DE2616403A1

DE2616403A1 - Verfahren zur herstellung des diastereoisomeren a durch racemische trennung von 5 eckige klammer auf 1-hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropylamino)-aethyl eckige klammer zu salicylamid sowie es enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2616403A1
Application number: DE19762616403
Authority: DE
Inventors: Wei Chang; Elijah H Goold
Original assignee: Scherico Ltd
Current assignee: Scherico Ltd
Priority date: 1975-04-17
Filing date: 1976-04-14
Publication date: 1976-10-28
Also published as: GB1541933A; AU503484B2; SE7604448L; BE840779A; GB1541932A; DK175076A; LU74760A1; FR2313074A1; NL7603965A; AU1306476A; JPS51128937A; FR2313074B1

Description

VON KREISLER SCHDNWALD MEYER EISHOLD FUES VON KREISLER KELLER SELTING

PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreisler ~h 1973

Dr.-lng. K. Schönwald, Köln Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-lng. G. Selting, Köln

5 Köln ι , d. 13. April 1976

deichmannhaus am hauptbahnhof

AvK/Ax

Scherico Ltd., Luzern/Schweiz

Verfahren zur Herstellung des Diastereoisomeren A durch racemische Trennung von 5₍/T-Hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropylamino)-äthyl/salicylamid sowie es enthal-

dende Arzneimittel -

Die Erfindung betrifft Diastereoisomere von Pheriylaminoächanolderivaten, insbesondere ein Verfahren zur Trennung von 5-/I-Hydroxy-2-(l-methyl-3-phenylpropylamino)-äthyl/salicylamid in seine .Diastereoisomeren und ein Verfahren zur gegenseitigen Umwandlung der Diastereoisomeren. Die Erfindung ist ferner auf die Verwendung eines speziellen Diastereoisomeren von 5-/l-Hydroxy-2- -(1-methyl-3-phenylpropylamino)-äthyl/salicylamid als Mittel gegen Arrhythmien gerichtet.

Die GB-PS 1 266 058 beschreibt eine Reihe von Phenylaminoäthanolderivaten, zu denen 5-/Ϊ-Hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropylamino)-äthy!/-salicylamid gehört. In dieser Patentschrift wird festgestellt, daß diese Verbindung zwei asymmetrische Centren aufweist, wodurch vier optische enantiomorphe Formen oder Enantiomere möglich sind, und daß die Verbindung über ihre Benzoatsalze in zwei Diastereoisomere getrennt werden kann. Ferner wird in dieser Patentschrift angegeben, daß diese Reihe von

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Telefon: (02 21) 234541 - 4 ■ Tele«: BÜ32307 dopa d · Telegramm: Domputunt Köln

Verbindungen als Blocker der Alpha- und Beta-Rezeptoren des adrenergen Systems wirksam seien und daher als hypotensive Mittel und für die Behandlung der Raynaud¹ Krankheit und der Angina pectoris verwendet werden können. Farmer und Mitarbeiter berichten in British Journal of Pharmacology 45 (1972) 660-675, daß das nicht getrennte Gemisch der Diastereoisomeren von 5-/Ϊ-Hydroxy-2-(l-methyl-5-phenylpropylamino)-äthyl7salicylamid, als AH5158 bezeichnet, als Blocker sowohl der Alpha- und Beta-adrenergen Rezeptoren wirksam und als Mittel gegen Arrhythmien wirksam ist und hypotensive Eigenschaften aufweist und gegen pektanginöse Beschwerden wirksam ist. - ,

