FI84827C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyridinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyridinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84827C FI84827C FI862314A FI862314A FI84827C FI 84827 C FI84827 C FI 84827C FI 862314 A FI862314 A FI 862314A FI 862314 A FI862314 A FI 862314A FI 84827 C FI84827 C FI 84827C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- acid
- hydroxy
- methyl
- pyridine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
- C07D213/66—One oxygen atom attached in position 3 or 5 having in position 3 an oxygen atom and in each of the positions 4 and 5 a carbon atom bound to an oxygen, sulphur, or nitrogen atom, e.g. pyridoxal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
1 84827
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttö-5 kelpoisten pyridiinijohdannaisten, joilla on kaava I, R3 R2v_^k^-0-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-Ri» 1
Rl-φ-CH2^N^CH3 10 jossa R1 on vety tai hydroksi, R2 ja R3 muodostavat yhdessä ryhmän -CH2-0-CH2-, jossa vetyatomi on korvattu hydroksi- tai metoksiryhmällä, ja R4 on n-propyyli, isopropyyli tai n-butyyli, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien hap-15 pojen kanssa muodostettavien suolojen valmistamiseksi.
Edullisina pidetään kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R1 merkitsee samaa kuin edellä, R2 ja R3 merkitsevät yhdessä ryhmää -CH0H-0-CH2- tai -CH20-CH0H- ja R4 merkitsee isopropyyliryhmää.
20 Fysiologisesti hyväksyttävinä happoina soveltuvat erityisesti suolanmuodostukseen: halogeenivetyhapot, rikkihappo, fosforihappo, typpihappo, fumaarihappo, alifaattiset, alisykliset, aromaattiset tai heterosykliset karboksyyli- tai sulfonihapot, kuten muu-25 rahaishappo, etikkahappo, propionihappo, meripihkahappo, glykolihappo, maitohappo, omenahappo, viinihappo, sitruunahappo, askorbiinihappo, maleiinihappo, palorypälehappo, bentsoehappo, antraniilihappo, p-hydroksibentsoehappo tai salisyylihappo, metaanisulfonihappo, etaanisulfonihappo, 30 hydroksietaanisulfonihappo, etyleenisulfonihappo, halogee- nibentseenisulfonihappo, tolueenisulfonihappo, syklohek-syyliaminosulfonihappo tai sulfaniilihappo. Muita happoja on kuvattu julkaisussa "Fortschritte der Arzneimittelfor-schung, Band 10, sivut 224-225, Birkhäuser-Verlag, Basel 35 und Stuttgart, 1966".
2 84827 DE-patenttijulkaisussa 27 11 655 on jo kuvattu py-ridinyyliaminoalkyylieettereitä, joilla on sydämen rytmihäiriöitä ehkäisevä ja/tai paikallispuuduttava vaikutus. Näistä yhdisteistä tunnetuin on barukainidi (mainitun DE-5 patenttijulkaisun esimerkki 47).
Uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on kuitenkin ylivoimainen vaikutus tunnettuihin nähden.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että 10 a) pyridinolin, jolla on kaava II, R3 ^ k*YT11 11 R1 —C H h a 15 jossa R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava III,
20 X-CH2-CH2-CH2-CH2-NHR4 III
jossa R4 merkitsee samaa kuin edellä ja X on reaktiokykyi-nen ryhmä, tai 25 b) kaavan II mukaisen pyridinolin annetaan reagoi da yhdisteen kanssa, jolla on kaava IV,
y-ch2-ch2-ch2-ch2-z IV
30 jossa Y ja Z kumpikin on halogeeni, ja sitten saadun tuotteen annetaan reagoida amiinin kanssa, jolla on kaava V,
NH2-R4 V
35 jossa R4 merkitsee samaa kuin edellä, tai 3 84827 c) amiinin, jolla on kaava VI, R3
rZv^J-^o-ch^CHz-CHz-CHz-MHz VI
5 r,_j<v3— jossa R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava VII, 10
X-R4 VII
jossa X ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, tai d) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, 15 joissa R2 ja R3 muodostavat yhdessä ryhmän -CH2-0-CH2 ja jolloin vetyatomi on korvattu hydroksiryhmällä, muutetaan yhdiste, jolla on kaava Villa tai VHIb
0 H
^ /
20 OH C
j—. H2C'VrY'0'CH2-CH2-CH2-CH2-NHR4» Villa R,"tJ^-CH2A:NAcH3 tai : 25 ch2oh 0 = CHvVi?vs^'0-CH2-CH2-CH2-CH2-NHR<» VHIb R1—^ C H H 3 30 joissa R1 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, hapon läsnäollessa, ja näin saadut yhdisteet muutetaan haluttaessa niiden fysiologisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodos-35 tetuiksi suoloiksi.
4 84827
Reaktio a) suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa 0-150 °C:n välisessä lämpötilassa, edullisesti 20-100 °C:ssa. Tarkoituksenmukaisia liuottimia ovat alemmat alkoholit, joissa on 1-4 C-atomia, erityisesti metanoli 5 tai etanoli, alemmat alifaattiset ketonit, erityisesti asetoni, bentseeni tai alkyyli- tai halogeenibentseenit, kuten klooribentseeni tai tolueeni, alifaattiset tai sykliset eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani, dimetyyliformamidi tai dimetyylisulfoksidi. 10 Jos eetteriä käytetään liuottimena, voidaan siihen lisätä tarkoituksenmukaisesti lisäliuottimena heksametyylifosfo-rihappotriamidia.
