JPH08500120A - 置換アザスピランを用いる乾癬の治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、治療を必要とする哺乳動物における乾癬の治療方法であって、このような哺乳動物に有効量の置換アザスピランを投与することからなる方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 置換アザスピランを用いる乾癬の治療方法 本発明は、治療を必要とする哺乳動物に有効量の置換アザスピランを投与する ことからなる，乾癬の治療方法に関する。発明の背景 バジャー（Badger）らは、米国特許第４,９６３,５５７号（ＢadgerＩ）にお いて、式： ［式中、ｎは３〜７；ｍは１または２；Ｒ¹およびＲ²は、同一または異なり、水 素または直鎖または分枝鎖アルキルから選択される（ただし、合計した場合、Ｒ¹ およびＲ²に含まれる炭素原子の総数は５〜１０である）；またはＲ¹およびＲ² は一緒になって３〜７個の炭素原子を有する環状アルキル基を形成する；Ｒ³お よびＲ⁴は、同一または異なり、水素または１〜３個の炭素原子を有する直鎖ア ルキルから選択されるか、またはＲ³およびＲ⁴は窒素原子と一緒になって５〜８ 個の原子を有する複素環基を形成する］ で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩または水和物または溶媒和物 を開示している。 Ｂadger Iは、乾癖の治療についての式Ｉの化合物を開示または特許請求して いない。発明の要約 本発明は、有効量の式： ［式中、 ｎは３〜７； ｍは１または２； Ｒ¹およびＲ²は、同一または異なり、水素または直鎖または分枝鎖アルキルか ら選択される（ただし、合計した場合、Ｒ¹およびＲ²に含まれる炭素原子の総数 は５〜１０である）；またはＲ¹およびＲ²は一緒になって３〜７個の炭素原子を 有する環状アルキル基を形成する； Ｒ³およびＲ⁴は、同一または異なり、水素または１〜３個の炭素原子を有する 直鎖アルキルから選択されるか、またはＲ³およびＲ⁴は窒素原子と一緒になって ５〜８個の原子を有する複素環基を形成する］ で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物を、 乾癬の治療を必要とする哺乳動物に投与することからなる、そのような哺乳動物 における乾癬の治療方法に関する。発明の詳細な記載 本明細書および特許請求の範囲において用いる「治療」なる語は、抗乾癬活性 を必要とする哺乳動物において、病気が治癒するかまたは許容できる症状の軽減 が得られることを意味する。 本明細書において用いる「有効量」なる語は、前記定義の有効な治療に要する 量を意味する。 本明細書において用いる「哺乳動物」なる語は、体毛を有し、子供を保育する もの全てを含む、温血脊椎動物を意味する。好ましくは、該哺乳動物はヒトであ る。 式（Ｉ）のすべての化合物（活性成分）ならびにその医薬上許容される塩、水 和物および溶媒和物および処方の製造は米国特許第４,９６３,５５７号に開示さ れており、そのすべての開示を出典明示により本明細書の一部とする。 本明細書中で用いる場合、「化合物Ａ」なる語は、式（Ｉ）の化合物（式中、 Ｒ¹およびＲ²はプロピル、Ｒ³およびＲ⁴は窒素と一緒になってピペリジン環を形 成し、ｍは１、ｎは３を意味する）の二塩酸塩、すなわち、８,８−ジプロピル −２−アザスピロ［４.５］デカン−２−ピペリジノプロピル・二塩酸塩をいう 。 組織学的に、乾癬は、重層状鱗屑、表皮好中球浸潤物、および皮膚毛細管の拡 張（フィリップス(Phillips)ら、ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メデ ィスン(N.Emgl.J.Med.)３２６，Ｎｏ.３，（１９９２年１月１６日）１６７−１ ７７）ならびに表皮細胞の異常増殖（表皮過形成）（ドラッグ＆マーケット・デ ベロップメント(Drug ＆ Market Development)２，Ｎｏ.９／１０（１９９２年 １月３１日）１４６−１４９）を伴う表皮肥厚によって特徴付けられる。乾癬病 状の特徴は、表皮好中球浸潤である。 式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物が、 治療を必要とする哺乳動物における乾癬の治療について有用であることが見いだ された。 本発明の方法に供するのに好ましい化合物は、Ｎ,Ｎ−ジメチル−８,８−ジプ ロピル−２−アザスピロ［４,５］デカン−２−プロパンアミンおよび８,８−ジ プロピル−２−アザスピロ［４,５］デカン−２−ピペリジノプロピルである。 化合物Ａを１２−０−テトラデカノイルホルボールアセタート（ＴＰＡ）誘発 の耳浮腫試験（ヤング(Young)ら、ジャーナル・オブ・インベスティゲイティブ ・ダーマトロジー(J.Invest.Derm.)８０：４０−５２，１９８３）において皮膚 炎症作用のin vivo阻害活性について試験し、その後、その対象となる耳にてミ エロペルオキシダーゼ活性（好中球浸潤度を示す（ブラドリー(Bradley)ら、ジ ャーナル・オブ・インベスティゲイティブ・ダーマトロジー，７８，２０６−２ ０９，１９８２））の分析を行った。 