CS202012B2 - Process for preparing new pyridylaminoalkylethers - Google Patents

Process for preparing new pyridylaminoalkylethers Download PDF

Info

Publication number
CS202012B2
CS202012B2 CS787593A CS759378A CS202012B2 CS 202012 B2 CS202012 B2 CS 202012B2 CS 787593 A CS787593 A CS 787593A CS 759378 A CS759378 A CS 759378A CS 202012 B2 CS202012 B2 CS 202012B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
alkoxy
group
hydrogen
Prior art date
Application number
CS787593A
Other languages
English (en)
Inventor
Philipsborn Gerda Von
Walter Boell
Dieter Lenke
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of CS202012B2 publication Critical patent/CS202012B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61C—DENTISTRY; APPARATUS OR METHODS FOR ORAL OR DENTAL HYGIENE
    • A61C8/00—Means to be fixed to the jaw-bone for consolidating natural teeth or for fixing dental prostheses thereon; Dental implants; Implanting tools
    • A61C8/0018—Means to be fixed to the jaw-bone for consolidating natural teeth or for fixing dental prostheses thereon; Dental implants; Implanting tools characterised by the shape
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61C—DENTISTRY; APPARATUS OR METHODS FOR ORAL OR DENTAL HYGIENE
    • A61C2204/00—Features not otherwise provided for
    • A61C2204/002—Features not otherwise provided for using batteries

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Vynález .se týlká způsobu výroby nových pyridylaminoalkyletherů a jejich fyziologicky použitelných adičních solí s kyselinami, kteréžto sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat k léčení poruch srdečního rytmu.
Nové pyridylaminoalkylethery odpovídající obočnému vzorci· I v němž
R1 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,
R2 a R3 jsou stejné nebo· rozdílné a znamenají vodík, alkylovou Skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkylthieskupinou nebo dialkylaminoskupinou vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu substituovaný methyl, formy!, karboxyl, alkoxykarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu nebo nitrilovou skupinu nebo R2 a R3 společně tvoří zbytek —CH2—Z—CH2— za vzniku 5členněho kruhu spolu s atomy uhlíku, na který je tento zbytek vázán, přičemž
Z znamená methylenovou skupinu, atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku, přičemž atom dusíku je popřípadě substituován alkylem s 1 až 5· atomy uhlíku nebo fe•nylem,
R4 znamená vodík, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, a- nebo β-fenylethylovou skupinu, přičemž fenylové kruhy mohou být popřípadě substituovány hydroxyskupinou, halogenem, alkylovou skupinou nebo- alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylu, a přičemž nejméně dva ze zbytků R1 až R4 mají jiný význam než vodík,
A znamená přímý nebo rozvětvený a popřípadě nenasycený alkylenový řetězec se 2 až 8 atomy uhlíku a
R5 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkylthioskupinou, alkylaminoskupinou, · dialkylaminoskupinou vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, fenoxyskupinou nebo· fenylovou skupinou, přičemž fenylové kruhy mohou být navíc substituovány alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, substituovanou .alkylovou skupinou is 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu nebo alkrnylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cylkoalkylovou Skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v kruhu a popřípadě substituovanou alkylem· s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylem, který je popřípadě substituován alkylovou skupinou nebo· alkoxyskupinou s vždy 1 až 3 atomy uhlíku v alkylu,
R6 znamená vodík nebo· alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo•R5 a R6 společně s atomem dusíku tvoří
4- až 8členný kruh, který popřípadě obsahuje· další atom (kyslíku, dusíku nebo síry a popřípadě je substituován alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku v kruhu, hydroxyskupínou, alkoxyskupinou · s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinou n^e^b^o fenylalkylovou skupinou se 7 až 9 atomy uhlíku, přičemž fenylové kruhy mohou být substituovány alkylovou skupinou nebo alkoxvskupinou vždy s 1 až 3 atomy uhlíku.
Sloučeniny obecného· vzorce I a jejich fyziologicky použitelné adiční soli- s kyselinami mají cenné farmakodogické vlastnosti.
V souhlase · se shora uvedenými významy přicházejí p,ro symbol R1 v úvahu například jako alkylové · zbytky s 1 až 5 · atomy uhlíku přímé nebo· ' rozvětvené zbytky, jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl, · isobutyl, n-pentyl nebo isoamyl.
Pro symboly R2 3 4 a. R3 přicházejí v úvahu například jako alkylové zbytky s 1 až 3 atomy uhlíku methyl, ethyl a isopropyl, dále pak hydroxymethyl, methoxymethyl, ethoxymeťhyl, isobutoxymethyl, methyltíhiom.ethyl, diimethylaminomethýl, diethyláminomethyl a jako alkoxykarbonylové zbytky is 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, · n-butoxykarbonylová a pro· zbytek — CHž—Z—CH2 skupina ti^i^m^el^t^yde^r^ová, 2-oxatri.methylenová, 2-thiatriímethylenová nebo 2-azaarimethylenová, přičemž jako· substituenty atomu dusíku lze uvést methyl, plhyl, isopropyl, isobutyl a fenyl.
Jako příklady pro aminoalkylový zbytek vzorce
R6 /
—A—N
R5 který · odpovídá významům · uvedeným pro zbytek A a R5 a R® lez uvést
2- aminoethyl,
3- aminopropyl,
1- amino-2-propyl,
2- amínopropyl,
4- aminobutyl,
3- aminobutyl,
4- aminO'-2-butyl,
3- ammo-2-meebylpropyl,
5- aim.nopenityl,
4- aminopentyl,
3- aminopentyl, ammin2-2-pentyl,
4- amino-3-melhylbutyl,
5- amino-2-me.ehylpeintyl, ammin2-2-enlllhplpenlyl,
5- amino-3-me thylpentyl,
4- amino!-3-pthylbutul,
6- aminohexyl,
5- alm‘inohexyl,
6- amino-2-hexyl, l-amniohexyl. nebo· 6-aminpo.ktyl, přičemž · aminoskupiny, jak uvedeno shora, mohou být neSubsUtuovány, monosubstituovány nebo disubstituovány.
Pro symbol R5 přicházejí v úvahu jako alkylové zbytky s 1 až 6 atomy uhlíku methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl, isobutyl, terc.butyl, 1,2-dimathylpropyl, n-pentyl nebo isoamyl, jako alkenylové a alkinylové zbytky sa 3 až 6 atomy uhlíku, allyl, 3-buten-2-yl, propargyl, 1,1-(^i<^míeihylpropargyl, jako substituované alkylové zbytky pak 2rhydroxyet’hyl,
3-hydroxз-e-methslbutyl, Р-ИРюхургору!,
1- me thPxy-2-prP2yl,
2- fenoxupro2Ul,
1- fenoxy-2-propyl,
3- dimieehylaminopropyl, ρ-ιοοιυΙιϊΠρρργρρυι,
2- methy;^ra^ei^l^í^ltO^ethyl, benzyl,
2-fenelУthyl, 0-011010x^0011111^1,
2- p-mothoxyfenylethyl,
3- fenyl2ro2Ul, jako· cykloalkylové zbytky se 3 až 8 atomy uhlíku v kruhu a popřípadě substituované, cyklopropul, cuklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, 2-molhylcyklohexyl, cukloheptyl nebo · cyklooktul.
Přitom znamená R8 vodík nebo zejména některý z .nPsubstitupvaný·c.У alkylových zbytků uvedených pro význam R5. Pro symboly R5 a R6 společně s atomem· dusíku přichází v úvahu například jako 4- až Sčlenné kruhy purrolidin,
2-meth21pyorolidin, piperidin,
2-, 3-, á-methylpiperidin,
4- fenul2iperidin,
4-nenyl-4UbyPro2yplpe.ridin,
4- p^metloxxyeπnylpiρeridш, b-eeuzplplpiridin, morfolin,
2,e-Pimuteplfnoπfolin, thiomorfolin, piperazin,
5- bπnz2^2iparaziιn, l-feuipipipazazin nebo
4-m4nelhoxyUenylpiperazi-n.
