CH638186A5

CH638186A5 - Neue pyridinyl-aminoalkylaether.

Info

Publication number: CH638186A5
Application number: CH278478A
Authority: CH
Inventors: Gerda Von Dr Philipsborn; Walter Dr Boell; Dieter Dr Lenke
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1977-03-17
Filing date: 1978-03-14
Publication date: 1983-09-15
Also published as: IT7821099A0; CS202012B2; DK118578A; IL54265A0; FR2383930B1; CA1108148A; US4206117A; ATA84080A; FR2383930A1; DE2711655C2; IT1093796B; AT364361B; YU225282A; AU3419578A; YU63678A; YU41016B; LU79235A1; NL189563B; NL189563C; GR64096B

Description

Die Erfindung betrifft neue Pyridinyl-aminoalkyläther, ihre N-Oxide und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese ent-65 haltende pharmazeutische Zubereitungen, die zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen verwendet werden können.

Es wurde gefunden, dass Pyridinyl-aminoalkyläther der Formel I

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in der

R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 2 bis 5 C-Atomen, Hydroxymethyl, Phe-nylalkyl mit 7 bis 9 C-Atomen oder Phenyl, wobei die Phenylringe jeweils gegebenenfalls 1- bis 3fach durch Hydroxy, Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom, Jod, Nitro, Carboxyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 3 C-Atomen im Alkyl, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen substituiert sein können,

R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, durch Hydroxy, Sulfhydryl, Amino oder Alkoxy, Alkylthio, Alkylamino, Dialkylamino mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl oder durch Acyloxy mit 1 bis 4 C-Atomen im Acyl substituiertes Alkyl mit 1 bis

3 C-Atomen, Formyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis

4 C-Atomen im Alkyl, Amidocarbonyl oder Nitrii oder

R2 und R3 zusammen den Rest -CH2-B-CH2- unter Bildung eines 5- bis 7gliedrigen Ringes mit den sie verbindenden C-Atomen, wobei für B Alkylen -(CH2)1_3- mit 1 bis 3 C-Atomen, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, Alkyli-dendioxy- -O-C-O- oder Imino -N-, in denen R7 und R8

R7 R8 R7

Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder Phenyl bedeuten, steht, und

R4 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Phenylal-kyl mit 7 bis 9 C-Atomen oder Phenyl, wobei die Phenylringe jeweils gegebenenfalls 1- bis 3fach durch Hydroxy, Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom, Jod, Nitro, Carboxyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 3 C-Atomen im Alkyl, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen substituiert sein können oder den a-Thenylrest bedeuten und wobei mindestens zwei der Reste R1 bis R4 ungleich Wasserstoff sind, und für

A ein geradkettiger oder verzweigter und gegebenenfalls ungesättigter Alkylenrest mit 2 bis 8 C-Atomen oder ein durch Hydroxy substituierter geradkettiger oder verzweigter und gegebenenfalls ungesättigter Alkylenrest mit 2 bis 8 C-Atomen, für

R5 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, durch Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Alkylamino, Dialkylamino, mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, Phenoxy oder Phenyl, wobei die Phenylringe zusätzlich durch Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituiert sein können, substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 3 bis 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen im Ring und gegebenenfalls substituiert durch Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkyl, und für

R6 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, oder für

R5 und R6 zusammen mit dem N-Atom ein 4- bis 8glie-driger Ring, der gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom enthält und gegebenenfalls substituiert ist durch Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen im Ring, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 9

C-Atomen, wobei die Phenylringe durch Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituiert sein können,

stehen, ihre Pyridin-N-oxide und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische 5 Eigenschaften aufweisen.

Entsprechend den oben angegebenen Bedeutungen kommen für R1 beispielsweise als Alkylreste mit 1 bis 5 C-Ato-men geradkettige oder verzweigte Reste, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl io oder Isoamyl, als Alkenyl- oder Alkinylreste Vinyl oder Äthinyl und als Phenylalkylreste Benzyl in Betracht.

Für R2 und R3 kommen beispielsweise als Alkylreste mit 1 bis 3 C-Atomen Methyl, Äthyl, Isopropyl, als substituierte Alkylreste Hydroxymethyl, Methoxymethyl, Äthoxy-15 methyl, Isobutoxymethyl, Methylthiomethyl, Dimethylami-nomethyl, Diäthylaminomethyl, und als Alkoxycarbonylreste mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl Methoxycarbonyl, Äthoxy-carbonyl, n-Butoxycarbonyl, und für den Rest -CH2-B-CH2-Trimethylen, 2-Oxa-trimethylen, 2-Thiatrimethylen oder 20 2-Aza-trimethylen, wobei als Substituenten für das Stickstoffatom z.B. Methyl, Äthyl, Isopropyl, Isobutyl und Phenyl zu nennen sind, in Betracht.

Für R4 kommen beispielsweise als Alkylreste mit 1 bis 5 C-Atomen geradkettige oder verzweigte Reste, wie Me-25 thyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl oder Isoamyl, als substituierte Phenyl- und Phenylalkylreste p-Methylphenyl, p-Methoxyphenyl, Benzyl, m-Methylbenzyl, p-Methylbenzyl, p-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, m-Hydroxybenzyl, p-Äthoxybenzyl, 30 m-Chlorbenzyl, p-Chlorbenzyl, p-Brombenzyl, p-Fluorben-zyl, o-Chlorbenzyl, p-Jodbenzyl, a-Phenyläthyl, a-p-Chlor-phenyläthyl, a-m-Methylphenyläthyl oder ß-Phenyläthyl in Betracht.

Beispiele für den Aminoalkylrest

35

R6

-A-NC ,

R5

40 entsprechen den für A und R5 und R6 genannten Bedeutungen, sind 2-Aminoäthyl, 3-Aminopropyl, l-Amino-2-propyI, 2-Aminopropyl, 4-Amnobutyl, 3-Aminobutyl, 4-Amino-2--butyl, 3-Amino-2-methyl propyl, 5-Aminopentyl, 4-Amino-pentyl, 3-Aminopentyl, 5-Amino-2-pentyl, 4-Amino-3-me-45 thyl-butyl, 5-Amino-2-methyl-pentyl, 5-Amino-2-methyl--pentyl, 5-Amino-3-methyl-pentyl, 4-Amino-3-äthyl-butyl, 6-Aminohexyl, 5-Aminohexyl, 6-Amino-2-hexyl, 4-Amino-hexyl oder 6-Amino-octyl, wobei die Aminogruppen, wie oben angegeben, unsubstituiert, mono- oder disubstituiert so sein können.

Für R5 kommen beispielsweise in Betracht als Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, 1,2-Dimethylpro-pyl, n-Pentyl oder Isoamyl, als Alkenyl- und Alkinylreste 55 mit 3 bis 6 C-Atomen Allyl, 3-Buten-2-yl, Propargyl, 1,1-Di-methylpropargyl, als substituierte Alkylreste 2-Hydroxy-äthyl, 3-Hydroxybutyl, 3-Hydroxy-3-methylbutyl, 3-Äthoxy-propyl, l-Methoxy-2-propyl, 2-Phenoxypropyl, 1-Phenoxy--2-propyl, 3-Dimethylaminopropyl, 3-Äthylaminopropyl, 60 2-Methylmercaptoäthyl, Benzyl, 2-Phenyläthyl, 2-o-Meth-oxyphenyläthyl, 2-p-Methoxyphenyläthyl, 3-Phenylpropyl, als Cycloalkylreste mit 3 bis 8 C-Atomen im Ring, und gegebenenfalls substituiert, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclo-pentyl, Cyclohexyl, 2-Methylcyclohexyl, Cycloheptyl oder 65 Cyclooctyl in Betracht.

Dabei ist R6 Wasserstoff oder insbesondere einer der unter R5 genannten unsubstituierten Alkylreste.

