AT330163B - Verfahren zur herstellung neuer derivate des 2-aminoindans - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer derivate des 2-aminoindansInfo
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Description
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ist entweder zu kurz, was zu vielen Tau-eed Nachtverabreichungen (z. B. mit Procainamid) führt oder zu niedrig, um praktisch verwendbar zu sein (z. B. mit Lidocain), oder ihre therapeutische Wirksamkeit ist verbunden mit häufigen und gefährlichen Nebeneffekten, wie Hypotension (mit Procainamid), plötzlichem Tod, Agranulocytosis oder Idiosyncrasis.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind sehr wirksam, wenn sie oral angewendet werden, obwohl sie auch parenteral verabfolgt werden können. Sie haben auch eine lange Wirkungsdauer und setzen die Myocardialfunktionen nicht herab.
Bisher ist kein oral wirksames antiarrythmisches Mittel bekannt, das nicht gleichzeitig die Myocardialfunktion herabsetzt.
Die orale antiarrythmische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel (I) wurde durch Tests an Ratten bewiesen, wobei Aconitin verwendet wurde, das vorzeitige Herzkontraktionen und den Tod der Tiere hervorruft.
Die durchgeführte Testmethode wird nachstehend beschrieben.
Tiere männliche oder weibliche Ratten mit einem Körpergewicht von 380 bis 450 g.
Aconitinlösung 3, 12'Y Aconitinnitrat/l ml physiologische Kochsalzlösung.
Lösung der zu testenden Verbindung
0, 75% in destilliertem Wasser.
Methode
6 wahllos ausgewählte Tiere werden für jede zu testende Verbindung benötigt. Die Verbindung wird oral in Dosen von 75 mg/kg (1 ml einer 0,75%igen Lösung/100 g Körpergewicht) 75 min vor der intravenösen Perfusion der Aconitinlösung verabreicht.
Kontrollgruppen von Tieren werden nur mit destilliertem Wasser (1 ml/100 g) behandelt.
60 min nach der Verabreichung der zu testenden Verbindung werden die Tiere durch intraperitioneale Injektion von Pentobarbital (50 mg/kg) anästhesiert, und die jugulare Vene wird freigelegt.
Ein Katheder wird in die Vene eingeführt und mit einer Abbindungsschnur befestigt. Das EKG (D n-Ab- leitung) wird dann kontinuierlich aufgezeichnet.
Die Perfusion der Aconitinlösung wird 75 min nach der Verabreichung der zu testenden Verbindung begonnen. Das durch die Injektionsspritze verabfolgte Volumen beträgt 0, 287 ml/min, die Dosis des Aconitin- nitrats ist 0, 895'Y Imin (0, 20 bis 0, 24'Y/100 g, min, entsprechend dem minimalen und maximalen Gewicht der Tiere).
Der Versuch wird abgebrochen, sobald die ersten Extrasystole erscheinen und die Zeit, die seit Beginn der Perfusion verstrichen ist, wird notiert.
Die Ergebnisse sind als mittlere totale Dosis von Aconitin ausgedrückt, die einer Gruppe von Tieren injiziert worden ist.
Die relative Aktivität zwischen der getesteten Verbindung und der Bezugssubstanz (Lidocain, Procainamid) wird auf folgende Weise berechnet :
EMI2.1
darin sind
A (x) = Aktivität der getesteten Verbindung X (in %) X = die mittlere Dosis von Aconitin in den Tieren, die mit der Verbindung X behandelt sind, C = die mittlere Dosis von Aconitin, das unbehandelten Kontrolltieren injiziert wurde,
R = die mittlere Dosis von Aconitin, das Tieren, die mit den Vergleichssubstanzen behandelt worden sind, injiziert worden ist.
Die folgende Tabelle zeigt die Ergebnisse der Auswertung der antiarrythmischen Aktivität bei oraler Verabfolgung einer grossen Zahl von Säureadditionssalzen der Verbindung der Formel (1), verglichen mit der Aktivität von Procainamid und Lidocain, zweier gut bekannter antiarrythmischer Mittel.