Die Wirksamkeit von AH5158 als Blocker der Beta-adrener- j gen Rezeptoren vermindert die Tachykardie, die als Nebenwirkung der Wirksamkeit als Blocker der Alpha-Rezeptoren des adrenergen Systems hervorgerufen wird. Da die Blockade der Alpha- und Beta-Rezeptoren die Erregung des sympathischen Nervensystems aufhebt, besteht die Neigung zu Depression des Herzens, verbunden mit einer Senkung des Blutdrucks und einer Verschlechterung der Koronardurchblutung. Alle diese Wirkungen sind bei Patienten mit Herzschäden unerwünscht. Demgemäß würde ein Mittel gegen Arrhythmie mit verringerter blockierender Wirkung auf die Rezeptoren des adrenergen Systems ■ als AH5158 eine größere Sicherheit für diese Patienten j bieten.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß ein hier als "Diastereoisomeres A" bezeichnetes Diastereoisomeres von AH515S einen deutlich höheren therapeutischen Index j als Mittel gegen Arrhythmie als sein Razemat, d.h. das , AH5158 selbst, aufweist. Das Diastereoisomere A hat ^; speziell eine bedeutend geringere Blockadewirkung auf die Alpha- und Beta-Rezeptoren sowie eine wesentlich

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geringere hypotensive Wirkung, ohne daß seine Wirkung
als Mittel gegen Arrhythmie wesentlich verringert ist. ^: Der hier gebrauchte Ausdruck "Diastereoisomeres A¹¹ ist ^: das in Beispiel 14 der GB-PS 1 266 o58 als Isomeres 1
bezeichnete Diastereoisomere und kann als Diastereoisomeres, dessen Hydrochlorid den höheren Schmelzpunkt
aufweist, bezeichnet werden. Von der Anmelderin wurde
für das Hydrochlorid des Diastereoisomeren A ein '. Schmelzpunkt von 212 bis 2l4°C und für das Hydrochlorid | des Diastereoisomeren B (in Beispiel 14 der GB-PS
1 266 058 als "Isomeres 2" bezeichnet) ein Schmelzpunkt j von 175 bis 177°C ermittelt, während in dem genannten j Beispiel 14 Schmelzpunkte von 220 C bzw. 17^⁰C angegeben' werden. j

Gegenstand der Erfindung ist ein verbessertes Verfahren,! das die wirksame Trennung der beiden Diastereoisomeren | ermöglicht. Ferner ermöglicht dieses Verfahren die
Umwandlung eines Diastereoisomeren in das andere. Das

Verfahren besteht darin, daß man eine Lösung von 1 5-Zl-Hydroxy-2-(l-methyl-3-phenylpropylamino)-äthyl/- j salicylamid, einer geeigneten organischen Sulfonsäure ! und einer niederen Alkansäure in einem neutralen ^! Lösungsmittel herstellt und festes Diastereoisomeres B
(als Sulfonatsalz) abtrennt, wobei eine Mutterlauge ■ zurückbleibt, die das restliche Diastereoisomere B und 1 das gesamte Diastereoisomere A enthält. Dann wird eine j Mineralsäure zugesetzt, um das Diastereoisomere A abzuscheiden. Das unerwünschte Diastereoisomere kann dann
beispielsweise unter Rückfluß in verdünnter Säure
erhitzt werden, um die Umwandlung in das andere Stereoisomere (bis zum Gleichgewicht) zu bewirken, und dann
im Kreislauf zurückgeführt werden.

Das Verfahren gemäß der Erfindung zur Trennung von
razemischem 5-/l-Hydroxy-2-(l-methyl-3>-phenylpropyl-

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amino)-äthyl/salieylamid in seine Diastereoisomeren ist demgemäß dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Lösung von razemischem 5-/l-Hydroxy-2-(l-methyl-3-phenylpropylamino)-äthyl7salicylarnid, einer geeigneten organischen Sulfonsäure und einer Alkansäure
mit 1 bis 6 C-Atomen in einem neutralen Lösungs- ._; mittel herstellt,

b) Diastereoisomeres B in Form seines Salzes mit der < Sulfonsäure aus der Lösung abtrennt und die das
Diastereoisomere A enthaltende Mutterlauge zurück- ' läßt und

c) eine Mineralsäure zur Mutterlauge gibt und hierdurch _; das Diastereoisomere/als sein Salz mit der Mineralsäure abscheidet.