Für R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom kom

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6

men beispielsweise als 4- bis 8gliedrige Ringe Pyrrolidin, 2-MethyIpyrroIidin, Piperidin, 2-, 3-, 4-Methylpiperidin, 4-Phenylpiperidin, 4-Phenyl-4-hydroxypiperidin, 4-p-Meth-oxyphenylpiperidin, 4-Benzylpiperidin, Morpholin, 2,6-Di-methylmorpholin, Thiomorpholin, Piperazin, 4-Benzylpipe-razin, 4-Phenylpiperazin oder 4-m-Methoxyphenyl-piperazin in Betracht.

Von den Verbindungen der Formel I sind solche hervorzuheben, worin

R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder Benzyl, R2 und R3 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, durch Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio oder Dialkylamino mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl substituiertes Methyl, Formyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl oder Nitrii oder R2 und Rs zusammen den Rest -CH2-B-CH2- unter Bildung eines 5glie-drigen Ringes mit den sie verbindenden C-Atomen, wobei für B Methylen, ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom steht, wobei das Stickstoffatom gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder Phenyl substituiert ist,

R4 Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, a- oder ß-Phenyläthyl, wobei die Phenylringe gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkyl substituiert sein können,

bedeuten und wobei mindestens zwei der Reste R1 bis R4 ungleich Wasserstoff sind, und

A ein geradkettiger oder verzweigter und gegebenenfalls ungesättigter Alkylenrest mit 2 bis 8 C-Atomen oder 2-Hy-droxy-l,3-propylen bedeutet, und

R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.

Davon sind bevorzugte Verbindungen der Formel I solche, worin R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Benzyl, R2 und R3 Alkoxycarbonyl mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkyl oder R2 und R3 zusammen Trimethylen, 2-Oxa--trimethylen oder 2-Methylazatrimethylen und R4 Benzyl bedeuten und für A eine Alkylkette mit 3 bis 5 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Methyl substituiert ist, oder 2-Hy-droxy-l,3-propylen und für R5 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert oder Benzyl und R6 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder für R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom ein Pyrrolidin-, Piperidin- oder Piperazinring stehen, und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.

Dementsprechend können als hervorzuhebende und bevorzugte Verbindungen der Formel I solche genannt werden, bei denen der Pyridinylrest beispielsweise darstellt:

4-Benzyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-yl, 4-Benzyl--6-methyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-yl, 4-BenzyI-6--äthyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-yl, 4-Benzyl-6-isobu-tyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-yl, 4,6-Dibenzyl-l,3-di-hydro-furo[3,4-c]pyridin-7-yl, l-Benzyl-3-methyl-6,7-dihy-dro-5-H-2-pyridin-4-yl, 4-Benzyl-2,6-dimethyl-2,3-dihydro-l--H-pyrrolo[3,4-c]-pyridin-7-yl oder 2-Methyl-4,5-dicarbo-methoxy-6-benzyl-pyridin-3-yl und 2-Methyl-4,5-dicarbo-äthoxy-6-benzyl-pyridin-3-yl.

Entsprechend können als hervorzuhebende und bevorzugte Aminoalkylreste

R6

-A-Nc;

R5

beispielsweise genannt werden:

3-Benzylaminopropyl, 3-Di-n-propylaminopropyl, 4-tert.--Butylamino-butyl, 5-Isopropylamino-pentyl, 4-Isopropylami-no-but-2-enyl, 5-Isopropylamino-3-methyl-pentyl, 5-Diäthyl-amino-3-methylpentyl, 3-N-Piperazino-propyl, 4-DiäthyI-

amino-butyl, 4-Isopropylamino-butyl, 3-Isopropylamino-pro-pyl, 3-Isopropylamino-2-hydroxy-propyl, 3-Diäthylamino-2--hydroxy-propyl, 2-Diäthylaminoäthyl, 3-Dimethylamino--propyl, 3-DiäthyIamino-propyl, 3-Piperidino-propyl, 3-Pyr-5 rolidino-propyl, 4-sec.-Butylaminobutyl, 4-tert.-Butylamino-butyl oder 4-Diisopropylaminobutyl.

Die neuen Verbindungen der Formel I können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden:

1. Ein Verfahren zur Herstellung von Pyridinyl-amino-io alkyläthern der Formel I, ihrer Pyridin-N-oxide und ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Pyridinol der Formel II

20

worin R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben,

in der Folge abgekürzt als P-OH bezeichnet, oder dessen N-Oxid mit einem Alkylierungsmittel der Formel

25

R5

X—A—N^

R6

30 worin X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt, zweckmässig in einem Lösungsmittel und zweckmässig in Gegenwart einer Base umsetzt,

und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt. 35 Als reaktionsfähige, veresterte Hydroxygruppe für X ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder eine starke organische Sul-40 fonsäure, wie beispielsweise Benzolsulfonsäure, Methansul-fonsäure oder 4-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe, zu nennen. Dabei ist für X Chlor, Brom oder Jod bevorzugt.

Die Umsetzung wird zweckmässig in Gegenwart einer 45 äquivalenten oder überschüssigen Menge Base als säurebindendes Mittel, wie beispielsweise einem Alkalihydroxid,- car-bonat oder -alkoholat eines niederen einwertigen Alkohols, wobei insbesondere die entsprechenden Natrium- oder Kaliumverbindungen verwendet werden, durchgeführt. 50 Für die Umsetzung kann man auch die Ausgangsverbindung der Formel II in Form ihres Alkalisalzes, insbesondere des Natrium- oder Kaliumsalzes, das aus dem P-OH der Formel II ohne weiteres erhalten werden kann, verwenden. Zur Salzbildung werden die oben genannten Alkaliverbin-55 düngen verwendet oder auch, insbesondere, wenn ein aproti-sches Lösungsmittel verwendet wird, Natrium- oder Kalium-amid oder -hydrid.

Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, zweckmässig bei Temperaturen 60 von 0 bis 150°C, vorzugsweise von 20 bis 100°C. Zweckmässige Lösungsmittel sind z.B. niedere Alkohole mit 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere Methanol oder Äthanol, niedere aliphatische Ketone, insbesondere Aceton, Benzolkohlenwasserstoffe, wie Benzol selbst oder Alkyl- oder Halogenbenzo-65 le, wie Chlorbenzol oder Toluol, aliphatische oder cyclische Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Di-methylformamid oder Dimethylsulfoxid. Wenn ein Äther als Lösungsmittel verwendet wird, können diesem zweckmässig

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als zusätzliches Lösungsmittel Hexamethylphosphorsäure-triamid zugesetzt werden.

In einer vorteilhaften Variante, insbesondere dann, wenn keine leicht verseifbaren funktionellen Gruppen im Pyridinol vorhanden sind, werden zweiphasige Lösungsmittelgemische, insbesondere Mischungen von Wasser mit einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, oder einem Benzolkohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, verwendet und dabei die an sich bekannte Methodik der Phasen-transfer-Katalyse, wie beispielsweise von E. V. Dehmlo in Angewandte Chemie 1974, 86. Jahrgang, Seiten 187 bis 196 beschrieben, angewandt. Die bevorzugten Basen sind hierbei Basengemische aus einem Alkalihydroxid in mindestens molarer Menge, insbesondere Natriumhydroxid, und einer quartären Ammoniumbase oder einer Phosphoniumbase, die in katalytischer Menge, 1 bis 10 Mol-%, bezogen auf die Verbindung der Formel II, in Form eines Salzes eingesetzt werden, beispielsweise Triäthylbenzylammoniumchlorid, Tetrabutylammonium-hydrogensulfat, Tributyl-hexadecyl--phosphoniumbromid.

2. Ein Verfahren zur Herstellung von Pyridinyl-amino-alkyläthern der Formel I, ihrer Pyridin-N-oxide und ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Pyridinol der Formel II, in der Folge abgekürzt als P-OH,

in der R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben,

oder dessen Pyridin-N-oxid mit einer Verbindung der Formel X-A-Y,

in der für X und Y reaktionsfähige veresterte Hydroxygrup-pen, insbesondere Chlor, Brom oder Jod stehen,

zweckmässig in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base als säurebindendes Mittel umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel III

P—O—A—Y (III)

anschliessend mit einem Amin der Formel R5-NH-R6 umsetzt und das Endprodukt gegebenenfalls in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.