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
EMI3.2
Orale Zubereitungen können in Form von Kapseln, Tabletten, Pillen u. dgl. verabreicht werden. Jede Kapsel, Tablette oder Pille kann 10 bis 200 mg einer Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch akzeptablen Träger- und Bindemitteln enthalten.
Die parenteralen Zubereitungen können aus einer Lösung für die Perfusion oder für die intravenöse oder intramuskuläre Injektion bestehen. Solche Lösungen können 0, 2 bis roan Verbindung der Formel (1) enthalten.
Die parenterale Zubereitung kann entweder eine Lösung sein, die direkt für die Perfusion verwendet werden kann und eine Menge des aktiven Bestandteils in den oben genannten Grenzen enthält, oder eine konzentrierte 1 bis 10% des aktiven Bestandteils enthaltende Lösung, die bei der Verabreichung an den Patienten verdünnt wird.
Die Anfangsdosierung des aktiven Bestandteils kann zwischen 200 bis 800 mg/Tag während 2 oder 3 Tagen, die Aufrechterhaltungsdosis bei etwa 25 bis 300 mg/Tag liegen.
Wenn eine einzelne Dosis ausreichend ist, um die therapeutische Wirkung zu erzielen, so liegt diese Dosis im allgemeinen zwischen 50 und 300 mg.
Der aktive Bestandteil kann gleichzeitig parenteral (z. B. durch Perfusion) und oral verabfolgt werden.
<Desc/Clms Page number 4>
Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) nach dem folgenden Verfahren hergestellt :
Das Verfahren umfasst die Alkylierungsreaktion eines N-Phenyl oder [N- (2-Pyridyl) ]-2-aminoindans der Formel
EMI4.1
in der A die oben genannte Bedeutung hat, mit Natriumamid (NaNH2) und mit einem halogenierten Amin der Formel
EMI4.2
in der Hal ein Halogenatom bedeutet, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, während n und R die oben genannten Bedeutungen haben.
Die Verbindungen der Formel (II), die als Ausgangsmaterialien in dem oben beschriebenen Verfahren verwendet werden, können nach den nachstehenden Methoden hergestellt werden :
1. Methode
Diese Methode umfasst die folgenden Stufen :
1. Umsetzung eines 2-Keto-3-cyanoindans der Formel
EMI4.3
mit Anilin, einem substituierten Anilin oder 2-Aminopyridin (wie in J. C. S. [1961], S. 178 beschrieben), um ein 2-Phenyl- (oder Pyridyl)-amino-3-cyanoindan der Formel
EMI4.4
zu erhalten.
EMI4.5
mel (tri) durch die Bouvault-B1anc-Methode.
2. Methode
Diese Methode umfasst die Reaktion des Esters von Methansulfonsäure und 2-Indanol der Formel
EMI4.6
mit Anilin, einem substituierten Anilin oder 2-Pyridin.
3. Methode
Diese Methode umfasst die folgenden 2 Stufen :
1. Reaktion von 2-Indanon der Formel
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
mit Anilin, einem substituierten Anilin oder 2-Pyridin, um ein N-Phenyl- (oder 2-Pyridyl) -2-iminoindan der Formel
EMI5.2
zu erhalten.
2. Reduktion des N-Phenyl- (oder 2-Pyridyl)-2-iminoindans mit Hilfe von Natriumborhydrid.
In den verschiedenen Formeln (tri) bis (VICE) haben die Substituenten die oben genannten Bedeutungen.
Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
Beispiel l : Herstellung von N-Phenyl-N- (y-äthylaminopropyl)-2-aminoindan-Mono- und Dihydrochlorid (Formel (1) : A = Phenyl, R = H, n = 3).
Die folgenden Reaktionsteilnehmer werden verwendet : 3, 14 g 2-Phenylaminoindan,
4,20 g 1-Brom-3-äthylaminopropanhydrobromid
1, 33 g NaNH2.