Als Sulfonsäure wird vorzugsweise eine monocyclische
aromatische Sulfonsäure, z.B. Toluolsulfonsäure,
verwendet. Als neutrales Lösungsmittel wird vorzugsweise ein inertes organisches Lösungsmittel verwendet. !

Wenn nur ein Diastereoisomeres gewünscht wird, kann das · nicht erwünschte Diastereoisomere vorteilhaft einer
Stufe (d) unterworfen werden, in der es in verdünnter : wässriger Säure am Rückfluß erhitzt xvird, um wenigstens j eine teilweise Gleichgewichtseinstellung zu bewirken. j Dann können die Stufen (a), (b) und (c) wiederholt j werden. Das Diastereoisomere B kann somit einer wenigstens teilweisen Glelchgewichtseinstellung unterworfen
werden, und weiteres Diastereoisomeres A kann dann nach
den Verfahren der Stufen (a), (b) und (c) isoliert
werden.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens
wird 5-/l-Kydr-öxy-2-(l-rnethyl-^-phenylpropylamino)-

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äthyl7salicylamid in einem C^-CV-Alkanol, vorzugsweise in Isopropanol, gelöst. p-Toluolsulfonsäure und Essigsäure werden in ungefähr dem gleichen Molverhältnis, wie es das Diastereoisomere B zum Diastereoisomeren A in 5-/Ϊ-Hydroxy-2-(l-methyl-3-phenylpropylamino)-äthyl7-salicylamid im razemischen Gemisch aufweist (zu Beginn 1:1) zugesetzt. Dies hat die Ausfällung von Diastereoisomerern 3 zur Folge, das dann beispielsweise durch Filtration oder Zentrifugieren abgetrennt wird. Dem Filtrat oder Überstand wird Salzsäure zugesetzt, um ; Diastereoisomeres A auszufällen. Um praktisch ausschließ_T lieh ein Diastereoisomeres herzustellen, wird das unerwünschte Diastereoisomere in verdünnter wässriger ' Säure, z.B. Salζsäure,'während einer Zeit von 1 bis 100 Stunden, vorzugsweise 48 bis 96 Stunden, am Rückflußkühler erhitzt, worauf p-Toluolsulfonsäure und Essigsäure wie vorher zugesetzt werden und das gewünschte Produkt isoliert wird. Dieses Verfahren kann wiederholt werden, bis ein Diastereoisomeres praktisch vollständig ' in das andere umgesetzt worden, ist, insbesondere bis im wesentlichen das gesamte Diastereoisomere B in das Diastereoisomere A umgewandelt worden ist.

Diese Ausführungsform kann durch das folgende Schema dargestellt v/erden:

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-D-

. CO,

OH

CH. CH₂ . NH. CH.

Erhitzen / am Rückfluß

in verdünnter

Säure

p-Toluolsulfonsäure und Essigsäure in
Isopropanol

Erhitzen am Rückfluß in verdünnter Säure

Mutterlauge

Salzsäure

festes Hydrochlorid des Diastereoisomeren A

Ausfällung von festem p-Toluolsulfonat des Diastereoisomeren B

Die Erfindung umfaßt die organischen Sulfonatsalze, ^; insbesondere das p-Toluolsulfonat des Diastereoisomeren j B von 5-/1-Hydroxy-2-(methyl-3-phenylpropylamino)-äthyl7-salicylamid.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter
erläutert.

Beispiel 1

Trennung von 5-/l-Hydroxy-2-(l-methyl-3-phenylpropyl- i amino)-äthy!/salicylamid in seine beiden diastereo-

~"——^—————————————^—————————_™—_— _i

isomeren Komponenten (A und B)

Man gibt J>,H- 1 siedendes Isopropanol zu einem Gemisch von 552,7 g (1,625 Mol) 5-/i-Hydroxy-2-(l-methyl->phenyl- ' propylamino)-äthyl/salicylamid (Gemisch der Diastereo- ι isomeren A und B im Verhältnis von etwa 1:1), 15^· g !

