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Hintergrund der Erfindung
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1. Gebiet der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung ist breit gerichtet auf ein Verfahren zur
Inhibition einer Intraglomerulohypertension, Glomerulosklerose oder
glomerularen-interstitiellen Fibrose, und speziell auf solche Ereignisse,
die mit Nierendysfunktionen, wie akutem und chronischem Nierenversagen,
assoziiert sind. Vor allem betrifft die Erfindung die Verwendung
einer besonderen Klasse an Isoenzym-selektiven Inhibitoren von Proteinkinase
C (PKC) zur Prävention
und Behandlung von Nierendysfunktionen, wie Niereninsuffizienz,
akutem und chronischem Nierenversagen und Komplikationen, die mit
dem Verlust an Nierenfunktion assoziiert sind.
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2. Beschreibung des einschlägigen Standes
der Technik
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Während der
letzten drei Dekaden sind Dialysen und Transplantationen wirksame
Behandlungsmodalitäten
zur Verlängerung
des Lebens von Patienten mit Niereninsuffizienz geworden. Solche
Behandlungen könnten
aber auch für
das Auftreten einzigartiger Abnormalitäten verantwortlich sein, die
vor Initiation einer Therapie nicht zu sehen sind, wie Komplikationen
bei einer Dialyse. Sie könnten
den Krankheitsprozess verändern
und neue Krankheitszustände
kreieren, wie einen Verlust an Körpergewicht
und eine vorzeitige Artherosklerose. Einige Symptome, die aus einer
geschädigten
Nierenfunktion resultieren, können
nicht mehr vollständig
auf eine Behandlung antworten, während
andere sogar trotz einer Dialysebehandlung fortschreiten können.
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Es
besteht daher selbstverständlich
weiterhin ein Bedarf an zusätzlichen
Optionen zu den derzeit vbrfügbaren
Behandlungen von Nierendysfunktionen, insbesondere von Nierenversagen.
Vor allem verbleibt im Stand der Technik ein Bedarf zur Entwicklung
verbesserter Wege zur Behandlung von Nierendysfunktionen, insbesondere
von Nierenversagen.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Ein
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Inhibition
einer Intraglomerulohypertension.
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Ein
weiteres Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens
zur Inhibition von Glomerulosklerose.
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Wiederum
ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens
zur Inhibition von glomerularer-interstitieller Fibrose.
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Ein
wiederum weiteres Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines
Verfahrens zur Behandlung von Nierendysfunktionen, die mit einer
Intraglomerulohypertension, Glomerulosklerose oder glomerulareninterstitiellen
Fibrose assoziiert sind.
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Schließlich ist
Ziel der Erfindung auch die Bereitstellung eines Verfahrens zur
Behandlung von Nierenversagen.
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Diese
und andere Ziele der Erfindung werden durch ein oder mehr der im
Folgenden erläuterten
Ausführungsformen
erreicht.
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Eine
Ausführungsform
der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Inhibition einer Intraglomerulohypertension,
Glomerulosklerose oder glomerularen-interstitiellen Fibrose, indem
einem Säuger,
der einer solchen Behandlung bedarf, eine therapeutisch wirksame
Menge einer besonderen Klasse an Proteinkinase C Inhibitoren entsprechend
der Ansprüche
verabreicht wird.
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Eine
weitere Ausführungsform
der Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Behandlung von
Nierendysfunktionen, die mit Intraglomerulohypertension, Glomerulosklerose
oder glomerularer-interstitieller Fibrose assoziiert sind, wobei
einem Säuger,
der einer solchen Behandlung bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge
des Proteinkinase C Inhibitors entsprechen der Ansprüche verabreicht
wird.
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Die
vorliegende Erfindung identifiziert Verbindungen, die wirksam sind
zur Behandlung von Nierendysfunktionen und insbesondere Nierendysfunktionen,
die mit einer Intraglomerulohypertension, Glomerulosklerose oder
glomerularen-interstitiellen Fibrose bei Menschen assoziiert sind.
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Detaillierte Beschreibung der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung beruht nun auf der Erkenntnis, dass die therapeutische
Anwendung einer besonderen Klasse an Proteinkinase C Inhibitoren,
nämlich
Inhibitoren des β-Isozyms
von Proteinkinase C, und insbesondere β-Isozym-selektiven Inhibitoren
von PKC, die Intraglomerulohypertension, Glomerulosklerose und glomerulare-interstitielle
Fibrose und speziell solche Ereignisse, die mit Nierendysfunktionen
assoziiert sind, inhibiert. Infolgedessen können solche Verbindungen zur
therapeutischen Behandlung von Nierendysfunktionen verwendet werden,
insbesondere von Nierendysfunktionen, die mit einer Intraglomerulohypertension
und/oder einer Hyperfiltration assoziiert sind, wie einer Niereninsuffizienz,
einem akuten und chronischen Nierenversagen und Komplikationen,
die mit einem Verlust an Nierenfunktion assoziiert sind. Weiter können diese
Verbindungen auch prophylaktisch zur Verhinderung des Beginns von
Nierendysfunktionen eingesetzt werden.
