로겐인, 테스토스테론은 고환, 난소 및 부신 피질에서 합성된다. 순환하면서, 테스토스테론은 2 군의 스테로이드(대부분의 안드로겐 기능(action)의 세포내 매개체로서 기능하는 5α-환원된 안드로겐 및 몇가지 안드로겐 효과를 증강시키고 다른 것들을 블록시키는 에스트로겐)을 형성시키기 위한 프로호르몬으로서 작용한다. 따라서 내인성 안드로겐의 기능의 순효과는 분비된 호르몬(테스토스테론), 그것의 5α-환원된 대사산물(디히드로테스토스테론 및 그의 에스트로겐 유도체(에스트라디올))의 효과의 합이다. 적절한 육체적 발전 및 생리학적 생체항상성을 위해서 충분한 양의 이러한 호르몬이 필요하다. 이러한 호르몬들이 부족하거나 부재하면 테스토스테론 결핍에 기인한 병리학적 상태가 발생할 수 있고 이것은 테스토스테론 치환에 의해 치료될 수 있다. 다른 상태들도 내인성 테스토스테론의 보충에 의해 치료되거나 개선될 수 있다.
테스토스테론 증가에 반응할 수 있는 상태는 여성에게서 폐경의 결과로 나타날 수 있다. 폐경은 미국에서 평균 50 내지 51 세에 자연적으로 발생한다. 난소가 나이가 듦에 따라서, 뇌하수체 생식선자극호르몬(여포 자극 호르몬[FSH] 및 황체형성호르몬 [LH]) 감소에 반응하여 처음에 더 짧은 여포 단계(따라서 더 짧은 월경 주기)를 초래하고, 배란 횟수가 줄어들고, 프로게스테론 생산이 감소하고 주기가 더 불규칙해진다. 결국, 여포가 반응하지 못하고 에스트로겐 생산을 하지 않는다. 여성이 생식 단계를 잃게 되는 이 전이 단계는 폐경 전에 시작된다. 많은 사람들이 이러한 단계를 폐경이라고 지칭하지만 클리막테릭(climacteric) 또는 페리메노포즈(perimenopause)라고 명명된다.
조기 폐경은 40 세 이전에 발생하는 원인이 밝혀지지 않은 난소 기능 장애를 지칭한다. 그것은 담배, 고지대에서의 생활 또는 영양 부족 상태와 연관지을 수 있다. 인공 폐경은 난소 절제술, 화학 치료, 골반의 방사선 또는 난소 혈액 공급을 악화시키는 임의의 과정에 기인할 수 있다.
클리막테릭의 증상은 나타나지 않는 경우부터 심각한 경우까지 있다. 여성의 75 %가 안면 홍조(안면 홍조(flush)) 및 혈관 운동신경의 불안정에서 파생하는 발한을 겪는다. 대부분의 여성은 1 년 이상 안면 홍조를 겪으며, 25 내지 50 %의 여성은 5 년 이상 겪는다. 이러한 여성은 따뜻함 또는 뜨거움을 느끼며 때때로 땀을 많이 흘릴 수 있다. 피부, 특히 머리 및 목의 피부가 빨갛게 되고 따뜻해진다. 안면 홍조는 30 초 내지 5 분까지 지속될 수 있는데 이어서 오한을 느낄 수 있다. 안면 홍조의 혈관 운동 신경 증상은 LH 펄스의 개시와 일치하지만, LH가 증가하는 모든 경우가 안면 홍조와 관련되는 것은 아니며 LH 펄스의 시상하부(hypothalamic) 제어가 안면 홍조의 시상하부 제어와 독립적이라는 것을 암시한다. 이러한 독립성은 뇌하수체 기능 장애를 겪었고, LH 및/또는 FSH를 분비하지 않는 여성에게서 연면 홍조가 발생하는 것에 의해 확인된다.
정신적 및 감정적 증상들(예: 피로, 흥분, 불면증, 주의산만, 의기소침, 기억력 저하, 두통, 걱정, 불안, 소심증)이 발생할 수 있다. 재발성 안면 홍조에 의한 수면 중단은 피로 및 흥분을 조장한다. 간헐적인 현기증(dizziness), 지각이상(paresthesia), 심계항진(palpitation), 빈맥(tachycardia) 또한 일어날 수 있다. 구역질, 변비, 설사, 관절통, 근육통, 수족 냉증, 체중 증가 또한 일반적이다.
에스트로겐이 크게 감소하면 하부 생식관에서 큰 변화를 일으킨다; 예를 들면, 질 점막 및 질 피부가 얇아지고, 정상적인 박테리아 세균군이 변화하고, 소음순, 클리토리스, 자궁 및 난소의 크기가 감소한다. 질 점막염(위축성 질염)은 점막이 진홍색 외관을 갖게 할 수 있고, 잦은 소변 및 급한 소변, 질 건조 및 성교불쾌증(dyspareunia)을 초래할 수 있다. 여성들은 자궁 근육의 정상 상태를 잃는 경향 및 요실금, 방광염 및 질염이 발생하는 경향이 있다.
남성의 경우, 테스토스테론 증가에 반응할 수 있는 상태는 고환정체, 양측 휨(bilateral torsion), 고환염, 고환 소실 증후군(vanishing testis syndrome) 또는 고환절제술, 클라인펠터 증후군(Klinefelter's syndrome), 화학 치료 또는 알콜 또는 중금속에 의한 독성 피해에 기인한 고환 기능 장애를 포함하는 원발성 성기능저하증(선천적 또는 후천적)에 의해 유발될 수 있다. 남성의 경우 이러한 상태는 또한 속발성 고나도트로핀 결핍성, 성기능저하증(선천적 또는 후천적)--원인불명의(idiopathic) 고나도트로핀 또는 황체형성호르몬유리호르몬(LHRH) 결핍증, 또는 종양, 외상 또는 방사선으로부터의 뇌하수체 시상하부 손상에 의해 유발될 수 있다. 이러한 남성들은 관련된 고나도트로핀 증가 없이 낮은 혈청 테스토스테론 농도를 갖는다.
성적 반응 주기는 미묘하고 균형잡힌 교감신경 계 및 부교감신경계 사이의 상호 작용에 의해 매개된다. 혈관울혈(vasocongestion)은 주로 부교감신경계(콜린작동성) 격발(outflow)에 의해 매개되고; 오르가즘은 주로 교감신경계(아드레날린 작동성)이다. 사정(ejaculation)은 거의 모두 교감신경계이고; 누정(emission)은 교감신경계 및 부교감신경계의 자극과 관련된다. 이러한 반응들은 대뇌 피질 영향에 의해 또는 호르몬, 신경 또는 혈관계 메카니즘 악화에 의해 쉽게 억제될 수 있다. β-아드레날린작동성 블록커들은 오르가즘 동안의 누정, 사정 및 회음부 근육(perineal muscle) 수축을 비동기화시킬 수 있고, 세로토닌 작동제가 종종 욕구와 오르가즘에 간섭한다.
성적 반응 장애는 하나 이상의 주기 단계와 연관될 수 있다. 비록 각각이 별개로 영향을 받게 되더라도, 일반적으로, 욕구, 각성 및 쾌락의 주관적 요소와 행위, 혈관울혈 및 오르가즘의 객관적 요소 모두 교란된다.
성기능 장애는 평생(효과적인 행위가 한 번도 없는 경우 : 일반적으로 정신적 갈등에 기인) 또는 후천적(정상적인 기능의 기간 후에)일 수 있고; 일반적이거나 또는 특정 상황 또는 특정 상대에 한정될 수 있고; 전적 또는 부분적일 수 있다.
음경 발기는 극단적으로 해면체(corpora cavernosa) 쌍 내의 사인곡선형 공간과 동맥의 혈관확장을 초래하는 신경정신적 자극에 의해 유발된다. 발기는 정상적으로 성적 욕구(또는 리비도) 후에 일어나며, 성적 욕구는 부분적으로 안드로겐-의존성 정신적 요인에 의해 조절된다. 남성에게 있어서 밤 및 낮의 자발적인 발기는 안드로겐 결핍으로 억제되고, 발기는 에로틱한 자극에 대한 반응으로 오랜 기간 계속될 수 있다. 따라서, 고환 안드로겐의 계속되는 작용은 정상적인 리비도에 요구되는 것으로 보이지만 발기 메카니즘 자체에 요구되는 것은 아닌 것으로 보인다.
음경은 교감신경, 부교감신경 및 체벽 섬유(somatic fiber)에 의해 자극된다. 음경의 배면 신경의 체벽 섬유는 음경 피부 및 귀두로부터 외음부 신경을 통해서 S2-S4 배면(dorsal) 근 신경절에 감각적 충동을 전달함에 의한 발기 반사의 구심성(afferent) 사지(limb)를 구성한다. 음경 골간 피부에서의 소체형 말단과 달리, 귀두에서의 대부분의 구심성 신경들은 유리(free) 신경 말단에서 끝난다. 원심성(efferent) 사지는 부교감신경 신경절전(preganglionic) 섬유와 함께, 골반 신경에서 골반총(plexus)으로 가는 S2-S4로부터 시작한다. T11-L2의 중간외측의(intermediolateral) 회색 영역으로부터 나타나는 교감신경 섬유는 척추주위의(paravertebral) 교감신경 쇄 신경절, 상부 하복부 총 및 하복부 신경을 통해 지나가고, 부교감 신경 섬유와 함께 골반총으로 들어간다.
외음부 신경에서 좌골해면체 및 구해면체 근육으로 가는 S3-S4 체벽 원심 섬유 및 부고환, 수송관(vas deferens), 정액의(seminal) 소포(vesicle) 및 방광(bladder)의 내부 괄약근(sphincter)의 평활근이 사정시에 이러한 구조들의 리드믹한 수축을 매개한다.
골반총에 일체화된 자율 신경 충동은 음경을 해면체 신경(이것은 요도 바로 옆에 있는 골반층 근육을 삽입하기 전에 전립선의 후측방 면을 따라 간다)을 통해서 돌출시킨다. 요도막에서 떨어져서, 일부의 섬유가 해면체(corpus spongiosum) 안으로 들어가고, 한편 그 나머지는 외음부 동맥의 최종 가지와 함께 해면체(corpora cavernosa)로 들어간다.
뇌는 음경 기능을 제어하는 척수 반사 경로에 대해서 중요한 조절 기능을 한다. 여러가지 시각적, 청각적, 후각적 및 상상적 자극이 피질성의, 시상의, 후각뇌의 및 중간의 시신경교차전방의-전방의 시상하부 영역에 대한 사지의 입력을 포함하는 발기 반응을 유도하며, 시신경교차전방의-전방의 시상하부 영역은 종합 센터로 기능한다. 편도양의 복합체와 같은 뇌의 다른 영역들은 성기능을 억제할 수 있다.