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(O,8l5 Mol) p-Toluolsulfonsäureraonohydrat und 48,70 g (0,813 Mol) Eisessig. Man erhitzt unter Rühren am Rück- : flußkühler-bis zur vollständigen Auflösung und kühlt langsam auf Raumtemperatur. Man läßt die Ausfällung : unter gelegentlichem Rühren etwa I9 Stunden stattfinden, filtriert das rohe p-Toluolsulfonat 065 g) des Diastereoisomeren B vom Schmelzpunkt I78 bis l82°C und kristallisiert es zur Reinigung mehrmals aus 90^igem j Äthanol um (Schmelzpunkt 186 bis l87°C). Man wandelt das ; p-Toluolsulfonat des Diastereoisomeren B in die freie ; Base um, indem man 100 g des Salzes in 400 ml Dimethyl- j formamid löst und diese Lösung unter Rühren zu 7/5 1 ; 0,15-molarem wässrigem Natriumbicarbonat gibt. Man < filtriert, wäscht das feste Produkt mit Wasser und j trocknet es, wobei man etwa 55 g des Diastereoisomeren j B vom Schmelzpunkt ΙβΟ bis l62°C erhält. Man wandelt das 1 Diastereoisomere B in sein Hydrochlorid um, indem man es ί in Äthanol löst und der Lösung ätherischen l,9n-Chlor- _: wasserstoff im geringen Überschuß zusetzt. Man filtriert j und erhält das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 175 bis 177°C.

Um das Diastereoisomere A als Hydrochlorid zu erhalten, verkleinert man das Volumen der Lösung des Diastereoisomeren A (hauptsächlich als Acetat) in Isopropanol auf etwa 2 1 und gibt dann 470 ml ätherischen l,9n-Chlorwasserstoff zu, während man rührt und kühlt. Man kristallisiert die gebildete Fällung aus 2,2 1 90#igem Äthanol um und digeriert das erhaltene Produkt 5 Minuten mit 2 1 siedendem Äthanol. Man kühlt und filtriert, wobei man 174 g Produkt vom Schmelzpunkt 212 bis 2l4°C erhält (Reinheit 90 %). Zur Steigerung der Reinheit auf 98,5 % (ermittelt durch Gas-Flüssigkeits-Chromatographie) kristallisiert man noch zweimal aus Äthanol um (unter Verwendung von etwa 1,65 "I). Wenn eine noch höhere

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Reinheit gewünscht wird, wird erneut umkristallisiert.

Beispiel 2 Umwandlung des Diastereoisomeren B

20 g Hydrochlorid des Diastereoisomeren B in 1 Liter O,C275n-Salzsäure werden 65 Stunden unter Stickstoff am Rückflußkühler erhitzt. Man entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, verreibt mit Äthanol und filtriert das raGemische Produkt ab. Man entfernt das Lösungsmittel vom Filtrat und verreibt den Rückstand mit Acetonitril und filtriert weiteren Peststoff ab, der mit der ersten Ausbeute vereinigt wird. Dieses ; racemisierte Gemisch kann nun auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt werden, um das- Diastereo- \ isomere B zu bilden. Falls gewünscht, kann das Diastereo-' isomere A in analoger Weise racemisiert werden, um es in das Diastereoisomere B umzuwandeln. Ϊ

