DE2347757A1

DE2347757A1 - Derivate von 1,4-benzodioxanen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltene arzneimittel

Info

Publication number: DE2347757A1
Application number: DE19732347757
Authority: DE
Inventors: Pierre Clarabout; Pierre Vanhoof
Original assignee: MANUF PROD PHARMA
Current assignee: MANUF PROD PHARMA
Priority date: 1972-09-26
Filing date: 1973-09-22
Publication date: 1974-04-04
Also published as: YU253373A; FR2200005A1; CH587841A5; LU68475A1; BE805099A; IL43272A; US3917628A; AU475431B2; AR207746A1; AR208109A1; JPS5324432B2; AR207928A1; IL43272A0; JPS5145597B2; AT330772B; NL7313193A; FR2200005B1; YU229979A; DD107029A5; MX3295E

Description

Köln, den 17. September 1973 AvK/En

MANUFACTURE DE PRODUITS PHARMACEUTIQUES A. CHRISTIAENS S.A., Rue de l'Etuve 60, B-IQOO Brüssel (Belgien)

und sie enthaltene Arzneimittel

Die Erfindung betrifft neue Derivate von 1,4-Benzodioxanen, Verfahren zu ihrer Herstellung die Verwendung der neuen Derivate .

Die neuen Derivate von 1,4-Benzodixanen gemäß der Erfindung werden durch die allgemeine Formel I dargestellt ^c

in der η = 1 oder 2 ist, X zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom bedeutet, R^ und Rg eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen stickstoffhaltigen heterocycligchen Ring bilden, mit der Maßgabe, daß R^ auch Wasserstoff sein kann, und A eine Phenyl- oder 2-Pyridylgruppe bedeutet,

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sowie die Säureadditionssalze der genannten Verbindungen der Formel I.

Die bevorzugten Verbindungen der Formel I sind solche, in denen R₁ und R₂ Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Ißopropylgruppen sind, und solche, in denen R^ Wasserstoff ist und R₂ Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppen darstellt, sowie ihre Säureadditionssalze, wie z.B. die Hydrochloride, Pumarate usw.

.Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie können für die Behandlung von Herzarrhythmien verwendet werden.

Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I als aktiven Bestandteil zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I sehr wirksam bei der Behandlung von Harzarrythmie sind.

Die Verbindungen können für die Behandlung von verschiedenen Herzkrankheiten benutzt werden, wie vorzeitige Herzzusammenziehungen (premature heartcontractions), ventrikulare und supraventrikulare Tachykardie, entweder selbständig entstanden (idiopatisch) oder im Nachgang zu einer Herzerkrankung oder einer Erkrankung der Koronargefäße, Arrythmien des Herzens wegen Digitalisintoxikation, ebenso wie Flattern und Flimmern der Herzvorhöfe (atrial fibrillation and flutter),insbesondere im Frühstadium.

Es ist bekannt (vgl. Koch-Weser, J.Arch.Int.Med., 129, 763, 1972), daß keine der gegenwärtig verfügbaren antiarrythmisehen Mittel für die Prophylaxe von Tachykardien

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und Herzflattern rait ventrikularem Ursprung befriedigend sind.

C ·

Die orale Wirksamkeit der bekannten antiarrythmischen Mittel« wie z.B. Procainamid oder Lidocain, ist entweder zu kurz, was zu vielen Tag- und Nachtverabreichüng (z.B.. mit Procainamid) führt oder zu niedrig, um praktisch verwendbar zu sein (z.B. mit Lidocain, oder ihre therapeutische Wirksamkeit ist verbunden mit häufigen und gefährlichen Nebeneffekten, wie Hypotension (mit Procainamid), plötzlichem Tod, Agranulocytosis oder Idiosyncrasy.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäss der Erfindung sind sehr wirksam, wenn sie oral angewendet werden, obwohl sie auch parenteral verabfolgt werden können. Sie haben auch eine lange Wirkungsdauer und setzen die Myocardialfunktionen nicht herab.

Der Anmelderin ist kein oral wirksames antiarrythmisches Mittel bekannt, das nicht gleichzeitig die Myocardialfunktion 'herabsetzt.

Die orale antiarrythmische Wirksamkeit.der Verbindungen der Formel I wurde durch Tests an Ratten bewiesen, wobei Aconitin verwendet wurde, das premature Herzkontraktionen und den Tod der Tiere hervorruft.

Die durchgeführte Testmethoden werden nachstehend beschrieben.

Tiere .

männliche oder weibliche Ratten mit einem Körpergewicht von 38o - 45o g.

Aconltinlösung

3,12 ug Aconitinnitrat/1 ml physiologische Kochsalzlösung

409814/1234'

Lösung der zu testenden Verbindung o,75 % in destilliertem Wasser
Methode

6 Wahllose ausgewählte Tiere werden für jede zu testende Verbindung benötigt. Die Verbindung wird oral in Dosen Von 75 mg/kg (1 ml einer o,75 %igen Lösung/1oo g Körpergewicht) 75 Minuten vor der intravenösen Perfusion der Aconitinlösung verabreicht.