비록 부교감신경계가 발기의 제1 요인이지만, 음경의 발기 변형은 혈관계의 현상이다. 해면체내의 동맥, 세동맥 및 사인곡선형 공간의 이완 상태에서, 해면체가 이러한 구조들의 벽에서 평활근의 교감신경-매개 수축 때문에 죄어진다. 사인곡선형 및 해면체를 둘러싸고 있는 빽빽한 백색막 사이의 세정맥은 자유롭게 도출 정맥으로 열린다. 사인곡선형 평활근의 이완이 사인곡선형 부분의 팽창 및 주변의 저항의 감소로 이어질 때 발기가 시작되며 이때 내부 외음부 및 해면체 동맥을 통한 동맥 혈류가 급격히 증가한다. 사인곡선형 시스템의 팽창은 백색막의 내부 표면에 대해서 세정맥을 압축하고, 정맥 폐색을 유발한다. 해면체 내의 압력이 증가하여 딱딱해진다; 사인곡선형 공간이 완전히 팽창하지 않으면 완전히 딱딱해지지 않는다.
아드레날린 작동성-유도성 상태가 주로 논아드레날린작동성-논콜린작동성 (NANC) 신경전달물질 산화 질소(NO)의 합성 및 방출에 의해 사인곡선형 이완을 하게하는 천추의 부교감신경 자극에 의해 길항될 때 발기가 일어난다. 혈관 내피로부터의 NO의 아세틸콜린-의존성 방출의 기여는 불확실하다. 분리된 해면체 스트립(내피 없이 또는 내피와 함께)의 시험관내 전기적 자극은 아드레날린작동성 및 콜린작동성 블록커에 저항하는 신경 말단 내에 신경전달물질을 방출함으로써 사인곡선형 이완을 가져온다. NO 또는 구아노신 모노포스페이트(GMP)의 합성의 저해제 및 산화질소 포착제가 사인곡선형 이완을 막는다. 혈관작동성 장 펩티드(VIP) 및 칼시토닌 유전자-관련 펩티드(CGRP)를 포함한 해면체 조직 내에서 발견되는 여러 종류의 뉴로펩티드는 음경에 주사되었을 때 비대성을 초래하지만 생리학적 역할은 불확실하다. cGMP 증가제는 비대성을 자극하거나 용이하게 한다. cGMP에 작용하는 포스포디에스테라제 효소를 막거나 저해하는 어떤 화합물들은 불능에 대해서 경구적으로 효과적인 치료인 것으로 밝혀졌다. 노르에피네프린은 아드레날린 작동성 축소 메카니즘에서 중요한 역할을 한다.
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정액의 방출은 교감신경계의 제어하에 있다. 누정은 부고환, 수송관, 정액 소체 및 정액 유체가 전립선 요도로 들어가도록 하는 전립선의 α-아드레날린 작동성-매개 수축에 기인한다. 수반하여 방광 목이 닫힘으로써 정액의 방광으로의 역류를 막고, 전방에의 사정은 좌골해면체 및 구해면체 근육을 포함한 골반 층의 근육의 수축에 기인한다.
오르가즘은 정신감각적 현상이며 그 안에서 골반 근육의 리드믹한 수축이 기분좋게 인식된다. 오르가즘은 발기 또는 사정 없이 또는 역류 사정의 존재하에서도 발생할 수 있다.
오르가즘 및 사정 후의 축소는 완전히 이해되지 않고 있다. 추측하건대, 사인곡선형 공간의 혈관의 활성 톤이 평활근의 수축(주로 아드레날린-매개)에 의해 회복되고, 이것은 음경으로의 혈류 유입을 감소시키고 발기 조직을 비우는 것을 촉진한다. 오르가즘 후에, 나이, 신체적 조건, 정신적 요인에 따라 지속 시간이 달라지는 무반응기가 있고, 이 기간 동안 발기 및 사정은 억제된다(McConnell J. D. and Wilson J.D., Impotence, Chapter 51, in Harrison's Principles of Internal Medicine, 14th ed., 1998).
성기능 장애가 있는 남성은 단일 또는 조합으로 여러가지 불만을 제시한다: 욕구(리비도) 감소, 발기 불능 또는 발기 유지 불능, 사정 장애, 조루 또는 오르가즘 도달 장애. 성기능 장애는 전신 질병 또는 그의 치료, 특정 비뇨기 또는 내분비계 장애 또는 정신적 장애에 대해서 부차적일 수 있다. 예전에는 발기 불능 남성의 대다수가 그 장애에 대해서 정신적 병인을 가지고 있는 것으로 생각되었지만, 지금은 대부분의 불능 남성들이 잠재적인 기관(organic) 질병의 요소를 갖는 것으로 믿어진다. 불능은 발기, 사정 또는 이 둘의 달성에 실패하는 것이다.
성욕 또는 리비도의 감퇴는 안드로겐 결핍(뇌하수체 또는 고환 질병에 기인), 정신적 장애 또는 일부 유형의 처방된 또는 습관적으로 남용된 약물에 기인할 수 있다. 안드로겐 결핍의 가능성은 혈장 테스토스테론 및 고나도트로핀을 측정하여 시험할 수 있다. 정상적인 발기 기능을 위해 요구되는 최소 테스토스테론 수준은 알려져 있지 않다. 성기능저하증(Hypogonadism)은 또한 정액 소체 및 전립선에 의한 사정액의 감소에 2차적인 누정의 부재를 초래할 수 있다.
발기 불능의 기관적 원인은 내분비, 약물, 국부적, 신경병학적 및 혈관 원인으로 분류될 수 있다. 심각한 우울증의 경우를 제외하고, 심인성 불능인 남성은 보통 정상적인 야간 및 새벽 발기를 한다. 매우 어렸을 때부터 80년 동안 정상적인 수면 동안 발기하게 된다. 이 현상(수면중 음경 비대(NPT)라고 불림)은 빠른 안구 운동 수면 중에 일어나며, NPT의 총 시간은 하루밤에 평균 100 분이다. 따라서, 불능 남성이 어떤 조건(종종 아침에 일어나서)하에서 딱딱한 발기를 한 적이 있으면, 발기를 매개하는 원심성 신경학적 및 순환계가 손상되지 않은 것이다.
만약 수면중 발기 이력이 의심스럽다면, NPT를 공식적으로 수면 실험실에서 변형 게이지를 사용하여 측정할 수 있고 또는 비공식적으로 기록계에 부착하여, 스냅 게이지 또는 홈 모니터에 의해 측정할 수 있다. 비록 잘못된 부정적인 결과 및 잘못된 긍정적인 결과가 나올 수 있지만, 이 절차는 심인성 및 기관성 불능을 구별하는 것을 돕는다. 혈관인성 불능 환자는 충분히 딱딱해지지 않고 음경이 어느 정도 비대해질 수 있으며, 이것은 잘못된 긍정적인 NPT 시험 결과를 낳는다. NPT 시험에 대한 대안은 시각적 성 흥분 시험이며, 이것은 실험실에서 에로틱 비디오 테이프물을 사용하여 변형 게이지로 발기를 모니터한다.
남성 성기능 장애 환자의 치료를 위해서, 본 발명의 조성물을 단독으로 또는 cGMP 증가제와 함께 투여할 수 있다. cGMP 수준을 올리는 제제는 공지되어 있고 여러 메카니즘 중 임의의 메카니즘을 통해서 작용할 수 있다. cGMP 분해에 주로 관련된 효소를 선택적으로 억제하는 제제, 예를 들면, cGMP-의존성 포스포디에스테라제는 하나의 예를 구성한다.
특히, 시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 포스포디에스테라제(cGMP PDE) 억제제는 편도염, 고혈압 및 충혈성 심장마비와 같은 상태의 치료를 위한 심혈관성 제제로 널리 알려져 있다. 더 최근에, 유형 V 포스포디에스테라제(cGMP PDEv)를 억제할 수 있는 cGMP PDE 억제제가 불능의 치료에, 중요한 것은 경구 투여에 의해, 효과적이라는 것이 알려졌다. 예를 들면, 공개 번호 WO 94/28902인 PCT/EP94/01580가 있고 특히 미국이 지정국으로 되어 있고 본원에 참고문헌으로 포함되어 있다.
본 발명의 조성물 및 방법은 체내 테스토스테론 수준의 증가에 반응할 수 있는 병리학적 상태를 치료, 개선 또는 예방하기 위하여 기능한다. 체내 테스토스테론 증가는 일반적으로 혈액, 혈청, 혈장 또는 작용 부위에서 측정할 수 있다. 어떠한 단일 이론에 의해 제한됨이 없이, 본 발명의 조성물의 투여는 체내 테스토스테론 수준의 증가에 반응할 수 있는 병리학적 상태를 치료, 개선 또는 예방하기 위하여 체내 테스토스테론 수준의 증가를 초래한다고 믿어진다.
발명의 개요
본 발명은 체내 테스토스테론 수준의 증가에 반응할 수 있는 상태의 치료에 유용한 제약 조성물에 관한 것이다. 이 조성물은 에스트로겐 작동제/길항제 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제로 이루어진다. 이러한 조성물들은 남성 환자의 성기능 장애 및 폐경기후 여성을 포함한 여성 환자의 소심증(timidity)을 치료하는 데 효과적이며, 폐경기후 여성을 포함한 여성 환자의 리비도를 증가시키는 데 효과적이다. 성기능 장애를 갖는 남성 환자의 경우, 상기 조성물은 또한 일종의 시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트(cGMP) 증가제인 화합물을 포함할 수 있다. 추가적으로, 상기 조성물은 병인이 테스토스테론 결핍의 결과인 상태 또는 체내 테스토스테론 수준을 증가시킴으로써 개선될 수 있는 상태에도 효과적이다.
본 발명의 두번째 측면은, 체내 테스토스테론 수준을 증가시키는 치료에 반응할 수 있는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 성기능 장애를 갖는 남성 환자 및 폐경기후 여성을 포함한 여성 환자의 소심증을 치료 및 폐경기후 여성을 포함한 여성 환자의 리비도를 증가시키는 치료를 포함한다. 성기능 장애를 갖는 남성 환자를 치료하는 경우에, 이 방법은 cGMP 증가제를 함께 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 세번째 측면은 테스토스테론 증가에 반응할 수 있는 상태의 치료 조성물 및 방법이 테스토스테론 투여와 연관된 부작용이 같이 일어날 경향을 실질적으로 감소시키는 것이다.
네번째 측면으로서, 본 발명은 체내 테스토스테론 수준의 증가에 반응할 수 있는 신체적 상태로 시달리거나 의심되는 소비자가 사용하기 위한 키트를 제공한다. 이 키트는 a) 에스트로겐 작동제/길항제 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물; 및 b) 상기 제약 조성물을 체내 테스토스테론 수준의 증가에 반응할 수 있는 신체적 상태를 치료하기 위하여 사용하는 방법을 기술한 지침을 포함한다. 이 지침은 또한 상기 키트가 테스토스테론 투여와 연관된 부작용이 같이 일어날 경향을 실질적으로 감소시키면서 테스토스테론 민감성 상태의 치료를 위한 것이라는 것을 나타낼 수 있다. 테스토스테론 증가에 반응할 수 있는 상태는 남성 환자의 성기능 장애 및 폐경기후 여성을 포함한 여성 환자의 소심증 및 폐경기후 여성을 포함한 여성 환자의 리비도의 증가를 포함한다. 본 발명은 또한 치료적으로 효과적인 양의 에스트로겐 작동제/길항제 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 제1 단위 투여 형태 안에 포함하며, 임의적으로 a) 치료적으로 효과적인 양의 cGMP 증가제 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 제2 단위 투여 형태에 포함하는 키트를 제공한다.