A) Herstellung des Monohydrochlorids von N-Phenyl-N- (y-äthylaminopropyl)-2-aminoindan
Das Natriumsalz von 2-Phenylaminoindan wird zuerst durch Erhitzen des 2-Phenylaminoindans mit NaNH2 während 15 min auf 100 C gebildet. Die Mischung wird dann der Kühlung überlassen und das Hydrobromid bei 4000 zugefügt. Der in der Toluollösung vorhandene Niederschlag löst sich. Durch weiteres Erhitzen auf 70 C wird NH3 entwickelt und eine zweite Fällung gebildet. Die Mischung wird 22 h unter Rückfluss erhitzt und dann der folgenden Extraktion unterworfen ; es wird dekantiert, die Toluolphase wird mit
EMI5.3
CHgetrocknet und eingedampft.
Der Rückstand ist das Monohydrochlorid des gewünschten Produkts und wird aus Äthylacetat oder Methyläthylketon umkristallisiert. Schmelzpunkt 138 bis 139 C. Ausbeute 63%.
Analyse :
C H N berechnet, % 72,59 8,23 8, 47 gefunden, % 72,78 7,90 8,51
B) Herstellung von N-Phenyl-N- (y-äthylaminopropyl)-2-aminoindan-Dihydrochlorid
Diese Verbindung wird wie das Monohydrochlorid hergestellt, mit der Ausnahme, dass der Rückstand mit Hilfe von 1 n Chlorwasserstoffsäure extrahiert wird. Die wässerige Säurelösung wird dann eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Methanol und Aceton umkristallisiert. Schmelzpunkt 239 bis 240 C.
Analyse des Dihydrochlorids :
EMI5.4
Ausnahme, dass 1-Brom-3-methylaminopropanhydrobromid verwendet wird, und schmilzt bei 181. bis 183 C nach Umkristallisierung aus Isopropanol.
<Desc/Clms Page number 6>
Analyse :
C H N berechnet, % 72, 01 7, 95 8, 84
EMI6.1
09 7, 75 8, 85indan (Formel (I) : A = Phenyl, R1 = H, n = 3).
Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 (Abschnitt A) beschriebenen Weise hergestellt, mit der Ausnahme, dass 1-Brom-3-propylaminopropanhydrobromid verwendet wird, und schmilzt bei 1540C nach Umkristallisierung aus Isopropanol.
Analyse :
EMI6.2
berechnet, % 73, 12 8, 48 8, 12 gefunden, % 73,20 8,20 8, 10
EMI6.3
4 : Herstellung des Monohydrochlorids von N-Phenyl-N- (ss-äthylanünoäthyl)-2-aminolndanAusnahme, dass 1-Brom-2-äthylaminoäthanhydrobromid verwendet wird. Nach Umkristallisieren aus Wasser oder Äthylalkohol schmilzt das erhaltene Produkt bei 178 bis 1800C.
Analyse : C H N Cl berechnet, % 72,01 7,95 8,83 11, 19
EMI6.4
mel (I) : A = Phenyl, R1 = C2H5,n= 4).
Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 1 (Abschnitt A) beschriebene Weise hergestellt, mit der Ausnahme, dass l-Brom-4-äthylaminobutanhydrobromid verwendet wird. Das erhaltene Produkt schmilzt bei 158 bis 1600C nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methyläthylketon und Methanol.
Analyse :
C H N Cl berechnet, % 73, 18 8, 47 8, 12 10, 28 gefunden, %
Beispiel 6 : Herstellung von N-Phenyl-N-(allylaminobutyl)-2-aminoindanhydrochlorid (Formel (I) : A = Phenyl, R1 = Allyl, n = 4).
Unter Verwendung der in Beispiel 1 (Abschnitt A) beschriebenen Methode, mit der Ausnahme, dass 1-Brom-4-allylaminobutanhydrobromid verwendet wird, wird ein Monohydrochlorid erhalten, das bei 113 bis 1140C nach Umkristallisieren aus Äthylacetat schmilzt.
