FI63225C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla isokinolin-1-oner eller bensazepin-1-oner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla isokinolin-1-oner eller bensazepin-1-oner Download PDFInfo
- Publication number
- FI63225C FI63225C FI772262A FI772262A FI63225C FI 63225 C FI63225 C FI 63225C FI 772262 A FI772262 A FI 772262A FI 772262 A FI772262 A FI 772262A FI 63225 C FI63225 C FI 63225C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- general formula
- same meaning
- compound
- dimethoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
-1 [B] (11)KUULUTUSjULKAISU / 7 9 O C
lJ 1' UTLAGGNINGSSKRIFT ΟΟέέΟ I C ^45J Patentti eyermetty 10 05 1033 — ,5,, K,Xa3 0 °? ” 227/087, *05/10, 405/12 // C 07 D 223/16, 217/24 suomi—Finland (mj pmimihiiww-hiMMtMi 772262 (22) HtkamtopUvi —AmBknlngadag 22 07.77 ^^ (23) Alluiptivt—GiKIghettdij 22 07.77 (11) Tullut julklMlul — fchrtt off«ntli| , „
Patentti-ja rekUterihallltue /44) NlhavUulpanon j· kuuLjulk*i«un pvm. —
Patent- och registeretyreleen AimMcm utlafd och utktkrtfton puMtcorod ^ gg (32)(33)(31) W**t KueitMui-aefird prior** ^
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken TysklandiDE) P 2639718.2 (71) Dr. Karl Thomae Gesellschaft mit beschränkter Haftung, Biberach an der Riss, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken lyskland(DE) (72) Wolfgang Eberlein, Biberach, Volkhard Austel, Biberach, Joachim Heider, Warthausen, Jörgen Dämmgen, Warthausen, Rudolf Kadatz,
Biberach, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7U) Leitzinger Oy (5^) Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita isokinolin-l-oneja tai bentsatsepin-l-oneja - Förfarande för framställning av farmako-logiskt värdefulla isokinolin-l-oner eller bensazepin-l-oner
Oheisen keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita isokinolin-l-oneja tai bentsatsepin-l-oneja, joiden kaava I on D Ri R2 R3 'X' 1 1 1 1 - (CH2)n - N - CH - CHj ^ R4 0 » R8
O
jossa R^, R^, R^ ja R^, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomeja tai alkyyliryhmiä, joissa on 1 - 3 hiiliatomia, R^ on alkokairyhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, R^ on alkoksiryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia tai yhdessä ryhmän kanssa met y leenidioksi- tai ety leenidioksiryhmä, R-, on vetyatomi tai alkoksiryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, Rg on alkoksiryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia tai yhdessä ryhmän R.? kanssa metyleeni-dioksi- tai e<ty leenidioksi ryhmä, m on luku 1 tai 2 ja n on luku 2 tai 3, sekä niiden fysiologisesti sopivia happoadditiosuoloja 63225 epäorgaanisten ja orgaanisten emästen kanssa.
Keksinnön mukaisesti voidaan nämä uudet yleiskaavan I mukaiset yhdisteet valmistaa seuraavilla menetelmillä: a) Yleiskaavan II mukainen yhdiste r3 R1vxR2 W ‘' R.
4 o jossa
Rl, R2, Rj, R^* m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on poistuva ryhmä, kuten kloori-, bromi- tai jodiatomi, alkyylisul-fonyylioksi- tai aryylisulfonyylioksiryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen fenyylietyyliamiinin kanssa 1 jr* 7 H - N - CH - CH2 —( k ~ jossa - R51 Rg» Ry Ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, tai on bentsyyli-ryhmä.
Reaktio suoritetaan mahdollisesti liuottimessa, esimerkiksi eetterissä, tetrahydrofuraanissa, metyy1iformamidissa, dimetyyli-formamidissa, dimetyylisulfoksidissa, klooribentseenissä tai benteeenissä, ja ryhmän Z reaktiivisuudesta riippuen tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa välillä -50 ja 250°C, parhaiten kuitenkin käytetyn liuottimen kiehumislämpötilassa. Edullista on, jos mukana on happoa sitovaa ainetta, kuten esimerkiksi alkoholaattia, alkalihydroksidia, alkalikarbonaattia, kuten kaliumkarbonaattia tai tertiääristä orgaanista emästä, kuten trietyyliamiinia tai pyridiiniä, tai reaktiota jouduttavaa ainetta, kuten esimerkiksi kaliumjodidia.
b) Yleiskaavan IV mukainen yhdiste 3 63225 R3 R1v/R2 Γ!>·
' ^CH2) n - Z (ID
R4 " q 0 jossa R^, # R^/ R^, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on poistuva ryhmä, kuten kloori-, bromi- tai jodiatomi, alkyylisulfonyylioksi-tai aryylisulfonyylioksiryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen fenyylietyyliamiinin kanssa > /-vR? H - N - CH - CH2 —( > (III) S V^Xr» jossa R_, Rc, R_ ja R_ tarkoittavat samaa kuin edellä.
