JP2002501501A

JP2002501501A - 皮膚疾患に対する治療的処置

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Publication number: JP2002501501A
Application number: JP54706598A
Authority: JP
Inventors: マイケルアール．ジロウセック; ローレンスイー．ストラム; ルイスヴィグナティ; ダグラスケイ．ウェイズ
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1997-04-30
Filing date: 1998-04-21
Publication date: 2002-01-15
Also published as: BR9809343A; EA199900987A1; EP0903145A3; HUP0002836A2; IL132520A0; CA2289257A1; AU7131898A; US6093740A; NO995231L; ID23528A; WO1998048795A1; PL336760A1; TR199902682T2; CN1259866A; NO995231D0; KR20010020381A; EP0903145A2

Abstract

(57)【要約】 βアイソザイム選択的PKC阻害剤、(S)-3,4-[N,N'-1,1'-((2"-エトキシ)-3'''(O)-4'''-(N,N-ジメチルアミノ)-ブタン)-ビス-(3,3'-インドリ)]-1(H)-ピロール-2,5-ジオン、およびその薬学的に許容される塩を特に用いて、血管透過性、特にVPF/VEGFに関連した血管透過性の増加、および水疱性類天疱瘡、多形紅斑、疱疹状皮膚炎、接触性皮膚炎／遅延型過敏症によって示される皮膚の浮腫を、減少または阻害する方法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】皮膚疾患に対する治療的処置本出願は、本明細書に参照として組み入れられる、1997年４月30日に提出された同時係属中の仮出願番号第60/044,431号の利益を主張する。発明の背景１．発明の分野本発明は、皮膚の浮腫、例えば硬化、および特に血管透過因子（VPF）／血管内皮増殖因子（VEGF）によって誘導される血管透過性の増加に関連した血管透過性を阻害または減少させる方法に広く向けられる。本発明は特に、水疱性類天疱瘡、多形紅斑、疱疹状皮膚炎、接触性皮膚炎／遅延型過敏症、およびアレルギー性皮膚疾患を治療するために、蛋白質キナーゼC（PKC阻害剤）、特に特定のクラスのアイソザイム選択的PKC阻害剤を使用することに向けられる。２．関連分野に関する記述水疱性類天疱瘡、多形紅斑、疱疹状皮膚炎、接触性皮膚炎、およびアレルギー性皮膚疾患のような皮膚疾患の特徴は、皮膚の浮腫である。水疱性類天疱瘡は通常高齢者に起こり、皮膚および粘膜表面の一部または全体に及ぶことがある。疱疹状皮膚炎の特徴は、重度に掻痒性の集団小抱であり、これは脚の伸筋表面ならびに頭皮、臀部、および背中に対照に分布する傾向がある。多形紅斑症候群は、感染剤（ヘルペスウイルス・ホミニス（herpesvirus homi nis）、マイコプラズマ・ニューモニエ（Mycoplasma pneumoniae））および薬剤（特に、ペニシリン、下熱剤、バルビツール酸塩、ヒダントイン、およびスルフォンアミド）を含む、考えられる多くの病因に関連する皮膚および粘膜の特徴的な反応である。患者の50％において病因は確認されていない。多形紅斑における主な病理変化は、血管周囲の急性リンパ組織球性の炎症滲出物であり、これには毛細管の内皮細胞における変性変化および著しい乳頭状皮膚浮腫が含まれる可能性がある。病変は特徴的な対称的分布で起こり、症候群はまた、重度の毒血症および全身衰弱、高熱、咳、ならびに肺の「斑状」炎症を含む可能性がある。接触性皮膚炎／遅延型過敏症は、感作剤に対する暴露の数時間から数日後に起こる赤く硬化した皮膚病変を特徴とする。ツタウルシは、そのような皮膚疾患を引き起こす一般的な感作剤の一つである。これらの皮膚疾患は、血管の透過性亢進および皮膚の浮腫に関連する（マックビカール（Macvicar D）ら、1963；J Invest Dermatol．41：289；ピラール＆ウィムスター（Pierard J and Whimster I)、1961；Br．J．Dermatol．73：253）。周辺の微小血管の透過性亢進は、接触性皮膚炎／遅延型過敏症に不変の特徴である（ボイシン（Voisin）ら、Ann．Inst．Pasteur．104：169、1963）。