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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 1, 4-Benzodioxan-Derivate und ihrer Säureadditionssalze.
Die neuen 1, 4-Benzodioxan-Derivate werden durch die allgemeine Formel
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dargestellt, in der n = 2 oder 3 ist, Ri und R2 je eine niedere Alkylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen stickstoff-, gegebenenfalls auch sauerstoffhaltigen, heterocyclischen Ring bilden, mit der Massgabe, dass Ri auch Wasserstoff sein kann, und A eine Phenyl- oder 2-Pyridylgruppe ist.
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Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen haben interessante pharmakologische Eigenschaften.
Sie können für die Behandlung von Herzarrythmien verwendet werden.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sehr wirksam bei der Behandlung von Herzarrythmie sind.
Die Verbindungen können Eir die Behandlung von verschiedenen Herzkrankheiten benutzt werden, wie vorzeitige Herzzusammenziehungen (premature heart contractions), ventrikuläre und supraventrikuläre Tachykardie, entweder selbständig entstanden (idiopatisch) oder im Nachgang zu einer Herzerkrankung oder einer Erkrankung der Koronargefässe, Arrythmien des Herzens wegen Digitalisintoxikation, ebenso wie Flattern und Flimmern der Herzvorhöfe (Atrial fibrillation and flutter), insbesondere im Frühstadium.
Es ist bekannt (vgl. Koch-Weser, J. Arch. Int. Med., 129, [1972], S. 763), dass keine der gegenwärtig
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rig, um praktisch verwendbar zu sein (z. B. mit Lidocain, oder ihre therapeutische Wirksamkeit ist verbunden mit häufigen und gefährlichen Nebeneffekte, wie Hypotension (mit Procainamid), plötzlichem Tod, Agranulocytosis oder Idiosyncrasie.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) welche gemäss der Erfindung herstellbar sind, sind sehr wirksam, wenn sie oral angewendet werden, obwohl sie auch parenteral verabfolgt werden können. Sie haben auch eine lange Wirkungsdauer und setzen die Myocardialfunktionen nicht herab.
Bisher ist kein oral wirksames antiarrythmisches Mittel bekannt, das nicht gleichzeitig die Myocardialfunktion herabsetzt.
Die orale antiarrvthmische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel (1) wurde durch Tests an Ratten bewiesen, wobei Aconitin verwendet wurde, das vorzeitige Herzkontraktionen und den Tod der Tiere hervorruft.
Die durchgeführten Testmethoden werden nachstehend beschrieben.
Tiere männliche oder weibliche Ratten mit einem Körpergewicht von 380 bis 450 g.
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3, 12 y Aconitinnitrat/1 ml physiologische Kochsalzlösung.
Lösung der zu testenden Verbindung
0, 75% in destilliertem Wasser.
Methode
6 wahllos ausgewählte Tiere werden Sir jede zu testende Verbindung benötigt. Die Verbindung wird oral in Dosen von 75 mg/kg (1 ml einer 0, 75%igen Lösung/100 g Körpergewicht) 75 min vor der intravenösen Perfusion der Aconitinlösung verabreicht.
Kontrollgruppen von Tieren werden nur mit destilliertem Wasser (1 ml/100 g) behandelt.
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60 min nach der Verabreichung der zu testenden Verbindung werden die Tiere durch intraperitoneale
Injektionen von Pentobarbital (50 mg/kg) anästhesiert und die jugulare Vene wird freigelegt.
Ein Katheter wird in die Vene eingeführt und mit einer Abbindungsschnur befestigt. Die ECG (D n Ab- leitung) wird dann kontinuierlich aufgezeichnet. i Die Perfusion der Aconitinlösung wird 75 min nach der Verabreichung der zu testenden Verbindung be- gonnen. Das durch die Injektionsspritze verabfolgte Volumen beträgt 0, 287 ml/min, die Dosis des Aconitin- nitrats ist 0, 895'Y Imin (0, 20 bis 0, 25 y/100 g/min, entsprechend dem minimalen und maximalen Gewicht der Tiere).
Der Versuch wird abgebrochen, sobald die ersten Extrasystole erscheinen, und die Zeit, die seit Beginn der Perfusion verstrichen ist, wird notiert.
