KR20000068279A - 성기능 장애를 치료하는 방법 - Google Patents

성기능 장애를 치료하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 이소자임 선택성 PKC 억제제, 즉, (S)-3,4-[N,N'-1,1'-((2"-에톡시)-3"'(O)-4"'-(N,N-디메틸아미노)-부탄)-비스-(3,3'-인돌릴)]-1(H)-피롤-2,5-디온, 특히 이의 염산염 또는 메실레이트 염을 사용하여 성기능 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

성기능 장애를 치료하는 방법{THERAPEUTIC TREATMENT FOR SEXUAL DYSFUNCTIONS}
남성 당뇨병 환자에서의 발기불능의 이환율은 50%에 이르는 것으로 보고되고 있다. 당뇨병 환자의 신경 및 혈관 복합증은 관련된 발기 기능장애를 초래하는 것으로 예측된다. 당뇨병을 앓고 있는 사람 뿐만 아니라 동물에서의 연구 결과는 음경 동맥에서의 병인학적 변화, 자율신경의 형태학적 변화, 및 해면체내에서의 신경전달물질의 방출에 관해서 밝혀내지 못했다.
해면체의 혈관확장 및 평활근 이완은 음경의 발기를 유도한다. 열공을 관류하는 동맥의 확장 및 열공을 둘러싸고 있는 해면체 평활근의 이완은 해면체가 혈액으로 충혈되게 한다. 해면체를 둘러싸고 있는 백막에 대한 열공의 팽창은 서브 백막 세정맥의 압축을 유도하고, 혈액의 방출을 제한하며, 해면체내압을 평균 전신 정맥혈압과 유사한 수준으로 증가시킨다. 따라서, 혈관 확장 및 해면체 평활근의 이완 메카니즘의 손상은 발기불능을 초래할 수 있다.
음경 해면체 평활근의 이완은 콜린성 및 비아드레날린성, 비콜린선 신경전달물질을 방출하는 신경에 의해 국소적으로 조절될 뿐만 아니라, 열공에 속하며 내피세포 유도된 이완인자를 방출하는 혈관 내피세포에 의해 국소적으로 조절된다. 병인성 신경은 알파-아드레날린성 메카니즘으로 음경 해면체 평활근을 수축시키고, 발기 음경의 발기감퇴를 중재한다.
안드로겐에 의한 의학적 치료는 성기능저하성 남성을 제외하고는 플라세보 이점이 거의 없다. 수술 치료가 대동맥판폐쇠증과 관련된 감소된 기능을 치료하는데 유용할 수 있지만, 음경에 자율신경 공급이 우발적인 사고로 손상되면 동맥수술 후에 기능이 개선되기는 커녕 상실될 수 있다. 이러한 복합증은 동맥내막절제술이 수행되면 최소화될 수 있으며, 이식수술에서, 원위 단부의 재구성이 외부 회장동맥기시부 위에서 수행되는 경우에 최소화될 수 있다. 해면체 단락과 같은 단락수술로 음경지속발기증을 초기에 수술하면 속발성 발기불능을 방지할 수 있다.
당뇨병성 신경병을 앓고 있는 환자와 같은 난치성 환자에서의 성기능을 개선하는 또 다른 수술 치료법으로는 음경 보철의 이식, 즉 작은 둔단 실라스틱 로드의 해면체내 삽입이 있다. 그러나, 완전한 발기는 불가능하며, 이러한 장치가 성교동안의 버클링을 방지할 뿐이다. 또한, 부풀게 할 수 있는 보철 장치는 해면체의 어느 한쪽상에 이식될 수 있게 고안되어 있다. 이어서 물질의 연결성 저장소는 정낭주위 공간에 위치되며, 펌프가 음낭내에 위치된다. 이러한 펌프에 의해서 음경은 적절한 시간에 거의 완전하게 발기되게 하며, 성교후에는 이완되게 한다.
환자가 인식할 수 있는 것으로서, 발기불능, 특히 남성 당뇨병 환자에서의 발기불능을 치료하는 치료제는 완전히 만족할 만한 상태가 아니다. 발기불능, 특히 남성 당뇨병 환자에서의 발기불능을 치료하는 개선된 방법을 개발하는 것이 여전히 요구되고 있다.
여성의 성기능은 몇가지의 광범위한 범위, 즉 성욕, 각성 및 오르가즘으로 나누어진다. 연구결과에 의하면 63%에 달하는 여성이 성교중의 각성 또는 오르가즘단계에서 기능장애를 나타내고 있는 것으로 보고되어 있다[문헌: Frank E, et al., 1978. N Engl J Med 299: 111]. 성교불쾌증 및 질경과 같은 성질환은 여성의 각성 단계의 성기능을 감소시킨다. 음핵 반응부전은 오르가즘 질환을 유도할 수 있다. 여성의 성기능 장애의 이환율은 연령이 증가함에 따라 증가한다[문헌: Goldstein M and Teng N, 1991, Clin Geriatr Med 7:41; Thirlaway K et al., 1996. Quality of Life Res 5:81; Slob A et al., 1990, J Sex Martial Ther 16:59]. 관상질환의 혈관 위험 인자는 또한 폐경후의 성기능 장애의 가능성을 증가시킨다[문헌: Sadeghi-Nejad H et al., 1996, J Urol 155:677A].
