ES2285814T3 - Bis-indolilmaleimidas para el tratamiento terapeutico de la disfuncion renal. - Google Patents
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Abstract
SE PRESENTA UN PROCEDIMIENTO PARA EL TRATAMIENTO DE DISFUNCIONES RENALES, EN PARTICULAR UTILIZANDO EL INHIBIDOR DE PKC SELECTIVO A ISOZIMAS, SAL DE (S) - 3,4 - [N,N'' - 1,1'' - ((2" ETOXI) - 3''''''(O) - 4'''''' - (N,N - DIMETILAMINO) - BUTANO) - BIS - (3,3'' - INDOLIL)] - 1(H) - PIRROL - 2,5 DIONACLORHIDRATO.
Description
Bis-indolilmaleimidas para el
tratamiento terapéutico de la disfunción renal.
La presente invención se refiere de manera
amplia a un procedimiento para inhibir la hipertensión
intraglomerular, glomeruloesclerosis, y fibrosis glomerular -
intersticial, y especialmente tales episodios asociados a
disfunciones renales, por ejemplo, insuficiencia renal aguda y
crónica. La presente invención se refiere particularmente al uso de
una clase particular de inhibidores de la proteína quinasa C
selectiva de isozima para evitar y tratar disfunciones renales, por
ejemplo, insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda o crónica, y
las complicaciones asociadas a la pérdida de la función renal.
Durante las tres décadas pasadas, la diálisis y
el trasplante han llegado a ser modalidades de tratamiento
eficaces en la prolongación de la vida de los pacientes con
insuficiencia renal. Si embargo, tales tratamientos, podrían ser
responsables de la aparición de anormalidades únicas no observadas
antes del inicio de la terapia, por ejemplo, complicaciones de
diálisis. Podrían alterar el proceso de la enfermedad y crear nuevas
afecciones patológicas, por ejemplo, pérdida de peso corporal, y
aterosclerosis prematura. Algunos síntomas producidos por la
función renal alterada pueden fallar para responder completamente al
tratamiento, mientras otras pueden incluso progresar a pesar del
tratamiento de diálisis.
Como se puede apreciar, permanece una necesidad
para las opciones adicionales a los tratamientos actualmente
disponibles para las disfunciones renales, especialmente
insuficiencia renal. En particular, permanece uan necesidad en la
técnica de desarrollar formas mejoradas de tratar disfunciones
renales, especialmente insuficiencia renal.
Un objeto de la invención es proporcionar un
procedimiento para inhibir la hipertensión intraglomerular.
Otro objeto de la invención es proporcionar un
procedimiento para inhibir la glomeruloesclerosis.
Aún otro objeto de la presente invención es
proporcionar un procedimiento para inhibir la fibrosis glomerular -
instersiticial.
Todavía otro objeto de la presente invención es
proporcionar un procedimiento para tratar disfunciones renales
asociadas a hipertensión intraglomerular, glomeruloesclerosis o
fibrosis glomerular - instersiticial.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar un procedimiento para tratar insuficiencia renal.
Estos y otros objetos de la invención están
proporcionados por una o más de las realizaciones proporcionadas a
continuación.
En una realización de la invención se
proporciona un procedimiento para inhibir la hipertensión
intraglomerular, glomeruloesclerosis, o fibrosis glomerular -
instersiticial, que comprende la administración a un mamífero en
necesidad de tal tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz
de una clase particular de inhibidores de la proteína quinasa C de
acuerdo con las reivindicaciones.
En todavía otra realización de la invención se
proporciona un procedimiento para tratar disfunciones renales
asociadas a hipertensión intraglomerular, glomeruloesclerosis o
fibrosis glomerular - instersiticial, que comprende la
administración a un mamífero en necesidad de tal tratamiento de una
cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de la proteína
quinasa C de acuerdo con las reivindicaciones.
La presente invención identifica compuestos que
son eficaces en el tratamiento de disfunciones renales,
especialmente disfunciones renales asociadas a hipertensión
intraglomerular, glomeruloesclerosis o fibrosis glomerular -
instersiticial en seres humanos.
Un descubrimiento de la presente invención es
que el uso terapéutico de una clase particular de inhibidores de la
proteína quinasa C, es decir inhibidores de la isozima \beta de la
proteína quinasa C, y especialmente inhibidores selectivos de la
isozima \beta de PKC, inhibe la hipertensión intraglomerular,
glomeruloesclerosis y fibrosis glomerular - instersiticial, y
especialmente tales episodios asociados a disfunciones renales. Por
consiguiente, tales compuestos se pueden usar terapéuticamente para
tratar disfunciones renales, especialmente disfunciones renales
asociadas a hipertensión intraglomerular y/o hiperfiltración, por
ejemplo, insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda o crónica,
y las complicaciones asociadas a la pérdida de la función renal.
Los compuestos también se pueden usar profilácticamente para
prevenir la aparición de disfunciones renales.