Eräässä edullisena pidetyssä vaihtoehdossa, - erityisesti silloin kun ei esiinny helposti saippuoitavia 15 funktionaalisia ryhmiä pyridinolissa -, käytetään kaksi-faasisia liuotinseoksia, erityisesti veden ja klooratun hiilivedyn, kuten dikloorimetaanin seoksia tai veden ja bentseenihiilivedyn, kuten bentseenin tai tolueenin seoksia ja tällöin faasinsiirtokatalyysin tunnettua menetel-20 mätapaa, jollainen on kuvattu esimerkiksi julkaisussa "M. Makosza in Pure and Applied Chemistry, 1975, no. 43, sivu 439". Edullisena pidettyjä emäksiä ovat tällöin emässeok-set, jotka koostuvat alkalihydroksidista, erityisesti nat-riumhydroksidista, ja kvartäärisestä ammoniumemäksestä tai 25 fosfoniumemäksestä, jota käytetään katalyyttisenä määränä suolan muodossa, esimerkiksi trietyylibentsyyliammonium-kloridina, tetrabutyyliammoniumvetysulfaattina, tributyy-liheksadekyylifosfoniumbromidina.
Reaktiokykyisenä ryhmänä X:lle mainittakoon erityi-30 sesti vahvalla epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla, ennen kaikkea halogeenivetyhapolla, kuten kloorivetyhapol-la, bromivetyhapolla tai jodivetyhapolla, rikkihapolla tai vahvalla orgaanisella sulfonihapolla, kuten esimerkiksi bentseenisulfonihapolla, metaanisulfonihapolla tai 4-to-35 lueenisulfonihanolla esteröity hydroksiryhmä. Tällöin pidetään X:n osalta edullisena klooria, bromia tai jodia.
5 84827
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti ekviva-lenttisen määrän tai ylimäärän emästä läsnäollessa happoa sitovana aineena, kuten alkalihydroksidin, -karbonaatin tai -alkoholaatin läsnäollessa, jolloin käytetään erityi-5 sesti vastaavia natrium- tai kaliumyhdisteitä.
Reaktioon voidaan myös käyttää kaavan II mukaista yhdistettä alkalisuolan muodossa, erityisesti natrium- tai kaliumsuolan muodossa. Suolanmuodostukseen käytetään edellämainittuja alkaliyhdisteitä tai myös, erityisesti jos 10 käytetään aproottista liuotinta, natrium- tai kaliumami-dia.
Kaavan II mukaisten yhdisteiden ja kaavan IV mukaisten yhdisteiden välisessä reaktiossa (menetelmä b) käytetyt menetelmäolosuhteet vastaavat - mitä tulee käy-15 tettyihin liuottimiin, happoa sitovina aineina käytettyihin emäksiin ja lämpötiloihin - menetelmässä a) mainittuja menetelmäolosuhteita. Jotta sivutuotteiden muodostuminen, erityisesti eetterinmuodostus 2 moolista II:sta, pidettäisiin mahdollisimman alhaisina, käytetään yhdistettä IV 20 edullisesti vähintään kaksinkertaisena molaarisena ylimääränä tai käytetään yhdistettä, jossa X ja Y ovat erilaisia, joten niiden erilaista reaktiokykyä voidaan käyttää hyväksi, kuten on laita esimerkiksi bromin/kloorin kohdalla.
25 Näin muodostuva kaavan IX mukainen välituote, R3
R2v^4v^0-CH2-CH2-CH2-CH2-Z IX
R 1—-CH2^N^CH3 30 voidaan eristää ja lopuksi sen voidaan antaa reagoida amiinin NH2R* kanssa tai sen voidaan myös antaa reagoida suoraan ensimmäisestä menetelmävaiheesta saadussa reaktio-seoksessa amiinin kanssa.
35 Tämä reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti sa moin kuin edellä ilmoitettiin liuottimessa ja emäksen läs- 6 84827 näollessa. Tällöin voidaan emäksenä käyttää myös ylimäärää amiinia NH2-R4, joka voi samanaikaisesti toimia myös liuottimena. Reaktio tapahtuu kohotetussa lämpötilassa, yleensä 60 - 20 °C:n välisessä lämpötilassa normaalipaineessa tai 5 mahdollisesti suljetussa astiassa kohotetussa paineessa, erityisesti jos käytetään helposti haihtuvaa amiinia.
Menetelmän c) mukaan tapahtuva amiinin alkylointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti alemmassa alkoholissa, edullisesti metanolissa tai etanolissa, ja emäksen läsnä-10 ollessa happoa sitovana aineena, edullisesti natriumkarbonaatin läsnäollessa huoneenlämpötilassa tai kohotetussa lämpötilassa - palautusjäähdytyslämpötilassa.
Kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R4 on isopropyy-liryhmä, valmistus voi tapahtua myös suorittamalla pelkis-15 tävä amiinin alkylointi. Tämä reaktio suoritetaan edullisesti katalyyttisenä hydrauksena platinan läsnäollessa.
Valmistusmenetelmissä tarvittavia lähtöaineita saadaan tunnettujen menetelmien mukaisesti (vrt. esimerkiksi DE-patenttijulkaisu 27 11 655).
20 Kaavan VI mukaista yhdistettä voidaan valmistaa kuumentamalla alempaan alkoholiin, kuten etanoliin, liuotettua yhdistettä IX ylimäärän ammoniakkia kanssa suljetussa systeemissä. Niitä voidaan valmistaa myös kuumentamalla poolisiin liuottimiin, erityisesti dimetyyliformami-25 diin, liuotettuja kaavan IX mukaisia yhdisteitä ftaali-imidikaliumin kanssa vastaavien ftaali-imidijohdannaisten muodostamiseksi ja antamalla niiden reagoida hydroksyyli-amiinin kanssa, edullisesti alemmassa alkoholissa, kuten metanolissa, ja alkoholaatin, kuten natriummetanolaatin 30 läsnäollessa.
Kulloinkin riippuen menetelmäolosuhteista ja lähtö-yhdisteistä saadaan kaavan I mukaiset yhdisteet vapaassa muodossa tai happoadditiosuolana. Happoadditiosuolat voivat esiintyä emäksisinä, neutraaleina tai seossuoloina, 35 mahdollisesti hydraattien muodossa. Valmistusmenetelmässä 7 84827 saadut happoadditiosuolat voidaan muuttaa sinänsä tunnetulla tavalla vapaaksi emäkseksi, emäksisillä aineilla, kuten alkali-ioninvaihtajilla. Toisaalta saadut vapaat emäkset voidaan muuttaa ilman muuta orgaanisilla tai epä-5 orgaanisilla hapoilla suoloiksi.
