CS202011B2 - Process for preparing new pyridylaminoalkylethers - Google Patents

Process for preparing new pyridylaminoalkylethers Download PDF

Info

Publication number
CS202011B2
CS202011B2 CS781680A CS168078A CS202011B2 CS 202011 B2 CS202011 B2 CS 202011B2 CS 781680 A CS781680 A CS 781680A CS 168078 A CS168078 A CS 168078A CS 202011 B2 CS202011 B2 CS 202011B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
group
phenyl
acid
Prior art date
Application number
CS781680A
Other languages
English (en)
Inventor
Philipsborn Gerda Von
Walter Boell
Dieter Lenke
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of CS202011B2 publication Critical patent/CS202011B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61C—DENTISTRY; APPARATUS OR METHODS FOR ORAL OR DENTAL HYGIENE
    • A61C8/00—Means to be fixed to the jaw-bone for consolidating natural teeth or for fixing dental prostheses thereon; Dental implants; Implanting tools
    • A61C8/0018—Means to be fixed to the jaw-bone for consolidating natural teeth or for fixing dental prostheses thereon; Dental implants; Implanting tools characterised by the shape
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61C—DENTISTRY; APPARATUS OR METHODS FOR ORAL OR DENTAL HYGIENE
    • A61C2204/00—Features not otherwise provided for
    • A61C2204/002—Features not otherwise provided for using batteries

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových pyridylaiminoalkyletherů a jejich fyziologicky použitelných adičních solí s kyselinami, kteréžto sloučeniny mají cenné farmaikologické vlastnosti a mohou se používat k léčení poruch srdečního rytmu.
Nové pyridylaminoalkylethery odpovídají obecnému vzorci I
R3 R*
N=< .
R <„ v němž
R1 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,
R2 a R3 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkylthioskupinou nebo dlalkylaminoskupinon vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu substituovaný methyl, formyl, karboxyl, alkoxykarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu nebo nitrilovou skupinu nebo· R2 a R3 společně tvoří zbytek —CHz—Z—CHz— za vzniku 5členného kruhu spolu s atomy uh2 líku, na který je tento zbytek vázán, přičemž
Z · znamená methylenovou skupinu, atem kyslíku, atom síry nebo atom dusíku, přičemž atom dusíku je popřípadě substituován alkylem s 1 až 5 atomy uhlíku nebo· fenylem,
R4 znamená vodík, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, a- nebo /3fenylethylovou skupinu, přičemž fenylové kruhy mohou být popřípadě substituovány hydroxyskupinou, halogenem, alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylu, a přičemž nejméně dva ze zbytků R1 až R4 mají jiný význam než vodík,
A znamená přímý nebe rozvětvený a popřípadě nenasycený alkylenový řetězec se 2 až 8 atomy uhlíku a
R5 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkylthioskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, fenoxyskupinou nebo fenylovou skupinou, přičemž fenylové kruhy mohou být navíc substituovány alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, substituovanou · alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu nebo· alkinylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v kruhu a popřípadě substituovanou alkylem s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylem, který je popřípadě substituován alkylovou skupinou nebo· alkoxyskupinou s vždy 1 až 3 atomy uhlíku v alkylu,
R8 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo
R5 a R6 společně s atomem dusíku tvoří 4- až 8členný kruh, který popřípadě obsahuje další atom kyslíku, dusíku nebo síry a popřípadě je substituován alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku v kruhu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou se 7 až 9 atomy uhlíku, přičemž fenylové kruhy mohou být substituovány alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou vždy s 1 až 3 atomy uhlíku.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky použitelné adiční soli s kyselinami mají cenné farmakologické vlastnosti.
V souhlase se shora uvedenými významy přicházejí pro· symbol R1 v úvahu například jako alkylové zbytky s 1 až 5 atomy uhlíku přímé nebo rozvětvené zbytky, jako· je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl,· isobutyl, n-pentyl nebo isoamyl.
Pro symboly R2 3 4 a R3 přicházejí v úvahu například jako alkylové zbytky s 1 až 3 atomy uhlíku methyl, ethyl a isopropyl, dále pak hydroxymethyl, metho-xymethyl, ethoxymethyl, isobutoxymethyl, methylthiomethyl, dimethylaminomethyl, diethylaminomethyl a jako · alkoxykarbonylové zbytky s 1 až 4 atomy · uhlíku ··v alkylu skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, n-butoxykarbonylová · a · pro zbytek · — CHž—Z—CHa— -skupina ''.trifiiethylová, 2-oxatrimethylenová, 2-thiatrimethylenová · nebo · 2-azaarimethylenová, · přičemž jako substituenty atomu dusíku lze uvést methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl a· fenyl.
Jako· příklady pro aminoalkylový zbytek vzorce
R® Z A—N . \
R® který odpovídá významům uvedenými · pro zbytek A a R5 a R® lze ' uvést
2- amínoethyl,
3- ami.nopropyl,
1- amino-2-propyl,
2- amínopropyl,
4- aminobutyl,
3- aminobutyl,
4- amíno-2-butyl,
3- amino-2-methylpropyl,
5- amí.nopentyl,
4- aminopentyl,
3- aminopentyl,
5-amino-2-pentyl,
4- amino-3-methylbutyl,
5- amino-2-methylpentyl,
5- amino-3-i^f^et^j^ypei^;^yl,
4- amino-3-'ethylbutyl,
6- aminohexyl,
5- aminohexyl,
6- amino-2-hexyl, a-amiinob-exyl nebo B-aminooklyl, přičemž aminoskupiny, jak uvedeno· shora, mohou být nesubstituovány, monosubí^l^ituovány nebo disubstituovány.
Pro symbol R5 přicházejí v úvahu jako· alkylové zbytky s 1 až 6 atomy uhlíku methyl, ethyl, n-propyll. isopropyl, n-butyl, sek.butyl, isobutyl, terc.butyl, l^-dimo^lioll^iOpyl, n-pentyl nebo isoamyl, jako alkenylové a alkinylové zbytky se 3 až aat^i^yy uTiHku, allyl, 3^Ϊ62-ΙιΥ1, propargyl, l,1-dtmythylpaopargyl, jako substituované alkylové zbytky pak
2- hydroxyethyl,
3- hydroxybutyl,
3-hy0roxз-3-m·ethylbktyl,
3-ethoxypropyl,
1- methoxy-2-propyl,
2- fenoxypropyl,
1- fdnoxy-2-propyl,
3- dimethylaminopropyl,
3-ethamminopropyl,
2- meteylmdгkaptoethyl, benzyl, 2-fendleУhyl, 2-a-methoxdfe.nelethyl,
2- p-mdthoxyfenyleteyl,
3- fenylpropyl, jako· cykloalkylové zbytky se 3 až 8 atomy uhlíku v kruhu a popřípadě substituované, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl.
cyklohexvl,
2-methyУcyO:lohУxyl, cykloheptyl nebo cyklooktyl.
Přitom znamená R6 vodík nebo zejména některý z nesobe^tno-vaných alkylových zbytků uvedených pro význam R5. Pro symboly R5 a R® společně s atomem dusíku přichází v úvahu například jako 4- až 8členné kruhy pyrrolidin,
2-methylpyrrO'lidin, pipbridin,
2-, 3-, 4-methylpiperidin,
4-fenpipiperidin,
4-fenyl-4-hydroxypiperidin,
4-pmnet'hoxytenylpiperidin,
4-bnnzplpiperinin, morfolm,
2.6- dimethylm-rf-lin, thiomorfolin, piperanin,
4-bdnzpipipenanin,
4-fenpipipanadin nebo 4-m-methoxyfdnpipipanadin.