다섯번째 측면으로서, 본 발명은 체내 테스토스테론 수준의 증가에 반응할 수 있는 상태의 치료를 위한 약물의 제조를 위한 에스트로겐 작동제/길항제의 용도를 제공한다. 이러한 상태는 남성 환자의 성기능 장애 및 폐경기후 여성을 포함한 여성 환자의 소심증 및 폐경기후 여성을 포함한 여성 환자의 리비도 증가를 포함하며, 이러한 것들은 테스토스테론 투여와 연관된 부작용이 같이 일어날 경향 없이 상기 약물로 치료할 수 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 테스토스테론 증가에 반응할 수 있는 상태의 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 다른 식으로 명기하지 않았으면, 하기 용어들은 다음과 같은 의미를 갖는다:
본원에서 사용된 "치료"라는 용어는 예방(예 : 예방(prophylactic)), 치료 또는 일시적으로 완화하는 처치를 포함하며 본원에서 사용된 "치료하는"이라는 용어 또한 예방, 치료 및 일시적으로 완화하는 처치를 포함한다.
"환자"는 본 발명의 조성물, 방법 및 키트로 치료할 수 있는, 인간을 포함한 동물이다. "환자" 또는 "환자들"이라는 용어는 한쪽 성이 명기되어 있지 않으면 남성 및 여성을 모두 지칭하는 것이다.
에스트로겐 작동제/길항제 및/또는 cGMP 증가제의 조합의 "함께 투여"는 이러한 성분들이 하나의 조성물로서 또는 조성물의 일부로서, 단일 투여 형태로서 함께 투여될 수 있다는 것을 의미한다. "함께 투여"는 또한 에스트로겐 작동제/길항제 및/또는 cGMP 증가제를 별도로 그러나 상기 치료 프로그램 또는 레지멘의 일부로서 투여하는 것을 포함한다. 이 성분들은 본질적을 동일한 시점에 반드시 투여될 필요는 없으나 만일 그런 것이 바람직하다면 그렇게 할 수 있다. 따라서, "함께 투여"는, 예를 들면, 에스트로겐 작동제/길항제 및/또는 cGMP 증가제를 별도로 투여 또는 별개의 투여 형태로 그러나 동시에 투여하는 것을 포함한다. "함께 투여"는 또한 다른 시간에 임의의 순서로 별도 투여하는 것을 포함한다. 예를 들면, 적절한 경우에는 환자가 아침에 치료의 하나 이상의 성분을 먹고 밤에 다른 하나 이상을 먹을 수도 있다.
"테스토스테론 수준의 증가에 반응할 수 있는 상태"는 테스토스테론 결핍에 의해 유발되는 상태를 포함한다. 유년기에, 안드로겐 결핍은 거의 결과가 없지만, 만약 이것이 사춘기에 나타나면, 2차 성징이 약화된다. 성기능 저하증 환자는 근육 발달이 잘 되지 않고, 음역이 높은 목소리를 갖게 되고, 음경 및 고환의 성장이 불충분하고, 음낭이 작고, 음모가 적고, 체모가 없게 된다. 이들은 여성형 유방을 가질 수 있고 골단의 결합이 늦어지고 긴 뼈가 계속 성장하기 때문에 환관과 같은 체형을 가질 수 있다. 성인기에는, 안드로겐 결핍은 결핍의 정도 및 기간에 따라서 여러가지 징후를 갖는다. 리비도, 성교능력 및 전체적인 체력의 저하는 일반적이다. 고환 퇴화, 눈 및 입술 주변 피부의 미세한 주름 및 체모 감소가 성기능 저하가 오래 동안 지속되면 발생할 수 있다. 골감소증 및 여성형 유방 또한 발생할 수 있다. 테스토스테론 치료에 반응할 수 있는 추가적인 징후는 폐경기후 여성을 포함한 여성 환자의 리비도 감소, 폐경기후 여성을 포함한 여성 환자의 소심증, 적혈구 생성의 자극, 빈혈의 치료, 유전성 혈관신경성 부종의 치료, 작은 키, 유방암, 근육 성장의 자극 및 질소 밸런스의 증가가 있다.
"소심증"은 어려운 상황 또는 사회적 상태에 대한 부적절한 두려움 또는 폐경기후의 상태에 기인한 부적절한 수줍음으로 더 정의된다. 소심증 및 다른 사회적 경향은 적절한 크기의 이중 맹검 위약 대조 임상 연구에서 실행된 건강-관련 삶의 질(HRQL : health-related quality of life) 측정 설문지를 이용하여 측정할 수 있다. HRQL의 한가지 예로는 스튜어트 등(A. L. Stewart, R. Hays and J. E. Ware)이 개발한 MOS 36-항목 짧은 서식 건강 조사(MOS SF-36)이 있다(Ware, J. E. and Sherbourne C.D., Med Care; 30:473,1992, Stewart A.L., et al., JAMA; 262:907, 1989, Tarlov A.R., et al., JAMA; 262:925, 1989, McHorney C.A., et al., Med Care; 32:40,1994). MOS SF-36은 환자들에게서 신체적 기능에 대한 정보(예를 들어 신체적 건강 문제에 기인한 역할의 한계; 신체적 고통; 사회적 기능; 일반적인 정신적 건강; 정서적 문제에 기인한 역할의 한계, 정력, 활력 또는 피로 및 일반적인 건강 지각)를 수집한다. 다른 HRQL 측정 설문지는 노팅햄 건강 프로파일(Nottingham Health Profile : Hunt S. M., et al., Soc Sci Med; 15 A:221, 1981, Hunt S.M., et al., J Royal Coll Gen Pract; 35:185, 1985) 2 섹션 46 항목으로 되어 있고 신체적, 사회적 및 정서적 건강 문제 및 그들의 기능에 대한 영향을 측정한다.
"남성 환자의 성기능 장애 "는 감소된 리비도(저활성 성욕 장애)를 포함하며, 이것은 성행위에 대한 성적 환상과 욕망이 지속적으로 또는 재발적으로 감소하거나 없으며 상당한 고뇌 또는 인간관계의 어려움을 유발한다. 또한 정상적인 성적 각성 후에 오르가즘이 지속적 또는 재발적으로 지연되거나 없는 것으로 특징지워지는 남성 환자의 오르가즘 장애 및 성능력 감소(발기 불능)가 포함된다.
"폐경기후 여성을 포함한 여성 환자의 감소된 리비도"는 저활성 성욕 장애이며, 남성 환자 성적 장애에서 정의된 바와 같이, 폐경기후 여성에게 있어서 성행위에 대한 성적 환상과 욕망이 지속적으로 또는 재발적으로 감소하거나 없어진다.
"테스토스테론과 관련된 부작용"은 적혈구증가증(polycythemia)(및 스트로크 증가 위험), 여성형 유방, 전립선 비대, 나트륨 및 수분 정체(retention), 간 기능 저하, 콜레스테롤과다혈증, 고밀도 지질단백질 농도의 억제를 포함한다.
"폐경기후 여성을 포함한 여성 환자"는 사람을 포함한 동물의 암컷을 포함하도록 정의되며 사람 중에는 폐경을 지난 여성 뿐만 아니라 자궁제거술을 받거나 또는 장기간 코리코스테로이드 투여를 하거나 쿠션즈(Cushions) 증후군 또는 성선 기능 장애를 겪는 것과 같은 다른 에스트로겐 생산이 억제되는 이유를 가진 여성을 포함한다.
"에스트로겐 작동제/길항제"는 에스트로겐이 영향을 주는 수용체의 전체는 아니지만 일부에 영향을 주는 화합물이며 어떤 경우에는 에스트로겐을 길항하거나 블록한다. 이것은 또한 선택적 "에스트로겐 수용체 조절제"(SERM)로 알려져 있다. 에스트로겐 작동제/길항제는 따라서 일반적으로 "순수한 항에스트로겐"이라고 지칭되는 것이 아니다. 작동제로서 작용할 수 있는 항에스트로겐은 유형 I 항에스트로겐이라고 지칭된다. 유형 I 항에스트로겐은 에스트로겐 수용체를 활성화시켜서, 손상된 수용체를 보충하면서, 신경핵에 오랫동안 단단히 결합하도록 한다(Clark et al., Steroid 22:707, 1973, Capony et al., Mol Cell Endocrinol, 3:233, 1975).
본 발명의 선호되는 에스트로겐 작동제/길항제는 미국 특허 제 5,552,412 호에 기술된 화합물들을 포함한다. 이러한 화합물들은 하기 화학식 (1)로 표현되는 화합물 및 그의 광학 이성질체 및 기하 이성질체; 그의 비독성이며 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄 염 및 프로드러그이다:
상기 식에서,
A는 CH2 및 NR로부터 선택되고;
B, D 및 E는 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는
(a) R4로부터 독립적으로 선택된 1-3 치환체로 임의적으로 치환된 페닐;
(b) R4로부터 독립적으로 선택된 1-3 치환체로 임의적으로 치환된 나프틸;
(C) R4로부터 독립적으로 선택된 1-2 치환체로 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬;
(d) R4로부터 독립적으로 선택된 1-2 치환체로 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알케닐;
(e) -O-, -NR2- 및 -S(O)n-로 구성되는 군으로부터 선택되는 이종 원자를 2 개까지 포함하며, R4로부터 독립적으로 선택된 1-3 치환체로 임의적으로 치환된 5원 이종원자고리;
(f) -O-, -NR2- 및 -S(O)n-로 구성되는 군으로부터 선택되는 이종 원자를 2 개 까지 포함하며, R4로부터 독립적으로 선택된 1-3 치환체로 임의적으로 치환된 6원 이종원자고리; 또는
(g) 페닐 고리에 결합된 5 또는 6원 이종원자 고리로 구성되는 이중고리 시스템, 상기 이종원자고리는 -O-, -NR2- 및 -S(O)n-로 구성되는 군으로부터 선택되는 이종 원자를 2 개까지 포함하며, R4로부터 독립적으로 선택된 1-3 치환체로 임의적으로 치환되고;
Z1은
(a) -(CH2)pW(CH2)q-;
(b) -O(CH2)pCR5R6-;
(c) -O(CH2)pW(CH2)q-;
(d) -OCHR2CHR3-; 또는
(e) -SCHR2CHR3-;
G는
(a) -NR7R8;
(b)
상기 식에서, n은 0, 1 또는 2; m은 1, 2 또는 3; Z2는 -NH-, -O-, -
S-, 또는 -CH2-이고; 임의적으로 한 개 또는 두 개의 페닐 고리가 인접하는 탄소 원자에 결합되고, 임의적으로 1 내지 3 개의 치환체로 독립적으로 탄소에 치환되고, 임의적으로, R4로부터 선택된 화학적으로 적합한 치환체로 독립적으로 질소에 치환되고; 또는
(c) 브리지되거나 융합되고 R4로부터 독립적으로 선택된 1-3 치환체로 임의적으로 치환되는, 5 내지 12 개의 탄소 원자를 포함하는 2중고리 아민; 또는
Z1 및 G는 결합하여 일 수 있고;
W는
(a) -CH2-;
(b) -CH=CH-;
(c) -O-;
(d) -NR2-;
(e) -S(O)n-;
(f) ;
(g) -CR2(OH)-;
(h) -CONR2-;
(i) -NR2CO-;
(j) 또는
(k) -C≡C-;
R은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R2 및 R3은 독립적으로
(a) 수소; 또는
(b) C1-C4 알킬이고;
R4는
(a) 수소;
(b) 할로겐;
(C) C1-C6 알킬;
(d) C1-C4 알콕시;
(e) C1-C4 아실옥시;
(f) C1-C4 알킬티오;
(g) C1-C4 알킬술피닐;
(h) C1-C4 알킬술포닐;
(i) 히드록시 (C1-C4)알킬;
(j) 아릴 (C1-C4)알킬;
(k) -CO2H;
(l) -CN;
(m) -CONHOR;
(n) -SO2NHR;
(o) -NH2;
(p) C1-C4 알킬아미노;
(q) C1-C4 디알킬아미노;
(r) -NHS02R;
(s) -NO2;
(t) -아릴; 또는
(u) -OH;
R5 및 R6은 독립적으로 C1-C8 알킬이거나 함께 C3-C 1O 카르보시클릭 고리;
R7 및 R8은 독립적으로
(a) 페닐;
(b) 포화 또는 불포화된 C3-C1O 카르보시클릭 고리;
(c) -O-, -N- 및 -S-로부터 선택된 이종원자를 2 개까지 포함하는 C3-C10 헤테로시클릭 고리;
(d) H;
(e) C1-C6 알킬; 또는
(f) R5 또는 R6와 함께 3 내지 8원의 질소를 포함하는 고리를 형성하고;
선형 또는 고리형의 R7 및 R8은,C1-C6 알킬, 할로겐, 알콕시, 히드록시 및 카르복시로부터 독립적으로 선택되는 3 개 이하의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있고;
R7 및 R8에 의해 형성된 고리는 임의적으로 페닐 고리에 결합될 수 있고;
e는 0, 1 또는 2;
m은 1, 2 또는 3;
n은 0, 1 또는 2;
p는 0, 1, 2 또는 3;
q는 0, 1, 2 또는 3;
'할로'는 클로로, 브로모, 요오도, 또는 플루오로를 의미하고 또는 '할로겐'은 염소, 브롬, 요오드 또는 불소를 의미한다.