最近の研究は、皮膚浮腫の形成および上皮下水疱形成にVPF/VEGFが関与することを暗示している（ブラウンら（Brown L）、1995；J Invest Dermatol．104：744）。最近の研究は、接触性皮膚炎／遅延型過敏反応の実験モデルにおいて、単球／マクロファージおよびケラチノサイトにVPF/VEGFが存在すること証明した（ブラウン（Brown）ら、J．Immunol．154：2801、1995）。VEGFレベルは、上記疾患を表す皮膚病変において有意に増加している。特に、前記皮膚病変を有する患者は、これらの病変の水疱に極めて高いレベルのVEGFを示す。コルチコステロイド、およびスルホンまたはスルファピリジン療法のような治療的処置は、これらの水疱疾患を治療するために何年もかかって開発されてきた。しかし、当技術分野では、なお皮膚病変の治療のための新規治療剤、特にVPF/VEGFによって刺激された血管透過性を標的とする治療剤を開発する必要がある。発明の概要本発明の目的は、皮膚の浮腫を治療する方法を提供することである。本発明のもう一つの目的は、皮膚の浮腫に関連するVPF/VEGFによって刺激された血管透過性を阻害する方法を提供することである。本発明のこれらおよびその他の目的は、以下に述べる態様の１つ以上によって提供される。一つの態様において、そのような治療を必要とする哺乳動物に、蛋白質キナーゼC阻害剤の治療的有効量を投与することを含む、皮膚の浮腫を治療する方法を提供する。本発明のもう一つの態様において、そのような治療を必要とする哺乳動物に、蛋白質キナーゼC阻害剤の治療的有効量を投与することを含む、皮膚の浮腫に関連するVPF/VEGFによって刺激された血管透過性を減少または阻害する方法が提供される。本発明は、VPF/VEGFによって誘発された場合のような皮膚の浮腫に関連する血管透過性を減少または阻害するように、治療する方法を当技術分野に提供する。方法は、水疱性類天疱瘡、多形紅斑、疱疹状皮膚炎、接触性皮膚炎／遅延型過敏症およびアレルギー皮膚疾患の治療に有効である。発明の詳細な説明 PKC阻害剤、特に特定のクラスの蛋白質キナーゼC阻害剤を用いれば、皮膚の浮腫に関連する血管透過性、特にVPF/VEGFによって誘発される血管透過性の増加が減少または阻害されることは本発明の発見である。その結果、そのような化合物は、皮膚の浮腫、例えば水疱性類天疱瘡、多形紅斑、疱疹状皮膚炎、接触性皮膚炎／遅延型過敏症、およびアレルギー性皮膚疾患に関連した皮膚疾患を治療的に処置するために用いることができる。本発明の方法は、好ましくはβアイソザイムを有効に阻害するプロテインキナーゼC阻害剤を利用する。適した１つの化合物群は、先行技術において、一般にビス-インドリルマレイミド、または大環状ビス-インドリルマレイミドとして記述されている。先行技術においてよく認識されているビス-インドリルマレイミドは、その全てが本明細書に参照として組み入れられる、米国特許第5,621,098 号、第5,552,396号、第5,545,636号、第5,481,003号、第5,491,242号、および第 5,057,614号に記述の化合物を含む。大環状ビス-インドリルマレイミドは、特に式Iの化合物によって示される。これらの化合物およびその調製法は、参照として本明細書に組み入れられる米国特許第5,552,396号に開示されている。これらの化合物は、血管透過性、特にVPF/VEGFによって誘発される血管透過性を減少または阻害するために、哺乳動物に治療的有効量（VPF/VEGF阻害量のような）を投与する。これらの化合物は、特に血管透過性に関連した皮膚の浮腫、例えば水疱性類天疱瘡、多形紅斑、疱疹状皮膚炎、接触性皮膚炎／遅延型過敏症、およびアレルギー性皮膚疾患を治療するために用いることができる。本発明の方法において用いられる１つの好ましいクラスの化合物は、以下の構造式を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくはエステルである：式中、Wが-O-、-S-、-SO-、-SO₂−、-CO-、C₂〜C₆アルキレン、置換アルキレン、C₂〜C₆アルケニレン、-アリール-、-アリール(CH₂)_mO-、-複素環-、-複素環 -(CH₂)_mO-、-融合二環状-、-融合二環状-(CH₂)_mO-、-NR³-、-NOR³-、-CONH-、もしくは-NHCO-であり； XおよびYが独立してC₁〜C₄アルキレン、置換アルキレン、もしくはX、Y、およびWが共に(CH₂)_n-AA-を形成するものであり； R¹が水素、またはハロ、C₁〜C₄アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₄アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、-NR⁴R⁵、もしくは-NHCO(C₁〜C₄)アルキルからなる群より独立して選択される最大４個までの選択的置換基であり； R²が水素、CH₃CO-、-NH₂、もしくはヒドロキシであり； R³が水素、-(CH₂)_mアリール、(C₁〜C₄)アルキル、-COO(C₁〜C₄アルキル)、-CO