Ze sloučenin vzorce I jshu výhodné takové slhučeninx, ve kterých
R1 znamená vhdík, alkxlhvhu skupinu s 1 až 4 athmx uhlíku nebo bbnzxlhvou skupinu,
R2 a R3 znamenají alkhoxkarbhnxlhvhu skupinu s 1 až 3 athmx uhlíku v alkxlhvé části nebo
R2 a R3 znamenají společně trimethylendvou skupinu, 2-hxaΐгimbt4nIbndvdu skupinu nebo· 2-ιmnth41azatгimbt4.χlbndVdu skupinu a
R4 znamená benzxldvhu skupinu a
A znamená alknlbndvý řetězec se 3 až 5 athmx uhlíku, který je phpřípadě substituován methxlovou . skupinhu a
R5 znamená vhdík пьЬо alkxlhvhu skupinu s 1 až 5 athmx uhlíku, která ji popřípadě substituhvána hxdrhoxskupinhu пьЬо benzxlhvhu skupinu a
R6 znamená vodík nebo alkxlhvhu skupinu is 1 až 4 athmx uhlíku nebo
R5 a R6 společně s atomem dusíku tvoří pxrrolidinhvý, piperidinový nebo· piperaninový kruh, a jejich fnnidldgickn použitelné adiční soli s kxselinamii
Odpovídajícím způsobem je možno jako zvláště zdůrazňované a výhodné •sloučeninx vzorce I uvést takové, ve kterých pxridxlOvý zbxtek je představován například některým z následujících zbxtků:
4^^t^(^b^f^zll--,3-^(^ij^^^í^r,hí:urh[ 3,4-c Jpyridin-7-xl,
4dbbfznil-6meth41l1,3-dihndrdfurd[ 3,4-c ]pxridin-7-xl, 4-bmlΠzll6mth41l1,3teihydrdfш,d[ 3,4-c ]pxridin^-7-xl, 4-benπnll6--sodι.ιttlll,3-dihndrdfuгh[ 3,4-c ]pxridin-7-xl,
4.6- dibenzyl-l,3-dihxdrhf uro [ 3,4-c ] pxri’din-7-xl,
1- benzxl-3-mbthxl-6,7-dihxdio^-^5-H-2-pxridm-4-xl,
4-bíbf zy x-2 ^--ИтоЫа^^,,--11114x11'0-1^-pyrrolo[ 3,4-c ] -pxridm-7-xl nebo
2- methxl-4,5-diimethoxxkarbonxl-6-denzχlpχridin-3-χl a 2-m4thχl-4(r-bt4thoxχk4гbonχl-6-bbnzxlpxridm-3-xL·
Odpovídajícím způsobem lze jako výhodné a zvláště zdůrazňované aminhalkxlové zbytkx vzorce
R6 z
A—N \
R5 příkladně uvést:
4-bπnzalnminopropyl,
3- di-n-prhpxlaminhprhpxl,
4- tbrCi4utχlamino4utnl,
5- ishprdpxlammdpbntxl,
4- isdprdpxlaminh--bu-i2-bnxL
5- isopropylamino-3-methylpentxl, r-bt4t4alnImnз-n-m4t4yipdntχl,
3- N-piperazinopropxl,
4- dlethxlaminobutxl,
4-ishprdpylam.inhbutxl,
3-iisopropamm-nopropxl,
3-dюpropalnm-no-4-hydroxyhгopyl, r-bt4t4alnmmo-4-4yhroxyprcρχl,
2- dibthxlamindbthxl,
3- dimЬthnlamiπhorhpnl,
3-ei4lhylnmmopoopyl,
0-pi.ρeriΠmodoopyl,
3- pnrгhlidmhιprhpnl,
4- ^k.butylaminhbutxl,
4-ter4.bxlalnmmobnlyl nebo r-dnsooгoρalnmmobntyl.
Slhučeninx obecného vzorce I se podle vxnálezu vxrábějí tím, že se na pyridin-l obecného vzorce II
OH (I/) který bude dále zkracován jako sloučenina vzorce Px-OH, · přičemž
R1, R2, R3 a R4 mají shora uvedený význam, působí alkxlačním činidlem· obecného vzorce
R5
Z
X—A—N
Z
Rv němž
X znamená reaktivní bsterifikdvanou hxdrooxldvdu skupinu a
A, R5 a R8 mají shora uvedené významx, účelně v rozpouštědle a účelně v přítomnosti ekvivalentního množství nebo nadbytku báze, jako* činidla, které váže kxselinu, v rozpouštědle při teplotách hd 0 do 150 °C, nebo metodou fázového přenosu ve dvoufázovém systému v přítomnosti směsi vody a chlorovaného uhlovodíku nebo uhlovodíku benzenové rady, načež se popřípadě získaná sloučenina převede na adiční sůl s kyselinou.
Jako reaktivní esterifikovanou hydroxylovou sikupinu X lze uvést zejména hydroxylovou skupinu esterifikovanou silnou anorganickou nebo organickou kyselinou, především halogenovodíkovou kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovo-u nebo kyselinou jodovodíkovou, kyselinou sírovou nebo silnou organickou sulfonovou kyselinou, jako například benzensulfonovou kyselinou, methansulfonovou kyselinou nebo 4-toluensulfo.novou kyselinou. Přitom znamená symbol X výhodně chlor, brom nebo jod.
Tato reakce se provádí účelně v přítomnosti ekvivalentního množství nebo- většího množství než je množství ekvivalentní báze jako činidla vázajícího kyselinu jako hydroxidu, uhličitanu nebo alkoxidu nižšího jednomocného alkoholu alkalického kovu, přičemž se používá zejména příslušných sodných nebo draselných sloučenin.
Pro tuto reakci je možno výchozí látku vzorce II používat také ve forimě její soli s alkalickým kovem, zejména soli sodné nebo soli draselné, která se může získat ze sloučeniny Ру-OH vzorce II. Pro tvorbu soli se používá shora uvedených sloučenin alkalických kovů nebo také zejména, když se používá aprotického rozpouštědla, hydridu sodného nebo draselného nebo amidu sodného či draselného.
Reakce se účelně provádí v rozpouštědle při teplotách od 0 do 150 °C, výhodně při 20 až 100 °C. Účelně se jako rozpouštědel používá nižších alkoholů s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methanolu nebo ethanolu, nižších alifatických iketonů, zejiména acetonu, uhlovodíků benzenové řady, jako- je samotný benzen nebo alkyl- či halogenbenz-en, jako chlorbenzen, nebo toluen, dále alifatické nebo1 cyklické ethery, jako- diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid. Jestliže* se jako rozpouštědla používá etheru, může se к tomuto etheru účelně jako přídavná rozpouštědla přidávat hexaimethyltriamid kyseliny fosforečné.
Při výhodné variantě, zejména tehdy, jestliže v pyridinolu nejsou přítomny žádné funkční skupiny, které lze snadno zmýdelnit, se používá dvoufázových -směsí rozpouštědel, zejména směsí vody s chlorovaným uhlovodíkem, jako je dichlonmethan nebo s uhlovodíkem benzenové řady, jako je benzen, nebo toluen a přitom se používá o sobě známé katalýzy fázového přenosu jak ji popisuje například M. Makosza v Риге and Applied Chemistry, 1975, č. 43, str. 439. Výhodnými bázemi jsou přitom směisi bází z hydroxidu sodného a kvartérní amoniové báze nebo fosfoniové báze, které se používají v katalytickém množství, tj. v množství 1 až 10 molárních %, vztaženo- na sloučeninu vzorce II, ve formě soli, například triethylbenzylamoniumchlorid, tetrabutylaimoniumhydrogensulfát, tributylhexadecylfosfoniumbromid.
