FI74962C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4,5-dikarbalkoxi-6-bensylpyridin-3-yl- - alkylaminoalkyletrar och 4-bensyl-1,3-dihydrofuro/3,4-c/pyridin-7-yl- alkylaminoalkyletrar. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4,5-dikarbalkoxi-6-bensylpyridin-3-yl- - alkylaminoalkyletrar och 4-bensyl-1,3-dihydrofuro/3,4-c/pyridin-7-yl- alkylaminoalkyletrar. Download PDFInfo
- Publication number
- FI74962C FI74962C FI780842A FI780842A FI74962C FI 74962 C FI74962 C FI 74962C FI 780842 A FI780842 A FI 780842A FI 780842 A FI780842 A FI 780842A FI 74962 C FI74962 C FI 74962C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- benzyl
- formula
- dihydrofuro
- alkyl
- pyridin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61C—DENTISTRY; APPARATUS OR METHODS FOR ORAL OR DENTAL HYGIENE
- A61C8/00—Means to be fixed to the jaw-bone for consolidating natural teeth or for fixing dental prostheses thereon; Dental implants; Implanting tools
- A61C8/0018—Means to be fixed to the jaw-bone for consolidating natural teeth or for fixing dental prostheses thereon; Dental implants; Implanting tools characterised by the shape
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61C—DENTISTRY; APPARATUS OR METHODS FOR ORAL OR DENTAL HYGIENE
- A61C2204/00—Features not otherwise provided for
- A61C2204/002—Features not otherwise provided for using batteries
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
ίΤ^^ΤΙ Λ KUULUTUSJULKAISU
[β] <11> UTLÄGGNINGSSKRIFT 7496 2 ΰ (45) Γ_;·; : : (51) Κν lk4/lnt.CI4 C 07 D ^91 /0Α8, 213/65 // (C 07 D 1*91/01*8, 221:00, 307:00)
SUOMI-FINLAND
(FI) (21) Patenttihakemus-Patentansökning 78081*2 (22) Hakemispäivä-Ansökningsdag 17-03.78
Patentti-ja rekisterihallitus (23) Alkupäivä - Giltighetsdag 17.03.78
Patent- och registerstyrelsen (41) Tullut julkiseksi-Bhvit offentiig 18.09.78 (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm - oi 12 87
Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad J ' ' ' (86) Kv hakemus-Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus - Begärd prioritet 17-03-77
Saksan 1i ittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2711655-8 (71) BASF AktiengeselIschaft, Ludwigshafen, Saksan Iiittotasava1ta-Förbundsrepubl iken Tyskland(DE) (72) Gerda von Philipsborn, Weinheim, Walter Boell, Dannstadt-Schauernheim, Dieter Lenke, Ludwigshafen, Saksan 1iittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten **,5~dikarbalkoksi-6-bentsyyl i-pyridin-3-yyl i-«£-alkyy1 iaminoalkyyl ieetterien ja 1*-bentsyyl i-1,3-dihydro-furo/3,**-c/pyridin-7-yylί-alkyyliaminoalkyylietterien valmistamiseksi -Förfarande för f ramstäl lning av terapeutiskt användbara l*,5-dikarbalkoxi --6-bensy Ipyr id i n-3-yl -&-al kylaminoalkyletrar och **-bensyl -1,3-dihydro-furo/3 ,i»-c/pyr idin-7-yl -alkylaminoalky letrar
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dikarbalkoksi-6-bentsyylipyridin-3-yyli-i-alkyyli-aminoeetterien ja 4-bentsyyli-l, 3-dihydrofuro[} , 4-cJpyridin- 7-yyli-alkyyliaminoalkyylieetterien valmistamiseksi, joiden kaava on Ia tai Ib ,0
r2ooc coor3 ^ J
Ia Ib 2 74962 1 2 3 jossa R on vety, alempi alkyyli tai bentsyyli, R ja R ovat samoja ryhmiä ja ne merkitsevät alempia alkyylejä, n on 2-6, A on suoraketjuinen tai haarautunut, 2-6 C-atomia sisältävä, 5 mahdollisesti tyydyttämätön alkyleeniketju, R on alempi alkyyli, joka voi olla substituoitu hydroksi- tai metoksiryh-mällä, tai bentsyyli, ja R^ on vety tai alempi alkyyli, tai R^ ja R^ muodostavat yhdessä viereisen N-atomin kanssa pyrro-lidiini-, piperidiini-, morfoliini- tai piperatsiinirenkaan, sekä näiden yhdisteiden fysiologisesti hyväksyttävien happo-addiiiosuoloj en valmistamiseksi. Keksinnön mukaiset yhdisteet sopivat käytettäviksi sydämen rytmihäiriöiden hoidossa.
DE-hakemusjulkaisussa 25 36 675 on selitetty sydämen rytmihäiriöiden hoitoon käytettäviä 3-(4-tieno- ja -furo-3,2-c-pyridinyylioksi)-2-propanolijohdannaisia ja DE-patentista 582 319 tunnetaan menetelmiä pyridiinisarjän emäksisten eette-reiden valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) kaavan Ha tai Hb
, 3 A
R 00C COOR \ j oh oh V01 ' 1 R Ha R Hb . 12 3 mukainen pyndmoli, jossa kaavassa R , R ja R merkitsevät
samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan XI
__-R5
X-A-N ^ XI
" R6 mukaisen alkylointiaineen kanssa, jossa kaavassa X on reaktio-kyky inen poislohkeava ryhmä, edullisesti kloori, bromi tai jodi, ja A, R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, tarkoituksenmukaisessa liuottimessa ja tarkoituksenmukaisesti emäksen läsnäollessa, tai mahdollisesti faasinsiirtomenetelmällä, tai b) kaavan Ha tai Hb mukainen pyridinoli saatetaan reagoimaan kaavan
X-A-Y XII
3 74962 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa X ja Y ovat reaktio-kykyisiä poislohkeavia ryhmiä, edullisesti kloori, bromi tai jodi, tarkoituksenmukaisessa liuottimessa ja happoa sitovan emäksen läsnäollessa, ja saatu kaavan lila tai Illb 0 2 3 / \ R 00C COOR < ,
^-O-A-Y (^CE\\°~h~Y
~ x R1 ~ "V
IHa IIIb 12 3 mukainen yhdiste, jossa kaavassa R , R , R , A ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan tämän jälkeen reagoimaan kaavan
r5-nh-r6 XIII
mukaisen amiinin kanssa, jossa kaavassa R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, ja kohdassa a) tai b) saatu yhdiste muutetaan haluttaessa happoaditiosuolaksi fysiologisesti hyväksyttävän hapon avulla.
Menetelmä a) suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa 0-150°C:ssa, edullisesti 20-100°C:ssa. Sopivia liuottimia ovat alemmat, 1-4 hiiliatomia sisältävät alkoholit, varsinkin metanoli tai etanoli, alemmat alifaattiset ketonit, kuten asetoni, bentseenihiilivedyt, kuten bentseeni tai alkyyli- tai halogeenibentseenit, kuten klooribentseeni tai tolueeni, alifaattiset tai sykliset eetterit, kuten dietyylieetteri, tetra-hydrofuraani tai dioksaani, dimetyyliformamidi tai dimetyyli-sulfoksidi. Kun liuottimena käytetään eetteriä voidaan siihen lisättynä lisäliuottimena käyttää tarkoituksenmukaisesti heksa-metyylifosforihappotriamidia.
Edullisessa vaihtoehtoisessa suoritustavassa, erityisesti silloin kun pyridinolissa ei ole helposti saippuoituvia funktionaalisia ryhmiä, käytetään kaksifaasisia liuotinseoksia, edullisesti veden ja klooratun hiilivedyn, kuten dikloorimetaa-nin, tai bentseenihiilivedyn, kuten bentseenin tai tolueenin seoksia, ja tällöin sinänsä tunnettua faasinsiirtokatalyysi- 4 74962 menetelmää, jota on kuvattu esimerkiksi julkaisussa M. Makosza, Pure and Applied Chemistry, 1975, nro 43, s. 439. Edullisia emäksiä ovat tällöin emässeokset, joissa on vähintään molaari-nen määrä alkalihydroksidia, erityisesti natriumhydroksidia, ja kvaternääristä ammoniumemästä tai fosfoniumemästä suolan muodossa, esimerkiksi trietyylibentsyyliammoniumkloridia, tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia tai tributyyliheksadekyyli-fosfoniumbromidia, jonka määrä yhdisteen Ha tai Hb määrän suhteen on katalyyttinen määrä, eli 1-10 mooli-%.