NR⁴R⁵、-(C=NH)NH₂、-SO(C₁〜C₄アルキル)、-SO₂(NR⁴R⁵)、もしくは-SO₂(C₁〜C₄ アルキル)であり； R⁴およびR⁵が、独立して水素、C₁〜C₄アルキル、フェニル、ベンジルである、またはそれらが結合して飽和もしくは不飽和の５員環もしくは６員環を形成する窒素との複合体を形成するものであり； AAがアミン酸残基であり； mが独立して０、１、２、もしくは３であり；かつ nが独立して２、３、４、もしくは５である。本発明において用いられるより好ましいクラスの化合物は、-X-W-Y-部分が原子４〜８個を含み、置換されていても、置換されていなくてもよい構造式Iで示される。最も好ましくは、-X-W-Y-部分が原子６個を含む。本発明の方法において用いられるその他の好ましい化合物は、R¹およびR²が水素であり；Wが置換アルキレン、-O-、-S-、-CONH-、-NHCO-または-NR³-である、構造式Iの化合物である。本発明において用いられる特に好ましい化合物は、下記の構造式Iaを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくはエステルである：式中、Zが-(CH₂)_p-もしくは-(CH₂)_p-O-(CH₂)_p-；R⁴がヒドロキシ、-SH、C₁〜C₄ アルキル、-(CH₂)_mアリール、-NH(アリール)、-N(CH₃)(CF₃)、-NH(CF₃)、もしくは-NR⁵R⁶であり；R⁵が水素、もしくはC₁〜C₄アルキル；R⁶が水素、C₁〜C₄アルキル、もしくはベンジルであり；pが０、１、もしくは２であり；かつmが独立して２もしくは３である。最も好ましい構造式Iaの化合物は、ZがCH₂；およびR⁴が -NH₂、-NH(CF₃)、もしくは-N(CH₃)₂である化合物である。本発明の方法において用いられる他の好ましい化合物は、構造式IのWが-O-、Y が置換アルキレン、およびXがアルキレンである化合物である。これらの好ましい化合物は下記の式Ibによって示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくはエステルである：式中、Zが-(CH₂)_p-；R⁴が-NR⁵R⁶、-NH(CF₃)、もしくは-N(CH₃)(CF₃)であり；R⁵ およびR⁶が、独立して水素もしくはC₁〜C₄アルキルであり；pが０、１、もしくは２であり；かつmが独立して２もしくは３である。最も好ましい構造式Ibの化合物はpが１であり；かつR⁵およびR⁶がメチルである化合物である。それらは、塩基性部分を含んでいるため、構造式I、Ia、およびIbの化合物は薬学的に許容される酸付加塩として存在してもよい。そのような塩を形成するために一般的に用いられる酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸および燐酸のような無機酸と共に、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラブロモフェニルスルホン酸、カルボン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸のような有機酸ならびに関連する無機および有機酸が含まれる。したがって、そのような薬学的に許容される塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、燐酸塩、燐酸一水素塩、燐酸二水素塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソブチル酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、2-ブチン-1,4−ジオエート（di oate)、3-ヘキシン-2、5-ジオエート、安息香酸塩、塩化安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニルブチル酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ヒプル酸塩、βヒドロキシブチル酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、マンデル酸塩等が含まれる。特に塩酸塩およびメシル化塩を用いる。