AT336599B

AT336599B - Verfahren zur herstellung von neuen 2-aminoindan-derivaten

Info

Publication number: AT336599B
Application number: AT512375A
Authority: AT
Original assignee: Christiaens Sa A
Priority date: 1973-03-01
Filing date: 1975-07-03
Publication date: 1977-05-10
Also published as: ATA512375A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Aminoindan-Derivaten der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in welcher n = 2,3 oder 4 ist, die Gruppe (CH2)n gerade oder verzweigt ist, in der ein oder mehrere Wasserstoffatome durch einen Hydroxylrest ersetzt sein können,    Ri   einen Alkyl-oder Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder einen Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 3 C-Atomen und A einen unsubstituierten Phenylrest oder einen wenigstens durch eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Alkoxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe substituierten Phenylrest bedeutet, sowie der Additionssalze mit einer Säure. 



   Beispiele für bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind :   N-Phenyl-N-(&gamma;-äthylaminopropyl)-2-aminoindan   sowie sein Mono-und Dihydrochlorid 
 EMI1.2 
 n = 3] ;[Formel   (I) :   A = Phenyl, Ri =   Cl hun   =   31 ;   N-Phenyl-N- (ss-äthylaminoäthyl)-2-aminoindanmonohydrochlorid [Formel (I) : A    = Phenyl, R -C2 H5, n = 2] ;   
 EMI1.3 
 :[Formel   (I) :   A = Phenyl,   R,   = C2H4OH n =   3] ;   N-Phenyl-N-   (&gamma;-propargylaminopropyl)-2-aminoindanoxalat   [Formel   (I) :   A = Phenyl,    Rl   = Propargyl, n = 3] ;

   N-Phenyl-N-   (&gamma;-allylaminopropyl)-2-aminoindanhydrochlorid   
 EMI1.4 
   [FormN-Phenyl-N-(&gamma;-isopropylaminopropyl)-2-aminoindanhydrochlorid     fFormel (I) :   A = Phenyl, R = Isopropyl, n =   3].   



   Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sehr wirksam bei der Behandlung von Herzarrhythmie sind. 



   Die Verbindungen können für die Behandlung von verschiedenen Herzkrankheiten benutzt werden, wie vorzeitige Herzzusammenziehungen, ventrikulare und supraventrikulare Tachykardie, entweder selbständig entstanden (idiopathisch) oder im Nachgang zu einer Herzerkrankung oder einer Erkrankung der Koronargefässe, Arrhythmien des Herzens wegen Digitalsintoxikation, ebenso wie Flattern und Flimmern der Herzvorhöfe, insbesondere im Frühstadium. 



   Es ist bekannt (vgl. Koch-Weser, J. Arch. Int. Med., 129   [1972]   S. 763), dass keine der gegenwärtig   verfügbaren antiarrhythmischen Mittel   für die Prophylaxe von Tachykardien und Herzflattern mit ventrikularem Ursprung befriedigend sind. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   Die orale Wirksamkeit der   bekannten antiarrhythmischenMittel,   wie z. B.   Procainamid oder Lidocain,   ist entweder zu kurz, was zu vielen   Tag- und Nachtverabreichungen   (z. B. mit Procainamid) führt oder zu niedrig, um praktisch verwendbar zu sein (z. B. mit Lidocain), oder ihre therapeutische Wirksamkeit ist verbunden mit häufigen und gefährlichen Nebeneffekte, wie Hypotension (mit Procainamid), plötzlichem
Tod, Agranulocytosis oder Idiosyncrasie. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind sehr wirksam, wenn sie oral angewendet werden, obwohl sie auch parenteral verabfolgt werden können. Sie haben auch eine lange Wirkungsdauer und setzen die Myocardialfunktionen nicht herab. 



   Bisher war kein oral wirksames antiarrhythmisches Mittel bekannt, das nicht gleichzeitig die Myocar- dialfunktion herabsetzt. 



   Die orale antiarrhythmische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel (I) wurde durch Tests an Ratten bewiesen, wobei Aconitin verwendet wurde, das vorzeitige Herzkontraktionen und den Tod der Tiere hervor- ruft. 



   Die durchgeführten Testmethoden werden nachstehend beschrieben. 



   Tiere
Männliche oder weibliche Ratten mit einem Körpergewicht von 380 bis 450 g. 



   Aconitinlösung   3, 12 v Aconitinnitrat/1 ml   physiologischer Kochsalzlösung. 



   Lösung der zu testenden Verbindung
0,75% in destilliertem Wasser. 



