DE2349841C3 - 2- [N-Phenyl-N- (aminoalkyl- oder aminoalkanoyl)] -amino-1^3>4-tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents

2- [N-Phenyl-N- (aminoalkyl- oder aminoalkanoyl)] -amino-1^3>4-tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

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Description

R2.
IO
in der Hai ein Halogenatom und n'=2 ader 3 bedeuten, während R1 und R2 die obengenannten Bedeutungen haben, umsetzt,
oder die Verbindung der Formel Il mit einem Chlorid einer halogenierten aliphatischen Säure der Formel
HaI-(CH2Jn-COCI (IV)
in der /7 und Hai die obengenannte Bedeutung ha-
bO ben, 2ü einer Verbindung der allgemeinen Forme!
CO-(CH2Jn-HaI
umsetzt, in der n. Hai und R3 die obengenannten Bedeutungen haben, und dann die Verbindung der Formel V mit einem Amin der Formel
R1N
HN
in der n=\ oder 2 ist, X zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom bedeutet, R1 Wasserstoff oder die Methylgruppe oder die ÄthyJgruppe und R2 die Methylgruppe oder die Athylgruppe darstellen oder R1 und R2 zusammen mit uem Stickstoffatom den Pyrrolidinring bilden und R3 Wasserstoff bedeutet oder für den Fall, daß R1 für Wasserstoff, die Methyl- oder die Athylgruppe und R2 für Wasserstoff oder die Athylgruppe steht oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom den Piperidinring bilden, R3 auch eine Methoxygruppe bedeuten kann, sowie die Säureadditionssalze der genannten Verbindungen der Formel I. JO
2. 2-[N-Phenyl-N-(/?-äthylaminopropyl)]-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und seine Säureadditionssalze.
3. 2-[N-Phenyl-N-(ß-älhylaminpropionyl)]-amino-1,2.3,4-tetrahydronaphthalin und seine Säureaddi- r> tionssalze.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Ansprüchen 1—3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N-PhenyI-2-amino-l,2,3,4-letrahydronaphthalin der Formel w
(U)
in der Rj die obengenannte Bedeutung hat,
entweder mit Natriumamid umsetzt und das erhaltene Natriumsalz mit einem halogenierten Amin der Formel
(VI)
in der R1 und R2 die obengenannten Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet,
und gewünschtenfalls diese Verbindung mit Lithiumaiuminiumhydrid reduziert, wobei eine Verbindung der Formel I erhalten wird, in der X zwei Wasserstoffatome darstellt, und gegebenenfalls die Verbindung der Formel I in ihre Säureadditionssalze umwandelt.
5. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Ansprüchen 1 —3 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger- oder Bindemittel.
Die Erfindung betrifft 2-[N-Phenyl-N-(aminoalkyl- oder -aminoalkanoyl)]-amino-l,2,3.4-tetrahydronaphthaline der allgemeinen Formel
X R's
Il
C (CH,),, N
in der n= I oder 2 ist. X /wci Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom bedeutet, R1 Wasserstoff oder die Methylgruppe oder die Athylgruppe und R2 die Methylgruppc oder die Äthylgruppe darstellen oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom den Pyrrolidinring bilden und R' Wasserstoff bedeutet oder für den Fall, daß R1 für Wasserstoff, die Methyl- oder die Athylgruppe und R- für Wasserstoff oder die Athylgruppe steht oder R1 und R-' zusammen mit dem Stickstoffatom den Piperidinring bilden, R1 auch eine Methoxygruppe bedeuten kann, sowie die Säureaddilionssalzc der genannten Verbindungen der Formel I.
Beispiele von Säurcaddilionssalzen sind die Hydrochloride, Fumarate und Oxalate.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I sehr wirksam bei der Behandlung von Herzarrhythmie sind.
_ Die Verbindungen können für die Behandlung von
K verschiedenen Herzkrankheiten benutzt werden, wie
vorzeitige Herzzusammenziehungen, ventrikulare und supraventrikulare Tachykardie, entweder selbständig entstanden (idiopatisch) oder im Nachgang zu einer Herzerkrankung oder einer Erkrankung der Koronargefäße, Arrhythmien des Herzens wegen Digitalisintoxikation, ebenso wie Flauein und Flimmern der Herzvorhöfe, insbesondere im Frühstadium.
Es ist bekannt (vgl. Koch-Weser, J. Arch. Int Med., 129, 763, 1972), daß keine der gegenwärtig verfügbaren antiarrhythmischen Mittel für die Prophylaxe von Tachykardien und Herzflattern mit ventrikularem Ursprung befriedigend sind.
Die orale Wirksamkeit der bekannten antiarrhythmischen Mittel, wie Procainamid oder Lidocain, ist entweder zu kurz, was zu vielen Tag- und Nachtverabreichungen (z. B. mit Procainamid) führt oder zu niedrig, um praktisch verwendbar zu sein (z. B. mit Lidocain), oder ihre therapeutische Wirksamkeit ist verbunden mit häufigen und gefährlichen Nebeneffekten, wie Hypotension (mit Procainamid), plötzlichem Tod, Agranulozytose oder Idiosynkrasie.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß der Erfindung sind sehr wirksam, wenn sie oral angewendet werden, obwohl sie auch parenteral verabfolgt werden können. Sie haben auch eine lange Wirkungsdauer und setzen die Myocardialfunklionen nicht herab.