여성의 성기능 장애는 내피세포 의존 혈관 확장 및 평활근 이완에서의 손상에 기인될 수 있으며, 이러한 손상은 성기능과 연관된 혈관 의존 기능에서의 손상을 유도할 수 있다. 성적 각성 동안에, 질의 혈류량이 증가하고, 이어서, 질이 연장되며 질 분비물이 증가된다. 음핵의 충혈 및 발기를 유도하는 각성동안에, 음핵의 혈류량이 증가한다. 이러한 혈관 의존 기능이 손상되면 여성의 성적 기능에 있어서의 각성 단계 동안에 질의 윤활작용 및/또는 질의 확장을 감소시킬 수 있다. 이러한 혈관 의존 기능에서의 비정상은 성기능중의 각성 및/또는 오르가즘 단계를 손상시킬 수 있다.
뉴질랜드 자성 토끼(New Zealand female rabbit)에서의 죽상경화증 예비임상 모델은 죽상경화증 경변이 골반신경 자극된 질의 충혈 및 음핵 발기를 감소시키고 있음을 입증하고 있다[문헌: Park K et al., 1997. Int J Impot Res 9:27]. 따라서, 내피세포 기능장애, 예를들어, 죽상경화증과 관련된 혈관 기능장애를 방지하거나 억제하는 약제가 성적 각성에 대한 질 및 음핵반응을 개선시킬 수 있을 것이다. 그러한 치료 화합물은 각성 및 오르가즘 단계의 성기능과 연관된 성기능 장애를 감소시킬 수 있다. 또한 성욕감퇴를 동시에 느끼고 있는 여성에 있어서, 각성 및 오르가즘 단계의 성기능에서의 비정상을 완화시키면 성생활에 대한 욕구가 증가할 수 있다.
본 발명은 광범위하게는 내피세포 의존 혈관 확장 및 평활근 이완, 특히, 성기능, 예를 들어, 음경 발기, 음핵 충혈 및 발기와 관련된 내피세포 의존 혈관 확장 및 평활근 이완을 유도하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 특히 특정 부류의 이소자임 선택성 단백질 키나아제 C(PKC) 억제제를 사용하는 성기능 장애, 예를 들어, 남성 당뇨병 환자의 발기불능 및 여성의 각성 및 오르가즘 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 성기능과 연관된 평활근 이완을 유도하는 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 성기능과 관련된 혈관확장을 유도하는 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 남성의 성기능 장애를 치료하는 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 여성의 성기능 장애를 치료하는 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 이러한 목적 및 그밖의 목적은 이하 설명된 하나 이상의 구체예로 설명할 것이다.
본 발명은, 한가지 구체예로서, 성기능과 연관된 평활근 이완의 유도를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 특정 부류의 단백질 키나아제 C 억제제를 투여함을 포함하여, 평활근 이완을 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명은, 또 다른 구체예로서, 성기능과 연관된 혈관 확장의 유도를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 특정 부류의 단백질 키나아제 C 억제제를 투여함을 포함하여, 혈관 확장을 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명은, 또 다른 구체예로서, 성기능 장애의 치료를 필요로 하는 남성에게 치료학적 유효량의 단백질 키나아제 C 억제제를 투여함을 포함하여, 성기능 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은, 또 다른 구체예로서, 성기능 장애의 치료를 필요로 하는 여성에게 치료학적 유효량의 단백질 키나아제 C 억제제를 투여함을 포함하여, 성기능 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 사람의 성기능 장애를 치료하는데 유효한 화합물을 동정해 내고 있다.
본 발명은 특정 부류의 단백질 키나아제 C 억제제, 즉, 단백질 키나아제 C의 β 이소자임의 억제제, 특히 PKC의 β 이소자임 선택성 억제제를 치료에 사용하면 혈관 확장 및 평활근 이완, 특히, 성기능과 관련된 상기 증상이 감소된다는 것을 발견한 발명이다. 결과적으로, 이러한 화합물은 치료학적으로 사용되어, 성 질환, 예를 들어, 음경 발기불능, 남성 당뇨병 환자의 발기불능 및 여성의 각성 및 오르가즘 질환을 치료할 수 있다.