Menetelmä b) suoritetaan edullisesti liuottimessa emäksen läsnäollessa. Emäksenä voidaan tällöin käyttää myös amiinin R -NH-R° ylimäärää, joka voi samalla toimia liuottimena. Reaktio suoritetaan korotetussa lämpötilassa, yleensä 60-120°C:ssa normaalipaineessa tai varsinkin käytettäessä alhaalla kiehuvaa amiinia mahdollisesti suljetussa astiassa korotetussa paineessa.
Olosuhteista ja lähtöaineista riippuen saadaan uudet yhdisteet vapaina emäksinä tai happoadditiosuoloina. Happo-additiosuolat voivat olla emäksinä, neutraaleina tai sekasuo-loina ja mahdollisesti hydraatteina. Valmistusmenetelmällä saadut happoadditiosuolat voidaan sinänsä tunnetulla tavalla muuttaa vapaiksi emäksiksi emäksisillä aineilla, kuten alkaleilla tai ioninvaihtajilla. Toisaalta saadut vapaat emäkset voidaan muuttaa suoloiksi orgaanisilla tai epäorgaanisilla hapoilla. Myös pyridiini-N-oksideja voidaan valmistaa tavallisella tavalla.
Happoadditiosuolojen valmistukseen käytetään sellaisia happoja, jotka sopivat terapeuttisesti hyväksyttävien suolojen muodostukseen, esim. halogeenivetyhappoa, rikkihappoa, fosfo-rihappoa, typpihappoa, fumaarihappoa, alifaattisia, alisykli-siä, aromaattisia tai heterosyklisiä karboksyyli- ja sulfoni-happoja, kuten muurahais-, etikka-, propioni-, meripihka-, glykoli-, maito-, omena-, viini-, sitruuna-, askorbiini-, maleiini- tai palorypälehappoa, bentsoe-, antraniili-, p-hydr-oksi-, bentsoe- tai salisyylihappoa, metaanisulfoni-, etaani-sulfoni-, hydroksietaanisulfoni-, etyleenisulfoni-, halogeeni-bentseenisulfoni-, tolueenisulfoni-, sykloheksyyliamiinisulfo- 5 74962 nihappoa tai sulfaniilihappoa. Sopivia happoja ovat myös julkaisussa Fortschritte der Arzneimittelforschung, Band 10, Birkhäuser Verlag, Basel ja Stuttgart, 1966, sivut 224-225, luetellut hapot.
Saadun yhdisteen muuttamista happoadditiosuolaksi voidaan myös mahdollisesti käyttää yhdisteen puhdistamiseen muuttamalla vapaa emäs suolaksi, erottamalla ja mahdollisesti kiteyttämällä tämä uudelleen ja vapauttamalla jälleen emäs suolasta.
Tähän sopivat esimerkiksi pikraatit, perkloraatit tai hydrohalogenidit, erityisesti hydrobromidit ja hydrokloridit.
Uudet yhdisteet voivat lähtöaineiden valinnasta ja työtavasta riippuen olla optisina antipodeina tai rasemaattei-na tai myös diastereomeeriseoksina. Diastereomeeriseokset voidaan tunnetulla tavalla jakaa diastereomeereiksi, esim. kroma-tografian ja/tai fraktiokiteytyksen avulla.
Saadut rasemaatit voidaan tunnetuilla menetelmillä jakaa optisiksi antipodeiksi, esimerkiksi saattamalla ne reagoimaan optisesti aktiivisen hapon kanssa, joka muodostaa suolan rasee-misen yhdisteen kanssa, ja erottamalla diastereomeerit, tai mikro-organismien avulla tai kiteyttämällä optisesti aktiivisesta liuottimesta. Erityisen sopivia optisesti aktiivisia happoja ovat esim. viinihapon, omenahapon, mantelihapon tai kamferisulfonihapon D- ja L-muodot.
Kaavan Ha mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla kaavan R1 R7
\/ VIII
“-O
mukainen oksatsoli, jossa kaavassa R merkitsee samaa kuin 7 edellä, ja R on vety, 1-5 C-atomia sisältävä alkoksi tai nit-riili, reagoimaan kaavan 3 ^-R2
R -CH=C CT o IX
6 74962 2 3 .
mukaisen olefiinin kanssa, jossa kaavassa R ja R merkitsevät g samaa kuin edellä, ja R on vety, 1-5 C-atomia sisältävä al-kyylisulfonyyli tai fenyylisulfonyyli, 20-200°C:ssa, edellyt-täen, että ainakin yksi tähteistä R ja R on vety, ja molempien ollessa vety reaktio suoritetaan dehydrausaineen läsnäollessa, ja mahdollisesti saatu yhdiste muutetaan tavallisella tavalla pyridiini-N-oksidiksi tai happoadditiosuolaksi.
Mainittu oksatsolin VIII reaktio olefiinin IX kanssa vastaa tunnettua Diels-Alder-reaktiota, jonka suoritus on kuvattu kirjallisuudessa, esim. Russ. Chem. Rev. 38 (1969) 540-546 tai Chemiker-Zeitung 100 (1976) 105-111.
Tämän reaktion edullinen lämpötila-alue on 50-180°C, ja lähtöaineita käytetään moolisuhteessa 1:5 - 5:1. Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa, joissakin tapauk-sisssa kuitenkin ilman liuotinta, jolloin ylimäärin käytetty komponentti voi jossain määrin toimia liuottimena. Sopivia liuottimia ovat mahdollisesti substituoidut aromaattiset tai alifaattiset hiilivedyt, kuten nitrobentseeni, klooribentseeni, diklooribentseeni, tolueeni tai ksyleeni, alifaattiset tai sykliset eetterit tai alemmat alkoholit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, 1,2-dietoksietaani, etanoli, metanoli tai dimetyyliformamidi tai dimetyylisulfoksidi.
Reaktion päättyminen voidaan helposti todeta esimerkiksi ohutkerroskromatografiän avulla. Reaktiotuotteen eristäminen ja puhdistaminen suoritetaan tavallisella tavalla.
Edullisia kaavojen VIII ja IX mukaisia lähtöaineita ovat 7 sellaiset, joissa R on metoksi, etoksi, propoksi, isobutoksi 8 7 tai nitriili, ja R on vety, tai sellaiset, joissa R on vety, g ja R on metyylisulfonyyli, etyylisulfonyyli, n-butyylisulfo-nyyli tai fenyylisulfonyyli, ja muilla substituenteilla on edellä määritellyt merkitykset.
7 8
Kun molemmat tähteistä R ja R ovat vety, suoritetaan reaktio dehydrausaineen läsnäollessa. Dehydrausaineeksi sopii erityisesti nitrobentseeni.
Saadut yhdisteet voidaan muuttaa sinänsä tunnetulla tavalla pyridiini-N-oksideiksi, esim. julkaisussa Angew. Chemie 79 (1958) 731 ff kuvatulla tavalla.
7 74962
Hapettimena käytetään vetyperoksidia, varsinkin 10 - 50 paino-%:isena vesi- tai etikkahappoliuoksena, tai sen orgaanisena tai epäorgaanisena johdannaisena.
Orgaanisia vetyperoksidijohdannaisia ovat esim. perhapot, kuten peretikkahappo, peroksitrifluorietikkahappo,perbentsoehappo, m-klooriperbentsoehappo, ftaalimonoperhappo, tai alkyylihydro-peroksidit, kuten tert.-butyylihydroperoksidi; epäorgaanisista johdannaisista mainittakoon esim. peroksidirikkihappo.