Podle reakčních podmínek a podle výchozích sloučenin se získají sloučeniny podle vynálezu ve volné formě nebo ve formě svých adičních solí s kyselinami, které rovněž spadají pod rozsah tohoto vynálezu. Adiční soli s kyselinami mohou být přítomny jako bazické, neutrální nebo smíšené so- li., popřípadě ve formě hydrátů. Adiční soli s kyselinami, které se získají při postupu podle vynálezu, se mohou o sobě známým způsobem převést na volnou bázi, působením zásaditých činidel jako alkálií nebo iontoměníčů. Na druhé straně se mohou získané volné báze převádět bez dalšího působení organických nebo anorganických kyselin na -soli.
Pro- výrobu adičních solí s kyselinami se používají zejména takové kyseliny, které jsou vhodné pro přípravu terapeuticky použitelných solí, Z nich lze uvést například halogenovodíkove kyseliny, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu dusičnou, kyselinu filmařovou, alifatické, alicyklické, aromatické nebo- heterocyklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina jantarová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citróno-vá, kyselina askorbová, kyselina maleinová nebo kyselina pyrohroznová, kyselina benzoová, kyselina anthranilová, kyselina p-hydroxybenzoová nebo kyselina salicylová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina hydroxyethansulfonová, kyselina ethylens.ulfonová, kyselina halogenbenzensulfonová, kyselina toluensulfonová, kyselina cyklohexylaminsulfonová nebo kyselina sulfanilová nebo kyseliny uvedené v publikaci „Fortschritte der Arzneimittelforschung, sv. 10, str. 224 až 225, Birkháuser Verlag, Basel a Stuttgart, 1936.
Popřípadě lze převedení na adiční sůl s kyselinou využít zejména к čištění získané sloučeniny, tím, že se volné báze převedou na sůl, tato sůl se oddělí, popřípadě se překrystaluje a z této soli se opětovně uvolní báze. Pro tento účel jsou vhodné například pikráty, chloristany nebo hydrohalogenidy, zejména hydrobromidy a hydrochloridy.
Nové sloučeniny se imohou vždy podle volby výchozích, látek a pracovních postupů vyskytovat ve formě optických antipodů nebo racemátů nebo- také ve formě diastereomerních směsí. Získané diastereomerní směsi se mohou známým způsobem rozdělit na diastereomery, například chromatografií nebo/a frakční krystalizací. Získané racemáty se dají známými metodami rozložit na optické antipody, například reakcí s opticky aktivní kyselinou, která tvoří s racemickou sloučeninou soli a rozdělením na dialstereomery, nebo pomocí mikroorganismů nebo přoikrystalováním z opticky aktivního rozpouštědla. . Zvláště upotřebitelnými opticky aktivními kyselinami jsou -například D- a L-formy kyseliny vinné, kyseliny jablečné, -kyseliny mandlové nebo -kyseliny kafrsulfonové.
Výchozí sloučeniny vzorce II se mohou vyrobit například tím, že se na oxazol -obecného vzorce . VIII
R< R* (Vlil) v němž
R1 a R4 mají významy uvedené ve vzorci II a
R7 znamená vodík, alkoxyskupinu -s 1 až 5 atomy uhlíku nebo nitrilovou -skupinu, působí olofinem obecného· vzorce IX
R2
Z
R3—CH—C \
R8 (iX), v němž
R2 a R3 mají význam uvedený pro vzorce I a
R8 znamená vodík, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo- fenylsulfonylovou -skupinu, při teplotách od 20- do 200 °C s tím, že alespoň jeden ze zbytků R7 a- R8 znamená vodík, a že když oiba zbytky R7 a R8 znamenají vodík, se -reakce provádí v přítomnosti dehydrogenačního katalyzátoru, a získaná -sloučenina -se -popřípadě o· isobě obvyklým způsobem převede na adiční sůl s kyselinou.
Uvedená reakce . oxazolu vzorce VIII -s olefinom vzorce IX odpovídá známé Diols-Aldorově reakci a imůžo se provádět -způsobem popsaným v literatuře, srov. například Russ. Chem. Rev. 38, '540 až 546 (1969) nebo- Chemiker-Zoitu-ng 100, 105 až 111 (1976).
Výhodným rozmezím teplot pro- tuto reakci je -rozmezí od 50- do 180 °C, -přičemž se výchozí látky používají v molárním poměru 1 : 5 až 5 : 1. Účelně ise reakce provádí v nepřítomnolsti rozpouštědla, přičemž v jednotlivém případě mohou reakční složky použité v nadbytku -sloužit jako rozpouštědlo. Popřípadě jsou vhodnými rozpouštědly případně substituované aromatické nebo- alifatické uhlovodíky, jako nitrobenzen, chlorbenzon, dichlorbenz-en, to-luen nebo xylen, alifatické nebo cyklické ethery nebo nižší alkoholy, jako diethylet-her, tétrahydrofuran, l,e-diethoxye-than, -ethanol, methanol nebo dimethylformalmid nebo Ι^ο^^^^.
Konec reakce lzo sledovat snadno, například chromatograficky na tenké vrstvě a zpracování reakčního produktu so provádí o sobě obvyklým způsobem.
Výhodnými výchozími látkami vzorců VIII a - IX jsou takové sloučeniny, ve kterých R7 znamená -motho-xyskupinu, othoxyskupinu, propotyskupinu, isobutexyskupinu nobo nitrilovou skupinu a R8 znamená vodík, nobotakové sloučeniny, ve kterých R7 znamená vodík a R8 znamená mothylsulfonyloveu skupinu, ethylaulfonyl^ovou skupinu, n-butyla^-tonylo-vou skupinu nobo fonyl^sulfonylovou skupinu, přičemž ostatní substituonty mají shora uvodoné významy.
V případě, žo oba zbytky R7 a R8 znamenají vodík, provádí -so reakce v přítomnosti l0hylregonačníhe činidla. Přitom -so používá jako dehydregonaιční činidlo zejména nitrobonzen.
Oxazoly vzorce VIII, které se používají jako- výchozí látky, jsou známými sloučeninami, nebo so mohou boz obtíží vyrábět postupy popsanými v literatuře, například podle Chem. Rov. 75, 389 až 402 (1975), Adv. Hotor. Choim. 17, 99 až 149 (1974), DOS 2 152 367 nobo DOS 2 451 725.
Totéž platí pro olofiny vzorco IX, k jejichž -přípravě lze použít například postupů popsaných v „Synthosis“ 1971, str. 563 až 573, J. Chom. Soc. 1964, 4962 až 4971, J. Org. Chem. 35, 4220 -až 4221 (1970), DOS 2 143 989 nebo DOS 2 435 098.
Sloučeniny -podle vynálezu mají cenné farmaikologické vlastnosti. Vyznačují -so silným - antiarytrnickým- účinkem nebo/a lokálně anestetickým účinkem. Jsou vhodné zejména k farmakotorapii poruch srdečního rytmu.
Předmětem vynálezu jsou tudíž také terapeutické prostředky nobo přípravky, které vedle obvyklých nosných látok a ředidel obsahují sloučeninu vzorco I - nebo- jojí fyziologicky upotřebitelnou -adiční -sůl -s kyselinou jako účinnou látku, jakož i použití nových sloučenin zejména při poruchách srdočního rytmu.