본 발명의 방법은 바람직하게는 β 이소자임을 효과적으로 억제하는 상기 단백질 키나아제 C 억제제를 사용한다. 한가지의 적합한 화합물 그룹은 종래의 기술분야에서 비스-인돌릴말레이미드 또는 거대고리형 비스-인돌릴말레이미드로서 설명되고 있다. 종래의 기술 분야에서 인지되고 있는 비스-인돌릴말레이미드는 본원에서 참조로 인용되고 있는 미국특허 제5,621,098호, 제5,552,396호, 제5,545,636호, 제5,481,003호, 제5,491,242호 및 제5,057,614호에 기재되어 있다. 거대 고리형 비스-인돌릴말레이미드는 특히 화학식(I)의 화합물로 나타낼 수 있다. 이러한 화합물 및 이의 제조방법은 미국특허 제5,552,396호에 기재되어 있다. 이러한 화합물은 성기능과 관련된 혈관확장 및 평활근 이완을 유도하거나, 성적 질환을 치료하도록 치료학적 유효량으로 사람에게 투여된다. 이러한 화합물은 또한 상기된 질환의 위험에 있는 환자에게 예방제로서 투여될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용하기에 바람직한 한가지 종류의 화합물은 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 프로드러그 또는 에스테르이다:
(화학식 I)
상기 식에서,
W는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, C2-C6알킬렌, 치환된 알킬렌, C2-C6알킬렌, -아릴-, -아릴(CH2)mO-, 헤테로사이클-, -헤테로사이클-(CH2)mO-, 융화된 바이사이클-, -융화된 바이사이클-(CH2)mO-, -NR3-, -NOR3-, -CONH-, 또는 -NHCO-이고;
X 및 Y는 독립적으로 C1-C4알킬렌 또는 치환된 알킬렌이거나, X, Y 및 W는 함께 결합되어 -(CH2)n-AA-를 형성하며;
R1은 수소이거나, 할로, C1-C4알킬, 히드록시, C1-C4알콕시, 할로알킬, 니트로, -NR4R5, 및 -NHCO(C1-C4알킬)로부터 선택된 4개 이하의 임의 치환체이고;
R2는 수소, CH3CO-, -NH2, 또는 히드록시이며;
R3은 수소, -(CH2)m아릴, -C1-C4알킬, -COO(C1-C4알킬), -CONR4R5, -(C=NH)NH2, -SO(C1-C4알킬), -SO2(NR4R5), 또는 -SO2(C1-C4알킬)이고;
R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 페닐, 또는 벤질이거나, 이들이 결합되는 질소와 함께 포화 또는 불포화된 5 또는 6원 고리를 형성하며;
AA는 아미노산 잔기이고;
m은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이며;
n은 독립적으로 2, 3, 4, 또는 5이다.
본 발명에 사용하기에 더욱 바람직한 종류의 화합물은 잔기 -X-W-Y-가 치환되거나 비치환될 수 있는 4 내지 8개의 원자를 함유하는 화학식(I)의 화합물이다. 가장 바람직한 화합물은 잔기 -X-W-Y-가 6개의 원자를 함유하는 화합물이다.
본 발명에 사용하기에 바람직한 또 다른 화합물은 R1및 R2가 수소이고, W가 -O-, -S-, -CONH-, -NHCO- 또는 -NR3-인 화학식(I)의 화합물이다. 본 발명에 사용하기에 특히 바람직한 화합물은 하기 화학식(Ia)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 프로드러그 또는 에스테르이다:
(화학식 Ia)
상기 식에서,
Z는 -(CH2)p-, 또는 -(CH2)p-O-(CH2)p-이고;
R4는 히드록시, -SH, C1-C4알킬, (CH2)m아릴, -NH(아릴), -N(CH3)(CF3), -NH(CF3) 또는 -NR5R6이며;
R5는 수소, 또는 C1-C4알킬이고;
R6은 수소, C1-C4알킬 또는 벤질이며;
p는 0, 1, 또는 2이고;
m은 독립적으로 2, 또는 3이다.
가장 바람직한 화학식 (Ia)의 화합물은 Z가 CH2이고, R4가 -NH2, -NH(CF3), 또는 -N(CH3)2인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 프로드러그 또는 에스테르이다.
본 발명의 방법에 사용하기에 바람직한 또 다른 화합물은 I가 -O-이고, Y가 치환된 알킬렌이며, X가 알킬렌인 화합물이다. 이러한 바람직한 화합물은 하기 화학식(Ib)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 프로드러그 또는 에스테르이다:
(화학식 Ib)
상기 식에서,
Z는 -(CH2)p-이고;
R4는 -NR5R6, -NH(CF3), 또는 -N(CH3)(CF3)이며;
R5및 R6은 독립적으로 수소, 또는 C1-C4알킬이고;
p는 0, 1, 또는 2이며;
m은 독립적으로 2 또는 3이다.
가장 바람직한 화학식(Ib)의 화합물은 p가 1이고, R5및 R6이 메틸인 화합물이다.
화학식(I), 화학식(Ia) 및 화학식(Ib)의 화합물들은 염기성 잔기를 함유하고 있기 때문에, 이들은 약제학적으로 허용되는 산부가염으로 존재할 수도 있다. 이러한 염을 형성시키는데 일반적으로 사용되는 산에는 염산, 브롬산, 요오드산, 황산 및 인산과 같은 무기산 뿐만 아니라, 파라-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, 파라-브로모페닐술폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 및 아세트산과 같은 유기산, 및 관련된 유기 및 무기산이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 염에는 황산염, 피로황산염, 황산수소염, 아황산염, 아황산수소염, 인산염, 일수소인산염, 이수소인산염, 메타인산염, 피로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레이트, 2-부틴-1,4-디오에이트, 3-헥신-2,5-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 크실렌술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 히푸레이트, β-히드록시부티레이트, 클리콜레이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 및 만델레이트 등이 포함된다. 염산염 및 메실레이트 염이 특히 바람직하게 사용된다.