N-hapetus suoritetaan edullisesti liuottimessa kuten vedessä, kloroformissa, tai käytettäessä perhappoja, niiden perustana olevassa hapossa tai mainittujen liuottimien seoksissa .
Joissakin tapauksissa on edullista suojata fenolinen hydroksyyliryhmä ennen N-hapetusta esteröimällä helposti lohkaistavalla suojaryhmällä, kuten asetyyliryhmällä.
Lähtöaineina käytetyt kaavan VIII mukaiset oksatsolit ovat tunnettuja yhdisteitä, tai niitä voidaan helposti valmistaa kirjallisuudessa kuvatuilla menetelmillä, esim. Chem. Rev.
75 (1975) 389-402; Adv. Heter. Chem. 17 (1974) 99-149; DE-pa-tenttihakemus 2 152 367 ja DE-patentti 2 451 725.
Samoin voidaan kaavan IX mukaisia olefiineja valmistaa esim. seuraavissa julkaisuissa kuvatuilla menetelmillä: Synthesis 1971, 563-573; J. Chem. Soc. (1964) 4962-4971; J. Org.
Chem. 35 (1970) 4220-4221; DE-hakemukset 2 143 989 ja 2 435 098.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Niille on ominaista voimakas rytmihäiriönvastainen vaikutus ja/tai paikallispuudu-tusvaikutus. Ne ovat erityisen sopivia sydämen rytmihäiriöiden lääkehoidossa.
Rytmihäiriönvastaisen vaikutuksen toteamiseksi annettiin rotilla (Sprague Dawley-kanta, paino 180-240 g) yhdisteitä suun kautta 45 minuuttia ennen nukuttamista. Eläimet nukutettiin tiobutabarbitaalilla (100 mg/kg intraperitoneaalisesti). Rytmihäiriöitä aiheuttavana aineena käytettiin akonitiinia, jota annettiin rotilla 60 minuuttia koeyhdisteen antamisen jälkeen infuusiona (annostusnopeus 0,005 mg/kg/min). Käsittelemättömillä eläimillä (n = 30) esiintyi keskimäärin 3,7 + 0,9 minuu- 8 74962 tin kuluttua rytmihäiriöitä, joiden alkamista rytmihäiriöiden-vastainen aine hidasti annoksesta riippuen.
Koeaineen annoksen (mg/kg) logaritmin ja akonitiini-infuusiokeston suhteellisen ( %) lineaarisen suhteen kvanti tatiiviseksi arvioimiseksi määritettiin annos, joka pidentää infuusiokestoa 50% (ED,-q) . Vertailuaineena oli tunnetty rytmi-häiriönvastainen aine kinidiini.
Akuutti myrkyllisyys määritettiin naaraspuolisilla Swiss-hiirillä (paino 20-26 g) 10 tai 20 hiiren ryhmillä antamalla koeyhdistettä intraperitoneaalisesti. LD^-annokseksi laskettiin annos (probitanalyysi), joka aiheutti 50-% eläinten kuoleman 24 tunnin kuluessa.
Kuten taulukosta 1 voidaan todeta, keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on kinidiiniin verrattuna jopa 7,5 kertaa vahvempi rytmihäiriönvastainen vaikutus (taulukko 1, esimerkki 41). Lisäetuna on se, että maksimiannoksella saavutetaan 1,2 (esimerkki 27) - 3,4 (esimerkki 18) kertaa korkeampia arvoja kuin kinidiinillä. Kokeiltujen yhdisteiden akoni-tiini-antagonismi on siis selvästi vahvempi kuin kinidiinillä.
Terapeuttinen laajuus, so. tappavan annoksen (LD^q) ja rytmihäiriönvastaisesti vaikuttavan annoksen (ED^q) osamäärä on kinidiiniin verrattuna yhtä suuresta (esimerkki 51) 4,1-kertaiseen (esimerkki 31).
9 74962
G
<U
C
Tj 2 vo -rt- h n in Oth c— vo -=r tj j cu c— m vo n vo co irvi-tir* ^ 5'J id-^r s oo in vo -=r oo m c-- 3
Cu rt ‘ 1-1 ^ *
Id Ή ^ β ' ti g c *ti CU -I"1 H w co >! ^ ~i o c— o c- ^ co <y\ o t-crs . Ί co -=r t*— co o on ro co -=r cr\
I, _| i-HrH iHrHrH rH rH «H
ί >, ° 00 3 42 Jf C * >1 3 5-i R c tn <6 1 « g ^ £? * · OCOHlfVOVWS^OVHO^WinHVOOWO^ K S Oonc^-r-tt^cu-=tOuo<H-=r-=roovor-<^-tuoLA^t
TJ S .HrHOt-lOCU-HCUO-HOJOOMi-HrHr-IOJrHrH
ti “ « 3 3 ^ 3 +-> 42 3
Iti 42 Λ
tn -H
(ti 3 Iti 10 h-1 ti .5 m^-irmininifVHWNOvsirvffvooi-oosw ,n 3 **. roooiT'trvOONO'c^-o^-^'-'irtt-rHirinmOLn
ΰ t 5 r—I r—t H H OI H (\l rHCO-=T>-HC\lTHrHCnOJrH
3 H 1-1 -H n) m > 3 > 42 42 (ti fÖ CU CO ^ ^ ^
> 5 2 LAcouoooLnoLnomLnLnooouDOOO
- 2 G ΓΗν0-=ΤΟ0ΉΟΉΟ<ΗΓΗ^ΗΟΟΟ·=3·ΟΟΟ
^ j , ^ CM I—I i—I CU i—1 CU i—I CU CU CU i—l rH t—I i—I i—( i—I
G tn H (ti rt > +->
en G
rt =0 Λ > -rt C4
Cj f Λ »O
- iin o vo ίο (j\tns-?sin^(ooiHHco scu^ .3 -3d oro>-0>HrouocncrvCuoO(=r-=rOO^r-^-ooo
G tn rt ^ rHrrtrHrHrH.=J-CU(Mr-fr-ICUrHrH(UrHrHC^r-lrH
•g '6 a:
:rti -M K
rG £*0 rt G G
•rt p2 > e rt
|_) 4_J
>1 £ ™ 02 3
I -rt CU VO
3 rtO^iinooovrtinovovoiNOvoiiivod-H
. ^ΛΛ#1*ΐ*Ι<ΐ·ΐ·ί<\·ΐ·ι*»^<\»\ Λ ft Λ OOIHUVDinOVlOcOHmioOeOHVOOOinrtH ^ (Λ 4 rt (VI 4· rt r-Hi-HCUOOr-HCUCUCMCMCU cu -=r 8 S .
3 G G
3
rH
3 rt H -rt -rt
42 G
42 -rt G -rt CU X) G -rt
'3 o 5 (S] pr) (7, t—I IN 'T Lii MJ l-ft UO ΟΛ O t- rl fO ^T
tn·· · rt rHrHrHr-IrHrHrHf-ICNCNItNnrorO
WC 42 1° 74962
G
0) en
,j 2 O .=}- vo vo σν m vo rH
Γ, in t- oo o t- σ\ m m tj [jj vo vot^vo-=rc^-c^-=5- CU rH C' a ^ tö c
G
CU
H
if) >i en
^ CM CTN i—I
«H rn * * * ·*
JJ .. .J -=J- CM OO i—I PO MD CO
7 Π ,7 O ooooi-i o t- m vo
>, ί H „ H Γ-ΙΉ rH
44 3 >, <5 μ 3 44 e >, 44 G η 6
H
-μ -μ 3 ^
3 VO
44 ^
10 ^ · «JOVCOHO-iCOOHiri^NcacOH
^ S mcoNsininovJt^aiNN-mnieo
1 1 t—I rH rH O OJ r—I rH rH rH rH OJ rH OJ i—I rH
3 3 k -μ -μ 3 o 44 w x Λ •H 3 ·Η j.