Esta invención utiliza aquellos inhibidores de
la proteína quinasa C que inhiben de manera eficaz la isozima
\beta descrita en la técnica anterior como
bis-indolilmaleimidas o
bis-indolilmaleimidas macrocíclicas. Las
bis-indolilmaleimidas se reconocerán en la técnica
anterior que incluyen aquellos compuestos descritos en las patentes
de Estados Unidos números 5.621.098, 5.552.396, 5.545.636,
5.481.003, 5.491.242 y 5.057.614. Las
bis-indolilmaleimidas macrocíclicas están
representadas particularmente por los compuestos de fórmula I.
Estos compuestos, y procedimientos para su preparación, se han
descrito en la patente de Estados unidos Nº 5.552.396. Estos
compuestos se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz a
un ser humano para inhibir la hipertensión intraglomerular,
glomeruloesclerosis y fibrosis glomerular - instersiticial, o para
tratar disfunciones renales. estos compuestos también se pueden
administrar a pacientes con riesgo de la afección patológica
mencionada anteriormente como
profilácticos.
profilácticos.
Una clase preferida de compuestos para uso en el
procedimiento de la invención tiene la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
W es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -CO-, alquileno
C_{2}-C_{6}, alquileno sustituido, alquenileno
C_{2}-C_{6}, -arilo-, -aril
(CH_{2})_{m}O-, -heterociclo-, -heterociclo-(CH_{2})_{m}O-, -bicíclico condensado-, -bicíclico condensado-(CH_{2})_{m}O-, -NR^{3}-,
-NOR^{3}-, -CONH-, o -NH-CO-;
(CH_{2})_{m}O-, -heterociclo-, -heterociclo-(CH_{2})_{m}O-, -bicíclico condensado-, -bicíclico condensado-(CH_{2})_{m}O-, -NR^{3}-,
-NOR^{3}-, -CONH-, o -NH-CO-;
X e Y son independientemente alquileno
C_{1}-C_{4}, alquileno sustituido, o juntos X,
Y, y W se combinan para formar
-(CH_{2})_{n}-AA-; los R' son hidrógeno o
hasta cuatro sustituyentes opcionales seleccionados
independientemente entre halo, alquilo
C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, haloalquilo, nitro,
-NR^{4}R^{5}, o -NHCO(alquilo
C_{1}-C_{4});
R^{2} es hidrógeno, CH_{3}CO-, -NH_{2}, o
hidroxi;
R^{3} es hidrógeno,
-(CH_{2})_{m}arilo, -alquilo
C_{1}-C_{4}, -COO(alquilo
C_{1}-C_{4}), -CONR^{4}R^{5},
-(C=NH)NH_{2}, -SO(alquilo
C_{1}-C_{4}), -SO_{2} (NR^{4}R^{5}), o
-SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4});
R^{4} y R^{5} son independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo, bencilo,
o se combina con el nitrógeno al que están unidos para formar un
anillo de 5 ó 6 miembros saturado o no saturado;
AA es un resto aminoácido;
m es independientemente 0, 1, 2, ó 3; y
n es independientemente 2, 3, 4 ó 5,
o una sal, profármaco o éster farmacéuticamente
aceptable de los mismos.
Una clase más preferida de compuestos para uso
en esta invención se representa por la fórmula I en la que los
restos -X-W-Y- contienen 4 a 8
átomos, que pueden estar sustituidos o no sustituidos. Más
preferiblemente, los restos -X-W-Y-
contienen 6 átomos.
Otros compuestos preferidos para uso en el
procedimiento de esta invención son aquellos compuestos de fórmula
I en los que R^{1} y R^{2} son hidrógeno; y W es un alquileno
sustituido, -O-, S-, -CONH-, -NHCO- o -NR^{3}-. Los compuestos
particularmente preferidos para uso en la invención son compuestos
de la fórmula Ia:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Z es
-(CH_{2})_{p}-_{ }o -(CH_{2})-;
R^{4} es hidroxi, -SH, alquilo C_{1}-C_{4},
(CH_{2})_{m} arilo, -NH(arilo),
-N(CH_{3})(CF_{3}), -NH (CF_{3}), o -NR^{5}R^{6};
R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o
bencilo; p es 0, 1, o 2; y m es independientemente 2 ó 3, o una
sal, profármaco o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos más preferidos de la fórmula Ia son aquellos en los
que Z es CH_{2}; y R^{4} es -NH_{2}, -NH(CF_{3}), o
-NH(CH_{3})_{2}, o una sal, profármaco o éster
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Otros compuestos preferidos para uso en el
procedimiento de la presente invención son los compuestos en los
que W en la fórmula I es -O-, Y es un alquileno sustituido, y X es
un alquileno. Los compuestos preferidos están representados por la
fórmula Ib:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Z es
-(CH_{2})_{p}-; R^{4} es -NR^{5}R^{6},
-N(CH_{3}), o -N(CH_{3})(CF_{3}); R^{5} y
R^{6} son independientemente H o alquilo
C_{1}-C_{4}; p es 0, 1, o 2; y m es
independientemente 2 ó 3, o una sal, profármaco o éster
farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos más
preferidos de la fórmula Ib son aquellos en los que p es 1; y
R^{5} y R^{6} son
metilo.