Mahdollisesti happoadditiosuoloja, kuten pikraatte-ja tai perkloraatteja voidaan käyttää myös saatujen yhdisteiden puhdistamiseksi siten, että vapaat emäkset muutetaan suoloiksi, nämä erotetaan ja suoloista vapautetaan 10 jälleen emäkset.
Uudet yhdisteet voivat osaksi muodostua aina lähtö-yhdisteistä ja työskentelytavoista riippuen optisina anti-podeina tai rasemaatteina. Saadut rasemaatit voidaan erottaa tunnettujen menetelmien mukaisesti optisiksi antipo-15 deiksi, esimerkiksi antamalla niiden reagoida rasemisen yhdisteen kanssa suoloja muodostavan optisesti aktiivisen hapon kanssa ja erottamalla diastereomeereiksi, tai käyttämällä apuna mikro-organismeja tai uudelleenkoteyttämällä optisesti aktiivisesta liuottimesta. Erityisen käyttökel-20 poisia optisesti aktiivisia happoja ovat esimerkiksi vii nihapon, omenahapon, mantelihapon tai kamferisulfonihapon D- ja L-muodot.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on voimakas antia-rytminen eli sydämen rytmihäiriöitä ehkäisevä vaikutus ja 25 ne soveltuvat käytettäväksi sydämen rytmihäiriöiden hoitoon. Farmakologiset tutkimukset antiarytmisen vaikutuksen määrittämiseksi suoritettiin vertaamalla rytmihäiriölääkkeeseen barukainidiin.
Koe-eläiminä käytettiin Sprague-Dawley-uros-rottia, 30 joiden paino oli 180-300 g. Nukutus tapahtui annostelemalla intraperitoneaalisesti 100 mg/kg tiobutabarbitaalla. Rytmihäiriöiden aikaansaamiseksi annettiin infuusiona ako-nitiinia annostusnopeuden ollessa 5 yg/kg^min-1. Testiaineet annosteltiin ruiskeena laskimoon välittömästi ennen 35 akonitiini-infuusion aloittamista. Mittasuureena oli se β 84827 määrä akonitiinia, joka sai aikaan ensimmäiset rytmihäi-riöit eläinten EKGissä (P:n katoaminen, kammiosyntyiset lisälyönnit eli ventrikulaariset ekstrasystolet ja tiheä-lyöntisyys eli takykardia). Käsittelemättömillä eläimillä 5 rytmihäiriöitä aiheuttava akonitiiniannos oli 16,5±0,34 P9/kg (n=120).
Testiaineiden log annoksen (mg/kg) ja rytmihäiriöitä aiheuttavan akonitiiniannoksen (Δ%) suhteellisen lisääntymisen välisestä lineaarisesta suhteesta määritetään 10 se annos, joka aikaansaa 50-%:isen lisääntymisen.
Toisena kriteerinä antiarytmiselle vaikutukselle on saavutettu maksimivaikutus (Δ%).
Tämän lisäksi määritetään se annos testiainetta, joka aikaansaa EKGrssä toksisia muutoksia (ST-aleneminen; 15 P:n katoaminen; lisälyönnit). Mittana uusien yhdisteiden terapeuttiselle leveydelle pidetään EKG-toksisen annoksen ja antiarytmisen ED 50:n osamäärää.
Taulukko osoittaa uusien yhdisteiden antiarytmisen vaikutuksen (ED 50), saavutetun maksimivaikutuksen (Δ%) ja 20 terapeuttisen leveyden.
ED 50-arvoja verrattaessa on esimerkkien 1 ja 2 mukaisilla yhdisteillä paljon voimakkaampi vaikutus kuin barukainidilla. Edelleen mitä tulee saavutettuun maksimi-vaikutukseen, niin esimerkkien 1, 2 ja 3 mukaiset yhdis-25 teet osoittautuvat ylivoimaisiksi barukainidiin nähden.
Kaikkien aineiden terapeuttinen leveys on selvästi suurempi kuin barukainidilla.
30 35 9 84827
Taulukko 1
Antiarytminen vaikutus sekä terapeuttinen leveys rotalla 2) 5 Esimerkki Antiarytminen EKG-toksinen terapeuttinen .. . 1) annos leveys"3 n:o vaikutus ' 1 ED 50 maksimi- (mg/kg) vaikutus (mg/kg) (%) 10 -
Barukainidi 1,95 105 10,0 5,13 1 0,468 239 >4,64 >9,9 2 0,695 276 10 14,4 3 2,69 263 46,4 17,3 15 _ 1) antiarytminen vaikutus akonitiinilla aiheutettuihin rytmihäiriöihin (akonitiini-infuusion keston lisääntyminen rytmihäiriöiden esiintymiseen saakka) 20 2) toksinen vaikutus EKG:hen (lisälyöntien esiintyminen) 3) terapeuttinen leveys (toksinen annos: ED 50).
Terapeuttisia aineita tai valmisteita valmistetaan tunnetulla tavalla käyttäen tavanomaisia kantaja-aineita tai laimennusaineita ja tavallisesti käytettyjä farmaseut-25 tis-teknisiä apuaineita aina halutun annostelutavan mukaisesti sopivaa annostusta käyttäen.
Edullisena pidetyt valmisteet koostuvat annostelu-muodosta, joka soveltuu suun kautta tapahtuvaan annosteluun. Tällaisia annostelumuotoja ovat esimerkiksi table-30 tit, kalvotabletit, lääkerakeet, kapselit, pillerit, jauheet, liuokset tai suspensiot tai depotmuodot (kestovai-kutus).