Kontrollgruppen von Tieren werden nur mit destilliertem Wasser ( 1 ml/1oo g) behandelt. ·

6o Minuten nach der Verabreichung der zu testenden Verbindung werden die Tiere durch intraperitoneale Injektion von Pentobarbital (5o mg/kg) anästhisiert und die jugulare Vene wird freigelegt.

Ein Katheter wird in die Vene eingeführt und mit einer Abbindungsschnur befestigt. Die ECG (D II Ableitung) wird dann kontinuierlich aufgezeichnet.

Die Perfusion der Aconitinlösung wird 75 Minuten nach der Verabreichung der zu testenden Verbindung begonnen. Das durch die Injektionsspritze verabfolge Volumen beträgt o,287 ml/Minute, die Dosis des Aconitinnitrats ist ο,895 ^xg/Minute (o,2o - ο,24 ug/1oo g/Minute entsprechend dem minimalen und maximalen Gewicht der Tiere).

Der Versuch wird abgebrochen, sobald die ersten Extrasystole erscheinen und die Zeit, die seit Beginn der Perfusion verstrichen ist, wird notiert.

Die Ergebnisse sind als mittlere totale Dosis von Aconi- tin ausgedrückt, die einer Gruppe von Tieren injiziert worden ist.

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Die relative Aktivität zwischen der getesteten Verbindung und der Bezugssubstanz (Lidocain, Procainamid) wird auf folgende Weise berechnet:

A (χ) = χ 1oo ■
R-C

darin sind A (x) = Aktivität der getesteten Verbindung

X (in %)

X «= die mittlere Dosis von Aconitin in den Tieren, die mit der Verbindung X behandelt sind

C «= die mittlere Dosis von Aconitin, das

unbehandelten Kontrolltieren injiziert

_ wurde ·.

R ** die mittlere Dosis von Aconitin,- das

Tieren, die mit den Vergleichssubstanzen behandelt worden sind, injiziert worden ist.

Die folgende Tabelle zeigt die Ergebnisse der Auswertung der antiarrythmisehen Aktivität bei oraler Verabfolgung ^c einer grossen Zahl von Säureadditionssalzen der Verbindung der Formel I, verglichen mit der Aktivität

* c

von Procainamid und Lidocain, zweier gut bekannter antiarrhythmischer Mittel.

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Tabelle

Verbindungen der Formel I

A	η	X	TJ ' ^R1 " f*2	<jo Aktivität gegen Lidocain Procainamid	291
phenyl	1	H₂	H-diraethyl	228'	1094
phenyl	1	K2	N-diethyl	858	322
phenyl	1	H₁	piperidino	252	274
phenyl	1	K₂	pyrrolidine	215	998
phenyl	1	0	IHi- Fie thy 1	782	443
phenyl	2	H-	Illl-ethyl	347	533
phenyl	2	»2	K-dimethyl	417	1168
phenyl	2	H₂	!!-diethyl	915	665
phenyl	2	^Ηί	, N-dipropyl	521	2164
phenyl	2	0	jni-methyl	• 1696	1786
phenyl	2	0	NH-ethyl	.1400	2140
phenyl	2	0	M-dimethyl	. 1676 ' χ

Die'Verbindungen der Formel I können oral oder parenteral verabreicht werden.

Orale Zubereitungen können in Form von Kapseln, Tabletten, Pillen u.dgl. verabreicht werden. Jede Kapsel, Tablette oder Pille kann 1o bis 2oo mg einer Verbindung der Formel I als Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch akzeptablen Träger- und Bindemitteln enthalten.

Die parenteralen Zusammensetzungen können aus einer Lösung für die Perfusion oder für die intravenöse oder intramusku-

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BAD ORIGINAL

läre Injektion bestehen. Solche Lösungen können o,2 %.© bis 2 %o an Verbindung der Formel I enthalten.

Die parenterale Zubereitung kann entweder eine Lösung sein, die direkt für die Perfusion verwendet werden kann, und eine Menge des aktiven Bestandteils in den oben genannten Grenzen enthält, oder eine konzentrierte 1 bis 1o % des aktiven Bestandteils enthaltende Lösung, die bei der Verabreichung anden-Patienten verdünnt wird.

Die Anfangsdosierung des aktiven Bestandteils kann zwischen "2oo bis 8oo mg/Tag während 2 oder 3 Tagen, die Aufrechterhaltungsdosis bei etwa 25 bis 3oo mg/Tag liegen.

Wenn eine einzelne Dosis ausreichend ist, um die therapeutische Wirkung zu erzielen, so liegt diese Dosis im allgemeinen zwischen 5o und 3oo mg.

Der aktive Bestandteil kann gleichzeitig parenteral (z.B. durch Perfusion) und oral verabfolgt werden.

Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I.

In den verschiedenen nachstehend beschriebenen Verfahren werden die Verbindungen der Formel I aus 2-(A-aminomethyl)-1,4-benzodioxan der allgemeinen Formel

(II)

40.98 U/123 4

In der A die obengenannte Bedeutung hat, hergestellt.

Erfindungsgemäß können die Verbindungen der Formel I nach verschiedenen nachstehend erläuterten Verfahren .hergestellt werden.

1. Verfahren

Dieses Verfahren umfaßt die folgenden Stufen:

(1) Umsetzung eines 2-(A-Aminomethyl)-l,4-benzodioxans der Formel II mit Natriumamid, um das Natriumsalz der Verbindung der Formel II zu erhalten.