Ze, sloučenin vzorce I jsou výhodné takové sloučeninu, ve kterých
R1 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,
R2 a R3 znamenají alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo
R2 a R3 znamenají společně trímeithylenovou skupinu, 2-oxatrimetihylenovou skupinu nebo, 2-met)hylazatrimethylenovou skupinu a R4 znamená benzylovou slkupinu a
A znamená alkylemový řetězec se 3 až 5 aíqmy uhlíku, který je popřípadě substituován methylovou sikupinou a
R5 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou nebo benzylovou skupinu, a
R6 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo
R5 a R6 společně s atomem dusíku tvoří pyrrolidinový, piperidinový nebo piperazinový ikruh, a jejich fyziolo-gicky použitelné aidiční soli s kyselinami.
Odpovídajícím způsobem je možno jako zvláště zdůrazňované a výhodné sloučeniny vzorce I uvést takové, ve kterých pyridinylový zbytek je představován například některým z následujících zbytků:
4-benzyl-l,3-dihydroifuro[3,4-cjpyridin-7-yl,
4-benzyl-6l-methyl-l,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-7-yl,
4-benzyl-6-etihyl-l,3-dihydrofuro[ 3,4-c ]pyridin-7-yl, 4-benzyl-6-iso-butyl-l,3-idi'hydrofuro[3,4-c]pyridin-7-yl,
4,6-dibenzyl-l,3-di'hydrofuro[3,4-c]pyridin-7-yl,
1- benzyl-3^methyl-6,7-dihydro-5-H-2-pyridin-4-yl,
4-be.nzyl-2,6-dimethyl-2,3-dihydro-l-H-pyrrolo [ 3,4-c ] pyridin-7-yl nebo
2- methyl-4,5-dimethoxy.karbonyl-6-benzylpyriidin~3-yl a
2-methyl-4,5-dietho*xykarbonyl-6-benzylpyridin-3-yl.
Odpovídajícím způsobem lze jako výhodné a zvláště zdůrazňované aminoalkylové zbytky vzorce
R6 /
—A—N \
R5 příkladně uvést:
3-benzylaiminopropyl,
3- di-n-propylaminopropyl,
4- terc.butylamínoibutyl,
5- isoproipylaminoipentyl,
4- ísopropylamino-but-2-enyl,
5- isopropylamino-3-meth.ylpentyl,
5-diethylamino-3-methylpentyl,
3- N-piperazinopropyl,
4- diethylaminobutyl,
- i s opr op у 1 am in o b u t у 1,
3-isoprQpyl'aminopropyl,
3-iisopropy]amino-2Hhydroxypropyl,
5- dietIhylammo-iZ-hydroxypropyl,
- d i e th у laim-in oet h у 1,
3-dijmethylaminopro)pyl,
3-diethylaminopropyl,
3-piperidinoipropyl,
3- pyrroli'dinopropyl,
4- sek.butylaminobutyl,
4-terc.butylamihobutyl nebo
4-diisopropylaminobutyl.
Sloučeniny obecného vzorce I se podle vynálezu vyrábějí tím, že se na pyridinol obecného vzorce II R3 (II) který bude dále zkracován jako sloučenina vzorce Fy—OH, přičemž
R1, R2, R3 a R4 mají shora uvedený význam, působí sloučenina obecného vzorce
X—A—Y, v němž
X a Y znamenají reaktivní esterifikované hydroxylové skupiny, zejména chlor, brom nebo jod, a účelně v rozpouštědle a účelně v přítomnosti ekvivalentního množství nebo nadbytku báze, jako činidla, které váže kyselinu, při teplotách od 0 do< 150 °C, nebo metodou fázového přenosu ve dvoufázovém systému v přítomnosti směsi vody a chlorovaného uhlovodíku nebo uhlovodíku benzenové řady, načež se takto získaná sloučenina obecného vzorce III
Py—O—A—Y (III), v němž
Py, A a Y mají shora uvedený význam, uvádí v reakci s aminem obecného vzorce
R5—NH—R6 , v němž
R5 a R6 mají shora uvedené významy, při teplotách od 60 do 120 °C, a získaný reakční produkt se popřípadě převede na fyziologicky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
Jako reaktivní esterifikované hydroxylové skupiny X a Y lze uvést zejména hydroxylo202012 vou -skupinu esterifikovanou silnou anorganickou nebo organickou kyselinou, především -halogenovodíkovou kyselinou, jako· kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou - nebo kyselinou jodovodíkovou, kyselinou sírovou nebo silnou organickou sulfonovou kyselinou, jako například benzehsulfoinovou kyselinou, methansulfonovou kyselinou nebo é-toluei^^^i^ulfonovou kyselinou. Přitcpn znamená symbol X výhodně chlor, brom - nebo· jod.
Tato reakce se provádí účelně v přítomnosti ekvivtlentníhc množství nebo většího množství než je množství ekvivalentní báze jako činidla vázajícího kyselinu jako hydroxidu, uhličitanu nebo alkoxidu -nižšího jedno-mOcného alkoholu alkalického kovu, přičemž se -používá zejména příslušných -sodných nebo draselných- sloučenin.
Pro tuto reakci je možno výchozí látku vzorce II používat také ve formě její soli s alkalickým 'kovem, zejména soli sodné nebo soli draselné, která se může získat ze sloučeniny Py—OH vzorce II. Pro- tvorbu soli- se používá - shora uvedených sloučenin alkalických kovů nebo také, zejména když se používá -aproticikého rozpouštědla, thydridu sodného nebo draselného nebo· amidu sodného -či draselného.
První stupeň reakce -se účelně provádí v rozpouštědle při teplotách od 0 -do 150 °C, výhodně při 20 až 100 °C. Účelně se jako rozpouštědel používá nižších alkoholů s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methanolu nebo ethanolu, -nižších alifatických ketonů, zejména -acetonu, - uhlovodíků benzenové řady, jako je samotný benzen -nebo- alkyl- či< halogenbsnzen, jako chlorbenzen, nebo -toluen, dále alifatické nebo cyklické ethery, jako diethylether, iteerahydrofuran nebo dioxan, dimethylformamíd - nebo tdi^í^tth^lí^i^u.foxid. Jestliže -se jako· rozpouštědla používá etheru, může se k tomuto etheru .přidávat účelně jako přídavné rozpouštědlo hexamethyltriamid kyseliny fosforečné.
Při -výhodné variantě, zejména tehdy, když v -pyridinolu nejsou přítomny žádné funkční skupiny, které lze . -snadno zmýdelnit, se používá dvoufázových -směsí -rozpouštědel, zejména směsí vody s chlorovaným uhlovodíkem, jako je dichlormethan -nebo s uhlovodíkem benzenové řady, jako je benzen nebo- toluen a přitom -se používá o -sobě známé katalýzy fázového přenosu jak ji popisuje -například M. Makosza v Pure and Applied Cheimistry, 1975, č. 43, sir. 439. Výhodnými bázemi jsou přitom směsi bází z hydroxidu alkalického kovu v alespoň molárním -množství, zejména z hydroxidu sodného a kvartérní amoniové báze, nebo fosfoniové báze, -které se používají v katalytickém1 -množství, tj. v -množství 1 až 10' molárních °/o, -vztaženo -na sloučeninu vzorce II, ve -formě -soli, jako· je -například triethylbenzylamoniutochlorid, tetrabutylamoniumhydrogensulfát, tributylhexadecylfosfoniumbromi-d.
Aby se vznik vedlejších produktů zejména etherifikací -s 2 moly sloučeniny Py-OH udržoval na -pokud možno nízké -mezi·, používá se sloučeniny vzorce X—A—Y výhodně v alespoň dvojnásobku molárního množství nebo- se používá jako- rozpouštědlo -nebo- se používá sloučeniny, - ve které jsou symboly X a Y účelně rozdílné, takže je možno využít jejich rozdílné reaktivity, jako je tomu například v případě bromu ve -srovnání s - chlorem.