Db/ o
Reaktio suoritetaan mahdollisesti liuottimessa, esimerkiksi eetterissä, tetrahydrofuraanissa, metyyliformamidissa, dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa, klooribentseenissä tai bentseenissä, ja ryhmän Z reaktiivisuudesta riippuen tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa välillä -50 ja 250°C, parhaiten kuitenkin käytetyn liuottimen kiehumislämpötilassa. Edullista on, jos mukana on happoa sitovaa ainetta, kuten esimerkiksi alkoholaattia, alkalihydroksidia, alkali-karbonaattia, kuten kaliumkarbonaattia tai tertiääristä orgaanista emästä, kuten trietyyliamiinia tai pyridiiniä, tai reaktiota jouduttavaa ainetta, kuten esimerkiksi kaliumjodidia.
b) Yleiskaavan IV mukainen yhdiste 4 63225 R R1 R2 R3 Χ\^ 1 CH2) m (1 V)
L< IL. Jn - H
R4 0 jossa R^, R2, R^, R^ ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan V mukaisen alkyyliamiinin kanssa
R5 R
r /-Λ R7 Z - (CH2)n - N - CH - CH2 -/ ^ (v) R6 X-' R8 jossa
Rc, Rc» R-,» Ro ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, ja Z on poistuva b 6 7 o ryhmä, kuten kloori-, bromi- tai jodiatomi, alkyylisulfonyylioksi-tai aryylisulfonyylioksiryhmä.
Reaktio suoritetaan mahdollisesti liuottimessa, esimerkiksi asetonissa, dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa tai klooribentsee-nissä, ja ryhmän Z reaktiivisuudesta riippuen tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa välillä 0 ja 150°C, parhaiten kuitenkin käytetyn liuottimen kiehumislämpötilassa. Edullista on, jos mukana on happoa sitovaa ainetta, kuten esimerkiksi alkohcblaattia, alkalihydroksidia, alkalikarbonaattia, kuten kaliumkarbonaattia, alkaliamidia, alkali-hydridiä, kuten natriumhydridiä, tai tertiääristä orgaanista emästä, kuten trietyyliamiinia tai pyridiiniä, tai reaktiota jouduttavaa ainetta, kuten esimerkiksi kaliumjodidia.
c) Yleiskaavan VI mukainen aldehydi 63225 5 R1 R2 ' <α,2’η-1 ' CH0 <VI) 4 0 jossa R1, R2# Rg, R^, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen asetaali saatetaan reagoimaan katalyyttisesti aktivoidun vedyn läsnäollessa yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa
Rc 1 /TV7 H - N - CH - CH2 —< (III)
L
6 jossa R,- - Rg tarkoittavat samaa kuin edellä.
Pelkistävä aminointi suoritetaan vedyllä hydrauskatalyytin läsnäollessa, esimerkiksi vedyllä 5 ilmakehän vetypaineessa palladium/hii-len läsnäollessa, liuottimessa,kuten metanolissa, etanolissa tai dioksaanissa, ja lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 20 ja 80°C.
d) Yleiskaavan VII mukainen amiini 4 0 jossa
Rg, R2, Rg, R^, Rg, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan VIII mukaisen aralkyyliyhdisteen kanssa 6 63225 A - C„ - CM, 7 <VIII) *6 “ ^ jossa R.., R ja RÄ tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on poistuva ryhmä# kuten kloori-, bromi- tai jodiatomi, alkyyli-sulfonyylioksi- tai aryylisulfonyylioksiryhmä.
Reaktio suoritetaan mahdollisesti liuottimessa, esimerkiksi asetonissa, mety leenikloridissa, dimetyyliformamildissa, dimetyylis ui f oksidissa tai klooribentseenissä, ja ryhmän Z reaktiivisuudesta riippuen tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa välillä O ja 150°C, parhaiten kuitenkin käytetyn liuottimen kiehumislämpötilassa. Edullista on, jos mukana on happoa sitovaa ainetta, kuten esimerkiksi alkoholaat-tia, alkalihydroksidia, alkalikarbonaattia, kuten kaliumkarbonaattia, tai tertiääristä orgaanista emästä kuten trietyyliamiinia tai pyri-diiniä, tai reaktiota nopeuttavaa ainetta, kuten esimerkiksi kalium-jodidia.
e) Pelkistetään yleiskaavan IX mukainen yhdiste R3 . Λ „. o, -(TV’ UJy · i( ·λ^„, 4 o jossa R3 “ Rg Da n tarkoittavat samaa kuin edellä, ja X on ryhmä, jonka kaava on
Rl OH
I I
- C - (CH2)m=;LCH - r2 63225 7 tai ryhmä, jonka kaava on R1 - C - (CH ) - 2 m R2 jolloin R^, r2 ja m tarkoittavat samaa kuin edellä.