(2) Umsetzung des Natriumsalzes der Verbindung der Formel II mit einem halogenierten Amin der Formel

Hai - (CHj_n - N^ < (III)

\R'

in der Hai ein Halogenatom bedeutet, während n, R₁ und R₂ die obengenannte Bedeutung haben, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten. -

. 2. Verfahren

Dieses Verfahren umfaßt die folgenden Stufen: (1) Acylierung von 2-(A-Aminomethyl)-l,4-benzodioxan der Formel II mit einem Säurechlorid einer halogenierten aliphatischen Säure der Formel

Hal-(CH₂)_n, - COCl (IV)

in der Hai ein Hälogenatom darstellt und n¹ = 1 oder 2 ist, um ein 2-(N-Haloalkanoyl-N-A-aminomethyl)-l,4-benzodioxan der Formel

4098 UY 1 23

C0-(CH₂)_n, Hal

(ν)

(2) Umsetzung des 2-(N-Haloalkanoyl-N-A-amino-methyl)-l,4-benzodioxan der Formel V mit einem Amin der Formel

Rj

(VI)

in der Rj und R₂ die obengenannten Bedeutungen haben, um ein N-alkyliertes Derivat der folgenden Formel

R₂-

(VII)

zu erhalten.

(3) Reduktion der Verbindung der Formel VII mit Hilfe von
Lithiumaluminiumhydrid (AlLiH^) in Äther, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, in der X = H₂ ist.

Das in der zweiten Stufe des obengenannten Verfahrens verwendete Amin der Formel IV kann ein primäres oder ein sekundäres Amin sein.

Ein primäres Amin der Formel

H₂NR₂

wird verwendet', wenn eine Verbindung der Formel I hergestellt werden soll, in der R^ Wasserstoff darstellt, während R₂ eine

A098U/1234

- Io -

niedere Alkylgruppe bedeutet.

Ein sekundäres Amin der Formel JIj^

H-ir

wird verwendet, wenn eine Verbindung der Formel I hergestellt werden soll, in der R. und FU jedes eine niedere Alkylgruppe darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie
gebunden sind, einen heterocyclischen Stickstoff enthaltenen Ring darstellen sollen, wie z.B. einen Morpholino-, Piperidino-, Pyrrolidino- oder Piperazino-Ring.

3« Verfahren

Dieses Verfahren umfaßt folgende Stufen:

(1) Umsetzung eines 2-(A-Aminomethyl)-l_i4-benzodioxan der Formel II mit einem dihalogenierten Kohlenwasserstoff der Formel

Br-(CH₂)n-Cl (VIII)

in der η = 1 oder 2 ist, um eine Verbindung der allgemeinen
Formel

zu erhalten.

(2) Reduktion der erhaltenen Verbindung der Formel IX mit einem Amin der Formel VI.

Die 2-(N-A-Aminomethyl)-l,4-benzodioxane der Formel II können aus 2-Hydroxymethyl-l,4-benzodioxan der Formel

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(χ)

hergestellt werden.

Die Verbindung/der Formel X können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, die beschrieben worden sind von J. Koo, S. Avakian und G.T. Martin in "J.A.C.S." 77, 5373 (1955) oder von V. Rosnati und F. de Marchi in "Tetrahedron" (I962), Bd. 18, Seiten 289-298.

Das Verfahren zum Erhalten von 2-(N-A-Aminomethyl)-l,4-benzodioxan der Formel II aus 2-Hydroxymethyl-l,4-benzodioxan der Formel X umfaßt die folgenden Stufen:

(1) Reaktion von 2-Hydroxymethyl-l,4-benzodioxan der.Formel VIII mit Methansulfonsaurechlorid', um das Mesylat des 2-Hydroxyraethyl-1,4-benzodioxan der Formel

(XI)

zu erhalten.

(2) Umsetzung des Mesylats der Formel XI mit Anilin oder 2-Aminopyridin, um das 2-(N-A-Aminomethyl)-l,4-benzodioxan der Formel II zu erhalten.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbin dungen der Formel I.

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Beispiel 1

Herstellung des Fumarate von 2-/fi-(Y-Diäthylaminopropyl)N-phenylaminomethyl7-l Λ- benzodioxan

a) Herstellung des Mesylats von 2-Hydroxymethyl-l,4-benzodioxan (Formel IX)

6,9 6 (0,041 Mol) 2-Hydroxymethyl-l,4-benzodioxan werden in ' 6,9 g wasserfreiem Pyridin gelöst. Die Lösung wird dann auf O⁰C gekühlt, worauf 5,61 g (0,049 Mol) Mesylchlorid tropfenweise innerhalb 20 Minuten zugegeben werden, während die Temperatur während dieser Zugabe auf O⁰C gehalten wird. Man läßt dann die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur zurückkommen und mischt sie bei dieser Temperatur während jJO Minuten. Die Mischung wird dann auf Eis gegossen, mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen der Ätherextrakte über Magnesiumsulfat wird der Äther abgedampft. 9*5 g des Mesylats werden erhalten. Das Produkt wird aus Äther umkristallisiert. Schmelzpunkt 53 bis 54°.