Die GB-PS 1 266 058 beschreibt Arzneimittelzubereitungen,' die ein darin genanntes aktives Ingrediens enthalten, ι insbesondere Dosierungseinheiten, die 5 bis 1000 mg, j vorzugsweise 20 bis 200 mg des aktiven Ingrediens enthalten, für die Therapie oder Prophylaxe von Hypertension, Störungen der perepheren Gefäße, z.B. der Raynaud' Krankheit, und der Angina pectoris. Im gewürdigten Stand der Technik wird jedoch weder offenbart, daß das spezielle Diastereoisomere A von 5-/l-Hydroxy-2-time thy l-3-phenylpropylamino)-äthyl7salicylamid, das im wesentlichen frei vom, Diastereoisomeren B ist, eine vorteilhafte Wirkung bei der Behandlung der Arrhythmie ohne wesentliche Nebenwirkungen durch Blockade der Rezeptoren des adrenergisohen Systems hat, noch daß ein •bestimmter Dosierungsbereich dieses Diastereoisomeren A besonders vorteilhaft für die Behandlung der Arrhythmie, insbesondere beim Menschen, ist.

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Zur Behandlung von Arrhythmien ohne wesentliche Nebenwirkungen in Form einer Blockade der Rezeptoren des
adrenergen Systems wird Warmblütern das Diastereoisomere j A von 5-/i-Hydroxy-2-(l-methyl-3-phenylpropylamino)-äthyl7salicylamid oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz dieses Diastereoisomeren, das im J wesentlichen frei vom Diastereoisomeren B ist, in einer ^: zur Behandlung der Arrhythmien genügenden Menge verab- j reicht. "Behandlung" umfaßt sowohl die Therapie als auch ■die Prophylaxe, jedoch insbesondere die Behandlung von i Arrhythmien, die auf einen Myokardinfarkt zurückzuführen sind. '

Die Erfindung umfaßt ferner Arzneimittelzubereitungen,

m j

die für die Behandlung von Arrhythmien bei Warmblütern ! geeignet sind und als aktives Ingrediens das vom Dia- j stereoisomeren B im wesentlichen freie Diastereoisomere
A von 5-/l-Hydroxy-2-(l-methyl-3-phenylpropylamino)- \ äthyl/salicylamid oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz dieses Diastereoisomeren zusammen ·. mit einem pharmazeutischen Träger oder Hilfsstoff enthalt ten und vorzugsweise in Form einer Packung oder in einem · Gefäß zusammen mit den Gebrauchsanweisungen für die
Behandlung von Arrhythmien vorliegen. |

Das Diastereoisomere A kann als freie Base oder in Form ι

seines pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditions- j salzes verabreicht werden. Als Beispiele solcher Salze

sind die mit Maleinsäure, Essigsäure, Phthalsäure, !

Bernsteinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, j Apfelsäure, Zimtsäure, Sulfon.säure, Salzsäure, Brom-

wasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure I gebildeten Salze zu nennen. Die Salze können nach dem
üblichen Verfahren der Ausfällung aus einer Lösung der
freien Base in einem geeigneten organischen Lösungsmittel mit Hilfe der gewünschten Säure hergestellt

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werden. Eine weitere Reinigung kann, falls erforderlich, durch Umkristallisation vorgenommen werden.

Das Diastereoisomere A ist gegen verschiedene Arten von Arrhythmien, z.B. gegen Atrium-Arrhythmie und Ventrikel-Arrhythmie, wirksam. Durch Laboratoriums-Testmethoden an kleinen Säugetieren wurde ermittelt, daß die effektive intravenöse oder orale Dosis des Diastereoisomeren A gegen Ventrikel-Arrhythmien, die durch Ligatur der Koronararterie verursacht wurden (Tachyarrhythmie nach Myokardinfarkt), im Bereich von 5 bis 10 mg/kg Körpergewicht des Säugetieres liegt. Demgemäß kann mit einer effektiven intravenösen oder oralen Dosis im Bereich von etwa 300 bis 600 mg pro 70 kg Säugetier gerechnet werden. Die Dosierungseinheiten enthalten daher vorzugsweise JOO bis 600 mg, können jedoch das aktive Ingrediens zweckmäßig in einem etwas weiteren Bereich, z.B. von 250 bis 800 mg, enthalten. Die zu verabreichende genaue Dosis hängt vom Alter und Gewicht des Patienten und von der Schwere seines Zustands ab und wird durch < den behandelnden Diagnostiker bestimmt.