Luonnollisesti kyseeseen tulevat myös parenteraali-set valmistemuodot, kuten injektioliuokset tai infuusio-35 liuosten lisäaineet. Edelleen mainittakoon esim. myös peräpuikot .
10 84827
Vastaavia tabletteja voidaan saada esimerkiksi sekoittamalla vaikuttavaan aineeseen tunnettuja apuaineita, esimerkiksi inerttejä laimennusaineita, kuten dekstroosia eli rypälesokeria, sokeria, sorbitolia, mannitolia, poly-5 vinyylipyrrolidonia, kalsiumkarbonaattia, kalsiumfosfaat- tia tai maitosokeria, täyteaineita, kuten maissia, tärkkelystä, algiinihappoa tai polyvinyylipyrrolidonia, sideaineita, kuten tärkkelystä tai gelatiineja, liukuaineita, kuten magnesiumstearaattia tai talkkia ja/tai kestovaiku-10 tuksen saavuttamiseksi käytettäviä aineita, kuten karbok- sipolymetyleeniä, karboksimetyyliselluloosaa, selluloosa-asetaattiftalaattia tai polyvinyyliasetaattia. Tabletit voivat myös koostua useammista kerroksista.
Vastaavasti lääkerakeita voidaan valmistaa päällys-15 tämällä lääkerakeiden sisukset, jotka on valmistettu vastaavasti kuten tabletit, tavanomaisella tavalla lääkerakeiden päällysteissä käytetyillä aineilla, esimerkiksi kollidonilla tai sellakalla, arabikumilla, talkilla, titaanidioksidilla tai sokerilla. Tällöin lääkerakeen kuori 20 voi myös koostua useammista kerroksista, jolloin voidaan käyttää edellä tablettien kohdalla mainittuja apuaineita.
Kaavan I mukaisia vaikuttavia aineita sisältävät liuokset tai suspensiot voivat lisäksi sisältää makua parantavia aineita, kuten sakkariinia, syklamaattia tai so-25 keriä sekä esim. aromiaineita, kuten vanilliinia tai ap-pelsiiniuutetta. Ne voivat tämän lisäksi sisältää suspen-sioapuaineita, kuten natriumkarboksimetyyliselluloosaa, tai säilöntäaineita, kuten parahydroksibentsoaatteja. Vaikuttavia aineita sisältäviä kapseleita voidaan valmistaa 30 esimerkiksi siten, että vaikuttavaan aineeseen sekoitetaan inerttiä kantaja-ainetta, kuten maitosokeria tai sorbitolia ja suljetaan gelatiinikapseleihin.
Sopivia peräpuikkoja voidaan valmistaa esimerkiksi sekoittamalla vaikuttavaan aineeseen tarkoitukseen sopivaa 35 kantaja-ainetta, kuten neutraalirasvoja tai polyetyleeni-glykoleja tai niiden johdannaisia.
il 84827
Kaavan I mukaisen aineen kerta-annos ihmisellä on 5-100 mg, edullisesti 10-80 mg.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä sitä kuitenkaan rajoittamatta.
5 Esimerkki 1 1-hydroksi-4-bentsyyli-6-metyyli-7-(4-i sopropyy1i-aminobutoksi )-1,3-dihydrofuro- [3,4-C] -pyridiini-dihydro-kloridi A. Lähtöaineen valmistus 10 30,0 g (0,115 moolia) 6-bentsyylipyridoksiinia liuotettiin 1,5 litraan vettä ja 3,5 ml:aan 4N rikkihappoa. Liuoksen läpi johdettiin typpeä ja 30 min. kuluessa lisättiin 170 g (1,95 moolia) mangaanidioksidia annoksittain. Seosta sekoitettiin 3,5 tuntia huoneenlämpötilassa, 15 epäorgaaninen aine suodatettiin pois ja jäännös pestiin vedellä. Sen jälkeen kun suodos oli haihdutettu rotaatio-haihduttimessa, jäännös liuotettiin 500 ml:aan metanolia ja imusuodatettiin uudelleen. Keltainen suodos haihdutettiin täydellisesti ja liuotettiin 2 litraan metanolia. 20 Liuosta pidettiin 2 päivää huoneenlämpötilassa, jonka jäl keen se haihdutettiin, jolloin saatiin 21 g jäännöstä, jonka pH saatettiin natriumvetykarbonaatilla arvoon 8,5. Kiinteä aine imusuodatettiin ja kiteytettiin uudelleen metanolista. Saatiin 14,0 g l-metoksi-4-bentsyyli-6-metyy-25 li-7-hydroksi-l,3-dihydrofuraani-[3,4-C]-pyridiiniä kel taisina neulasina. Sp. 177-178 °C (hajoten).
Näin saatu tuote muutettiin vastaavaksi 4-bromibu-toksiyhdisteeksi.
Tämän lisäksi 10 g tuotetta liuotettiin 500 ml:aan 30 asetonia ja seokseen lisättiin 43 g 1,4-dibromibutaania ja — 110 g K2C03:a. Seosta lämmitettiin 5 tuntia palautusjääh dyttäen, imusuodatettiin, jäännös pestiin asetonilla ja haihdutettiin lopuksi vakuumissa 60 °C:ssa. Saatiin 16 g ruskehtavaa öljyä.
35 Liuottamalla jäännös 50 ml: aan isopropyyli amiini a 25 °C:ssa saatiin 48 tunnin kuluttua l-metoksi-4-bentsyyli- i2 84827 6-metyyl 1-7-( 4-isopropyyliaminobutoksi )-1,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridiiniä ruskeana hartsina amiiniylimäärän poistamisen jälkeen tislaamalla.