H3 +-> et) ^ > 3.h 4in04roinHvo s vo co σ\ n n h e .710¾¾ to(MsovmoiD®oo4-(r\WHvoir
ω rH CM ι-H CO CM CM rH rH CM CM CM CO rH CM
C > en ^ •h Ai Cö e +" CU S — n C en V, « S '* 2 omLnooooooovooovoo
4_J 2 OrHrHOOOOOOO^-OO^-O
0 if) 1—* C\I CM i—l rH rH rH rH rH i—I i—I rH i—I
:0 Cfl •H > μ
•H G
:c0 :0 Λ -H _ •H t* ^ _B n t--^r.=t--=rc— i-H-src'-moocoT-icrvo 7 ΐ r onvorHc^^-voi-cMLnOvoinOvo^ r Tl rt · rrr.rcrrrr.rp.rrrr
M g § > rHCMrHrHOn^HCnCMrHCM^i-rHCMCMCM
1 ^ d >, (Ö 05 04 >
r-s rO
3 -P _
3 ^ CM
44 G ™ -μ 44 Π3 ·Η
[—i rH OK
^ 4; rHOVOVOCMVOOOCOCrvrHCMrHCMCJVOO
.—. rH VO l— r—1 CM VO '—C CO e— rH CT\ e— rH LP\ LTV
^mrHOnOOrHCMrHrHCMCM CM CM i—( rH
x i X e
G
rH
-J
CÖ Ή EH 44 44 μ a) e
H O
Ui " mCOf^OOOVOr-ltMm-sriOVDCOOIrl 11 74962
Taulukon 1 selityksiä: 1) Akonitiinirytmihäiriö. Rotta.
2) Annos (mg/kg) suun kautta, joka pidentää akonitiini-infuusio-kestoaikaa(min) 50%.
3) R.W. = suhteellinen vaikutus; kinidiini = 1,00.
4) Suurimman myrkyttömän annoksen vaikutus.
5) Akonitiini-infuusiokeston piteneminen A%.
6) R.M.W. =suhteellinen maksimivaikutus 7) LD50 ED50
Taulukosta ilmenee, että erityisen edullisia ovat sellaiset kaavan Ia mukaiset yhdisteet, joissa R^ on metyyli, etyy- 2 3 li tai bentsyyli, R ja R on metyyli tai etyyli, ja A on 3 - 5 C-atomia sisältävä alkyleeniketju, joka voi olla substituoitu metyylillä, ja R^ on 1 - 4 C-atomia sisältävä alkyyli, ja R^ on vety tai 1-4 C-atomia sisältävä alkyyli, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.
Suoritettujen kokeiden tuloksista ilmenee lisäksi, että terapeuttisen vaikutuksen kannalta on samantekevää, ovatko 2 3 substituentit R ja R eri ryhmiä vai muodostavatko ne yhdessä ketjun (kaavan Ib mukaiset yhdisteet).
Terapeuttiset valmisteet valmistetaan tunnetulla tavalla käyttäen halutusta annostustavasta ja sopivasta annostuksesta riippuen tavallisia kantaja- tai laimennusaineita ja farmaseut-tis-teknisiä apuaineita.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden yksittäis-annos ihmiselle on 5 - 100 mg, edullisesti 10 - 80 mg.
12 74962
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
I. Kaavan II mukaisten lähtöaineiden valmistus A. 4-bentsyyli-6-metyyli-l, 3-dihydrofuro/3! ,4-o7pyridin-7-oli
Seosta, jossa on 296 g ( 2 moolia) 3-metyylisulfonyyli-2,5- dihydrofuraania ja 692 g (4 moolia) 2-bentsyyli-4-metyylioksatsolia, kuumennettiin 20 tuntia 150°C:ssa. Seoksen jäähdyttyä se suspendoi-tiin 1 litraan metyleenikloridia. Liuos ei sisältänyt reagoimatonta oks-atsolia. Liukenematon osa koostui 4-bentsyyli-6-metyyli-l,3-dihydro-furo/3 , 4-ς7pyridin-7-olin ja 3,4-dimetyylisulfonyylitetrahydrofuraa-nin seoksesta, joka erotettiin trituroimalla 1,35 litralla nitrometaa-nia. Liukenemattomaksi jäi 186 g 4-bentsyyli-6-metyyli-l,3-dihydro-furo/.3,4-c7pyridinoli, sp. 212 - 214°C, uudelleenkiteyttämisen jälkeen metanolista sp. on 215°C.
C ,Η,Ν-määritys ^C^5H25N02’
Todettu: C 7 4,4 H6,2 N6,2
Laskettu: C 74,7 H6,2 N5,8
Vedestä kiteytettynä hydrokloridi sulaa 251°C:ssa.
Reaktio voidaan suorittaa myös 3-etyylisulfonyyli-2,5-dihydro-furaanin tai 3-fenyylisulfonyyli-2,5-dihydrofuraanin kanssa.
B. 4-bentsyyli-6-etyyli-1,3-dihydrofuro£T, 4-c7pyridin-7-oli a) 2-bentsyyli-4-etyylioksatsoli 128 g (0,5 moolia) fenyyliasetimidosykloheksyyliesterihydro-kloridia lisättiin huoneen lämpötilassa seokseen, jossa oli 23 g (0,25 ml) 2-ketobutanolia ja 100 g Ν,Ν-dimetyylianiliinia. Seosta kuumennettiin 2,5 tuntia 100°C:ssa ja jäähtymisen jälkeen siihen lisättiin 250 ml 10-% natriumhydroksidiliuosta, ja seos uutettiin metyleeniklo-ridilla. Liuotin tislattiin ja jäännös fraktiotislättiin, jolloin saatiin 9,5 g 2-bentsyyli-4-etyylioksatsolia, kp. 74 - 76°C/Torr.
b) 9,4 g (50 mmoolia) 2-bentsyyli-4-etyylioksatsolia ja 29,6g (200 mmoolia) 3-metyyli-sulfonyyli~2,5-dihydrofuraania kuumennettiin 15 tuntia 150°C:ssa. Reagoimaton sulfoni tislattiin pois suurtyhjössä. Jäännöstä trituroitiin metyleenikloridissa, liukenematon osa imusuo-datettiin ja suodos uutettiin 150 ml:11a 10-% natriumhydroksidia. Al-kalinen liuos neutraloitiin ja uutettiin metyleenikloridilla. Haihduttamalla metyleenikloridiliuos saatiin jäännöksenä 6,2 g 4-bentsyyli- 6-etyyli-l,3-dihydrofuro£3,4-c7pyridin-7-olia\ sp. uudelleenkiteyttämisen jälkeen nitrometaanista 148°C.
C ,H.,N-määritys (016Η1?Ν02; 255)
Todettu: C 75,2 H6,7 N5,6
Laskettu: C 75,3 H 6,7 N 5,5 13 74962 C. 4,6-dibentsyyli-l ,3-dihydrofuro/-3 ,4-g7pyridin-7-oli 44 g (150 mmoolia) 2,4-dibentsyyli-5-etoksioksatsolia ja 210 g (3 moolia) 2,5-dihydrofuraania kuumennettiin 180°C:ssa 8 tuntia. Ylimääräinen 2,5-dihydrofuraani tislattiin pois ja jäännöstä trituroi-tiin eetterissä. Liukenematon osa kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 17,6 g 4,6-dibentsyyli-l ,3-dihydrofuro./3,4-c7pyridin-7-olia, sp. 204 - 205°C.