약제학적으로 허용되는 염에 추가로, 또 다른 염이 존재할 수도 있다. 이러한 염은 화합물을 정제하거나, 다른 염을 제조하거나, 화합물 또는 중간체를 확인하고 특정화하는데 중간체로서 작용할 수 있다.
화학식(I), 화학식(Ia) 및 화학식(Ib)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 다양한 용매 화합물로서 물, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드, 에틸 아세테이트 등과 함께 존재할 수 있다. 이러한 용매 화합물의 혼합물이 또한 제조될 수 있다. 이러한 용매 화합물의 공급원은 제조 또는 결정화 용매로 고유한 특성이 있거나 그러한 용매로 사용되는 결정화 용매로부터 유래될 수 있다.
화학식(I), 화학식(Ia) 및 화학식(Ib)의 화합물의 다양한 입체 이성체형이 존재할 수 있는데, 예를 들어, W가 치환된 알킬렌 잔기에서 키랄 탄소원자를 함유할 수 있다. 이러한 화합물은 일반적으로 라세미체로 제조되며, 용이하게 사용될 수 있다. 또한, 요구되는 경우, 두가지의 거울상 이성체를 통상의 기술로 분리하거나 합성할 수 있다. 그러한 라세미체 및 각각의 거울상 이성체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 방법에 사용된 화합물의 일부를 형성한다.
본 발명에 사용된 화합물은 또한 화학식(I), 화학식(Ia) 및 화학식(Ib)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 프로드러그를 포함한다. 프로드러그는 활성부위가 화학적으로 변화되고 생물학적으로 불활성이지만, 하나 이상의 효소과정 또는 그밖의 생체내 과정에 의해 모화합물의 생활성형으로 분해되거나 변화될 수 있는 드러그이다. 이러한 프로드러그는 모화합물과는 다른 약동학적 프로필을 지녀서, 점막 내피세포를 통해 용이하게 흡수되거나, 보다 우수한 염 형성을 가능하게 하거나/하고, 전신적인 안전성(예, 혈장 반감수명의 증가)이 개선된다. 전형적으로, 화학적 변화물에는 다음 화합물이 포함된다:
1) 에스테라제 또는 리파아제에 의해 분해될 수 있는 에스테르 또는 아미드 유도체;
2) 특이적 또는 비특이적 프로테아제에 의해 인식될 수 있는 펩티드; 또는
3) 프로드러그형 또는 변화된 프로드러그형의 막선별을 통해 작용 부위에 축적되는 유도체; 또는 상기 1) 내지 3)항의 어떠한 조합물.
적합한 프로드러그 유도체를 선별 및 제조하는 통상의 과정은, 예를 들어, 문헌[H. Bundgaard, Design of Prodrugs, (1985)]에 기재되어 있다.
다양한 비스-인돌-N-말레이미드 유도체의 합성법이 데이비스(Davis)등의 미국특허 제5,057,614호에 기재되어 있으며, 본 발명에 사용하기에 적합한 화합물의 합성법이 본원에서 참조로 인용되고 있는 미국특허 제5,552,396호 및 EP 공보 제0657 411 A1에 기재되어 있다.
본 발명의 방법에 사용하기에 특히 바람직한 단백질 키나아제-β 억제제는 상기 미국특허 제5,552,396호의 실시예 5g에 기재된 화합물((S)-3,4-[N,N'-1,1'-((2"-에톡시)-3"'(O)-4'"-(N,N-디메틸아미노)-부탄)-비스-(3,3'-인돌릴)]-1(H)-피롤-2,5-디온 염산염)이다. 이러한 화합물은 효능적인 단백질 키나아제 C 억제제이다. 이러한 화합물은 다른 키나아제에 비해 단백질 키나아제 C에 선택적이며, 높은 이소자임-선택성을 나타낸다. 즉, 이러한 화합물은 베타-1 및 베타-2 이소자임에 선택적이다. 이러한 화합물의 다른 염, 특히 메실레이트 염도 또한 유리하게 사용된다.
바람직한 메실레이트 염은 하기 화학식(II)의 화합물을 비반응성 유기 용매, 바람직하게는 유기물/물 혼합물, 가장 바람직하게는 물-아세톤중에서 메탄술폰산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
(화학식 II)
메탄올, 아세톤, 에틸아세테이트 및 이들의 혼합물과 같은 그밖의 용매도 사용될 수 있다. 용매 대 물의 비는 중요하지 않으며, 일반적으로 시약의 용해도에 의해 결정된다. 바람직한 용매 대 물의 비는 용적비로 0.1:1 내지 100:1이다. 바람직하게는 비는 1:1 내지 20:1이고, 가장 바람직하게는 5:1 내지 10:1이다. 최적의 비는 선택된 용매에 의해 좌우되며, 9:1의 용매 대 물 비로 아세톤이 바람직하다.