B. Lopputuotteen valmistus 5 Ilman eri puhdistusta pidettiin kohdan A mukaan saatua tuotetta 100 ml:ssa HCl:ää 16 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, sen jälkeen seokseen lisättiin 2 g aktiivi-hiiltä, sekoitettiin 1 tunti ja suodatettiin. Paperisuoda-tin pestiin vedellä ja haihdutettiin vakuumissa 50 °C:ssa 10 50 ml:aan. Jäännös kyllästettiin etyleeniglykoli-dimetyy- lieetterillä ja suodatettiin sen jälkeen kun sen oli annettu seistä 20 tunnin ajan 20 °C:ssa. Kun seosta pestiin H20-etyleeniglykoli-dimetyylieetterillä 1:5 ja lopuksi puhtaalla liuottimena saatiin 9 g kiteistä l-hydroksi-4-15 bentsyyli-6-metyyli-7-(4-isopropyyliaminobutoksi)-l,3-di- hydrofuro-[3,4-C]-pyridiini-dihydrokloridia, sp. 194-197 °C.
Esimerkki 2 3-hydroksi-4-bentsyyli-6-metyyli-7-(4-isopropyyli-20 aminobutoksi)-1,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridiini a) A. Lähtöaineen valmistus 6-bentsyylipyridoksiini muutettiin jäähdyttäen jää-hauteessa ja hyvin sekoittaen rikkihapon ja asetonin kanssa vastaavasti kuten on kuvattu julkaisussa "H. Cohen, 25 E.G. Hughes, J. Chem. Soc. 4384 (1952)" asetonidiksi. Tällöin muodostui isomeeriseos, joka sisälsi etupäässä toivottua a*, a5-6-rengasasetaalia fenoliseen hydroksyyliryh-mään nähden. Seos neutraloitiin hyvin jäähdyttäen ja hyvin sekoittaen kaatamalla siihen ylimäärän vesipitoista nat-30 ronlipeätä, joka oli kerrostettu etikkahappoetyylieste- rillä. Uuttamalla vesipitoinen faasi useilla annoksilla etikkaesteriä, pesemällä 2N NaOHilla ja H20:lla, kuivaamalla K2C03:lla, suodattamalla ja haihduttamalla 40 °C:ssa ro-taatiohaihduttimessa saatiin vaaleanruskea öljy. Petroli-35 eetteristä kiteytyi haluttu, puhdas asetonidi, sp. 120-121 °C (värittömiä neulasia).
i3 84827 b) 13 g tätä tuotetta liuotettiin 1500 ml:aan asetonia ja jäähdytettiin 5 °C:seen. Siihen lisättiin 200 g mangaanidioksidia ja 20 tunnin kuluttua saatiin 95-%:isena saantona a*,3-0-isopropylideeni-6-bentsyylipyridoksaalia ase- 5 tonifaasista suodattamalla ja haihduttamalla suodos.
c) Näin saatu tuote liuotettiin ilman eri puhdistusta 60 ml:aan 2N suolahappoa. Hyvin nopeasti muodostui beigen värinen kiteytymä. Sekoittamalla 50 °C:ssa saatettiin kiinteä aine liuokseen, 3 tunnin kuluttua oli asetonidi saip- 10 puoitunut täydellisesti. Haihdutettiin rotaatiohaihdutti- messa 50 °C:ssa, liuotettiin 1500 ml:aan metanolia, kuumennettiin 17 tuntia palautusjäähdyttäen ja haihdutettiin uudelleen. Saatiin 3-metoksi-4-bentsyyli-6-metyyli-7-hyd-roksi-1,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridiini.
15 d) Näin saatu tuote liuotettiin 1000 ml:aan asetonia, sekoitettiin 15 tunnin ajan palautusjäähdyttäen 100 g:n kaliumkarbonaattia ja 90 g:n 1,4-dibromibutaania kanssa. Seos imusuodatettiin ja jäännös pestiin hyvin asetonilla. Sen jälkeen kun oli haihdutettu ja tislattu ylimäärä 1,4-20 dibromibutaania korkeavakuumissa 50 °C:ssa saatiin 17 g vaaleanruskeata, sitkeän nestemäistä öljyä, e) Kohdan d) mukaan saatu tuote liuotettiin ilman eri puhdistusta 100 ml:aan isopropyyliamiinia ja pidettiin 6 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Seosta haihdutettiin uu-25 delleen, liuotettiin metanoliin ja liuotin sekä loput iso-propyyliamiinista poistettiin vakuumissa. Haihdutus jäännös - 29 g ruskeata öljyä - jaettiin 10 ml:aan 5N Na0H:ta ja 50 ml:aan metyyli-tert.-butyylieetteriä. Alkalifaasi pestiin metyyli-tert.-butyylieetterillä ja orgaaninen faasi 30 kuivattiin kaliumkarbonaatilla. Haihduttamisen jälkeen saatiin orgaanisesta liuoksesta 17 g vaaleanruskeata hartsia.
B. Lopputuotteen valmistus
Kohdan A.e) mukaan saatua tuotetta sekoitettiin 17 35 tunnin ajan huoneenlämpötilassa 100 ml:ssa 2n HCl:ää ja 200 ml:ssa H20:ta. Seosta haihdutettiin rotaatiohaihdutti- 14 84827 messa 50 °C:ssa, jäännökseen lisättiin etyleeniglykolidime-tyylieetteriä ja sen annettiin seistä 2 päivän ajan 3 °C:ssa. Kiteytymä imusuodatettiin, pestiin vesi-glykoli-eetterillä ja kuivattiin. Saatiin 7 g 3-hydroksi-4-bent-5 syyli-6-metyyli-7-(4-isopropyyliaminobutoksi )-l,3-dihydro-furo-[3,4-C]-pyridiini-dihydrokloridia, sp. 188 °C. Esimerkki 3 (p-hydroksibentsyy 1 i )-6-raetyy 1 i-7-(4-isopropyyli-aminobutoksi)-1,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridiini 10 A. Lähtöaineen valmistus a) 63,6 g:aan (0,73 moolia) morfoliinia lisättiin 23 ° C:ssa sekoittaen 24 g 2-metyyli-4,5-epoksidimetyylipy-ridin-3-olia ja 10 min. kuluttua tiputettiin nopeasti 35,7 g p-tert.-butoksibentsaldehydia. Seosta kuumennettiin se-15 koittaen 120 °C:seen, sen annettiin jäähtyä 3 tunnin kuluttua 100 °C:seen sisälämpötilaan ja reagoimaton morfOliini poistettiin tislaamalla 36 bar'issa. Jäännös liuotettiin 60 °C:ssa 80 ml:aan metyleenikloridia, liuos jäähdytettiin 10 °C:seen ja siihen tiputettiin liuos, jossa oli 17 g 20 K0H:ta 100 ml:ssa vettä. Vesipitoinen faasi erotettiin ja uutettiin kaksi kertaa kulloinkin 50 ml:11a metyleenikloridia. Emäksistä liuosta sekoitettiin 150 ml:n kanssa metyleenikloridia ja jäähdytettiin jäähauteessa. Lisäämällä 5 N HCl:ää saatettiin seoksen pH arvoon 9. Vesipitoinen 25 faasi pestiin edelleen metyleenikloridilla, yhdistetyt uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 74 g raakaa 6-[(a-morfolino)-4-tert.-bu-toksibentsyyli]1,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridiiniä.