Die Verfahrensbedingungen zur Herstellung des Zwischenproduktes der Formel III entsprechen im Hinblick auf die verwendeten Lösungsmittel, Basen als säurebindende Mittel und Temperaturen im allgemeinen den im Verfahren 1 genannten, wobei auch die Phasentransfer-Methodik insbesondere mitumfasst sein soll. Um die Bildung von Nebenprodukten, insbesondere Verätherungen mit 2 Mol P-OH möglichst niedrig zu halten, wird vorteilhafterweise X-A-Y in wenigstens doppelt molarem Überschuss oder als Lösungsmittel verwendet oder man verwendet eine Verbindung, in denen zweckmässigerweise X und Y verschieden sind, so dass deren unterschiedliche Reaktivität ausgenutzt werden kann, wie es beispielsweise bei Brom gegenüber Chlor der Fall ist.

Das Zwischenprodukt der Formel III kann isoliert und anschliessend für sich mit einem Amin R5-NH-R6 umgesetzt werden oder auch direkt in dem erhaltenen Reaktionsgemisch aus dem ersten Verfahrensschritt mit dem Amin umgesetzt werden, wobei zweckmässigerweise nicht umgesetztes Alkylierungsmittel vorher entfernt wird.

Diese Umsetzung wird ebenso wie unter Verfahren 1 angegeben, zweckmässig in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base durchgeführt. Dabei kann als Base auch ein Überschuss des Amins R5-NH-R6 verwendet werden, das auch gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, im allgemeinen bei Temperaturen von 60 bis 120°C unter Normaldruck oder gegebenenfalls in einem geschlossenen

Gefäss unter erhöhtem Druck, insbesondere wenn ein leichtflüchtiges Amin verwendet wird.

3. Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Pyridinyl--aminoalkyläthern der Formel I und ihre Pyridin-N-oxide 5 ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel IV

P—O—A—NH2 (IV)

oder dessen Pyridin-N-oxid mit einem Alkylierungsmittel io R5-X und/oder R6-X, in dem R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben, und X den im Verfahren 1 genannten Bedeutungen entspricht, in an sich üblicher Weise umsetzt, oder dass man eine Verbindung der Formel IV mit einem den Bedeutungen von R5 und R8 entsprechenden 15 aliphatischen Keton unter den Bedingungen der reduktiven Aminalkylierung umsetzt.

Die direkte Aminalkylierung wird zweckmässigerweise in einem niederen Alkohol, bevorzugt Methanol oder Äthanol, und in Gegenwart einer Base als säurebindendes Mittel, be-20 vorzugt Natriumcarbonat, bei Raumtemperaturen oder erhöhten Temperaturen bis zu Rückflusstemperaturen durchgeführt.

Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R5 einen sekundären Alkylrest bedeutet und R8 Wasser-25 stoff ist, unter den Bedingungen der reduktiven Aminalkylierung wird die Umsetzung vorzugsweise als katalytische Hydrierung in Gegenwart von Platin durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel IV können durch Erhitzen von Verbindungen der Formel III, gelöst in einem nie-30 deren Alkohol, wie Äthanol, mit überschüssigem Ammoniak in einem geschlossenen System hergestellt werden. Sie können auch durch Erhitzen von Verbindungen der Formel III, gelöst in einem polaren Lösungsmittel, insbesondere Dimethylformamid, mit Phthalimidkalium unter Bildung 35 der entsprechenden Phthalimidderivate der Formel

O

45

und deren Umsetzung mit Hydroxylamm, vorzugsweise in einem niederen Alkohol, wie Methanol, und in Gegenwart eines Alkoholats, wie Natriummethanolat, hergestellt werden.

J0 4. Ein zweckmässiges Verfahren zur Herstellung von Pyridinyl-3-amino-2-hydroxy-propyläthern der Formel V, in der P-O- die für Formel II genannten Bedeutungen hat und für A in der Formel I ein 2-Hydroxytrimethylenrest steht,

55 R5

P—O—CH2—CH—CH2—NC; (V)

| R8

OH

60 deren Pyridin-N-oxide und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen Glycidäther der Formel VI

P—O—CH,-CH—CH2 (VI)

\/

o in der P-O- die für Formel II genannten Bedeutungen hat,

40

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8

mit einem Amin R5-NH-R6 zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen von 0 bis 120°C in an sich üblicher Weise umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in das Pyridin-N-oxid und/oder in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.

Die Glycidäther der Formel VI sind beispielsweise aus einem Pyridinol der Formel II und Epichlorhydrin in üblicher Weise zugänglich. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Alkalicarbonat, und in einem polaren Lösungsmittel. Es kann auch, wie oben angegeben, ein Alkalimetallsalz eines Pyridinols der Formel II, das aus dem Pyridinol II mit Alkalicarbonat, Alkalialkoholat, Na-triumamid oder Natriumhydrid erhalten werden kann, verwendet werden.

Der erhaltene Glycidäther der Formel VI kann in Substanz isoliert und anschliessend mit einem Amin R5-NH-Re umgesetzt werden oder auch direkt im Reaktionsgemisch mit dem Amin versetzt werden. Die Reaktion wird zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel, insbesondere Aceton, Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, durchgeführt. Gegebenenfalls kann als Lösungsmittel überschüssiges Amin dienen. Die Umsetzung erfolgt bevorzugt bei Raumtemperaturen bis zu Temperaturen von 100°C bei Normaldruck oder in einem geschlossenen Gefäss unter Druck insbesondere wenn ein leichtflüchtiges Amin verwendet wird.

Weiterhin kann man die neuen Verbindungen der Formel I auch dadurch erhalten, dass man in einer Verbindung der Formel I, die am Stickstoffatom der Aminogruppe und/ oder an der Hydroxylgruppe der Alkylenkette A einen abspaltbaren Rest aufweist, diesen oder diese durch Solvolyse-oder Reduktionsreaktionen abspaltet.

Durch Solvolyse abspaltbare Reste sind insbesondere durch Hydrolyse oder Ammonolyse abspaltbare Reste. Durch Hydrolyse abspaltbare Reste sind beispelsweise Acylreste, Sulfonylreste oder auch Cyanogruppen. Verbindungen mit durch Hydrolyse abspaltbaren Resten sind beispielsweise auch Verbindungen der Formel VII

P-0-CH„-CH—CH0 2 I l 25 0 N-R

(vii:

h z

in der Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und R5 die oben angegebenen Bedeutungen hat. Die Hydrolyse kann in üblicher Weise durchgeführt werden, z.B. in Gegenwart von Säuren oder Basen, wie wässrigen Mineralsäuren, insbesondere Schwefelsäure oder eine Halogenwasserstoffsäure oder in Gegenwart von basischen Mitteln, insbesondere Alkalihydroxyden, wie Natriumhydroxyd.

Ferner kann z.B. ein tert.-Butoxycarbonylrest unter wasserfreien Bedingungen in bekannter Weise durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, abgespalten werden.

Durch Reduktion abspaltbare Reste sind beispielsweise a-Arylalkylreste, wie Benzylreste, oder a-Aralkoxycarbonyl-reste, wie Benzyloxycarbonylreste, die in üblicher Weise durch Hydrogenolyse abgespalten werden können, insbesondere durch katalytisch angeregten Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Raneynickel. Ein durch Reduktion abspaltbarer Rest kann auch eine Arylsulfonylgruppe, wie die Toluolsulfonyl-gruppe sein. Natürlich muss bei der Hydrogenolyse darauf geachtet werden, dass andere reduzierbare Gruppen nicht angegriffen werden.