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Dabei
macht die Erfindung Gebrauch von Proteinkinase C Inhibitoren, die
das β-Isozym
wirksam inhibieren und die im Stand der Technik als Bisindolylmaleimide
oder macrocyclische Bisindolylmaleimide beschrieben werden. Bisindolylmaleimide
sind im Stand der Technik gut bekannt und umfassen Verbindungen, wie
sie in
US 5 621 098
A ,
US 5 552
396 A ,
US 5
545 636 A ,
US
5 481 003 A ,
US
5 491 242 A und
US
5 057 614 A beschrieben werden. Macrocyclische Bisindolylmaleimide
werden insbesondere repräsentiert
durch die Verbindungen der Formel I. Diese Verbindungen und Verfahren
zu ihrer Herstellung gehen aus
US 5 552 396 A hervor. Sie werden in einer
therapeutisch wirksamen Menge Menschen verabreicht, um eine Intraglomerulohypertension,
Glomerulosklerose und glomerulare-interstitielle Fibrose zu inhibieren
oder um Nierendysfunktionen zu behandeln. Diese Verbindungen können auch
Risikopatienten für
die oben erwähnten
Krankheitszustände
als Prophylaktika verabreicht werden.
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Eine
bevorzugte Verbindungsklasse zur Verwendung beim erfindungsgemäßen Verfahren
hat die folgende Formel (I):
worin W steht für -O-, -S-,
-SO-, -SO
2-, -CO-, C
2-C
6-Alkylen, substituiertes Alkylen, C
2-C
5-Alkenylen, -Aryl-, -Aryl(CH
2)
mO-, -Heterocyclyl-,
-Heterocyclyl-(CH
2)
mO-,
-fusioniertes Bicyclyl-, -fusioniertes Bicyclyl-(CH
2)
mO-, -NR
3-, -NOR
3-, -CONH- oder –NHCO-,
X und Y unabhängig für C
1-C
4-Alkylen oder
substituiertes Alkylen stehen oder X, Y und W zusammen unter Bildung
von -(CH
2)
n-AA-
kombinieren,
die Substituenten R
1 für Wasserstoff
oder bis zu vier optionale Substituenten stehen, die unabhängig ausgewählt sind
aus Halogen, C
1-C
4-Alkyl,
Hydroxy, C
1-C
4-Alkoxy,
Halogenalkyl, Nitro, NR
4R
5 oder
-NHCO-(C
1-C
4-Alkyl),
R
2 für
Wasserstoff, CH
3CO-, NH
2 oder
Hydroxy steht,
R
3 steht für Wasserstoff,
-(CH
2)
m-Aryl, -C
1-C
4-Alkyl, -COO(C
1-C
4-Alkyl), -CONR
4R
5, -(C=NH)NH
2, -SO(C
1-C
4-Alkyl),
-SO
2(NR
4R
5) oder –SO
2(C
1-C
4-Alkyl),
R
4 und R
5 unabhängig für Wasserstoff,
C
1-C
4-Alkyl, Phenyl
oder Benzyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das
sie gebunden sind, einen gesättigten
oder ungesättigten
5- oder 6-gliedrigen Ring bilden,
AA für einen Aminosäurerest
steht,
m unabhängig
für 0,
1, 2 oder 3 steht und
n unabhängig für 2, 3, 4 oder 5 steht,
oder
ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Prodrug oder Ester hiervon.
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Eine
stärker
bevorzugte Verbindungsklasse zur Verwendung bei der vorliegenden
Erfindung ist durch die Formel I repräsentiert, worin die Reste -X-W-Y-
4 bis 8 Atome enthalten, welche substituiert oder unsubstituiert
sein können.
Am bevorzugtesten enthalten die Reste -X-W-Y- 6 Atome.
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Weitere
bevorzugte Verbindungen zur Verwendung beim erfindungsgemäßen Verfahren
sind die Verbindungen der Formel I, worin R
1 und
R
2 für
Wasserstoff stehen und W für
substituiertes Alkylen, -O-, -S-, -CONH-, -NHCO- oder -NR
3- steht. Besonders bevorzugte Verbindungen
für die
erfindungsgemäße Verwendung
sind Verbindungen der Formel Ia:
worin Z für -(CH
2)
p- oder -(CH
2)
p-O-(CH
2)
p- steht,
R
4 für Hydroxy,
-SH, C
1-C
4-Alkyl,
(CH
2)
m-Aryl, -NH(Aryl),
-N(CH
3)(CF
3), -NH(CF
3) oder -NR
5R
6 steht,
R
5 für Wasserstoff
oder C
1-C
4-Alkyl
steht,
R
6 für Wasserstoff, C
1-C
4-Alkyl oder Benzyl steht,
p für 0, 1 oder
2 steht und
m unabhängig
für 2 oder
3 steht,
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Prodrug
oder Ester hiervon.
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Die
am meisten bevorzugten Verbindungen der Formel Ia sind die Verbindungen,
worin Z für
CH2 steht und R4 für -NH2, -NH(CF3) oder
-N(CH3)2 steht,
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Prodrug oder Ester hiervon.
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Andere
bevorzugte Verbindungen zur Verwendung beim erfindungsgemäßen Verfahren
sind Verbindungen, worin W in der Formel I für -O- steht, Y für substituiertes
Alkylen steht und X für
Alkylen steht. Diese bevorzugten Verbindungen werden durch die folgende
Formel Ib repräsentiert:
worin Z für -(CH
2)
p steht,
R
4 für -NR
5R
6, -NH(CF
3) oder -N(CH
3)(CF
3) steht,
R
5 und
R
6 unabhängig
für H oder
C
1-C
4-Alkyl stehen,
p
für 0,
1 oder 2 steht und
m unabhängig
für 2 oder
3 steht,
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Prodrug
oder Ester hiervon.