'알킬'은 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 의미한다. 이러한 알킬기들의 예(정해진 길이가 특정 예를 둘러싸는 것을 가정)들로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 및 이소헥실이 있다.
'알콕시'는 옥시를 통해서 결합된 직쇄 또는 분지쇄 포화 알킬이다. 이러한 알콕시기(정해진 길이가 특정 예를 둘러싸는 것을 가정)들로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 헥속시 및 이소헥속시가 있다.
본원에서 화합물 명명시 사용된 괄호안의 - 또는 +의 표시는 방향 평면 편광이 특정 입체이성질체에 의해 회전된다는 것을 의미한다.
본 발명의 다른 선호되는 화합물로는 하기 화학식(1a) 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이 있다:
상기 식에서,
G는 또는 이고;
R4는 H, OH, F, 또는 Cl; 그리고 B 및 E는 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택된다.
상기 조성물 및 방법에 대해서 본 발명의 특히 선호되는 화합물은:
cis-6-(4-플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올;
(-)-cis-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올;
cis-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올;
cis-1-[6'-피롤로디노에톡시-3'-피리딜]-2-페닐-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌;
1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4"-플루오로페닐)-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
cis-6-(4-히드록시페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1 -일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올;
1-(4'-피롤리디놀에톡시페닐)-2-페닐-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염들이다. (-)-cis-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올의 특별히 선호되는 염은 타르타르산염이다.
다른 선호되는 에스트로겐 작동제/길항제들은 미국 특허 제 5,047,431 호에 기술되어 있다. 이 화합물들의 구조는 하기 화학식(2) 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 프로드러그이다:
상기 식에서,
R1A 및 R2A는 같거나 다를 수 있는데, 단 R1A 및 R2A가 같을 때에는 각각이 메틸 또는 에틸기이고, R1A 및 R2A가 다를 때에는 그들 중의 하나가 메틸 또는 에틸기이고, 나머지 하나가 수소 또는 벤질기이다.
선호되는 다른 에스트로겐 작동제/길항제로는 타목시펜(에탄아민, 2-[-4-(1,2-디페닐-1-부테닐)페녹시]-N,N-디메틸,(Z)-2-,2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실레이트(1:1)) 및 미국 특허 제 4,536,516 호에 개시된 다른 화합물; 4-히드록시 타목시펜(즉, 2-페닐 잔기가 4 위치에 히드록시기를 갖는 타목시펜) 및 미국 특허 제 4,623,660 호에 개시된 다른 화합물; 랄록시펜: (메탄온, [6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티엔-3-일][4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-,히드로클로라이드) 및 미국 특허 제 4,418,068 호, 5,393,763 호, 5,457,117 호, 5,478,847 호 및 5,641,790 호에 개시된 다른 화합물; 토레미펜: (에탄아민, 2-[4-(4-클로로-1,2-디페닐-1-부테닐)페녹시]N,N-디메틸-, (Z)-, 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실레이트(1:1) 및 미국 특허 제 4,696,949 호 및 4,996,225 호에 개시된 다른 화합물; 센트크로만: 1-[2-[[4-(-메톡시-2,2, 디메틸-3-페닐-크로만-4-일)-페녹시]-에틸]-피롤리딘 및 미국 특허 제 3,822,287 호에 개시된 다른 화합물; 이독시펜: 피롤리딘, 1-[-[4[[1-(4-요오도페닐)-2-페닐-1-부테닐]페녹시]에틸] 및 미국 특허 제 4,839,155 호에 개시된 다른 화합물; 6-(4-히드록시-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-나프탈렌-2-올 및 미국 특허 제 5,484,795 호에 개시된 다른 화합물; 그리고 {4-[2-(2-아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-에톡시]-페닐}-[6-히드록시-2-(4-히드록시-페닐)-벤조[b]티오펜-3-일]-메탄온 및 국제 특허 출원 공개 공보 WO 95/10513에 개시된 다른 화합물들이 있다. 다른 선호되는 화합물들로는 GW 5638 및 GW 7604가 있다. 이러한 화합물들의 합성은 윌슨(Willson) 등의 문헌[J. Med. Chem., 1994;37:1550-1552]에 기술되어 있다.
더 선호되는 에스트로겐 작동제/길항제로는 EM-652(본원에서 화학식(3)으로 표시되어 있음) 및 EM-800(본원에서 화학식(4)로 표시되어 있음)이 있다. EM-652 및 EM-800의 합성 및 여러가지 에난시오머들의 활성이 고티에르(Gauthier) 등의 문헌[J. Med. Chem., 1997;40:2117-2122]에 기술되어 있다.
더 선호되는 에스트로겐 작동제/길항제로는 TSE 424 및 본원에 하기 화학식 (5) 및 (6)으로 표시된 화합물 및 그의 광학이성질체, 기하이성질체 및 무독성이며 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄 염 및 그의 프로드러그를 포함하여 미국 특허 제 5,998,402 호, 5,985,910 호, 5,780,497 호, 5,880,137 호, 유럽 특허 출원 EP 0802183 A1에 개시되어 있는 다른 화합물이 있다.
상기 식에서,
R1B는 H, OH 또는 C1-C12 에스테르(직쇄 또는 분지쇄) 또는 그의 C1 -Cl2(직쇄 또는 분지쇄 또는 시클릭) 알킬 에테르 또는 할로겐; 또는 트리플루오로메틸 에테르 및 트리클로로메틸 에테르를 포함하는 C1-C4 할로겐화 에테르에서 선택된다.
R2B, R3B, R4B, R5B 및 R6B는 독립적으로 H, OH 또는 그의 C1-C12 에스테르(직쇄 또는 분지쇄) 또는 C1-Cl2 알킬 에테르(직쇄 또는 분지쇄 또는 시클릭), 할로겐; 또는 트리플루오로메틸 에테르, 트리클로로메틸 에테르, 시아노, C1-C6 알킬(직쇄 또는 분지쇄) 또는 트리플루오로메틸을 포함하는 C1-C4 할로겐화 에테르에서 선택된다.
XA는 H, C1-C6 알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 할로겐에서 선택되고;
s는 2 또는 3이고;
YA는,
a) 잔기 ;
상기 식에서, R7B 및 R8B는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 임의적으로 CN, C1-C6 알킬(직쇄 또는 분지쇄), C1-C6 알콕시(직쇄 또는 분지쇄), 할로겐, -OH, -CF3, 또는 -OCF3로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
b) -O-, -NH-, -N(C1-C4 알킬)-, -N= 및 -S(O)u-로 구성되는 군으로부터 선택되는 이종 원자를 2 개까지 포함하는 5원 포화, 불포화 또는 부분적으로 불포화된 이종원자고리, 여기서 u는 0-2의 정수이고, 임의적으로, 수소, 히드록실, 할로, C1-C4 알킬, 트리할로메틸, C1-C4 알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4 아실옥시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, 히드록시(C 1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, C1-C4 알킬아미노, 디(C1-C4 )알킬아미노, -NHS02R1B, -NHCOR1B, -NO2 및 1-3 (C1-C4)알킬로 임의적으로 치환된 페닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3 치환체로 치환되고;
c) -O-, -NH-, -N(C1-C4 알킬)-, -N= 및 -S(O)u-로 구성되는 군으로부터 선택되는 이종 원자를 2 개까지 포함하는 6원 포화, 불포화 또는 부분적으로 불포화된 이종원자고리, 여기서 u는 0-2의 정수이고, 임의적으로, 수소, 히드록실, 할로, C1-C4 알킬, 트리할로메틸, C1-C4 알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4 아실옥시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, 히드록시(C 1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1, -NH2, C1-C4 알킬아미노, 디(C1-C4 )알킬아미노, -NHS02R1B, -NHCOR1B, -NO2 및 1-3 (C1-C4)알킬로 임의적으로 치환된 페닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3 치환체로 치환되고;
d) -O-, -NH-, -N(C1-C4 알킬)-, -N= 및 -S(O)u-로 구성되는 군으로부터 선택되는 이종 원자를 2 개까지 포함하는 7원 포화, 불포화 또는 부분적으로 불포화된 이종원자고리, 여기서 u는 0-2의 정수이고, 임의적으로, 수소, 히드록실, 할로, C1-C4 알킬, 트리할로메틸, C1-C4 알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4 아실옥시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, 히드록시(C 1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, C1-C4 알킬아미노, 디(C1-C4 )알킬아미노, -NHS02R1B, -NHCOR1B, -NO2 및 1-3 (C1-C4)알킬로 임의적으로 치환된 페닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3 치환체로 치환되고; 또는
e) 브리지되거나 결합된 6-12 탄소 원자를 포함하고, -O-, -NH-, -N(C1-C4 알킬)- 및 -S(O)u-로 구성되는 군으로부터 선택되는 이종 원자를 2 개까지 포함하는 이중고리 이종원자고리, 여기서 u는 0-2의 정수이고, 임의적으로, 수소, 히드록실, 할로, C1-C4 알킬, 트리할로메틸, C1-C4 알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4 아실옥시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C 4 알킬술포닐, 히드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -N=, C1-C4 알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, -NHS02R1B, -NHCOR1B, -NO2 및 1-3 (C1-C4)알킬로 임의적으로 치환된 페닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3 치환체로 치환된다.