Analyse

# berechnet:

# gefunden: ^c 49,0 4,8 .13,25

b) Herstellung von 2-(Phenylaminomethyl)-l,4-benzodioxan (Formel II: A = Phenyl)

9,5 g des Mesylats (0,04 Mol) und 14,9 g (0,16 Mol) Anilin werden gemischt und stufenweise auf 15O°C erhitzt und diese

Temperatur während 30 Minuten aufrechterhalten. Ein Fällung des Anilinmesylats wird gebildet. Nach Abkühlen und Zugabe von 50 ml Äther wird das Anilinmesylat abfiltriert. Der Äther wird dann vom Filtrat entfernt und der Überschuß von Anilin abdestilliert. Beim Destillieren des Rückstands werden 7,4 g (Ausbeute 77 %) eines Öls erhalten, das bei 16"3°C (0,3 mm) destilliert.

, Da dieses öl nicht kristallisiert, wird es in 50 ml wasserfreiem Äthanol gelöst, wonach ein Strom trockner Chlorwasser-

A098U/1234

C	. H
49,18	4,95
49,0	4,8

stoffsäure durch die erhaltene Lösung geführt wird. Das erhaltene Hydrochlorid wird durch Umkristallisieren aus wasserfreiem Äthanol erhalten. Schmelzpunkt 191-193°C

Analyse; % berechnet:

% gefunden:

(c) Herstellung des Fumarats von 2-_i/i?-(Y-Diäthylaminopropyl)-N-phenylaminomethyl7-l,4- benzodioxan (Formel I: R* ₅, η = 2j X = H₂, A = Phenyl)

C	H	N	Cl
65,1	5,46	5,05	12,81
64,97	5,78	5,4	12,72

6 g (0,025 Mol) von 2-(Phenylaminomethyl)-l,4-benzodioxan, 1,87 g (0,048 Mol) Natriumamid und 125 ml wasserfreies Benzol werden während 15 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und dann während 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. 5,98 g (0,04 Mol) γ-Chlorpropyldiäthylamin werden dann zugegeben und die Mischung wird während 21 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung auf Eis gegossen und die Benzolphase dekantiert. Diese Benzolphase wird dann mit Hefe von 1-normaler Chlorwasserstoffsäure (50 ml) extrahiert. Die erhaltene Lösung wjrd mit Hilfe von Ammoniak alkalisch gemacht, um 6,98 g des gewünschten Amins zu ergebeni das mit Hilfe von 2,28 g Fumarsäure und 100 ml Wasser extrahiert wird. Die bei . 60⁰C erhaltene Lösung wird zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 8,44 g Fumarat erhalten werden. Schmelzpunkt 138-14O°C.

Analyse: C HN

% berechnet: 66,36 7,28 5,95

% gefunden: 66,23 7,02 6,24

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Beispiel 2 Herstellung des Hydrochloride von 2-/N-(ß-Dläthylamlnoäthyl)- N-phenyl·aminomethyl·7-l,4-benzodioxan

(Formel I: R^ = R₂ = -C ₂H,-, n= 1, X=Hq, A= Phenyl)

C	H	N	Cl
66,91	7,75	7,43	9,4
66,90	6,8ο	7,55	- 9,46

Bei Anwendung des in Beispiel 1, Abschnitt (c), beschriebenen Verfahrens, wobei ß-Chloräthyldiäthylamin anstelle von γ-Chlorpropyldiäthylamin und Chlorwasserstoffsäure anstelle von Fumarsäure verwendet werden, wird das gewünschte Hydrochlorid erhalten. Diese Verbindung schmilzt bei 145 bis 144°C nach Umkristallisieren aus Benzol.

Analyse;

% berechnet:

£> gefunden:

Beispiel 3 Herstellung des Hydrochlorids von 2-/fi-(7-Dimethylaminopropyl)- N-phenylaminomethyl7-l,4-benzodioxan

(Formel I: R ₁ = R ₂ = CH,, η = 2, X = H₂, A ='phenyl)

Bei Anwendung des in Beispiel 1, Abschnitt (c), beschriebenen Verfahrens, wobei γ-Chlorpropyldimethylamin anstelle von γ-Chlorpropyldiäthylamin und- Chlorwasserstoffsäure anstelle von Fumarsäure verwendet werden, wird das gewünschte Hydrochlorid erhalten. Diese Verbindung schmilzt bei 132 bis 134°C nach Umkristallisieren aus Aceton.

Analyse;

% berechnet:

% gefunden:

C	H	N	Cl
66,19	7,49	7,71	9,76
66,26	7,31	7,74	9,81

A098U/123A

Beispiel 4 Herstellung des Oxalats von 2-/N-(Y-Dipropylaminopropyl)-N-

phenylaminomethyl7-l· , 4-benzodioxan

(Formel I: R ₁ = R₂ = -C^H ₇, η = 2, X = H₂, A= Phenyl)

C	H	N
66,08	7,67	5,92
66,20	7,60	5,96

Unter Anwendung des in Beispiel 1, Abschnitt (c), beschriebenen Verfahrens, wobei γ-Chlorpropyldipropylamin anstelle von γ-Chlorpropyldiäthylamin und Oxalsäure anstelle von Fumarsäure verwendet werden, wird das gewünschte Qxalat erhalten. Diese Verbindung schmilzt bei I09 bis lll°C.nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und Äther.