Ko stanovení antiarybmické účinnosti so látky 45 minut před začátkem narkózy aplikují orálně - krysám (kmon Sprague Dawley, hmotnost 180 až 240- g).
Zvířata so narkotizují thiebutabarbitalom (100 mg./kg intraporitonoálně). Jako výchozí - látka vyvolávající arytmio sloužil -akonitin, -ktorý byl 60 minut po aplikaci testované látky podáván iníusí (rychlost podání dávky: 0,-005 mg/kg. -min). U neošotřených zvířat (N = 30) dochází po průměrné době 3,7 + 0,9 min k arytmiím, jejichž -nástup lzo v závislosti na dávce podáním antiarytmika zpomalit.
Ko kvantitativnímu vyhodnocení lineárního vztahu mozi log dávky (mg/kg) - testovaných látok -a relativním prodloužením doby, po- kterou -trvá infuso akonitinu (Δ %) so určí, dávka, která prodlouží dobu infuse o 50 , % - [ED , 50 %). Jako srovnávací látka sloužilo známé antiarytmikum. chinidin.
Akutní toxicita byla zjišťována na skupinách vždy 10 nebo 20 samic myší [Swiss) o hmotnosti 20· až 26 g při intraperitoneální aplikaci. Jako* LD 50 byla vypočtena dávka, po které 50 °/o zvířat uhyne během 24 hodin.
Jak vyplývá z tabulky 1, vyznačují se sloučeniny podle vynálezu ve srovnání s chínidinem až 7,5 X silnějším a-ntiarytmic kým účinkem [srov. tabulka 1, příklad 47). Další výhoda spočívá v tom, že účinek maximální dávky · dosahuje 1,2X [příklad- 43) až 3,4X [příklad 34) vyšší hodnoty než je tomu u chinidinu, to znamená, že antagonismus testovaných sloučenin vůči akonitinu je daleko výraznější než je tomu u chinidinu.
Terapeutická šíře jako kvocient z letální dávky [LD 50) a antiarytmicky účinné dávky [ED 50 %) je stejně velká [příklad 68), až 4,1 X [příklad 47) -větší než u .-chinidinu.
Tabulka 1 — antiarytmický účinek a akutní toxicita
Příklad č. Antiarytmický účinek1) účinná dávka maximální účinek4) ED 50 %2) r. w.3) dávka Δ %5 *) R. M. W.6) akutní toxicita LD -50 terapeutická šíře7)
chinidin 42,3 1,00 215 133 1,00 180 4,26
1 31,0 1,36 68,1 184 1,38 asi 147 asi 4,74
18 9,82 4,35 215 295 2,22 170 17,31
25 15,9 2,67 100 195 1,47 137 8,62
29 18,1 2,34 215 271 2,04 104 5,75
32 14,9 2,84 215 319 2,40 98,3 6,60
34 28 9 1,46 215 457 3,44 139 4,81
36 21,0 2,01 100 219 1,65 180 8,57
43 28,5 1,48 46,4 154 1,16 asi 147 5,16
47 5,66 7,47 100 358 2,69 991,.3 17,54
52 16,0 2,64 215 225 1,69 104 6,50
55 12,2 3,47 100 333 2,50 82,2 6,74
57 11,3 3,74 100 261 1,96 88,9 7,86
58 18,8 2,27 100 186 1,40 114 6,06
60 21,1 2,00 100 246 1,85 101 4,79
61 9,29 4,60 46,4 298 2,24 7-3,9 7,95
64 · 21,2 2,01 100 317 2,38 156 7,38
68 15,8 2,70 100 241 1,81 asi 68,1 asi 4,31
Vysvětlivky k tabulce 1:
!) -arytmie vyvolané akonitinem, krysa 2) dávka [mg/kg) per os, která prodlužuje dobu trvání Infuse akonitinu [min) o 50 proč.
3) r. w. = relativní účinnost, chinidin = = 1,00
4) účinek -nejvyšší netoxické dávky 5) prodloužení - doby infuse akonitinu Δ % 6) R. M. W. - = relativní maximální účinnost
7)
LD 50 ED 50 %
S ohledem na uvedené účinky vyplývá z tabulky, že zvláště výhodné jsou sloučeniny vzorce I, v němž R1 znamená methyl, ethyl nebo' benzyl, R2 a R3 znamenají alkoxykarbonylovou skupinu -s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylu nebo- R2 a R3 společně znamenají 2-oxa-t.rimethylenovou skupinu a R4 znamená benzylovou skupinu a A znamená methylenový řetězec se 3 až 5 atomy uhlí,ku, - který může být -substituován .methylem, a R5 znamená - vodík nebo -alkylovou skupinu s 1- až 4 atomy uhlíku a R6 znamená alkylovou -skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a jejich fyziologicky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.
Terapeutické prostředky, popřípadě přípravky se vyrábějí za použití obvyklých nosných látek nebo ředidel a obvyklých běžně používaných farmaceutických - pomocných látek v souhlase s požadovaným způsobem aplikace s vhodnou dávkou účinné látky o sobě známým způsobem.
Výhodné přípravky sestávají z formy, která je vhodná pro orální aplikaci. Takovými formami jsou například tablety opatřené filmem, dražé, kapsle, pilulky, prášky,- roztoky nebo suspenze či formy s depotním účinkem.
V úvahu přicházejí samozřejmě také přípravky pro parenterální aplikaci, jako jsou injekční roztoky nebo přísady k ínfusním roztokům. Dále lze jako přípravky uvést například také čípky.
Příslušné tablety se mohou vyrábět například smísením - účinné látky se známými pomocnými látkami, jako jsou například inertní ředidla, jako dextróza, cukr, sorbit, mannit, polyvinylpyrrolidon, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo laktóza, látkami umožňujícími rozpad tablet, jako je kukuřičný škrob, kyselina alginová nebo po202011 13 lyvinylpyrrolidon, pojidly, jako jsou škroby nebo želatina, lubrikátory, jako je horečnatá sůl kyseliny stearové nebo mastek, nebo/a prostředky k dosažení depotního účinku, jako je karboxypolymethylen, karboxymethylcelulóza, acetatftalát celulózy nebo polyvinylacetát. Tablety mohou sestávat také z více vrstev.
Odpovídajícím způsobem se mohou vyrábět · dražé, povlékáním jader vyrobených analogickým způsobem, jako tablety za použití prostředků používaných obvykle pro povlaky dražé, jako je například kollidon nebo šelak, arabská guma, mastek, kysličník titaničitý nebo cukr. Přitom může i obal dražé sestávat z více vrstev, přičemž se mohou používat pomocné látky, které jsou zmíněny shora pro tablety.
Roztoky nebo suspenze s účinnými látkami· podle vynálezu mohou navíc obsahovat prostředky zlepšující chuť, jako je sacharin, cyklamát nebo cukr, jakož i například aromatické látky, jako je vanilin nebo extrakt z pomerančů. Kromě toho obsahují pomocné suspendační látky, jako je natriumkarboxymethylcelulóza nebo látky konzervační, jako je parahydroxybenzoát. Účinné látky obsažené ve formě kapslí se mohou vyrábět například tím, že se účinná látka smísí s nosnou látkou, jako je laktóza nebo sorbit a směs se plní do želatinových kapslí.
Vhodné čípky se dají vyrábět například smísením s nosnou látkou vhodnou pro tento účel, jako jsou neutrální tuky nebo polyethylenglykoly, popřípadě jejich deriváty.
Jednotlivá dávka látky podle vynálezu u lidí se pohybuje od 3 do 100 mg, výhodně od 10 do 80 mg.
Následující příklady vynález objasňují, aniž by jeho rozsah nějakým způsobem omezovaly.
