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Die Erfindung-betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 1, 4-Benzodioxan-Derivate und ihrer Säureadditionssalze.
Die neuen 1, 4-Benzodioxan-Derivate werden durch die allgemeine Formel
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! dargestellt in der n = 2 oder 3 ist, RundR je eine niedere Alkylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen stickstoff-, gegebenenfalls auch sauerstoffhaltigen, hetero- cyclischen Ring bilden, mit der Massgabe, dass R auch Wasserstoff sein kann, und A eine Phenyl- oder
2-Pyridylgruppe ist.
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R und R Methyl-,usw.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen haben interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie sind sehr wirksam bei der Behandlung von Herzarrhythmien.
Die Verbindungen können für die Behandlung von verschiedenen Herzkrankheiten benutzt werden, wie vorzeitige Herzzusammenziehungen, ventrikulare und supraventrikulare Tachykardie, entweder selbständig entstanden (idiopatisch) oder im Nachgang zu einer Herzerkrankung oder einer Erkrankung der Koronarge- fässe, Arrhythmien des Herzens wegen Digitalisintoxikation, ebenso wie Flattern und Flimmern der Herzvorhöfe, insbesondere im Frühstadium.
Es ist bekannt (vgl. Koch-Weser, J. Arch. Int. Med., 129 [19721, S. 763), dass keine der gegenwärtig verfügbarenantiarrhythmischen Mittel für die Prophylaxe von Tachykardien und Herzflattern mit ventrikularem Ursprung befriedigend sind.
Die orale Wirksamkeit der bekannten antiarrhythmischen Mittel, wie z. B. Procainamid oder Lidocain, ist entweder zu kurz, was zu vielen Tag- und Nachtverabreichungen (z. B. mit Procainamid) führt oder zu niedrig, um praktisch verwendbar zu sein (z. B. mit Lidocain), oder ihre therapeutische Wirksamkeit ist verbunden mit häufigen und gefährlichen Nebeneffekten, wie Hypotension (mit Procainamid), plötzlichem Tod, Agranulocytosis oder Idioxyncrasie.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind sehr wirksam, wenn sie oral angewendet werden, obwohl sie auch parenteral verabfolgt werden können. Sie haben auch eine lange Wirkungsdauer und setzen die Myocardialfunktionen nicht herab.
Bisher ist kein oral wirksames antiarrhythmisches Mittel bekannt, das nicht gleichzeitig die Myocardialfunktion herabsetzt.
Die orale antiarrhythmische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel (I) wurde durch Tests an Ratten bewiesen, wobei Aconitin verwendet wurde, das vorzeitige Herzkontraktionen und den Tod der Tiere hervorruft.
Die durchgeführten Testmethoden werden nachstehend beschrieben.
Tiere männliche oder weibliche Ratten mit einem Körpergewicht von 380 bis 450 g.
Aconitinlösung 3, 12 v Aconitinnitrat/1 ml physiologische Kochsalzlosung.
Lösung der zu testenden Verbindung
0, 75% in destilliertem Wasser.
Methode
6 wahllos ausgewählte Tiere werden für jede zu testende Verbindung benötigt. Die Verbindung wird oral
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60 min nach der Verabreichung der zu testenden Verbindung werden die Tiere durch intraperitoneale Injektion von Pentobarbital (50 mg/kg) anästhesiert und die jugulare Vene wird freigelegt.
Ein Katheter wird in die Vene eingeführt und mit einer Abbindungsschnur befestigt. Die ECG (D n Ableitung) wird dann kontinuierlich aufgezeichnet.
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der Tiere).
Der Versuch wird abgebrochen, sobald die ersten Extrasystole erscheinen und die Zeit, die seit Beginn der Perfusion verstrichen ist, wird notiert.
Die Ergebnisse sind als mittlere totale Dosis von Aconitin ausgedrückt, die einer Gruppe von Tieren injiziert worden ist.
Die relative Aktivität zwischen der getesteten Verbindung und der Bezugssubstanz (Lidocain, Procain- amid) wird auf folgende Weise berechnet :
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darin sind
A (x) = Aktivität der getesteten Verbindung X (in %) X = die mittlere Dosis von Aconitin in den Tieren, die mit der Verbindung X behandelt sind C = die mittlere Dosis von Aconitin, das unbehandelten Kontrolltieren injiziert wurde,
R = die mittlere Dosis von Aconitin, das Tieren, die mit den Vergleichssubstanzen behandelt wor- den sind, injiziert worden ist.