Debido a que contienen un resto básico, los
compuestos de fórmula I, Ia, y Ib también pueden existir como sales
de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables. Los ácidos más
comúnmente empelados para formar tales sales incluyen ácidos
inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico,
sulfúrico y fosfórico, así como los ácidos orgánicos tales como
para-toluenosulfónico, metanosulfónico, oxálico,
para-bromofenilsulfónico, carbónico, succínico,
cítrico, benzoico, acético, y los ácidos inorgánicos y orgánicos
relacionados. De este modo tales sales farmacéuticamente aceptables
incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito,
fosfato, fosfato monoácido, fosfato diácido, metafosfato,
pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato,
decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, heptanoato,
propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato,
fumarato, maleato, 2-butino,
1,4-dioato,
3-hexino-2,5-dioato,
benzoato, clorobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato,
xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato,
citrato, lactato, hipurato,
\beta-hidroxibutirato, glicolato, maleato,
tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato,
naftaleno-1-sulfonato,
naftaleno-2-sulfonato, mandelato y
similares. Particularmente se usan las sales del ácido clorhídrico
y mesilato.
Además de las sales farmacéuticamente
aceptables, también pueden existir otras sales. Sirven como
intermedios en la purificación de los compuestos, en la preparación
de otras sales, o en la identificación y caracterización de los
compuestos o intermedios.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula I, Ia y Ib también pueden existir en forma de
diversos solvatos, tales como con agua, metanol, etanol,
dimetilformamida, acetato de etilo y similares. También se pueden
preparar las mezclas de tales solvatos. La fuente de tal solvato
puede proceder del disolvente de cristalización, inherente en el
disolvente de preparación o cristalización, o adventicio a tal
solvanto.
Se reconoce que pueden existir diversas formas
estereoisómeras de los compuestos de fórmulas I, Ia y Ib; por
ejemplo, W puede contener un átomo de carbono quiral en el resto
alquileno sustituido. Los compuestos se preparan normalmente en
forma de racematos y se pueden usar de manera conveniente como
tales. Como alternativa, ambos enantiómeros individuales se pueden
aislar o sintetizar mediante técnicas convencionales si así se
desea. Tales racematos y enantiómeros individuales y las mezclas de
los mismos forman parte de los compuestos usados en los
procedimientos de la presente invención.
Los compuestos utilizados en esta invención
también abarcan los profármacos farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de las fórmulas I, Ia y Ib. Un profármaco es un fármaco
que se ha modificado químicamente y puede ser biológicamente
inactivo en su sitio de acción, pero que se puede degradar o
modificar por uno o más de los procedimientos enzimáticos u otros
in vivo a la forma bioactiva precursora. Este profármaco del
mismo modo puede tener un perfil farmacocinética diferente que el
precursor, permitiendo una absorción más fácil a través del
epitelio mucosal, mejor formación de sal o solubilidad, y/o mejora
de la estabilidad sistémica (un incremento en la semivida en el
plasma, por ejemplo). Típicamente, tales modificaciones químicas
incluyen lo siguiente:
- 1)
- derivados éster o amida que se pueden escindir mediante esterasas o lipasas;
- 2)
- péptidos que se pueden reconocer mediante proteasas específicas o no específicas; o
- 3)
- derivados que se acumulan en un sitio de acción a través de la selección de membranas de una forma de profármaco o forma de profármaco modificado; o cualquier combinación de 1 a 3, supra. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuado se describen, por ejemplo, en H. Bundgaard, Design of Prodrugs, (1985).
La síntesis de los diversos derivados de
bis-indol-N-maleimida
se describe en Davis y col., patente de Estados Unidos Nº 5.057.614
y la síntesis de los compuestos preferidos adecuados para uso en
esta invención se describen en las patentes de Estados Unidos
identificadas anteriormente 5.552.396 y en Faul y col., publicación
EP 0 657 411 A1.
Un inhibidor de la proteína quinasa \beta
particularmente preferido para uso en el procedimiento de esta
invención es el compuesto descrito en el ejemplo 5 g sal clorhidrato
de
((S)-3,4-[N,N'-1,1'-((2''-etoxi)-3-''(O)-4'''-(N,N-dimetilamino)-butano)-bis-(3,3'-indolil)]-1(H)-pirrol-2,5-diona)
de la patente de Estados Unidos Nº 5.552.396 mencionada
anteriormente. Este compuesto es un inhibidor potente de la proteína
quinasa C sobre otras quinasas y es altamente selectivo de isozima,
es decir, es selectivo para las isozimas beta-1 y
beta-2. Estarían favorecidas otras sales de este
compuesto, especialmente las sales mesilato, como se describe en la
patente de Estados Unidos Nº 5.710.145.