Der Anmelderin ist kein oral wirksames antiarrhythmisches Mittel bekannt, das nicht gleichzeitig die Myocardialfunklion herabsetzt.
Die orale antiarrhythmische Wirksamkeit: der Verbindungen der Formel I wurde durch Tests an Ratten bewiesen, wobei Aconitin verwendet wurde, das premature Herzkontraktionen und den Tod der Tiere hervorruft.
Die durchgeführten Testmethoden werden nachstehend beschrieben.
Tiere
Männliche oder weibliche Ratten mit einem Körpergewicht von 380—450 g.
Aconilinlösung
3.12 ^ig Aconilinnilrat/1 ml physiologische Kochsalzlösung.
Lösung der zu testenden Verbindung
0,75% in destilliertem Wasser.
Tabelle 1
Methode
6 wahllos ausgewählte Tiere werden für jede zu testende Verbindung benötigt. Die Verbindung wird oral in Dosen von 75 mg/kg (1 ml einer 0,75%igen Lösung/ 100 g Körpergewicht) 75 Minuten vor der intravenösen Perfusion der Aconitinlösung verabreicht.
Kontrollgruppen von Tieren werden nur mit destilliertem Wasser (1 inl/100g) behandelt,
ίο 60 Minuten nach der Verabreichung der zu testenden Verbindung werden die Tiere durch intraperitoneale Injektion von Pentobarbital (50 mg/kg) anästhesiert, und die jugulare Vene wird freigelegt
Ein Katheter wird in die Vene eingeführt und mit einer Abbindungsschnur befestigt Die EKG (D H-Ableitung) wird dann kontinuierlich aufgezeichnet.
Die Perfusion der Aconilinlösung wird 75 Minuten nach der Verabreichung der zu testenden Verbindung begonnen. Das durch die Injektionsspritze verabfolgte Volumen beträgt 0,287 ml/Minute, die Dosis des Aconitinnitrats ist 0,895 ng/Minute (0,20-0,24 μ^/ΙΟΟ g/Minute entsprechend dem minimalen und maximalen Gewicht der Tiere).
Der Versuch wird abgebrochen, sobald die ersten 2> Extrasystole erscheinen, und die Zeit, die seit Beginn der Perfusion verstrichen ist, wird notiert.
Die Ergebnisse sind als mittlere totale Dosis von Aconitin ausgedrückt, die einer Gruppe von Tieren injiziert worden ist.
3(i Die relative Aktivität zwischen der getesteten Verbindung und der Bezugssubstanz (Lidocain, Procainamid) wird auf folgende Weise berechnet:
r> A[X) „- „ · 100
sind A (V) , λ" - C
R - C
darin
A (x) = Aktivität der getesteten Verbindung X (in %),
X =die mittlere Dosis von Aconitin in den Tieren, ■"' die mit der Verbindung X behandelt sind,
C = die mittlere Dosis von Aconitin, das unbehandelten Kontrollieren injiziert wurde,
R = die mittlere Dosis von Aconilin, das Tieren, die mit den Vcrgleichssubstanzen behandelt worden sind, injiziert worden ist
Die folgende Tabelle zeigt die Ergebnisse der Auswertung der iiiuiarrhythmischen Aktivität bei oraler Verabfolgung einer großen Zahl von Säureadditionsw salzen der Verbindung der Formel 1, verglichen mit der Aktivität von Procainamid und Lidocain, zweier gut bekannter antiarrhythmischer Mittel.
Verbindungen der Formel I
% Aktivität gegen
η X R3
H2 II \ /
H2 II R2'
1 H2 II N-diiithyl
2 H2 H NH-mcthyl
2 NH-iithyl
2 N-dimelhyl
Lidocain Procainamid
439 560
288 368
703 897
650 830
Fortsetzung
Verbindungen der Formel 1
% Aktivität gegen
π X R3
— Ν
Lidocain Procainamid
H2 H \ :
H2 H η2
ιο O H N-diäthyl
2 0 H pyrrolidino
2 H2 OCH3 NH-äthyl
2 H2 OCH3 NH-methyl
1 H2 OCH3 piperidino
1 N-diäthyl
2 N-diäthyl
563 719
268 342
769 982
341 441
103 131
173 220
96 123
Tabelle 2
Verbindung
π χ R3
R1N
— Ν
Relative
Aktivität
(Konfidanzgrenze P = 0,05)
Relative
Toxizität*)
Therapeutischer
Index··)
Lidocain
1 H2 H
2 H2 H
1 H2 OCH3
OLx Lidocain ■ 100
DL50 Vtrbindung
Relative Aktivität
Relative Toxizität
100
N-diäthyl 439
N-diäthyl 563
N-diäthyl 173
147,4 (138,1—157,5) 100 1
114,3 (100,2—130,3) 129 3,40
105,2 (97,9—112,9) 140 4,02
138,7 (131,3—146,5) 106 1,63
Die Verbindungen der Formel I können oral oder parenteral verabreicht werden.