Meziprodukt vzorce III je možno izolovat a potom uvádět izolovaný produkt -do -reakce s - aminem’ vzorce R5—NH—R6 nebo je možno také -přímo· -nechat reagovat s tímto aminem reakční směs získanou z prvního stupně, přičemž se účelně nejdříve odstraní nezreagované alkylační činidlo.
Tento druhý stupeň reakce se rovněž provádí za podmínek uvedených -pro- první stupeň, účelně v rozpouštědle a v přítomnosti báze. Přitom je možno jako báze používat nadbytku aminu R5—NH—R6, který může také -současně sloužit jako- rozpouštědlo. Tato reakce probíhá ipři zvýšených -teplotách, obecně při teplotách -od 60 do 120- °C, za atmosférického tlaku nebo popřípadě v uzavřené nádobě za zvýšeného tlaku, zejména používá-li se snadno těkavého aminu.
Podle reakčních podmínek a podle výchozích sloučenin -se získají sloučeniny podle vynálezu ve -volné formě nebo ve formě svých edičních solí -s kyselinami, které rovněž spadají pod rozsah -tohoto vynálezu. Adiční -soli s kyselinami mohou být přítomny jako bazické, neutrální -nebo smíšené soli, popřípadě ve formě hydrátů. Adiční soli s kyselinami, které se získají při postupu podle vynálezu, -se mohou o sobě známýmzpůsobem převést na volnou bázi,- působením zásaditých činidel jako alkání nebo iontoměničů. Na druhé straně se mohou získané volné báze převádět bez dalšího působením organických nebo anorganických kyselin na soli.
Pro výrobu adičních solí -s kyselinami- se používají zejména takové 'kyseliny, které jsou vhodné pro· přípravu terapeuticky použitelných solí. Z nich lze uvést například haloge-novodíkové kyseliny, kyselinu -sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu --dusičnou, kyselinu fumarovou, alifatické, alicyklické, aromatické nebo- heterocylkícké karboxylové nebo sulfcnové kyseliny, jako- je kyselina mravenčí, -kyselina octová, kyselina propicnová, kyselina jantarová, kyselina glykelová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina -maleinová nebo kyselina pyrohroznová, -kyselina benzoová, kyselina anthranilcvá, -kyselina p-hydroxybeιnzocvá nebo kyselina salicylová, -kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina 'hydroxyethansulfonová, kyselina elhylenisulfonová, kyselina hálogenbenzensulfonová, kyselina tolue-nsulfonová, kyselina cyklohexylaminsulfonová nebo kyselina isulřamlová nebo kyseliny uvedené v publikaci „Fortschritte der Arzneimittelforschung, sv. 10, str. 234 až 225, Birkháuser Verlag, Baisel a Stuttgart, 1966.
Popřípadě lze pře vedení na adic ní sůl s kyselinou využít zejména к čištění získané sloučeniny, tím, že se volné báze převedou na sůl, táto sůl se oddělí, popřípadě se překryistaluje a z této soli se opětovně uvolní báze. Pro* tento účel jsou vhodné například pikráty, bhlorilstany nebo* hy-drogenhalogeniidy, zejména hydrobromldy a hydrochlorídy.
Nové sloučeniny se mohou vždy podle volby výchozích látek a pracovních postupů vyskytovat ve formě optických, antipodů nebd racemátů nebo také ve formě diastereo merních směsí. Získané diasteroomisrní směsi se mohou známým způsobem rozdělit na diaste.reo.mery, například ch.rom-atografií nebo/a frakiční krylstalizací. Získané racemáty se dají známými metodami rozložit ina optické antipody, například reakcí s opticky aktivní kyselinou, která tvoří s racemickou sloučeninou soli a rozdělením na di-astereomery, nebo pomocí mikroorganismů nebo překrystalovánrm z opticky aktivního' rozpouštědla. Zvláště upotřebitelnými opticky aktivními kyselinami jsou například D- a L-formy kyseliny vinné, kyseliny jablečné, kyseliny mandlové nebo kyseliny kafrsulfonové.
'Výchozí sloučeniny vzorce II se mohou vyroibit například tím, že se na oxazol obecného vzorce VIII
(VHI) v němž
R1 a R4 mají významy uvedené ve vzorci II a
R7 znamená vodík, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo* nitrilovou skupinu, působí olefinem obecného vzorce IX
R2 Z
R3—CH=C \
R8 (1X1, v němž
R2 a R3 .mají význam uvedený pro· vzorce I .a
R8 znamená vodík, alikylsulfonylovo-u skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenylsulfonylovou skupinu, při teplotách od 20 do 200 °C is tím, že ales10 рой jeden ze zbytků R7 a R8 znamená vodík a že když oba zbytky R7 a R8 znamenají vodík, se reakce provádí v přítomnosti dehydrogenačního katalyzátoru, a zíslkaná sloučenina se popřípadě o sobě obvyklým způsobem převede na adiční sůl s .kyselinou.
Uvedená reakce oxazolu vzorce VIII s olefinem vzorce IX odpovídá známé Diels-Aldově realkci a může se provádět způsobem popsaným v literatuře, srov. například Ruiss. C.'hém. Rev. 38, 540 až 546 [1969 nebo Chemiker-Zeitung 188, 105 až 111 [1976].
Výhodným rozmezím teplot pro tuto reakci je rozmezí od 50 do 180' °C, přičemž se výchozí látky používají v molárním poměru 1:5 až 5:1. Účelně .se reakce provádí v přítomnosti rozpouštědla, přičemž v jednotlivém případě mohou reakční složky použité v nadbytku sloužit jako rozpouštědlo. Popřípadě jsou vhodnými rozpouštědly případně substituované aromatické nebo alifatické uhlovodíky, jako nitrobenzen, chlorbenzen, dichlorbenzen, toluen nebo xylen, alifatické neibo cyklické ethery nebo nižší alikolholy, jako diethylether, tetrahyidrofuran, 1,2-diethoxyethan, ethanol, methanol nebo dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid.
Konec reakce lze sledovat snadno, například chromatograficky na tenké vrstvě a zpracování reakčního produktu se provádí o sobě obvyklým, způsobem.
Výhodnými výchozími látkami vzorců VIII а IX jsou takové .sloučeniny, ve kterých R7 znamená metboxy skup inu, ethoixyslkupi•nu, propoxyskupinu, isobutoxysikupinu nebo nitrilovou skupinu a R8 znamená vodík nebo takové sloučeniny, ve kterých R7 znamená vodík a R8 znamená methylsulfcnylovou skupinu, ethylsulfonylovou skupinu, n-butylsulfonylovou skupinu nebo, fenylsulfonylovou skupinu, přičemž ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
V případě, že oba zbytky R7 a R8 znamenají vodík, provádí se reakce v přítomnosti dehydrogenačního* činidla. Přitom se používá jako dehydrogeinační činidlo· zejména nitrobenzen.
Oxazoly vzorce Vlil, které se používají jako výchozí látky, jsou známými sloučeninami, nebo se mohou bez obtíží vyrábět postupy popsanými v literatuře, například podle Chem. Rev. 75, 389 až 402 [1975), Adv. Heter. Chem. 17, 99 až 149 (1974), DOS
15:2 367 inebo DOS 2 451 725.
Totéž platí pro olefiny vzorce IX, к jejichž přípravě lze použít například postupu popsaných v „Synthesls“ 1971, str. 5ι6·3 až 573, J. Chem. Soc. 1964, 4982 až 4971, J. Org. Cbem. 35, 42'2.0 až 4221 (1970), DOS
143 989 nebo DOS 2 435 098.
Sloučeniny poidle vynálezu mají cenné farmaíkolio-gické vlastnosti. Vyznačují se silným antiarytmickým účinkem nebo/a lokálně anestetickým účinkem. Jsou vhodné zejména к farmaikoterapii poruch srdečního rytmu.
Jsou také popsány terapeutické prostřed202012 ky ' nebo· přípravky, které vedle obvyklých nosných látek a ředidel obsahují sloučeninu vzorce · I, nebo její fyziologicky upotřebitelnou adíční sůl s kyselinou jako účinnou látku, jakož i použití nových sloučenin zejména při poruchách srdečního rytmu.