Una sal mesilato preferida se puede preparar
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con ácido metanosulfónico en un
disolvente orgánico no reactivo, preferiblemente una mezcla
orgánica/agua, y más preferiblemente agua - acetona. Se puede
trabajar con otros disolventes tales como metanol, acetona, acetato
de etilo y las mezclas de los mismos. La relación de disolvente a
agua no es crítica y se determina en general mediante la
solubilidad de los reactivos. Las relaciones preferidas de
disolvente a agua están generalmente entre 0,1:1 a 100:1 de
disolvente a agua en volumen. Preferiblemente, la relación es 1:1 a
20:1 y más preferiblemente 5:1 a 10:1. La relación óptima depende
del disolvente seleccionado y es preferiblemente acetona a una
relación de 9:1 de disolvente a
agua.
La reacción usualmente implica aproximadamente
cantidades equimoleculares de los dos reactivos, aunque son
operativas otras relaciones, especialmente aquellas en las que el
ácido metanosulfónico está en exceso. La velocidad de adición del
ácido metanosulfónico no es crítica para la reacción y se puede
añadir de manera rápida (< 5 minutos) o de manera rápida durante
6 o más horas. La reacción se lleva a cabo a temperaturas que
varían entre 0ºC y reflujo. La mezcla de reacción se agita hasta que
la formación de la sal es completa, como se determina por
difracción de rayos X en polvo y puede llevar entre 5 minutos y 12
horas.
Las sales de la presente invención se preparan
preferiblemente y fácilmente en una forma cristalina. La forma
trihidrato de la sal se puede convertir fácilmente en la monohidrato
tras secar o exponer a una humedad relativa de 20 - 60%. La sal es
sustancialmente cristalina lo que demuestra un punto de fusión
definido, birrefringencia, y patrón de difracción de rayos X. En
general, los cristales tienen menos de 10% de sólido amorfo y
preferiblemente menos de 5% y lo más preferiblemente menos de 1% de
sólido amorfo.
La sal mesilato se aísla mediante filtración u
otras técnicas de separación apreciadas en la técnica, directamente
a partir de la mezcla de reacción en rendimientos que varían entre
50% y 100%. La recristalización y otras técnicas de purificación
conocidas en la técnica se pueden usar para purificar la sal
adicional si se desea.
Las disfunciones renales pueden estar provocadas
por una diversidad de condiciones. Usualmente la herida y lesión
glomerular conduce a un incremento compensatorio en la filtración
mediante los glomérulos funcionales restantes. Esta respuesta de
hiperfiltración compensatoria conduce a hipertensión intraglomerular
en los glomérulos funcionales restantes. La hipertensión
intraglomerular crónica daña el remanente glomerular de una manera
que es independiente de la herida glomerular inicial. De este modo,
mientras que la hiperfiltración de los glomérulos restantes es un
intento de mantener cerca de la función renal normal, se adapta mal
y conduce a insuficiencia renal mediante un mecanismo que es
independiente de la herida renal inicial. Por lo tanto, los
incrementos en la presión glomerular puede ser un denominador común
final en al patogénesis de insuficiencia renal crónica debido a
heridas/lesión renal, por ejemplo, diabetes, glomerulonefritis,
hipertensión, neuropatías obstructivas, etc.
Asociada a la patogénesis de insuficiencia renal
crónica es una reacción fibrótica en el riñón que se manifiesta por
glomeruloesclerosis y fibrosis intersticial. Aunque una diversidad
de citoquinas pueden estar implicadas en este proceso, del factor
de crecimiento \beta de transformación, un inductor potente de la
síntesis de la proteína de la matriz extracelular ha estado
implicado en una diversidad de afecciones asociadas a disfunciones
renales, especialmente la insufi-
ciencia renal crónica. El factor de crecimiento \beta de transformación inhibe la descomposición de la matriz extracelular.
ciencia renal crónica. El factor de crecimiento \beta de transformación inhibe la descomposición de la matriz extracelular.
La hemodinámica intraglomerular juega un papel
importante en la patogénesis de las disfunciones renales, por
ejemplo, insuficiencia renal crónica. Existen varias líneas de
evidencia u observaciones que sugieren que la hiperfiltración
provoca un daño renal continuo y daño renal mediante un mecanismo
hemodinámica. Se ha observado que la reducción en la perfusión
renal que conduce a una disminución en la presión glomerular
preserva la función renal. La reducción en la ingesta de proteínas
disminuye la filtración glomerular. Tanto en los modelos
preclínicos como en el tratamiento de enfermedades humanas, las
dietas bajas en proteínas retrasan la progresión de insuficiencia
renal crónica. Los inhibidores de la enzima conversora de la
angiotensina (ACE) se ha mostrado que retrasan la progresión de
ciertas formas de enfermedad renal crónica. Se cree que los
inhibidores de la ACE ejercen sus efector protectores del riñón
reduciendo el tono arteriolar glomerular eferente y por lo tanto
disminuyendo la presión intraglomerular. Por lo tanto, los
tratamiento de reducción o inhibición de la presión intraglomerular
retrasaría o inhibiría la progresión de las disfunciones renales,
por ejemplo, insuficiencia renal crónica.