Analyse:

% berechnet:

<f> gefunden:

Beispiel 5 Herstellung des Hydrochlorids von 2-/N-(ß-Dimethylaminoäthyl)- N-phenylaminomethyl7-l,4-benzodioxan

(Formel I: R ₁ = R ₂ = CH^, η - 1, X = H₂> A = Phenyl)

Bei Anwendung des in Beispiel 1, Abschnitt (c), beschriebenen Verfahrens, wobei ß-Chloräthyldimethylamin anstelle von γ-Chlorpropyldiäthylamin und Chlorwasserstoffsäure anstelle von Fumarsäure verwendet werden, wird das gewünschte Hydrochlorid erhalten. Diese Verbindung schmilzt bei I67 bis 17O°C nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und Methanol.

Analyse:	C	H	N	Cl
% berechnet:	65,41	7,22	8,02	10,16
% gefunden:	65,65	7,22	8,05	10,18

4098U/1 234

Beispiel 6 Herstellung des Hydrochloride von 2-/~N-(ß-Plperidinäthyl)- N-phenylaminomethyl7-l,4-benzodioxan

(Formel I: /^Rl\ = Piperidin, n=l,X = Hg, A = Phenyl)

₂
Unter Anwendung des in Beispiel 1, Abschnitt (c), beschriebenen Verfahrens, wobei N-ß-Chloräthylpiperidin anstelle von γ-Chlorpropyldiäthylamin und Chlorwasserstoffsäure anstelle von Fumarsäure verwendet werden, wird das gewünschte Hydrochlorid erhalten. Es schmilzt bei 187 bis 188°C nach Umkristallisieren aus Benzol, das eine kleine Menge Aethanol enthält.

Analyse:	C	■	H	N	Cl	η = 1,	X = H₂, A	= Phenyl
$6 berechnet:	67,94	Herstellung des Hydrochlorids von	7,51	7,20	9,U
# gefunden:	68,14	N-phenylaminomethyl7-	7,42	7,20	9,51
Beispiel 7	(Formel I: n<
		2-/N-(ß-Pyrrolidinäthyl)-
	1,4-benzodioxan
	Pyrrolidin,

Bei/Anwendung des in Beispiel 1, Abschnitt (c), verwendeten Verfahrens, wobei N-ß-Chloräthylpyrrolidin anstelle von γ-Chlorpropyldiäthylamin und Chlorwasserstoffsäure anstelle von Fumarsäure verwendet werden, wird das gewünschte Hydrochlorid erhalten. Es schmilzt bei 168 bis 170⁰C nach Umkristallisieren aus Benzol, das eine kleine Menge Äthanol enthält.

Analyse:	C	H	N	Cl
io berechnet:	67,27	7,25	7,47	9,45
$> gefunden	67,46	7,26	7,41	9,54

4098U/1234

Beispiel 8 Herstellung des Hydrochloride von 2-/N-(Äthylaminoacetyl)-N

phenylaminomethyl7-l,4-benzodioxan

(Formel I: R₁ = H, R₂ = C₃H₅, X=O, n=l,A= Phenyl)

benzodioxan

(Formel V: n¹ = 1, Hai = Cl, A = Phenyl) 1 Mol 2-(Phenylaminomethyl)-l,4-benzodioxan (Formel II) und 1,5 Mol Chloracetylchlorid werden auf Siedetemperatur während 4 Stunden in 2,4 1 Benzol erhitzt. Das Lösungsmittel und der Überschuß an Reagentien wird dann abgedampft. Der ölige Rückstand wird direkt in der folgenden Stufe weiter verwendet.

N-ghenylaminomethyl7-1,4-benzodioxan

ΙΌ g der nach Abschnitt a) dieses Beispiels erhaltenen Verbindung und 52,6 g einer 21 #igen alkoholischen Lösung von Äthylamin werden in einem Autoklaven während 24 Stunden auf 11O°C erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsmedium zur Trockene eingedampft, 75 ml von 1-normalen kaustischen Sodawerten zum Rückstand gegeben und die erhaltene Lösung wird mit Hilfe von Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird über Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand mit 100 ml wasserfreiem Äther behandelt und ein Strom trockener Chlorwasserstoffsäüre wird in die Ätherlösung bei 0⁰C eingeblasen. Ein weißer Feststoff fällt aus. Aus der Ätherphase wird eine weitere Menge des gewünschten Produkts erhalten. Durch Umkristallisieren der Feststoffe aus einer Mischung von Aceton und Methanol wird das gewünschte Produkt vom Schmelzpunkt 188 bis 189⁰C erhalten.

Analyse: C H N Cl

% berechnet: ' 62,89 6,38 7,72 9,77

% gefunden: 62,69 6,34 7,54 9,88

A098U/1234

Beispiel 9

■Herstellung des Hydrochloride von 2-/N-(Methylaminoacetyl)-

N-phenylaminomethyl·7-1^4-benzodioxan

(Formel I: R₁ = H, R₂ = CH,, X = 0, η = 1, A - Phenyl)

Diese Verbindung wird durch Aminierung von 2-^N-Chloracetyl-N-phenylaminomethyl7-l,4-benzodioxan (hergestellt nach Beispiel 8, Abschnitt a) mit Hilfe von Methylamin in der in Beispiel 8, Abschnitt b), beschriebenen Weise erhalten. Nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und Methanol schmilzt das gewünschte Produkt bei 154 bis 155°C.