C,Η,Ν-määritys (C^H^gNC^; 317)
Todettu: C 79,4 H6,2 N 4,5
Laskettu: C 79,5 H6,0 N4,4 II. Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus Esimerkki 1 a) 12,1 g ( 50 mmoolia) 4-bentsyyli-6-metyyli-l,3-dihydrofuro-£3,4-c7pyridin-7-olia suspendoitiin 40 ml:aan kuivaa dimetyylisulf-oksidia ja muutettiin natriumsuolaksi lisäämällä 1,75 g (60 mmoolia) natriumhydridiä (85-% öljysuspensio) 20°C:ssa. Vedynkehityksen päätyttyä reaktioseokseen lisättiin pisaroittaan 8,1 g (75 mmoolia) vas-tatislattua /3-dimetyyliaminoetyylikloridia, ja seos sai seistä 15 tuntia 10°C:ssa. Dimetyylisulfoksidi tislattiin pois suurtyhjössä. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin, suolat ja reagoimaton pyri-dinoli pestiin laimealla natriumhydroksidiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös muutettiin hydrokloridiksi laimealla suolahapolla ja kiteytettiin uudelleen etanoli-eetteristä. Saatiin 10,0 g (4-bentsyyli-6-metyyli-l,3-dihydrofuro£3,4-c7pyridin- 7-yyli)-/6-dimetyyliaminoetyylieetteri-bis-hydrokloridia, sp. 213 -214°C.
b) 12,1 g (50 mmoolia) 4-bentsyyli-6-metyyli-l,3-dihydrofuro-13j4-c7pyridin-7-olia liuotettiin 25 ml:aan 2-n natriumhydroksidin vesiliuosta. Veden haihduttamisen jälkeen, mikä lopuksi suoritettiin tyhjössä 100°C:ssa, jäännös suspendoitiin 50 ml:aan tetrahydrofuraania, johon oli lisätty 5 ml heksametyylifosforihappotriamidia. Seokseen lisättiin pisaroittain 8,1 g (75 mmoolia) vastatislattua /!>-di-metyyliaminoetyylikloridia, ja sitä kuumennettiin kiehuttaen 10 tuntia. Tetrahydrofuraanin poistislaamisen jälkeen reaktioseosta käsiteltiin samoin kuin kohdassa a). Saatiin 9,3 g (4-bentsyyli-6-meiyy-li-1,3-dihydrofuroZ^ , 4-c£7pyridin-7-yyli)-/3-dimetyyliaminoetyylieet-teri-bis-hydrokloridia, sp. 213 - 214°C.
14 74962 14
Esimerkki 2 12,1 g (50 mmoolia) 4-bentsyyli-6-metyyli-l,3-dihydrofuro-^3,4-c7pyridin-7-olia muutettiin natriumsuolaksi ja saatettiin reagoimaan ^>-dietyyliaminoetyylikloridin (10,2 g, 75 mmoolia) kanssa samoin kuin esimerkissä 1 a). Samanlaisella jatkokäsittelyllä saatiin 12,6 g (4-bentsyyli-6-metyyli-l,3-dihydrofuro£3,4-c7pyridin-7-yyli)-^Λ-dietyyliaminoetyylieetteri-bis-hydrokloridia, joka kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä, sp. 188°C.
Samalla tavalla valmistetaan taulukossa 3 esitetyt yhdisteet.
Taulukko 3 ö V \-CH2-C 'V- OCH2CH2-N^j" . 2 HC1 \—/ XN =/ \r6 CH3 N %
Esimerkki NR^R^ Sp. °C Laskettu Todettu 2 N(C2H5)2 188 6,8 6,8 3 N(CH(CH3)2)2 168 - 170 6,3 6,3 4 215 6,9 6,8 5 Q 225 - 227 6,6 6,6 6 N ^0 228-230 6,6 6,7 74962
Esimerkit 7 ja 8 12.1 g (50 mmoolia) 4-bentsyyli-6-metyyli-l,3-dihydrofuro-(3,4-c7pyridin-7-olia muutettiin natriumsuolaksi ja saatettiin reagoimaan N-(2-klooripropyyli)-N,N-dimetyyliamiinin (9,2 g, 75 mmoolia) kanssa samoin kuin esimerkissä 1. Vastaavalla jatkokäsittelyllä saatiin molempien isomeeristen eetterien seosta, joka erotettiin silikageelillä kromatografoimalla (etikkaesteri-metanoli).
(4-bentsyyli-6-metyyli-l,3-dihydrofuro£3,4-ς7pyridin-7-yyli)- 1- dietyyliamino-2-propyylieetteri-bis-hydrokloridi, sp. 136 - 138°C (etanolieetteristä).
N: laskettu 7,0; todettu 6,7.
(4-bentsyyli-6-metyyli-l, 3-dihydrofuro£3,4-£/'pyridin-7-yyli )- 2- dietyyliamino-l-propyylieetteri-bis-hydrokloridi, sp. 220°C (etanoli-eetteristä) .
N: laskettu 7,0; todettu 6,8.
Esimerkki 9 12.1 g (50 mmoolia) 4-bentsyyli-6-metyyli-l,3-dihydrofuro-£3,4-g7pyridin-7-olia muutettiin natriumsuolaksi ja saatettiin reagoimaan N-(3-klooripropyyli)-N,N-dimetyyliamiinin (9,2 g, 75 mmoolia) kanssa esimerkissä 1 a) kuvatulla tavalla. Vastaavalla jatkokäsittelyllä saatiin 16,0 g ( 4-bentsyyli-6-metyyli-l, 3-dihydrof ur<>-i_3,4-£7pyridin-7-yyli)-3-dimetyyliaminopropyylieetteri-bis-hydro-kloridia, uudelleenkiteytettynä isopropanoli-etanolista on sp. 202 - 2 0 4°C.
Samalla tavalla kuin esimerkissä 9 valmistetaan taulukossa 4 esitetyt yhdisteet.
16 74962 g
-P
-P i-HmOlXJCNinCsir^VO
d) %.*.·* Ό r^usvoinr^^m^oin 0 <#> Eh
Z
G
P
-P
0) ΟΓ'σινοΓηοο'^σισι Λί - ^ - oi r-ix>ininr^ix>iniom rt tl
G G
Φ Φ
G G
Tr cnocNooo -h -h in
O IX) IX> U0 OO O rt Iti *H
O (ΝγΗιΗιΗγΗτΗ^^ι—I
U I I I I I -H P
• (N σ> o σι m tn tn di o in m co o (ti rt CO (N γΗγΗτΗ^ΗιΗΗ G rorororororocororo ro rororororo rororo
io CCCCCCCCCCCCCCCCCC
Di UOUOUUUUU
ro rororororo rororo
m CCCCCCCCCCCCCCCCCC
« uuuuuuuuu 0) φ Φ Φ φ φ Φ
P -P -P -P -P -P -P
05 01 05 05 05 05 05
•H -H in -H -H -H -H -H
Ό Ό π S fl fl Ό 13 ro £ Xl !C n xl £ Χί XC x£
Di >i>iUU>i>i>i>i>i jq xi xa xa xa xa xa
H H H H H H H
G G G G G G G
rt rt m rt rt rt rt rt >> ro ffi > > > > > (N rtrttC rn rt rt rt rt rt
Di rtrtuurtrtrtrtrt
ΛΙ M X X X X X
T3 (S (N N ·Η
._. ._.CC U
in ro ro U O
rorororo CCCCCCm rH
γ-h CC CC CC CC CNUUW Xi rt
Di UUUUtCU— — <£> OG
CC CC U P -H
U U Ό Ό
(N Oi -P
O CC XC 05
X V l X
X -1 05 O
G X -11 Ί I X Λ 2 G -H M u xa rt οι φ o'lOi-tcNro^rinixjr·' .—. ~—
EH |i| E ι—I i—li—li—li—li—li—li—I X U
17 74962
Esimerkki 18 a) Seosta, jossa oli 24,2 g (100 mmoolia) 4-bentsyyli-6-met-yyli-1,3-dihydrofuro£3,4-c7pyridin-7-olia, 113 g (1 mmooli) 1,3-di-klooripropaania, 2 g bentsyylitrietyyliammoniumkloridia, 100 ml to-lueenia ja 100 g 50-% natriumhydroksidiliuosta, kuumennettiin 90°C:ssa 3 tuntia. Orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin 50 ml:11a vettä.