メシル化塩は、米国特許第5,710,145号（参照として本明細書に組み入れられる）に開示されている。薬学的に許容される塩に加えて、その他の塩があってもよい。それらは、化合物の精製、その他の塩の調製、または化合物もしくは中問体の同定および特徴付けにおける中間体として用いてもよい。構造式I、Ia、およびIbの化合物の薬学的に許容される塩は、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル等との様々な溶媒和物としても存在してもよい。そのような溶媒和物の混合物も調製することができる。そのような溶媒和物の由来は、結晶化の溶媒であってもよく、調製または結晶化の溶媒に固有のものであってもよく、そのような溶媒に二次的なものであってもよい。構造式I、Ia、およびIbの化合物には、様々な立体異性体型が存在する可能性があると思われる；例えば、Wは置換アルキレン部分にキラル炭素原子を含んでもよい。化合物は通常、ラセミ体として調製し、ラセミ体として便利に用いることができる。または、必要に応じて、従来の技法によって双方の個々の鏡像異性体を単離または合成してもよい。そのようなラセミ体、個々の鏡像異性体およびそのその混合物は、本発明の方法において用いられる化合物の一部となる。本発明において用いられる化合物はまた、構造式I、IaおよびIbで示される化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを含む。プロドラッグは、化学修飾されていて、その作用部位で生物学的に不活性であってもよいが、親生物活性型に対する１つ以上の酵素的またはその他のインビボプロセスによって分解または修飾されてもよい薬剤である。このプロドラッグは、粘膜上皮への吸収がより容易な、塩形成性もしくは溶解性がより良好な、および／または全身での安定性を改善（例えば、血漿半減期の増加）する、親化合物とは異なる薬動力学的プロフィールを有してもよい。典型的に、そのような化学修飾には以下が含まれる： 1) エステラーゼもしくはリパーゼによって開裂される可能性があるエステルもしくはアミド誘導体 2) 特異的もしくは非特異的プロテアーゼによって認識される可能性があるペプチド；または 3) プロドラッグ型もしくは修飾されたプロドラッグ型の膜選択を通じて活性部位に蓄積する誘導体；または前記１〜３までの組み合わせ。適したプロドラッグ誘導体の選択および調製に用いられる従来の技法は、例えば、バンガード（H．B undGaard）「プロドラッグのデザイン（Design of Prodrugs）」（1985）に記述されている。様々なビス-インドール-N-マレイミド誘導体の合成は、デービスら（Davis）の米国特許第5,057,614号に記述されており、本発明での使用に適した好ましい化合物の合成は、その全てが参照として本明細書に組み入れられる、先に述べた米国特許第5,552,396号、およびファウルら（Faul）の欧州特許第0 657 411 A1 号に記述されている。本発明の方法において用いられる１つの特に好ましいプロテインキナーゼ-C阻害剤は、前記米国特許第5,552,396号の実施例5gにおいて記述される化合物である((S)-3,4-[N,N'-1,1'-((2"-エトキシ)-3'''(O)-4'''-(N,N-ジメチルアミノ)- ブタン)-ビス-(3,3'-インドリル)]-1(H)-ピロール-2,5-ジオン塩酸塩である。この化合物は強力なプロテインキナーゼC阻害剤である。これは、他のキナーゼと比べてプロテインキナーゼCに選択的で、非常にアイソザイム選択的、すなわち β-1およびβ-2アイソザイムに選択的である。この化合物のその他の塩もまた好ましく、特にメシル化塩が好ましいと考えられる。好ましいメシル化塩は、下記の構造式IIの化合物を非反応性有機溶媒中、好ましくは有機溶媒／水混合液、および最も好ましくは水-アセトン中で、メタンスルホン酸と反応させることによって調製することができる。メタノール、アセトン、酢酸エチルのようなその他の溶媒およびその混合物も利用できる。水に対する溶媒の比は重要ではなく、一般に試薬の溶解性によって左右される。好ましい溶媒対水の比は一般に、容積比で0.1：１〜100：１である。好ましくは比は１：１〜20：１であり、最も好ましくは５：１〜10：１である。最適な比は選択する溶媒に依存し、好ましくはアセトンを溶媒対水比９：１で用いる。その他の比、特にメタンスルホン酸が過剰量存在する場合も操作可能であるが、反応は通常、２つの試薬のおおよそ等モル量を含む。メタンスルホン酸を加える速度は反応には重要でなく、急速（＜５分）に、または６時間以上かけて徐々に加えてもよい。反応は０℃から還流するまでの温度で実施する。