Analyse:	C	H	N	Cl
$6 berechnet:	61,97	6,07	8,05	10,17
% gefunden:	61,4		8,05	9,55

Beispiel 10

des Hydrochloride
Herstellung/von 2-/N-ß-Diäthylaminopropionyl)-N-phenylamlno methyl7-l » 4-benzodioxan

(Formel I: R₁ = Rg = C₂H₅, X = 0, η = 2, A = Phenyl)

a} Herstellung von 2-^R-(ßthyX7-l,4-benzodioxan

(Formel V: n' =2, Hal = Cl, A= Phenyl)

Diese Verbindung wird wie in Beispiel 8, Abschnitt a), beschrieben hergestellt mit der Ausnahme, daß ß-Chlorpropionylchlorid anstelle von Chloracetylchlorid verwendet wird. Nach Umkristallisieren aus Petroläther (40 bis 60⁰C) schmilzt die gewünschte Verbindung bei 71 bis 72°C.

Analyse: C HN Cl

% berechnet: 65,16 5,46 4,21 10,61 % gefunden: 65,25 5,4o 4,17 10,77

A098U/1234

gropionyl^^N-phenylarninornethyl^-l^^-benzodioxan

0,2MoI der nach Abschnitt a) dieses Beispiels erhaltenen Verbindung und 1,6 Mol Diäthylamin werden in einem Autoklaven während 24 Stunden auf 110⁰C erhitzt. Unter Verwendung des in Beispiel 8, Abschnitt b), beschriebenen Verfahrens wird die gewünschte Verbindung erhalten. Sie schmilzt nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und Methanol bei 143 bis 144°C.

Analyse: ' C H N Cl

% berechnet: 65,25 7,21 6,91 8,75 # gefunden: 64,72 7,12 7,41 9

Beispiel 11 .

Herstellung des Hydrochlorids von 2-/N-(A*thylaminopropionyl)-

N-phenylaminomethyl7-l , 4-benzodioxan (Formel I: R₁ = H, R₂ = CpH,-, η =. 2, X = 0, A = Phenyl)

Diese Verbindung w°ird wie in Beispiel 10, Abschnitt a) und b), beschrieben hergestellt, wobei man eine 20 #ige alkoholische Lösung von A'thylamin anstelle von Diäthylamin verwendet. Das erhaltene Hydrochlorid schmilzt bei 163 bis 165°C nach Umkristallisieren aus Aceton, das eine kleine Menge Methanol enthält.

Analyse:	C	H	N	Cl
% berechnet:	63,73	6,68	7,43	9,4
% gefunden:	63,98	6,76	7,39	9,52

409814/1234·

234775?

Beispiel 12 Herstellung des Hydrochlorlds von 2-/N-(Methylaminopropionyl)-

N-phenylaminomethyl7-l , 4-benzodioxan

(Formel I: R₁ = H, Rg = CH,, η = 2, X = 0, A = Phenyl)

Anwendung des in Beispiel 10, Abschnitte a) und b), beschriebenen Verfahrens mit der Ausnahme, daß eine 33 #ige alkoholische Lösung von Methylamin verwendet wird, wird das gewünschte Hydrochlorid erhalten, das nach Umkristallisieren aus Aceton bei 142 bis 145°C schmilzt.

Analyse:

% berechnet; # gefunden:

Beispiel

C	H	N	Cl
62,89	6,38	7,71	9,77
62,26	6,21	7,71	9,86

Herstellung des Hydrochlorids von 2-/N-(Y-Ä*thylaminopropyl)-N

phenylaminotnethyl7-l, 4-benzodloxan

(Formel I:^c R₁ = H, R₂ = C₃H₅, η = 2, X = H₂, A = Phenyl)

-N-ghenylaminome thyl7-(Formel IX: η = 3, A = Phenyl)

3,3 g 2-Phenylaminomethyl-l,4-benzodioxan und 3 ml 1,3-Chlorbrompropan werden während 24 Stunden bei 100⁰C gerührt. Nach Entfernung des Überschusses von 1,3-Chlorbrompropan wird ein öliger Rückstand erhalten.

Das in Abschnitt a) dieses Beispiels erhaltene Produkt wird während 24 Stunden in einem Autoklaven auf 110⁰C zusammen mit einem Überschuß von Sthylamin und Äthanol erhitzt. Das Verfah ren des Beispiels 8, Abschnitt b), wird angewandt. Das erhal-

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tene Hydroohlorid schmilzt bei 114 bis 116°C nach Umkristallisieren aus Aceton.