Liuotin ja ylimääräinen 1,3-diklooripropaani haihdutettiin, jolloin saatiin 30,7 g ( 4-bentsyyli-6-metyyli-l, 3-dihydrofuro<(_3,4-c7pyridin- 7-yyli)-3-klooripropyylieetteriä, jossa oli epäpuhtautena pieniä määriä (ei reaktiota häiritseviä määriä) 1,3-bis-(4-bentsyyli-6-metyyli- 1,3-dihydrofuro/J,4-c7pyridin-7-oksi)-propaania.
b) Seosta, jossa oli 24,2 g (100 mmoolia) 4-bentsyyli-6-met-yyli-1,3-dihydrofuro/3,4-c7pyridin-7-olia, 226 g (2 moolia) 1,3-di-klooripropaania, 2 g bentsyylitrietyyliammoniumkloridia ja 100 g 50-% natriumhydroksidiliuosta, kuumennettiin 90°C:ssa 3 tuntia. Orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin 50 ml:11a vettä. Ylimääräinen 1,3-diklooripropaani haihdutettiin, jolloin saatiin 30,7 g (4-bentsyyli-6-met-yyli-1,3-dihydrofuro/3,4-c7pyridin-7-yyli)-3-klooripropyylieetteriä, jossa oli epäpuhtautena pieniä määriä (ei reaktiota häiritseviä määriä) 1,3-bis-(4-bentsyyli-6-metyyli-l,3-dihydrofuro/3,4-c7pyridin-7-oksi)-propaania.
c) 24,2 g (100 mmoolia) 4-bentsyyli-6-metyyli-l,3-dihydro-furo/(3,4-c7pyridin-7-olia suspendoitiin 80 ml:aan kuivaa dimetyyli-sulfoksidia ja muutettiin natriumsuolaksi lisäämällä 3,5 g (120 mmoolia) natriumhydridiä (85-% öljysuspensio) 20°C:ssa. Vedynkehityksen päätyttyä seokseen lisättiin pisaroittain 0 - 10°C:ssa 113 g (1 mooli) 1,3-diklooripropaania, ja seosta sekoitettiin 15 tuntia 20°C:ssa. Dimetyylisulfoksidi ja ylimääräinen 1,3-diklooripropaani tislattiin pois suurtyhjössä. Jäännös liuotettiin 250 ml:aan metyleenikloridia, liuos uutettiin 2 kertaa 50 ml :11a 10-% natriumhydroksidiliuosta ja pestiin 10 ml:11a vettä. Liuottimen poistislaamisen jälkeen saatiin 30,7 g (4-bentsyyli-6-metyyli-l,3-dihydrofuro£3 ,4-c^pyridin-7-yyii)_ 3-klooripropyylieetteriä, jossa oli epäpuhtautena pieniä määriä 3,3-bis-(4-bentsyyli-6-metyyli-1,3-dihydrofuro/J,4-c?pyridin-7-oksi)-propaania.
ie 74962 d) 8,0 g (25 mmoolia) kohtien a), b) tai c) mukaisesti saatua tuotetta ja 15 g ( 250 mmoolia) isopropyyliamiinia kuumennettiin autoklaavissa 100°C:ssa 7 tuntia. Ylimääräinen amiini tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla si-likageelillä (etikkaesteri, metanoli). Saatu (H-bentsyyli-6-metyyli- 1,3-dihydrofuroZ_3 ,Lf-g7pyridin-7-yyli)-3-isopropyyliaminopropyylieet-teri muutettiin laimealla suolahapolla bis-hydrokloridiksi, 7,8 g, sp. 162°C uudelleenkiteytettynä isopropanolista.
Kromatografisen puhdistuksen sijasta voidaan raakatuotteen puhdistukseen käyttää uuttamista laimealla suolahapolla. Tällöin raakatuotteen tolueeniliuokseen lisätään ravistellen 1-n suolahappoa, kunnes vesifaasin pH on 6,7. Vesifaasi erotetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan (H-bentsyyli-6-metyyli-l,3-dihydrofuro/3,4-^7-pyridin-7-yyli)-3-isopropyylieetteriä monohydrokloridina, ja heikommin emäksiset epäpuhtaudet jäävät tolueenifaasiin.
Analogisella tavalla valmistetaan taulukossa 5 esitetyt yhdisteet, jolloin käytettäessä korkeammalla kiehuvia amiineja (kp. yli 100 - 120°C) autoklaavin käyttö on tarpeetonta.
19 74962
Taulukko 5 \ 7—ch9—r —o(ch0)qn^ . 2 hci \=/ \=/ \r6 ch3
Esimerkki NR^R Sp. °C N % __Laskettu Todettu IS NHCH(CH3)2 162 6,8 6,9 19 N(C2H5)2 153a) 5,3 5,5a) 20 N(n-C3H?)2 184 - 186 6,1 6,0 21 NCn-C^Hg)2 178 5,8 5,7 22 NHC6H5 77 * 78 6’3 6’3 23 NHCgH^-p-OCHg 179 5,9 5,7 24 NHCH0-CcHc 214 6,1 6,2 l bo 25 NHCH0CH0C.Hc 200 - 201 5,9 5,7 L C bo 26 N ) 185 6,2 6,1 CH3 27 / \e 58-60 8,8 8,6 28 i/ \ -CgHg 185 - 186 7,6 7 ,5 29 N N-C-H.-m-OCH. 209 - 210 7,2 7,5 \_/ b 4 0 30 \-CH2C6H5 217 - 218 7,4 7,5 a) karakterisoitu bis-oksalaattina 74962 20
Esimerkit 31 - 51
Analogisesti esimerkin 18 a), b) tai c) kohdan kanssa saattamalla reagoimaan 1,3-diklooripropaanin sijasta 1,H-diklooributaani, 1,4-dibromibuteeni-(2), 1,5-diklooripentaani ja 1,5-dikloori-3-met-yylipentaani saadaan vastaavat CO -halogeenialkyylieetterit, jotka saatetaan sitten reagoimaan amiinin kanssa esimerkin 18 d) mukaisesti, jolloin saadaan taulukossa 6 esitetyt yhdisteet.
21 74962
Taulukko 6 - 0 V \—CH_ fi 'V-O-A-n'^ . 2 HC1 \=/ \=ζ χκ6 CH3 N %
Esim. A-NRSR6 Sp. °C Laskettu Todettu 31 (CH2)1+NHCH(CH3)2 198 - 199 6,5 6,5 32 (0Η2)4Ν(0Η3)2 187 6,8 6,8 33 (CH2)4N(C2H5)2 199 - 201 6,3 6,2 34 CH0-CH=CH-CH -NHCH(CH ) 162 - 163 6,6 6,9 z 2 o z 35 CH0-CH=CH-CH0-N(C„H ) 170 6,4 6,3 2 2 L O i 36 (CH2)5NHCH(CH3)2 173 - 174 6,3 6,3 37 (CH0)cN(CH )0 168 - 169 6,5 6,5 38 (CH2)5N(C2H5)2 149 - 151 6,2 6,2 39 (CH2)2CH(CH3)(CH2)2NH-CH(CH3)2 169 - 170 6,2 6,2 40 (CH2)2CH(CH3)(CH2)2N(CH3)2 140 - 141 6,3 6,2 41 (CH2)2CH(CH3)(CH2)2N(C2H5)2 161 - 162 6,0 6,0 42 (CH2)4NHC2H5 218 - 220 6,8 7,0 43 (CH2>4NH-n-C3H7 213 - 214 6,6 6,8 44 <CH2)4NH-CH(CH3)C2H5 192 - 193 6,3 6,3 45 (CH2>4NH-C(CH3)3 198 - 199 6,3 6,4 46 (CH2)4NH-CH(CH3)CH(CH3)2 161 - 163 6,2 6,4 47 (CH2)4NH-C(CH3)2C^CH 131 - 134 6,4 6,3 48 (CH2)4N(iso-C3H?)2 178 - 179 6,0 5,7 49 (CH2)4NHCH(CH3)-CH2OCH3 168 - 170 6,1 6,3 50 (CH2)4NH 224 6,6 6,4 51 (CH2)4NH(CH2)2C(CH3)2OH 209 - 211 5,9 5,9 22 7 4 9 6 2
Esimerkki 52 4,6-dibentsyyli-l,3-dihydrofuro /3,4-c/ pyridin-7-oli muutettiin analogisesti esimerkin 18 a) kanssa reaktiossa 1,4-diklooributaanin kanssa S -klooributyylieetteriksi. Tästä valmistettiin analogisesti esimerkin 18 d) kanssa 4,6-dibentsyyli- 1,3-dihydrofuro ^3,4-cJ pyridin-7-yyli S-isopropyyliaminobutyyli-eetteri-bis-hydrokloridi, joka on lasimainen tuote.