   Methode
6 wahllos ausgewählte Tiere werden für jede zu testende Verbindung benötigt. Die Verbindung wird oral in Dosen von 75 mg/kg   (1   ml einer 0,   75%igen Lösung/l00   g Körpergewicht) 75 min vor der intravenösen Perfusion der Aconitinlösung verabreicht. 



   Kontrollgruppen von Tieren werden nur mit destilliertem Wasser   (1     ml/100   g) behandelt. 



   60 min nach der Verabreichung der zu testenden Verbindung werden die Tiere durch intraperitoneale Injektion von Pentobarbital (50 mg/kg) anästhesiert und die jugulare Vene wird freigelegt. 



   Ein Katheter wird in die Vene eingeführt und mit einer Abbindungsschnur befestigt. Das EKG (D II Ableitung) wird dann kontinuierlich aufgezeichnet. 



   Die Perfusion der Aconitinlösung wird 75 min nach der Verabreichung der zu testenden Verbindung begonnen. Das durch die Injektionsspritze verabfolgte Volumen beträgt 0,287 ml/min, die Dosis des Aconitinnitrats ist 0,   895'Y/min   (0,20 bis 0, 24 y/100 g/min, entsprechend dem minimalen und maximalen Gewicht der Tiere). 



   Der Versuch wird abgebrochen, sobald die ersten Extrasystole erscheinen und die Zeit, die seit Beginn der Perfusion verstrichen ist, wird notiert. 



   Die Ergebnisse sind als mittlere totale Dosis von Aconitin ausgedrückt, die einer Gruppe von Tieren injiziert worden ist. 



   Die relative Aktivität zwischen der getesteten Verbindung und der Bezugssubstanz   (Lidocain,   Procainamid) wird auf folgende Weise berechnet : 
 EMI2.1 
 darin sind
A (x) = Aktivität der getesteten Verbindung X (in %)
X = die mittlere Dosis von Aconitin in den Tieren, die mit der Verbindung X behandelt sind
C = die mittlere Dosis von Aconitin, das unbehandelten Kontrolltiere injiziert wurde
R = die mittlere Dosis von Aconlün, das Tieren, die mit den Vergleichssubstanzen behandelt wor- den sind, injiziert worden ist. 



   Die folgende Tabelle zeigt die Ergebnisse der Auswertung der antiarrhythmischen Aktivität bei oraler Verabfolgung einer grossen Zahl von Säureadditionssalzen der Verbindung der Formel (I), verglichen mit der Aktivität von Procainamid und   Lidocain,   zweier gut bekannter antiarrhythmischer Mittel.

   

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 in zwei Stufen einer Aminoalkylierungsreaktion unterwirft, wobei in der ersten Stufe ein   2-Aminoindanderi-   vat der Formel (II) mit einem Bromchloralkan der Formel 
 EMI4.2 
 
 EMI4.3 
 
 EMI4.4 
 (CH2) Cl (m)falls ohne dass dieses isoliert wird, mit einem primären Amin der Formel 
 EMI4.5 
 in welcher    R   die oben angegebene Bedeutung hat, umgesetzt wird, und man gegebenenfalls das 2-Aminoindanderivat der Formel (I) mit einer Säure in ein Additionssalz umwandelt. 



   Die als Ausgangsprodukte eingesetzten Verbindungen der Formel (II) können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden :
1. Methode
Es werden folgende Stufen durchgeführt :
1. Umsetzung eines   2-Keto-3-cyanoindans   der Formel 
 EMI4.6 
 mit Anilin, einem substituierten Anilin oder 2-Aminopyridin (wie in J. C. S.   [1961],   S. 178 beschrieben) zu einem   2-Phenyl- (oder Pyridyl)-amino-3-eyanoindan   der Formel 
 EMI4.7 
 
2. Reduktion des 2-Phenyl (oder 2-Pyridyl)-amino-2-cyanoindans (VII) zu einer Verbindung der Formel (II) durch die   Bouvault- Blanc- Methode.   



   2. Methode
Diese Methode umfasst die Reaktion des Esters von Methansulfonsäure und 2-Indanol der Formel 
 EMI4.8 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 mit Anilin, einem substituierten Anilin oder   2-Pyridin.   