b) 25 g tätä tuotetta liuotettiin 0,5 litraan jääetik-30 kaa ja hydrattiin 50 g:11a 10-%:ista palladiumhiilikataly- saattoria 60 °C:ssa ja 100 bar'issa. Katalysaattori poistettiin imusuodattamalla ja pestiin 1 litralla jääetikkaa. Haihduttamalla suodos saatiin 34 g vaaleanruskeata öljyä, joka liuotettiin 100 ml:aan etyyliasetaattia ja lisättiin 35 jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 120 g kaliumkarbonaattia 400 ml:ssa vettä. Muodostui suspensio, jqka uutettiin is 8 4 827 tehokkaasti etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja suodatettiin. Sen jälkeen kun uutteet oli haihdutettu 400 ml:aan alkoi kiteytyminen, ja yön yli seisotuksen jälkeen huoneenlämpötilassa saatiin 5 8,2 g 6-(4-butoksibentsyyli)-l,3-dihydrofuro-[3,4-C]-py- ridiiniä, sp. ollessa 213-215 °C.
c) 4,0 g (13,2 mmol) tätä tuotetta sekoitettiin 20 g:n kaliumkarbonaattia kanssa 250 ml:ssa asetonia 15 min. ajan. Seokseen lisättiin 10 ml (84 mmol) 1,4-dibromibutaa-10 nia ja lämmitettiin hyvin sekoittaen ja palautusjäähdyttäen. 4 tunnin kuluttua seos jäähdytettiin, imusuodatet-tiin ja erottunut suola pestiin asetonilla. Suodos haihdutettiin ja ylimäärä dibromibutaania tislattiin öljypumppu-vakuumissa.
15 B. Lopputuotteen valmistus
Kohdan A.c) mukaan saatu vaaleanruskea öljy (6 g) liuotettiin 30 ml:aan isopropyyliamiinia huoneenlämpötilassa. 5 tunnin kuluttua seosta haihdutettiin rotaatio-haihduttimessa ja 10,5 g:n suuruista jäännöstä sekoitet-20 tiin 100 ml:ssa 2N HCl:ää 2 vrk ajan huoneenlämpötilassa. Seosta imusuodatettiin lisäämällä aktiivihiiltä ja huuhdeltiin vedellä. Haihduttamalla saatiin 7,9 g raakatuotet-ta, jonka pH saatettiin natriumvetykarbonaattiliuoksella arvoon 8. Liuos dekantoitiin erilleen pienestä määrästä 25 hartsia ja väritön kiinteä aine saostettiin edelleen nat-riumvetykarbonaattiliuoksella. Saatiin 4,0 g 8-%:ista 4-(p-hydroksibent syy 1 i) - 6-metyy 1 i - 7 - (4 - i sopropyy 1 i aminobu-toksi)-l,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridiiniä, sp. 59-61 °C. Vastaavasti voidaan valmistaa: 30 l-hydroksi-4-bentsyyli-6-metyyli-7-( 4-n-propyyliaminobu- toksi)-1,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridiinihydrokloridi, l-hydroksi-4-bentsyyli-6-metyyli-7-( 4-n-butyyliaminobutok-si)-1,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridiinidihydrokloridi, l-hydroksi-4-bentsyyli-6-metyyli-7-( 4-isobutyyliaminobu-35 toksi)-l,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridiinihydrokloridi, l-metoksi-4-bentsyyli-6-metyyli-7-(4-n-propyyliaminobutok- ie 84827 si)-1,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridiinidihydrokloridi, l-metoksi-4-bentsyyli-6-metyyli-7-(4-n-butyyliaminobutok-si)-1,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridiinidihydrokloridi, l-metoksi-4-bentsyyli-6-metyyli-7-(4-isobutyyliaminobutok-5 si)-1,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridiinidihydrokloridi, l-metoksi-4-bentsyyli-6-metyyli-7- ( 4-isopropyyliaminobu-toksi)-1,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridiinihydrokloridi, 3-metoksi-4-bentsyyli-6-metyyli-7-( 4-isopropyyliaminobu-toksi)-1,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridiini, 10 3-metoksi-4-bentsyyli-6-metyyli-7-( 4-n-propyyliaminobutok- si)-1,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridiini, 3-metoksi-4-bentsyyli-6-metyyli-7-(4-n-butyyliaminobutok-si)-1,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridiini, 3-metoksi-4-bentsyyli-6-metyyli-7-(4-isobutyyliaminobu-15 toksi)-1,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridiini, 3-hydroksi-4-bentsyy1i-6-metyyli-7-(4-isopropyy1iaminobu-toksi)-1,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridiini, 3-hydroksi-4-bentsyyli-6-metyyli-7-( 4-n-propyyliaminobu-toksi)-1,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridiini, 20 3-hydroksi-4-bentsyyli-6-metyyli-7-( 4-n-butyyliaminobutok- si)-1,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridiini, 3- hydroksi-4-bentsyyli-6-metyyli-7- ( 4-isobutyyliaminobu-toksi)-1,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridiini, 4- p-hydroksibentsyyli-6-metyyli-7-( 4-isopropyyliaminobu- 25 toksi)-1,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridiini, 4-p-hydroksibentsyyli-6-metyyli-7-(4-n-butyyliaminobu-toksi)-1,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridiini ja 4-p-hydroksibentsyyli-6-metyyli-7- (4-isobutyyliaminobutok-si)-1,3-dihydrofuro-[3,4-C]-pyridiini.