Je nach den Verfahrensbedingungen und den Ausgangsverbindungen erhält man die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung insbegriffenen Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze. Die Säureadditionssalze können als basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls in Form von Hydraten vorliegen. Die beim Herstellungsverfahren erhaltenen Säureadditionssalze können in an sich bekannter Weise in die freie Base übergeführt werden, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkali -oder Ionaustauschern. Andererseits können die erhaltenen freien Basen ohne weiteres mit organischen oder anorganischen Säuren in die Salze übergeführt werden. Auch die Pyridin-N-oxide können in an sich üblicher Weise erhalten werden, soweit nicht ein Pyridin-N-oxid der Formel II als Ausgangsverbindung verwendet wird.

Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch andwendbaren Salzen geeignet sind. Davon seien beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Fumarsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein- oder Brenztraubensäure, Benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe- oder Salicylsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthan-sulfon-, Äthylensulfonsäure, Halogenbenzolsulfon-, Toluol-sulfon-, Cyclohexylaminsulfonsäure oder Sulfanilsäure genannt oder können aus Fortschritte der Arzneimittelforschung, Band 10, Seite 224 bis 225, Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966, entnommen werden.

Gegebenenfalls kann die Überführung in ein Säureadditionssalz insbesondere der Reinigung der erhaltenen Verbindung dienen, indem man die freie Base in ein Salz überführt, dieses abtrennt, gegebenenfalls umkristallisiert und aus diesem Salz wiederum die Base freisetzt. Hierzu sind beispielsweise Pikrate, Perchlorate oder Hydrohalogenide, insbesondere Hydrobromide und Hydrochloride, geeignet.

Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsverbindungen und Arbeitsweisen als optische Antipoden oder Racemate oder auch als Diastereomerengemi-sche vorliegen. Die erhaltenen Diastereomerengemische können in bekannter Weise in die Diastereomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/ oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung in die Diastereomeren, oder mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel. Besonders gebräuchliche optisch akive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure oder Camphersulfonsäure.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II können beispielsweise hergestellt werden, indem man ein Oxazol der Formel VIII

N. 0 (VIII)

in der R1 und R4 die in Formel II angegebenen Bedeutungen haben und für R7 Wasserstoff, Alkoxy mit 1 bis 5 C-Ato-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9

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men oder Nitrii steht, mit einem Olefin der Formel IX

R2

R3—CH=CC; (IX)

R8

in der R2 und R3 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben und für R8 Wasserstoff, Alkylsulfonyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder Phenylsulfonyl steht, bei Temperaturen von 20 bis 200°C umsetzt mit der Massgabe, dass wenigstens einer der Reste R7 und R8 Wasserstoff bedeutet und dass,

wenn beide Reste R7 und R8 Wasserstoff bedeuten, die Umsetzung in Gegenwart eines Dehydrierungsmittels durchgeführt wird, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in an sich üblicher Weise in das Pyridin-N-oxid oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.

Die angegebene Umsetzung eines Oxazols VIII mit einem Olefin IX entspricht der bekannten Diels-Alder-Reak-tion und kann der Literatur, beispielsweise Russ. Chem. Rev. 38, 540 bis 546 (1969) oder Chemiker-Zeitung 100, 105 bis 111 (1976) entnommen werden.

Der bevorzugte Temperaturbereich dieser Umsetzung liegt bei 50 bis 180°C, wobei die Ausgangsverbindungen im allgemeinen in einem Molverhältnis von 1:5 bis 5:1 verwendet werden. Zweckmässigerweise wird die Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, wobei im Einzelfall die überschüssige Komponente gewissermassen als Lösungsmittel dienen kann. Gegebenenfalls sind geeignete Lösungsmittel, z.B. gegebenenfalls substituierte aromatische oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Nitrobenzol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Toluol oder Xylol, aliphatische oder cyclische Äther oder niedere Alkohole, wie Diäthyl-äther, Tetrahydrofuran, 1,2-Diäthoxyäthan, Äthanol, Methanol oder Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.

Das Ende der Umsetzung kann leicht, beispielsweise dünnschichtchromatographisch, verfolgt werden und die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes kann in an sich üblicher Weise erfolgen.

Bevorzugte Ausgangsverbindungen der Formeln VIII und IX sind solche, in denen R7 Methoxy, Äthoxy, Pro-poxy, Isobutoxy oder Nitrii und R8 Wasserstoff bedeuten,

oder solche, in denen R7 Wasserstoff und R8 Methylsulfonyl, Äthylsulfonyl, n-Butylsulfonyl oder Phenylsulfonyl bedeuten, wobei die übrigen Substituenten die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Für den Fall, dass beide Reste R7 und R8 Wasserstoff bedeuten, wird die Umsetzung in Gegenwart eines Dehydrierungsmittels durchgeführt. Dabei hat sich als Dehydrierungsmittel insbesondere Nitrobenzol bewährt.

Die erhaltenen Verbindungen können in an sich üblicher Weise gegebenenfalls in ihre Pyridin-N-oxide überführt werden, wie es beispielsweise aus der Literatur, Angew. Chemie 70, 731 ff. (1958), entnommen werden kann.

Als Oxidationsmittel wird in der Regel Wasserstoffperoxid, insbesondere in Form seiner wässrigen oder essigsauren 10 bis 50 gew.%igen Lösung oder in Form seiner anorganischen oder organischen Derivate verwendet.

Organische Wasserstoffperoxidderivate sind z.B. Persäuren, wie Peressigsäure, Peroxytrifluoressigsäure, Perbenzoe-säure, m-Chlorperbenzoesäure, Phthalmonopersäure, oder Alkylhydroperoxide, wie tert.-Butylhydroperoxid, und anorganische Derivate sind z.B. Peroxydischwefelsäure.

Die N-Oxidierung wird zweckmässig in einem Lösungsmittel durchgeführt, wie z.B. Wasser, Chloroform oder bei Verwendung von Persäuren insbesondere in den zugrundeliegenden Säuren oder Gemischen der genannten Lösungsmittel.

In manchen Fällen ist es von Vorteil, vor der N-Oxidierung die phenolische Hydroxylgruppe durch Veresterung mit einer leicht abspaltbaren Schutzgruppe, zweckmässigerweise mit einer Acetylgruppe, zu versehen.

5 Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Oxazole VIII sind bekannte Verbindungen oder können ohne Schwierigkeiten nach in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden, beispielsweise gemäss Chem. Rev. 75, 389 bis 402, (1975), Adv. Heter. Chem. 17, 99 bis 149 (1974), io DE-OS 21 52 367 oder DE-OS 24 51 725.

Das gleiche gilt für die Olefine der Formel IX, für deren Herstellung beispielsweise Synthesis 1971, S. 563 bis 573, J. Chem. Soc. 1964, 4962 bis 4971, J. Org. Chem. 35, 4220 bis 4221 (1970), DE-OS 21 43 989 oder DE-OS 24 35 098 15 in Betracht kommen.

Es wird darauf hingewiesen, dass Pyridinole der Formel II und ihre Herstellung Gegenstand der gleichzeitig eingereichten DE-OS 27 11 656 sind.

Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen wertvolle 20 pharmakologische Eigenschaften auf. Sie zeichnen sich durch eine starke antiarrhythmische und/oder lokalanästhetische Wirkung aus. Sie sind insbesondere zur Pharmakotherapie von Herzrhythmusstörungen geeignet.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach 25 auch therapeutische Mittel oder Zubereitungen, die neben üblichen Träger und Verdünnungsmittel eine Verbindung der Formel I, ihr N-Oxid oder dessen physiologisch verträgliches Säureadditionssalz als Wirkstoff enthalten.

Zur Bestimmung der antiarrhythmischen Wirksamkeit 30 wurden die Substanzen Ratten (Stamm: Sprague Dawley, Gewicht: 180 bis 240 g) 45 min vor Beginn der Narkose oral appliziert.