Die Ergebnisse sind als mittlere totale Dosis von Aconitin ausgedrückt, die einer Gruppe von Tieren injiziert worden ist.
Die relative Aktivität zwischen der getesteten Verbindung und der Bezugssubstanz (Lidocain, Procain- amid) wird auf folgende Weise berechnet :
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darin sind A (X) = Aktivität der getesteten Verbindung X (in %)
X = die mittlere Dosis von Aconitin In den Tieren, die mit der Verbindung X behandelt sind,
C = die mittlere Dosis von Aconitin, das unbehandelten Kontrolltieren injiziert wurde,
R = die mittlere Dosis von Aconitin, das Tieren, die mit den Vergleichssubstanzen behandelt worden sind, injiziert worden Ist.
Die folgende Tabelle zeigt die Ergebnisse der Auswertung der antiarrythmischen Aktivität bei oraler
Verabfolgung einer grossen Zahl von Säureadditionssalzen der Verbindung der Formel (1), verglichen mit der
Aktivität von Procainamid und Lidocain, zweier gut bekannter antiarrythmischer Mittel.
Tabelle
Verbindungen der Formel (1)
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Die Verbindungen der Formel (1) können oral oder parenteral verabreicht werden.
Orale Zubereitungen können in Form von Kapseln, Tabletten, Pillen u. dgl. verabreicht werden. Jede Kapsel, Tablette oder Pille kann 10 bis 200 mg einer Verbindung der Formel (1) als Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch akzeptablen Träger- und Bindemitteln enthalten,
Die parenteralen Zusammensetzungen können aus einer Lösung für die Perfusion oder für die intravenöse oder intramuskuläre Injektion bestehen. Solche Lösungen können 0, 2 bis 2 % o an Verbindung der For-
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mel (1) enthalten.
Die parenterale Zubereitung kann entweder eine Lösung sein, die direkt ; Sir die Perfusion verwendet werden kann und eine Menge des aktiven Bestandteils in den oben genannten Grenzen enthält, oder eine konzentrierte 1 bis 10% des aktiven Bestandteils enthaltende Lösung, die bei der Verabreichung an den Patienten verdünnt wird.
Die Anfangsdosierung des aktiven Bestandteils kann zwischen 200 bis 800 mg/Tag während 2 oder 3 Tagen, die Aufrechterhaltungsdosis bei etwa 25 bis 300 mg/Tag liegen.
Wenn eine einzelne Dosis ausreichend ist, um die therapeutische Wirkung zu erzielen, so liegt diese Dosis im allgemeinen zwischen 50 und 300 mg.
Der aktive Bestandteil kann gleichzeitig parenteral (z. B. durch Perfusion) und oral verabfolgt werden.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1).
In dem nachstehend beschriebenen Verfahren werden die Verbindungen der Formel g) aus2- (A-Amino- methyl) -l, 4-benzodioxan der allgemeinen Formel
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in der A die oben genannte Bedeutung hat, hergestellt.
Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der Formel (1) nach nachstehend erläutertem Verfahren hergestellt.
Das Verfahren umfasst die folgenden Stufen :
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(2) Umsetzung des Natriumsalzes der Verbindung der Formel (H) mit einem halogenierten Amin der
Formel
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R 1 und R 2 die oben genannte Bedeutung haben, um eineVerbindung der Formel (1) zu erhalten.
Die 2- (N-A-Aminomethyl) -1, 4-benzodioxane der Formel (tri) können aus 2-Hydroxymethyl-1, 4-benzodioxan der Formel
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hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (IV) können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, die beschrieben worden sind von J. Koo, S. Avaklan und G. T. Martin in"J. A. C. S." 77, [1955], S. 5373 oder von V. Rosnati und F. de Marchi h1 "Tetrahedron" [1962], Bd. 18, S. 289-298.
Das Verfahren zum erhalten von 2-(N-A-Aminomethyl)-1,4-benzodioxan der Formel (II) aus 2-Hydroxy- methyl-1, 4-benzodioxan der Formel (IV) umfasst die folgenden Stufen : (1) Reaktion von 2-Hydroxymethyl-1,4-benzodioxan der Formel (IV) mit Methansulfonsäurechlorid, um das Mesylat des 2-Hydroxymethyl-1, 4-benzodioxans der Formel
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zu erhalten.