N-määritys: laskettu 5,6? todettu 5,5.
Esimerkki 53 2-metyyli-4,5-dikarboetoksi-6-bentsyylipyridin-3-oli muutettiin analogisesti esimerkin 18 a) kanssa reaktiossa 1,4-diklooributaanin kanssa ^“klooributyylieetteriksi. Tästä saatiin analogisesti esimerkin 18 d) kanssa 2-metyyli-4,5-dikarbo-etoks i-6-bent syy lipyr idin-3-yylin<5-isopropyy liaminobutyy lieetteri-bis-hydrokloridia, sp. 165 - 166°C.
N-määritys: laskettu 5,3; todettu 5,4.
Claims (1)
- 23 74962 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-di-karbalkoksi-6-bentsyylipyridin-3-yyli-<£-alkyyliaminoalkyyli-eetterien ja 4-bentsyyli-l,3-dihydrofuro/3,4-c/pyridin-7-yyli-alkyyliaminoalkyylieetterien valmistamiseksi, joiden kaava on Ia tai Ib 0 v r2ooc coor3 ( θ' εΗ2Λ~ν °· ,CH2 ’ η-Ό5 y °'A'N^ Rb N—\ . R5 R R1 Ia Ib 1 2 3 jossa R on vety, alempi alkyyli tai bentsyyli, R ja R ovat samoja ryhmiä ja ne merkitsevät alempia alkyylejä, n on 2-6, A on suoraketjuinen tai haarautunut, 2-6 C-atoraia sisältävä, 5 mahdollisesti tyydyttämätön alkyleeniketju, R on alempi alkyyli, joka voi olla substituoitu hydroksi- tai metoksiryh- mällä, tai bentsyyli, ja R^ on vety tai alempi alkyyli, tai 5 6 R ja R muodostavat yhdessä viereisen N-atomin kanssa pyrro-lidiini-, piperidiini-, morfoliini- tai piperatsiinirenkaan, sekä näiden yhdisteiden fysiologisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) kaavan Ha tai Hb O, \ r2ooc coor3 \ <>rö- °H οφ °h R1 R1 12 3 mukainen pyridinoli, jossa kaavassa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan X-A-N<0^ XI R6 24 7 4 9 6 2 mukaisen alkylointiaineen kanssa, jossa kaavassa X on reaktio- kyky inen poislohkeava ryhmä, edullisesti kloori, bromi tai 5 6 jodi, ja A, R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tarkoituksenmukaisessa liuottimessa ja tarkoituksenmukaisesti emäksen läsnäollessa, tai mahdollisesti faasinsiirtomenetelmällä, tai b) kaavan Ha tai Hb mukainen pyridinoli saatetaan reagoimaan kaavan X-A-Y XII mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa X ja Y ovat reaktio-kykyisiä poislohkeavia ryhmiä, edullisesti kloori, bromi tai jodi, tarkoituksenmukaisessa liuottimessa ja happoa sitovan emäksen läsnäollessa, ja saatu kaavan lila tai Illb O R2OOC COOR3 ( o c>chC) °'a'y R1 Ula R1 IIIb 12 3 mukainen yhdiste, jossa kaavassa R , R , R , A ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan tämän jälkeen reagoimaan kaavan R1-NH-R2 XIII 6 mukaisen amiinin kanssa, jossa kaavassa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, 2 ja kohdassa a) tai b) saatu yhdiste muutetaan haluttaessa happoaditiosuolaksi fysiologisesti hyväksyttävän hapon avulla. 25 7 4 9 6 2 Förfarande för framställning av terapeutiskt använd-bara 4,5-dikarbalkoxi-6-bensylpyridin-3-yl-«£-alkylamino-alkyletrar och 4-bensyl-l,3-dihydrofuro^3,A-cJ pyridin-7-yl-alkylaminoetrar ined formeln Ia eller Ib r2ooc coor3 ( y ο-“0 R1 Ia Ib 1 2 3.. där R är väte, lägre alkyl eller bensyl, R och R ar samma grupper och betecknar lägre alkyler, n är 2-6, A är en rak- kedjig eller förgrenad, möjligen omättad alkylenkedja med 5 2-6 C-atomer, R är en lägre alkyl som kan vara substituerad med en hydroxi- eller en metoxigrupp, eller bensyl, och R^ är väte eller lägre alkyl, eller R5 och R6 bildar tillsammans med den intilliggande N-atomen en pyrrolidin-, piperidin-, morfolin- eller piperazinring, samt av dessa föreningars fysiologiskt godtagbara syraadditionssalter, känne-t e c k n a t därav, att a) en pyridinol med formeln Ha eller Hb 0 r2ooc coor3 ( y R1 R1 12 3 där R , R och R betecknar detsamma som ovan, omsattes med ett alkyleringsmedel med formeln X-A-N«rr^y XI ----
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19772711655 DE2711655A1 (de) | 1977-03-17 | 1977-03-17 | Pyridinyl-aminoalkylaether |
| DE2711655 | 1977-03-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI780842A FI780842A (fi) | 1978-09-18 |
| FI74962B FI74962B (fi) | 1987-12-31 |
| FI74962C true FI74962C (fi) | 1988-04-11 |
Family
ID=6003884
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI780842A FI74962C (fi) | 1977-03-17 | 1978-03-17 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4,5-dikarbalkoxi-6-bensylpyridin-3-yl- - alkylaminoalkyletrar och 4-bensyl-1,3-dihydrofuro/3,4-c/pyridin-7-yl- alkylaminoalkyletrar. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4206117A (fi) |
| JP (1) | JPS53116382A (fi) |
| AT (2) | AT364360B (fi) |
| AU (1) | AU525566B2 (fi) |
| BE (1) | BE864917A (fi) |
| CA (1) | CA1108148A (fi) |
| CH (1) | CH638186A5 (fi) |
| CS (2) | CS202011B2 (fi) |
| DD (1) | DD134090A5 (fi) |
| DE (1) | DE2711655A1 (fi) |
| DK (1) | DK118578A (fi) |
| ES (1) | ES467931A1 (fi) |
| FI (1) | FI74962C (fi) |
| FR (1) | FR2383930A1 (fi) |
| GB (1) | GB1599061A (fi) |
| GR (1) | GR64096B (fi) |
| HU (1) | HU177287B (fi) |
| IE (1) | IE46484B1 (fi) |
| IL (1) | IL54265A0 (fi) |
| IT (1) | IT1093796B (fi) |
| LU (1) | LU79235A1 (fi) |
| NL (1) | NL189563C (fi) |
| NO (1) | NO150605C (fi) |
| SE (1) | SE446185B (fi) |
| SU (2) | SU799658A3 (fi) |
| YU (2) | YU63678A (fi) |
| ZA (1) | ZA781552B (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4474781A (en) * | 1979-04-02 | 1984-10-02 | Merck & Co., Inc. | Treating hypertension with aminoalkoxypyridines |
| DE3008522A1 (de) * | 1980-03-06 | 1981-09-17 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 4-(alpha)-cycloamino-arylmethyl-6-methyl-1,3-dihydro-furo (3,4-c) -pyridin-7-ole, ihre herstellung und verwendung |
| IL62602A (en) * | 1980-05-19 | 1984-06-29 | Labaz Sanofi Nv | Pyridoxine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JPS588066A (ja) * | 1981-07-03 | 1983-01-18 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 光学活性〔ｓ〕−（−）−カルボスチリル誘導体の製造法 |
| EP0097000B1 (en) * | 1982-06-10 | 1987-09-09 | Beecham Wuelfing GmbH & Co KG | Amine derivatives |
| DE3519693A1 (de) * | 1985-06-01 | 1987-01-02 | Basf Ag | Pyridin-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| GB8603475D0 (en) * | 1986-02-12 | 1986-03-19 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8703007D0 (en) * | 1987-02-10 | 1987-03-18 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB9012926D0 (en) * | 1990-06-09 | 1990-08-01 | Scras | Pyrrolo-pyridine derivatives |
| ES2245660T3 (es) * | 1990-11-30 | 2006-01-16 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivados de azol y su utilizacion como inhibidores de los radicales superoxidos. |
| MY128323A (en) | 1996-09-30 | 2007-01-31 | Otsuka Pharma Co Ltd | Thiazole derivatives for inhibition of cytokine production and of cell adhesion |