   3. Methode
Diese Methode umfasst die folgenden 2 Stufen :
1. Reaktion von 2-Indanon der Formel 
 EMI5.1 
 mit Anilin, einem substituierten Anilin oder 2-Pyridin zu einem N-Phenyl- (oder   2-Pyridyl)-2-iminoindan   der Formel 
 EMI5.2 
 2. Reduktion des N-Phenyl- (oder   2-Pyridyl)-2-iminoindans   mit Hilfe von Natriumborhydrid. 



  In den verschiedenen Formeln (II) bis (X) haben die Substituenten die oben genannten Bedeutungen. 



  Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. 



    Beispiel 1 : Herstellung von N-Phenyl-N- (y-äthylaminopropyl)-2-aminoindan    sowie seines Mono-und Dihydrochlorids [Formel   (I) :   A = Phenyl, Ri =   CHg, n   =   3].   



    A)   Herstellung von   N-Phenyl-N- (Y-chlorpropyl)-2-aminoindanhydrochlorid   [Formel   (IV) :   A = Phenyl, n = 31. 



  Eine Mischung aus : 
5 g N-Phenyl-2-aminoindan,
10   cm     1- Brom-3-chlorpropan,  
20   cm   Isopropanol,
8,   3 g Natriumcarbonat   
 EMI5.3 
 unterMischung wird mittels   CH2C12   extrahiert. 



   Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abgedampft. 



   Das erhaltene Öl wird in Äthylacetat aufgenommen. Die Lösung wird mit einem Strom trockenem Chlorwasserstoff gesättigt, wobei 4, 7 g eines weissen Feststoffs erhalten werden. Schmelzpunkt : 132 bis 1370C. 



  Ausbeute : 61%. 



   Analyse : 
 EMI5.4 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb> berechnet <SEP> 67, <SEP> 07 <SEP> 6, <SEP> 58 <SEP> 4, <SEP> 34 <SEP> 21, <SEP> 99% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> 67, <SEP> 16 <SEP> 6, <SEP> 50 <SEP> 4, <SEP> 48 <SEP> 21, <SEP> 88% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI5.5 
 und seinem Dihydrochlorid
6, 44 g   N-Phenyl-N- ('y-chlorpropyl)-2-aminoindan,   47 ml einer Lösung von Äthylamin in Alkohol   (15, 3 g/100   ml) und 50 ml Äthanol werden in einem Autoklaven während 24 h bei   1000C   erhitzt. Nach Abkühlen werden die flüchtigen Materialien entfernt und der Rückstand wird mit Wasser behandelt und alkalisch gemacht   (pH   11). Das Produkt wird mit Benzol extrahiert, gewaschen und getrocknet.

   Wenn das Benzol entfernt wird, wird ein öliger Rückstand (dies ist die freie Base) erhalten, zu dem 1 N Chlorwasserstoffsäure zugegeben wird. Diese wässerige Mischung wird mit Dichlormethan extrahiert. 



     3, 3   g des gewünschten Dihydrochlorids werden erhalten. Dieses Produkt schmilzt bei 239 bis 240 C nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Aceton. 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 



  Analyse des Dihydrochlorids 
 EMI6.1 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb> berechnet <SEP> 65, <SEP> 39 <SEP> 7, <SEP> 68 <SEP> 7, <SEP> 61 <SEP> 19, <SEP> 3 <SEP> %
<tb> gefunden <SEP> 65, <SEP> 21 <SEP> 7, <SEP> 71 <SEP> 7, <SEP> 63 <SEP> 19, <SEP> 18% <SEP> 
<tb> 
 
C) Herstellung des Monohydrochlorids von   N-Phenyl-N-(&gamma;-äthylaminopropyl)-2-aminoindan  
Diese Verbindung wird nach der selben Methode erhalten wie bei Herstellung des Dihydrochlorids, mit der Ausnahme, dass der pH-Wert der sauren wässerigen Lösung auf 6 eingestellt wird. Das nach Umkristallisieren aus Methyläthylketon erhaltene Produkt schmilzt bei 138 bis 139 C. 



   Analyse : 
 EMI6.2 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> 72, <SEP> 59 <SEP> 8, <SEP> 23 <SEP> 8, <SEP> 47% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> 72,78 <SEP> 7,90 <SEP> 8,51%
<tb> 
   Beispiel 2: Herstellung des Monohydrochlorids von N-Phenyl-N-(&gamma;-methylaminopropy l) -2, -aminoindans    [Formel   (I) :   A = Phenyl, R = CH , n =   3].   