(2) Umsetzung des Mesylats der Formel (V) mit Anilin oder 2-Aminopyridin, um das 2- {N-A-Amino- methyl) -I, 4-benzodioxan der Formel (tri) zu erhalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der Formel (I).
Beispiel 1: herstellung des Fumarats von 2-[γ-Diäthylaminopropyl)-N-phenylaminomethyl]-1, 4-benzodioxan a) Herstellung des Mesylats von 2-Hydroxymethyl-1, 4-benzodioxan (Formel (V))
6, 9 g (0, 041 Mol) 2-Hydroxymethyl-l, 4-benzodioxan werden in 6, 9 g wasserfreiem Pyridin gelöst. Die Lösung wird dann auf OOC gekühlt, worauf 5, 61 g (0, 049 Mol) Mesylchlorid tropfenweise innerhalb 20 min zugegeben werden, während die Temperatur während dieser Zugabe auf OOC gehalten wird. Man lässt dann die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur zurückkommen und mischt sie bei dieser Temperatur während 30 min. Die Mischung wird dann auf Eis gegossen, mit Äther extrahiert.
Nach dem Trocknen der Ätherextrakte über Magnesiumsulfat wird der Äther abgedampft. 9, 5 g des Mesylats werden erhalten. Das Produkt wird aus Äther umkristallisiert. Schmelzpunkt 53 bis 54 C.
Analyse :
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<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 49, <SEP> 18 <SEP> 4, <SEP> 95 <SEP> 13, <SEP> 10 <SEP> %
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 49, <SEP> 0 <SEP> 4, <SEP> 8 <SEP> 13, <SEP> 25 <SEP> %
<tb>
b) Herstellung von 2-(Phenylaminomethyl)-1,4-benzodioxan (Formel (H) : A = Phenyl)
9, 5 g des Mesylats (0, 04 Mol) und 14, 9 g (0, 16 Mol) Anilin werden gemischt und stufenweise auf 1500C erhitzt. Diese Temperatur wird während 30 min aufrechterhalten. Eine Fällung des Anilinmesyla. ts wird gebildet. Nach Abkühlen und Zugabe von 50 ml Äther wird das Anilinmesylat abfiltriert. Der Äther wird dann vom Filtrat entfernt und der Überschuss von Anilin abdestilliert.
Beim Destillieren des Rückstands werden 7, 4 g (Ausbeute 77%) eines Öls erhalten, das bei 163 C (0, 3 mm) destilliert.
Da dieses Öl nicht kristallisiert, wird es in 50 ml wasserfreiem Äthanol gelöst, wonach ein Strom trockener Chlorwasserstoffsäure durch die erhaltene Lösung geführt wird. Das erhaltene Hydrochlorid wird durch Umkristallisieren aus wasserfreiem Äthanol erhalten. Schmelzpunkt 191 bis 193 C.
Analyse :
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<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 65, <SEP> 1 <SEP> 5, <SEP> 46 <SEP> 5, <SEP> 05 <SEP> 12, <SEP> 81 <SEP> %
<tb> Gefunden: <SEP> 64,97 <SEP> 5,78 <SEP> 5,4 <SEP> 12, <SEP> 72 <SEP> % <SEP>
<tb>
e) Herstellung des Fumarats von ts von 2-[N-(γ-Diäthylaminopropyl)-N-phenylaminomethyl]-1,4- -benzodioxan (Formel (1) :
Ri = R2 ='C, n = 3, A = Phenyl)
6g (0, 025 Mol) von 2-(Phenylaminomethyl)-1,4-benzodioxan, 1,87 g (0,048 Mol) Natriumamid und 125 ml wasserfreies Benzol werden während 15 min unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und dann während 30 min unter Rückfluss erhitzt. 5, 98 g (0, 04 Mol) y-Chlorpropyldiäthylamin werden dann zugegeben und die Mischung wird während 21 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkuhlen wird die Reaktionsmischung auf Eis gegossen und die Benzolphase dekantiert. Diese Benzolphase wird dann mit Hilfe von 1-normaler Chlorwas-
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6, 98 g des gewünschten Amins zu ergeben, das mit Hilfe von 2, 28 g Fumarsäure und 100 ml Wasser extrahiert wird. Die bei 600C erhaltene Lösung wird zur Trockne eingedampft.