반응은 일반적으로 거의 동일한 몰량의 두 시약으로 수행되는데, 그밖의 비, 특히 메탄술폰산이 과량으로 존재하는 비로도 수행될 수 있다. 메탄술폰산의 첨가속도는 반응에 중요하지 않으며, 신속하게 첨가(5분 미만)되거나, 6 시간 이상에 걸쳐서 서서히 첨가될 수 있다. 반응은 0℃에서 환류온도에 이르는 온도에서 수행된다. 반응 혼합물은 x-레이 분말 회절에 의해 측정되는 바에 의해서 염이 완전히 형성될 때까지 교반되며, 5분 내지 12 시간이 소요될 수 있다.
본 발명의 염은 바람직하고 용이하게는 결정형으로 제조된다. 본 발명의 염의 삼수화물형은 건조 또는 20 내지 60%의 상대 습도 조건에 노출되는 경우에 일수화물로 용이하게 전환될 수 있다. 이러한 염은 소정의 융점, 복굴절 및 x-레이 회절 패턴을 입증하는 결정상이다. 일반적으로, 결정은 10% 미만, 바람직하게는 5%미만, 가장 바람직하게는 1%미만의 무정형 고체이다.
메실레이트 염은 본 기술분야에서 인정되고 있는 여과 및 그 밖의 분리기술에 의해 50% 내지 100% 범위의 수율로 반응 혼합물로부터 직접 분리된다. 요구되는 경우, 본 기술분야에 공지된 재결정 및 그 밖의 정제 기술을 이용하여 염을 추가로 정제할 수 있다.
본 발명의 발명자들은 내피세포가 혈관 확장 및 평활근 이완과 연관된 성기능에 관련되는 것으로 이해하고 있다. 예를 들어, 죽상경화증을 앓고 있는 환자에서 나타나는 손상된 내피세포 의존 혈관확장은 성교불쾌증과 연관된 질건조증 및 손상된 오르가즘 기능과 연관된 음핵 발기능 감소에 원인일 수 있다. PKC 억제제, 특히 PKC-β 억제제는 성기능과 연관된 내피세포 기능장애를 완화시키거나 억제하는데 사용될 수 있으며, 그로 인해서, 성기능과 관련된 혈관확장 및 평활근 이완을 유도하는데 치료학적으로 효과적일 수 있다.
본 발명에 의해 확인된 화합물은 음경 발기부전, 남성 당뇨 환자의 발기부전 및 여성의 오르가즘 질환, 예를 들어, 성교불쾌증 및 질경을 포함한 다양한 성기능 장애의 임상증상을 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 화합물은 또한 성질환의 위험인자, 예를 들어, 당뇨병, 고콜레스테롤혈증, 고혈압 및 노화를 격고 있는 사람에게 예방제로서 투여될 수 있다.
본 기술분야에 전문가라면 본 발명의 단백질 키나아제 C 억제제의 치료학적 유효량은 성기능 연관된 혈관확장 및 평활근 이완을 유도하기에 충분한 양이거나, 음경 발기, 각성, 및 오르가즘을 유도하기에 충분한 양이라는 것을 인지할 수 있을 것이다. 이러한 양은, 특히 치료 제형중의 화합물의 농도, 환자의 체중 및 적용방법에 따라 다양하다.
일반적으로, 치료제로 투여되는 단백질 키나아제 C 억제제의 양은 담당 의사의 의해서 경우에 따라 결정될 것이다. 기본적인 사항으로서, 발기불능의 중증도, 각성 및 오르가즘 불능의 중증도, 성질환의 기간, 그밖의 질환, 예를 들어, 당뇨병과의 관계, 환자의 체중, 환자의 연령, 및 투여방식 등이 적절한 용량을 설정하는데 고려될 수 있을 것이다. 참고로 고려되는 어떠한 그 밖의 인자로는 환자의 혈압, 흡연 습관 및 전체적인 혈관상태가 있다.
일반적으로, 적합한 용량은 단백질 키나아제 C 억제제의 농도가 치료부위에서 0.5nM 내지 200μM, 바람직하게는 0.5nM 내지 20μM, 가장 바람직하게는 약 0.5nM 내지 200nM이 되게 하는 용량이다. 0.5nM 내지 20nM의 혈청 농도가 대부분의 경우에 충분한 것으로 사료된다.
이러한 치료농도를 얻기 위해서는 치료를 필요로 하는 환자에게 약 0.001mg/일/체중kg 내지 50.0mg/일/체중kg의 용량으로 투여될 것이다. 일반적으로, 약 10.0mg/일/체중kg의 단백질 키나아제 C 억제제가 요구된다. 상기 주지된 바와 같이, 상기의 양은 경우에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 방법의 치료학적 효과는 당뇨를 앓고 있는 설치류 모델에서 내피세포 의존 혈관확장에 대하여 PKC 이소자임 선택성 억제제의 효과를 시험함으로써 평가될 수 있다. 특히, 당뇨병을 앓고 있는 래트의 대동맥의 아세틸콜린 유도된 혈관확장에 대한 화학식(I)의 화합물 및 바람직한 화학식(Ia) 및 화학식(Ib)의 화합물의 효과가 시험될 수 있다. 당뇨병을 앓고 있는 래트의 아세틸콜린 유도된 혈관 확장에서의 개선된 사항은 여성 성기능에서의 내피세포 의존 혈관 확장 및 당뇨병을 앓고 있는 남성의 해면체 평활근 이완의 양성 반응을 예측할 수 있다. 성기능에 대한 화합물의 효과는 또한 식이요법 또는 당뇨병에 의해 유도된 죽상경화증을 앓고 있는 마우스 또는 피그 모델에서의 맥관구조의 조직학적 형태에 의해 측정될 수 있다. 동맥경화 병변의 조직학적 형태의 감소는 성기능과 관련된 혈관확장 및 평활근 이완에 대한 화합물의 유리한 효과에 직접적으로 관련된다.