Aunque sin desear estar limitado por ningún
mecanismo particular de acción, los solicitantes creen que el
incremento mecánico en la presión intraglomerular conduce a un
incremento en la expresión del factor de crecimiento \beta de
transformación mediante la proteína quinasa C - \beta. Los
solicitantes han demostrado que la administración a ratas
diabéticas de los inhibidores de la PKC descritos en la presente
invención normaliza la hipertensión intraglomerular así como el
aumento del nivel del factro de crecimiento \beta de
transformación.
Los inhibidores de la isozima \beta de la PKC
descritos en la presente invención se pueden usar para tratar las
afecciones patológicas asociadas a la hipertensión intraglomerular,
glomeruloesclerosis, y fibrosis glomerular - intersticial,
especialmente una diversidad de disfunciones renales.
Las disfunciones renales que se pueden tratar
por los compuestos de la presente invención incluyen las asociadas
a hipertensión intraglomerular y/o hiperfiltración, especialmente
insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda o crónica y
anormalidades y/o complicaciones asociadas a la pérdida de la
función renal como se define en las reivindicaciones. Los
compuestos también se pueden usar de manera profiláctica antes de
la aparición de la manifestación de cualquier disfunción renal para
personas con riesgo de pérdida potencial de las funciones
renales.
La pérdida de la función renal incluye
insuficiencia renal aguda y crónica. La insuficiencia renal aguda se
define de manera amplia como un rápido deterioro de la función
renal suficiente para dar como resultado la acumulación de residuos
de nitrógeno en el cuerpo. Las causas de tal deterioro incluyen
hipoperfusión renal, uropatía obstructiva, y enfermedad renal
intrínseca tal como glomerulonefritis.
La insuficiencia renal crónica está
habitualmente provocada por lesiones renales de una naturaleza más
sostenida que a menudo conducen a la destrucción progresiva de la
masa de nefrones. La glomerulonefritis, enfermedades
tubulointersticiales, nefropatía diabética, y nefroesclerosis están
entre las causas más comunes de la insuficiencia renal crónica.
El camino inexorablemente progresivo a la
insuficiencia renal está acompañado normalmente por un fallo en la
función secretora renal, malnutrición grave, metabolismo alterado de
carbohidratos, grasas, y proteínas, y la utilización eficaz de la
energía. Uremia es el término generalmente aplicado al síndrome
clínico observado en pacientes que sufren de pérdida profunda de la
función renal. La presentación y gravedad de signos y síntomas de
uremia a menudo varían en gran medida entre pacientes, dependiendo
al menos en parte, de la magnitud de la reducción en el
funcionamiento de la función renal así como la rapidez con al que se
pierde la función renal.
La insuficiencia renal se puede dividir en
varias fases. En la fase relativamente temprana de la insuficiencia
renal crónica, velocidad de filtración glomerular (GFR) se reduce
pero no hasta niveles por debajo de aproximadamente 35 a 50 por
ciento de lo normal. La función renal global es suficiente para
mantener al paciente sin síntomas, aunque la reserva renal de puede
disminuir.
En una fase algo más tardía en el curso de
insuficiencia renal crónica, GFR es aproximadamente 20 a 35 por
ciento de lo normal. Se produce azotenia, y aparecen usualmente
manifestaciones iniciales de insuficiencia renal, siendo las
anormalidades tempranas más comunes la hipertensión y anemia. Otros
desarreglos incluyen intolerancia a carbohidratos, hiperuricemia,
hipertrigliceridemia, y alteración de la capacidad para elaborar
orina concentrada, conduciendo esto último a poliuria y nocturna.
Aunque los pacientes son relativamente asintomáticos en esta fase,
la reserva renal disminuye lo suficiente para que cualquier estrés
repentino, tal como infección dentro de la corriente, obstrucción
del tracto urinario, deshidratación, o administración de un fármaco
nefrotóxico, puede comprometer al disfunción renal incluso además,
conduciendo a menudo a signos y síntomas de más uremia.
Con la pérdida adicional de masa de nefrones, es
decir, una GFR por debajo de 20 a 25 por ciento de lo normal, el
paciente desarrolla una insuficiencia renal manifiesta, que, además
de incrementar la gravedad de la anemia e hipertensión, se
caracteriza por una acidosis metabólica, sobrecarga de fluido, y
diversas alteraciones de los sistemas gastrointestinales,
cardiovasculares, y nervioso.
Los expertos en la técnica reconocerán que una
cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de la proteína
quinasa C de la presente invención es la cantidad suficiente que
inhibe la invención se refiere de manera amplia a un procedimiento
para inhibir la hipertensión intraglomerular, glomeruloesclerosis, o
fibrosis glomerular - intersticial o la cantidad suficiente para
retrasar o invertir la progresión de las disfunciones renales. Tal
cantidad varía, entre otros, dependiendo de la concentración del
compuesto en la formulación terapéutica, el peso corporal del
paciente, la condición del paciente, y el procedimiento de
aplicación.