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Am
meisten bevorzugt sind Verbindungen der Formel Ib, worin p für 1 steht
und R5 und R6 für Methyl stehen.
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Die
Verbindungen der Formeln I, Ia und Ib enthalten einen basischen
Rest und können
daher auch als pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze vorkommen.
Zu Säuren,
die gewöhnlich
zur Bildung solcher Salze verwendet werden, gehören unter anderem anorganische
Säuren,
wie Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure,
Iodwasserstoffsäure,
Schwefelsäure
und Phosphorsäure,
und auch organische Säuren,
wie p-Toluolsulfonsäure,
Methansulfonsäure,
Oxalsäure,
p-Bromphenylsulfonsäure,
Kohlensäure,
Bernsteinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Essigsäure und
damit verwandte anorganische und organische Säuren. Zu solchen pharmazeutisch
akzpetablen Salzen gehören
daher unter anderem Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit,
Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat,
Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Propionat, Decanoat,
Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyrat, Heptanoat, Propiolat, Oxalat, Malonat,
Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Malest, 2-Butin-1,4-dioat,
3-Hexin-2,5-dioat,
Benzoat, Chlorbenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat,
Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat,
Lactat, Hippurat, β-Hydroxybutyrat,
Glycolat, Malest, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat,
Naphthalin-2-sulfonat, Mandelat und dergleichen. Vor allem werden
die Hydrochloridsalze und die Mesylatsalze verwendet.
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Zusätzlich zu
pharmazeutisch akzeptablen Salzen können auch andere Salze existieren.
Diese können
als Zwischenprodukte für
die Reinigung der Verbindungen, bei der Herstellung anderer Salze
oder bei der Identifikation und Charakterisierung der Verbindungen
oder Zwischenprodukte angewandt werden.
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Die
pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formeln I,
Ia und Ib können
auch als verschiedene Solvate vorkommen, wie Solvate mit Wasser,
Methanol, Ethanol, Dimethylformamid, Ethylacetat und dergleichen.
Weiter können
auch Mischungen solcher Solvate hergestellt werden. Quellen für solche
Solvate können
die zur Kristallisation verwendeten Lösemittel sein, die in den Lösemitteln
zur Herstellung oder Kristallisation inhärent sind oder die sich zufällig in
solchen Lösemitteln
befinden.
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Natürlich können die
Verbindungen der Formeln I, Ia und Ib auch in Form verschiedener
Stereoisomere vorkommen, wo beispielsweise W im substituierten Alkylenrest
ein chirales Kohlenstoffatom enthalten kann. Solche Verbindungen
können
normalerweise als Racemate hergestellt und zweckdienlich auch als
solche verwendet werden. Es können,
falls gewünscht,
auch beide Enantiomere unter Anwendung herkömmlicher Techniken isoliert
oder synthetisiert werden. Solche Racemate und einzelne Enantiomere
sowie Gemische hiervon bilden ebenfalls einen Teil der Verbindungen,
die bei den Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
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Die
erfindungsgemäß verwendeten
Verbindungen können
auch die pharmazeutisch akzeptablen Prodrugs der Verbindungen I,
Ia und Ib umfassen. Ein Prodrug ist ein Wirkstoff, der chemisch
modifiziert worden ist und an seiner Aktionsstelle biologisch inaktiv
sein kann, aber durch ein oder mehr enzymatische oder sonstige in
vivo ablaufende Prozesse abgebaut oder modifiziert werden kann zur
bioaktiven Stammform. Dieses Prodrug kann auch ein unterschiedliches
pharmakokinetisches Profil haben als die Stammverbindung und hierdurch
eine leichtere Absorption durch das Mucosaepithel, eine bessere
Salzbildung oder Löslichkeit und/oder
eine bessere systemische Stabilität haben, wie beispielsweise
eine erhöhte
Halbwertszeit im Plasma. Typische derartige chemische Modifikationen
sind unter anderem die folgenden:
- 1) Ester
oder Amidderivate, die durch Esterasen oder Lipasen gespalten werden
können,
- 2) Peiltide, die durch spezifische oder nicht spezifische Proteasen
erkannt werden können,
oder
- 3) Derivate, die sich an einer Wirkungsstelle durch eine Membranselektion
einer Prodrugform oder einer modifizierten Prodrugform oder irgendeiner
Kombination akkumulieren, wie sie oben unter 1 bis 3 beschrieben
worden ist. Herkömmliche
Verfahren zur Selektion und Herstellung geeigneter Prodrugderivate
werden beispielsweise in H. Bundgaard, Design of Prodrugs (1985),
beschrieben.
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Ein
besonders bevorzugter Proteinkinase β Inhibitor zur Verwendung beim
erfindungsgemäßen Verfahren
ist die Verbindung, wie sie im Beispiel 5 g des bereits erwähnten
US 5 552 396 A beschrieben
wird, nämlich
als ein Hydrochloridsalz von (S)-3,4-[N,N'-1,1'-((2''-Ethoxy)-3–(O)-4''-(N,N-dimethylamino)-butan)-bis-(3,3'-indolyl)]-1(H)-pyrrol-2,5-dion.