Orale Zubereitungen können in Form von Kapseln, Tabletten und Pillen verabreicht werden. Jede Kapsel, Tablette oüer Pille kann 10 bis 200 mg einer Verbindung der Formel I als Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch akzeptablen Träger- und Bindemitteln enthalten.
Die parenteralen Zusammensetzungen können aus einer Lösung für die Perfusion oder für die intravenöse oder intramuskuläre Injektion bestehen. Solche Lösungen können O,2°/oo bis 2°/oo an Verbindung der Formel 1 enthalten.
Die parenterale Zubereitung kann entweder eine Lösung sein, die direkt für die Periusion verwendet werden kann, und eine Menge des aktiven Bestandteils in den obengenannten Grr;:?en enthält, oder eine konzentrierte 1 bis 10% ues aktiven Bestandteils enthaltende Lösung, die bei der Verabreichung an den Patienten verdünnt wird.
Die Anfangsdosierung des aktiven Bestandteils kann zwischen 200 bis 800 mg/Tag während 2 oder 3 Tagen, die Aufrechterhaltungsdosis bei etwa 25 bis 300 mg/Tag liegen.
Wenn eine einzelne Dosis ausreichend ist, um die therapeutische Wirkung zu erzielen, so liegt diese Dosis im allgemeinen zwischen 50 und 300 mg.
Der aktive Bestandteil kann gleichzeitig parenteral (z. B. durch Perfusion) und oral verabfolgt werden.
In den verschiedenen nachstehend beschriebenen Verfahren werden die Verbindungen der Formel I aus 2-(Phenylamino)-l,2,3,4-tetrahydronaphtha!in der allgemeinen Formel II
in der R3 die obengenannten Bedeutungen hat, hergestellt.
1. Verfahren
1. Umsetzung eines 2-(PhenyIamino)-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin der Formel Il mil Natriumamid in sein Natriumsalz.
2. Umsetzung des Natriumsalzes der Verbindung der
Formel Il mit einem halogenierten Amin der Formel
Hal -(CH2V-N ; (III)
R2-'
in der Hai ein Halogenatom und n'=2 oder 3 bedeuten, während R1 und R2 die obengenannten Bedeutungen haben, um eine Verbindung der Formel 1 zu erhalten.
2. Verfahren
Acylierung von 2-(Phenylamino)-l,2,3,4-letrahydronaphthalin der Formel II mit einem Säurechlorid einer halogenierten aliphatischen Säure der Formel
20
Hal—(CH2),,- COCl
(IV)
in der Hai ein Halogenatom und n=\ oder 2 bedeuten, um ein 2-(N-Haloalkanoyl-N-phenylamino)-l,2,3,4-tetrahydronaphtha!in der Formel
CO-(CH2)„Hal
(V)
zu erhalten.
2. Umsetzung des 2-(N-HaloaIkanoyI-N-Phenylamino)-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin der Formel V mit einem Amin der Formel
HN
R'%
R2-
(VI)
R1
CO-(CH2Jn-N
R-
2 S
25
in der R1 und R2 die obengenannten Bedeutungen haben, um ein N-alkyliertes Derivat der folgenden Formel
45
50
55
zu erhalten.
3. Reduktion der Verbindung der Formel VII mit Lithiumaluminiumhydrid (AIUH4) in Äther, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, in der X zwei Wasserstoffatome bedeutet
Das in der zweiten Stufe des obengenannten Verfahrens verwendete Amin der Formel VI kann ein primäres oder ein sekundäres Amin sein.
Ein primäres Amin der Formel H2NR2 wird verwendet, wenn eine Verbindung der Formel I hergestellt
werden soll, in der R1 Wasserstoff bedeutet, während R2 eine niedere Alkylgruppe ist. ,
Ein sekundäres Amin der Formel
HN
wird verwendet, wenn eine Verbindung der Formel 1 hergestellt werden soll, in der R1 und R2 jedes eine niedere Alkylgruppe oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinring bzw. einen Piperidinring darstellen.
Die 2-(N-Phenylamino)-l,2,3,4-tetrahydronaphthaline der Formel Il können aus ^-Tetralonen der allgemeinen Formel
(VIII)
in der R3 die obengenannten Bedeutungen hat, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel VIII können nach bekannten Methoden hergestellt werden, die von J. H. Burckalter, J. R. Campbell in J.O.C., 26, 4232 (1961); A. Rosokowsky, J. Battaglia, K. K. N. Chen und E.]. Modest in J.O.C., 33,4288 (1968); J. J. Sims, L. H. Selman,
M. Cadogan in Org. Synth., 51, 109 (1971) beschrieben worden sind.
Das Verfahren zur Herstellung von 2-(N-Phenylamino)-1.2,3,4-tetrahydronaphthalin der Formel II aus einem /5-Tetralon der Formel VIII umfaßt die folgenden Stufen:
1. Reduktion eines ^-Tetralons der Formel VIII in ein 2-Hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin der Formel IX mit Natriumborhydrid in Methanol:
OH
(IX)
2. Umsetzung der Verbindung der Formel IX in ihr Mesylat der Formel X durch Methansulfonsäurechlorid in Pyridin:
/VN-OSQ2CH3
AA/
R3
3. Reduktion des Mesylats der Formel X mit einem Oberschuß an Anilin, um eine Verbindung der Formel II zu erhalten.
Die folgenden Beispiele 1 bis 18 erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I.