Die Tiere wurden mit Thiobutabarbital (100 mg/kg in-traperitonal) narkotisiert. Als arrhythmogene Substanz dien-35 te Aconitin, das 60 min nach der Substanzapplikation i.v. infundiert wurde (Dosierungsgeschwindigkeit: 0,005 mg/kg. min). Bei nicht behandelten Tieren (N = 30) treten nach durchschnittlich 3,7 ± 0,9 min Arrhythmien auf, deren Eintritt durch Antiarrhythmica dosisabhängig verzögert wer-40 den kann.

Zur quantitativen Auswertung der linearen Beziehung zwischen log Dosis (mg/kg) der Prüfsubstanzen und der relativen Verlängerung der Aconitininfusionsdauer (A%) wurde die Dosis bestimmt, welche die Infusionsdauer um 45 50% verlängert (ED 50 %). Als Vergleichssubstanz diente das bekannte Antiarrhytmicum Chinidin.

Die akute Toxizität wurde an Gruppen von je 10 oder 20 weiblichen Swiss-Mäusen, Gewicht 20 bis 26 g, bei intraperitonealer Applikation ermittelt. Als LD 50 wurde die so Dosis berechnet (Probit-Analyse), nach der 50% der Tiere innerhalb von 24 h starben.

Wie aus der Tabelle 1 hervorgeht, zeichnen sich die erfindungsgemässen Verbindungen im Vergleich zu Chinidin durch eine bis zu 7,5mal stärkere antiarrhythmische Wir-55 kung aus (Tabelle 1, Beispiel 47). Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass die Wirkung der Maximaldosis 1,2- (Beispiel 43) bis 3,4 (Beispiel 34) mal höhere Werte erreicht, als die von Chinidin; d.h. dass der Aconitinantagonismus der geprüften Verbindungen deutlich stärker ausgeprägt ist als 60 bei Chinidin.

Die therapeutische Breite als Quotient aus der letalen Dosis (LD 50) und der antiarrthythmisch wirkenden Dosis (ED 50%) ist gleich gross (Beispiel 68) bis 4,lmal (Beispiel 47) grösser als beim Chinidin.

638186

10

TABELLE 1 Antiarrhythmische Wirkung und akute Toxizität

Beispiel Nr. Antiarrhythmische Wirkung1) Akute Tox. Ther.

Wirksame Dosis Maximale Wirkung4) LD 50 Breite7)

ED 50 % 2)

R.W.3)

Dosis

A %B)

R.M.W.8)

Chinidin

42,3

1,00

215

133

1,00

180

4,26

1

31,0

1,36

68,1

184

1,38

ca. 147

ca. 4,74

18

9,82

4,35

215

295

2,22

170

17,31

25

15,9

2,67

100

195

1,47

137

8,62

29

18,1

2,34

215

271

2,04

104

5,75

32

14,9

2,84

215

319

2,40

98,3

6,60

34

28,9

1,46

215

457

3,44

139

4,81

36

21,0

2,01

100

219

1,65

180

8,57

43

28,5

1,48

46,4

154

1,16

ca. 147

ca. 5,16

47

5,66

7,47

100

358

2,69

99,3

17,54

52

16,0

2,64

215

225

1,69

104

6,50

55

12,2

3,47

100

333

2,50

82,2

6,74

57

11,3

3,74

100

261

1,96

88,9

7,86

58

18,8

2,27

100

186

1,40

114

6,06

60

21,1

2,00

100

246

1,85

101

4,79

61

9,29

4,60

46,4

298

2,24

73,9

7,95

64

21,2

2,01

100

317

2,38

156

7,36

69

23,0

1,84

464

218

1,64

107

4,65

68

15,8

2,70

100

241

1,81

ca. 68,1

ca. 4,31

x) Aconitinarrhythmie. Ratte

2) Dosis (mg/kg) per os, welche die Aconitininfusionsdauer (min) um 50% verlängert

3) R.W. = Relative Wirksamkeit; Chinidin = 1,00

4) Wirkung der höchsten nicht toxischen Dosis

5) Verlängerung der Aconitininfusionsdauer A %

6) R.M.W. = Relative maximale Wirksamkeit LD 50

7)

ED 50 %

Im Hinblick auf die genannten Wirkungen geht aus der Tabelle hervor, dass ganz bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in der R1 Methyl, Äthyl oder Benzyl, R2 und R3 Alkoxycarbonyl mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkyl oder R2 und R3 zusammen 2-Oxa-trimethylen und R4 Benzyl bedeuten und für A eine Methylenkette mit 3 bis 5 C-Atomen, die durch Methyl substituiert sein kann, oder 2-Hydroxy--1,3-propylen und für R5 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen und für R6 Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen stehen und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.

Die therapeutischen Mittel bzw. Zubereitungen werden mit den üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und gegebenenfalls den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt.

Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragées, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder

Suspensionen oder Depotformen.

50 Selbstverständlich kommen auch parenterale Zubereitungsformen, wie Injektionslösungen oder Zusätze zu Infusionslösungen, in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien genannt.

Die entsprechenden Tabletten können beispielsweise 55 durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerte Verdünnungsmittel, wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Mais, Stärke, Alginsäure oder Polyvinylpyrrolidon, Binde-60 mittein, wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln, wie Ma-gnesiumstearat oder Talkum, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxy-methylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinyl-acetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus meh-65 reren Schichten bestehen.

Entsprechend können Dragées durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Dragéeûberzûgen verwendeten Mitteln, beispielsweise

11

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Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Dra-géehiille aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

Lösungen oder Suspensionen mit den erfindungsgemäs-sen Wirkstoffen können zusätzlich geschmackverbessernde Mittel, wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie beispielsweise Aromatstoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können ausserdem Suspendierhilfsstoffe, wie Natriumcarboxymethylcellulose, oder Konservierungsstoffe, wie Parahydroxybenzoate, enthalten. Wirkstoffe enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem inerten Träger, wie Milchzuk-ker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenem Trägermaterial, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykolen bzw. dessen Derivaten, herstellen.

Die Einzeldosis einer erfindungsgemässen Substanz am Menschen liegt in der Regel bei 5 bis 100 mg, vorzugsweise bei 10 bis 80 mg.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Herstellung von Ausgangsverbindungen der Formel II.

Beispiel I

4-Benzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-ol

Das Gemisch aus 296 g (2 Mol) 3-Methylsulfonyl-2,5-di-hydrofuran und 692 g (4 Mol) 2-Benzyl-4-methoyloxazol wird 20 Stunden auf 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird in 11 Methylenchlorid suspendiert. Die Lösung enthält nicht umgesetztes Oxazol. Der ungelöste Anteil ist ein Gemisch aus 4-BenzyI-6-methyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]pyri-din-7-ol und 3,4-DimethylsuIfonyI-tetrahydrofuran, das durch Digerieren in 1,35 1 Nitromethan getrennt wird. Ungelöst bleiben 186 g 4-Benzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo-[3,4-c]-pyridin-7-ol, Schmp. 212 bis 214°C Umkristallisation aus Methanol, Schmp. 215°C.

C,H,N-Bestimmung (Ci5H15N02; 241)

Gef.: C 74,4% H 6,2% N 6,2%

Ber.: C 74,7% H 6,2% N 5,8%

Das Hydrochlorid, aus Wasser umkristallisiert, schmilzt bei 251°C.

Die Umsetzung kann auch mit 3-Äthylsulfonyl-2,5-dihy-drofuran oder 3-Phenylsulfonyl-2,5-dihydrofuran durchgeführt werden.