     N-Phenyl-N-(&gamma;-chlorpropyl)-2-aminoindan (erhalten   wie in Beispiel 1, Abschnitt A) wird mit Methylamin, wie in Beispiel 1 Abschnitt B beschrieben, umgesetzt, wobei das Hydrochlorid in der in Beispiel 1, Abschnitt C, beschriebenen Weise hergestellt wird und bei 181 bis 1830C schmilzt nach Umkristallisierung aus Isopropanol. 



   Analyse : 
 EMI6.3 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> 72, <SEP> 01 <SEP> 7,95 <SEP> 8, <SEP> 84%
<tb> gefunden <SEP> 71, <SEP> 09 <SEP> 7, <SEP> 75 <SEP> 8, <SEP> 85% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI6.4 
 
Diese Verbindung wird in der in Beispiel 2 beschriebenen Weise erhalten, mit der Ausnahme, dass Propylamin an Stelle von Methylamin verwendet wird, und schmilzt bei 1540C nach Umkristallisierung aus Isopropanol. 



   Analyse : 
 EMI6.5 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> 73, <SEP> 12 <SEP> 8, <SEP> 48 <SEP> 8, <SEP> 12% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> 73, <SEP> 20 <SEP> 8, <SEP> 20 <SEP> 8, <SEP> 10% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI6.6 
 
Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, mit der Ausnahme, dass   1-Brom-2-chloräthan   an Stelle von   1-Brom-3-chlorpropan   verwendet wird. Nach Umkristallisieren aus Wasser oder Äthylalkohol schmilzt das erhaltene Produkt bei 178 bis   ISOOC.   



   Analyse : 
 EMI6.7 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb> berechnet <SEP> 72, <SEP> 01 <SEP> 7, <SEP> 95 <SEP> 8, <SEP> 83 <SEP> 11, <SEP> 19% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> 71,8 <SEP> 7, <SEP> 8 <SEP> 8, <SEP> 63 <SEP> 11, <SEP> 0 <SEP> %
<tb> 
   Beispiel 5 : Herstellung von N-Phenyl-N-(#-äthylaminobutyl)-2-amino-   indanmonohydrochlorid [Formel(I):A=phenyl,R1=C2H5,n=4]. 



   Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, mit der Ausnahme, dass   1-Brom-4-chlorbutan   an Stelle von l-Brom-3-chlorpropan verwendet wird. Dieses Produkt schmilzt bei 158 bis 160 C, nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methyläthylketon und Methanol. 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 



  Analyse : 
 EMI7.1 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb> berechnet <SEP> 73, <SEP> 18 <SEP> 8, <SEP> 47 <SEP> 8, <SEP> 12 <SEP> 10, <SEP> 28% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> 72, <SEP> 70 <SEP> 8, <SEP> 56 <SEP> 8, <SEP> 30 <SEP> 10, <SEP> 20% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI7.2 
 Stelle von   Äthylamin   verwendet wird, wird das Monohydrochlorid der gewünschten Verbindung erhalten, das bei 113 bis 1140C nach Umkristallisieren aus   Äthylacetat   schmilzt. 



   Analyse : 
 EMI7.3 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb> berechnet <SEP> 74, <SEP> 03 <SEP> 8, <SEP> 19 <SEP> 7, <SEP> 85 <SEP> 9, <SEP> 93% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> 73, <SEP> 74 <SEP> 8, <SEP> 09 <SEP> 7, <SEP> 82 <SEP> 9, <SEP> 76% <SEP> 
<tb> 
   Beispiel 7: herstellung von N-phenyl-N-(ss-methyl-&gamma;-äthylaminopropyl)- - 2-aminoindanhydrochlorid    
 EMI7.4 
 
Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1, Abschnitt A, beschriebenen Weise hergestellt, wobei   l-Brom-Z-methyl-S-chlorpropan   verwendet wird. Das Produkt wird durch Umwandlung in sein Picrat gereinigt. Schmelzpunkt 150 bis   1520C.   



   Analyse : 
 EMI7.5 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb> berechnet <SEP> 56, <SEP> 76 <SEP> 4, <SEP> 76 <SEP> 10, <SEP> 6 <SEP> 6, <SEP> 70% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> 56, <SEP> 64 <SEP> 4, <SEP> 71 <SEP> 10, <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 71% <SEP> 
<tb> 
 
Durch Behandeln des   Pierats   mit Ammoniak wird die freie Base als Öl erhalten, das in der folgenden Stufe verwendet werden kann. 