Beispiel 1
Herstellung des Fumarats und Oxalais von
2-[N-Phenyl-N-(y-diäthylaminopropyl)]-amino-
1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
(Formel I: n=2, X = H2, R1 = R2 =-C2H5, R3 = H)
a) Herstellung des Mesylats von /3-Tetralol
(Formel IX: R3 = H)
15,38 g (0,104 Mol) 0-TetraIol werden in 15,8 ml Pyridin gegeben. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt und 1,2 Äquivalente Mesylchlorid (CISO2CH3) zugegeben, während gerührt wird und die Temperatur bei 0°C während der Zugabe gehalten wird. Man läßt dann die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur zurückkommen und rührt sie bei dieser Temperatur während 30 Minuten. Die Mischung wird dann auf Eis gegossen und während einer Nacht im Kühlschrank gehalten. Die erhaltene Ausfällung (21,44 g, Ausbeute 90%) wird durch Filtrieren abgetrennt und aus Schwefeläther umkristallisiert. Schmelzpunkt 62 bis 640C.
Analyse:
Berechnet: C 58,38, H 6,23%;
gefunden: C 58,67, H 6,31%.
b) Herstellung des Hydrochloride von 2-Phenylamino-
1,2,3.4- tetrahydronaphthalin
(Formel II:R3 = H)
0,096 Mol des Mesylats des |3-Tetralols werden mit 35,8 g Anilhi gemischt. Die Mischung wird schnell auf 1300C erhitzt und bei dieser Temperatur während 30 Minuten gehalten. Nach Kühlen und Zugabe von etwa 200 ml Äther wird das Anilinmesylat abfiltriert. Der Äther wird dann vom Filtrat entfernt und der Überschuß von Anilin abdestilliert. Beim Destillieren des Rückstands werden 11,28 g (Ausbeute 52%) des gewünschten Produkts bei 149 bis 15rC/0,4mm erhalten. Das Produkt wird in 50 ml wasserfreiem Methanol gelöst und ein Strom trockener Chlorwasserstoffsäure durch die erhaltene Lösung geführt. Das erhaltene Hydrochlorid wird durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Äther gereinigt. Schmelzpunkt 193 bis 196°C.
Analyse:
Berechnet: C 73,97, H 6,98, N 5,39, Cl 13,65%;
gefunden: C 74,2, H 7,00, N 5,51. Cl 13,7%.
c) Herstellung des Fumarals von 2-[N-Phenyl-N-(y-diäthyiaminopropyi)]-amino-i,2,3,4-tetrahydro-
naphthalin
(Formel 1: n = 2, X = H2, R'= R2=-C2H,, Ri = H)
100 ml wasserfreies Toluol, das 11,2 g (0,05 Mol) 2-Phenylamino-l,2,3,4-tetrahydronaphthaIin und 3,9 g (0,1 Mol) NaNH2 enthält, werden während 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt. 8,94 g (0,06 Mol) y-Chlorpropyldiäthylamin werden dann zugegeben und die Mischung während 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird die Mischung mit 2 N-Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die saure Phase wird mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. In jeder Phase wird getrocknet und der Äther entfernt. Der erhaltene Rückstand wird mit einer wäßrigen Lösung von Fumarsäure in das Fumarat umgewandelt. Die erhaltene Lösung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit einer Mischung von Äthanol und Äther extrahiert. 8,55 g (Ausbeute 43%) des Fumarats werden erhalten. Schmelzpunkt 134 bis 136°C.
Analyse
Die Analyse zeigt, daß das Fumarat 1 Äquivalent des Amins der Formel I und 0.5 Äquivalente Fumarsäure enthält.
Berechnet: C 76,1, H 8,68, N 7,10%;
gefunden: C 76,46, H 8,70, N 7,34%.
d) Oxalat von 2-[N-Phenyl-N-(y-diäthylaminopropyl)]-
amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
(Formel I: n = 2, X = H2, R1 = R2=-C2H5, R3 = H)
Das Oxalai wird wie in Abschnitt c) dieses Beispiels beschrieben hergestellt, indem man Oxalsäure anstelle von Fumarsäure verwendet. Es schmilzt bei 155 bis 157°C nach Umkristallisieren aus Aceton.
Analyse:
Berechnet:
gefunden:
C 70,39, H 8,03, N 6,56%;
C 70,22, H 8,06, N 6,66%.