Diese Verbindung ist ein potenter Proteinkinase C Inhibitor. Sie
ist selektiv für
Proteinkinase C gegenüber
anderen Kinasen und hoch Isozym-selektiv, nämlich selektiv für betal und
beta2 Isozyme. Andere Salze dieser Verbindung können auch bevorzugt sein, insbesondere
die Mesylatsalze, wie dies in
US 5 710 145 A beschrieben ist.
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Ein
bevorzugtes Mesylatsalz kann hergestellt werden durch Umsetzung
einer Verbindung der Formel II
mit Methansulfonsäure in einem
nicht reaktiven organischen Lösemittel,
vorzugsweise einem Gemisch aus einem organischen Lösemittel
und Wasser, und besonders bevorzugt einem Gemisch aus Wasser und
Ace ton. Andere Lösemittel
funktionieren ebenfalls, wie Methanol, Aceton, Ethylacetat und Gemische
hiervon. Das Verhältnis
von Lösemittel
zu Wasser ist nicht kritisch und wird im Allgemeinen durch die Löslichkeit
der Reagenzien bestimmt. Bevorzugte Verhältnisse von Lösemittel
zu Wasser liegen im Allgemeinen bei 0,1:1 bis 100:1, bezogen auf
das Volumen von Lösemittel
zu Wasser. Vorzugsweise beträgt
dieses Verhältnis
1:1 bis 20:1 und insbesondere 5:1 bis 10:1. Das optimale Verhältnis ist
abhängig
vom ausgewählten
Lösemittel
und ist vorzugsweise Aceton in einem 9:1 Verhältnis von Lösemittel zu Wasser.
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Bei
der Umsetzung sind gewöhnlich äquimolare
Mengen der beiden Reagenzien involviert, wobei auch andere Verhältnisse,
insbesondere Verhältnisse,
bei denen die Ethansulfonsäure
in einem Überschuss vorliegt,
brauchbar sind. Die Geschwindigkeit der Zugabe von Methansulfonsäure ist
für die
Reaktion nicht kritisch, so dass die Zugabe rasch (< 5 min) oder langsam
während
6 h oder darüber
erfolgen kann. Die Reaktion wird bei Temperaturen durchgeführt, die
von 0 °C
bis zur Rückflusstemperatur
reichen. Das Reaktionsgemisch wird solange gerührt, bis die Salzbildung komplett
ist, was durch eine Röntgenbeugung
am Pulver bestimmt wird und 5 min bis 12 h dauern kann.
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Die
erfindungsgemäßen Salze
werden vorzugsweise und einfach in einer kristallinen Form hergestellt. Die
Trihydratform des Salzes kann durch Trocknung oder Einwirkung einer
relativen Feuchtigkeit von 20 bis 60% ohne weiteres zum Monohydrat
umgewandelt werden. Das Salz ist praktisch kristallin, hat einen
definierten Schmelzpunkt, zeigt eine Doppelbrechung und verfügt über ein
bestimmtes Röntgenbeugungsspektrum. Im
Allgemeinen enthalten die Kristalle weniger als 10% an amorphem
Feststoff und vorzugsweise weniger als 5% und insbesondere weniger
als 1% hiervon.
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Das
Mesylatsalz wird durch Filtration oder sonstige bekannte Trenntechniken
direkt aus dem Reaktionsgemisch isoliert, wobei die Ausbeuten 50
bis 100% betragen. Das Salz kann gewünschtenfalls durch bekannte
Umkristallisations- und andere Reinigungstechniken gereinigt werden.
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Nierendysfunktionen
können
durch eine Vielfalt an Zuständen
verursacht werden. Gewöhnlich
führt ein
Glomeruloinsult und eine Schädigung
zu einem kompensatorischen Anstieg bei der Filtration durch die
verbleibenden funktionalen Glomeruli. Diese kompensatorische Hyperfiltrationsantwort
führt bei
den restlichen funktionellen Glomeruli zu einer Intraglomerulohypertension.
Eine chronische Intraglomerulohypertension schädigt die restlichen Glomeruli
in einer Weise, die unabhängig
ist von dem ursprünglichen
Glomeruloinsult. Eine Hyperfiltration der restlichen Glomeruli ist
zwar ein Versuch zur Aufrechterhaltung einer nahezu normalen Nierenfunktion,
ist aber schlecht anpassbar und führt zu einem Nierenversagen
durch einen Mechanismus, der vom initialen Niereninsult unabhängig ist.
Erhöhungen
des Glomerulodrucks können
daher ein letzter gemeiner Denominator in den Pathologien eines
chronischen Nierenversagens infolge einer Varietät an Niereninsults und Nierenverletzungen
sein, wie beispielsweise von Diabetes, Glomerulonephritis, Hypertension,
obstruktiven Nephropathien und dergleichen.
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Mit
der Pathogenese eines chronischen Nierenversagens ist eine fibrotische
Reaktion in der Niere assoziiert, die sich durch eine Glomerulosklerose
und eine interstitielle Fibrose äußert. Bei
diesem Prozess könnte
zwar eine Reihe an Cytokinen involviert sein, wobei ein transformierender
Wachstumsfaktor-β aber
gezeigt hat, dass dieser starke Induktor einer extrazellularen Synthese
von Matrixprotein bei einer Reihe von Zuständen impliziert war, die mit
Nierendysfunktionen, insbesondere mit chronischem Nierenversagen,
as soziiert sind. Ein transformierender Wachstumsfaktor-β inhibiert
den Zusammenbruch der extrazellularen Matrix.