Der erhaltene Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 8, 44 g Fumarat erhalten werden. Schmelzpunkt 138 bis 1400C.
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<tb>
<tb> :C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 66,36 <SEP> 7,28 <SEP> 5,95 <SEP> %
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 66, <SEP> 23 <SEP> 7, <SEP> 02 <SEP> 6, <SEP> 24 <SEP> % <SEP>
<tb>
B beispiel 2: Herstellung des Hydrochlorids von 2-[ss-Diäthylaminoäthyl)-N-phenylamino- methyl]-1, 4-benzodioxan
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: Eamin an Stelle von γ-Chlorpropyldiäthylamin und Chlorwasserstoffsäure an Stelle von Fumarsäure verwendet werden, wird das gewünschte Hydrochlorid erhalten. Diese Verbindung schmilzt bei 143 bis 1440C nach Umkristallisieren aus Benzol.
Analyse :
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<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 66,91 <SEP> 7, <SEP> 75 <SEP> 7, <SEP> 43 <SEP> 9, <SEP> 4 <SEP> %
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 66,90 <SEP> 6,80 <SEP> 7,55 <SEP> 9,46 <SEP> %
<tb>
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eispiel 3 : Herstellung des Hydrochlorids von 2- [N- ('y-Dimethylaminopropyl)-N-phenyl-thylamin an Stelle von γ-Chlorpropyldiäthylamin und Chlorwasserstoffsäure an Stelle von Fumarsäure verwendet werden, wird das gewünschte Hydrochlorid erhalten. Diese Verbindung schmilzt bei 132 bis 1340C nach Umkristallisieren aus Aceton.
Analyse :
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<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb> Berechnet <SEP> ; <SEP> 66,19 <SEP> 7,49 <SEP> 7,71 <SEP> 9,76 <SEP> %
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 66, <SEP> 26 <SEP> 7, <SEP> 31 <SEP> 7, <SEP> 74 <SEP> 9, <SEP> 81 <SEP> % <SEP>
<tb>
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4 : Herstellung des Oxalats von 2- [N- (y-Dipropylaminopropyl)-N-phenyl-aminomethyl]-l, 4-benzodioxan (Formel (I): R1 = R2 = -C3 H7, n = 3, A = Phenyl)
Unter Anwendung des in Beispiel 1, Abschnitte), beschriebenen Verfahrens, wobei Y-Chlorpropyldi- propylamin anstelle von γ-Chlorpropyldiäthylamin und Oxalsäure an Stelle von Fumarsäure verwendet werden, wird das gewünschte Oxalat erhalten. Diese Verbindung schmilzt bei 109 bis 1110C nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und Äther.
Analyse :
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<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 66, <SEP> 08 <SEP> 7, <SEP> 67 <SEP> 5, <SEP> 92 <SEP> %
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 66,20 <SEP> 7,60 <SEP> 5,96 <SEP> %
<tb>
EMI5.9
det werden, wird das gewünschte Hydrochlorid erhalten. Diese Verbindung schmilzt bei 167 bis 1700C nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und Methanol.
Analyse :
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<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 65, <SEP> 41 <SEP> 7, <SEP> 22 <SEP> 8, <SEP> 02 <SEP> 10, <SEP> 16 <SEP> %
<tb> Gefunden: <SEP> 65,65 <SEP> 7,22 <SEP> 8,05 <SEP> 10,18 <SEP> %
<tb>
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wendet werden, wird das gewünschte Hydrochlorid erhalten. Es schmilzt bei 187 bis 1880C nach Umkristallisieren aus Benzol, das eine kleine Menge Äthanol enthält.
Analyse :
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<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 67,94 <SEP> 7, <SEP> 51 <SEP> 7, <SEP> 20 <SEP> 9, <SEP> 11 <SEP> %
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 68, <SEP> 14 <SEP> 7, <SEP> 42 <SEP> 7, <SEP> 20 <SEP> 9, <SEP> 31 <SEP> % <SEP>
<tb>
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EMI6.7
din an Stelle von γ-Chlorpropyldiäthylamin und Chlorwasserstoffsäure an Stelle von Fumarsäure verwendet werden, wird das gewünschte Hydrochlorid erhalten. Es schmilzt bei 168 bis 1700C nach Umkristallisieren aus Benzol, das eine kleine Menge Äthanol enthält.