Ke stanovení antiarytmické účinnosti se látky 45 (mnut před začátkem· narkózy aplikují orálně krysám· (kmen: Sprague Dawley, hmotnost 1Э0 až 240· g).
Zvířata se narkotizují thiobuta-barbitalem [100 mg/kg intraperitoneálně). Jako látka vyvolávající arytmie sloužil akonitin, který byl 60 minut · po aplikaci testované látky podáván infusí (rychlost podání dávky: 0-,00,5 mg/kg. min,). U neušetřených zvířat (N = 30) dochází po průměrné době 3,7 + + 0,9 min. k arytmiím, jejichž nástup lze v závislosti na dávce podáním antiarytmika zpomalit.
Ke kvantitativnímu vyhodnocení lineárního· vztahu mezi log dávky (mg/kg) testovaných látek a relativním prodloužením doby, po kterou trvá infuse .akonitinu (Δ °/o) se určí dávka, · která' prodlouží dobu infuse o 50 % (ED 50 %). Jako srovnávací látka sloužilo známé antiarytmikum chinidin.
Akutní toxicita byla zjišťována na skupinách vždy 10 nebo 20 samic myší (Swiss) o hmotnosti 20 až ·26 g při intraperitoneální aplikaci. Jako LD 50 byla vypočtena dávka, po které 50 % zvířat uhyne během 24 hodin.
Jak vyplývá z tabulky 1, vyznačují se sloučeniny podle · vynálezu ve srovnání s chinidinem až 7,5 X silnějším antiarytmickým účinkem (srov. tabulka 1, příklad 14). Další výhoda spočívá v tom, že účinek . maximální dávky dosahuje 1,12X (příklad 10) až 3,4 X (příklad 1) vyšší hodnoty než je tomu u chinidinu, to· znamená, že antagonismus testovaných sloučenin vůči akonitinu je daleko výraznější než je tomu u chinidinu.
Terapeutická šíře jakožto kvocient z letální dávky (LD 50) u antiarytmicky účinné dávky (ED 50 %) je stejně velký (příklad 3.5) až 4,1 X (příklad 14) větší než u chínidinu.
Tabulka 1 — antiarytmiciký účinek a akutní toxicita
Příklad Č.
účinná dávka
ED 50 %2j r. w.3]
Antiarytmický účinek i) maximální účinek4) dávka R. M. W.6)
Δ %5) akutní toxicita
LDso terapeutická šíře7)
A B
C
D
E F G
H
chinidin 42.3 1,00 215 133 1,00 180 4,26
43 9,82 4,35 215 295 2,22 170 17,31
50 15,9 2,67 100 195 1,47 137 8,62
54 18,1 2,34 215 271 2,04 104 5,75
57 14,9 2,84 215 319 2,40' 98,3 6,60
1 28,9 1,46 215 457 3,44 139 4,81
3 21,0 2,01 100 219 1,65 180 8,57
10 28,5 1,48 46,4 154 1,16 asi 147 asi 5.,16
14 5,66 7,47 100 358 2,69 99,3 17,54
19 16,0 2,64 215 225 1,69 104 6,50
22 12,2 3,47 100 333 2,50 82,2 6,74
24 11,3 3,74 100 261 1,96 88,9 7,86
25 18,8 2,27 100 186 1,40 114 6,06
27 21,1 2,00 100 246 1,85 101 4,79
28 9,29 4,60 46,4 298 2,24 73,9 7,95
31 21,2 2,01 100 317 2,38 156 7,36
35 15,8 2,70 100 241 1,81 asi 68,1 asi 4,31
Vysvětlivky k tabulce 1:
x) arytmie vyvolaná akonřtinem, krysa 2) dávka (mg/kg) per os, která prodlužuje dobu trvání infuse akonitinu (imin) o 50 %
3) R. W. — relativní účinnost, chinidin — = 1,0.0
4) účinek nej vyšší netoxické dávky
5) prodloužení doby infuse akonitinu Δ %
6) · R. M. W. — relativní maximální účinnost
7)
LD 50
ED 50 %
S ohledem na uvedené účinky vyplývá z tabulky, že zvláště výhodné jsou sloučeniny vzorce I, v němž R1 znamená' methyl, ethyl, nelo benzyl, R2 a R3 znamenají a.l)koxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylu nebo R2 a R3 společně znamenají 2-oxa-trimefthylenovou skupinu a R4 znamená benzylovou skupinu a A znamená methylenový řetězec se 3 až 5 atomy uhlíku, který může být substituován 'methylem, a R5 znamená vodík nebo, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R'8 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a jejich fyziologicky upotřebitelné . ediční soli s kyselinami.
Terapeutické prostředky, popřípadě pří202012 .pravky, se vyrábějí za použití obvyklých no-sných látek nebo· ředidel a obvyklých běžně používaných farmaceutických pomocných . látek v souhlase s · požadovaným způsobem aplikace s vhodnou dávkou účinné látky o sobě známým způsobem.
Výhodné přípravky sestávají. z · formy, která je vhodná orální aplikaci. Takovými formami jsou .například . tablety, tablety opatřené filmem, dražé, kapsle, pilulky, prášky, roztoky nebo suspenze či formy · s depotním účinkem.
V úvahu přicházejí samozřejmě · také přípravky pro paren terální aplikaci, jako, jsou injekční roztoky nebo přísady k · , infusním roztokům. Dále lze jako přípravky uvést například také čípky.
Příslušné tablety se mohou vyrábět například smísením účinné látky se známými pomocnými látkami, jako jsou například inertní ředidla, jako dextróza, cukr, sorbit, mannit, polyvinylpyrrolidon, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo laktcza, látkami umožňujícími rozpad · tablet jako je kukuřičný škrob, . · kyselina alginová nebo polyvinylpyrrol'idon, pojidly, jako· jsou škroby nebo· želatina, lubrikátory jako je hoř ecnatá sůl kyseliny stearové nebo· mastek, nebo/a prostředky k dosažení depotního účinku jako je karboxypolymethylen, karboxyme.thylcelulóza, acetátftalát celulózy nebo polyvinylacetát. Tablety mohou sestávat také z více vrstev.
Odpovídajícím _ způsobem se mohou vyrábě dražé, povlékáním jader vyrobených analogickým způsobem jako tablety za použití prostředků používaných obvykle · pro · povlaky dražé jako například kollídon nebo· šelaik, arabská guma, mastek, kysličník titaničitý · nebo cukr. Přitom· může i . obal dražé sestávat z více vrstev, přičemž is.e imohou používat · pámocné látky, které jsou zmíněny shora pro tablety.
Roztoky nebo suspenze s účinnými látkami podle vynálezu mohou navíc obsahovat prostředky zlepšující ďhuť jako je sacharin, cyklamát nebo cukr, jakož i například aromatické látky, jako je vanilin nre^bío^ extrakt z pomerančů. Kromě toho obsahují pomocné suspandační látky jako je natriuímkarboxymtthklУtlulóza nebo· látky konzervační, jako je parahydroxybenzoát. Účinné látky obsažené ve formě kapslí se molhou vyrábět například tím, že se účinná látka smísí s nosnou látkou, jako je latkóza nebo sorbit a směs se plní · do želatinových kapslí.
Vhodné čípky se dají vyrábět například smísením s nosnou látkou vhodnou pra tento účel jako jsou · neutrální tuky nebo · polyethylenglykoly, popřípadě jejich deriváty.
Jednotlivá dávka látky podle vynálezu u lidí se pohybuje od 3 do 100 mg, výhodně od 10 do 80 mg.
Následující příklady vynález objasňují aniž by jeho rozsah nějakým, způsobem omezo'valk.