雄Balb／ｃ親近交配マウス（チャールス・リバー・ブリーディング・ラボラト リース(Charles River Breeding Laboratories)，ニューヨーク州、キングス トン）を用いて実験を行った。単一の実験の範囲内では、マウス（２２−２５ｇ ）を年齢適合させた。in vivo における実験は、５〜６匹の動物の処理群および ６〜１０匹の動物の対照群の使用を包含する。アセトン中ＴＰＡ（シグマ・ケミ カル・カンパニー(Sigma Chemical Company) （４μｇ／２０μｌ）を雄Balb／ ｃマウスの左耳の内外表面に塗布した。化合物Ａをエタノールまたはメタノール に懸濁させ、ＴＰＡを投与した５分後、試験動物の左耳に局所的に塗布した。両 方の耳の厚みを、治療後の特定時期に、ダイヤル式マイクロメーター（日本、ミ ツトヨ(Mitutoyo)）で測定し、そのデータを処理および非処理の耳の間の厚みの 変化量として表示した。アセトンの塗布は浮腫応答を生じさせない；したがって 、耳厚の相違はＴＰＡに対する応答を示すものである。浮腫を測定した後、処理 した左耳を取り、ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）活性について検定するまで −７０℃で貯蔵した。 ＭＰＯ活性を測定するために、前記の処理左耳組織を部分的に解凍し、ミンス 状とし、０.５％ＨＴＡＢ含有の５０ｍＭ リン酸緩衝液（ｐＨ６）中、テスマ イズド・ホモジナイザー（テクマー・コーポレイション(Tekmar Co)で均質化（ １０％ｗ／ｖ）した。該組織ホモジネートを冷凍−解凍のサイクルを３回行い、 つづいて簡単な超音波処理（１０秒間）を行った。ブラドリーら（前掲）の方法 を記載したように修飾して用いた。ｏ−ジアニシジン（０.１６７ｍｇ／ｍｌ； シグマ）および過酸化水素（０.０００５％；シグマ）のＭＰＯ−依存反応に由 来する着色生成物の外観を分光光学的に４６０ｎｍで測定した。上清のＭＰＯ活 性を、べックマン(Beckman) ＤＵ−７スペクトロホトメーターおよびキネティク ッス・アナリシス(Kinetics Analysis)パッケージ（ベックマン・インストルメ ンツ・インコーポレイション(Beckman Instruments,Inc.)を用い、動力学的に定 量した（吸光度の変化を３分間にわたって測定し、１５秒間隔でサンプリングし た）。ＭＰＯ活性の一単位を、２５℃で１分間当たり１ミリモルの過酸化物を分 解する単位として定義する。 化合物Ａで処理したマウスは、ＴＰＡに対して、浮腫発生性応答および好中球 浸潤の有意な阻害を経験した。かくして、式Ｉの化合物の投与は哺乳動物におい て乾癬の治療効果をもたらす。 本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩または 水和物または溶媒和物を投与することからなる、治療を必要とする哺乳動物にお ける乾癬の治療法に関する。式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩 または水和物または溶媒和物は、式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容され る塩または水和物または溶媒和物を通常の医薬上許容される担体または希釈剤と 公知の技術、例えば、バジャー（Ｉ）の米国特許第４,９６３,５５７号に記載さ れている技術に従って合することにより調製される通常の投与形態で哺乳動物に 投与できる。 医薬上許容される担体または希釈剤の形態および特徴は、組合せる活性成分の 量、投与経路および他の周知の変数により表わされることは当業者には理解でき ることである。式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩または水和物 または溶媒和物は、抗乾癬活性を必要とする哺乳動物に、病気の治癒または許容 できる症状の軽減に十分な量を投与する。 式（Ｉ）の化合物の投与経路は臨界的ではないが、通常、経口、非経口または 局所的であり、好ましくは局所的である。本発明はこのように本発明の新規治療 方法において供するための適当な局所および全身性医薬処方を提供することに関 する。本明細書において用いる非経口なる語は、静脈内、筋肉内、皮下、経鼻、 直腸内、経皮、膣内または腹腔内投与を包含する。皮下および筋肉内形態の非経 口投与が一般に好ましい。一日の非経口投与量は、好ましくは全体重１ｋｇ当た り約０.０１ｍｇ〜約１０ｍｇ、最も好ましくは、約０.１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ ／ｋｇである。一日の経口投与量は、好ましくは全体重１ｋｇ当たり約０.０１ ｍｇ〜約１０ｍｇである。一日の局所投与量は、好ましくは約０.０１ｍｇ／ｋ ｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。 好ましくは、各非経口投与単位は、約０.１ｍｇ〜約１００ｍｇの量の活性成 分を含有する。好ましくは、各経口投与単位は、約０.１ｍｇ〜約１００ｍｇの 量の活性成分を含有する。好ましくは、各局所投与単位は、約０.１ｍｇ〜約１ ００ｍｇの量の活性成分を含有する。 経口投与した場合活性な式（Ｉ）の化合物は、液剤、例えばシロップ、懸濁剤 または乳剤、錠剤、カプセルおよびロゼンジに処方できる。 