Analyse:	C	H	N	Cl
% berechnet:	66,19	7,49	7,71	9,76
% gefunden;	65,95	7,34	7,58	9,72

Beispiel 14 Herstellung des Öxalats von 2-/N-(γ-Methylaminopropyl)-N-

phenylaminomethyi7-l>4-benzodioxan

(Formel I: R₁ = H, R₂ = CEU, X = H₂, η =2, A = Phenyl)

a) Erstes Verfahren

Diese Verbindung wird durch Umsetzen von 2-Phenylaminoinethyl-1,4-benzodioxan mit γ-Brompropylmethylamin in"Gegenwart eines Überschusses von Natriumamid hergestellt, wobei die in Abschnitt a) des Beispiels 1 beschriebene Methode angewandt wird. 0,5 Mol 2-Phenylaminomethyl.-l,4-benzodioxan und 2,5 1 Benzol werden in ein Reaktionsgefäß unter einer Stickstoffatmosphäre eingeführt. 0,95 Mol Natriumamid werden zugegeben und die Mischung wird während J5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach 0,8 Mol γ-Brompropylmethylamin schnell zugegeben werden. Nach Rühren während 1 Stunde bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung am Rückfluß erhitzt und unter Stickstoff während 21 Stunden erhitzt. Die Mischung wird dann abkühlen gelassen und auf Eis gegossen. Die erhaltene wäßrige Phase wird mit Hilfe von Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen und das Benzol abgedampft.

Der Rückstand wird mit Oxalsäure in der bekannten Welse behandelt. Das erhaltene Oxalat schmilzt bei 145 bis 148°C nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und Methanol.

0 9 8 14/1234

Analyse:	62	C	6	H	N
% berechnet:	62	,67	6	,51	6,96
% gefunden:		,3		,4	6,79
b) Zweites Verfahren

Die gleiche Verbindung wird durch Reduktion von 2-/N-(MethyI-aminopropionyl)-N-phenylarainomethyl7-l_J,4-benzodioxan mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid in Äther hergestellt. Eine Lösung von 45 g 2-/N-(MethylaminQpropionyl)-N-phenylaminomethyl7-1,4-benzodioxan in 1OÖO ml/wird tropfenweise zu einer Mischung von 500 ml Äther und 8,7 g Lithiumaluminiumhydrid bei Raumtemperatur zugegeben. Nach dieser Zugabe wird die Reaktionsmischung während 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Durch Extraktion mit Äther wird ein Produkt erhalten, das in das gewünschte Oxalat umgewandelt wird.

Beispiel 15 Herstellung des Oxalate von 2-/N-(Y-Diäthylaminopropyl)-N-

(2-pyridy1)7-1,4-benzodioxan

(Formel I: R₁ ** R₂ = C₂H₅, X = H₃, η = 2, A => 2rPyridyl)

Y^on ?Γ^ϊί²' (Formel II: A = 2-Pyridyl)

0,05 Mol a-Hydroxymethyl-l^-benzodioxanmesylat, 0,15 Mol 2-Aminopyyidin und 100 ml Xylol werden während 4,5 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen werden 100 ml j5N NaOH zugegeben und die erhaltene Mischung: mit Benzol extrahiert. Die organische Phase wird mit 200 ml 2N" Chlorwasserstoff säure gerührt. Die Ausfällung wird abfiltriert und der Rückstand des eingedampften Filtrats zu der Fällung gegeben. Das erhaltene Hydrochlorld schmilzt bei 246 bis 247°C nach Umkristallisieren aus Wasser.

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Analyse;

# berechnet:

% gefunden

	H	2347757
C	5,42	N Cl
60,32	5,48	1O,O4 12,71
60,42	9,73 12,60

Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1, Abschnitt c), beschriebenen Verfahren hergestellt. Das erhaltene Oxalat schmilzt unter Zersetzung bei I98 C.

Analyse des Oxalats ^2"(COOH)₂ + 2 HgO_7

C H N

% berechnet: 52,53 6,52 7,35 g gefunden: 52,71 6,59 7,00

Die folgenden Beispiele veranschaulichen pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der Erfindung für die Behandlung von Herzarrhythmie.

Beispiel 16

Kapsel

Aktiver Bestandteil der Formel I 100 mg

Lactose 120 mg

Reisstärke 30 mg

Maisstärke 30 mg

Kolloidale Kieselsäure 1 mg

für eine Kapsel

Beispiel 17

Tabletten

Aktiver Bestandteil der Formel I 200 mg

Kartoffelstärke 120 mg

Lactose 80 mg

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	für	Beispiel 18	2347757	30 mg
Stärke-Natriumglycollat	Pillen	15 mg
Kolloidale Kieselsäure	Kern	5 mg
Magnesiumstearat	Aktiver Bestandteil nach Formel I	4 mg
Hydroxypropylcellulose	Lactose	2 mg
S tearinsäure	Mikrokristalline Cellulose	eine Tablette
Stärke-Natriumglycollat
Kolloidale Kieselsäure
Magnesiumstearat
Deckschicht	50,0 mg
Shellac	67,5 mg
Sandarac	32,0 mg
Rizinusöl <	8,2 mg
Gummiarabicum	0,4 mg
Talkum	0,9 mg
Maisstärke
Titanoxyd	1,0 mg
Farbstoff	0,2 mg
Saccharose	0,3 mg
Weißes Wachs Carnauba-Wachs	7,0 mg
11,2 mg
1,0 mg
1,3 mg
4,0 mg
142,8 mg
0,2 mg

für eine Pille

Beispiel 19 Lösung für Perfusion

Aktiver Bestandteil der Formel I 200 mg

Wasserfreies Natriumsulfit 60 mg

Wasserfreies Natriummetabisulfit 140 mg

Natriumchlorid 1,7 mg Wasser für die Injektion ad 200 ml

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Claims

Patentansprüche

1) Derivate von 1,4-Benzodioxanen der allgemeinen Formel

in der η = 1 oder 2 ist, X zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom darstellt, R-und Rp jedes eine niedere Alkylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring bilden, mit der Maßgabe, daß R* auch Wasserstoff sein kann, und A eine Phenyl- oder 2-Pyridylgruppe ist,
sowie ihre Säureadditionssalze.