反応混合液は、X線粉末回折によって判断して塩の形成が完全に起こるまで攪拌するが、５分〜12時間を要することがある。本発明の塩は、結晶型として調製することが好ましく、かつ容易である。塩の三水和物型は、乾燥または20〜60％相対湿度に暴露すると一水和物に容易に変換される可能性がある。この塩は明確な融点、複屈折、およびX線回折パターンを示す実質的な結晶である。一般に、結晶のアモルファス固体の含量は10％未満であり、好ましくは５％未満、最も好ましくはアモルファス固体の含量が１％未満である。メシル化塩は、当技術分野で認められている濾過またはその他の分離技法によって単離され、50％〜100％の範囲の収率で反応混合物から直接単離される。必要に応じて、当技術分野で公知の再結晶およびその他の精製技法を用いて、塩をさらに精製してもよい。 VPF/VEGFはPKC、特にPKC-βの活性化を通じて、皮膚の浮腫に関連した血管透過性の増加を誘発する、と出願人は考えている。PKC-βはまた、感作剤に反応した単球による抗原提示に必要である。したがって、PKC阻害剤、特にPKC-β阻害剤は、皮膚の浮腫、特にVPF/VEGFによって刺激もしくは誘導された細胞のおよび／または血管の透過性の増強に関連した皮膚の浮腫を減弱、または阻害するために用いることができる。本発明によって同定された化合物は、皮膚の浮腫に関連した様々な皮膚疾患の臨床症状を治療するために用いることができる。皮膚の浮腫の特徴は、皮膚の間質腔に血管腔からの液体抽出物が蓄積して、水疱を形成することを特徴とする。水疱形成は一般に、２つの主な形：小疱、および液体を含む周囲から盛り上がった病変である水疱、として示される。皮膚の浮腫は多くの皮膚疾患、すなわち特定の細菌およびウイルス感染症；アレルギー皮膚疾患、例えば、血管神経浮腫およびアトピー性皮膚炎；機械、熱、または化学物質による外傷；ならびに最も重要である天疱瘡のような原因未知の水疱疾患の主要な特徴である。特に皮膚の浮腫は、水疱性類天疱瘡、多形紅斑、疱疹状皮膚炎、接触性皮膚炎／遅延型過敏症、および様々な感作剤によって誘発されるアレルギー性皮膚疾患において認められる主な症状である。上記の皮膚疾患は全て、本発明の化合物によって治療することができる。当業者は、本発明の蛋白質キナーゼC阻害剤の治療的有効量（VPF/VEGF阻害量のような）は、血管透過性、血管透過性に関連したVPF/VEGF活性、または皮膚の浮腫を阻害するために十分量であること、およびこの量がとりわけ、皮膚病変の大きさおよびタイプ、治療的製剤における化合物の濃度、ならびに患者の状態に依存することを認識するであろう。インビボおよびインビトロ試験を共に用いて、血管透過性および皮膚の浮腫を阻害するために必要な化合物の量を決定することができる。例えば、本発明によって提供される化合物を投与して、フルオレセイン、血管系からのトリパンブルー漏出および皮膚への流入、または当技術分野で既知の何らかの手段によって、血管透過性を測定することができる；皮膚の浮腫は臨床検査によって容易に検出することができ、当業者は容易に行うことができる。接触性皮膚炎の齧歯類のモデル（ブラウン（Brown）ら、J Immunol．154: 2801、1995）は、本発明の化合物の有効性を評価するために用いることができる。ツタウルシからの抽出物であるウルシオールもまた、皮膚の浮腫の大きさ、例えば病変部の硬化を測定することによって化合物の有効性を調べるためにヒトにおいて用いることができる。一般的に、皮膚の浮腫に関連した皮膚病変の治療を目的とした治療薬として投与される蛋白質キナーゼC阻害剤の量は、主治医によって症例毎に決定されるであろう。指針として、適当な用量を設定する際には、病変の程度、患者の体重および年齢を検討するであろう。一般に、適した用量は、治療部位でのプロテインキナーゼC阻害剤の濃度が0.5 nM〜200μMの範囲で得られる用量で、通常は20nM〜80nMの範囲が得られる用量である。血清濃度が20nM〜80nMまでであれば、ほとんどの状況において十分であろうと予測される。これらの治療濃度を得るためには、治療を必要とする患者に、約0.1mg/日/kg 体重〜1.5mg/日/kgの範囲で投与する。通常、高くとも約1.0mg/日/kg体重までのプロテインキナーゼC阻害剤を必要とすべきである。先に述べたように、上記の量は症例によって変化しうる。本発明はまた、そのような皮膚疾患の重症度を予防または阻害するために、本明細書に開示の化合物を予防的に使用することが予想される。適した予防的用量は典型的に、活性疾患を治療する際に必要な範囲の下限であると予想される。構造式Iの化合物、および構造式IaおよびIbの好ましい化合物は、投与の前に製剤化することが好ましい。適した薬学的組成物は、周知の容易に入手できる成分を用いて公知の方法によって調製する。