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Eine
Interglomerulohämodynamik
spielt eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von Nierendysfunktionen,
wie chronischem Nierenversagen. Es gibt mehrere Linien an Anzeichen
oder Beobachtungen, die nahelegen, dass eine Hyperfiltration eine
kontinuierliche Nierenschädigung
und ein Nierenversagen über
einen hämodynamischen
Mechanismus verursacht. Dabei ist auch beobachtet worden, dass eine
Erniedrigung der Nierenperfusion, die zu einer Erniedrigung des
Glomerulodrucks führt,
eine Nierenfunktion konserviert. Eine Reduktion der Proteinaufnahme
erniedrigt eine Glomerulofiltration. Bei beiden vorklinischen Modellen und
bei einer Behandlung von Krankheiten am Menschen verzögert eine
Diät mit
niedrigem Proteingehalt die Progression eines chronischen Nierenversagens.
Dabei hat sich gezeigt, dass Angiotensin umwandelnde Enzyminhibitoren
(ACE) die Progression bestimmter Formen von chronischem Nierenversagen
retardieren. Dabei wird angenommen, dass ACE Inhibitoren ihre renoprotektiven
Wirkungen äußern durch
eine Reduktion eines efferenten Glomeruloarteriorlarton und hierdurch
den Intraglomerulodruck erniedrigen. Behandlungen, die zu einer
Reduktion oder Inhibition des Intraglomerulodrucks führen, sollten
daher die Progression von Nierendysfunktionen, wie von chronischem
Nierenversagen, retardieren oder inhibieren.
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Ohne
an einen besonderen Wirkungsmechanismus gebunden zu sein, wird vorliegend
angenommen, dass eine mechanische Erhöhung des Intraglomerulodrucks
zu einer Erhöhung
der Expression des transformierenden Wachstumsfaktors-β durch Proteinkinase
C-β führt. Dabei
konnte diesseits auch gezeigt werden, dass eine Verabreichung der
in der vorliegenden Erfindung beschriebenen PKC Inhibitoren an diabetische
Ratten die Intraglomerulohypertension und auch den erhöhten Spiegel
an transformierendem Wachstumfaktor-β.
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Die
in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Inhibitoren für das β-Isozym von
PKC können
somit zur Behandlung von Krankheitszuständen verwendet werden, die
assoziiert sind mit einer Intraglomerulohypertension, Glomerulosklerose
und glomerularer-interstitieller Fibrose, und insbesondere einer
Reihe an Nierendysfunktionen.
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Zu
Nierendysfunktionen, die sich mit den erfindungsgemäßen Verbindungen
behandeln lassen, gehören
die Dysfunktionen, die assoziiert sind mit einer Intraglomerulohypertension
und/oder einer Hyperfiltration, besonders einer Niereninsuffizienz,
einem akuten und chronischen Nierenversagen und Abnormalitäten und/oder
Komplikationen, welche mit einem Verlust der Nierenfunktion assoziiert
sind, wie dies in den Ansprüchen
definiert ist. Die Verbindungen können auch prophylaktisch vor
dem Beginn der Manifestation irgendwelcher Nierendysfunktionen an
Risikopatienten für
einen potentiellen Verlust der Nierenfunktionen verabreicht werden.
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Ein
Verlust der Nierenfunktion beinhaltet ein akutes und chronisches
Nierenversagen. Ein akutes Nierenversagen ist breit definiert als
eine derart rasche Verschlechterung der Nierenfunktion, dass sich
eine Akkumulation stickstoffhaltiger Abfallprodukte im Körper ergibt.
Zu den Ursachen einer solchen Verschlechterung gehören eine
Nierenhypoperfusion, obstruktive Uropathie und intrinsische Nierenkrankheit,
wie eine akute Glomerulonephritis.
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Ein
chronisches Nierenversagen wird gewöhnlich verursacht durch länger anhaltende
Nierenverletzungen, die häufig
zu einer progressiven Zerstörung
von Nierenmasse führen.
Glomerulonephritis, Tubuloin terstitialkrankheiten, diabetische Nephropathie
und Nephrosklerose gehören
zu den häufigsten
Ursachen für chronisches
Nierenversagen.
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Der
unaufhaltsame progressive Verlauf eines Nierenversagens ist normalerweise
begleitet von einem Versagen der Nierenausscheidungsfunktion, einer
starken Unterernährung,
einem gestörten
Metabolismus von Kohlehydraten, Fetten und Proteinen, und einer
schlechten Energieverwertung. Urämie
ist allgemein die gewöhnlich
für das
klinische Syndrom verwendete Bezeichnung, was bei Patienten zu beobachten
ist, die an einem profunden Verlust an Nierenfunktion leiden. Die
Präsentation
und Stärke
der Anzeichen und Symptome von Urämie kann häufig stark von Patient zu Patient
variieren, was wenigstens zum Teil abhängig ist vom Ausmaß der Reduktion
an funktionierender Nierenmasse und auch von der Geschwindigkeit,
mit welcher die Nierenfunktion verloren geht.
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Ein
Nierenversagen kann in mehrere Stufen unterteilt werden. Bei der
verhältnismäßig frühen Stufe eines
chronischen Nierenversagens ist die Glomerulofiltrationsrate (GFR)
reduziert, aber nicht auf Höhen,
die unter etwa 35 bis 50% des Normalwerts liegen. Die gesamte Nierenfunktion
reicht aus, um den Patienten symptomfrei zu halten, obgleich die
Nierenreserve erniedrigt ist.