본 발명의 더 선호되는 화합물은 상기 화학식 (5) 또는 (6) 및 그의 광학이성질체, 기하이성질체 및 무독성이며 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄 염 및 그의 프로드러그이며, 여기서
R1B는 H, OH 또는 그의 C1-C12 에스테르 또는 알킬 에테르 및 할로겐으로부터 선택되고;
R2B, R3B, R4B, R5B 및 R6B는 독립적으로 H, OH 또는 그의 C1-C12 에스테르 또는 알킬 에테르, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬 또는 트리할로메틸, 바람직하게는 트리플루오로메틸에서 선택되고, 단 R1B는 H이고 R2B는 OH가 아니며;
XA는 H, C1-C6 알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 할로겐에서 선택되고;
YA는 하기 잔기이고:
R7B 및 R8B는 독립적으로 H, C1-C6 알킬로부터 선택되거나 -(CH2) w-에 의해 합쳐지고, 여기서 w는 2 내지 6의 정수이어서 고리를 형성하고, 이 고리는 임의적으로 수소, 히드록실, 할로, C1-C4 알킬, 트리할로메틸, C1-C4 알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, 히드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONH(C1-C4알킬), -NH2, -N=, C1-C 4 알킬아미노, (C1-C4)디알킬아미노, -NHS02(C1-C4알킬), -CO(C1-C4알킬) 및 -NO2 의 군으로부터 선택되는 치환체로 3 개 까지 치환된다.
상기 언급된, 연결된 R7B 및 R8B에 의해 형성된 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 헥사메틸렌아민 또는 헵타메틸렌아민 고리를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
상기 화학식 (5) 및 (6)의 가장 선호되는 화합물은 R1B가 OH이고; R2B - R6B는 상기 정의된 바와 같고; XA는 Cl, N02, CN, CF3 또는 CH3에서 선택되고; YA는 잔기 이고, R7B 및 R8B는 함께 -(CH2)t-로 연결되고, 여기서 t는 4 내지 6의 정수이어서 고리를 형성하고, 이 고리는 임의적으로 수소, 히드록실, 할로, C1-C4 알킬, 트리할로메틸, C1-C4 알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, 히드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONH(C1-C4알킬), -NH2, C1-C4 알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, -NHS02(C1-C4알킬), -NHCO(C1-C4알킬) 및 -NO2의 군으로부터 선택되는 치환체로 3 개 까지 치환된 것 및 그의 광학이성질체, 기하이성질체 및 무독성이며 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄 염 및 그의 프로드러그이다.
다른 선호되는 화합물은 본원에서 하기 화학식(5a)로 표현된 TSE-424이다:
본 발명은 또한 동위원소로 표시된 에스트로겐 작동제/길항제를 포함하며, 이것들은 상기 개시된 것들과 구조는 동일하지만, 하나 이상의 원자가 자연계에서 흔히 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 다른 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 치환된 것이다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예들은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소, 즉 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 170, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl이다. 상기 언급한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 포함하는 본 발명의 화합물, 그의 프로드러그 및 이 화합물 또는 이 프로드러그의 약학적으로 혀용가능한 염은 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 특정한 동위원소로 표시된 화합물, 예를 들면, 3H 및 14C와 같은, 방사성 동위원소가 포함되어 있는 것들이 약 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 3중수소 표시된, 즉, 3H 및 탄소-14, 즉, 14C 동위원소가 제조 및 검출하기 쉬워서 특히 선호된다. 나아가, 더 무거운 동위원소, 예를 들어 중수소, 즉, 2H는 더 높은 대사 안정성으로부터 기인하는 어떤 치료적인 잇점, 예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 요구되는 투여량 감소를 제공하고 따라서 어떤 상황에서는 선호될 수 있다. 동위원소로 표시된 본 발명의 화합물 및 그의 프로드러그는 일반적으로, 알려져 있거나 참조된 절차를 수행하고 동위원소로 표시되지 않은 반응물을 쉽게 얻을 수 있는 동위원소로 표시된 반응물로 대체함으로써 제조할 수 있다.
약화학자들은 접근할 수 있는 히드록시 기를 갖는 생리학적으로 활성인 화합물이 종종 약학적으로 허용가능한 에스테르의 형태로 투여되는 것을 쉽게 인식할 것이다. 에스트라디올과 같은 이러한 화합물에 관한 문헌은 수많은 이러한 에스테르의 예를 제공한다. 본 발명의 화합물은 이러한 점에서 예외가 아니며, 에스테르로서 효과적으로 투여될 수 있고, 약 화학 분야의 당업자가 예측할 수 있듯이 그 에스테르는 히드록시 기에 형성된다. 메카니즘은 아직 조사되지 않았지만, 에스테르가 체내에서 대사적으로 분해되며, 그러한 형태로 투여되는 실제적인 약은 히드록시 화합물 그 자체인 것으로 믿어진다. 약 화학 분야에서 오랫동안 알려진 것처럼, 화합물의 작용의 속도 또는 지속 시간을 에스테르기를 적절히 선택함으로써 조절하는 것이 가능하다.
본 발명의 화합물의 구성요소로서 특정 에스테르기가 선호된다. 에스트로겐 작동제/길항제는 본원에서 상기 정의된 대로 여러 위치에 에스테르기를 포함할 수 있고, 여기서 이러한 기들은 COOR9으로 표현되고, R9는 C1-C14 알킬, C1-C3 클로로알킬, C1-C3 플루오로알킬, C5-C7 시클로알킬, 페닐, 또는 C1 -C4 알킬, C1-C4 알콕시, 히드록시, 니트로, 클로로, 플루오로 또는 트리(클로로 또는 플루오로)메틸로 1 또는 2 치환된 페닐이다.
본원에서 사용된 바와 같은, "효과적인 양"이라는 용어는 상기 기술된 병리학적 상태의 증상을 억제할 수 있는 본 발명의 조성물, 키트 및 방법의 화합물의 양을 의미한다. 물론 본 발명에 따라 투여되는 화합물의 구체적인 투여량은 예를 들어, 투여된 화합물, 투여 경로, 환자의 상태 및 치료되는 병리학적 상태의 중증도를 포함하는 구체적인 상황에 의해 결정될 것이다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 화합물 그자체로 형성되거나 그의 임의의 에스테르로 형성될 수 있으며 약 화학 분야에서 자주 사용되는 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 예를 들면, 염들은 무기 또는 유기 산, 예를 들어, 염산, 브롬산, 요오드산, 술폰 산(예 : 나프탈렌술폰, 메탄술폰 및 톨루엔술폰 산), 황산, 질산, 인산, 타르타르산, 피로(pyro)황산, 메타인산, 숙신산, 포름산, 프탈산, 락트산 등으로 형성될 수 있으며 가장 선호되는 것은 염산, 시트르산, 벤조산, 말레산, 아세트산 및 프로피온산이다. (-)-cis-6페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올의 선호되는 염은 D-(-)-타르타르산염이다.
상기 논의된 대로 본 발명의 화합물은 종종 산 부가 염의 형태로 투여된다. 이 염들은 유기 화학 분야에서 일반적인 것처럼 본 발명의 화합물을 상기 기술된 것과 같은 적절한 산으로 반응시켜서 용이하게 형성한다. 이 염들은 보통의 온도에서 높은 수율로 빨리 형성되며, 종종 합성의 마지막 단계로서 적절한 산으로 세척하고 화합물을 단지 분리함으로써 제조된다. 상기 염을 형성하는 산은 적절한 유기 용매 중 또는 수성 유기 용매(예 : 알카놀, 케톤 또는 에스테르) 중에 용해된다. 반면, 만약 본 발명의 화합물이 유리 염기 형태(free base form)인 것이 바람직하다면, 그것은 보통의 관행에 따라서 염기성 최종 세척 단계에서 분리된다. 염산염을 제조하는 선호되는 기술은 상기 유리 염기를 적절한 용매에 용해시키고, 분자체 위에서처럼 이 용액을 완전히 건조시키고 이어서 그것을 통해서 염화수소 기체를 버블링시킨다.
본 발명의 화합물의 사람에 대한 투여량은 넓은 범위로 변하며 주치의의 판단에 따른다. 타르타르산염, 상당한 분자량을 갖는 염을 형성하는 잔기의 형태로 투여되는 경우, 화합물의 투여량을 조절할 필요가 있음을 알아야 한다.
본 화합물의 효과적인 투여 속도의 일반적인 범위는 약 0.001 mg/일 내지 약 250 mg/일이다. 선호되는 속도 범위는 약 0.010 mg/일 내지 약 250 mg/일이다. 물론, 1일 투여량을 여러 부분으로 나누어서 하루중 여러 시간에 투여하는 것이 종종 실제적이다. 그러나, 어떤 경우에도, 화합물의 투여되는 양은 활성 성분의 용해도, 사용되는 제형 및 투여 경로와 같은 인자에 의존할 것이다.
본 발명의 화합물의 투여 경로는 중요하지 않다. 일반적으로 화합물을 경구 투여하는 것이 편리하기 때문에 선호된다. 그러나, 이 화합물들은 주어진 상황에서 바람직한 경우에는 동등하게 효과적으로 경피 투여되거나 직장 또는 질에서 흡수하기 위한 좌약으로 투여될 수 있다. 정제, 씹어 먹을 수 있는 정제, 캡슐, 용액, 주사 용액, 트로키, 좌약 및 현탁액을 포함하는 모든 유형의 일반적인 조성물이 사용될 수 있다. 조성물들은 1일 투여량 또는 1일 투여량의 편리한 일부분의 양을 하나의 투여 단위에 포함하도록 제형화되고, 이것은 단일 정제 또는 캡슐 또는 편리한 액체의 부피일 수 있다.
일반적으로, 모든 조성물들은 약 화학 분야에서 일반적인 방법에 따라서 그리고 상기 인용된 미국 특허에 설명된 절차들에 의해 제조된다.
캡슐은 상기 화합물을 적절한 희석제와 함께 혼합하고, 이 혼합물의 적절한 양을 캡슐안에 채워넣어서 제조한다. 일반적인 희석제로는 불활성 분말 물질, 예를 들어, 여러 다른 종류의 전분, 분말 셀룰로스, 특히 결정질 및 미정질 셀룰로스, 당류(예 : 프룩토즈, 마니톨 및 수크로즈), 곡물 가루 및 유사한 식용 분말이 있다.