Analyse :
C H N Cl berechnet, % 74,03 8, 19 7,85 9,93 gefunden, % 73,74 8,09 7,82 9,76
EMI6.5
7 : Herstellung vonN-Phenyl-N- (j9-methyl-'y-äthylaminopropyl)-2-aminoindanhydrochloridCH3 2-Phenylaminoindan-Natriumsalz wird mit 1-Brom-2-methyl-3-äthylaminopropanhydrobromid umgesetzt in der in Beispiel 1 (Abschnitt A) beschriebenen Weise. Die erhaltene Mischung wird mit Benzol extrahiert und die saure Phase auf PH 6 gebracht und mit Dichlormethan extrahiert. Nach Abdampfen wird das Öl aus Äthylacetat umkristallisiert. Schmelzpunkt 137 bis 138 C.
<Desc/Clms Page number 7>
Analyse :
C H N Cl
EMI7.1
73, 12 8, 47 8, 12 10, 281- Brom-3-hydroxyäthylaminopropan-Hydrobromid verwendet wird. Das erhaltene Monohydrochlorid schmilzt bei 123 bis 1250C nach Umkristallisieren aus Methyläthylketon.
Analyse :
C H N Cl berechnet, % 69, 24 7, 84 8, 07 10, 22 gefunden, % 69, 03 7, 70 7, 98 10, 08
EMI7.2
stallisieren aus Methanol.
Analyse :
C H N berechnet, % 70, 03 6,64 7, 1 gefunden, % 70, 28 6, 31 6, 87
Beispiel 10 : Herstellung von N-Phenyl-N- (Y-allylaminopropyl)-2-aminoindanhydrochlorid (Formel (I) : A = Phenyl, R = Allyl, n = 3).
Diese Verbindung wird durch Umsetzung mit 1-Brom-3-allylaminopropanhydrobromid hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben, und mit Benzol extrahiert. Die benzolische Phase wird eingedampft, mit 20 ml 1 n Chlorwasserstoffsäure aufgenommen, mit CH2Cl extrahiert und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft, wobei ein kristalliner Rückstand mit Schmelzpunkt 141 bis 143 C (Hydrochlorid) erhalten wird,
EMI7.3
:Beispiel 11 : Herstellung von N-Phenyl-N- (Y-tert. butylaminopropyl)-2-aminoindanhydrochlorid (Formel (I) : A = Phenyl, R = tert. Butyl, n = 3).
Diese Verbindung wird wie in Beispiel 7 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 1-Brom-3-tert. butylaminopropanhydrochlorid verwendet wird. Umkristallisieren aus Methyläthylketon ergibt das erwünschte Monohydrochlorid mit Schmelzpunkt 180 bis 182 C.
Analyse :
C H N Cl berechnet, % 73,61 8, 70 7, 81 9, 88 gefunden, % 73, 75 8, 78 8, 10 10, 1
Beispiel 12 : Herstellung von N-(γ-äthylaminopropyl)-N-(2-pyridyl)-2-aminoindanoxalat (Formel (1) : A = Pyridyl, R = C Hg, n = 3).
Zunächst wird 2-Pyridyl-2-aminoindan wie folgt hergestellt: 92g 2-Aminopyridin werden auf 125 C erhitzt und unter Stickstoff gerührt. Dann wird Indanmesylat stufenweise zugegeben, um die Temperatur bei 125 bis 130 C zu halten. Nach der Zugabe wird die Reaktionsmischung weiter während 15 min bei 125 C gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann abgekühlt. 200 ml Äther, 200 ml Wasser und kaustische Soda werden dann zugegeben, um einen pH-Wert von 11 zu erhalten. Nach Dekantieren wird die Ätherphase mit
<Desc/Clms Page number 8>
Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Durch Filtration des getrockneten Produkts wer- den 67 g eines Öls erhalten. Dieses Öl wird unter vermindertem Druck (0,05 mm) destilliert. Nach Ent- fernung von Inden und 2-Aminopyridin werden 24 g einer Flüssigkeit erhalten, die bei 175 bis 1780C de- stilliert.
Diese Flüssigkeit wird fest, Schmelzpunkt 97 bis 98 C.