Příprava výchozích sloučenin vzorců II: příklad I
4eenzl/6-^meethl-l-l,3-ditd^(^o^1ofoo [ 3,4-c ] pyridin-7-ol
Směs 296 g (2 mol) 3-me-hylsulfonyl-2,5-dihydroforaeo a 692 g (4 mol) 2-benzyl-4-methyloxazolu se zahřívá 20 hodin na 150 stupňů C. Po ochlazení se směs suspenduje v 1 litru methyleechlorido. Získaný roztok obsahuje nezreagovaný oxazol. Nerozpustný podíl sestává ze směsi 4-bf^rn^z^ll^(^-imceth^l-^:l,3-di0ydrofuřo[3,4-c]pzridin-7-olu a 3,4-dimethzlsolfoezltetгahzdrofuraeu, která se digerováním v 1,35 litru eitromethaeo oddělí. V nerozpuštěném stavu zůstane 186 g 4-beenylI6-methylll,3-dihydrofuro [ 3,4-c ] pyridin-7-olu, o teplotě tání 212 až 214 °C. Po překrystalování z methanolu činí teplota tání 215 °C.
Pro C15H15NO2 (241) nalezeno:
74,4 % C, 6,2 O/o H, 6,2 % N;
vypočteno.'
74,7 % C, 6,2 % H, 5,8 % N.
Hydrochlorid taje po překrystalování z vody při 251 °C.
Tato reakce se může provádět také za· použití 3-ethylsulfonyl-i2,5-dihydrofuraeu nebo· 3-fenyltulfoeyl-2,5-diOydrofuřanu.
Příklad II
4~bezzyl-6-tOZyl-3,d-Oihydruřuro( 3,4-c ] -py.ridin-7-ol
a.) 2-benzyl-4-e-hyloxanol
128 g (0,5 imo) ) hydrochloridu cykloexylesteru íenylacetimidu se při teplotě místnosti přidá do směsi 23 g (0,25 mol) 2-ketobutaeolu a 100 g N,N-dimethylaniliinu. Směs se zahřívá 2,5 hodiny na 100· °C, po ochlazení se přidá 250 ml 10% roztoku hydroxidu sodného· a 'provede <se extrakce methyleecOloridem. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek podrobí frakčeí destilaci. Získá se 9,5 g 2-benzyl-4-ethyloxazolu, teplota varu 74 až 76^0/26,7 Pa.
b) 9,4 g C5O mmo) ) 2-benzy--4-ethyloaa zolu a 29,6 g (200 mmol) 3нте-]1у1^11:.апу1-2,5-dihydro.furanu se zahřívá 15 hodin na 150 °C. Nezreagovaný sulfon se oddestiluje ve vysokém vakuu. Zbytek se digeruje v methzleechl-oridu, nerozpuštěný podíl se odfiltruje· a filtrát se extrahuje 150 ml 10% roztoku hydroxidu sodného. Alkalický roztok se zeeutralinuje a extrahuje se řnethyleechloridem. Zahuštěním · methylenchloridovéto roztoku zbude 6,2 g 4-benzyl-6-e-hyl-1,3-dihydrofuro· [ · 3,4-díppridin-7-olu. Teplota táeí po překrystaklváeí z eitromethaeu 148 °C.
Pro C16H17NO2 {255) nalezeno:
75.2 % C, 6,7 % H, 5,6 % N vypočteno:
75.3 % C, 6,7 % H, 5,5 % N
Příklad III
4,6-dieznzyl-d,0-dihydr ofuro [ 3,4-c ] pyridie-7-ol
4-4 g (150 mimol) 2,4-diib-nzyl-5-et0oxyoxazolu a 210· g (3 · mmol) 2,5-dihydrofuranu is-e zahřívá 8 hodie na teplotu 180 °C. Nadbytečný 2,5-dihydrofurae se oddestiluje a zbytek se digeruje v etheru. Nerozpuštěný podíl se přékrystaluje z ethanolu. Získá se 17,6 g 4,6-dibenezlil,3-dihydrofuror 3,4-c )pyridle-7-olu, teplota táeí 204 až 205 °C.
Pro C21H19NO2 (317) nalezeno:
79,4 % C, 6,2 % H, 4,5 % N vypočteno:
79,5 % C, 6,0 % H, 4,4 % N
Příprava sloučenin podle vynálezu
Příklad 1
a) 12,1 g (50 mmol) 4-benzyl-6-me;tihyl-l,3-dihydrofuro[ 3,4-c ]pyridin-7-olu se suspenduje ve 40 iml absolutního dimethylsulf oxidu a přidáním! 1,75 g (60 mmol) hydřídu sodného (85 % v oleji) při 20 °C se produkt převede na sodnou sůl. Po ukončení vývoje vodíku se přikape 8,1 g (75 mimol) čerstvě destilovaného· ^dimethylaminoethylchloridu a reakční směs se ponechá 15 hodin v klidu při 10 °C. Dimethylsulfoxid se oddestiluje ve vysokém vakuu. Zbytek se vyjme methylenchloridem, soli se promyjí spolu s nezreagovaným pyridinolem zředěným roztokem hydroxidu sodného, filtrát se vysuší a zahustí se ve vakuu. Zbytek se působením zředěné kyseliny chlorovodíkové převede na hydrochlorid. Získaný hydrochlorid se překrystaluje ze směsi ethanolu a etheru. Získá se 10,0 g (4-benzyl-6-methyl-l,3-dihydrofuro[ 3,4-c ] pyridin-7-yl) -β-dimethylammoethylether-bis-hydrochloridu, teplota tání 213 až 214 °C.
b) 12,1 g (50 mmol) 4-benzyl-6-methyl-l,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-7-olu se rozpustí 25 ml 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného·. Po odpaření vody nakonec za sníženého tlaku při 100 °C se zbytek suspenduje v 50 ml tetrahydrofuranu, ke kterému bylo přidáno· 5 ml hexamethyl-triamidu kyseliny fosforečné. Potom se přikape 8,1 g (75 mimol) čerstvě destilovaného β-dimethylaminoethylchloridu a směs se zahřívá 10> hodin к varu. Po· oddestilování tetrahydrofuranu se reakční směs zpracuje způsobem popsaným v odstavci a). Získá se 9,3 g (4-benzyl-6-methyl-l,3-dihydro<furo[ 3,4-c ] pyridin-7-yl) -Д-dimethylaminoethylether-bis-hydrochloridu o teplotě tání 213 až 214 °C.
Podle příkladu la) se podobně vysokým výtěžkem vyrobí sloučeniny, které jsou uvedeny v následující tabulce 2:
Tabulka 2
HCl
Příklad R1 R2 R3 R4 T. t. % N vypočteno nalezeno
1 СНз CH2OCH2 C&H5CH2 213 až 214 7,3 7,3
2 СНз CH2OCH2 C6H5 161 až 163 7,5 7,5
3 СНз CH2CH2ICH2 C6H5CH2 198 7,3 6,9
Příklad 4
12,1 g (50 mimol) 4-benzyl-6-methyl-l,3-dihydrofuro[3,4-'C]pyridin-7-olu se jako· v příkladu la) převede na sodnou sůl a ta se nechá reagovat s 10,2 g (75 mmol) ^-diethylaminoethylchloridu. Analogickým zpracová ním se získá 12,6 g (4-benzyl-6-*m'ethy 1-1,3-dihydrofuro [ 3,4-c ]pyridin-7-yl) -β-'diethylaminoethylether-bis-hydrochloridu, který se překrystaluje z acetonitrilu. Teplota tání 188 °C.