Beispiel II

4-Benzyl-6-äthyl-l ,3-dihydro-furo[3,4-c] pyrìdin-7-ol a) 2-Benzyl-4-äthyloxazol

128 g (0,5 Mol) Phenylacetimido-cyclohexylester-hydro-chlorid werden bei Raumtemperatur in die Mischung von 23 g (0,25 Mol) 2-Ketobutanol und 100 g N,N-Dimethyl-anilin eingetragen. Man erhitzt 2,5 Stunden auf 100°C, versetzt nach dem Abkühlen mit 250 ml 10%iger Natronlauge und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach dem Abdestillie-ren des Lösungsmittels wird der Rückstand fraktioniert destilliert. Man erhält 9,5 g 2-Benzyl-4-äthyloxazol, Sdp. 74 bis 76°C/0,2 Torr.

b) 9,4 g (50 mMol) 2-Benzyl-4-äthyloxazol und 29,6 g (200 mMol) 3-Methylsulfonyl-2,5-dihydrofuran werden 15 Stunden auf 150°C erhitzt. Nicht umgesetztes Sulfon wird im Hochvakuum abdestilliert. Man digeriert den Rückstand in Methylenchlorid, saugt den ungelösten Anteil ab und extrahiert das Filtrat mit 150 ml 10%iger Natronlauge. Die alkalische Lösung wird neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Beim Einengen der Methylenchloridlösung verbleiben 6,2 g 4-Benzyl-6-äthyI-l,3-dihydro-furo[3,4-c]-pyridin-7-ol. Schmp. nach Umkristallisation aus Nitromethan 148"C.

C,H,N-Bestimmung (C16H17NO,; 255)

Gef.: C 75,2% H 6,7% N 5,6%

Ber.: C 75,3% H 6,7% N 5,5%

Beispiel III

4,6-Dibenzyt-l,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-ol

44 g (150 mMol) 2,4-Dibenzyl-5-äthoxyoxazol und 210 g (3 Mol) 2,5-Dihydrofuran werden 8 Stunden auf 180°C erhitzt. Überschüssiges 2,5-Dihydrofuran wird abdestilliert und der Rückstand in Äther digeriert. Der ungelöste Anteil wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 17,6 g 4,6-Di-benzyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]-pyridin-7-ol, Schmp. 204 bis 205°C.

C,H,N-Bestimmung (C21H19N02; 317)

Gef.: C 79,4% H 6,2% N 4,5%

Ber.: C 79,5% H 6,0% N 4,4%

Herstellung von erfindungsgemässen Verbindungen.

Beispiel 1

a) 12,1 g (50 mMol) 4-Benzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo-[3,4-c]-pyridin-7-ol werden in 40 ml trockenem Dimethyl-sulfoxyd suspendiert und durch Zugabe von 1,75 g (60 mMol) Natriumhydrid (85% ig in Öl) bei 20°C in das Natriumsalz übergeführt. Nach dem Ende der Wasserstoffentwicklung tropft man 8,1 g (75 mMol) frisch destilliertes ß-Dimethyl-aminoäthylchlorid zu und lässt 15 Stunden bei 10°C stehen. Das Dimethylsulfoxyd wird im Hochvakuum abdestilliert. Man nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht die Salze und nicht umgesetztes Pyridinol mit verdünnter Natronlauge aus, trocknet und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt und aus Äthanol-Äther umkristallisiert. Man erhält 10,0 g (4-Benzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo-[3,4-c]pyridin-7-yl)-ß-dimethylaminoäthyläther-bis-hydro-chlorid, Schmp. 213 bis 214°C.

b) 12,1 g (50 mMol) 4-Benzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo-[3,4-c]pyridin-7-ol werden in 25 ml 2n wässriger Natronlauge gelöst. Nach dem Abdampfen des Wassers zuletzt unter vermindertem Druck bei 100°C, wird der Rückstand in 50 ml Tetrahydrofuran, dem 5 ml Hexamethylphosphorsäu-retriamid zugesetzt sind, suspendiert. Man tropft 8,1 g

(75 mMol) frisch destilliertes ß-Dimethylamino-äthylchlorid zu und erhitzt 10 Stunden zum Sieden. Nach dem Abdestil-lieren des Tetrahydrofurans wird, wie unter a) angegeben, aufgearbeitet. Man erhält 9,3 g (4-Benzyl-6-methyl-l,3-di-hydro-furo [3,4-c] pyridin-7 -yl)-ß-dimethylaminoäthyläther--bis-hydrochlorid, Schmp. 213 bis 214°C.

Gemäss Beispiel lc) werden mit ähnlich hoher Ausbeute die in der folgenden Tabelle 2 angegebenen Verbindungen hergestellt:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

638186

12

TABELLE 2

R

R5 R2

CH0CH0-N

d <L N.

CH.

2 HCl

Beispiel

R1

R2 R3

R4

Schmp. °C

%

Ber.

N

Gef.

1

ch3

ch2och2

c6h5ch2

213-214

7,3

2

ch3

ch2och2

c6h5

161-163

7,5

3

ch3

ch2ch2ch2

c6h5ch2

198

7,3

6,9

Beispiel 4

12,1 g (50 mMol) 4-Benzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo-[3,4-c]pyridin-7-ol werden wie in Beispiel la) in das Natriumsalz übergeführt und mit 10,2 g (75 mMol) ß-Diäthyl-amino-äthylchlorid umgesetzt. Analoge Aufarbeitung liefert 12,6 g (4-Benzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7--yl)-ß-diäthylaminoäthyläther-bis-hydrochlorid, welches aus Acetonitril umkristallisiert wird, Schmp. 188°C.

Auf gleiche Weise werden die in der Tabelle 3 angegebenen Verbindungen hergestellt.

25

30

(4-Benzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-yl)--l-diäthylamino-2-propyläther-bis-hydrochlorid, Schmp. 136 bis 138°C (aus Äthanol-Äther).

Ber.: N 7,0%; Gef.: N 6,7%

(4-Benzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-yl)--2-diäthylamino-l-propyläther-bis-hydrochlorid,

Schmp. 220°C (aus Äthanol-Äther).

Ber.: N 7,0%; Gef.: N 6,8%

o,

TABELLE 3

0CHoCH_-N g. 2 2 \r6

Beispiel NR5R6

4

5

N(CÄ),

n[ch(ch3)2]2

o o

N 0 \ /

Schmp. °C

% Ber.

N

Gef.

188

6,8

168-170

6,3

215

6,9

6,8

Beispiel 11

35 12,1 g (50 mMol) 4-Benzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo-[3,4-c]pyridin-7-ol werden wie in Beispiel la) in das Na-2 HCl triumsalz übergeführt und mit 9,2 g (75 mMol) N-(3-Chlor-propyl)-N,N-dimethylamin umgesetzt. Analoge Aufarbeitung liefert 16,0 g (4-Benzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]py-40 ridin-7-yl)-3-dimethylaminopropyläther-bis-hydrochlorid, welches aus Isopropanol-Äthanol umkristallisiert wird,

Schmp. 202 bis 204°C.

Gemäss Beispiel 11 werden die in der Tabelle 4 aufgeführten Verbindungen hergestellt.

45

225-227 6,6 6,6

228-230 6,6 6,7

55

60

Beispiele 9 und 10 12,1 g (50 mMol) 4-Benzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo-[3,4-c]pyridin-7-ol werden wie in Beispiel la) in das Natriumsalz übergeführt und mit 9,2 g (75 mMol) N-(2-Chlor-propyl)-N,N-dimethylamin umgesetzt. Analoge Aufarbeitung liefert ein Gemisch der beiden folgenden isomerer Äther, welches über Kieselgel chromatographisch aufgetrennt wird (Essigester-Methanol).

65

17

638186

chenden 4-Chlorbutyläther hergestellt, welche anschliessend mit Isopropylamin gemäss Beispiel 34d) in die in der Tabelle 8 aufgeführten Verbindungen übergeführt werden.

4

H

CE

Beispiel r4

Schmelzpunkt °C

Ber.

% n Gef.

81

4-Cl-C6H4CH2

123

6,6

6,8

82

3-CH3-C6H4CH2

148

6,9

7,1

83

3-CF3-C6H4CH2

146

6,1

6,0

84

c6h5

192

7,4

7,5

85

C3-0H2

117

7,0

6,7

Beispiel 86

Die Hydrolyse von (2-Methyl-4-carbäthoxy-6-benzyl-py-ridin-3-y])-3-dimethyl-amino-propyläther (Beispiel 19) mit methanolischer Kalilauge bei 60°C liefert (2-Methyl-4-carb-oxy-6-benzyl-pyridin-3-yl)-3-dimethylamino-propyläther vom Schmp. 157°C.