本発明の方法での使用に適した組成物を作製する際に、活性成分は通常、担体と混合、もしくは担体によって希釈し、またはカプセル、サシェ、紙、もしくはその他の容器の形であってもよい担体の中に封入してもよい。担体が希釈剤として作用する場合には、それは活性成分のための溶媒、賦形剤、または培地として作用する固体、半固体または液体材料であってもよい。このように、組成物は錠剤、丸剤、粉剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液、シロップ剤、エアロゾル（固体としてまたは液体培地中で）、軟および硬ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液、および経口または局所適用のための滅菌封入粉末の形状であることができる。適した担体、賦形剤、および希釈剤のいくつかの例には、乳糖、デキストロース、蔗糖ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、燐酸カルシウム、アルギナート、トラガカント、ゼラチン、珪酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水性シロップ、メチルセルロース、メチルおよびプロピルヒドロキシ安息香酸塩、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油が含まれる。製剤はさらに、潤滑剤、湿潤剤、乳化および懸濁剤、保存剤、甘味料、または香料を含むことができる。本発明の組成物は、患者に投与後に活性成分を速やかに、持続的に、または遅れて放出するよう製剤化してもよい。組成物は単位投与剤形として処方することが好ましく、それぞれの用量は約 0.05mg〜約３gを含み、より通常は活性成分約64mgを含む。しかし、投与する治療的用量は、治療する疾患の重篤度、投与すべき化合物の選択および選択した投与経路を含む関連する条件を考慮した上で医師により決定される。したがって、上記用量範囲はいずれにせよ本発明の範囲を制限するものではない。「単位用量剤形」という用語は、各単位が適した薬学的担体に関連して望ましい治療効果を生じるよう計算された活性材料の既定量を含む、ヒト被験者およびその他の哺乳類にとって単位用量として適した物理的に個別の単位を指す。上記製剤はそのほとんどが経口投与してもよいがそれに加えて、本発明の方法において用いられる化合物はまた、局所投与してもよく、そうすることが多い。局所製剤には軟膏、クリームおよびゲルが含まれる。軟膏は一般に、（１）油性基剤、すなわち白色ワセリンまたは鉱物油のような固定油または炭化水素を含むもの、または（２）吸収性基剤、すなわち無水物質または水を吸収することができる物質、例えば無水ラノリンを含むもの、のいずれかを用いて調製する。通例、油性であれ、吸収性であれ、基剤を形成した後に、望ましい濃度が得られるような量に活性成分（化合物）を加える。クリームは油／水乳剤である。それらは、典型的にロウ、ワセリン、鉱物油等の固定油、炭化水素等を含む油相（内部相）と、水および付加塩のような水溶性物質を含む水相（連続相）とを含む。２つの相は乳化剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムのような界面活性剤；アカシアコロイド状粘土のような疎水性コロイド、ビーガム（veegum）等を用いることによって安定化する。乳剤を形成した後、活性成分（化合物）を通例望ましい濃度を得られる量で加える。ゲルは油性基剤、水または乳剤懸濁剤基剤から選択される基剤を含む。基剤中にマトリクスを形成して、その粘度を増加させるゲル化剤をこの基剤に加える。ゲル化剤の例はヒドロキシプロピルセルロース、アクリル酸ポリマー等である。通例、活性成分（化合物）は、ゲル化剤を加える前の時点で望ましい濃度で製剤に加える。局所製剤に組み入れられる化合物の量は重要でない；濃度は、望ましい治療部位に化合物の望ましい量を輸送するような量で製剤を罹患組織領域に容易に適用できるよう十分な範囲内でなければならない。罹患組織に適用する局所製剤用の通例的な量は、罹患組織の大きさおよび製剤中の化合物濃度に依存すると考えられる。一般に製剤は、約１〜約500μg化合物 /cm²を罹患組織に与える量で、作用を発揮すべき組織に適用される。好ましくは化合物の適用量は約30〜約300μg/cm²の範囲、より好ましくは約50〜約200μg/c m²の範囲内、最も好ましくは約60〜約100μg/cm²の範囲内である。以下の処方例は、単なる実例であって、本発明の範囲をいずれにせよ制限する意図のものではない。