Stejným způsobem se vyrobí sloučeniny, které jsou uvedeny v následující tabulce 3:
HCt
Příklad NR5R6 Teplota tání °C % N
vypočteno nalezeno
4 N(C2H5)2 188 6,8 6,8
5 N[CH(CH3)2]2 168 až 170 6,3 6,3
6 o 215 6,9 6,8
7 O 225 až 227 6,6 6,6
8 228 až 230 6,6 6,7
Příklady 9a 10
12,1 g (50 mmol) 4-b9nzyl-6-imethyl-l,3-dihydrofurof 3,4-c ]pyridin-7-olu se převede jako v příkladu la na sodnou sůl a ta se nechá reagovat s 9,2 g (75 mmol) N-(2-
-chlorpropyl--N,N-d;;methy laminu. Analogickým zpracováními 'se získá směs obou následujících isomerních etherů, která se rozdělí chromatograficky na silikagelu (za .použití směsi ethylacetátu a methanolu].
(4-benzy1-6-ιmnthy1--,3-dihydro·furo[ 3,4-c ] pyridin-7-yl] -l-diethylamino^-propylether-bis-hydrochlorid, teplota tání 136 až 138 °C (ze směsi ethanolu a etheru).
vypočteno*: 7,0· % N nalezeno·: 6,7 % N (4-benzzll6-merhyl-l,3-dihydrofι.lro [ 3,4-c ] pyridln-7-yl) ^-diethylamino-l-propylether
-bis-hydrochlorid, teplota tání 220 °C (ze směsi ethanolu a etheru) vypočteno: 7,0 % N;
nalezeno: 6,8 % N.
příklad 11
12,1 g (50 mmol) 4-benzyl-6-methyl-l,3-dihydrofurof 3,4-c ]pyridin-7-olu se převede jako v příkladu la] na sodnou sůl a ta se nechá reagovat s 9,2 g (75 mmol) N-(3-c h lo r prop у 1) -Ν,Ν-dimethylaminu. Analogickým zpracováním se získá 16,0 g (4-benzyl’6-merhy1ll13-dihydrof uro [ 3,4-c ] pyridin-7-yl) -^^t^^imethylaminopropylether-bis-hydrochloridu, který se překrystaluje ze směsi isopropanolu a ethanolu. Teplota tání 202 až 204 °C.
Podle příkladu 11 se vyrobí sloučeniny uvedené v následující tabulce 4:
м<
'Cd '“L Q. <4 C-L Q 4.
tx co CD~ txtx CD Co co co co
OQ CM rH co p OD CM LD~ 0^ Ογ COA o cd t>? co o uo co co t>T co uo co ip i<
o tí Φ ’8
Λ >1 >
cd
4-»
Q
Рч CD H
Tabulka
cd °4 'l <4 P. P tx co co t> tx tx Co in CO UD
M^ M^ on 00~ CO <p CD CO 0O~ M^ p 00 cd o co cd ud cx tx оГ co uo co uo t<
4—1 4-~> X X
M1 Ю LÍD 0^ Ю O CD 00 LO CM 00 Q oo P P TJ TJ 00
o Ю CM CM oo CD tx CD LO ю co σι Q Ó O CD
CM г—1 rH rH rH rH rH rH rH r-H rH rH rH Í4 Ui rH
>N cd CD CO rH O O CM >N cd >N cd >N cd >N cd >N cd 00 CD rH LÍD rH rH 00 00 rH >N cd >N ctí CD CD rH >N cd >N cd X рю 'ř’? )N cd
CM 00 00 CD M CD 00 CM co o rH σ) co 4-· 4-» CM
Q LÍD CM CM oO ip tx CD LÍD UD 00 oO Q > > CD
CM rH rH rH t—1 t—1 rH rH řH rH rH rH řH O 0 >—1
O O I I
M<
Ό
JS x >i-4 >t-l
Оч rH Ti 00 rH CM rH
Η Μ M N N N N to bó bó W tO ť>
XXXXXXX φ ω o ω p o o
X rQ 00 TJ ID CD tx rH CM CM Ml CM CM CM см см Cm
oo cd ω cd см oo CM CM O rH co oo oo co
сл
TJ ’S o o X cd ω tj
X ω O
TJ >>
X i ó й
TO
X I
СЛ X
Analogickým způsobem jako v příkladu 11 se vyrobí následující sloučeniny, které jsou shrnuty v tabulce 5:
Příklad NR5r6 Teplota tání (°C) vypočteno nalezeno
34 NHCH(CH3)2 162 6,8 6,9
35 N[C2H5)2 153a] 5,3 5,5a]
36 N(h-C3H7)2 184 až 186 6,1 6,0
37 Nl[n-C4H9)2 178 5,8 5,7
38 NHCeHs 77 až 78 6,3 6,3
39 NHC6H4-P-OCH3 179 5,9 5,7
40 NHCH2—' C&H5 214 6,1 6,2
41 NHCHCCH2C6H5 200 až 201 5,9 5,7
42 NQ CHj 185 6,2 6,1
43 /~л 58 až 60 8,8 8,6
44 /~\ N\^N-C6H5· 185 až 186 7,6 7,5
45 Uf m-OCH^ 209 až 210 7,2 7,5
46 Γ~\ 217 až 218 7,4 7,5
Rovněž tak lze vyrobit sloučeniny uvedené v tabulce 6:
HCt
Příklad ANR5R6 Teplota tání % n
číslo °C vypočteno. nalezeno
47 (CH2)4NHCH(CH3)2 198 až 199 6,5 6,5
48 (CH2)4N(CH3)2 187 6,8 6,8
49 (CH2)4N'(C^2H5)2 199 až 201 6,3 6,2
50 CH2—CH=CH—CH2—NHCH(CH3)2 162 až 163 6,6 6,9
51 CHz—CH=CH—CH2—Ni(C2H5)2 170 6,4 6.3
52 (CH2)5NHCHi(CH3)2 173 až 174 6,3 6,3
53 (CH2)5N(CH3)2 168 až 169 6,5 6,5
54 (CH2)5N(C2H5)2 149 až 151 6,2 6,2
55 (CH2)3CH.(CH3)1 (CHzJaNH—CH(CH3)2 169 až 170 6,2 6,2
56 (CH2)2CH(CH3MCH2]2NI(CH3)2 140 až 141 6,3 6,2
57 (CH2)2C1H(CH3) (CH2)2Ni(C2H5)2 161 až 162 6,0 6,0
58 (CH2)4NHC2H5 218 až 2(20 6,8 7,0
59 (CH2i)4NH—-n-CsH7 213 až 214 6,6 6,8
60 (CH2)4NH—CHí(CH3}C-2H5 192 až 193 6,3 6,5
61 (CH2)4NH—C(CH3)3 198 až 199 6,3 6,4
62 (CH2)4NH—CH(CH3}CH'(CH^3)2 161 až 163 6,2 6,4
63 (CH2)4NH—G(CH3)áC=CH 131 .až 134 6,4 6,3
64 (CHž) 4N (ÍSO-C3H7 ) 2 178 až 179 6,0 5,7
65 (CH2)4.NHCH( CHs )—CH2OCH3 168 až 170 6,1 6,3
66 181 až 183 5,8 5,7
chT
67 224 6,6 6,4
68 (CH2)4NH(CH2)2C(CH5)2OH 209 až 211 5,9 5,9
Příklad 69 a)
účinná látka vzorce I 5 mg
Hydrolýza ( 2-methyl-4-ethoxykarbonyl- laktóza 200 mg
-6-benzzlpyridin-3-yl) -3-dimethylamino- methyl-c elulóza 15 mg
propyletheru (yříklad 19) methanolickým kukuřičný škrob 50 mg
roztokem hydroxidu draselného' při 60 QC mastek 11 mg
skýtá (2нте Ь1^у^1-^-^-1< a rboxy-6-be ту 1ру ri- hořečnatá sůl kyseliny stearové 4 mg
din-3-yl)-3 -dimethylaminopiOpylether 0 tep- — --.--
loftě tání 157 °C. 285 ;mg
Analýza: b)
vypočteno: 8,5 ' % N účinná látka vzorce I 20 mg
nalezeno: 8,6 % N laikitcza 178 mg
avicel 80 mg
Příklady prostředků, které se vyrábějí ob- polyvosk 6000 20 mg
vyklým způsobem: hořečnatá .sůl kyseliny stearové 2 mg
1. Tablety:
300 mg účinná látka vzorce I 5-0 mg póly viny lpyrrolidon (střední (molekulární hmotnost
000) 170mg polyethylenglykol ((střední molekulová hmotnost 4000) 14mg hydroxypropylmethylcelulóza 40mg mastek 4mg horečnatá sůl kyseliny stearové 2mg
280' mg
Účinná látka se zvlhčí s polyvinylpyrrolidonem v 10% vodném roztoku, siměs se protlačí sítem o velikosti otvorů 1,0 mm a vysuší se při 50 °C. Tento granulát se smísí s polyethylenglykoleim (střední molekulová hmotnost 4000), hydroxypropylmetihylcelulózou, mastkem a horečnatou solí stearové kyseliny a směs se slisuje do tablet o· hmotnosti po 280 mg.