당뇨병을 앓고 있는 발기불능 남성에서의 발기 기능에 대한 화합물의 치료학적 효과를 시험하는 임상연구는 발기의 정도 및 횟수를 측정하는 야간 음경 흥분상태 연구를 이용함으로써 정량화될 수 있다. 또한, 발기 기능에 대한 화합물의 효과는 남성이 에로틱 비디오를 보는 동안에 음경의 흥분상태를 측정함으로써 정량화될 수 있다.
여성의 성질환에 대한 화합물의 치료학적 효과를 연구하는 임상시험은 각성동안의 질의 혈류량을 측정하는 것으로 수행된다. 이러한 임상연구는 성질환, 또는 당뇨병을 앓고 있는 환자, 또는 죽상경화증에 대한 다수 위험인자를 지니고 있는 환자에게서 수행될 수 있다. 질의 혈유량은 각성동안 포토페시스모그래피(photophethysmography)로 측정되거나, 산소-온도 전극으로 측정될 수 있다. 각성 동안의 혈유량의 증가는 환자군에서의 혈관 및 성기능의 개선을 제시하는 것이다. 성기능을 기록하기에 유효한 환자에 대한 의문사항은 여성의 성기능 장애를 치료하고/거나 억제하는 화합물의 임상 유용성에 대해서 직접 측정한다.
화학식(I)의 화합물, 및 바람직한 화학식(Ia) 및 화학식(Ib)의 화합물은 바람직하게는 투여전에 제형된다. 적합한 약제학적 제형은 공지되어 있으며 용이하게 구입할 수 있는 성분을 사용하여 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 본 발명의 방법에 사용하는데 적합한 조성물을 제조하는데 있어서, 활성성분은 일반적으로 담체와 혼합되거나, 담체로 희석되거나, 캡슐, 향낭, 페이퍼 또는 그 밖의 용기의 형태일 수 있는 담체내에 함유될 것이다. 담체가 희석제로 작용하는 경우, 담체는 활성성분에 대한 비히클, 부형제 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체일 수 있다. 따라서, 조성물은 경구 또는 국소 적용을 위한 정제, 환제, 분말, 로젠지, 향낭, 교갑, 엘리시르, 현탁액, 에멀션, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질중에), 연질 젤라틴 캡슐, 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 무균의 주입 가능한 용액 및 무균의 봉입된 분말의 형태를 할 수 있다.
적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는 락토오스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 검 아카시아, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정상 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물 시럽, 메틸 셀룰로오스, 메틸 및 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 무기오일이 포함된다. 제형은 추가로 윤활제, 습윤화제, 에멀션화제, 현탁제, 보존제, 감미제 및 향미제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 환자에게 투여된 후에 활성성분을 신속하거나 지속적이거나, 지연 방출하도록 제형될 수 있다. 이러한 조성물은 바람직하게는 단위용량형으로 제조되는데, 각각의 단위용량형은 약 0.05mg 내지 약 3mg, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 15mg의 활성성분을 함유한다. 그러나, 투여되는 치료학적 용량은 의사에 의해서 치료되는 질환의 중증도, 투여되는 화합물, 및 투여경로를 포함한 관련 상황에 따라 결정될 것이라는 것을 이해해야 할 것이다. 따라서, 상기 용량 범위는 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다. 본원에 사용된 용어 "단위용량형"은 사람 및 그 밖의 동물에게 단일용량으로 투여하게에 적합한 물리적으로 분리된 단위체를 의미하는데, 각각의 단위체는 적합한 약제학적 담체와 혼합된 상태로 요구되는 치료효과를 유도하도록 계산된 소정량의 활성물질을 함유한다.
대부분이 경구로 투여될 수 있는 상기 제형에 추가로, 본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 국소 투여될 수도 있다. 국소 제형에는 연고, 크림 및 겔이 포함된다. 바람직한 구체예에서는 화합물을 평활근에 직접 해면체내 주입한다.
연고는 일반적으로 (1) 유지성 기재, 즉, 백색 와셀린 또는 무기 오일과 같은 불휘발성유 또는 탄화수소로 이루어진 유지성 기재 또는 (2) 흡습성 기재, 즉, 물을 흡수할 수 있는 무수물 또는 무수물들, 예를 들어, 무수 라놀린으로 이루어진 흡수성 기재를 사용하여 제조한다. 통상적으로, 유지성이거나 흡습성인 기재를 형성시킨 후에, 활성 성분(화합물)이 요구되는 농도를 부여하는 양으로 첨가된다.