정제는 직접 압축, 습윤 과립화 또는 건조 과립화에 의해 제조된다. 이들의 제형은 일반적으로 상기 화합물 뿐만 아니라 희석제, 결합제, 윤활제 및 붕해제를 넣어서 만든다. 전형적인 희석제로는, 예를 들면, 여러 유형의 전분, 락토즈, 마니톨, 카올린, 인산칼슘 또는 황산칼슘, 염화나트륨과 같은 무기염 및 분말 설탕이 있다. 분말 셀룰로스 유도체 또한 유용하다. 전형적인 정제 결합제들은 전분, 젤라틴 및 락토즈와 같은 당류, 프룩토즈, 글루코즈 등과 같은 물질들이다. 아카시아, 알지네이트, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘 등을 포함하는 천연 및 합성 검들 또한 편리하다. 폴리에틸렌 글리콜, 에틸셀룰로스 및 왁스 또한 결합제로 사용될 수 있다.
정제를 제형화할 때, 정제와 펀치가 다이에서 달라붙지 않도록 하기 위해 윤활제가 필요할 수 있다. 윤활제는 탈크와 같은 매끄러운 고체, 마그네슘 및 칼슘 스테아레이트, 스테아르 산 및 수소화된 식물성 오일에서 선택된다.
정제 붕해제는 젖었을 때 팽윤되어서 정제를 붕해하여 화합물을 방출시키는 물질이다. 정제 붕해제로는 전분, 클레이, 셀룰로스, 알진 및 검이 있고, 더 특히 옥수수 전분, 감자 전분, 메틸셀룰로스, 아가르, 벤토나이트, 나무 셀룰로스, 분말형 천연 스폰지, 양이온-교화 수지, 알진 산, 구아르 검, 시트러스 펄프 및 카르복시메틸셀룰로스가 예를 들면 있고, 이들은 소듐 라우릴 설페이트와 함께 사용될 수 있다.
정제는 종종 향료 및 봉인제로서 당 또는 정제의 용해 특성을 개선하기 위한 막-형성 보호 제제로 코팅된다. 상기 화합물은 또한 마니톨과 같은 맛있는 물질을 많이 사용하여 씹어 먹을 수 있는 정제로 제형화할 수도 있으며 이것은 현재 당업계에 공지되어 있다.
화합물을 좌약의 형태로 투여하는 것이 바람직한 경우에는 전형적인 기재를 사용할 수 있다. 코코아 버터가 전통적인 좌약 기재이고, 이것의 융점을 약간 올리기 위하여 왁스를 첨가하여 개선할 수 있다. 수-혼화성 좌약 기재(특히 여러 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는)가 널리 사용된다.
상기 화합물의 효과는 적절한 제형에 의해 지연되거나 연장될 수 있다. 예를 들면, 상기 화합물의 서서히 용해되는 펠릿은 정제 또는 캡슐 속에 혼입되어 제조될 수 있다. 여러가지 다른 용해 속도를 갖는 펠릿을 만들고 펠릿의 혼합물을 캡슐에 넣어서 이러한 기술을 개선시킬 수 있다. 정제 또는 캡슐은 예측가능한 시간 동안 용해에 저항하는 막으로 코팅할 수 있다. 주사형 제제도 혈청 속에 단지 서서히 분산되도록하는 유성 또는 유화형 비히클 속에 상기 화합물을 용해시키거나 현탁시켜서 오랫 동안 작용하도록 할 수 있다.
"프로드러그"라는 용어는 생체내에서 변형되어 본 발명의 화합물을 생성하는 화합물을 의미한다. 상기 변형은 혈액 중에서의 가수분해와 같은 여러 메카니즘으로 일어날 수 있다. 프로드러그의 사용에 대한 훌륭한 토의는 히구치 등의 문헌[T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 나와 있다.
예를 들면, 만약 본 발명의 화합물이 카르복실 산 기능기를 포함한다면, 프로드러그는 상기 산 기의 수소 원자를 하기와 같은 기로 치환하여 형성한 에스테르를 포함할 수 있다: (C1-C8)알킬, (C2-C12)알카노일옥시메틸, 4 내지 9 개의 탄소 원자를 갖는 1-(알카노일옥시)에틸, 5 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시메틸, 4 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 5 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 3 내지 9 개의 탄소 원자를 갖는 N-(알콕시카르보닐)아미노메틸, 4 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 1-(N(알콕시카르보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토놀락토닐, γ-부티롤락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬(예 : β-디메틸아미노에틸), 카르바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카르바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬.
유사하게, 만약 본 발명의 화합물이 알콜 기능기를 포함하면, 프로드러그는 상기 알콜 기의 수소 원자를 하기와 같은 기로 치환하여 형성할 수 있다: (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카르보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카르보닐아미노메틸, 숙시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카노일, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실(여기서, α-아미노아실 기 각각은 자연적으로 얻어지는 L-아미노 산들로부터 독립적으로 선택된다), P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실(카르보히드레이트의 헤미아세탈 형태의 히드록실 기를 제거하여 얻어지는 라디칼).
만약 본 발명의 화합물이 아민 기능기를 포함하면, 프로드러그는 상기 아민 기의 수소 원자를 하기와 같은 기로 치환하여 형성할 수 있다: Rx-카르보닐, RxO-카르보닐, NRxRx'-카르보닐(여기서, Rx 및 Rx'은 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 벤질이거나; Rx-카르보닐은 천연 α-아미노아실 또는 천연 α-아미노아실-천연 α-아미노아실, -C(OH)C(O)OYx(여기서 Yx는 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질), -C(OYx0)Yx1(여기서 Yx0는 (C1-C4)알킬이고, Yx1은 ((C1-C6)알킬, 카르복시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬, -C(Yx2)Yx3(여기서, Yx2은 H 또는 메틸이고, Yx3은 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노, 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일.
남성 환자의 성기능 장애를 치료하기 위해서, 본 발명의 에스트로겐 작동제/길항제과 별도로 또는 단일 조성물로 cGMP 증가제가 함께 투여될 수 있다.
cGMP 증가제로서 cGMP PDE 억제제가 선호된다. 시클릭 아데노신 3',5'모노포스페이트 포스포디에스테라제(cAMP PDE) 보다 cGMP PDE에 대해서 선택적이고(거나) cGMP PDEv 이소엔자임의 선택적 억제제인 cGMP PDE 억제제가 특히 선호된다. 이러한 특별히 선호되는cGMP PDE 억제제는 미국 특허 제 5,250,534; 5,346,901; 5,272,147 및 지정국에 미국이 포함되는 국제 출원 WO 94/28902에 개시되어 있고 이들 각각은 본원에 참고문헌으로 포함되어 있다.
선호되는 cGMP PDEv 억제제로는 하기 화학식(3a)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 상기 화합물 또는 염을 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물이 있다:
상기 식에서,
R1B는 H; C1-C3 알킬; C1-C3 퍼플루오로알킬; 또는 C3-C5 시클로알킬;
R2B는 H; 임의적으로 C3-C6 시클로알킬로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C3 퍼플루오로알킬; 또는 C3-C6 시클로알킬;
R3B는 임의적으로 C3-C6 시클로알킬로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 퍼플루오로알킬; C3-C5시클로알킬; C3-C6 알케닐; 또는 C3-C 6 알키닐;
R4B는 임의적으로 OH, NR5BR6B, CN, CONR5BR6B 또는 C02R7B로 치환된 C1-C4 알킬; 임의적으로 CN, CONR5BR6B 또는 C02R7B로 치환된 C2-C 4알케닐; 임의적으로 NR5BR6B로 치환된 C2-C4 알카노일; 임의적으로 NR5BR6B로 치환된 (히드록시)C 2-C4 알킬; 임의적으로 OH 또는 NR5BR6B로 치환된 (C2-C3 알콕시)C1-C 2 알킬; CONR5BR6BC02R7B; 할로; NR5BR 6B; NHS02NR5BR6B; NHS02NR8B; S02NR9B R10B 또는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티에닐 또는 트리아졸릴이고 이들중의 어느 하나는 임의적으로 메틸로 치환되고;
R5B 및 R6B는 각각 독립적으로 H or C1-C4알킬이거나 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리노, 4-N(R11B)-피페라지닐 또는 이미다졸릴 기(여기서 상기 기는 임의적으로 메틸 또는 OH로 치환된다);
R7B는 H 또는 C1-C4알킬이고;
R8B는 임의적으로 NR5BR6B로 치환된 C1-C3 알킬이고;
R9B 및 R10B는 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리노, 4-N(R12B)-피페라지닐 기(여기서 상기 기는 임의적으로 C1-C4 알킬, C1-C3 알콕시, NR13BR14B 또는 CONR13BR14B 로 치환된다);
R11B는 H; 페닐로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬; (히드록시)C2-C 3 알킬; 또는 C1-C4 알카노일이고;
R12B는 H; C1-C6 알킬; (C1-C3 알콕시)C2-C 6 알킬; (히드록시)C2-C6 알킬; (R13BR14BN)C2-C6 알킬; (R13BR14BNOC)C 1-C6 알킬; CONR13BR14B; CSNR13BR14B; 또는 C(NH)NR13BR14B이고; 그리고
R13B 및 R14B는 각각 독립적으로 H; C1-C4 알킬; (C1-C 3 알콕시)C2-C4 알킬; 또는 (히드록시)C2-C4 알킬이다.
선호되는 cGMP PDEv 억제제는 실데나필(바람직하게는 시트레이트 염) {1-[[3-(6,7-디히드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-4에톡시-페닐]술포닐]-4-메틸피페라진}을 포함하는데 그것은 하기 화학식 (4a) 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
하기 화학식 (5b) 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
그리고,하기 화학식 (6a)의 화합물, 3-에틸-5-{5-[(4에틸피페라지노)술포닐]-2-(2-메톡시에톡시)피리드-3-일}-2-(2-피리딜메틸)-6,7-디히드로-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온이며,
화학식 (5a)의 화합물은 예를 들면 미국 특허 제 5,272,147 및 5,426,107에 개시되어 있다.
미국을 특히 지정한 국제 출원 PCT/EP95/00183, 공개 번호 WO95/19978(본원에 참고문헌으로 포함되어 있음)에 개시되어 있는 화합물 및 그의 염 및 용매화물이 또한 cGMP PDEv 억제제로서 선호되며, 하기 화학식 (7)을 갖는다:
R0C는 수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬을 나타내고; R1C는 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6 알키닐, 할로C1-C6알킬, C3-C 8시클로알킬, C3-C8시클로알킬C1-C3알킬, 아릴C1-C3알킬 또는 헤테로아릴C1-C3알킬이고; R2C는 임의적으로 치환된, 벤젠, 티오펜, 푸란 및 피리딘으로부터 선택된 모노시클릭 방향족 고리를 나타내거나 또는 임의적으로 치환된, 벤젠 고리 탄소 원자중 하나를 통해서 그 분자의 나머지에 부착된, 비시클릭 고리 이고(여기서 결합된 고리 A는 포화 또는 부분적으로 또는 완전히 불포화되어 있고, 탄소 원자들 및 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나 또는 두 개의 이종 원자를 임의적으로 포함하는 5원 또는 6원 고리이다); 그리고 R3C는 수소 또는 C1-C3 알킬이거나, 또는 R1C 및 R3C는 함께 3원 또는 4원 알킬 또는 알케닐 고리를 나타낸다.