ί e i s ρ i e 1 2
Herstellung des Fumarats von 2-[N-Phenyl-N-(y-diäthylaminopropyl)]-amino-6-methoxy-l,2,3,4-tetra-
hydronaphthalin
(Formel I: n=2, X = H2, Ri = R2=-C2H5,
RJ= -OCH3)
a) Herstellung von 2-Hydroxy-6-methoxy-1,2,3,4-tetra-
hydronaphlhalin
(Formel IX: R3 = -OCH3)
4,99 g (0,132 Mol) NaHB4 werden schrittweise zu einer Lösung von 21,24 g ö-Methoxy-jS-tetralon (Formel VIII: R3=-OCHi) (0,12 Mol) in 130 ml wasserfreiem Methanol gegeben. Die Zugabe erfolgt unter leichtem Rückfluß. Nach 17 Stunden bei Raumtemperatur wird das Methanol entfernt und der Rückstand mit 150 ml kaltem Wasser extrahiert. Die erhaltene Lösung wird auf ein pH von 5 bis 6 angesäuert und mit Äther extrahiert. Nach Waschen der Ätherphase mit 50 ml Wasser wird diese getrocknet und der Äther abgedampft. Durch Destillation bei UO bis 115°C/ 0,4 mm werden 15,38 g des gewünschten Alkohols erhalten; Ausbeute 73%.
b) Herstellung des Mesylats von 2-Hydroxy-6-methoxy-'" 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
(Formel X: R3 =—OCH3)
Diese Verbindung wird wie in Beispiel la) beschrieben aus einer Mischung von 15,58 g des Alkohols der Formel IX, 15,58 g Pyridin und 12,02 g Mesylchlorid hergestellt. Es werden 17 g (Ausbeute 75,8%) des gewünschten Mesylats erhalten. Nach Umkristallisieren aus Äther schmilzt das Produkt bei 78 bis 8O0C.
Analyse:
Berechnet: C 56,23, H 6,29, S 12,51%;
gefunden: C 56,02, H 6,1, S 12,24%.
c) Herstellung von 2-PhenyIamino-6-methoxy-
1,2,3,4-telrahydronaphthalin
(Formel II: R3= -OCHj)
Diese Verbindung wird wie in Beispiel Ib) beschrieben hergestellt. Sie wird durch Destillation bei
171 bis 175°C/0,25mm in einer Ausbeute von 60% erhalten.
Nach Destillieren werden Kristalle erhalten, die durch Umkristallisieren aus Petroläther (60 bis 800C) oder aus Isopropanol bei 59 bis 61°C schmelzen.
Analyse:
Berechnet: C 80,59, H 7,56, N 5,53%; gefunden: C 80,66, H 7,33, N 5,90%.
d) Herstellung des Fumarals von 2-[N-Phenyl-N-(y-diäthylaminopropyl)]-amino-6-methoxy-
1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
(Formel 1: n=2, X = H., R'= R-'=-CH5,
RJ= -OCHi)
Diese Verbindung wird in der in Beispiel Ic) beschriebenen Weise hergestellt. In diesem Fall erhält man 12,3 g eines Öls, das direkt in sein Fumarat umgewandelt wird (12,9 g, Ausbeute 78%). Nach Umkristallisieren aus Isopropaiiol schmilzt das Fumarat bei 164 bis 167° C.
Analyse:
Berechnet:
gefunden:
C 69,68, H 7,93, N 5,8%; C 69,3, H 7,76, N 6,14%.
Beispiel 3
Analyse:
Berechnet:
gefunden:
Herstellung des Fumarats von 2-[N-Phenyl-N-(j3-dimethylaminoäthyl)]-amino-6-methoxy-1,2,3,4-tetra-
hydronaphthalin
(Formel I: n= 1.X = I-U R1 = R2 CHj,
R1=-OCHj)
0,034 Mol 2-Phenylamino-6-methoxy-l,2,3,4-tetraliydronaphthalin in 70 ml Toluol werden mit 0,068 Mol NaNH2 behandelt. Das Natriumsalz wird durch Kochen in Toluol erhalten. 0,041 Mol /i-Chloräthyldimethylamin werden dann zugegeben und die erhaltene Mischung während 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Die gewünschte Verbindung wird dann in der in Beispiel Ic) beschriebenen Weise erhalten. Das freie Amin (7,4 g) wird durch Destillation bei 185 bis 1900C/ 0,1 mm erhalten. Das Fumarat dieses Amins wird in wäßriger Lösung hergestellt. Nach Eindampfen zur Trockene wird der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 174 bis 176°C.
Analyse:
Berechnet: C 68,16, H 7,32, N 6,36%; gefunden: C 68,40, H 7,10, N 6,62%.
Beispiel 4
Herstellung des Fumarats von 2-[N--Phcnyl-N-()>-dimethylaminopropyl)]-amino-6-methoxy-l,2,3,4-telra-
hydronaphthaün (Formel 1: n=2, X = H2, R1 = R2= -CH1,
Diese Verbindung wird wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt, indem man }'-Chlorpropyldimethylamin anstelle von jJ-Chloräthyldimethylamin verwendet. Das freie Amin wird durch Destillation bei 185 bis 190°C/ 0,7 mm erhalten.
Das Fumarat wird auf die übliche Weise hergestellt. Nach Umkristallisieren aus einer Mischung aus Aceton und Methanol schmilzt es bei 133 bis 135"C.