크림은 오일/물 에멀션이다. 이러한 크림은 전형적으로 왁스, 와셀린, 및 무기오일 등과 같은 불휘발성 오일, 및 탄화수소 등을 포함하는 오일상(내부상)과, 첨가된 염과 같은 어떠한 수용성 물질 및 물을 포함하는 수성상(연속상)으로 이루어진다. 이러한 두가지의 상은 에멀션화제, 예를 들어, 나트륨 라우릴 술페이트와 같은 계면활성제; 아카시아 콜로이드성 점토, 및 밀납 등과 같은 친수성 콜로이드를 사용함으로써 안정화된다. 에멀션이 형성되면, 활성 성분(화합물)은 통상적으로 요구되는 농도가 달성되는 양으로 첨가된다.
겔은 유지성 기재 또는 에멀션-현탁액 기재로부터 선택된 기재를 포함한다. 매트릭스를 형성하는 겔화제를 기재에 첨가한다. 겔화제의 예로는 히드록시프로필 셀룰로오스, 및 아크릴산 중합체 등이 있다. 통상적으로, 활성 성분(화합물)은 겔화제를 첨가하는 시점에서 요구되는 농도로 제형에 첨가된다.
국소제형내로 혼입되는 화합물의 양은 중요하지 않으며; 농도는 요구되는 양의 화합물을 요구되는 치료부위에 전달하는 양으로 영향이 있는 조직 부위에 제형을 즉시 적용시키기에 충분한 범위내에 있어야 한다.
영향이 있는 조직에 적용되는 국소 제형의 통상적인 양은 제형중의 화합물의 농도에 좌우될 것이다. 일반적으로, 제형은 약 1 내지 약 500㎍ 화합물/조직 ㎠을 가능하게 하는 양으로 영향이 있는 조직에 적용될 것이다. 바람직하게는, 적용되는 화합물의 양은 약 30 내지 약 300㎍/㎠, 더욱 바람직하게는 약 50 내지 약 200㎍/㎠, 가장 바람직하게는 약 60 내지 약 100㎍/㎠이다.
하기 제형 실시예는 본 발명을 단지 예시하는 실시예이고, 이로써 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.
제형 1
경질 젤라틴 캡슐은 하기 성분으로 제조된다:
양(㎎/캡슐)
활성 제제 5
전분(건조됨) 200
마그네슘 스테아레이트 10
총량 215㎎
상기 성분을 혼합하고 460㎎의 중량으로 경질 젤라틴 캡슐내에 충전한다.
제형 2
정제를 하기 성분으로 제조한다:
양(㎎/정제)
활성 제제 15
미세결정상 셀룰로오스 10
훈증된 이산화실리콘 10
스테아린산 5
총량 40㎎
상기 성분을 혼합하고 타정하여 665㎎ 중량의 정제를 형성시킨다.
제형 3
각각 60㎎의 활성성분을 함유하는 정제를 다음과 같이 제조한다:
양(㎎/정제)
활성 제제 60㎎
전분 45㎎
미세결정상 셀룰로오스 35㎎
폴리비닐피롤리돈(물중의 10% 용액) 4㎎
나트륨 카르복시메틸 전분 4.5㎎
마그네슘 스테아레이트 0.5㎎
탈크 1㎎
총량 150㎎
활성 성분, 전분 및 셀룰로오스는 제 45번 메시 U.S. 시이브(No. 45 mesh U.S. seieve)를 통해 시이빙되며 완전히 혼합된다. 폴리피롤리돈의 용액이 생성된 분말과 혼합되며, 제 14번 메시 U.S. 시이브를 통해 시이빙된다. 이러한 과정에서 형성된 과립이 50℃에서 건조되고 제 18번 메시 U.S. 시이브를 통해 시이빙된다. 제 60번 메시 U.S. 시이브를 통해 시이빙된 나트륨 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 전분을 과립에 가하고, 혼합한 후에, 정제기에서 타정하여 150㎎중량의 정제를 수득한다.
본 발명을 수행하는 원리, 바람직한 구체예 및 방식이 상기 명세서에서 설명되고 있다. 그러나 이러한 설명은 본 발명을 제한하는 것이 아니라 단지 예시하고자 하는 것이기 때문에, 본원에서 보호받고자 하는 사항은 설명된 특정의 형태로 제한되는 것이 아니다. 본 기술분야의 전문가라면 본 발명의 사상을 벗어나지 않는 변화 및 변형을 유도해 낼 수 있을 것이다.