処方例１硬ゼラチンカプセルは以下の成分を用いて調製する：量（mg/カプセル）活性剤 250 乾燥デンプン 200 ステアリン酸マグネシウム 10 計 460mg 上記成分を混合して容量460mgの硬ゼラチンカプセルに充填する。処方例２錠剤は以下の成分を用いて調製する：量（mg/カプセル）活性剤 250 セルロース、微結晶 400 二酸化珪素、燻煙 10 ステアリン酸 5 計 665mg 成分を混和し、圧縮して各重量665mgの錠剤に成型する。処方例３それぞれ活性成分60mgを含む錠剤は以下のように作製する：量（mg/錠剤）活性剤 60mg デンプン 45mg 微結晶セルロース 35mg ポリビニルピロリドン（10％水溶液として） 4mg カルボキシメチルナトリウムデンプン 4.5mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg タルク 1mg 計 150mg 活性成分、デンプンおよびセルロースは、45番メッシュのU.S.ふるいを通過させて、十分に混合した。ポリビニルピロリドン溶液を得られた粉末と混合し、次に14番メッシュのU.S.ふるいを通過させた。このようにして得られた顆粒を50℃ で乾燥させ、18番メッシユのU.S.ふるいを通過させた。次に、予め60番メッシュのU.S.ふるいを通過させたカルボキシメチルナトリウムデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加えて、混合後、打錠装置で圧縮して各重量が150mgの錠剤を成型する。本発明の原理、好ましい態様および操作方法は、前述の明細書に記述している。しかし、本明細書において保護される本発明は、それらが制限的というよりはむしろ説明的なものと見なされるべきであるため、開示されている特定の様式に制限されるものと解釈すべきではない。当業者は、本発明の精神から逸脱することなく変形および変更を行うことができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ヴィグナティルイスアメリカ合衆国インディアナ州インディアナポリスノースメリディアン 5617 (72)発明者ウェイズダグラスケイ. アメリカ合衆国インディアナ州インディアナポリスノースパークアヴェニュー 4565

Claims

【特許請求の範囲】１．VPF/VEGFによって刺激された血管透過性を減少させることによって皮膚の浮腫を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、蛋白質キナーゼC 阻害剤の治療的有効量を投与する段階を含む方法。２．蛋白質キナーゼC阻害剤がアイソザイム選択的である、請求項１記載の方法。３．蛋白質キナーゼC阻害剤が蛋白質キナーゼCのβ-アイソザイムを選択的に阻害する、請求項２記載の方法。４．プロテインキナーゼC阻害剤が以下の構造式を有する化合物、またはその酸性塩である、請求項３記載の方法：式中、Ｗが-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-CO-、C₂〜C₆アルキレン、置換アルキレン、C₂〜C₆アルケニレン、-アリール-、-アリール(CH₂)_mO-、一複素環-、-複素環-(CH₂)_mO-、-融合二環性-、-融合二環性-(CH₂)_mO-、-NR³-、-NOR³-、-CONH-、もしくは-NHCO-であり； XおよびYが独立してC₁〜C₄アルキレン、置換アルキレン、もしくはX、Yおよび Wが共に-(CH₂)_n-AA-を形成するものであり； R¹が水素、またはハロ、C₁〜C₄アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₄アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、-NR⁴R⁵、もしくは-NHCO(C₁〜C₄アルキル)からなる群より独立して選択される４個までの選択的置換基であり； R²が水素、CH₃CO-、-NH₂、もしくはヒドロキシであり； R³が水素、(CH₂)_mアリール、C₁〜C₄アルキル、-COO(C₁〜C₄アルキル)、-CONR⁴ R⁵、-(C=NH)NH₂、-SO(C₁〜C₄アルキル)、-SO₂(NR⁴R⁵)、もしくは-SO₂(C₁〜C₄アルキル)であり； R⁴およびR⁵が、独立して水素、C₁〜C₄アルキル、フェニル、ベンジルであるか、またはそれらが結合して飽和もしくは不飽和の５員環もしくは６員環を形成する窒素との複合体を形成するものであり； AAがアミノ酸残基であり； mが独立して０、１、２、もしくは３であり；かつ nが独立して２、３、４、もしくは５である。５．