N-Bestimmung Ber. 8,5%, Gef. 8,6%. Formulierungsbeispiele, die in üblicher Weise hergestellt werden:

1. Tabletten:

Ein Wirkstoff der Formel I

5 mg

Lactose

200 mg

Methylcellulose

15 mg

Maisstärke

50 mg

Talkum

11 mg

Magnesiumstearat

4 mg

285 mg

Ein Wirkstoff der Formel I

20

mg

Lactose

178

mg

Avicel

80

mg

Polywachs 6000

20

mg

Magnesiumstearat

2

mg

300

mg

Ein Wirkstoff der Formel I

50

mg

Polyvinylpyrrolidon (mitt. M.G. 25 000)

170

mg

Polyäthylenglykol (mittl. M.G. 4000)

14

mg

Hydroxypropylmethylcellulose

40

mg

Talkum

4

mg

Magnesiumstearat

2

mg

280

mg

Der Wirkstoff wird mit Polyvinylpyrrolidon in 10%iger wässriger Lösung befeuchtet, durch ein Sieb mit der lichten Maschenweite 1,0 mm getrieben und bei 50°C getrocknet. Dieses Granulat wird mit Polyäthylenglykol (mittl. M.G. 4000), Hydroxypropylmethylcellulose, Talkum und Magne-siumstearat vermischt und zu Tabletten à 280 mg verpresst.

2. Beispiel für Dragées:

Ein Wirkstoff der Formel I

60

mg

Lactose

90

mg

Maisstärke

60

mg

Polyvinylpyrrolidon

6

mg

Magnesiumstearat

1

mg

217

mg

Die Mischung der Wirkstoffsubstanz mit Lactose und Maisstärke wird mit einer 8% igen wässrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 50°C getrocknet und nochmals durch Sieb 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpresst. Die erhaltenen Drageekerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht.

3. Kapselformulierung:

Ein Wirkstoff der Formel' I 5,0 mg

Magnesiumstearat 2,0 mg

Milchzucker 19,3 mg

4. Injektionslösung:

Ein Wirkstoff der Formel I 10 mg

Natriumchlorid 9 mg destilliertes Wasser, q.s. auf 1,0 ml

5

10

IS

20

25

30

35

40

45

50

V

Claims

638186

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Pyridinyl-aminoalkyläther der Formel I

in der

R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 2 bis 5 C-Atomen, Hydroxymethyl, Phe-nylalkyl mit 7 bis 9 C-Atomen oder Phenyl, wobei die Phe-nylringe jeweils zusätzlich 1- bis 3fach durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Carboxyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 3 C-Atomen im Alkyl, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen substituiert sein können;

R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, durch Hydroxy, Sulfhydryl, Amino oder Alkoxy, Alkylthio, Alkylamino, Dialkylamino mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl oder durch Acyl-oxy mit 1 bis 4 C-Atomen im Acyl substituiertes Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Formyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, Amidocarbonyl oder Nitrii; oder

R2 und R3 zusammen den Rest -CH2-B-CHj,- unter Bildung eines 5- bis 7gliedrigen Ringes mit den sie verbindenden C-Atomen, wobei für B Alkylen -(CH2)j_3- mit 1 bis 3 C-Atomen, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, ein Al-kylidendioxy -O-C-O- oder Imino -N-, in denen R7 und R8

A I

R7 Ra R7

Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder Phenyl bedeuten, steht; und

R4 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Phenyl-alkyl mit 7 bis 9 C-Atomen oder Phenyl, wobei die Phenyl-ringe jeweils zusätzlich 1- bis 3fach durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Carbonyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 3 C-Atomen im Alkyl, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen substituiert sein können, oder den a-Thenylrest bedeuten, und wobei mindestens zwei der Reste R1 und R4 ungleich Wasserstoff sind und für

A ein geradkettiger oder verzweigter und gegebenenfalls ungesättigter Alkylenrest mit 2 bis 8 C-Atomen oder ein durch Hydroxy substituierter geradkettiger oder verzweigter und gegebenenfalls ungesättigter Alkylenrest mit 2 bis 8 C-Atomen,

für

R5 Waserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, durch Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Alkylamino, Dialkylamino mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, Phenoxy oder Phenyl, wobei die Phenylringe zusätzlich durch Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituiert sein können, substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 3 bis 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen im Ring und gegebenenfalls substituiert durch Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkyl,

und für

R6 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,

oder für

R5 und R6 zusammen mit dem N-Atom ein 4- bis 8glie-driger Ring, der gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom enthält und gegebenenfalls substituiert ist durch Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen im Ring, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 9 C-Atomen, wobei die Phenylringe durch Alkyl oder Alkoxy 5 mit 1 bis 3 C-Atomen substituiert sein können,

stehen, ihre Pyridin-N-oxide und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel I, in der R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder Ben-

10 zyl;

R2 und R3 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, durch Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio oder Dialkylamino mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl substituiertes Methyl, Formyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl 15 mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl oder Nitrii; oder

R2 und R3 zusammen den Rest -CH2-B-CH2- unter Bildung eines 5gliedrigen Ringes mit den sie verbindenden C-Atomen, wobei für B Methylen, ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom steht, wobei das Stickstoffatom ge-20 gebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder Phenyl substituiert ist;

R4 Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, a- oder ß-Phenyläthyl, wobei die Phenylringe gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkyl sub-25 stituiert sein können,

bedeuten, und wobei mindestens zwei der Reste R1 bis R4 ungleich Wasserstoff sind und

A ein geradkettiger oder verzweigter und gegebenenfalls ungesättigter Alkylenrest mit 2 bis 8 C-Atomen oder 30 2-Hydroxy-l,3-propylen bedeutet; und

R5 und R6 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen,

und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
3. Verbindungen nach Ansprach 1 der Formel I, in der 35 R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Benzyl;

R2 und R3 Alkoxycarbonyl mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkyl; oder

R2 und R3 zusammen Trimethylen, 2-Oxatrimethylen 40 oder 2-Methylaza-trimethylen; und R4 Benzyl bedeuten, und für

A eine Alkylenkette mit 3 bis 5 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Methyl substituiert ist, oder 2-Hydroxy-l,3-45 -propylen und für

R5 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert, oder Benzyl und R6 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder für

50 R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom ein Pyrrolidin*, Piperidin- oder Piperazinring stehen.
4. (6-Benzyl-2-methyl-4,5-dicarboäthoxy-pyridin-3-yl)-3--dimethylaminopropyläther als Verbindung der Formel I

55 nach Anspruch 1.
5. (6-Benzyl-2-methyl-4,5-dicarbomethoxy-pyridin-3-yl)--3-dimethylaminopropyläther als Verbindung der Formel I nach Anspruch 1.
6. (4,6-DibènzyI-l,3-dihydro-furo [3,4-c]pyridin-7-yl)-3-60 -dimethylaminopropyläther als Verbindung der Formel I

nach Anspruch 1.
7. (4-Benzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7--yl)-3-isopropylaminopropyläther als Verbindung der Formel I nach Anspruch 1.

es 8. (4-Benzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7--yl)-4-isopropyIaminobutyläther als Verbindung der Formel I nach Anspruch 1.
9. (4-Benzyl-6-methyl-l ,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-

3

638186

-yl)-5-isopropylamino-(3-methylpentyl)-äther als Verbindung der Formel I nach Anspruch 1.
10. (4-Benzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin--7-yl)-5-diäthylamino-(3-methylpentyl)-äther als Verbindung der Formel I nach Anspruch 1.
11. (4-Benzyl-6-methyl-1,3-dihydro-furo [3,4-c]pyridin--7-yl)-4-tert.-butylamino-butyläther als Verbindung der Formel I nach Anspruch 1.
12. Verfahren zur Herstellung von Pyridinyl-aminoalkyl-äthern der Formel I nach Anspruch 1, ihrer Pyridin-N-oxide und ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Pyridinol der Formel II

worin R1, R2, R3 und R4 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,

in der Folge abgekürzt als P-OH bezeichnet, dessen N-Oxid oder dessen Alkalisalz mit einem Alkylierungsmittel der Formel