Příprava výchozídh sloučenin vzorce II:
P říklad ' I
4-benkyl-6-metkyl-l,3-dihydruru-o[3,4-c]pyridin-7-ol
Směs 296 g (2 mol] 3^methylsutfonkl-2,5-dihydrofuranu a 69í2 g (4 mol) 2-benzyl-4-methylo-xazolu se zahřívá 20 · hodin na· 150 st. Celsia. Po ochlazení se směs suspenduje v 1 litru Získaný roztok obsahuje nezreagovaný oxazol. Nerozpustný podíl sestává ze směsi 4^0^^-6-^^171-l^-dihydroífmT^^-cjpyridin^-olu a 3,4-denethylsulfonyltetaabydro:furanu, která se digerováníta v 1,35 litru nitromethanu oddělí. · · V nerozpuštěném stavu zůstane 186 g
4-benzyl-6яneíthyll'33-dikddrofurз['3,У-c]pyridinY-olu, o teplotě tání 212 až 214 °C. Po· překrystalování · z · methanolu · činí · teplota tání 215 °C.
Pro C15H15NO2 (241) nalezeno:
74,4 % C, 6.2 · % H, 6,2 % N vypočteno:
74,7 % C, 6,2 % H, · 5,8 % N
Hydrochlorid taje po překrystalování z vody při · 251 ac.
Tato reakce se může provádět také za použití 34e:hylsulfonyl-2,5-dihydrof uranu nebo 3-fenklsUlfbnyl-2,5-dihydrofuranu.
PíI^Ii^ůII
4-benzzll-6-etlyll'l,3-dihydгotuгo[3,4-cjpyridin-7-ol
a) 2-be.nzyl-4-ethyloxazol
128 g (0,5 mol) hydrochloridu οιΙΙο^θxyleisteru fenylacetimidu se při teplotě místnosti přidá do směsi 23 g · (0,25· mol) 2-iketobutanolu a 100 g N,N-dinethylanilinu. Směs se · zahřívá 2,5 hodiny na 100 °C po· oichlazení se přidá 250 ml 13% roztoku hydroxidu sodného a provede se extrakce methylenchlorddeim. Po· oddestilová-ní rozpouštědla se · zbytek podrobí frakční destilaci. Získá se 9,5 g 2-benzyl-4-eťhylctxazoΊu, teplota varu 74 až 76 °CZ26,7 Pa.
b) 9,4 g [50 mmol) 2-benzyl-4-ethkloxazolu · a 29,6 g (200 mmol) 3-methylsulfonyl^-^2^,,^-^-^ihyd^rofui^ianu se zahřívá 15 IhodLn na' 150 °C. Nezreagovaný sulfon se oddestíluje ve vysokém vakuu. Zbytek se · digeruje v m.ethylenyhloridu, nerozpuštěný podíl se odfiltruje a filtrát se extrahuje 150 ml 10% roztoku hydroxidu sodného. Alkalický roztok se zneutralizuje a extrahuje se methylenchlorddem. Zahuštěním methylen.ahloridového roztoku zbude 6,2 g 4-benzyl-6-ethyl202012
1,3-dihy drof uro[ S^-eJpyridin-y-olu. Teplota tání po iprekirystalování z nitromethanu je 148 °C.
Pro C16H17INO2 . (2515) nalezeno:
75.2 % C, 6,7 % H, 5,6 % N vypočteno:
75.3 % C, 6,7 % H, 5,5 % N
Příklad III d,6-diZyr-z3--l,3’yiliodr°furo( 3,4-c ] pyridin-7-ol g (150 mmol) 2,4-di'benzyl-5-ethoxyoxazolu a .210 g (3 mol) 2,5-dihydrofurianu se zahřívá 8 hodin na teplotu 180 °C. Niadbytečný 2,5-dihydrofuran se oddestiluje a zbytek se digeruje v etheru. Nerozpuštěný podíl se překrystaluje z dthanolu. Získá se
17,6 g 4,6nd'benzz'líl,3-dilhydrofuro[3,4-c]pyridin-7-olu, teplota tání 204 až 205°C.
Pro C21H19NO2 (317) nalezeno:
79.4 % O, 6,2 % H, 4,5 % N vypočteno:
79.5 % C, 6,0 % H, 4,4 % N
Příprava sloučenin podle vynálezu Příklad 1
a) Směs 24,2 g (100 rnrnoo) 4-benzyl-6-
-methyl-l,3-dihydrofuiro[ 3,4-1 ] pyridin-7-olu, 113 g (1 mol) 1,3-dichlorpropanu, 2 g benzyltrieihylálmozium.chloridu1 10O ml toluenu a 100 g 50% hydroxidu sodného se zahřívá za míchání 3 hodiny na teplotu 90 sít. Celsia. Organická fáze se oddělí a promyje se 50 iml vody. Po odpaření rozpouštědla a nadbytečného 1,3-di'chloirprcipanu zbude 30,7 ' g (4-lenzyl-6-methyl-l,3-dihydrof uro [ 3,4-c ] pyridin-7-yl) -3-chIorpropyletiheru s malými podíly l,3-bis-(4-benzyl-6-methyl- l^idíhydrof uro [ 3,4- ] pyridin-?-oxy) propanu, které následující reakci nijak nenarušují.
b) , Směs 24,2 .g (100 mmol) 4-benzyl-'6-methy]ll,3-dihyd'rofu ro[ 3,4-c ];pyridin-7-olu, 226 g (2 mol) 1,3-dichlorproιpazu, 2 g benzyltiriethylamoniumchloridu a 100 g 50procentního roztoku .hydroxidu sodného se zahřívá za míchání 3 hodiny . na teplotu 90 st. Celsia. Organická fáze se oddělí a pro myje .se 50 ml vody. Po oddělování nadbytečného 1,3'^ιd^cУlorpropanu zbude 30,7 g (4-benzyl-6-ιmethylll,3^dlhydrofuro{ .3,4-c ] pyiidiz-7-yl)-3-·chl·orpropyletheru s malými podíly l,3-bls(4-bezzyl-6^methyl-l,3-dihydrof uro(3,4-c ]py.ridin-7-oxy) propanu, které následující reakci neruší.
c) 24,2 g (100 mmol) á-b^zyl-O-methyl-1,3-di'hydrofur o [ 3,4-c ] ' pyridinů- olu, se suspenduje v 80 ml abSoontního dimethylsulfoxidu a přidáním 3,5 g (120 mmol) . hydridu sodného (85% v oleji) při teplotě 20 °C se převede na . sodnou sůl. ' Po ukončení vývinu vodíku se přikape při 0 až 10 st. Celsia 113 g (1 mol) 1,3-dichlor.p.ropanu a směs se míchá 15 hodin při teplotě 20 °C. Dimethylsulfoxid a nadbytečný 1,3-di'Chlorpropan se ' oddestllují ve vysokém vakuu. Zbytek se vyjme 250 ml ιm&eiyyl·enclyl·oridu, methylenchloridový extrakt se dále extrahuje 2 X 50 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a promyje se vodou. Po oddestilování rozpouštědla zbude 30,7 g (4-benzyl-6-rneiУyl-l,3-dϊУydiofuιr o' (3,4-c ] pyridin-7-yl) -3-chlorpropyletheru s malými .podíly 1,3-bis- (4-benzyll6-methylll,3-dlhydrofu[ 3,4-c ] pyridin-7-óxy )ipropanu.
d) 8,0 g (25 mmol) produktu získaného podle odstavce a), b) nebo c) se ' zahřívá v autoklávu 7 hodin na 100 '°C s 15 g (250 mmol) isopnopylaminu. Nadbytečný amin se oddestiluje za sníženého tlaku. Za účelem čištění se . zbytek dhromatografuje přes s.ilíkagel (ethylacetát, imethanel). Získaný (4benzyll6-me tihy M, 3-di)УydrOf uro[ 3,4-c] -pyridin-Z^) -3-isopropylaminopropy 1ether se .převede působením zředěné .kyseliny chlorovodíkové na bis-hydrochlorid a ten se překrystaluje z isopropanolu. Výtěžek 7,8 g, teplota tání 162 °C.
Místo cУгomatograf'ie může k čištění surového produktu sloužit také extrakce zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Za tím účelem se přidá za protřepávází k roztoku surového produktu v toluenu tolik 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, až vodná fáze dosáhne pH 6,7. Oddělením a zahuštěním vodné fáze se získá (4^8^^1-6-^thyl-l^-dlhydrofuroj 3,4-c ]pyridin-7yll-3-isopropyl·amizopropyietУer ve formě monohydroOhloridu, zatímco slabší bazické nečistoty zbudou v toluenové fázi.