Das Diastereoisomere A kann allein oder in Verbindung mit anderen Arzneimitteln verabreicht werden. Die Verabreichung kann oral, sublingual oder parenteral erfolgen.: In jedem Pail wird ein geeigneter pharmazeutischer j Träger verwendet, der nach den physikalischen Eigenschaften der Arzneimittel in der Arzneimittelzubereitung! gewählt wird. Der Träger darf mit der zu verabreichenden Verbindung nicht reagieren. Die Arzneimittelzubereitungen können beispielsweise die Form von Tabletten, ! Kapseln, Dragees und Lösungen haben. Injizierbare Präparate in Ampullen können die Form von Lösungen oder Suspensionen oder gefriergetrockneten Präparaten haben.

Die Erfindung wird durch die folgenden Formulierungen, 609844/1 245

die als aktives Ingrediens das Diastereoisomere A oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz, z.B. das Hydrochlorid des Diastereoisomeren A enthalten, weiter erläutert.

Arzneimittelzubereitungen Kapseln

Man mischt 500 g pulverförmiges aktives Ingrediens mit einer genügenden Menge mikrokristalliner Cellulose N.P. und füllt so in Hartgelatinekapseln Nr. 5, daß jede von j 1000 Kapseln etwa 500 mg des Gemisches enthält. '

Tabletten !

Man mischt 1500 g aktives Ingrediens, 500 g Lactose und 175 g Maisstärke und eine solche Menge einer 2#igen wäss- ! rigen Lösung von Natriumhydroxyäthylcellulose, daß eine : feuchte zusammenhängende Masse erhalten wird. Man gibt die feuchte Masse durch ein Sieb einer Maschenweite von , 1,19 mm und trocknet in einem Wirbelschichttrockner bei | 60⁰C. Man gibt das getrocknete Granulat durch ein Sieb einer Maschenweite von 0,71 mm und mischt mit 60 g getrockneter Maisstärke und 15 g Magnesiumstearat. Man preßt das mit Gleitmittel versehene Granulat auf einer geeigneten Tablettenpresse unter Verwendung von 9»5 mm tiefen konkaven Stempeln und stellt 5000 Tabletten her, die ein Gewicht von etwa 450 mg haben und JOO mg Wirkstoffe enthalten.

Diese Tabletten können mit einem Film eines geeigneten filmbildenden Materials, z.B. Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder A'thylcellulose oder Gemische dieser Materialien, nach üblichen Verfahren umhüllt werden. Die Tabletten können ferner nach üblichen Methoden mit Zucker umhüllt werden.

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Claims

Patentansprüche

( l.yVerfahren zur Trennung von racemischem 5-/l-Hydroxy-2-(l-methyl-3-phenylpropylamino)-äthyl/salicylaniid in seine Diastereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Lösung von racemischem 5-/l-Hydroxy-2-(lmethyl-5-phenylpropylamino)-äthyl7salicylamid_J einer geeigneten organischen Sulfonsäure und einer Alkansäure mit 1 bis 6 C-Atomen in einem neutralen Lösungsmittel herstellt,

b) das Diastereoisomere/von der Lösung in Form seines

Salzes mit der Sulfonsäure abtrennt und eine das j Diastereoisomere A enthaltende Mutterlauge zurück- \ behält und

c) der Mutterlauge eine Mineralsäure zusetzt und hierdurch das Diastereoisomere A als festes Salz mit j

der Mineralsäure abscheidet, ι

I wobei das Diastereoisomere A als das Diastereoisomere j gekennzeichnet ist, dessen Hydrochlorid den höheren Schmelzpunkt hat. ' '

! 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Sulfonsäure eine monocyclische aromatische Sulfonsäure verwendet.

J>. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Sulfonsäure eine Toluolsulfonsäure verwendet.