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Bei
einer etwas späteren
Stufe des Verlaufs eines chronischen Nierenversagens beträgt der GFR
Wert etwa 20 bis 35% des Normalwerts. Es kommt gewöhnlich zu
einer Azotämie
und zu anfänglichen
Manifestationen einer Niereninsuffizienz, wobei eine Hypertension
und eine Anämie
die häufigsten
früheren
Abnormalitäten
sind. Zu anderen Störungen
gehören
eine Kohlenhydratintoleranz, Hyperurikämie, Hypertriglyceridämie und
eine gestörte
Fähigkeit
zur Verarbeitung von konzentriertem Harn, wobei letzteres zu einer
Polyurie und einer Nocturie führt.
Die Patienten sind an dieser Stufe zwar relativ asymptomatisch,
wobei die Nierenreserve aber so niedrig ist, dass jeder plötzlich auftretende
Stress, wie eine interkurrente Infektion eine Obstruktion des Harntrakts,
eine Dehydration oder eine Verabreichung eines nephrotoxischen Arzneimittels,
die Nierenfunktion weiter verschlechtern kann, was häufig zu
Anzeichen und Symptomen einer Überurämie führt.
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Bei
einem weiteren Verlust an Nierenmasse, nämlich bei einem GFR von unter
20 bis 25% gegenüber dem
Normalwert, entwickelt der Patient ein offenkundiges Nierenversagen,
das zusätzlich
zur erhöhten Schwere
der Anämie
und Hypertension gekennzeichnet ist durch eine metabolische Acidose,
eine Flüssigkeitsüberladung
und verschiedene Störungen
der Gastrointestinal-, Kardiovaskular- und Nervensysteme.
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Eine
therapeutisch wirksame Menge des Proteinkinase C Inhibitors ist
für den
Fachmann eine Menge, die ausreichend ist zur Inhibition einer Intraglomerulohypertension,
Glomerulosklerose oder glomerularen-interstitiellen Fibrose, oder
eine Menge, die ausreichend ist zur Retardierung oder Umkehr der
Progression von Nierendysfunktionen. Eine solche Menge variiert
unter anderem in Abhängigkeit
von der Konzentration der Verbindung in der therapeutischen Formulierung,
dem Körpergewicht
des Patienten, dem Zustand des Patienten und dem Applikatlonsverfahren.
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Allgemein
wird die Menge an Proteinkinase C Inhibitor, der als ein Therapeutikum
verabreicht werden soll, vom jeweiligen Arzt auf einer Fall für Fall Basis
bestimmt. Als eine Richtlinie wird das Ausmaß der Niereninsuffizienz, die
Dauer der Nierendysfunktionen und deren Assoziation mit anderen
Krankheiten, wie Diabetes, das Körpergewicht
und das Alter eines Patienten, die Art der Verabreichung und dergleichen
zur Festsetzung einer geeigneten Dosis in Betracht gezogen.
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Allgemein
ist eine geeignete Dosis eine Dosis, die in der Niere eine Konzentration
des Proteinkinase C Inhibitors im Bereich von 0,5 nM bis 200 μM, und besonders
zwischen etwa 0,5 nM bis 200 nM, ergibt. Erwartungsgemäß sollten
Serumkonzentrationen von 0,5 nM bis 20 nM in vielen Umständen ausreichen.
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Zur
Erzielung dieser Behandlungskonzentrationen werden einem behandlungsbedürftigen
Patienten normalerweise zwischen etwa 0,001 mg pro Tag und pro kg
Körpergewicht
und 50,0 mg pro Tag und pro kg verabreicht. Gewöhnlich sollten nicht mehr als
etwa 10,0 mg pro Tag und pro kg Körpergewicht an Proteinkinase
C Inhibitor benötigt
werden. Die jeweiligen Mengen können,
wie bereits oben erwähnt,
auf einer Fall für Fall
Basis variieren.
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Die
therapeutischen Effekte der erfindungsgemäßen Verfahren können evaluiert
werden durch Prüfung
der Effekte der PKC Isozym-selektiven Inhibitoren auf gezüchteten
Mesangiumzellen. Die Effekte der Verbindungen der Formel I und der
bevorzugten Verbindungen der Formeln Ia und Ib auf die durch den
mechanischen Druck induzierte Erhöhung des transformierenden
Wachstumsfaktors-β von
mRNA, die Proteinexpression oder die Aktivität konnten speziell geprüft werden.
Eine Inhibition von stressabhängigen
Erhöhungen
in transformierendem Wachstumsfaktor-β ist vorhersagbar durch eine
positive Antwort bei einer Behandlung von Nierendysfunktionen. Die
Effekte der Verbindungen auf Nierendysfunktionen konnten auch durch
Ermittlung der Glomerulofiltrationsrate (GFR) bestimmt werden. Eine
Reduktion oder Inhibition einer durch eine Diät mit hohem Proteingehalt eingeleiteten
erhöhten
GFR ist ebenfalls vorhersagbar als ein günstiger Effekt einer Behandlung
von Nierendysfunktionen.