液体処方物は、通常、該化合物または医薬上許容される塩の、懸濁化剤、保存 剤、矯味矯臭剤または着色剤を含む適当な液体担体中、例えばエタノール、グリ セリン、非水性溶媒、例えばポリエチレングリコール、油、または水中の懸濁液 または溶液から成る。 錠剤の形態の組成物は、固体処方を調製するのに慣用的に用いられる適当な医 薬担体を用いて調製できる。このような担体の例は、ステアリン酸マグネシウム 、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースを包含する。 カプセルの形態の組成物は、通常のカプセル封入法を用いて調製できる。例え ば、活性成分を含有するぺレットは、標準的担体を用いて調製でき、次に硬ゼラ チンカプセル中に充填するか、また分散液または懸濁液を、適当な医薬担体、例 えば水性ガム、セルロース、ケイ酸塩または油を用いて調製し、この分散液また は懸濁液を軟ゼラチンカプセル中に封入する。 本発明の化合物は、また、局所投与のための薬理学上許容される担体と組合せ た活性化合物からなる医薬組成物の形態で投与される。これらの局所用医薬組成 物は、皮膚に塗布するための溶液、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、シャン プーまたはエアゾルの形態であってもよい。本発明の化合物を含むこれらの局所 用医薬組成物は、通常、約０.１％〜１５％、好ましくは約０.１〜５％、より好 ましくは約０.１％〜２％の活性成分を医薬上許容される担体との混合物中に含 む。 活性成分は単独で投与可能であるが、医薬処方とするのが好ましい。 式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩または水和物または溶媒和 物の最適量および各服用の間隔は、治療する症状の性質および程度、投与の形態 、経路および部位、および治療する患者により決定され、このような最適値は、 通常の技術により決定できることは当業者には理解できることである。治療の最 適経路、即ち、式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩または水和物 または溶媒和物の一日当たりの投与回数および治療期間は、通常の治療決定試験 法 を用いて当業者により確認できる。 加えて、本発明の化合物は、別の活性成分または乾癬の治療に関して公知の治 療薬、例えば、角質溶解薬、局所性コルチコステロイド、コールタールおよび紫 外線光またはシクロスポリンＡと同時投与できる。 さらに努力することなく、前記の記載を用いて、当業者は本発明を最大限活用 できると考えられる。以下の実施例は、従って、単に例示的なものであって、本 発明の範囲をなんら制限するものではない。実施例１−カプセル組成物 式（Ｉ）の化合物の経口投与形態は標準的な２個の硬ゼラチンカプセルに、以 下の第Ｉ表に示す割合の成分を充填して製造する。 実施例２−注射用非経口組成物 式（Ｉ）の化合物の注射用投与形態は、１.５重量％の８.８−ジプロピル−２ −アザスピロ［４.５］デカン−２−ピペリジノプロピル・二塩酸塩を、１０容 量％の水中プロピレングリコール中で撹拌して製造する。実施例３−錠剤組成 以下の第II表に示すシュークロース、硫酸カルシウム二水和物および式（Ｉ） の化合物を以下に示した割合で１０％ゼラチン溶液と混合し、顆粒化する。湿潤 顆粒をスクリーンし、乾燥し、澱粉、タルク、ステアリン酸と混合し、スクリー ンし、圧縮して錠剤にする。 上記の記述および実施例は本発明およびその好ましい具体例を十分に記載して はいるが、この発明は以下の請求の範囲内に示した具体例には限定されない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，Ｍ Ｇ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者 グリズウォルド，ドン・エドガー アメリカ合衆国ペンシルベニア州19454、 ノース・ウェールズ、ロウアー・バリー・ ロード205番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．治療を必要とする哺乳動物における乾癬の治療方法であって、有効量の式 ： ［式中、 ｎは３〜７； ｍは１または２； Ｒ¹およびＲ²は、同一または異なり、水素または直鎖または分枝鎖アルキルか ら選択される（ただし、合計した場合、Ｒ¹およびＲ²に含まれる炭素原子の総数 は５〜１０である）；またはＲ¹およびＲ²は一緒になって３〜７個の炭素原子を 有する環状アルキル基を形成する； Ｒ³およびＲ⁴は、同一または異なり、水素または１〜３個の炭素原子を有する 直鎖アルキルから選択されるか、またはＲ³およびＲ⁴は窒素原子と一緒になって ５〜８個の原子を有する複素環基を形成する］ で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物を、 そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することからなる治療方法。 ２．．治療する哺乳動物がヒトである請求項１記載の方法。 ３．化合物がＮ,Ｎ−ジメチル−８,８−ジプロピル−２−アザスピロ［４,５ ］デカン−２−プロパンアミン；あるいはその医薬上許容される塩、水和物また は溶媒和物である請求項１記載の方法： ４．