Die folgende Tabelle zeigt die Ergebnisse der Auswertung der antiarrhythmischen Aktivität bei oraler Verabfolgung einer grossen Zahl von Säureadditionssalzen der Verbindung der Formel (I), verglichen mit der Aktivität von Procainamid und Lidocain, zweier gut bekannter antiarrhythmischer Mittel.
Tabelle
Verbindungen der Formel (I)
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Die Verbindungen der Formel (I) können oral oder parenteral verabreicht werden.
Orale Zubereitungen können in Form von Kapseln, Tabletten, Pillen u. dgl. verabreicht werden. Jede Kapsel, Tablette oder Pille kann 10 bis 200 mg einer Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch akzeptablen Träger- und Bindemitteln enthalten.
Die parenteralen Zusammensetzungen können aus einer Lösung für die Perfusion oder für die intravenöse oder intramuskuläre Injektion bestehen. Solche Lösungen können 0, 2 bis 2% van Verbindung der Formel (I) enthalten.
Die parenterale Zubereitung kann entweder eine Lösung sein, die direkt für die Perfusion verwendet werden kann und eine Menge des aktiven Bestandteils in den oben genannten Grenzen enthält, oder einekonzentrierte 1 bis 10% des aktiven Bestandteils enthaltende Lösung, die bei der Verabreichung an den Patienten verdünnt wird.
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gen, die Aufrechterhaltungsdosis bei etwa 25 bis 300 mg/Tag liegen.
Wenn eine einzelne Dosis ausreichend ist, um die therapeutische Wirkung zu erzielen, so liegt diese
Dosis im allgemeinen zwischen 50 und 300 mg.
Der aktive Bestandteil kann gleichzeitig parenteral (z. B. durch Perfusion) und oral verabfolgt werden.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I).
In dem nachstehend beschriebenen Verfahren werden die Verbindungen der Formel (1) aus 2- (A-Ami-
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EMI3.3
EMI3.4
-1, 4-benzodioxanErfindungsgemäss werden die Verbindungen der Formel (I) nach nachstehend erläuterten Verfahren hergestellt.
Das Verfahren umfasst folgende Stufen : (1) Umsetzung eines 2- (A-Aminomethyl) -1, 4-benzodioxans der Formel (II) mit einem dihalogenierten
Kohlenwasserstoff der Formel
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zu erhalten.
(2) Umsetzung der erhaltenen Verbindung der Formel (IV) mit einem Amin der Formel
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in der R1 und R2 die oben genannten Bedeutungen haben. Das verwendete Amin der Formel (V) kann ein primäres oder ein sekundäres Amin sein.
Ein primäres Amin der Formel H2NR2 wird verwendet, wenn eine Verbindung der Formel (1) hergestellt werden soll, in der R1 Wasserstoff darstellt, während R2 eine niedere Alkylgruppe bedeutet.
Ein sekundäres Amin der Formel
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wird verwendet, wenn eine Verbindung der Formel (I) hergestellt werden soll, in der R1 und R2 je eine niedere Alkylgruppe darstellt oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Stickstoff enthaltenen Ring darstellen sollen, wie z. B. einen Morpholino-, Piperidino-, Pyrrolidino- oder Piperazino-Ring.
Die 2- (N-A-Aminomethyl)-l, 4-benzodioxane der Formel (H) können aus 2-Hydroxymethyl-l, 4-benzodi- oxan der Formel
EMI4.1
hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (VI) können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, die beschrieben
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und F. de Marchi in "Tetrahedron" Bd. 18 [1962], S. 289 bis 298.
Das Verfahren zur Herstellung von 2- (N-A-Aminomethyl) -1, 4-benzodioxan der Formel (II) aus 2-Hydroxymethyl-1, 4-benzodioxan der Formel (VI) umfasst die folgenden Stufen : (1) Reaktion von 2-Hydroxymethyl-1, 4-benzodioxan der Formel (VI) mit Methansulfonsäurechlorid, um das Mesylat des 2-Hydroxymethyl-1,4-benzodioxan der Formel
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zu erhalten.
(2) Umsetzung des Mesylats der Formel (VIE) mit Anilin oder 2-Aminopyridin, um das 2- (N-A-Amino- methyl) -1, 4-benzodioxan der Formel (E) zu erhalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der Formel (I).