Analyse :
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<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 67, <SEP> 27 <SEP> 7, <SEP> 25 <SEP> 7, <SEP> 47 <SEP> 9, <SEP> 45 <SEP> %
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 67, <SEP> 46 <SEP> 7, <SEP> 26 <SEP> 7, <SEP> 41 <SEP> 9, <SEP> 54 <SEP> %
<tb>
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8 : HerstellungdesHydrochloridsvon2-EN- (y-Äthylaminopropyl)-N-phenyl-aminomethyl]-1, 4-benzodioxan (Formel (1) : Ri = H, R2 = C2H5, n = 3, A = Phenyl)
Unter Anwendung des in Beispiel 1, Abschnitt c) beschriebenen Verfahrens, wobei γ-chlorpropyläthyl- amin an Stelle von y-Chlorpropyldläthylamin und Chlorwasserstoffsäure an Stelle von Fumarsäure verwendet werden, wird das gewünschte Hydrochlorid erhalten.
Die Verbindung schmilzt bei 114 bis 116 C nach Umkristallisieren aus Aceton.
Analyse :
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<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 66, <SEP> 19 <SEP> 7, <SEP> 49 <SEP> 7, <SEP> 71 <SEP> 9, <SEP> 76 <SEP> % <SEP>
<tb> Gefunden: <SEP> 65,95 <SEP> 7,34 <SEP> 7,58 <SEP> 9,72 <SEP> %
<tb>
EMI6.11
9 : Haminomethyl]-1,4-benzodioxan (Formel (I) :
R 1 = H, R2 = Chug, n = 3, A = Phenyl)
Diese Verbindung wird durch Umsetzen von 2-Phenylaminomethyl-1,4-benzodioxan mit y-Brompropyl- methylamin in Gegenwart eines Überschusses von Natriumamid hergestellt, wobei die in Abschnitt c) des Beispiels 1 beschriebene Methode angewendet wird. 0,5 Mol 2-phenylaminomethyl-1,4-benzodioxan und 2, 51 Benzol werden in ein Reaktionsgefäss unter einer Stickstoffatmosphäre eingeführt. 0,95 Mol natriumamid werden zugegeben und die Mischung wird während 3 h bei Raumtemperatur gerührt, wonach 0, 8 Mol Y-Brompropylmethylamin schnell zugegeben werden. Nach Rühren während 1 h bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung unter Rückfluss erhitzt und unter Stickstoff während 21 h erhitzt. Die Mischung wird dann abkühlen gelassen und auf Eis gegossen.
Die erhaltene wässerige Phase wird mit Hilfe vonBenzol extrahiert.
Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen und das Benzol abgedampft.
Der Rückstand wird mit Oxalsäure in der bekannten Weise behandelt. Das erhaltene Oxalat schmilzt bei 145 bis 148 C nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und Methanol.
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<tb>
<tb> :C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 62, <SEP> 67 <SEP> 6, <SEP> 51 <SEP> 6, <SEP> 96 <SEP> %
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 62, <SEP> 3 <SEP> 6, <SEP> 4 <SEP> 6,79 <SEP> %
<tb>
Beispiel 10: Herstellung des Oxalats von 2-[N-(γ-Diäthylaminopropyl)-N-(2-pyridyl)- - aminomethyl]-1, 4-benzodioxan
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: Rgegeben. Das erhaltene Hydrochlorid schmilzt bei 246 bis 247 C nach Umkristallisieren aus Wasser.
Analyse :
EMI7.4
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 60, <SEP> 32 <SEP> 5, <SEP> 42 <SEP> 10, <SEP> 04 <SEP> 12, <SEP> 71 <SEP> % <SEP>
<tb> Gefunden: <SEP> 60,42 <SEP> 5,48 <SEP> 9,73 <SEP> 12,60 <SEP> %
<tb>
EMI7.5
[N- (y-Diathylammopropyl)-N- (2-Ryridyl)-- aminomethyl]-1, 4-benzodioxan
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1, Abschnitt c), beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei an Stelle von Fumarsäure Oxalsäure eingesetzt wird. Das erhaltene Oxalat schmilzt unter Zersetzung bei 198 C.
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