En general, una cantidad de inhibidor de la
proteína quinasa C a administrar como un agente terapéutico será
determinada caso a caso por el médico asistente. Como guía, el grado
de insuficiencia renal, la duración de las disfunciones renales y
su asociación a otras enfermedades, por ejemplo, diabetes, el peso
corporal y la edad de un paciente, el modo de administración, y
similares serán considerado cuando se establezca una dosis
apropiada.
En general, una dosis adecuada es una que da
como resultado una concentración del inhibidor de la proteína
quinasa C en el riñón en el intervalo de 0,5 nM a 200 \muM, y más
usualmente entre aproximadamente 0,5 nM y 200 nM. Se espera que
las concentraciones en suero de 0,5 nM a 200 nM sean suficientes en
muchas circunstancias.
Para obtener estas concentraciones de
tratamiento, a un paciente en necesidad de tratamiento probablemente
se le administrará entre aproximadamente 0,001 mg al día por kg de
peso corporal y 50,0 mg al día por kg. Usualmente, no más de
aproximadamente 10,0 mg al día por kg de peso corporal del inhibidor
de la proteína quinasa C serán necesarios. Como se ha indicado
anteriormente, las cantidades anteriores pueden variar caso a
caso.
Los efectos terapéuticos de los procedimientos
de la presente invención se pueden evaluar examinando los efectos
de los inhibidores selectivos de la isozima PKC sobre células
mesangiales cultivadas. Específicamente, se podrían observar los
efectos de los compuestos de fórmula I y los compuestos preferidos
de la fórmula Ia y Ib sobre la presión mecánica indujo incrementos
en el ARN del factor de crecimiento \beta de transformación,
expresión de proteína o activación. Una inhibición de los
incrementos dependientes del tramo en el factor de crecimiento
\beta de transformación es un pronóstico de una respuesta positiva
en el tratamiento de disfunciones renales. Los efectos de los
compuestos en las disfunciones renales también se pueden determinar
determinando la velocidad de filtración glomerular (GFR). Una
reducción o inhibición de un incremento de GFR inducido por una
dieta alta en proteínas también sería un pronóstico de un efecto
beneficioso en el tratamiento de las disfunciones renales.
Los estudios preclínicos de modelos animales
también se podrían usar para evaluar los efectos terapéuticos de
los compuestos descritos en la presente invención. La función renal
se puede medir tras la administración de los compuestos a animales
a los que se les ha practicado una nefrectomía parcial, por ejemplo
nefrectomía 7/8. Una respuesta positiva es un pronóstico de efectos
beneficiosos de los compuestos en el tratamiento de disfunciones
renales asociadas a y/o derivadas de hipertensión intraglomerular.
La función renal se puede controlar mediante el nivel de creatinina
en suero. El nivel de glomeruloesclerosis, expansión mesangial, y/o
fibrosis intersticial se puede controlar mediante análisis
histológico renal.
Los compuestos de fórmula I, y los compuestos
preferidos de fórmula Ia y Ib se formulan preferiblemente antes de
al administración. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas se
preparan mediante procedimientos conocidos usando ingredientes bien
conocidos o fácilmente disponibles. Cuando se preparan las
composiciones adecuadas para uso en el procedimiento de la presente
invención, el ingrediente activo se mezclará usualmente con un
vehículo, o se diluye mediante un vehículo, o se encierra dentro de
un vehículo que puede estar en la forma de una cápsula, saquito,
papel u otro recipiente. Cuando el vehículo sirve como diluyente,
puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como
un vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. De este
modo, las composiciones pueden estar en la forma de comprimidos,
píldoras, polvos, pastillas, saquitos, sellos, elixires,
suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosol (como un
sólido o en un medio líquido), cápsulas blandas y duras de
gelatina, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos
envasados estériles para la aplicación o bien oral o
tópica.
tópica.
Algunos ejemplos de vehículos, excipientes y
diluyentes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol,
manitol, almidones, goma arábiga, fosfatos de calcio, alginato,
tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina,
polivinil pirrolidona, celulosa, jarabe acuoso, metil celulosa,
hidroxibenzoatos de metilo y propilo, talco, estearato de magnesio
y aceite mineral. Adicionalmente las formulaciones pueden incluir
agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y
agentes de suspensión, agentes conservantes, agentes edulcorantes o
agentes aromatizantes. Las composiciones de la invención pueden
formular de manera que proporcionen liberación rápida, sostenida o
retrasada del ingrediente activo después de la administración al
paciente. Las composiciones se formulan preferiblemente en una forma
de dosificación unitaria que contiene entre aproximadamente 0,05 mg
y aproximadamente 3 g, más usualmente aproximadamente 5 - 15 mg del
ingrediente activo. Sin embargo se entenderá que la dosificación
administrada será determinada por el médico a la luz de las
circunstancias relevantes incluyendo la gravedad de la afección a
tratar, la elección del compuesto a administrar y la vía de
administración elegida. Por lo tanto, los intervalos de dosificación
anteriores no se pretende que limiten el alcance de la invención de
ninguna manera. El término "forma de dosificación unitaria" se
refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como
dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos,
conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material
activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en
asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Además de las formulaciones anteriores, la
mayoría de las cuales se administra por vía oral, los compuestos
usados en el procedimiento de la presente invención también se
pueden administrar por vía tópica. Las formulaciones tópicas
incluyen pomadas, cremas y geles. En una realización preferida, se
usa la inyección intracavernosa del compuesto directamente al
músculo liso.