C 68,70, H 7,54, N 6,16%;
C 68,63, H 7,28, N 6,28%.
Beispiel 5
Herstellung des Fumarats von 2-[N-Phenyl-N-(j3-diäthylaminoäthyl)]-amino-6-methoxy-1,2,3,4-tetra-
hydronaphthalin
(Formel 1: n=1, X = H2, R'= R2=-C2H5,
R3 = -OCH3)
Diese Verbindung wird wie in Beispiel Ic) beschrieben hergestellt, indem man /J-Chloräthyldiäthyl- |5 amin anstelle von y-Chlorpropyldiäthylamin verwendet. Nach Umkristallisieren aus isopropanol schmilzt die gewünschte Verbindung bei 158 bis 1600C.
Analyse:
Berechnet:
gefunden:
C 69,20, H 7.74, N 5,97%;
C 68,95, H 7,03, N 6,13%.
Beispiel 6
Herstellung des Fumarats von 2-[N-Phenyl-N-(|9-piperidinoäthyl)]-amino-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-
naphthalin
(Formel 1: /)=1, X = H2,
R'-.
= piperidino. R3= -OCH3)
R2-'
Diese Verbindung wird wie in Beispiel Ic) beschrieben hergestellt, indem man jS-Chloräthylpiperidin anstelle von j'-Chlorpropyldiäthylamin verwendet. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt das erhaltene Fumarat bei 172 bis 174°C.
Analyse:
Berechnet:
gefunden:
C 69,67, H 7,55, N 5,83%;
C 70.59, H 7.78, N 5,62%.
Beispiel 7
Herstellung des Hydrochlorids von 2-[N-Phenyl-N-(y-dimethylaminopropyl)]-amino-l,2,3,4-tetrii-
hydronaphthalin
(Formel 1: n=2, X = H,, R' = R2=-CH3,
Ri = H)
Diese Verbindung wird wie in Beispiel Ic) beschrieben hergestellt, indem man y-Chlorpropyldimethylamin verwendet. Nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und Äther oder aus Äthylacetai schmilzt das gewünschte Hydrochlorid bei 146 bis 148" C.
Analyse:
Berechnet: C 73,12. H 8,47, N 8,12, Cl 10,28%;
gefunden: C 73.17, H 8.27, N 7,95, Cl 10,33%.
Beispiel 8
Herstellung des Hydrochlorids von 2-[N-Phenyl-N-(/?-diäthylaminoäthyl)]-amino-l,2,3.4-tetranydro-
naphthalin
(Formel I: /7=1, X = H2, Ri = R-'= -C2H5. R3 = H)
Diese Verbindung wird in der in Beispiel Ic) bebeschriebenen Weise hergestellt, indem man /i-Chlor-
äthyldiäthylamin verwendet. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt das erhaltene Hydrochlorid bei 177 bis 179° C.
Analyse:
Berechnet: C 73,61, H 8,7, N 7,8, Cl 9,88%; gefunden: C 73,52, H 8,55, N 7,92, Cl 9,96%.
B e i s ρ i e 1 9
Herstellung des Fumarats von 2-[N-Phenyl-N-(^-pyrro-
lidinopropyl)]-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (Formel I: n=2, X = H2,
Analyse:
Berechnet:
gefunden:
R1N
= pyrrolidino, R3 =
15
20
Unter Verwendung von y-ChlorpropylpyiroIidin wird die Verbindung wie in Beispiel Ic) beschrieben hergestellt. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt das Fumarat bei 157 bis 1600C.
Analyse:
Berechnet:
gefunden:
C 71,97, H 7,6, N 6,21%. C 72,29, H 7,67, N 6,24%.
Beispiel 10
Herstellung des Hydrochlorids von 2-[NMPhenyl-N-(y-piperidinopropyl)]-amino-l,2,3,4-tetrahydro-
naphthalin
(Formel 1: /7 = 2, X = H2,
R\
= piperidino, R3 = H)
Unter Verwendung des in Beispiel Ic) beschriebenen Verfahrens und von y-Chlorpropylpiperidin anstelle von y-Chlorpropyldiäthylamin wird das gewünschte Hydrochlorid erhalten. Schmelzpunkt 248 bis 25O0C nach Umkristallisieren aus Methanol.
Beispie! 11
Herstellung von Hydrochlorid von 2-[N-Phenyl-N-(j3-äthylaminopropionyl)]-amino-l,2,3,4-tetra-
hydronaphthalin (Formel I: n=2, X = O, R1 = H, R^ = C2H5, R3 = H)
a) Herstellung von 2-[N-Phenyl-N-(j3-chlorpropionyl)]-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (Formel I: π =2, HaI = Cl, R3 = H)
0,1 Mol 2-Phenylamino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 0,15 Mol des Chlorids von jS-Chlorpropionsäure und 25 ml Benzol werden während 4,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt Das Lösungsmittel und der Überschuß an Reagenzien wird dann entfernt Der Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert. Schmelzpunkt 78 bis 81°C.
50
55
b0 C 72,71,
C 72,39,
H 6,42, N 4,46, Cl 11,30%;
H 6,10, N 4,46, Cl 11,21%.