화학식 (7a)(또한 WO95/19978에 개시됨)를 갖는 화합물의 선호되는 부분집합은 하기 화학식의 화합물 및 그의 염 및 용매화물을 포함한다:
상기 식에서,
R0C는 수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬을 나타내고;
R1C는 수소, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C3 -C8시클로알킬, C3-C8시클로알킬-C1-C3알킬, 아릴C1-C3알킬 또는 헤테로아릴C1-C3알킬이고;
R2C는 임의적으로 치환된, 벤젠, 티오펜, 푸란 및 피리딘으로부터 선택된 모노시클릭 방향족 고리를 나타내거나 또는 임의적으로 치환된, 벤젠 고리 탄소 원자중 하나를 통해서 그 분자의 나머지에 부착된, 비시클릭 고리 이고(여기서 결합된 고리 A는 포화 또는 부분적으로 또는 완전히 불포화되어 있고, 탄소 원자들 및 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나 또는 두 개의 이종 원자를 임의적으로 포함하는 5원 또는 6원 고리이다).
상기 cGMP 증가제의 1일 경구 투여량은 약 1 mg 내지 약 200 mg까지 변할 수 있고, 약 20 mg 내지 약 100 mg이 선호된다. 투여는 임의로 성교 약 15 분 내지 약 4 시간 전에 한다. 복용량 및 시간은 국부적인 투여 형태(예 : 크림 또는 에어로졸)에 대해서 조절될 수 있다. 본 발명의 cGMP 증가제는 기술된 화합물의 프로드러그, 입체이성질체, 수화물, 토토머(tautomer) 및 염을 포함한다. 본 발명의 cGMP 증가제는 에스트로겐 작동제/길항제에 대해서 상기 기술된 대로 제형화되고 투여될 수 있다.
cGMP 증가제로서 본 발명에서 유용한 cGMP PDE 억제제는 당업계에 이미 공지되어 있거나 후속적으로 발견되었고(거나) 이후 개발된 것들 중에서 선택될 수 있다. 적절한 cGMP PDE 억제제는 하기 미국 특허들에 개시된 것들을 포함한다:
미국 특허 제 4,666,908 호에 개시된 5-치환된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온;
미국 특허 제 4,634,706, 4,783,532, 5,498,819, 5,532,369, 5,556,975 및 5,616,600 호에 개시된 그리세올 산 유도체;
미국 특허 제 4,885,301 호에 개시된 2-페닐푸리논 유도체;
미국 특허 제 5,254,571 호에 개시된 페닐피리돈 유도체;
미국 특허 제 5,047,404 호에 개시된 결합된 피리미딘 유도체;
미국 특허 제 5,075,310 호에 개시된 축합된 피리미딘 유도체;
미국 특허 제 5,162,316 호에 개시된 피리미도피리미딘 유도체;
미국 특허 제 5,073,559 호에 개시된 푸린 화합물;
미국 특허 제 5,147,875 호에 개시된 퀴나졸린 유도체;
미국 특허 제 5,118,686 호에 개시된 페닐피리미돈 유도체;
미국 특허 제 5,055,465 및 5,166,344 호에 개시된 이미다조퀴녹살리논 유도체 또는 그의 아자 유사체;
미국 특허 제 5,290,933 호에 개시된 페닐피리미돈 유도체;
미국 특허 제 5,436,233 또는 5,439,895 호에 개시된 4-아미노퀴나졸린 유도체;
미국 특허 제 5,405,847 호에 개시된 4,5-디히드로-4-옥소-피롤로[1,2-a]퀴녹살린 유도체;
미국 특허 제 5,393,755 호에 개시된 폴리시클릭 구아닌 유도체;
미국 특허 제 5,576,322 호에 개시된 질소계 이종원자고리 화합물;
미국 특허 제 4,060,615 호에 개시된 퀴나졸린 유도체;
미국 특허 제 5,294,612 호에 개시된 6-헤테로시클릴 피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 및
미국 특허 제 5,436,233 호에 개시된 4-아미노퀴나졸린 유도체.
cGMP PDE 억제제를 개시하고 있는 다른 문헌들은 하기와 같으며 모두 본원에 참고문헌으로 포함되어 있다:
유럽 특허 출원(EPA) 공개 번호 0428268;
유럽 특허 0442204;
국제 특허 출원 공개 번호 WO 94/19351;
일본 특허 출원 5-222000;
European Journal of Pharmacology, 251, (1994), 1;
국제 특허 출원 공개 번호 WO 94/22855;
유럽 특허 출원 0636626에 개시된 피라졸로피리미딘 유도체;
유럽 특허 출원 0640599에 개시된 4-아미노피리미딘 유도체;
국제 특허 출원 W095/06648에 개시된 이미다조퀴나졸린 유도체;
국제 특허 출원 W095/18097에 개시된 안트라닐 산 유도체;
국제 특허 출원 W095/19978에 개시된 테트라시클릭 유도체;
유럽 특허 출원 0668280에 개시된 이미다조퀴나졸린 유도체;
유럽 특허 출원 0669324에 개시된 퀴나졸린 화합물.
화합물의 cGMP PDE 억제는 당업계에 공지된 표준 분석표(예 : 미국 특허 제 5,250,534 호에 개시된 것)에 의해 결정될 수 있다. cAMP PDE에 비하여 cGMP PDE의 선택적인 억제제인 화합물이 선호되며, 이러한 화합물의 결정은 또한 미국 특허 제 5,250,534 호에 교시되어 있다. 상기 언급된 PCT/EP94/01580, 공개 번호 WO 94/28902에 개시된 바와 같이, PDEv 이소엔자임을 선택적으로 억제하는 화합물이 특히 선호된다.
유리하게도, 본 발명은 또한 남성 환자의 성기능 장애, 폐경기후 여성을 포함한 여성 환자의 성욕 저하 및 폐경기후 여성을 포함한 여성 환자의 소심증과 같은 테스토스테론 투여에 반응할 수 있는 상태를 겪고 있거나 또는 그에 영향 받기 쉬운 소비자가 사용하기 위한 키트를 제공한다. 이 키트는 a) 에스트로겐 작동제/길항제 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물; 및 b) 상기 제약 조성물을 체내 테스토스테론 수준의 증가에 반응할 수 있는 신체적 상태를 치료하기 위하여 사용하는 방법을 기술한 지침을 포함한다. 이 지침은 또한 상기 키트가 테스토스테론 투여와 연관된 부작용이 같이 일어날 경향을 실질적으로 감소시키면서 테스토스테론 민감성 상태의 치료를 위한 것이라는 것을 나타낼 수 있다. 테스토스테론 증가에 반응할 수 있는 상태는 남성 환자의 성기능 장애 및 폐경기후 여성을 포함한 여성 환자의 소심증 및 폐경기후 여성을 포함한 여성 환자의 리비도를 증가를 포함한다. 본 발명은 또한 치료적으로 효과적인 양의 에스트로겐 작동제/길항제 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 제1 단위 투여 형태 안에 포함하며, 임의적으로 a) 치료적으로 효과적인 양의 cGMP 증가제 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 제2 단위 투여 형태에 포함하는 키트를 제공한다.
본원에서 사용된 "키트"는 제약 조성물을 담는 용기를 포함하며 또한 분리된 용기(예 : 분리된 병 또는 분리된 호일 패킷)를 포함할 수 있다. 용기는 약학적으로 허용가능한 재질(예 : 종이, 카드보드 박스, 유리 또는 플라스틱 병 또는 입구가 넓은 병, 다시 봉할 수 있는 백(예 : 다른 용기 속에 넣어 두기 위한 정제의 리필을 하기 위한 백) 또는 치료 스케쥴에 따라서 팩을 눌러서 밖으로하기 위한 별개의 투여량을 갖는 블리스터 팩)로 만들어진 당업계에 공지된 전통적인 형상 또는 모양일 수 있다. 사용되는 용기는 정확한 투여 형태에 의존할 수 있는데, 예를 들면, 전통적인 카드보드 박스는 일반적으로 액체 현탁액을 보관하지 않는다. 단일 투여 형태를 판매하기 위하여 단일 패키지에 하나 이상의 용기가 함께 사용될 수 있다. 예를 들면, 정제는 병에 넣어지고, 그 병은 박스에 넣어질 수 있다. 일반적으로 키트는 별개의 성분들의 투여에 대한 지침을 포함한다. 키트 형태는 별개의 성분들이 상이한 투여 형태(예 : 경구, 국부, 경피 및 주사), 상이한 투여 간격으로 투여되는 것이 바람직한 경우 또는 처방 의사가 조합의 각각의 성분들의 적정을 원하는 경우에 특히 유리하다.
이러한 키트의 한 예는 소위 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 포장 산업에 잘 알려져 있고 제약 단위 투여 형태(정제, 캡슐 등)의 포장에 널리 사용되고 있다. 블리스터 팩은 일반적으로, 바람직하게는 투명한 플라스틱 재질의 호일로 피복된 비교적 딱딱한 재질의 시트로 구성된다. 포장 공정 동안에 플라스틱 호일에 오목한 부분이 생긴다. 이 오목한 부분은 각각의 정제 또는 캡슐이 포장되기 위한 크기 및 모양을 가지거나 또는 여러 개의 정제 및/또는 캡슐을 담을 수 있는 크기 및 모양을 가질 수 있다. 다음에, 이 정제 또는 캡슐은 따라서 상기 오목한 부분에 놓여지고 비교적 딱딱한 재질의 시트가 오목한 부분이 형성된 방향과 반대편에 있는 호일 면에서 플라스틱 호일로 봉인된다. 그 결과, 상기 정제 또는 캡슐은 원하는 대로 각각 또는 함께 플라스틱 호일과 시트 사이의 오목한 부분에 봉인된다. 시트의 강도가 손으로 오목한 부분을 눌러서 오목한 부분에서 시트에 개구부가 생겨서 블리스터 팩으로부터 정제 또는 캡슐을 꺼낼 수 있는 정도인 것이 바람직하다. 이어서 정제 또는 캡슐을 상기 개구부를 통해서 꺼낼 수 있다.
기록된 기억 보조 도구(여기서 기록된 기억 보조 도구는 의사, 약사 또는 환자 등에게 정보 및/또는 지침을 포함하는 유형의 것(예를 들면, 정제 또는 캡슐 옆에 복용해야하는 레지멘의 기간(일수)을 나타내는 숫자를 써 놓은 것) 또는 동일 유형의 정보를 포함한 카드이다. 이러한 기억 보조 도구의 다른 예로는 카드에 프린트된 달력(예 : "첫째 주, 월요일, 화요일" 등 "둘째 주, 월요일, 화요일" 등)이 있다. 기억 보조 도구의 다른 변형들은 명백할 것이다. "1일 투여량"은 한 알의 정제 또는 캡슐이거나 그 날 복용할 여러 알의 정제 또는 캡슐일 수 있다. 키트가 별도의 조성물을 포함하고 있는 경우, 키트의 다른 하나 이상의 조성물의 1일 투여량은 한 알의 정제 또는 캡슐로 구성될 수 있고, 또한 키트의 다른 하나 이상의 조성물의 1일 투여량이 여러 알의 정제 또는 캡슐로 구성될 수 있다.