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l : Herstellung des Hydrochlorids von 2- [N- (Tmethyl]-1, 4-benzodioxan (Formel (I) : R1 = H, R-CH, n = 3, A = Phenyl) a) Herstellung des Mesylats von 2-Hydroxymethyl-l, 4-benzodioxan (Formel (VII))
6, 9 g (0, 041 Mol) 2-Hydroxymethyl-1, 4-benzodioxan werden in 6,9 g wasserfreiem Pyridin gelöst. Die Lösung wird dann auf 0 C gekühlt, worauf 5,61 g (0,049 Mol) Mesylchlorid tropfenweise innerhalb 20 min zugegeben werden, während die Temperatur während dieser Zugabe auf OOC gehalten wird. Man lässt dann die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur zurückkommen und mischt sie bei dieser Temperatur während 30 min.
Die Mischung wird dann auf Eis gegossen, mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen der Ätherextrakte über Magensiumsulfat wird der Äther abgedampft. 9, 5 g des Mesylats werden erhalten. Das Produkt wird aus Äther umkristallisiert. Schmelzpunkt : 53 bis 54 C.
Analyse :
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<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> S
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 49, <SEP> 18 <SEP> 4, <SEP> 95 <SEP> 13, <SEP> 10% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 49, <SEP> 0 <SEP> 4, <SEP> 8 <SEP> 13, <SEP> 25% <SEP>
<tb>
b) Herstellung von 2-(Phenylaminomethyl)-1,4-benzodioxan (Formel (II): A = Phenyl)
9, 5 g des Mesylats (0, 04 Mol) und 14, 9 g (0, 16 Mol) Anilin werden gemischt und stufenweise auf 150 C erhitzt und diese Temperatur während 30 min aufrecht erhalten. Eine Fällung des Anilinmesylats wird gebildet. Nach Abkühlen und Zugabe von 50 ml Äther wird das Anilinmesylat abfiltriert. Der Äther wird dann vom Filtrat entfernt und der Überschuss an Anilin abdestilliert.
Beim Destillieren des Rückstandes werden 7, 4 g (Ausbeute 77%) eines Öls erhalten, das bei 1630C (0, 3 mm) destilliert.
Da dieses Öl nicht kristallisiert, wird es in 50 ml wasserfreiem Äthanol gelöst, wonach ein Strom trockener Chlorwasserstoffsäure durch die erhaltene Lösung geführt wird. Das erhaltene Hydrochlorid wird
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durch Umkristallisieren aus wasserfreiem Äthanol erhalten. Schmelzpunkt 191 bis 193 C.
Analyse :
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<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 65, <SEP> 1 <SEP> 5, <SEP> 46 <SEP> 5, <SEP> 05 <SEP> 12, <SEP> 81% <SEP>
<tb> 5 <SEP> gefunden <SEP> : <SEP> 64, <SEP> 97 <SEP> 5, <SEP> 78 <SEP> 5, <SEP> 4 <SEP> 12, <SEP> 72% <SEP>
<tb>
EMI5.2
(Formel (TV) :
n = 3, A = Phenyl) 3, 3 g 2-Phenylaminomethyl-1, 4-benzodioxan und 3 ml 1,3-Chlorbrompropan werden während 24 h bei 1000C gerührt. Nach Entfernung des Überschusses von 1, 3-Chlorbrompropan wird ein öliger Rückstand erD halten. d) Herstellung des Hydrochlorids von 2-[N-(γ-Äthylaminopropyl)-N-phenylaminomethyl]- - 1, 4-benzodioxan
Das in Abschnitt c) dieses Beispiels erhaltene Produkt wird während 24 h in einem Autoklaven auf 110 C zusammen mit einem Überschuss von Äthylamin und Äthanol erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsmei dium zur Trockne eingedampft, 75 ml von 1-normale kaustische Sodawerten zum Rückstand gegeben und die erhaltene Lösung wird mit Hilfe von Chloroform extrahiert.
Die Chloroformphase wird über Kaliumcarbo- nat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand mit 100 ml wasserfreiem Äther be- handelt und ein Strom trockener Chlorwasserstoffsäure wird in die Ätherlösung bei OOC eingeblasen. Ein weisser Feststoff fällt aus. Aus der Ätherphase wird eine weitere Menge des gewünschten Produkts erhalten.