     B)   Herstellung von   N-Phenyl-N-     (ss-methyl-&gamma;-äthylaminopropyl)-2-aminoindan  
Eine Mischung von 5 g   N-Phenyl-N- ('y-chlor-ss-methylpropyl)-2-aminoindan, 29, 8   ml einer Lösung von   Äthylamin   in Äthanol (20 g/100 ml) und 150 ml Äthanol wird während 24 h in einem Autoklaven bei einer Temperatur von 1000C erhitzt. Nach Abkühlen und Abdampfen wird der Rückstand mit 100 ml 0, 1 N NaOH behandelt und mit Benzol extrahiert. Nach Abdampfen wird der ölige Rückstand mit 100 ml 2 N Chlorwasserstoffsäure behandelt. Die erhaltene Mischung wird mit Benzol extrahiert und die saure Phase auf PH 6 gebracht und mit Dichlormethan extrahiert. Nach Abdampfen wird das Öl aus   Äthylacetat   umkristallisiert. 



  Schmelzpunkt 137 bis 138 C. 



   Analyse : 
 EMI7.6 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb> berechnet <SEP> 73, <SEP> 12 <SEP> 8, <SEP> 47 <SEP> 8, <SEP> 12 <SEP> 10, <SEP> 28% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> 73, <SEP> 23 <SEP> 8, <SEP> 34 <SEP> 8, <SEP> 03 <SEP> 10, <SEP> 35% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI7.7 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 
 EMI8.2 
 
<tb> 
<tb> s <SEP> pie <SEP> 1 <SEP> 8 <SEP> : <SEP> Herstellung <SEP> von <SEP> N- <SEP> Phenyl- <SEP> N- <SEP> ('Y-hydroxyäthylaminopropyl) <SEP> -2-C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb> berechnet <SEP> 69, <SEP> 24 <SEP> 7, <SEP> 84 <SEP> 8, <SEP> 07 <SEP> 10, <SEP> 22% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> 69, <SEP> 03 <SEP> 7, <SEP> 70 <SEP> 7, <SEP> 98 <SEP> 10, <SEP> 08% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI8.3 
 an Stelle von Methylamin verwendet wird. Das Oxalat schmilzt bei 194 bis 1980C nach Umkristallisieren aus Methanol. 



   Analyse : 
 EMI8.4 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> 70, <SEP> 03 <SEP> 6, <SEP> 64 <SEP> 7, <SEP> 1 <SEP> %
<tb> gefunden <SEP> 70, <SEP> 28 <SEP> 6, <SEP> 31 <SEP> 6, <SEP> 87% <SEP> 
<tb> 
   Beispiel 10: Herstellung von N-Phenyl-N-(&gamma;-allylaminopropy)-2-   - aminoindanhydrochlorid   [Formel (1) : A =   Phenyl,   R =   Allyl, n =   3]  
Diese Verbindung wird hergestellt unter Anwendung der in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren, mit der Ausnahme, dass Allylamin an Stelle von Methylamin verwendet wird, wobei ein kristalliner Rückstand mit Schmelzpunkt 141 bis 1430C (Hydrochlorid) erhalten wird, der nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 146 bis   1480 C schmilzt.   



   Analyse : 
 EMI8.5 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb> berechnet <SEP> 73, <SEP> 55 <SEP> 7, <SEP> 94 <SEP> 8, <SEP> 17 <SEP> 10, <SEP> 34% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> 73, <SEP> 71 <SEP> 7, <SEP> 98 <SEP> 8, <SEP> 30 <SEP> 10, <SEP> 37% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI8.6 
 
11 : Herstellung von N-Phenyl-N- (y-tert. butylaminopropyl)-- 2-aminoindanhydrochlorid [Formel   (I) :   A = Phenyl,    Rl   = tert. butyl, n = 31 Diese Verbindung wird wie in Beispiel 2 hergestellt, wobei tert. Butylamin verwendet wird.

   Umkri- 
 EMI8.7 
 Analyse : 
 EMI8.8 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb> berechnet <SEP> 73, <SEP> 61 <SEP> 8, <SEP> 70 <SEP> 7, <SEP> 81 <SEP> 9, <SEP> 88% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> 73, <SEP> 75 <SEP> 8, <SEP> 78 <SEP> 8, <SEP> 10 <SEP> 10, <SEP> 1 <SEP> % <SEP> 
<tb> 
 
 EMI8.9 
    12 : Herstellung von 2- [N- (ss-Hydroxy-y-äthylaminopropyl)-N-M   h bei 90 bis 950C erhitzt. 



   Die Mischung wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Äthylacetat und Methylalkohol umkristallisiert. Schmelzpunkt 170 bis   171 C.   