키트의 다른 구체적인 실시양태는 1일 투여량을 의도한 복용 순서 대로 한 번에 하나씩 꺼낼 수 있도록 되어 있는 디스펜서이다. 레지멘에 맞추기 쉽도록 이 디스펜서에 기억 보조 도구가 부착되어 있는 것이 바람직하다. 이러한 기억 보조 도구의 한 예로는 꺼내진 1일 투여량의 수를 표시하는 기계적 계수기가 있다. 이러한 기억 보조 도구의 다른 예로는 예를 들면, 마지막으로 1일 투여량을 복용한 날짜를 읽어주고(거나) 다음 복용을 상기시켜주는 소리 신호 또는 액정 표시가 되는 건전지가 들어가는 마이크로칩 메모리가 있다.
특정 양의 활성 성분이 들어가는 여러가지 제약 조성물을 제조하는 방법이 당업자에게 알려져 있거나 본 개시의 견지에서 명백할 것이다. 예를 들면, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa.,19th Edition (1995)]을 참조하라.
본 발명에 따른 제약 조성물은 본 발명의 화합물(들)을 0.001 % - 95 % 포함할 수 있다. 어느 경우에나, 투여되는 조성물 또는 제형은 본 발명에 따른 화합물(들)을 치료할 환자의 질병 또는 상태를 치료하기에 효과적인 양으로 포함하고 있다.
상세한 설명과 청구 범위를 읽으면, 본원에 기술된 조성물 및 방법에 대한 임의의 변형이 당업자에게 명백할 것이다. 첨부된 청구 범위는 이러한 변형들을 포함하기 위한 것이다.
실시예
실시예 1 : 폐경기후 여성의 리비도 측정
폐경기후 여성의 리비도 증가를 12 주 동안의 위약-대조 임상 연구에서 여성 건강 설문지(Women's Health Questionnaire : WHQ)를 측정 기술로 사용하여 평가하였다. 연구를 시작하기 전에, 폐경기후 여성을 각 군에 5 내지 100 명이 들어가도록 하여 2 개의 군으로 나누었다. 한 군은 위약 대조 군이다. 나머지 한 군은 에스트로겐 작동제/길항제를 포함하는 제약 조성물을 복용하는 시험 군이다. 연구를 시작할 때, 양 군의 모든 참가자들은 WHQ를 작성한다. 대조 군의 참가자들은 매일 위약 조성물을 복용한다. 시험 군의 참가자들은 에스트로겐 작동제/길항제를 포함하는 조성물을 복용한다. 연구 종료 시점에, 양 군의 참가자들은 다시 WHQ를 작성한다. 대조 군과 시험 군으로부터의 WHQ의 결과를 비교한다.
WHQ를 이용하면 폐경기즈음의 여성 및 폐경기후 여성이 겪는 작은 정신적 육체적 증상까지 상세히 조사할 수 있다(Hunter M., et al., Maturitas; 8: 217, 1986). WHQ는 신뢰성 및 유효성의 측면에서 잘 만들어졌다. 이 설문지는 4점 척도로 가중치가 주어진 36 개의 질문으로 이루어져있다. 점수가 높을수록 고통과 장애가 많은 것이다. 36 개의 항목은 신체적 증상, 우울증, 인식 장애, 고통/공포, 성기능, 혈관 운동(vasomotor) 증상, 수면 장애, 월경 증상 및 흡인의 9 개의 인자로 조합된다.
실시예 2: 남성 환자의 성기능 장애 치료의 약리학적 테스트
성장한 수컷 스파라그-돌리 래트를 사용하였다. 동물들을 한 마리씩 빛(14 시간 밝음, 10 시간 어둠)과 온도를 제어한 상태에서 바닥이 철사로 된 케이지에 넣어둔다. 동물들은 푸리나 래트 초우(Purina rat chow)와 수돗물을 자유롭게 섭취하도록 하였다.
모든 동물들을 고환절제술 및 에스트로겐 작동제/길항제 화합물 투여를 하기 전에 성적 활동을 테스트한다. 테스트 수컷을 테스트 장소에 넣고 5 분 후에 암컷을 장소의 위로부터 집어넣었다. 자극 암컷(자궁절개술을 받음)은 테스트하기 48 시간 전 및 4 시간 전에 0.1 ml의 옥수수 오일 중의 에스트라디올 벤조에이트 100 ㎍ 및 프로게스테론 500 ㎍을 피하 주사하여 성적으로 수용하도록 된다. 각 교미의 경우에, 삽입 및 사정을 기록한다. 각 수컷이 4 번의 계속적이며 일관성있는 행동 패턴을 보일 때까지 매 5일 마다 테스트한다. 교미 실험에 부가하여, 수컷들을 음경 발기 반사에 대해서 테스트한다(Davidson et al, Physiology & Behavior; 21:171, 1978). 발기 테스트를 매 5일 마다 교미 시험 24 시간 전에 수행한다. 교미 행동 파라미터가 만족스럽다고 판단되면 동물들을 가운데 밑쪽의 절개를 통해서 양쪽 고환을 모두 절제하고 추가적인 행동 테스트를 하지 않고 28 일 동안 다시 사육한다. 래트들을 무작위로 실험 군들로 나누고 이들을 다시 테스트하기 전에 에스트로겐 작동제/길항제 또는 대조군으로서 비히클 만을 꼬리 정맥에 한 군데 또는 여러 군데 주사하여 투여한다. 상기 기술한 대로 테스트를 하고 하기 파라미터들을 기록으로부터 계산한다: 교미 잠재(ML : Mount Latency), 암컷이 도입된 후 첫 삽입 또는 교미 시도까지의 시간; 삽입 잠재(IL), 암컷이 도입된 후 첫 삽입까지의 시간; 사정 잠재(EL), 첫 삽입으로부터 사정까지의 시간; 사정후 간격(PEI), 사정후로부터 다음 교미까지의 시간. 만약 삽입 잠재가 15 분을 넘거나, 사정 잠재가 30 분을 넘거나 사정후 간격이 15 분을 넘으면 테스트는 종료되고 음성이라고 판단한다. 교미 시도 빈도 및 삽입 빈도 또한 평가한다. 상기 화합물을 투여하고 3, 7, 14, 21, 28, 35 및 42일 후에 교미 및 음경 반사 시험을 수행한다.
상기 연구의 기록을 보관하고 연구 종료시에 결과들을 비교한다. 본 발명의 조성물 및 방법의 활성을 상기 분석표에서 양성 효과에 의해 예시한다.
실시예 3: 테스토스테론 증가.
무작위 이중 맹검(double-blind) 병행 군에서의 위약 대조 연구로서, 3-{1-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-2-페닐-부트-에닐}-페놀을 72 내지 84세의 평균 이하의 혈청 테스토스테론 수준을 가진 남성에게 투여하였다. 환자들은 위약 또는 3-{1-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-2-페닐-부트-에닐}-페놀을 점차 투여량을 늘려가면서 투여하였다(연구의 첫째 달 20 mg, 둘째 달 40 mg 및 최종 4개월(나머지) 60 mg). 상기 환자들의 총 혈청 테스토스테론을 4주, 2, 3 및 6 개월 되었을 때 측정하였다. 표 1의 결과는 연구 기간 동안(p=0.026) 3-{1-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-2-페닐-부트-에닐}-페놀을 치료 화합물로서 투여한 환자들이 위약을 투여한 환자들에 비하여 총 혈청 테스토스테론이 상당히 증가하였음을 보인다.
표 1: 기준선으로부터의 테스토스테론의 평균 100분율 변화
위약 치료 화합물
% 변화 표준 편차 환자 수 % 변화 표준 편차 환자 수
4 주 13.23 38.91 16 36.20 28.03 15
2 개월 15.78 31.97 17 44.45 25.85 13
3 개월 4.29 26.49 17 41.47 29.00 14
6 개월 9.25 43.95 16 45.19 30.32 13
본 발명은 체내 테스토스테론 수준의 증가에 반응할 수 있는 상태의 치료에 유용한 제약 조성물 및 방법 그리고 체내 테스토스테론 수준의 증가에 반응할 수 있는 상태의 치료를 위한 약물을 제조하기 위해 에스트로겐 작동제/길항제를 사용하는 것에 관한 것이다. 이 조성물은 에스트로겐 작동제/길항제 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제로 이루어진다. 이러한 조성물들은 남성 환자의 성기능 장애 및 폐경기후 여성을 포함한 여성 환자의 소심증(timidity)을 치료하는 데 효과적이며, 폐경기후 여성을 포함한 여성 환자의 성욕을 증가시키는 데 효과적이다. 성기능 장애를 갖는 남성 환자의 경우, 상기 조성물은 또한 시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트(cGMP) 증가제인 화합물을 포함할 수 있다. 추가적으로, 상기 조성물은 병인이 테스토스테론 결핍의 결과인 상태 또는 체내 테스토스테론 수준을 증가시킴으로써 개선될 수 있는 상태에도 효과적이다. 본 발명의 방법은 성기능 장애를 갖는 남성 환자 및 폐경기후 여성을 포함한 여성 환자의 소심증을 치료 및 폐경기후 여성을 포함한 여성 환자의 성욕을 증가시키는 치료를 포함한다. 상기 치료 방법은 테스토스테론 투여와 연관된 부작용이 같이 일어날 경향을 실질적으로 감소시키면서 효과적이다.

Claims (12)

  1. 3-{1-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-2-페닐-부트-에닐}-페놀 또는 (-)-cis-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 또는 이들의 비독성이며 약학적으로 허용가능한 산 부가 염인 에스트로겐 작동제/길항제의 효과량, 및 제약학적으로 허용가능한 비히클, 담체 또는 희석제를 포함하는, 성욕 감퇴, 남성 발기 부전, 사정 장애, 조루 또는 성기능저하증으로 이루어진 군으로부터 선택된 남성 환자의 성기능 장애를 치료하기 위한 제약 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, 상기 에스트로겐 작동제/길항제가 (-)-cis-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 또는 그의 비독성이며 약학적으로 허용가능한 산 부가 염인 제약 조성물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. a) 3-{1-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-2-페닐-부트-에닐}-페놀 또는 (-)-cis-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 또는 이들의 비독성이며 약학적으로 허용가능한 산 부가 염인 에스트로겐 작동제/길항제 및 약학적으로 허용가능한 비히클, 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물; 및
    b) 성욕 감퇴, 남성 발기 부전, 사정 장애, 조루 또는 성기능저하증으로 이루어진 군으로부터 선택된 남성 환자의 성기능 장애를 치료하기 위해 상기 제약 조성물을 사용하는 방법을 기술한 지침
    을 포함하는,
    남성 환자의 성기능 장애를 치료하기 위한 키트.
  10. 제9항에 있어서, 상기 에스트로겐 작동제/길항제가 (-)-cis-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 또는 그의 비독성이며 약학적으로 허용가능한 산 부가 염인 키트.
  11. 삭제
  12. 제6항에 있어서, 상기 산 부가 염이 타르타르산염인 제약 조성물.
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