JO
35
b) Herstellung des Hydrochlorids von 2-[N-Phenyl-N-(j3-äthylaminopropionyl)]-amino-l,2,3,4-tetra-
hydronaphthalin
9,39 g (0,03 Mol) 2-[N-Phenyl-_N-(j3-chlorpropionyl)]-amino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin werden in 4GmI Äthanol gelöst. Zu der erhaltenen Lösung werden 5G ml einer 21,5% Lösung von Äthylamin in Äthanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird in einem Autoklaven auf 110cC während 24 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen wird die Mischung mit 80 ml Wasser und 20 ml 1 N-NaOH behandelt und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird getrocknet. Nach Entfernen des Chloroforms wird der Rückstand mit Äther behandelt, und ein Strom trockener Chlorwasserstoffsäure wird in die Ätherlösung unter Bläschenbildung eingeführt. Nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Äther schmilzt das Hydrochlorid bei 104 bis 106° C.
Analyse:
Berechnet: C 70,28. H 7,58, N 7,80. Cl 9,88%;
gefunden: C 70.41. H 7,53, N 7,99, CI 9,89%.
Beispiel 12
Herstellung des Hydrochlorids und des Fumarats von 2-[N-Phenyl-N-(}'-äthylaminopi-opyl)]-amino-
1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
(Formel 1: n=2, X = H2. R' = H. R^ = C2H5, Ri = H)
6 g 2-[N-Phenyl-N-(|3-äthyiaminopropionyl)]-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (wie in Beispiel 11 beschrieben hergestellt), werden in 200 ml wasserfreiem Äther gelöst. Die erhaltene Lösung wird tropfenweise zu einer Suspension von 1.0 g (1.5 Äquivalente) Lithiumaluminiumhydrid (LiAlH4) in 60 ml wasserfreiem Äther gegeben. Die Reaktionsmischung wird unter Stickstoff während 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf 00C wird der Überschuß des Hydrids und des Komplexes mit Eis zerstört. Das Medium wird dann 2mai mit 100 ml Äther extrahiert. Die Ätherphasen werden getrocknet und ein Teil des Äthers entfernt, bis das Volumen der Ätherlösung 200 ml beträgt. Durch die konzentrierte Ätherlösung wird dann ein Strom Chlorwasserstoffsäure perlen gelassen. Das erhaltene Dihydrochlorid wird aus Aceton umkristallisiert
Das Dihydrochlorid wird in Wasser gelöst und der pH-Wert auf 6 eingestellt. Das Monohydrochlorid wird mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen und Filtrieren der Chloroformlösung wird das Chloroform entfernt Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Schmelzpunkt 128 bis 130° C.
Analyse des Monohydrochlorids:
Berechnet: C 73,12, H 8,47. N 8,12, Cl 10,28%;
gefunden: C 73.19, H 8,25, N 8,22, Cl 10,17%.
Das auf bekannte Weise hergestellte Fumarat derselben Verbindung schmilzt bei 152 bis 1540C nach Umkristallisieren aus Isopropanol.
Analyse des Fumarats:
Berechnet: C 70.73. H 7,59, N 6,6%;
gefunden: C 70,73, H 7,43, N 6,7%.
Beispiel 13
C 77,88, H 7,84, N 9,08%; C 77,72, H 7,77, N 9,20%.
10
15
20
Hersteilung von 2-[N-Phenyl-N-(j3-methylaminopropionyl)]-amino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin (Formel 1: n=Z X = O, R' = H, IV = CH3, R^ = H)
Diese Verbindung wird wie in Beispiel lib) beschrieben hergestellt, indem man Methylamin anstelle von Äthylamin verwendet Die gewünschte Verbindung wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Schmelzpunkt 105 bis 1070C
Analyse:
Berechnet:
gefunden:
Beispiel 14 Herstellung des Fumarats von 2-[N-Phenyl-
N-(y-methylaminopropyl)]-amino-1,2,3,4-tetra-
hydronaphthalin (Formel 1: π = 2, X = H2. R1 = H. R2 CH3, R3 = H)
Diese Verbindung wird in der in Beispiel 12 beschriebenen Weise hergestellt, indem man das nach Beispiel 13 hergestellte 2-[N-Phenyl-N-(/?-methylaminopropionyl)]-amino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Aceton schmilzt das erhaltene Fumarat bei 156 bis 1570C.
Analyse (C22H2SN2O2: Amin + 1/2 Fumarsäure):
Berechnet: C 74,96. H 8,00. N 7.94%: gefunden: C 75,32. H 8,02, N 8,22%.
Beispiel 15
Herstellung von 2-[N-Phenyl-N-(j3-dimethylaminoacetyl)]-amino-6-methoxy-1,2.3,4-tetrahydronaphthalin
(Formel 1: n=l. X = O. R> = R2=-CH3, R^-OCH3)
a) Herstellung von 2-(N-Phenyl-N-chloracetyl)-amino-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
(Formel V: /7= 1. RJ= -OCH3)
0,01 Mol 2-Phenylamino-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und 0.015 Mol Chloressigsäurechlorid werden in 25 ml Benzol während 4,5 Stunden gekocht. Das Lösungsmittel wird dann abgedampft und der Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert. Schmelzpunkt 118 bis 12O0C.