Analogickým způsobem se vyrobí sloučeniny uvedené v tabulce 2, přičemž u. výšeyroucích aminů, tj. u aminů s teplotou varu nad 100 až do 120' °C není použití autoklávu nutné.
Tabulka 2
сн3 нс г
Příklad nr5r6 Teplota tání (°C) % N vypočteno nalezeno
1 NHCH[CH3)ž 162 6,8 6,9
2 N(C2H5)'2 1513 a] 5,3 5,5a)
3 N(n-C3H7)2 184 až 186 6,1 6,0
4 Ni[U-C4H9)2 178 5,8 5,7
5 NHC6H5 77 až 78 6,3 6,3
6 NHC6H4-P-OCH3 179 5,9 5,7
7 NHCH2—CeH5 214 6,1 6,2
8 NHCH2CH2C6H5 200 až 201 5,9 5,7
9 CH3 185 6,2 6,1
10 NC)H r~\ 58 až 60 8,8 8,6
11 N^-N-C^s 185 až 186 7,6 7,5
12 _N-C^ ^'OCH^ /~\ 209 až 210 7,2 7,5
13 217 až 218 7,4 7,5
Příklady 14 až 35 -di c h 10 r - 3 - methу 1 p e nltanem mís 10 chlorproipanem vyrobí příslušné s 1,3-diω-halogen-
Analogicky jako v příkladu laj, b) nebo alkylethery, které se potom působením ami-
c) se reakcí 13 1,4-dichlorbu lanem, 1,4-di- nu převedou analogicky jako v příkladu ld)
brombut-2-enem, l,5-dichlo)rpentanem a 1,5- na sloučeniny uvedené v tabulce 3.
°C
Příklad Číslo % N vypočteno nalezeno
14 (CH2)4NHCH(CH3)2 198 -až 199 6,5 6,5
15 (CH2j4N(CH3)2 18'7 6,8 6,8
16 (CH2)4N|(CaH5j2 199 až -201 6,3 6,2
17 CHa—CH=CH—CH2—N'HCH( CH3 jz 102 až 163 6,6 6,9
18 CHa—CH=CH—CHa—NfQsHsJa 170 6,4 6,3
19 (CH2)5NHCH(CH3)2 173 až 174 6,3 6,3
20 (CH2)5N(CH3}2 168 až 1,69 6,5 6,5
21 (CH2)5NÍ(CaH5)a 149 až 151 6,2 6,2
22 (CH2)aCH(CH3HCHa)2NH—CH(GH3)2 169 až 170 6,2 6,2
23 (CHajaCHfCHsj^CHajaNfCHsja 140 až 141 6,3 6,2
24 (CH2)2^H('CH3}'(CH2)2№(CaH5)2 161 až 162 6,0 6,0
25 (CH24NÍHIC2H5 218 až 220 6,8 7,0
26 (CH2)4NH-m-C3H7 213 až 214 6,6 6,8
27 (CH2)4NH—CH[CF^3C32H^5 192 až 193 6,3 6,5
28 (Cn2)4NH--C C CHI.3)5 198 až 199 6,3 6,4
29 (CHa)4'N!H—CH(CH3)CH(CH3)2 101 až 163 6,2 6,4
30 (CH2 j 4NH—C (CH3 ] 2C=CH 131 až 134 6,4 6,3
31 (CH2)4N|(ÍSO-C3H7)2 178 až 179 6,0 5,7
32 (CH2) -NHCH (CH3)—CH2OCH3 г ч 168 až 170 6,1 6,3
33 181 až 183 5,8 5,7
CH5
224
6,6
6,4 (CH2)4NH(CH2)2GťCH3)3OH
209 až 211 5,9
5,9
Analogickým způsobem jako v příkladu 1 se vyrobí následující sloučeniny, kiteré jsou shrnuty v tabulce 4:
Tabulka oo^ см co co co см in сч со о to to to to to to co to co to to to to
O a Φ )□
Ó CL >
\ι-< >J4
CD CO^ ТГ гЧ H CO 05 LQ' cd to to to to to to to in to in
M uo Ю ΙΓ) o CD CO
Ό ю CM CM 00 co r> 05
CM 05 CO r-f гЧ r4 r4 i—1 г—1 гЧ r—i
>N Ctí O o CM Ctí >N Ctí >N cd )N ctí >N ca >N Ctí >N ctí
CM 00 co co Mi 05 oo CM
o Ю CM CM ČO Ю 05
CM r4 r4 f—í т-4 г—1 rH г—1
O O
M·
M< 00 00 CO' CD CD CO CO' CD CD CO to to to to to to L·- to co to co to to
2 zi Ш CM ω Qco
Ю tn CO CD o XX
Η H гЧ гЧ гЧ gg >N >N SS >N >N >N CLLD Cd ca 2 ca CdСО co a ι-ч cd co XX iň to oo oo o >>
т~Ч г-1 t—! rH t—I OO
3 (Л СЛ
CO >N cd
CM
X
еч к сч
СЧ сч сч сч сч to •τ' сч к СЧ Q to t-O ю -ю сч сч сч сч 64 еч
X к ж ж X к к £ to to X X X К 1 X X X X X X
o o ϋ ω о о нЧ Г Ί сч Q IX XI о о о бч О О ω ω ω ω ω
o ó о О о о о Č4 о ω о <N о о О О О о О
£ СЧ ж сч X СЧ X сч к сч X сч X о о о к X X о сч X z сч J4 сч р х сч X сч X сч X сч X СЧ X сч X
CJ ω о ω о ω о CD ω- -о о X о о О о ω о О
tO to tO tO tO Ю tO tO Ю tO ωωοωωοωωωω
CO T3 00 Cd ctí Ctí CM CO M* Ю CONCODOHXW + + CO co еч
сч to *T СЧ СЧ
to X to X to X to X ю X to X to X X ю X ю to X O o XT X ω LO X o U5
ω О о ω о о о <_,x X X
О Щ co o to ω
o
ДОДОСОТООгНСМООМ’
CDtS^O5LÍ0Lr)lf)Lí0LÍ0
Ml M< Ml o ca bs oo LO CO ΙΏ ιΛ Ю ιη
a) mono-hydrochlorid c) bis-hydrobroimid
b) tris-hydrochlcwrid d) jako N-oxid
Příklad '59
4,6-diibenzyl-l,3-dihyidroí ur o[ 3,4-c ] pyridin-7-ol se analogicky jako v příkladu la) převede reakcí s 1,4-dichlorbu,taném na á-chlorbutylether. Z něho se analogicky jako v příkladu ld) vyrobí 4,6-dibenzyl-l,3-idihydrofuro'[ 3,4-c ] pyrldl'n-7-yl-(J-160p)r0(pylaminobuitylether-bis-hydírochlorid, sklovitý produkt.
Analýza:
vypočteno: 5,6 % N nalezeno: 5,5 % N
Příklad 60
2-methyl-4,5-diethoxykarbonyl-6-benzylpyridin-3-ol se analogicky jako v příkladu la) převede reakcí s M-dichlorbultanem na δ-chlorbutylether. Z něho se analogicky jako v příkladu ld) vyrobí 2-ímethyl-4,5-dietlhoxykarboinyl-B-benzylpyridin-S-yM-isopropylaminobutylether-bis-hydrochlorid. Teplota tání 165 až 166 ,CC.
Analýza:
vypočteno: 5,3 % N nalezeno: 5,4 % N
Příklady 61 až 05
Analogickým postupem jako v příkladu la) se reakcí s 1,4-dichlorbutanem místo
1,3-diichloriprOipaneim1 vyrobí příslušný 4-chlorbuitylether, který ise potom převede působením isopropyláminu 'podle příkladu ld) na sloučeniny v tabulce 5.