Las pomadas en general se preparan usando o bien
(1) una base oleaginosa, es decir, una constituida por aceites
estables o hidrocarburos, tal como vaselina blanca o aceite mineral,
o (2) una base absorbente, es decir, una constituida por una
sustancia anhidra o sustancias que pueden absorber agua, por ejemplo
lanolina anhidra. Habitualmente, después de la formación de la
base, o bien oleaginosa o absorbente, el ingrediente (compuesto)
activo se añade a una cantidad produciendo la concentración
deseada.
Las cremas son emulsiones de aceite en agua.
Constan de una fase oleosa (fase interna), que comprenden
típicamente aceites estables, hidrocarburos, y similares, tales
como ceras, vaselina, aceite mineral, y una fase acuosa (fase
continua), que comprende agua y sustancias solubles en agua, tales
como sales añadidas. Las dos fases se estabilizan mediante el uso
de un agente emulsionante, por ejemplo, un agente tensioactivo, tal
como lauril sulfato sódico, coloides hidrófilos, tales como
arcillas coloidales de goma arábiga, veegum, y similares. Tras la
formación de la emulsión, el ingrediente (compuesto) activo
habitualmente se añade en una cantidad para lograr la
concentración
deseada.
deseada.
Los ges comprenden una base seleccionada entre
una base oleaginosa, agua, o una base de emulsión - suspensión. A
la base se añade un agente de gelificación que forma una matriz en
la base, incrementando su viscosidad. Los ejemplos de agentes de
gelificación son hidroxipropilcelulosa, polímeros de ácido acrílico
y los similares. Habitualmente, el ingrediente (compuesto) activo
se añade a la formulación a la concentración deseada en un momento
que precede a la adición del agente de gelificación.
La cantidad de compuesto incorporada en una
formulación tópica no es crítica; la concentración debe estar entre
un intervalo suficiente para permitir la fácil aplicación de la
formulación al área de tejido afectado en una cantidad que
distribuirá la cantidad deseada de compuesto al sitio de tratamiento
deseado.
La cantidad habitual de una formulación tópica a
aplicar a un tejido afectado dependerá de al concentración del
compuesto en la formulación. En general, la formulación se aplicará
al tejido afectado en una cantidad que proporciona entre
aproximadamente 1 y aproximadamente 500 \mug de compuesto por
cm^{2} de un tejido afectado. Preferentemente, la cantidad
aplicada de compuesto variará entre aproximadamente 30 y
aproximadamente 300 \mug/cm^{2}, y los más preferiblemente
entre aproximadamente 60 y aproximadamente 100 \mug/cm^{2}.
Los siguientes ejemplos de formulación son
ilustrativos solamente y no pretenden limitar el alcance de la
invención de ninguna manera.
\newpage
Formulación
1
Las cápsulas duras de gelatina se preparan
usando los siguientes ingredientes:
| Cantidad (mg/cápsula) | ||
| Agente activo | 5 \hskip1.5cm | |
| Almidón, seco | 200 \hskip1.5cm | |
| Estearato de magnesio | 10 \hskip1.5cm | |
| Total | \upbar{215 \ mg} \hskip0.85cm |
Los ingredientes anteriores se mezclan y se
llenan en cápsulas duras de gelatina en cantidades de 460 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
2
Un comprimido se prepara usando los siguientes
ingredientes:
| Cantidad (mg/cápsula) | ||
| Agente activo | 15 \hskip1.5cm | |
| Celulosa microcristalina | 10 \hskip1.5cm | |
| Dióxido de silicio de pirólisis | 10 \hskip1.5cm | |
| Ácido esteárico | 5 \hskip1.5cm | |
| Total | \upbar{40 \ mg} \hskip0.85cm |
Los componentes se mezclan y se comprimen
formando comprimidos que pesa cada uno 665 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
3
Los comprimidos que contienen cada uno 60 mg se
preparan como sigue:
| Cantidad (mg/comprimido) | ||
| Agente activo | 60 mg \hskip1cm | |
| Almidón | 45 mg \hskip1cm | |
| Celulosa microcristalina | 35 mg \hskip1cm | |
| Polivinilpirrolidoan (como solución en agua al 10%) | 4 mg \hskip1cm | |
| Almidón carboximetil de sodio | 4,5 mg \hskip1cm | |
| Estearato de magnesio | 0,5 mg \hskip1cm | |
| Talco | 1 mg \hskip1cm | |
| Total | \upbar{150 \ mg} \hskip1cm |
El ingrediente activo, almidón y celulosa se
pasan a través de un tamiz de malla Nº 45 de Estados Unidos y se
mezclan completamente. la solución de polivinilpirrolidona se mezcla
con los polvos resultantes que se pasan después a través de un
tamiz de malla Nº 14 de Estados Unidos. Los gránulos así producidos
se secan a 50ºC y se pasan a través de un tamiz de malla Nº 18 de
Estados Unidos. El almidón carboximetil de sodio, estearato de
magnesio y talco, pasados previamente a través de un tamiz de malla
Nº 60 de Estados Unidos, se añaden después a los gránulos que,
después de mezclar, se comprimen en una máquina de comprimidos
produciendo comprimidos que pesa cada uno 150 mg.