プロテインキナーゼC阻害剤が以下の構造式を有する化合物、またはその酸性塩である、請求項３記載の方法：式中、Zが-(CH₂)_p-もしくは-(CH₂)_p-O-(CH₂)_p-であり；R⁴がヒドロキシ、-SH 、C₁〜C₄アルキル、(CH₂)_mアリール、-NH(アリール)、-N(CH₃)(CF₃)、-NH(CF₃) 、もしくは-NR⁵R⁶であり；R⁵が水素、もしくはC₁〜C₄アルキルであり；R⁶が水素、C₁〜C₄アルキル、もしくはベンジルであり；pが０、１、もしくは２であり；かつmが独立して２もしくは３である。６．プロテインキナーゼC阻害剤が以下の構造式を有する化合物、またはその酸性塩である、請求項３記載の方法：式中、Zが-(CH₂)_p-；R⁴が-NR⁵R⁶、-NH(CF₃)、もしくは-N(CH₃)(CF₃)であり；R⁵ およびR⁶が、独立して水素もしくはC₁〜C₄アルキルであり；pが０、１、もしくは２であり；かつmが独立して２もしくは３である。７．プロテインキナーゼC阻害剤が(S)-3,4-[N,N'-1,1'-((2''-エトキシ)-3'''(O )-4'''-(N,N-ジメチルアミノ)-ブタン)-ビス-(3,3'-インドリル)]-1(H)-ピロール-2,5-ジオンまたはその酸性塩を含む、請求項３記載の方法。８．VPF/VEGFによって刺激された血管透過性を減少させることによって水疱形成を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に蛋白質キナーゼC阻害剤の治療的有効量を投与する段階を含む方法。９．蛋白質キナーゼC阻害剤がアイソザイム選択的である、請求項８記載の方法。 10．蛋白質キナーゼC阻害剤が蛋白質キナーゼCのβ-アイソザイムを選択的に阻害する、請求項９記載の方法。 11．プロテインキナーゼC阻害剤が以下の構造式を有する化合物、またはその酸性塩である、請求項10記載の方法：式中、Wが-O-、-S-、-SO-、-SO₂、-CO-、C₂〜C₆アルキレン、置換アルキレン、C₂〜C₆アルケニレン、-アリール-、-アリール(CH₂)_mO-、-複素環-、-複素環-( CH₂)_mO-、-融合二環性-、-融合二環性-(CH₂)_mO-、-NR³-、-NOR³-、-CONH-、もしくは-NHCO-であり； XおよびYが独立してC₁〜C₄アルキレン、置換アルキレン、もしくはX、Yおよび Wが共に-(CH₂)_n-AA-を形成するものであり； R¹が水素、またはハロ、C₁〜C₄アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₄アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、NR⁴R⁵、もしくは-NHCO(C₁〜C₄アルキル)からなる群より独立して選択される４個までの選択的置換基であり； R²が水素、CH₃CO-、NH₂、もしくはヒドロキシであり； R³が水素、(CH₂)_mアリール、C₁〜C₄アルキル、-COO(C₁〜C₄アルキル)、-CONR⁴ R⁵、-(C=NH)NH₂、-SO(C₁〜C₄アルキル)、-SO₂(NR⁴R⁵)、もしくは-SO₂(C₁〜C₄アルキル)であり； R⁴およびR⁵が、独立して水素、C₁〜C₄アルキル、フェニル、ベンジルであるか、またはそれらが結合して飽和もしくは不飽和の５員環もしくは６員環を形成する窒素との複合体を形成するものであり； AAがアミン酸残基であり； mが独立して０、１、２、もしくは３であり；かつ nが独立して２、３、４、もしくは５である。 12．プロテインキナーゼC阻害剤が以下の構造式を有する化合物、またはその酸性塩である、請求項10記載の方法：式中、Zが-(CH₂)_p-もしくは-(CH₂)_p-O-(CH₂)_p-であり；R⁴がヒドロキシ、-SH 、C₁〜C₄アルキル、(CH₂)_mアリール、-NH(アリール)、-N(CH₃)(CF₃)、-NH(CF₃) 、もしくは-NR⁵R⁶であり；R⁵が水素もしくはC₁〜C₄アルキルであり；R⁶が水素、 C₁〜C₄アルキル、もしくはベンジルであり；pが０、１、もしくは２であり；かつmが独立して２もしくは３である。 13．プロテインキナーゼC阻害剤が以下の構造式を有する化合物、またはその酸性塩である、請求項10記載の方法：式中、Zが-(CH₂)_p-であり；R⁴が-NR⁵R⁶、-NH(CF₃)、もしくは-N(CH₃)(CF₃)であり；R⁵およびR⁶が、独立して水素もしくはC₁〜C₄アルキルであり；pが０、１、もしくは２であり；かつmが独立して２もしくは３である。 14．プロテインキナーゼC阻害剤が(S)-3,4-[N,N'-1,1'-((2''-エトキシ)-3'''(0 )-4'''-(N,N-ジメチルアミノ)-ブタン)-ビス-(3,3'-インドリル)]-1(H)-ピロール-2,5-ジオンまたはその酸性塩を含む、請求項10記載の方法。