Analyse:
EMI8.1
berechnet, % 79,96 6,71 13,32 gefunden, % 80, 13 7,2 13,3
Das gewünschte Endprodukt wird dann aus dem Natriumsalz von (2-Pyridyl)-2-aminoindan mit 1-Brom- - 3-äthylaminopropanhydrobromld auf die in Beispiel 1 (Abschnitt A) beschriebene Weise hergestellt.
Unter Verwendung der üblichen Methode wird das Hydrochlorid des gewünschten Produkts erhalten. Da dieses Produkt nicht kristallisiert werden kann, wird es in seine freie Base umgewandelt, deren Oxalat dann hergestellt wird.
Nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und Methanol schmilzt das Oxalat bei 203 bis 204 C.
Analyse :
EMI8.2
berechnet, % 67, 13 7, 1 10,2 gefunden, % 66,9 7,23 10,0 Beispiel 13 : Herstellung von 2-[N-(ss-Hydroxy-γ-äthylaminopropyl)-N-phenyl]-aminoindanhydro-
EMI8.3
Ausnahme, dass I-Brom-2-hydroxy-3-äthylaminopropanhydrobromid verwendet wird. Das Hydrochlorid wird aus einer Mischung von Äthylacetat und Methanol umkristallisiert, um das gewünschte Hydrochlorid zu ergeben. Schmelzpunkt 137 bis 138 C.
Analyse :
EMI8.4
Beispiel 14 : Herstellung von 2-[N-(γ-butylaminopropyl)-N-phenyl]-aminoindanhydrochlorid (For- mel(I):A=Phenyl, R =C4H9, n = 3).
Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, mit der Ausnahme, dass 1- Brom-3-butylaminopropanhydrobromid verwendet wird.
Das erhaltene Hydrochlorid wird aus Aceton umkristallisiert, Schmelzpunkt 93 bis 95 C.
Analyse :
C H N Cl berechnet, % 73,61 8,70 7,80 9,88 gefunden, % 73 8,50 7,9 10, 14 Beispiel 15 : Herstellung von 2 [N-(γ-isopropylaminopropyl)-N-phenyl]-aminoindanhydrochlorid (Formel (1) : A = Phenyl, R = Isopropyl, n = 3).
Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, mit der Ausnahme, dass 1-Brom-3-isopropylaminopropanhydrobromid verwendet wird. Das erhaltene Hydrochlorid wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert, Schmelzpunkt 140 bis 141 C.
Analyse :
C H N Cl berechnet, % 73, 12 8, 47 8, 12 10, 28 gefunden, % 72, 91 8, 30 8, 17 10, 40
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 2-Aminoindans der allgemeinen Formel EMI9.1 in welcher n = 2,3 oder 4, die Gruppen (CH) eine gerade oder verzweigte Kette haben, in der ein oder EMI9.2 2-Pyridylrest, einen unsubstituierten Phenylrest oder einen wenigstens durch eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Alkoxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe substituierten Phenylrest bedeuten, sowie deren Additionssalzen mit einer Säure, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI9.3 in welcher A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit Natriumamid (NaNH2) und einem Aminohalogenid der Formel EMI9.4 in welcher Hal ein Halogenatom bedeutet, während n und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,einer Aminoalkylierungsreaktion unterwirft, und das erhaltene Derivat des 2-Aminoindans der Formel (1) gegebenenfalls mit einer Säure in ein Additionssalz umwandelt.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT512375A AT336599B (de) | 1973-03-01 | 1975-07-03 | Verfahren zur herstellung von neuen 2-aminoindan-derivaten |
| AT512275A AT336598B (de) | 1972-09-18 | 1975-07-03 | Verfahren zur herstellung von neuen 2-aminoindan-derivaten |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1030373 | 1973-03-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA800073A ATA800073A (de) | 1975-09-15 |
| AT330163B true AT330163B (de) | 1976-06-25 |
Family
ID=9965390
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT800073A AT330163B (de) | 1972-09-18 | 1973-09-17 | Verfahren zur herstellung neuer derivate des 2-aminoindans |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT330163B (de) |
-
1973
- 1973-09-17 AT AT800073A patent/AT330163B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA800073A (de) | 1975-09-15 |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
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