Analyse:
Berechnet:
gefunden:
C 69,19, H 6,11, N 4,24, Cl 10,75%; C 69,0, H 5,99, N 4,14, Cl 10,6%.
b) Herstellung von 2-[N-Phenyl-N-(j3-dimethylaminoacetyl)]amino-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
Diese Verbindung wird durch Umsetzen der in Abschnitt a) dieses Beispiels erhaltenen Verbindung mit Dimethylamin hergestellt, wie in Beispiel lib) beschrieben.
Beispiel 16
Herstellung von 2-[N-Phenyl-N-(jS-dimethyIaminoäthyl)]-amino-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (Formel I: λ= 1,X = H2, R1 = R2 = -CH3,
R3= -OCH3)
Diese Verbindung wird durch Reduktion der in Beispiel 15 hergestellten Verbindung mit Lithiumaluminiumhydrid wie in Beispiel 12 beschrieben hergestellt.
Beispiel 17
Herstellung von 2-[N-Phenyl-N-(j>-diathylaminopropionyl)]-amino-6-methoxy-lÄ3,4-tetrahydro-
naphthalin
(Formel I: π=2, X = O, Ri = R^-C2H5, R3 = -OCH3)
a) Herstellung von 2-[N-Phenyl-N-(j3-chlorpropionyl)]-amino-6-methoxy-1,23,4-tetrahydronaphthalin
(Formel V: n=2, R3 =-OCH3)
Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 15a) beschriebenen Verfahren hergestellt, indem mau /i-Chlorpropionsäurechlorid anstelle von Chloressigsäureanhydrid verwendet Nach Umkristallisieren aus Cyclohexan schmilzt das Produkt bei 62 bis 65° C.
Analyse:
Berechnet: C 69,86, H 6,45. N 4,07, Cl 10,3%;
gefunden: C 69,70, H 6,38, N 4,12, Cl 10,1%.
b) Herstellung von 2-[N-Phenyl-N-(y-diäthylamino-
propionyl)]-amino-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-
naphthalin
Diese Verbindung wird hergestellt, indem die nach Abschnitt a) dieses Beispiels hergestellte Verbindung mit Diethylamin nach dem in Beispiel lib) beschriebenen Verfahren umgesetzt wird.
30
40
45
Beispiel 18
Herstellung von 2-[N-PhenyI-N-()<-diäthylamino-
propyl)]-amino-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (Formel I: n= 2, X = H2, R' = R2 = -C2H5,
RJ=-OCH3)
Diese Verbindung wird durch Reduktion der in Beispiel 17 hergestellten Verbindung mit Lithiumaluminiumhydrid nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren hergestellt
Die folgenden Beispiele 19 bis 22 erläutern pharmazeutische Zubereitungen gemäß der Erfindung zur Behandlung von Herzarrhythmien.
Beispiel 19
50
55
60
b5
Kapsel für Beispiel 20 für 1 100 mg
Aktiver Bestandteil der Formel I Tablette 120 mg
Laktose Aktiver Bestandteil der Formel I 30 mg
Reisstärke Kartoffelstärke 30 mg
Maisstärke Laktose 1 mg
Kolloidale Kieselsäure Stärkenatriumglykolal 1 Kapsel
Kolloidale Kieselsäure
M agnesiumstearat
Hydroxypropylcellulose 200 mg
Stearinsäure 120 mg
80 mg
30 mg
15 mg
5 mg
4 mg
2 mg
I Tablette
030 233/188
17
B e i s ρ i e 1 Pillen — Kern
Aktiver Bestandteil der Formel I Laktose Mykrokristalline Cellulose Stärkenatriumjglykolat Kolloidale Kieselsäure Magnesiumstearat
Deckschicht
Shellack Sandarac Rizinusöl
50,0 mg
67,5 mg
32,0 mg
82 mg
0,4 mg
03 mg
1,0 mg 0,2 mg 03 mg
10
15
Gummiarabicum
Talkum
Maisstärke
Titanoxyd
Farbstoff
Saccharose
Weißes Wachs/Carnaubawachs
7,0 mg
11,2 mg
1,0 mg
1,3 mg
4,0 mg
142,8 mg
0,2 mg
für 1 Pille
Beispiel 22
Lösung für die Perfusion
Aktiver Bestandteil der Formel I 200 mg
Wasserfreies Natriumsulfit 60 mg
Wasserfreies Natriummetabisulfit 140 mg
Natriumchlorid 1,7 mg
Wasser für die Injektion ad 200 ml

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 2-[N-Phenyl-N(aminoalkyI- oder -aminoalkanoyl)]-amino-l,2,3,4-tetrahydronaphthaline der allgemeinen Formel I
R1.
HaI-(CH2),, -N
(III)
DE2349841A 1972-10-06 1973-10-04 2- [N-Phenyl-N- (aminoalkyl- oder aminoalkanoyl)] -amino-1^3>4-tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel Expired DE2349841C3 (de)

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