2. Příklad pro dražé:
. účinná látlk-a vzorce I 60mg laktóza 90(mg kukuřičný škrob 60'img polyvinylpyrrolidon6 mg horečnatá sůl stearové kyseliny1 mg
217 mg
Směs účinné látky is laktózou .a kukuřičným škrobem se zvlhčí 8% vodným roztokem polyvinypyrrolidonu a získaná hmota se granuluje sítem o< velikosti otvorů 1,5 mm, granulát se vysuší při 50°C a znovu se protluče sítem o velikosti otvorů 1,0 mm. Takto získaný granulát se smísí s hořeičnatou solí stearové kyseliny a ze směsi se vylisují jádra dražé. Získaná jádra dražé se opatří povlakem obvyklým způsobem; povlak sestává v podstatě z cukru a z mastku.
3. Přípravek ve formě kapslí:
účinná látka vzorce I 5,0mg hořečnatá sůl stearové kyseliny 2,0mg laktóza 19,3mg
4. Injekční roztok:
účinná láitjka vzorce I 10mg chlorid sodný 9mg destilovaná voda к doplnění na 1,0 ml
PŘEDMĚT VYNALEZU

Claims (4)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU
    Způsob výroby nových pyridylaminoalkyletherů obecného vzorce I
    P3 Pz v němž
    R1 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo, benzylovou skupinu,
    R2 a R3 jsou stejné nebo· rozdílné a znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkylthioslkupinou nebo dialkylaminoskupinou vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu substituovaný methyl, formyl, k.arboxyl, alkoxykarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu nebo nitrilovou skupinu nebo R2 a R3 společně tvoří zbytek —CH
  2. 2—Z—CH2— za vzniku 5členného kruhu spolu s atomy uhlíku, na který je tento zbytek vázán, přičemž
    Z znamená methylenovou skupinu, atom kyslíku, atomy síry nebo atom dusíku, přičemž atom dusíku je popřípadě substituován alkylem s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenylern,
    R4 znamená vodík, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, a- nebo β-fenylethylo vou skupinu, přičemž fenylóvé kruhy mohou být popřípadě substituovány hydroxyskupinou, halogenem, alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až
  3. 3 atomy uhlíku v alkylu, a přičemž nejméně dva ze zbytků R1 až R4 mají jiný význam než vodík,
    A znamená přímý nebo rozvětvený a popřípadě nenasycený alkylenový řetězec se 2 až 8 atomy uhlíku a
    R5 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkylthioskupinou, alkylaaninoskupinou, dialkylaminoskupinou vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, fenoxyskupinou nebo fenylovou skupinou, přičemž fenylóvé kruhy mohou být navíc substituovány alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu nebo alkinylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v kruhu a popřípadě substituovanou alkylem s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylem, který je popřípadě substituován alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou s vždy 1 až 3 atomy uhlíku v alkylu,
    R6 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atdmy uhlíku, nebo
    R5 a R6 společně s atomem dusíku tvoří
  4. 4- až 8člen,ný kruh, který popřípadě obsahuje další atom kyslíku, dusíku nebo síry a popřípadě je substituován alkylovou sku202011 pinou s 1 až 3 atoimy uhlíku, cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku v kruhu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou se 7 až 9 atomy uhlíku, přičemž fenylové kruhy mohou být substituovány alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou vždy <s 1 až 3 atomy uihlíku, a jejich fyziologicky použitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se na pyridinol obecného vzorce II
    R3 Rz v němž
    R1, R2, R3 a R4 mají shora uvedené významy, působí alkylačním činidlem obecného vzorce
    R5 Z X—A—N
    R6 v němž
    X znamená reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu a
    A, R5 a R6 mají shora uvedené významy, účelně v rozpouštědle a účelně v přítomnosti ekvivalentního množství nebo nadbytku báze, jako· činidla, které váže kyselinu, v rozpouštědle při teplotách od 0 do 150 °C, nebo metodou fázového přenosu ve dvoufázovém systému v přítomnosti směsi vody a chlorovaného uhlovodíku nebo uhlovodíku benzenové řady, načež se popřípadě získaná sloučenina převede na adiční sůl s kyselinou.
CS781680A 1977-03-17 1978-03-16 Process for preparing new pyridylaminoalkylethers CS202011B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19772711655 DE2711655A1 (de) 1977-03-17 1977-03-17 Pyridinyl-aminoalkylaether

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS202011B2 true CS202011B2 (en) 1980-12-31

Family

ID=6003884

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS781680A CS202011B2 (en) 1977-03-17 1978-03-16 Process for preparing new pyridylaminoalkylethers
CS787593A CS202012B2 (en) 1977-03-17 1978-03-16 Process for preparing new pyridylaminoalkylethers

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS787593A CS202012B2 (en) 1977-03-17 1978-03-16 Process for preparing new pyridylaminoalkylethers

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4206117A (cs)
JP (1) JPS53116382A (cs)
AT (2) AT364360B (cs)
AU (1) AU525566B2 (cs)
BE (1) BE864917A (cs)
CA (1) CA1108148A (cs)
CH (1) CH638186A5 (cs)
CS (2) CS202011B2 (cs)
DD (1) DD134090A5 (cs)
DE (1) DE2711655A1 (cs)
DK (1) DK118578A (cs)
ES (1) ES467931A1 (cs)
FI (1) FI74962C (cs)
FR (1) FR2383930A1 (cs)
GB (1) GB1599061A (cs)
GR (1) GR64096B (cs)
HU (1) HU177287B (cs)
IE (1) IE46484B1 (cs)
IL (1) IL54265A0 (cs)
IT (1) IT1093796B (cs)
LU (1) LU79235A1 (cs)
NL (1) NL189563C (cs)
NO (1) NO150605C (cs)
SE (1) SE446185B (cs)
SU (2) SU799658A3 (cs)
YU (2) YU63678A (cs)
ZA (1) ZA781552B (cs)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4474781A (en) * 1979-04-02 1984-10-02 Merck & Co., Inc. Treating hypertension with aminoalkoxypyridines
DE3008522A1 (de) * 1980-03-06 1981-09-17 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 4-(alpha)-cycloamino-arylmethyl-6-methyl-1,3-dihydro-furo (3,4-c) -pyridin-7-ole, ihre herstellung und verwendung
IL62602A (en) * 1980-05-19 1984-06-29 Labaz Sanofi Nv Pyridoxine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS588066A (ja) * 1981-07-03 1983-01-18 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 光学活性〔ｓ〕−（−）−カルボスチリル誘導体の製造法
EP0097000B1 (en) * 1982-06-10 1987-09-09 Beecham Wuelfing GmbH &amp; Co KG Amine derivatives
DE3519693A1 (de) * 1985-06-01 1987-01-02 Basf Ag Pyridin-derivate, ihre herstellung und verwendung
GB8603475D0 (en) * 1986-02-12 1986-03-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8703007D0 (en) * 1987-02-10 1987-03-18 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9012926D0 (en) * 1990-06-09 1990-08-01 Scras Pyrrolo-pyridine derivatives
ES2245660T3 (es) * 1990-11-30 2006-01-16 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de azol y su utilizacion como inhibidores de los radicales superoxidos.