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Zur
Evaluierung der therapeutischen Effekte der erfindungsgemäß beschriebenen
Verbindungen konnten auch präklinische
Studien an Tiermodellen angewandt werden. Eine Nierenfunktion lässt sich
nach Verabreichung der Verbindungen an Tiere messen, die einer teilweisen
Nephrektomie unterzogen worden sind, beispielsweise einer Nephrektomie
von 7/8. Es ist eine positive Antwort vorhersagbar für günstige Effekte der
Verbindungen bei der Behandlung von Nierendysfunktionen, die assoziiert
sind mit und/oder abgeleitet von Intraglomerulohypertension. Eine
Nierenfunktion kann durch den Creatininspiegel im Serum überwacht
werden. Das Ausmaß an
Glomerulosklerose, an Mesangiumexpansion und/oder an interstitieller
Fibrose kann durch eine histologische Analyse der Nieren überwacht
werden.
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Die
Verbindungen der Formel I und die bevorzugten Verbindungen der Formeln
Ia und Ib werden vor einer Verabreichung vorzugsweise formuliert.
Geeignete pharmazeutische Formulierungen lassen sich unter Anwendung
von wohl bekannten Verfahren und leicht verfügbaren Ingredientien herstellen.
Die Herstellung der Zusammensetzungen, die sich für eine Verwendung
beim erfindungsgemäßen Verfahren
eignen, erfolgt gewöhnlich
durch Vermischung mit einem Träger
oder Verdünnung
durch einen Träger
oder Einschluss in einen Träger,
der die Form einer Kapsel, eines Säckchens, eines Papiers oder
eines sonstigen Behältnisses
haben kann. Dient der Träger
als ein Verdünnungsmittel,
dann kann es sich dabei um ein festes, semifestes oder flüssiges Material
handeln, das als ein Vehikel, Exzipient oder Medium für den Wirkstoff
agiert. Die Zusammensetzungen können
daher in einer Form vorliegen, wie Tabletten, Pillen, Pulvern, Pastillen,
Säckchen,
Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen
(als ein Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Weichgelatinekapseln,
Hartgelatinekapseln, Suppositiorien, sterilen injizierbaren Lösungen und
steril verpackten Pulvern entweder für eine orale oder eine topische
Anwendung.
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Zu
einigen Beispielen für
geeignete Träger,
Exzipientien und Verdünnungsmitteln
gehören
unter anderem Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, Akaziengummi,
Calciumphosphate, Alginat, Tragacanth, Gelatine, Calciumsilicat,
mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wassersirup,
Methylcellulose, Methylhydroxybenzoat, Propylhydroxybenzoat, Talk,
Magnesiumstearat und Mineralöl.
Zusätzlich
können
die Formulierungen Schmiermittel, Netzmittel, Emulgatoren und Suspendiermittel,
Konservierungsmittel, Süßungsmittel
und Aromastoffe enthalten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können so
formuliert sein, dass sich eine rasche, verschobene oder verzögerte Freigabe
des Wirkstoffs nach Verabreichung an den Patienten ergibt. Vorzugsweise
sind die Zusammensetzungen als Einheitsdosierungsform formuliert,
wobei jede Dosierung etwa 0,05 mg bis etwa 3 mg, gewöhnlich etwa
5 bis 15 mg, Wirkstoff enthält. Selbstverständlich wird
die zu verabreichende therapeutische Dosis aber durch einen Arzt
im Lichte der relevanten Umstände
unter Einschluss der Schwere des zu behandelnden Zustands, der Wahl
der zu verabreichenden Verbindung und der Wahl des Verabreichungswegs
bestimmt. Durch die obigen Dosierungsbereiche soll der Umfang der
Erfindung daher keinesfalls beschränkt werden. Die Bezeichnung
Einheitsdosierungsform bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten,
die als Einheitsdosierungen für
Menschen und sonstige Säuger
geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff
enthält,
die so berechnet ist, dass sich der gewünschte therapeutische Effekt
ergibt, und zwar in Assoziation mit einem geeigneten pharmazeutischen
Träger.
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Zusätzlich zu
den obigen Formulierungen, die großteils oral verabreicht werden
können,
können
die beim erfindungsgemäßen Verfahren
verwendeten Verbindungen auch topisch verabfolgt werden. Zu topischen Formulierungen
gehören
Salben, Cremes und Gele. Bei einer bevorzugten Ausführungsform
wird eine intrakavernosale Injektion der Verbindung direkt in den
glatten Muskel angewandt.
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Die
Herstellung von Salben erfolgt allgemein unter Verwendung von (1)
einer Ölgrundlage,
nämlich
einer Grundlage, die besteht aus fixierten Ölen oder Kohlenwasserstoffen,
wie Weißpetrolatum
oder Mineralöl, oder
(2) einer Absorbensgrundlage, nämlich
einer Grundlage, die besteht aus einer wasserfreien Substanz oder
aus wasserfreien Substanzen, die Wasser absorbieren können, wie
beispielsweise wasserfreies Lanolin. Nach erfolgter Formulierung
der Grundlage, entweder einer ölartigen
oder einer absorbierenden Grundlage, wird der Wirkstoff (Verbindung)
gewöhnlich
in einer Menge zugesetzt, die für
die gewünschte
Konzentration sorgt.