Los principios, realizaciones preferidas y modos
de operación de la presente invención se han descrito en al memoria
descriptiva anterior. Sin embargo, la invención que se pretende
proteger en esta memoria descriptiva, no se debe interpretar como
limitada a las formas particulares descritas, ya que se han de
considerar como ilustrativos en lugar de restrictivos.
Claims (6)
1. El uso de una cantidad terapéuticamente
eficaz de una bis-indolilmaleimida o un inhibidor de
bis-indolilmaleimida macrocíclica de la isozima
\beta1 o \beta2 de la proteína quinasa C, para la fabricación de
un medicamento para inhibir una disfunción renal asociada a la
hipertensión intraglomerular, glomeruloesclerosis o fibrosis
glomerular - intersticial, esta disfunción renal se selecciona entre
el grupo constituido por insuficiencia renal aguda e insuficiencia
renal crónica, esta última provocada por glomerulonefritis,
hipertensión o neuropatías obstructivas.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que la disfunción renal es insuficiencia renal aguda provocada
por hipoperfusión renal, uropatía obstructiva o enfermedad renal
intrínseca.
3. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 - 2 en el que la
bis-indolilmaleimida macrocíclica tiene la
siguiente fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
W es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -CO-, alquileno
C_{2}-C_{6}, alquileno sustituido, alquenileno
C_{2}-C_{6}, -arilo-, -aril
(CH_{2})_{m}O, -heterociclo-(CH_{2})_{m}O-,
-bicíclico condensado-, -bicíclico
condensado-(CH_{2})_{m}O-, -NR^{3}-, -NOR^{3}-,
-CONH-, o -NH-CO-;
X e Y son independientemente alquileno
C_{1}-C_{4}, alquileno sustituido, o juntos X,
Y, y W se combinan para formar
-(CH_{2})_{n}-AA-; los R^{1} son
hidrógeno o hasta cuatro sustituyentes opcionales seleccionados
independientemente entre halo, alquilo
C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, haloalquilo, nitro,
-NR^{4}R^{5}, o -NHCO(alquilo
C_{1}-C_{4});
R^{2} es hidrógeno, CH_{3}CO-, -NH_{2}, o
hidroxi;
R^{3} es hidrógeno,
-(CH_{2})_{m}arilo, -alquilo
C_{1}-C_{4}, -COO(alquilo
C_{1}-C_{4}), -CONR^{4}R^{5},
-(C=NH)NH_{2}, -SO(alquilo
C_{1}-C_{4}), -SO_{2} (NR^{4}R^{5}), o
-SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4});
R^{4} y R^{5} son independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo, bencilo,
o se combina con el nitrógeno al que están unidos para formar un
anillo de 5 ó 6 miembros saturado o no saturado;
AA es un resto aminoácido;
m es independientemente 0, 1, 2, ó 3; y
n es independientemente 2, 3, 4 ó 5,
o una sal, profármaco o éster farmacéuticamente
aceptable de las mismas.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3 en
el que la bis-indolilmaleimida macrocíclica tiene la
siguiente fórmula
en la que Z es
-(CH_{2})_{p}-_{ }o -(CH_{2})-;
R^{4} es hidroxi, -SH, alquilo C_{1}-C_{4},
(CH_{2})_{m} arilo, -NH(arilo),
-N(CH_{3})(CF_{3}), -NH (CF_{3}), o -NR^{5}R^{6};
R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o
bencilo; p es 0, 1, o 2; y m es independientemente 2 ó 3, o una
sal, profármaco o éster farmacéuticamente aceptable de las
mismas.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 3 en
el que la bis-indolilmaleimida macrocíclica tiene la
siguiente fórmula
en la que Z es
-(CH_{2})_{p}-; R^{4} es -NR^{5}R^{6},
-N(CH_{3}), o -N(CH_{3})(CF_{3}); R^{5} y
R^{6} son independientemente H o alquilo
C_{1}-C_{4}; p es 0, 1, o 2; y m es
independientemente 2 ó 3, o una sal, profármaco o éster
farmacéuticamente aceptable de las
mismas.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en
el que la bis-indolilmaleimida macrocíclica
comprende
(S)-3,4-[N,N'-1,1'-((2''-etoxi)-3-''(O)-4'''-(N,N-dimetilamino)-butano)-bis-(3,3'-indolil)]-1(H)-pirrol-2,5-diona)
o su sal de ácido farmacéuticamente aceptable.
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