30
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten py-ridiinijohdannaisten, joilla on kaava I, 5 R3 R2'v^;rVr^0-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-R<’ I R ^-CH 10 jossa R1 on vety tai hydroksi, R2 ja R3 muodostavat yhdessä ryhmän -CH2-0-CH2-, jossa vetyatomi on korvattu hydroksi- tai metoksiryhmällä, ja R4 on n-propyyli, isopropyyli tai n-15 butyyli, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodostettavien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) pyridinolin, jolla on kaava II
20 R 3 r2^V'oh II R1—-CH2^:n^\CH3 25 jossa R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava III, X-CH2-CH2-CH2-CH2-NHR4 III 30 jossa R4 merkitsee samaa kuin edellä ja X on reaktiokykyi-nen ryhmä, tai b) kaavan II mukaisen pyridinolin annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava IV,
35 Y-CH2-CH2-CH2-CH2-Z IV 18 84827 jossa Y ja Z kumpikin on halogeeni, ja sitten saadun tuotteen annetaan reagoida amiinin kanssa, jolla on kaava V, NH2-R4 V 5 jossa R4 merkitsee samaa kuin edellä, tai c) amiinin, jolla on kaava VI, „ _ r 3
10 I r2^Ay-0-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2 VI r —ch2''''^n^'ch3 15 jossa R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava VII, X-R4 VII 20 jossa X ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, tai d) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 ja R3 muodostavat yhdessä ryhmän -CH2-0-CH2 ja jolloin vetyatomi on korvattu hydroksiryhmällä, muutetaan yhdiste, jolla on kaava Villa tai VHIb 25 OH W °\ f HzC'ViY'0-CH2-CH2-CH2-CH2-NHR‘' Villa R1 \3-CH2^nAcH3 30 tai ch2oh
0. CH\r;AY'0-CH2-CH2-CH2-CH2-NHRi» VHIb 35 β1—<ζ3—CH2^N^CH3 19 84827 joissa R1 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, hapon läsnäollessa, ja näin saadut yhdisteet muutetaan haluttaessa niiden fysiologisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodos-5 tetuiksi suoloiksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-hydroksi-4- bentsyy-li-6-metyyli-7-(4-isopropyyliaminobutoksi)-l,3-dihydrofu-uro[3,4-C]pyridiinidihydrokloridi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 3-hydroksi-4-bentsyy-li-6-metyyli-7-(4-isopropyyliaminobutoksi)-l,3-dihydrofu-ro[3,4-C]pyridiini. 20 84 827
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853519693 DE3519693A1 (de) | 1985-06-01 | 1985-06-01 | Pyridin-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| DE3519693 | 1985-06-01 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI862314A0 FI862314A0 (fi) | 1986-05-30 |
| FI862314A FI862314A (fi) | 1986-12-02 |
| FI84827B FI84827B (fi) | 1991-10-15 |
| FI84827C true FI84827C (fi) | 1992-01-27 |
Family
ID=6272202
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI862314A FI84827C (fi) | 1985-06-01 | 1986-05-30 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyridinderivat. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4730042A (fi) |
| EP (1) | EP0204269B1 (fi) |
| JP (1) | JPS61282360A (fi) |
| AT (1) | ATE53837T1 (fi) |
| AU (1) | AU587034B2 (fi) |
| CA (1) | CA1288102C (fi) |
| DE (2) | DE3519693A1 (fi) |
| DK (1) | DK159114C (fi) |
| ES (1) | ES8705448A1 (fi) |
| FI (1) | FI84827C (fi) |
| HU (1) | HU196199B (fi) |
| IL (1) | IL78666A (fi) |
| ZA (1) | ZA864041B (fi) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8808001D0 (en) * | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Scras | Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives |
| PT1169322E (pt) | 1999-03-08 | 2007-04-30 | Medicure Inc | Análogos de piridoxal para o tratamento de desordens causadas por uma deficiência em vitamina b-6. |
| AU5840200A (en) * | 1999-07-13 | 2001-01-30 | Medicure Inc. | Treatment of diabetes and related pathologies |
| WO2001013900A2 (en) * | 1999-08-24 | 2001-03-01 | Medicure International Inc. | Compositions for the treatment of cardiovascular diseases containing pyridoxal compounds and cardiovascular compounds |
| DK1268498T3 (da) | 2000-02-29 | 2005-08-08 | Medicure Int Inc | Kardioprotektive phosphater |
| US7442689B2 (en) * | 2000-02-29 | 2008-10-28 | Medicure International Inc. | Cardioprotective phosphonates and malonates |
| WO2001072309A2 (en) | 2000-03-28 | 2001-10-04 | Medicure International Inc. | Treatment of cerebrovascular disease |
| US6548519B1 (en) | 2001-07-06 | 2003-04-15 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: novel uses |
| EP1299358B1 (en) | 2000-07-07 | 2007-06-13 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues as cardiovascular therapeutics |
| US6897228B2 (en) * | 2000-07-07 | 2005-05-24 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: new uses |
| US20040121988A1 (en) * | 2001-03-28 | 2004-06-24 | Medicure International Inc. | Treatment of cerebrovascular disease |
| US20040186077A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-23 | Medicure International Inc. | Novel heteroaryl phosphonates as cardioprotective agents |
| EP1773370A1 (en) * | 2004-07-07 | 2007-04-18 | Medicure International Inc. | Combination therapies employing platelet aggregation drugs |
| US20070060549A1 (en) * | 2004-08-10 | 2007-03-15 | Friesen Albert D | Combination therapies employing ace inhibitors and uses thereof for the treatment of diabetic disorders |
| US7459468B2 (en) * | 2004-10-28 | 2008-12-02 | Medicure International, Inc. | Aryl sulfonic pyridoxines as antiplatelet agents |