MY128323A (en) 1996-09-30 2007-01-31 Otsuka Pharma Co Ltd Thiazole derivatives for inhibition of cytokine production and of cell adhesion
US20010034357A1 (en) * 2000-02-02 2001-10-25 Nan-Horng Lin Substituted pyridine compounds useful for controlling chemical synaptic transmission
US20070208026A1 (en) * 2003-04-07 2007-09-06 Liu Kevin N-Containing Heteroaromatic Compounds As Modulators Of Ppars And Methods Of Treating Metabolic Disorders
PT3135672T (pt) 2008-10-10 2020-04-02 Vm Discovery Inc Composições e métodos para o tratamento distúrbios de utilização de álcool, dor e outras doenças
KR101698153B1 (ko) * 2010-04-26 2017-01-23 광주과학기술원 Ｐ2ｘ1 및 ｐ2ｘ3 수용체 길항제로 사용되는 신규한 피리딘 카르복실산계 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1572768A (en) * 1925-06-26 1926-02-09 Winthrop Chem Co Inc Pharmaceutical product
US1881236A (en) * 1929-08-10 1932-10-04 Soc Of Chemical Ind Basic ethers of the pyridine series
US3535328A (en) * 1967-09-01 1970-10-20 Exxon Research Engineering Co Certain substituted aminothioethoxy pyridines
US4115575A (en) * 1973-02-20 1978-09-19 Ciba-Geigy Corporation 2-(3-Amino-2-hydroxy-propoxy)-pyrazines
AR206801A1 (es) * 1973-02-20 1976-08-23 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la elaboracion de derivados del 1-pirid loxi-2-hidroxi-3-amino-propano
US4073909A (en) * 1973-10-08 1978-02-14 Sandoz Ltd. Isoquinoline compounds
CH592625A5 (cs) * 1974-05-14 1977-10-31 Ciba Geigy Ag
CH614711A5 (cs) * 1975-04-08 1979-12-14 Sandoz Ag
GB1504424A (en) * 1975-08-09 1978-03-22 Beecham Group Ltd Isoquinoline-derived aminoethers
GB1485919A (en) 1975-08-12 1977-09-14 Grindstedvaerket As Pyridine derivatives
US4060601A (en) * 1976-06-15 1977-11-29 Merck & Co., Inc. Certain lower-alkyl amino-2'-hydroxy-propoxy pyridines

Also Published As

Publication number Publication date
ES467931A1 (es) 1979-07-01
NL7802719A (nl) 1978-09-19
SE446185B (sv) 1986-08-18
NO150605B (no) 1984-08-06
IT1093796B (it) 1985-07-26
DE2711655A1 (de) 1978-09-21
DE2711655C2 (cs) 1987-07-16
LU79235A1 (de) 1978-06-28
NL189563C (nl) 1993-05-17
JPS6123790B2 (cs) 1986-06-07
SU799658A3 (ru) 1981-01-23
NO150605C (no) 1984-11-14
ATA187878A (de) 1981-03-15
US4206117A (en) 1980-06-03
CA1108148A (en) 1981-09-01
AU3419578A (en) 1979-09-20
CS202012B2 (en) 1980-12-31
YU63678A (en) 1983-01-21
FI780842A (fi) 1978-09-18
AU525566B2 (en) 1982-11-11
NO780931L (no) 1978-09-19
JPS53116382A (en) 1978-10-11
DK118578A (da) 1978-09-18
IT7821099A0 (it) 1978-03-10
YU41016B (en) 1986-10-31
GB1599061A (en) 1981-09-30
ZA781552B (en) 1979-04-25
YU225282A (en) 1983-02-28
SE7802927L (sv) 1978-09-18
FI74962C (fi) 1988-04-11
SU850002A3 (ru) 1981-07-23
IE780503L (en) 1978-09-17
IE46484B1 (en) 1983-06-29
AT364361B (de) 1981-10-12
BE864917A (fr) 1978-09-15
FR2383930A1 (fr) 1978-10-13
NL189563B (nl) 1992-12-16
AT364360B (de) 1981-10-12
ATA84080A (de) 1981-03-15
DD134090A5 (de) 1979-02-07
FI74962B (fi) 1987-12-31
IL54265A0 (en) 1978-06-15
HU177287B (en) 1981-09-28
CH638186A5 (de) 1983-09-15
GR64096B (en) 1980-01-22
FR2383930B1 (cs) 1982-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS202011B2 (en) Process for preparing new pyridylaminoalkylethers
US4315007A (en) 4-Amino-6,7-dimethoxyquinazol-2-yl alkylenediamines
US4681970A (en) Bicyclo-substituted phenylacetonitrile derivatives
NO167658B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive difenylpropylaminderivater.
NO147986B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive fenyletylaminer.
GB2046259A (en) Amino-alcohol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
NO151322B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2(5-metyl-4-imidazolyl-metyltio)etylamino-(no2-heterocyklisk gruppe) forbindelser
US3103515A (en) Basic esters of i-benzoxacycloalkane-
US4548941A (en) 1,5-Methano-1H-4-benzazonine dicarboxylates, process for preparing and use as calcium blockers
FI85702B (fi) Foerfarande foer framstaellning av tert.-butyl-ergolinderivat.
US3988448A (en) 1,4-Oxazepines as antidepressant agents
US4452982A (en) Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them
US3373163A (en) N-methyl-piperazides of alicyclic and heterocyclic carboxylic acids
US4168379A (en) Pyridin-3-ols
US3483209A (en) Aralkylamines
CA1300630C (en) 8-piperazinyl-1, 7-naphthyridine derivative
AU7168000A (en) New aminopyrroline compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB1561516A (en) 1-(azacylic aralkoxyphenyl) - 2 - or - 3-(bis -arylalkylamino alkanes process for their manufacture and pharmaceutical preparation containint them
US4042624A (en) Antidepressant 2-[(substituted-1-naphthylmethyl)amino]-1-phenylpropanols
EP0219813B1 (en) Bicyclo-substituted phenylacetonitrile derivatives
CS239947B2 (en) Processing of new benzazepin derivatives
US3547974A (en) Aromatic propylamino cyano compounds
US4010166A (en) 1,4-Oxazepines
KR810001890B1 (ko) 페닐에틸아민류의 제조방법
KR810001889B1 (ko) 페닐에틸아민류의 제조방법