Příklad číslo
°C % N vypočteno nalezeno
61 4-C1—C8H4CH2
62 3-СНз—C6H4CH2
63 3-CF5—C6H4CH2
64 СбНя
05 O-CHi
123 6,6 6,8
148 6,9 7,1
146 6,1 6,0
192 7,4 7,5
117 7,0 6,7
Příklady prostředků, které se vyrábějí obvyklým způsobem:
1. Tablety:
a)
účinná látka vzorce I 5, mg
lalkitóza 200 mg
methylcelulóza 15 mg
kukuřičný škrob 50' mg
mastek 11 mg
hořečnatá sůl kyseliny stearové 4 mg 285· mg
b)
účinná látka vzorce I 20) mg
laktóza 178 mg
avicel 80 mg
polyvosk 6000 20 mg
hořečnatá sůl kyseliny stearové 2 mg
300 im.g
c) účinná látka vzorce I 50 mg polyviinylpyirrolidon (střední molekulární hmotnost
000) 170 mg polyethyleinglykol (střední molekulová hmotnost
4000) 14mg hydroxyiproipylmethylcelulóza 40mg mastek 4mg horečnatá sůl kyseliny stearové 2mg
280 mg
Účinná látka se zvlhčí s póly vinypyr roliďonem v 10% vodném roztoku, siměs se protlačí sítejm. o velikosti otvorů 1,0 mm a vysuší se při 50 90. Tento granulát se smísí s polyethyleinglykolem (střední molekulová hmotnost 4000), hydroxypropylmethylcelulčzou, mastkem a hořečnatou solí stearové kyseliny a směs se slisuje do tablet o hmotnosti po 280 mg.
2. Příklad ,pro dražé:
účinná látka vzorce I 60 mg
laktóza 90 mg
kukuřičný škrob 60 mg
polyemypyrřolidon 6 mg
horečnatá sůl stearové
kyseliny 1 mg
217 mg
Směs účinné látky s laktózou a kukuřičným· škrobem· se zvílhčí 8% vodným roztokem polyvinypyrrolidonu a získaná hmota se granuluje sítem o 'velikosti otvorů 1,5 mm, granulát se vysuší při 50 °C a znovu se protluče sítem o velikosti otvorů 1,0 mm. Takto získaný granulát ise smísí 's horečna22 tou solí stearové kyseliny a ze směsi se vylisují ' jádra dražé. Získaná jádra dražé se opatří povlakem obvýklým způsobem; povlak sestává v podstatě z cukru a z mastku.
3. PPípravvk ve formě 'β-ρ^ί:
účinná látka vzorce I hořečnatá sůl .stearové kyseliny laktóza
4. Injekční voztok:
účinná látka vzorce I chlorid sodný destilovaná voda k doplnění na
5,01' mg
2,0 mg
19,3 mg mg mg
1,0 ml

Claims (2)

Způsob výroby nových pyridylaminoalkylelíherů obecného vzorce I 0-A-\ (I) v němž R1 znamená vodík, alkylovou skupinu s
1 až 5 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,
R2 a R3 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, alkylovou skupinu 's 1 až 3 atomy uhlíku, bydí^oxyskupir^ou, alkoxylskupinou, alkylthioskupmou nebo dialkylaminoskupinou vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu ' substituovaný methyl, formyl, karboxyl, alkoxykarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu nebo· nitrllovou skupinu nebo R2 a R3 společně tvoří zbytek — CHž—Z—CH2— za vzniku 5členného kruhu spolu s atomy uhlíku, na který je tento zbytek vázán, přičemž
Z znamená methylenovou skupinu, atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku, 'přičemž atom dusíku je popřípadě substituován alkylem s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenylem,
R4 znamená vodík, fenylovou skupinu, benzylovou 'skupinu, nebo /Sfoeylethylovou skupinu, přičemž fenylové kruhy mohou být popřípadě substituovány ihydroxyskupinou, halogenem, alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylu, a přičemž nejméně dva ze zbytků R1 až R4 mají jiný význam než vodík,
A znamená přímý nebo· rozvětvený a popřípadě nenasycený alkylenový řetězec se
2 až 8 atomy uhlíku a
R5 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6. atomy uhlíku, hydroxyskupiinou, alkoxyskupinou, alkylthioskupmou, alkylamino skupinou, dialkylammoskupmou vždy s 1 . až 4 atomy uhlíku v alkylu, fenoxyskupinou nebo fenylovou skupinou, přičemž fenylové kruhy mohou být navíc substituovány alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu nebo alkinylovou skupinu se 3' až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8· atomy uhlíku v kruhu a popřípadě substituovanou alkylem s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylem, který je popřípadě substituován alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou is vždy 1 až 3 atomy uhlíku v alkylu,
R6 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo
R5 a R6 společně s atomem dusíku tvoří 4- až 8členný kruh, který popřípadě obsahuje ' další atom kyslíku, dusíku nebo síry a popřípadě je 'substituován alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku v kruhu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou se 7 ' až 9 atomy uhlíku, přičemž fenylové kruhy mohou být substituovány alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou vždy s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich fyziologicky použitelných adičních solí s ' kyselinami, vyznačující ise tím, že ' se na pyridinol obecného vzorce II
R3 Rtem
R' (H) v němž
R1, R2, R3 a R4 mají shora uvedené významy, působí sloučeninou obecného vzorce
X—-A—Y , v němž
X a Y znamenají reaktivní esterifikované hydroxylové skupiny, zejména chlor, brom nebo jod a
A má shora uvedený význam;, účelně v rozpouštědle a účelně v přítomnosti ekvivalentního množství nebo nadbytku báze, jako činidla, ik-teré váže kyselinu, při teplotách od Ό do 150 °C, nebo metodou fázového přenosu ve dvoufázovém systému v přítomnosti směsi vody a chlorovaného uhlovodíku nebo uhlovodíku benzenové řady, načež se získaná sloučenina obecného vzorce III v němž
R1, R2, R3, R4, A a Y /mají shora uvedený význam, uvádí v reakci s aminem obecného vzorce
R5-—NH—R6 , v něimž
R5 a R6 mají sihora uvedené významy, při teplotách od 60 do 120 °C a získaný reaikční produkt se popřípadě převede na fyziologicky použitelnou adiční sůl s kyselinou.