| US20060094749A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-04 | Medicure International Inc. | Substituted pyridoxines as anti-platelet agents |
| WO2006050598A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-18 | Medicure International Inc. | Dual antiplatelet/anticoagulant pyridoxine analogs |
| WO2007059631A1 (en) * | 2005-11-28 | 2007-05-31 | Medicure International Inc. | Selected dosage for the treatment of cardiovascular and related pathologies |
| KR102240821B1 (ko) * | 2017-03-13 | 2021-04-15 | 광주과학기술원 | Ｐ2ｘ1 및 ｐ2ｘ3 수용체 길항제로 사용되는 신규한 5-히드록시 피리딘계 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2711655A1 (de) * | 1977-03-17 | 1978-09-21 | Basf Ag | Pyridinyl-aminoalkylaether |
| IL62602A (en) * | 1980-05-19 | 1984-06-29 | Labaz Sanofi Nv | Pyridoxine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| IN156817B (fi) * | 1981-02-10 | 1985-11-09 | Scras |
-
1985
- 1985-06-01 DE DE19853519693 patent/DE3519693A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-05-02 IL IL78666A patent/IL78666A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-05-05 CA CA000508399A patent/CA1288102C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-30 HU HU862286A patent/HU196199B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-05-30 EP EP86107333A patent/EP0204269B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-30 AT AT86107333T patent/ATE53837T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-30 DE DE8686107333T patent/DE3670841D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-30 ZA ZA864041A patent/ZA864041B/xx unknown
- 1986-05-30 JP JP61123856A patent/JPS61282360A/ja active Pending
- 1986-05-30 DK DK254386A patent/DK159114C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-05-30 FI FI862314A patent/FI84827C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-05-30 US US06/868,699 patent/US4730042A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-30 ES ES555545A patent/ES8705448A1/es not_active Expired
- 1986-05-30 AU AU58095/86A patent/AU587034B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI862314A0 (fi) | 1986-05-30 |
| DK254386A (da) | 1986-12-02 |
| JPS61282360A (ja) | 1986-12-12 |
| HU196199B (en) | 1988-10-28 |
| US4730042A (en) | 1988-03-08 |
| ES555545A0 (es) | 1987-05-01 |
| DK159114C (da) | 1991-02-11 |
| FI84827B (fi) | 1991-10-15 |
| AU587034B2 (en) | 1989-08-03 |
| DE3519693A1 (de) | 1987-01-02 |
| DK159114B (da) | 1990-09-03 |
| CA1288102C (en) | 1991-08-27 |
| ZA864041B (en) | 1987-01-28 |
| DE3670841D1 (de) | 1990-06-07 |
| DK254386D0 (da) | 1986-05-30 |
| EP0204269A1 (de) | 1986-12-10 |
| ATE53837T1 (de) | 1990-06-15 |
| AU5809586A (en) | 1986-12-04 |
| HUT41795A (en) | 1987-05-28 |
| ES8705448A1 (es) | 1987-05-01 |
| IL78666A (en) | 1989-09-28 |
| IL78666A0 (en) | 1986-08-31 |
| FI862314A (fi) | 1986-12-02 |
| EP0204269B1 (de) | 1990-05-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI84827C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyridinderivat. | |
| DK169333B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive S(-)-carbazolderivater, nye S(-)-carbazolderivater, samt lægemidler, der indeholder disse forbindelser | |
| US3813384A (en) | Basically substituted benzyl phthalazone derivatives,acid salts thereof and process for the production thereof | |
| FI79841B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla aminotetralinderivat. | |
| US4059621A (en) | Substituted benzamido propanolamines | |
| JPS6072891A (ja) | ピリミド〔４，５−ｇ〕キノリンおよびその製造中間体 | |
| DK158346B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-5-alkylsulfonyl-o-anisamid-derivater samt 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoesyrer til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmaaden | |
| FI63225C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla isokinolin-1-oner eller bensazepin-1-oner | |
| NO167658B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive difenylpropylaminderivater. | |
| US4206117A (en) | Pyridinyl aminoalkyl ethers | |
| NO812466L (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 7-substituerte benzopyraner | |
| EP0061149B1 (en) | Alkylenedioxybenzene derivatives and acid addition salts thereof and a process for their preparation | |
| KR900002246B1 (ko) | 테트라하이드로-2-헤테로사이클로알킬-피리도[4,3-b]인돌 및 그의 제조방법 | |
| FI67075C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara disubstituerade fenoletrar av 3-amino-2-hydroxipropan och salter daerav | |
| US4340595A (en) | Aminopropanol derivatives of 6-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-one and pharmaceutical formulations containing the said compounds | |
| US4208410A (en) | Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine derivatives | |
| US3997608A (en) | N-substituted-dihydroxyphenethylamines | |
| US4206217A (en) | 3-[4-(1,3-Diazacycloalken-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazoles, their manufacture, and drugs containing these compounds | |
| CA1212944A (en) | Phenyl-(3-aminopropyl)-ketone derivatives | |
| KR810001889B1 (ko) | 페닐에틸아민류의 제조방법 | |
| KR810001888B1 (ko) | 페닐에틸아민류의 제조방법 | |
| CS239947B2 (en) | Processing of new benzazepin derivatives | |
| KR830000772B1 (ko) | 이소퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
| JPS6121463B2 (fi) | ||
| KR820000198B1 (ko) | 아릴-알킬아민의 제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BASF AKTIENGESELLSCHAFT |