'4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3* dadurch gekennzeichnet, daß man als Sulfonsäure p-Toluolsulfonsäure verwendet.

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5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkansäure Essigsäure verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5* dadurch gekennzeich- .

■net, daß das Molverhältnis von p-Toluolsulfonsäure zu ^; Essigsäure im wesentlichen das gleiche ist wie das ^: Molverhältnis des Diastereoisomeren B zum Diastpreoisomeren A im Racemat. '

¹J. 'Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als neutrales Lösungsmittel ein inertes | organisches Lösungsmittel verwendet. j

8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeich- > net, daß man als neutrales Lösungsmittel ein Alkanol j mit 1 bis 5 C-Atomen verwendet. [

9. Verfahren nach Anspruch 1 bis ό, dadurch gekennzeich- : net, daß man als neutrales Lösungsmittel Isopropanol
verwendet.

10. Verfahren nach Anspruch 1 bis 9> dadurch gekennzeich- ;

net, daß man als Mineralsäure Salzsäure verwendet. j

11. Verfahren nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekenn- i

zeichnet, daß man

a) eine Lösung von racemischem 5-/l-Hydroxy-2-(l- j methyl-3-phenylpropylarnino) -äthyl/salicylamid, j p-Toluolsulfonsäure und Essigsäure in einem Alkanol ! mit 1 bis 5 C-Atomen herstellt, j

b) das Diastereoisomere B in Form seines p-Toluolsulfonatsalzes von der Lösung abtrennt und eine
Mutterlauge zurückbehält, die Diastereoisomeres A
enthält, und I

c) der Mutterlauge Salzsäure zusetzt und hierdurch das \

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Diastereoisomere Λ als festes Hydrochloric! abscheidet. :

12. Verfahren nach Anspruch 1 bis 11, gekenn2eichnet durch die weitere Stufe

d) in der man eines der getrennten Diastereoisomeren

in verdünnter wässriger Säure am Rückflußkühler erhitzt und hierdurch eine wenigstens teilweise Gleichgewichtseinstellung bewirkt, ■ '.

und dann die Stufen (a), (b) und (c) wiederholt. ι

13· Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Diastereoisomere B der wenigstens teilweisen Gleichgewichtseinstellung unterworfen wird.

ι l4. Lösung von racemischem 5-/Ϊ-Hydroxy-2-(l-methyl-3-

phenylpropylamino)-äthyl/salicylarnid, einer mono-

cyclischen aromatischen Sulfonsäure und einer Alkan- <

säure mit 1 bis 6 C-Atomen in einem Alkanol mit 1 bis ,

5 C-Atomen. j

15· Lösung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß sie p-Toluolsulfonsäure als Sulfonsäure, Essigsäure ; als Alkansäure und Isopropanol als Alkanol enthält.

Lösung nach Anspruch 14 und 15, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhäl$tnis von p-Toluolsulfonsäure zu Essigsäure im wesentlichen das gleiche ist wie das Molverhältnis des Diastereoisomeren B zum Diastereoisomeren A im Racemat.

Organische Sulfonatsalze des Diastereoisomeren B von 5-/l-Hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropylamino)-äthyl7-salicylamid, wobei das Diastereoisomere B als das Diastereoisomere, dessen Hydrochlorid den niedrigeren Schmelzpunkt hat, gekennzeichnet ist.

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18. p-Toluolsulfonatsalz des Diastereoisomeren B von . 5-/l-Hydroxy-2-(l-methyl-3-phenylpropylamino)-äthyl7-salicylamid. '

19. Arzneimittelzubereitungen für die Behandlung von

Arrhythmien, enthaltend das vom Diastereoisomeren B '■ im wesentlichen freie Diastereoisomere A von 5-/Ϊ- ,

Hydroxy-2-(1-methy1-3-phenylpropylamino)-äthyl7- j salicylamid oder dessen pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz mit einem pharmazeutischen Träger J oder Hilfsstoff.

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