| US20010034357A1 (en) * | 2000-02-02 | 2001-10-25 | Nan-Horng Lin | Substituted pyridine compounds useful for controlling chemical synaptic transmission |
| US20070208026A1 (en) * | 2003-04-07 | 2007-09-06 | Liu Kevin | N-Containing Heteroaromatic Compounds As Modulators Of Ppars And Methods Of Treating Metabolic Disorders |
| PT3135672T (pt) | 2008-10-10 | 2020-04-02 | Vm Discovery Inc | Composições e métodos para o tratamento distúrbios de utilização de álcool, dor e outras doenças |
| KR101698153B1 (ko) * | 2010-04-26 | 2017-01-23 | 광주과학기술원 | Ｐ2ｘ1 및 ｐ2ｘ3 수용체 길항제로 사용되는 신규한 피리딘 카르복실산계 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1572768A (en) * | 1925-06-26 | 1926-02-09 | Winthrop Chem Co Inc | Pharmaceutical product |
| US1881236A (en) * | 1929-08-10 | 1932-10-04 | Soc Of Chemical Ind | Basic ethers of the pyridine series |
| US3535328A (en) * | 1967-09-01 | 1970-10-20 | Exxon Research Engineering Co | Certain substituted aminothioethoxy pyridines |
| US4115575A (en) * | 1973-02-20 | 1978-09-19 | Ciba-Geigy Corporation | 2-(3-Amino-2-hydroxy-propoxy)-pyrazines |
| AR206801A1 (es) * | 1973-02-20 | 1976-08-23 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento para la elaboracion de derivados del 1-pirid loxi-2-hidroxi-3-amino-propano |
| US4073909A (en) * | 1973-10-08 | 1978-02-14 | Sandoz Ltd. | Isoquinoline compounds |
| CH592625A5 (fi) * | 1974-05-14 | 1977-10-31 | Ciba Geigy Ag | |
| CH614711A5 (fi) * | 1975-04-08 | 1979-12-14 | Sandoz Ag | |
| GB1504424A (en) * | 1975-08-09 | 1978-03-22 | Beecham Group Ltd | Isoquinoline-derived aminoethers |
| GB1485919A (en) | 1975-08-12 | 1977-09-14 | Grindstedvaerket As | Pyridine derivatives |
| US4060601A (en) * | 1976-06-15 | 1977-11-29 | Merck & Co., Inc. | Certain lower-alkyl amino-2'-hydroxy-propoxy pyridines |
-
1977
- 1977-03-17 DE DE19772711655 patent/DE2711655A1/de active Granted
-
1978
- 1978-02-25 GR GR55546A patent/GR64096B/el unknown
- 1978-03-09 GB GB9334/78A patent/GB1599061A/en not_active Expired
- 1978-03-10 IT IT21099/78A patent/IT1093796B/it active
- 1978-03-10 US US05/885,434 patent/US4206117A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-03-13 IE IE503/78A patent/IE46484B1/en unknown
- 1978-03-13 IL IL54265A patent/IL54265A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-03-13 NL NLAANVRAGE7802719,A patent/NL189563C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-03-14 CH CH278478A patent/CH638186A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-03-14 SE SE7802927A patent/SE446185B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-03-14 FR FR7807262A patent/FR2383930A1/fr active Granted
- 1978-03-15 BE BE185950A patent/BE864917A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-03-15 DD DD78204190A patent/DD134090A5/xx unknown
- 1978-03-15 SU SU782589450A patent/SU799658A3/ru active
- 1978-03-15 LU LU79235A patent/LU79235A1/de unknown
- 1978-03-16 CA CA299,068A patent/CA1108148A/en not_active Expired
- 1978-03-16 DK DK118578A patent/DK118578A/da unknown
- 1978-03-16 HU HU78BA3641A patent/HU177287B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-03-16 ES ES467931A patent/ES467931A1/es not_active Expired
- 1978-03-16 CS CS781680A patent/CS202011B2/cs unknown
- 1978-03-16 YU YU00636/78A patent/YU63678A/xx unknown
- 1978-03-16 NO NO780931A patent/NO150605C/no unknown
- 1978-03-16 CS CS787593A patent/CS202012B2/cs unknown
- 1978-03-16 ZA ZA00781552A patent/ZA781552B/xx unknown
- 1978-03-16 AU AU34195/78A patent/AU525566B2/en not_active Expired
- 1978-03-16 AT AT0187878A patent/AT364360B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-03-17 JP JP3004178A patent/JPS53116382A/ja active Granted
- 1978-03-17 FI FI780842A patent/FI74962C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-12-19 SU SU782699099A patent/SU850002A3/ru active
-
1980
- 1980-02-15 AT AT0084080A patent/AT364361B/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-10-07 YU YU2252/82A patent/YU41016B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI74962C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4,5-dikarbalkoxi-6-bensylpyridin-3-yl- - alkylaminoalkyletrar och 4-bensyl-1,3-dihydrofuro/3,4-c/pyridin-7-yl- alkylaminoalkyletrar. | |
| US4059621A (en) | Substituted benzamido propanolamines | |
| FI84827C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyridinderivat. | |
| NO147986B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive fenyletylaminer. | |
| FI64144B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-arylamino-2-imidazolinderivat | |
| Zara-Kaczian et al. | Synthesis and pharmacological evaluation of some new tetrahydroisoquinoline derivatives inhibiting dopamine uptake and/or possessing a dopaminomimetic property | |
| Miyano et al. | New antiarrhythmic agents. N-aryl-8-pyrrolizidinealkanamides | |
| FI63029B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ulcushaemmande n-substituerade 5,11-dihydro-(piperazin-1'-yl-alkanoyl)-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)-benzodiazepin-6-on-derivater | |
| NO801286L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av benzimidazolderivater | |
| US3118884A (en) | Derivatives of 3-azaphenothiazine and 3-azaphenoxazine | |
| FI82454B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva iminotiazolidinderivat. | |
| Cain et al. | Potential antitumor agents. 20. Structure-activity-site relations for the 4'-(9-acridinylamino) alkanesulfonanilides | |
| FI85702B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av tert.-butyl-ergolinderivat. | |
| Bajwa et al. | Antimalarials. 1. Heterocyclic analogs of N-substituted naphthalenebisoxazines | |
| Obniska et al. | Synthesis and 5-HT1A/5-HT2A receptor activity of new N-[3-(4-phenylpiperazin-1-yl) propyl] derivatives of 3-spiro-cyclohexanepyrrolidine-2, 5-dione and 3-spiro-β-tetralonepyrrolidine-2, 5-dione | |
| US4229350A (en) | Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine derivatives | |
| Regan et al. | The 2-Thiopseudourea [ILL], a New Local Anesthesiophore | |
| US4086244A (en) | Amidines | |
| US4168379A (en) | Pyridin-3-ols | |
| US4880807A (en) | Nicotinoylpiperazines useful for treatment of convulsions | |
| Takeda et al. | Hydrogenated benzo [f] quinolines and benz [e] indoles as analgetics. 1 | |
| Nagarajan et al. | Condensed heterotricycles: potential metabolites of dibenz [b, f][I, 4] oxazepine antidepressant, sintamil | |
| CS239947B2 (en) | Processing of new benzazepin derivatives | |
| IL44291A (en) | Preparation of 2-aminoindane derivatives | |
| US4320127A (en) | Pyrido[3,2-e]-as-triazines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BASF AG |