   Analyse : 
 EMI8.10 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb> berechnet <SEP> 63, <SEP> 9 <SEP> 6, <SEP> 26 <SEP> 4, <SEP> 14 <SEP> 20, <SEP> 9% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> 64, <SEP> 03 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 4, <SEP> 2 <SEP> 20, <SEP> 6% <SEP> 
<tb> 
 B) Herstellung des gewünschten sekundären Amins 
 EMI8.11 
 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 [N- (Y-Chlor-ss-hydroxypropyl)-N-phenyI]-äminoindan werden währendPlattenehromatographietest, dass fast kein Ausgangsprodukt zurückgeblieben ist. Die Lösungsmittel werden vom Reaktionsmedium abgedampft, der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und mit Hilfe von Natriumhydroxyd alkalisch gemacht.

   Die Mischung wird dann mit   CH2Cl2     extrahiert,   gewaschen und die organische 
 EMI9.1 
 Rückstand wird mit HCI behandelt, um das Hydrochlorid herzustellen, das aus einer Mischung von Äthylacetat und Methanol umkristallisiert wird, um das gewünschte Hydrochlorid zu ergeben. Schmelzpunkt 137 bis   138 C.   



   Analyse : 
 EMI9.2 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb> berechnet <SEP> 69, <SEP> 24 <SEP> 7, <SEP> 84 <SEP> 8, <SEP> 08 <SEP> 10, <SEP> 22% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> 68, <SEP> 96 <SEP> 7, <SEP> 67 <SEP> 7,90 <SEP> 10, <SEP> 5 <SEP> %
<tb> 
   Beispiel 13: Herstellung von 2-[N-(&gamma;-Butylaminopropyl)-N-phenyl]-   - aminoindanhydrochlorid [Formel   (I) : A =   Phenyl,   R1   =   C 4H 9'n = 3]  
Diese Verbindung wird in der in Beispiel 2 beschriebenen Weise hergestellt, mit der Ausnahme, dass n-Butylamin an Stelle von Methylamin verwendet wird. 



   Das erhaltene Hydrochlorid wird aus Aceton umkristallisiert. Schmelzpunkt 93 bis   950C.   



   Analyse : 
 EMI9.3 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb> berechnet <SEP> 73, <SEP> 61 <SEP> 8, <SEP> 70 <SEP> 7, <SEP> 80 <SEP> 9, <SEP> 88% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> 73 <SEP> 8, <SEP> 50 <SEP> 7, <SEP> 9 <SEP> 10, <SEP> 14% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI9.4 
 
Diese Verbindung wird in der in Beispiel 2 beschriebenen Weise hergestellt, mit der Ausnahme, dass Isopropylamin an Stelle von Methylamin verwendet wird. Das erhaltene Hydrochlorid wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Schmelzpunkt 140 bis    1410C.   



   Analyse : 
 EMI9.5 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb> berechnet <SEP> 73, <SEP> 12 <SEP> 8, <SEP> 47 <SEP> 8, <SEP> 12 <SEP> 10, <SEP> 28% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> 72, <SEP> 91 <SEP> 8, <SEP> 30 <SEP> 8, <SEP> 17 <SEP> 10, <SEP> 40% <SEP> 
<tb>

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Aminoindanderivaten des 2-Aminoindans der allgemeinen Formel EMI9.6 : n welcher n = 2,3 oder 4 ist, die Gruppe (CH gerade oder verzweigt ist, in der ein oder mehrere Was- EMI9.7 R1Phenylrest oder einen wenigstens durch eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Alkoxygruppe, eine Hy- iroxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe substituierten Phenylrest bedeutet sowie der Additionssalze lze mit einer Säure, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Amioindanderivat der Formel <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 in zwei Stufen einer Aminoalkylierungsreaktion unterwirft, wobei in der ersten Stufe ein 2-Aminoindanderi- vat der Formel (n)

mit einem Bromehloralkan der Formel Br (CH2)nCl,(III) in welcher n = 2,3 oder 4 ist, unter Bildung eines 2-(Chloralkylamino)-indanderivats der Formel EMI10.2 umgesetzt wird, und in der zweiten Stufe das 2- (Chlora1kylamino) -indanderivat der Formel (IV), gegebenenfalls ohne dass dieses isoliert wird, mit einem primären Amin der Formel EMI10.3 in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat, umgesetzt wird, und man gegebenenfalls das 2-Aminoindanderivat der Formel (I) mit einer Säure in ein Additionssalz umwandelt.