化合物が８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４,５］デカン−２−ピ ペリジノプロピル；あるいはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物で ある請求項１記載の方法。 ５．化合物が経口投与される請求項１記載の方法。 ６．一日につき約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの化合物を投与する 請求項５記載の方法。 ７．化合物が非経口投与される請求項１記載の方法。 ８．一日につき約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの化合物を投与する 請求項７記載の方法。 ９．化合物が局所投与される請求項１記載の方法。 10．一日につき約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの化合物を投与する 請求項９記載の方法。 11．式： ［式中、 ｎは３〜７； ｍは１または２； Ｒ¹およびＲ²は、同一または異なり、水素または直鎖または分枝鎖アルキルか ら選択される（ただし、合計した場合、Ｒ¹およびＲ²に含まれる炭素原子の総数 は５〜１０である）；またはＲ¹およびＲ²は一緒になって３〜７個の炭素原子を 有する環状アルキル基を形成する； Ｒ³およびＲ⁴は、同一または異なり、水素または１〜３個の炭素原子を有する 直鎖アルキルから選択されるか、またはＲ³およびＲ⁴は窒素原子と一緒になって ５〜８個の原子を有する複素環基を形成する］ で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物、お よび医薬上許容される担体からなる、治療を必要とする哺乳動物における乾癬の 治療に供するための医薬組成物。 12．治療する哺乳動物がヒトである請求項１１記載の組成物。 13．化合物がＮ,Ｎ−ジメチル−８,８−ジプロピル−２−アザスピロ［４,５ ］デカン−２−プロパンアミン；あるいはその医薬上許容される塩、水和物また は 溶媒和物である請求項１１記載の組成物。 14．化合物が８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−ピ ペリジノプロピル；あるいはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物で ある請求項１１記載の組成物。 15．化合物が経口投与される請求項１１記載の組成物。 16．一日につき約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの化合物を投与する 請求項１５記載の組成物。 17．化合物が非経口投与される請求項１１記載の組成物。 18．一日につき約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの化合物を投与する 請求項１７記載の組成物。 19．化合物が局所投与される請求項１１記載の組成物。 20．一日につき約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの化合物を投与する 請求項１９記載の組成物。 21．式： ［式中、 ｎは３〜７； ｍは１または２； Ｒ¹およびＲ²は、同一または異なり、水素または直鎖または分枝鎖アルキルか ら選択される（ただし、合計した場合、Ｒ¹およびＲ²に含まれる炭素原子の総数 は５〜１０である）；またはＲ¹およびＲ²は一緒になって３〜７個の炭素原子を 有する環状アルキル基を形成する； Ｒ³およびＲ⁴は、同一または異なり、水素または１〜３個の炭素原子を有する 直鎖アルキルから選択されるか、またはＲ³およびＲ⁴は窒素原子と一緒になって ５〜８個の原子を有する複素環基を形成する］ で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物の 、 治療を必要とする哺乳動物における乾癬の治療に供するための医薬の製造におけ る使用。 22．治療する哺乳動物がヒトである請求項２１に記載の使用。 23．化合物がＮ,Ｎ−ジメチル−８,８−ジプロピル−２−アザスピロ［４,５ ］デカン−２−プロパンアミン；あるいはその医薬上許容される塩、水和物また は溶媒和物である請求項２１記載の使用。 24．化合物が８,８−ジプロピル−２−アザスピロ［４.５］デカン−２−ピペ リジノプロピル；あるいはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物であ る請求項２１記載の使用。 25．化合物が経口投与される請求項２１記載の使用。 26．一日につき約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの化合物を投与する 請求項２５記載の使用。 27．化合物が非経口投与される請求項２１記載の使用。 28．一日につき約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの化合物を投与する 請求項２７記載の使用。 29．化合物が局所投与される請求項２１記載の使用。 30．一日につき約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの化合物を投与する 請求項２９記載の使用。