Claims (18)

  1. 성기능과 연관된 평활근 이완의 유도를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 단백질 기나아제 C의 β 이소자임 억제제를 투여함을 포함하여, 평활근 이완을 유도하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 단백질 키나아제 C의 β 이소자임 억제제가 비스-인돌릴말레이미드 또는 거대 고리형 비스-인돌릴말레이미드임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 억제제가 β-이소자임 선택성이며, 이소자임 선택성이 베타-1 및 베타-2 이소자임으로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 3항에 있어서, 단백질 키나아제 C 억제제가 하기 화합식(I)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 프로드러그 또는 에스테르임을 특징으로 하는 방법:
    (화학식 I)
    상기 식에서
    W는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, C2-C6알킬렌, 치환된 알킬렌, C2-C6알킬렌, -아릴-, -아릴(CH2)mO-, -헤테로사이클-, -헤테로사이클-(CH2)mO-, -융화된 바이사이클-, -융화된 바이사이클-(CH2)mO-, -NR3-, -NOR3-, -CONH-, 또는 -NHCO-이고;
    X 및 Y는 독립적으로 C1-C4알킬렌 또는 치환된 알킬렌이거나, X, Y 및 W는 함께 결합되어 -(CH2)n-AA-를 형성하며;
    R1은 수소이거나, 할로, C1-C4알킬, 히드록시, C1-C4알콕시, 할로알킬, 니트로, NR4R5, 및 -NHCO(C1-C4알킬)로부터 선택된 4개 이하의 임의 치환체이고;
    R2는 수소, CH3CO-, -NH2, 또는 히드록시이며;
    R3은 수소, -(CH2)m아릴, -C1-C4알킬, -COO(C1-C4알킬), -CONR4R5, -(C=NH)NH2, -SO(C1-C4알킬), -SO2(NR4R5), 또는 -SO2(C1-C4알킬)이고;
    R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 페닐, 또는 벤질이거나, 이들이 결합되는 질소와 함께 포화 또는 불포화된 5 또는 6원 고리를 형성하며;
    AA는 아미노산 잔기이고;
    m은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이며;
    n은 독립적으로 2, 3, 4, 또는 5이다.
  5. 제 4에 있어서, 단백질 키나아제 C 억제제가 하기 화학식(Ia)화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 프로드로그 또는 에스테르임을 특징으로 하는 방법:
    (화학식 Ia)
    상기 식에서
    Z는 -(CH2)p-, 또는 -(CH2)p-O-(CH2)p-이고;
    R4는 히드록시, -SH, C1-C4알킬, (CH2)m아릴, -NH(아릴), -N(CH3)(CF3), -NH(CF3) 또는 -NR5R6이며;
    R5는 수소, 또는 C1-C4알킬이고;
    R6은 수소, C1-C4알킬 또는 벤질이며;
    p는 0, 1, 또는 2이고;
    m은 독립적으로 2, 또는 3이다.
  6. 제 4항에 있어서, 단백질 키나아제 C 억제제가 하기 화학식(Ib)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 프로드러그 또는 에스테르임을 특징으로 하는 방법:
    (화학식 Ib)
    상기 식에서,
    Z는 -(CH2)p-이고;
    R4는 -NR5R6, -NH(CF3), 또는 -N(CH3)(CF3)이며;
    R5및 R6은 독립적으로 수소, 또는 C1-C4알킬이고;
    p는 0, 1, 또는 2이며;
    m은 독립적으로 2 또는 3이다.
  7. 제 4항에 있어서, 단백질 키나아제 C 억제제가 (S)-3,4-[N,N'-1,1'-((2"-에톡시)-3"'(O)-4"'-(N,N-디메틸아미노)-부탄)-비스-(3,3'-인돌릴)]-1(H)-피롤-2,5-디온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 염임을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 7항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 산 염이 염산염 및 메실레이트 염으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  9. 성기능과 연관된 혈관 확장의 유도를 필요로 하는 포유동물에게 치료학적 유효량의 단백질 기나아제 C의 β 이소자임 억제제를 투여함을 포함하여, 혈관 확장을 유도하는 방법.
  10. 성기능 장애의 치료를 필요로 하는 남성에게 치료학적 유효량의 단백질 키나아제 C의 β 이소자임 억제제를 투여함을 포함하여, 성기능 장애를 치료하는 방법.
  11. 제 10항에 있어서, 성기능 장애가 음경의 발기불능임을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 10항에 있어서, 남성이 당뇨병을 앓고 있는 남성임을 특징으로 하는 방법.
  13. 성기능 장애의 치료를 필요로 하는 여성에게 치료학적 유효량의 단백질 키나아제 C의 β 이소자임 억제제를 투여함을 포함하여, 성기능 장애를 치료하는 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 성기능 장애가 성교불쾌증 및 질경으로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 9항에 있어서, 억제제가 (S)-3,4-[N,N'-1,1'-((2"-에톡시)-3"'(O)-4"'-(N,N-디메틸아미노)-부탄)-비스-(3,3'-인돌릴)]-1(H)-피롤-2,5-디온의 메실레이트 염임을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 10항에 있어서, 억제제가 (S)-3,4-[N,N'-1,1'-((2"-에톡시)-3"'(O)-4"'-(N,N-디메틸아미노)-부탄)-비스-(3,3'-인돌릴)]-1(H)-피롤-2,5-디온의 메실레이트 염임을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 12항에 있어서, 억제제가 (S)-3,4-[N,N'-1,1'-((2"-에톡시)-3"'(O)-4"'-(N,N-디메틸아미노)-부탄)-비스-(3,3'-인돌릴)]-1(H)-피롤-2,5-디온의 메실레이트 염임을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 13항에 있어서, 억제제가 (S)-3,4-[N,N'-1,1'-((2"-에톡시)-3"'(O)-4"'-(N,N-디메틸아미노)-부탄)-비스-(3,3'-인돌릴)]-1(H)-피롤-2,5-디온의 메실레이트 염임을 특징으로 하는 방법.
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