2) Derivate von 1,4-Benzodioxanen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A eine Phenylgruppe ist, sowie ihre Säureadditionssalze. ■ *

3) Derivate von 1,4-Benzodioxanen nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß X zwei Wasserstoffatome darstellt.

4) Derivate von 1,4-Benzodioxanen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Sauerstoffatom darstellt.

5) 2-^fi-(ß-Diäthylaminoäthyl)-N-phenylaminomethyl7-l,4-benzodioxan sowie ihre Säureadditionssalze.

6) 2-^fö-(γ-Diäthylaminopropyl)-N-phenylamlnomethyl7-l,4-benzo dioxan sowie ihre Säureadditionssalze. 4098U/1234

7) 2-/N-(Methylaminoacetyl)-N-phenylaminomethyl7-l#4-benzodioxan sowie ihre Säureadditionssalze.

8) 2-/N-(Methylaminopropionyl)-N-phenylaminomethyl7-l,4-benzodioxan sowie ihre Säureadditionssalze.

9) 2-/N- (Äthylaminopropionyl)-N-phenylaminomethyl7-1,4-benzodioxan sowie ihre Säureadditionssalze.

10) 2-^iJ-(ß-Dimethylaminopropionyl)-N-phenylaniinoraethyl7-lΛ-benzodioxan sowie ihre Säureadditionssalze.

11) 2-/N-(Y-Diäthylaminopropyl)-N-(2-pyridyl}7-¹*^it-^Denzodi^oxan sowie ihre Säureadditionssalze.

12) Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 11 zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Bindemittel.

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13) Verfahren zur Herstellung von Derivaten von 1,4-Benzodioxanen der allgemeinen Formel

In der η = 1 oder 2 ist, X zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom darstellt, R₁und R₂ jedes eine niedere Alkylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring bilden, mit der Maßgabe, daß R₁ auch Wasserstoff sein kann, und A eine Phenyl- oder 2-Pyridylgruppe ist,

sowie Ihre Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß ein 2-(A-Aminomethyl)-l,4-benzodioxan der allgemeinen Formel

in der A die obengenannte Bedeutung hat, entweder mit Natriumamid umgesetzt wird, um das Natriumsalz der Verbindung der Formel II zu erhalten, das dann mit einem halogenierten Amin der Formel

HaI-(CHp)_n -Hf ) .

² ⁿ Xr₂-' (in)

umgesetzt wird, in der Hai Halogen bedeutet, während n, R₁ und R₂ die obengenannten Bedeutungen haben, oder mit einem Chlorid einer halogenierten aliphatischen

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I t

1 Ϊ

- 28 -

Säure der Formel

¹-COCl (IV)

tunsetzt« in der Hai ein Halogenatom und n^f = 1 oder 2 ist, um ein 2-(N-Haloallcanoyl-N-A-aminomethyl)-i,4-benzodioxan der Formel

CO— (CHg)_n, —Hai

(V)

zu erhalten, in der Hai, n¹ und A die obengenannte Bedeutung haben, und diese Verbindung schließlich mit einem Amin der Formel

HH. . (VI)

in der R^ und R₂ die obengenannte Bedeutung haben, umsetzt, um eine Verbindung der Formel

CH₂ II.

- (CH₂)_nX

zu erhalten, in der R-, R«, n¹ und A die obengenannte Be-'deUtung haben, und die letzte Verbindung mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid reduziert wird, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin X = H₂ ist, oder eine Verbindung der Formel II mit einem dihalogenierten Kohlenwasserstoff der Formel

Br-(CH₂)_n-Cl (VIII)

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in der η = 1 oder 2 ist., umsetzt, um eine Verbindung der Formel

zu erhalten, in der η und A die genannten Bedeutungen haben, wonach diese Verbindung mit einem Amin der Formel VI umgesetzt wird,

und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditiohssalze umgewandelt werden.

Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß ein primäres Amin der Formel Hp W Rp,in der Rp die obengenannte Bedeutung hat, verwendet wird, wenn eine Verbindung der Formel I, in der R^ Wasserstoff darstellt, während Rpr eine niedere Alkylgruppe bedeutet, hergestellt werden soll.

15) Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß ein sekundäres Amin der Formel ^^1"\

in der R₁ und R die obengenannten Bedeutungen haben, mit

¹ 2
der Ausnahme, daß eines dieser Symbole keinen Wasserstoff darstellt, verwendet wird, wenn eine Verbindung der Formel I, in der R- und Rp jedes eine niedere Aikylgruppe bedeutet oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Stickstoff enthaltenen Ring bilden sollen, hergestellt werden soll.

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ORIGINAL INSPECTED