R5

X-A-NC R8

worin X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt und

A, R5 und R6 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,

umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
13. Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin

R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder Benzyl; R2 und R3 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, durch Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio oder Dialkylamino mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl substituiertes Methyl, Formyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl oder Nitrii; oder

R2 und R3 zusammen den Rest -CH2-B-CH2- unter Bildung eines 5gliedrigen Ringes mit den sie verbindenden C-Atomen, wobei für B Methylen, ein Sauerstoff-, Schwefeloder Stickstoffatom steht, wobei das Stickstoffatom gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder Phenyl substituiert ist;

R4 Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, a- oder ß-Phenyläthyl, wobei die Phenylringe gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkyl substituiert sein können,

bedeuten, und wobei mindestens zwei der Reste R1 bis R4 ungleich Wasserstoff sind und

A ein geradkettiger oder verzweigter und gegebenenfalls ungesättigter Alkylenrest mit 2 bis 8 C-Atomen oder 2-Hydroxy-l,3-propylen bedeutet; und

R5 und R6 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen,

und ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
14. Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin

R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Benzyl;

R2 und R3 Alkoxycarbonyl mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkyl; oder

R2 und R3 zusammen Trimethylen, 2-Oxatrimethylen oder 2-Methylaza-trimethylen; und

5 R4 Benzyl bedeuten, und für

A eine Alkylenkette mit 3 bis 5 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Methyl substituiert ist, oder 2-Hydroxy--1,3-propylen und für

R5 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert, oder Benzyl und

R6 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder für

15 R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom ein Pyrrolidin-, Piperidin- oder Piperazinring stehen.
15. Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung von (6-Benzyl-2-methyI-4,5-dicarboäthoxy-pyridin-3-yl)-3-dime-

20 thylamino-propyläther oder dessen physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
16. Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung von (6-Benzyl-2-methyl-4,5-dicarbomethoxy-pyridin-3-yl)-3-dime-thylamino-propyläther oder dessen physiologisch verträgli-

25 chen Säureadditionssalze.
17. Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung von (4,6-Dibenzyl- 1,3-dihydro-furo [3,4-c]pyridin-7-yl)-3-dime-thylaminopropyläther oder dessen physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.

30 18. Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung von (4-BenzyI-6-methyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-yl)-3--isopropylaminopropyläther oder dessen physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
19. Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung von

35 (4-Benzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-yl)-4-

-isopropylaminobutyläther oder dessen physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
20. Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung von (4-BenzyI-6-methyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-yl)-5-

40 -isopropylamino-(3-methylpentyl)-äther oder dessen physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
21. Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung von (4-Benzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-yl)-5--diäthylamino-(3-methylpentyl)-äther oder dessen physiolo-

45 gisch verträglichen Säureadditionssalze.
22. Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung von (4-Benzyl-6-methyl-1,3-dihydro-furo [3,4-c] pyridin-7-yl)-4-tert.-butylamino-butyläther oder dessen physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.

50 23. Verfahren zur Herstellung von Pyridinyl-aminoalkyl-äthern der Formel I nach Anspruch 1, ihrer Pyridin-N-oxide und ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Pyridinol der Formel II

55

60

(II)

65

worin R1, R2, R3 und R4 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,

in der Folge abgekürzt als P-OH bezeichnet, oder dessen

638186

4

Pyridin-N-oxid mit einer Verbindung der Formel X—A—Y

worin X und Y reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppen bedeuten und

A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,

umsetzt, und die erhaltene Verbindung der Formel III

P—O—A—Y (III)

anschliessend mit einem Amin der Formel

R5—NH—R6

worin R5 und R6 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,

umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
24. Verfahren nach Anspruch 23 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin

R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder Benzyl; R2 und R3 gleich verschieden, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, durch Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio oder Dialkylamino mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl substituiertes Methyl, Formyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl oder Nitrii; oder

R2 und R3 zusammen den Rest -CH2-B-CH2- unter Bildung eines 5gliedrigen Ringes mit den sie verbindenden C-Atomen, wobei für B Methylen, ein Sauerstoff-, Schwefeloder Stickstoffatom steht, wobei das Stickstoffatom gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder Phenyl substituiert ist;

R4 Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, a- oder ß-Phenyläthyl, wobei die Phenylringe gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkyl substituiert sein können,

bedeuten, und wobei mindestens zwei der Reste R1 bis R4 ungleich Wasserstoff sind und

A ein geradkettiger oder verzweigter und gegebenenfalls ungesättigter Alkylenrest mit 2 bis 8 C-Atomen oder 2-Hydroxy-l,3-propylen bedeutet; und

R5 und R6 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen,

und ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
25. Verfahren nach Anspruch 23 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin

R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Benzyl; R2 und R3 Alkoxycarbonyl mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkyl; oder

R2 und R3 zusammen Trimethylen, 2-Oxatrimethylen oder 2-Methylaza-trimethylen; und

R4 Benzyl bedeuten, und für

A eine Alkylenkette mit 3 bis 5 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Methyl substituiert ist, oder 2- Hydroxy-1,3--propylen und für

R5 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert, oder Benzyl und R6 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder für

R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom ein Pyrrolidin-, Piperidin- oder Piperazinring stehen.
26. Verfahren nach Anspruch 23 zur Herstellung von (6-Benzyl-2-methyl-4,5-dicarboäthoxy-pyridin-3-yl)-3-dime-thylamino-propyläther oder dessen physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
27. Verfahren nach Anspruch 23 zur Herstellung von (6-Benzyl-2-methyl-4,5-dicarbomethoxy-pyridin-3-yl)-3-di-methylamino-propyläther oder dessen physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.

5 28. Verfahren nach Anspruch 23 zur Herstellung von (4,6-Dibenzyl-l,3-dihydro-uro[3,4-c]pyridin-7-yl)-3-dime-thylaminopropyläther oder dessen physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
29. Verfahren nach Anspruch 23 zur Herstellung von 10 (4-Benzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-yl)-3-

-isopropylaminopropyläther oder dessen physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
30. Verfahren nach Anspruch 23 zur Herstellung von (4-Benzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-yl)-4--isopropylaminobutyläther oder dessen physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
31. Verfahren nach Anspruch 23 zur Herstellung von (4-Benzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-yl)-5-

20 -isopropylamino-(3-methylpentyl)-äther oder dessen physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
32. Verfahren nach Anspruch 23 zur Herstellung von (4-Benzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-yl)-5--diäthylamino-(3-methylpentyl)-äther oder dessen physio-

25 logisch verträglichen Säureadditionssalze.
33. Verfahren nach Anspruch 23 zur Herstellung von (4-Benzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-yl)-4--tert.-butylamino-butyläther oder dessen physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.

30 34. Therapeutisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, ihres Pyridin-N-oxides oder ihres physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes als Wirkstoff neben Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.

35 35. Therapeutisches Mittel nach Anspruch 34, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I, worin

R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Benzyl;

R2 und R3 Alkoxycarbonyl mit 1 bis 3 C-Atomen im 40 Alkyl; oder

R2 und R3 zusammen Trimethylen, 2-Oxatrimethylen oder 2-Methylaza-trimethylen; und

R4 Benzyl bedeuten, und für 45 A eine Alkylenkette mit 3 bis 5 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Methyl substituiert ist, oder 2-Hydroxy-l,3--propylen und für

R5 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert, oder Benzyl und so R6 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder für

R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom ein Pyrrolidin-, Piperidin- oder Piperazinring stehen, oder ihres Pyridin-N-oxides oder ihres physiologisch 55 verträglichen Säureadditionssalzes als Wirkstoff neben Träger- und Verdünnungsmitteln.