) Durch Umkristallisieren der Feststoffe aus Aceton wird das gewünschte Produkt vom Schmelzpunkt 114 bis 1160C erhalten.
Analyse :
EMI5.3
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 66,19 <SEP> 7,49 <SEP> 7,71 <SEP> 9,76%
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 65,95 <SEP> 7,34 <SEP> 7,58 <SEP> 9,72%
<tb>
Beispiel 2 : Herstellung des Hydrochlorids von 2- [N-(ss-Diäthylaminoäthyl)-N-phenyl- aminomethyl]-1, 4-benzodioxan (Formel (I):R=R--C Hg, n = 2, A = Phenyl)
Bei Anwendung des in Beispiel 1, Abschnitt c) und d) beschriebenen Verfahrens, wobei 1, 2-Chlorbrom- äthan an Stelle von 1,3-Chlorbrompropan und Diäthylamin an Stelle von Äthylamin verwendet werden, wird das gewünschte Hydrochlorid erhalten. Diese Verbindung schmilzt bei 143 bis 144 C nach Umkristallisieren aus Benzol.
Analyse :
EMI5.4
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 66, <SEP> 91 <SEP> 7, <SEP> 75 <SEP> 7, <SEP> 43 <SEP> 9, <SEP> 4 <SEP> %
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 66,90 <SEP> 6,80 <SEP> 7,55 <SEP> 9,46%
<tb>
EMI5.5
an Stelle von Äthylamin verwendet wird, wird das gewünschte Hydrochlorid erhalten. Diese Verbindung schmilzt bei 132 bis 134 C nach Umkristallisieren aus Aceton.
Analyse :
EMI5.6
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 66,19 <SEP> 7,49 <SEP> 7,71 <SEP> 9,76%
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 66,26 <SEP> 7,31 <SEP> 7,74 <SEP> 9,81%
<tb>
EMI5.7
4 : HerstellungmethylJ-1, 4-benzodioxan (Formel(I):R1=R2=-C3H7,n=3,A=Phenyl)
Unter Anwendung des in Beispiel 1, Abschnitt c) und d) beschriebenen Verfahrens, wobei Dipropylamin an Stelle von Äthylamin und Oxalsäure an Stelle von Chlorwasserstoffsäure verwendet werden, wird das ge-
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wünschte Oxalat erhalten. Diese Verbindung schmilzt bei 109 bis 111 C nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und Äther.
Analyse :
EMI6.1
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 66, <SEP> 08 <SEP> 7,67 <SEP> 5, <SEP> 92% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 66, <SEP> 20 <SEP> 7,60 <SEP> 5,96%
<tb>
Beispiel 5 : Herstellung des Hydrochlorids von 2- [N- (ss-Dimethylaminoäthyl)-N-phenyl- aminomethyl]-1, 4-benzodioxan (Formel (I) : R =R2 =Ch3,n = 2, A = Phenyl)
Bei Anwendung des in Beispiel 1, Abschnitt c) und d) beschriebenen Verfahrens, wobei 1, 2-Chlorbrom- äthan an Stelle von 1, 3-Chlorbrompropan und Dimethylamin an Stelle von Äthylamin verwendet werden, wird das gewünschte Hydrochlorid erhalten. Diese Verbindung schmilzt bei 167 bis 1700C nach Umkristallisieren aus einer Mischung aus Aceton und Methanol.
Analyse :
EMI6.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 65,41 <SEP> 7,22 <SEP> 8,02 <SEP> 10,16%
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 65, <SEP> 65 <SEP> 7, <SEP> 22 <SEP> 8, <SEP> 05 <SEP> 10, <SEP> 18% <SEP>
<tb>
EMI6.3
EMI6.4
<tb>
<tb> : <SEP> HerstellungdesOxalatsvon2- <SEP> [N- <SEP> (y-Methylaminopropyl)-N-phenylamino-C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 62, <SEP> 67 <SEP> 6, <SEP> 51 <SEP> 6, <SEP> 96% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 62,3 <SEP> 6,4 <SEP> 6,79%
<tb>
Beispiel 7 :
Herstellung des Fumarats von 2-[N-(γ-Diäthylaminopropyl)-N-phenylamino- methyl]-1, 4-benzodioxan (Formel (I) :R1=R2=-C2H5,n = 3, A = Phenyl)
Unter Anwendung des in Beispiel 1, Abschnitte c) und d) beschriebenen Verfahrens, wobei Diäthylamin an Stelle von Äthylamin und Fumarsäure an Stelle von Chlorwasserstoffsäure verwendet werden, wird das gewünschte Fumarat erhalten. Schmelzpunkt 138 bis 140C.