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Cremes
sind Emulsionen von Öl
in Wasser. Sie bestehen aus einer Ölphase (interne Phase), die
typisch fixierte Öle,
Kohlenwasserstoffe und dergleichen enthält, wie Wachse, Petrolatum,
Mineralöl
und dergleichen, und einer Wasserphase (kontinuierliche Phase),
die Wasser und irgendwelche wasserlösliche Substanzen, wie zugesetzte
Salze, umfasst. Die beiden Phasen werden durch Verwendung von Emulgiermitteln,
beispielsweise eines Tensids, wie Natriumlaurylsulfat, hydrophiler
Kolloide, wie Akazie, kolloidaler Tone, Veegum, und dergleichen
stabilisiert. Nach Bildung der Emulsion wird der Wirkstoff (Verbindung)
gewöhnlich
in einer Menge zugegeben, die die gewünschte Konzentration ergibt.
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Gele
umfassen eine Grundlage, die ausgewählt ist aus einer öligen Grundlage,
Wasser oder einer Emulsion-Suspension als Grundlage. Die Grundlage
wird mit einem Geliermittel – Verdickungsmittel – versetzt, das
in der Grundlage eine Matrix bildet und somit deren Viskosität erhöht. Beispiele
für geeignete
Geliermittel sind Hydroxypropylcellulose, Acrylsäurepolymere und dergleichen.
Der Wirkstoff (Verbindung) wird der Formulierung in der gewünschten
Konzentration im Allgemeinen zu einem Zeitpunkt zugesetzt, der vor
der Zugabe des Geliermittels liegt.
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Die
Menge an Verbindung, die in einer topischen Formulierung inkorporiert
wird, ist nicht kritisch, wobei die Konzentration innerhalb eines
Bereichs liegen soll, der für
eine rasche Applikation der Formulierung auf die affizierte Gewebefläche in einer
Menge ausreicht, welche die gewünschte
Menge der Verbindung an die gewünschte
Behandlungsstelle abgibt.
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Die
gewöhnliche
Menge einer topischen Formulierung, die auf ein affiziertes Gewebe
angewandt wird, ist von der Konzentration der Verbindung in der
Formulierung abhängig.
Allgemein wird die Formulierung auf das affizierte Gewebe in einer
Menge angewandt, die für
etwa 1 bis etwa 500 μg
der Verbindung pro cm2 des affizierten Gewebes
sorgt. Vorzugsweise bewegt sich die angewandte Menge der Verbindung
in einem Bereich von etwa 30 bis etwa 300 μg/cm2,
bevorzugter von etwa 50 bis etwa 200 μg/cm2,
und besonders bevorzugt von etwa 60 bis etwa 100 μg/cm2.
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Die
Erfindung wird nun anhand der folgenden Formulierungsbeispiele weiter
illustriert, die aber den Schutzumfang dieser Erfindung nicht einschränken sollen. Formulierung
1 Hartgelatinekapseln
werden unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt:
| Bestandteile | Mengen |
| | (mg/Kapsel) |
| Wirkstoff | 5 |
| Getrocknete
Stärke | 200 |
| Magnesiumstearat | 10 |
| Gesamtmenge | 215
mg |
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Die
obigen Bestandteile werden miteinander vermischt und dann in Mengen
von jeweils 460 mg in Hartgelatinekapseln abgefüllt. Formulierung
2 Eine
Tablette wird unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt:
| Bestandteile | Mengen |
| | (mg/Kapsel) |
| Wirkstoff | 15 |
| Mikrokristalline
Cellulose | 10 |
| Pyrogen
erzeugtes Siliciumdioxid | 10 |
| Stearinsäure | 5 |
| Gesamtmenge | 40
mg |
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Die
obigen Bestandteile werden miteinander vermischt und dann zu Tabletten
verpresst, die jeweils 665 mg wiegen. Formulierung
3 Tabletten,
die jeweils 60 mg Wirkstoff enthalten, werden wie folgt hergestellt:
| Bestandteile | Mengen |
| | (mg/Tablette) |
| Wirkstoff | 60 |
| Stärke | 45 |
| Mikrokristalline
Cellulose | 35 |
| Polyvinylpyrrolidon | |
| (als
10%ige Lösung
in Wasser) | 4 |
| Natriumcarboxymethylstärke | 4,5 |
| Magnesiumstearat | 0,5 |
| Talk | 1 |
| Gesamtmenge | 150
mg |
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Der
Wirkstoff, die Stärke
und die Cellulose werden durch ein US Sieb mit 45 Maschen gesiebt
und gründlich
vermischt. Sodann werden die erhaltenen Pulver mit der Lösung von
Polyvinylpyrrolidon vermischt, worauf das Ganze durch ein US Sieb
mit 14 Maschen geführt
wird. Das so hergestellte Granulat wird bei 50 °C getrocknet und dann durch
ein US Sieb mit 18 Maschen geführt.
Anschließend
erfolgt ein Zusatz von Natriumcarboxymethylstärke, Magnesiumstearat und Talk,
was alles vorher durch ein US Sieb mit 60 Maschen geführt worden
ist, zum Granulat, das nach Vermischung auf einer Tablettiermaschine
so verpresst wird, dass sich Tabletten mit einem Gewicht von jeweils
150 mg ergeben.
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Die
Prinzipien, bevorzugten Ausführungsformen
und Wirkungsarten der vorliegenden Erfindung sind in der obigen
Beschreibung erläutert
worden. Die Erfindung, die hierdurch geschützt werden soll, ist jedoch nicht
so zu verstehen, dass sie auf die speziell offenbarten Formen begrenzt
sein soll, da diese lediglich zu Illustrationszwecken dienen und
daher nicht beschränkend
sein sollen.