R1 (III)
CS787593A 1977-03-17 1978-03-16 Process for preparing new pyridylaminoalkylethers CS202012B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19772711655 DE2711655A1 (de) 1977-03-17 1977-03-17 Pyridinyl-aminoalkylaether

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS202012B2 true CS202012B2 (en) 1980-12-31

Family

ID=6003884

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS781680A CS202011B2 (en) 1977-03-17 1978-03-16 Process for preparing new pyridylaminoalkylethers
CS787593A CS202012B2 (en) 1977-03-17 1978-03-16 Process for preparing new pyridylaminoalkylethers

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS781680A CS202011B2 (en) 1977-03-17 1978-03-16 Process for preparing new pyridylaminoalkylethers

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4206117A (cs)
JP (1) JPS53116382A (cs)
AT (2) AT364360B (cs)
AU (1) AU525566B2 (cs)
BE (1) BE864917A (cs)
CA (1) CA1108148A (cs)
CH (1) CH638186A5 (cs)
CS (2) CS202011B2 (cs)
DD (1) DD134090A5 (cs)
DE (1) DE2711655A1 (cs)
DK (1) DK118578A (cs)
ES (1) ES467931A1 (cs)
FI (1) FI74962C (cs)
FR (1) FR2383930A1 (cs)
GB (1) GB1599061A (cs)
GR (1) GR64096B (cs)
HU (1) HU177287B (cs)
IE (1) IE46484B1 (cs)
IL (1) IL54265A0 (cs)
IT (1) IT1093796B (cs)
LU (1) LU79235A1 (cs)
NL (1) NL189563C (cs)
NO (1) NO150605C (cs)
SE (1) SE446185B (cs)
SU (2) SU799658A3 (cs)
YU (2) YU63678A (cs)
ZA (1) ZA781552B (cs)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4474781A (en) * 1979-04-02 1984-10-02 Merck & Co., Inc. Treating hypertension with aminoalkoxypyridines
DE3008522A1 (de) * 1980-03-06 1981-09-17 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 4-(alpha)-cycloamino-arylmethyl-6-methyl-1,3-dihydro-furo (3,4-c) -pyridin-7-ole, ihre herstellung und verwendung
IL62602A (en) * 1980-05-19 1984-06-29 Labaz Sanofi Nv Pyridoxine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS588066A (ja) * 1981-07-03 1983-01-18 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 光学活性〔ｓ〕−（−）−カルボスチリル誘導体の製造法
EP0097000B1 (en) * 1982-06-10 1987-09-09 Beecham Wuelfing GmbH &amp; Co KG Amine derivatives
DE3519693A1 (de) * 1985-06-01 1987-01-02 Basf Ag Pyridin-derivate, ihre herstellung und verwendung
GB8603475D0 (en) * 1986-02-12 1986-03-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8703007D0 (en) * 1987-02-10 1987-03-18 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9012926D0 (en) * 1990-06-09 1990-08-01 Scras Pyrrolo-pyridine derivatives
EP1130017B1 (en) * 1990-11-30 2005-06-15 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Azole derivatives and their use as superoxide radical inhibitors
IL109104A (en) * 1993-03-26 1998-08-16 Shell Int Research History of pyridine from wool - 2,6 Preparation and use as herbicides containing them
MY128323A (en) 1996-09-30 2007-01-31 Otsuka Pharma Co Ltd Thiazole derivatives for inhibition of cytokine production and of cell adhesion
US20010034357A1 (en) * 2000-02-02 2001-10-25 Nan-Horng Lin Substituted pyridine compounds useful for controlling chemical synaptic transmission
US20070208026A1 (en) * 2003-04-07 2007-09-06 Liu Kevin N-Containing Heteroaromatic Compounds As Modulators Of Ppars And Methods Of Treating Metabolic Disorders
EP3135672B9 (en) * 2008-10-10 2020-05-20 VM Discovery, Inc. Compositions and methods for treating alcohol use disorders, pain and other diseases
KR101698153B1 (ko) * 2010-04-26 2017-01-23 광주과학기술원 Ｐ2ｘ1 및 ｐ2ｘ3 수용체 길항제로 사용되는 신규한 피리딘 카르복실산계 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1572768A (en) * 1925-06-26 1926-02-09 Winthrop Chem Co Inc Pharmaceutical product
US1881236A (en) * 1929-08-10 1932-10-04 Soc Of Chemical Ind Basic ethers of the pyridine series
US3535328A (en) * 1967-09-01 1970-10-20 Exxon Research Engineering Co Certain substituted aminothioethoxy pyridines
AR207133A1 (es) * 1973-02-20 1976-09-15 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la elaboracion de derivados de 1-piridiloxi 1-pirimidiniloxi y 1-piraziniloxi-2-hidroxi-3-amino-propano
US4115575A (en) * 1973-02-20 1978-09-19 Ciba-Geigy Corporation 2-(3-Amino-2-hydroxy-propoxy)-pyrazines
US4073909A (en) * 1973-10-08 1978-02-14 Sandoz Ltd. Isoquinoline compounds
CH591448A5 (cs) * 1974-05-14 1977-09-15 Ciba Geigy Ag
CH614711A5 (cs) * 1975-04-08 1979-12-14 Sandoz Ag
GB1504424A (en) * 1975-08-09 1978-03-22 Beecham Group Ltd Isoquinoline-derived aminoethers
GB1485919A (en) 1975-08-12 1977-09-14 Grindstedvaerket As Pyridine derivatives
US4060601A (en) * 1976-06-15 1977-11-29 Merck & Co., Inc. Certain lower-alkyl amino-2'-hydroxy-propoxy pyridines

Also Published As

Publication number Publication date
SU850002A3 (ru) 1981-07-23
AT364361B (de) 1981-10-12
YU63678A (en) 1983-01-21
LU79235A1 (de) 1978-06-28
IT1093796B (it) 1985-07-26
NL7802719A (nl) 1978-09-19
IL54265A0 (en) 1978-06-15
ZA781552B (en) 1979-04-25
YU225282A (en) 1983-02-28
DE2711655A1 (de) 1978-09-21
AU3419578A (en) 1979-09-20
FR2383930B1 (cs) 1982-10-22
NO150605C (no) 1984-11-14
SE446185B (sv) 1986-08-18
SE7802927L (sv) 1978-09-18
FR2383930A1 (fr) 1978-10-13
JPS6123790B2 (cs) 1986-06-07
JPS53116382A (en) 1978-10-11
SU799658A3 (ru) 1981-01-23
FI780842A7 (fi) 1978-09-18
CA1108148A (en) 1981-09-01
NO780931L (no) 1978-09-19
AU525566B2 (en) 1982-11-11
IT7821099A0 (it) 1978-03-10
DE2711655C2 (cs) 1987-07-16
FI74962B (fi) 1987-12-31
ATA187878A (de) 1981-03-15
NL189563B (nl) 1992-12-16
GB1599061A (en) 1981-09-30
YU41016B (en) 1986-10-31
DD134090A5 (de) 1979-02-07
NL189563C (nl) 1993-05-17
NO150605B (no) 1984-08-06
AT364360B (de) 1981-10-12
US4206117A (en) 1980-06-03
FI74962C (fi) 1988-04-11
IE46484B1 (en) 1983-06-29
CS202011B2 (en) 1980-12-31
HU177287B (en) 1981-09-28
ES467931A1 (es) 1979-07-01
BE864917A (fr) 1978-09-15
IE780503L (en) 1978-09-17
GR64096B (en) 1980-01-22
DK118578A (da) 1978-09-18
CH638186A5 (de) 1983-09-15
ATA84080A (de) 1981-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4593042A (en) Bicyclo-substituted phenylacetonitrile derivatives
CS202012B2 (en) Process for preparing new pyridylaminoalkylethers
US3920636A (en) Quinazoline compounds
EP0170213B1 (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
US4059621A (en) Substituted benzamido propanolamines
CZ350796A3 (en) Piperazine derivatives as 5ht1a antagonists
CA1288102C (en) Pyridine derivatives, their preparation and their use
KR900002245B1 (ko) 테트라하이드로-2-헤테로사이클로알킬-피리도[4,3-b]인돌 및 그의 제조방법
IE51179B1 (en) Pyridoxine derivatives,process for preparing them and use in therapeutics
IE832058L (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
KR100412167B1 (ko) 다중약물내성의조절제로서의피페라진-2,5-디온유도체
KR900002246B1 (ko) 테트라하이드로-2-헤테로사이클로알킬-피리도[4,3-b]인돌 및 그의 제조방법
US4612312A (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
BG63632B1 (bg) N-заместени азабициклохептанови производни, приложими като невролептици
EP0219813B1 (en) Bicyclo-substituted phenylacetonitrile derivatives
DK156396B (da) 2-(n-pyrrolidino)-3-isobutoxy-n-substituerede phenyl-n-benzyl-propylamin-forbindelser og farmaceutiske midler indeholdende disse
CS239947B2 (en) Processing of new benzazepin derivatives
HUT61760A (en) Process for producing bridged, bicyclic imides comprising 4-/4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl/-butyl group and pharmaceutical compositions comprising such compounds
NO147911B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive kinazolinon- og ftalazinon-derivater som er substituert med en substituert n-fenylalkylaminoalkylrest
GB1561516A (en) 1-(azacylic aralkoxyphenyl) - 2 - or - 3-(bis -arylalkylamino alkanes process for their manufacture and pharmaceutical preparation containint them
US3481941A (en) Basically etherfied bisphenols
EP0297613A2 (en) Pyridine derivatives, process for production thereof and pharmaceutical composition containing them
EP0375819A1 (en) Novel derivatives of 1,7&#39;-[imidazo-[1,2-a]pyridine]5&#39;-(6&#39;H)ones
GB2075983A (en) Pyridoxine derivatives, process for preparing them and use in therapeutics
KR840000498B1 (ko) 복소환식 스피로-결합 아미딘의 제조방법