Analyse :
EMI6.5
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 66, <SEP> 36 <SEP> 7, <SEP> 28 <SEP> 5, <SEP> 95% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 66, <SEP> 23 <SEP> 7, <SEP> 02 <SEP> 6, <SEP> 24% <SEP>
<tb>
EMI6.6
EMI6.7
EMI6.8
das gewünschte Hydrochlorid erhalten.
Es schmilzt bei 187 bis 188 C nach Umkristallisieren aus Benzol, das eine kleine Menge Äthanol enthält.
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EMI7.2
<tb>
<tb> :C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 67, <SEP> 94 <SEP> 7, <SEP> 51 <SEP> 7, <SEP> 20 <SEP> 9, <SEP> 11% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 68, <SEP> 14 <SEP> 7, <SEP> 42 <SEP> 7, <SEP> 20 <SEP> 9, <SEP> 31% <SEP>
<tb>
EMI7.3
EMI7.4
Bei Anwendung des in Beispiel 1, Abschnitte c) und d) verwendeten Verfahrens, wobei 1, 2-Chlorbrom- äthan an Stelle von 1, 3-Ghlorbrompropan und Pyrrolidin an Stelle von Äthylamin verwendet werden, wird das gewünschte Hydrochlorid erhalten. Es schmilzt bei 168 bis 1700C nach Umkristallisieren aus Benzol, das eine kleine Menge Äthanol enthält.
Analyse :
EMI7.5
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 67, <SEP> 27 <SEP> 7, <SEP> 25 <SEP> 7, <SEP> 47 <SEP> 9, <SEP> 45% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 67, <SEP> 46 <SEP> 7, <SEP> 26 <SEP> 7, <SEP> 41 <SEP> 9, <SEP> 54% <SEP>
<tb>
Beispiel 10 : Herstellung des Oxalats von 2-[N-(γ-Diäthylaminopropyl)-N-(2-pyridyl)- -aminomethyl] -1,4-benzodioxan (Formel (I) : R =R = C2H5, n = 3, A = 2-Pyridyl) a) Herstellung des Hydrochlorids von 2-[(2'-Aminopyridylmethyl)]-1,4-benzodioxan (Formel (li) : A = 2-Pyridyl)
0, 05 Mol 2-Hydroxymethyl-1, 4-benzodioxanmesylat, 0, 15 Mol 2-Aminopyridin und 100 ml Xylol werden während 4, 5 h unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt.
Nach Abkühlen werden 100 ml 3 N NaOH zugegeben und die erhaltene Mischung mit Benzol extrahiert. Die organische Phase wird mit 200 ml 2 N Chlorwasserstoffsäure gerührt. Die Ausfällung wird abfiltriert und der Rückstand des eingedampften Filtrats zu der Fällung gegeben. Das erhaltene Hydrochlorid schmilzt bei 246 bis 2470C nach Umkristallisieren aus Wasser.
Analyse :
EMI7.6
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 60, <SEP> 32 <SEP> 5, <SEP> 42 <SEP> 10, <SEP> 04 <SEP> 12, <SEP> 71% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 60, <SEP> 42 <SEP> 5, <SEP> 48 <SEP> 9, <SEP> 73 <SEP> 12, <SEP> 60% <SEP>
<tb>
b) Herstellung des Oxalats von 2-[N-(γ-Diäthylaminopropyl)-N-(2-pyridyl)-aminomethyl]- - 1, 4-benzodioxan
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1, Abschnitte c) und d) beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei Diäthylamin an Stelle von Äthylamin und Oxalsäure anstelle von Chlorwasserstoffsäure ver-
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<tb>
<tb> des <SEP> Oxalats <SEP> [2 <SEP> (COO11) <SEP> + <SEP> 2H20JC <SEP> ET <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 52, <SEP> 53 <SEP> 6, <SEP> 52 <SEP> 7, <SEP> 35 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> :
<SEP> 52, <SEP> 71 <SEP> 6, <SEP> 59 <SEP> 7, <SEP> 00 <SEP>
<tb>