Pelkistäminen suoritetaan parhaiten liuottimessa, kuten jääetikassa, vedessä, etanolissa tai etyyliasetaatissa, kehittyvällä vedyllä, esimerkiksi sinkki/jääetikalla, tina/suolahapolla tai tina (II)-kloridi/suolahapolla, tai katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä, esimerkiksi vedyllä 1-7 ilmakehän vetypaineessa palladium/hiilen läsnäollessa, lämpötiloissa välillä O ja 150°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 25 ja 110°C.
f) Yleiskaavan X mukainen aralkyyliyhdiste R1 - (CH2)m - A (X) li R2
ON
R4 jossa R^ - R^ ja m tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on poistuva ryhmä, kuten kloori-, bromi- tai jodiatomi, alkyyli-sulfonyylioksi- tai aryylisulfonyylioksi, saatetaan reagoimaan yleiskaavan XI mukaisen amiinin kanssa f5 I /OrR? H2N - <CH2>n - N - CH - CH2-^ Λ (χι) R6 8 63225 j ossd - Rq ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, ja sen jälkeen hydrolysoidaan saatu 1-imino-yhdiste.
Reaktio suoritetaan mahdollisesti liuottimessa, esimerkiksi asetonissa, etanolissa, dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa tai metyleenikloridissä, ja tarkoituksenmukaisesti korotetuissa lämpötiloissa, esimerkiksi lämpötiloissa välillä 50 ja 150°C. Edullista on, jos mukana on happoa sitovaa ainetta, kuten esimerkiksi alkoho-laattia, alkalihydroksidia, alkalikarbonaattia tai tertiääristä orgaanista emästä, kuten trietyyliamiinia tai pyridiiniä, tai reaktiota jouduttavaa ainetta, kuten esimerkiksi kaliumjodidia.
Reaktion jälkeinen hydrolyysi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti emäksen, kuten kaliumkarbonaatin tai hapon, kuten suolahapon läsnäollessa vesipitoisessa väliaineessa, kuten etanoli/vedessä tai dioksaani/vedessä ja lämpötiloissa välillä 50°C ja käytetyn liuottimen kiehumislämpötila.
g) Yleiskaavan XII mukainen aralkyyliyhdiste I1 3 ^ ' (CH2>m - 2 2 (XII)
n CO - Y
R4 jossa R^ - R^ ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, Z on poistuva ryhmä, kuten kloori-, bromi- tai jodiatomi, alkyyli-sulfonyylioksi- tai aryylisulfonyylioksiryhmä ja Y on poistuva ryhmä, kuten kloori-, bromi- tai jodiatomi, alkoksi-tai aryylioksiryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan XI mukaisen amiinin kanssa 9 63225 ’5 R? K2N - (CH2)n - N - CH - CH2 —y (XI) R6 R8 jossa
Rc - R. ja n tarkoittavat samaa kuin edellä.
J O
Reaktio suoritetaan mahdollisesti liuottimessa, esimerkiksi asetonissa, dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa tai metyleeni-kloridissa, ja tarkoituksenmukaisesti korotetuissa lämpötiloissa, esimerkiksi lämpötiloissa välillä 50 ja 150°C. Edullista on, jos mukana on happoa sitovaa ainetta, kuten esimerkiksi alkoholaattia, alkalihydroksidia, kuten kaliumhydroksidia, alkalikarbonaattia tai tertiääristä orgaanista emästä, kuten trietyyliamiinia tai pyridiiniä, tai reaktiota nopeuttavaa ainetta, kuten esimerkiksi kaliumjodidia.
Tällöin voidaan haluttaessa eristää ja sen jälkeen saattaa edelleen reagoimaan yleiskaavan XIII mukainen in situ muodostunut bents-amidijohdannainen R J1
a? - (CH2»m - A
R2 (XIII) R 00-β R4 jossa
Ri - R. ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, 1 4 toinen ryhmistä A ja B tarkoittaa samaa kuin edellä ryhmä Z tai Y ja toinen ryhmistä A ja B tarkoittaa ryhmää, jonka kaava on 10 63225 R5 ' ίΓ~^η
- N - (CH_) - N - CH - CH ~ —J
V=y H
R6 8 jolloin R - Re ja n tarkoittavat samaa kuin edellä.
5 8 h) Yleiskaavan XIV mukainen karbonyyliyhdiste a7 (XIV) jossa
Rg - Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen asetaali tai ketaali saatetaan reagoimaan yleiskaavan VII mukaisen amiinin kanssa R3 R1 R2 r5
Il I X
- <CH2>n - N χ H (VII> 4 o jossa R^ - Rj, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, katalyyttisesti aktivoidun vedyn läsnäollessa.
Pelkistävä aminointi suoritetaan vedyllä hydrauskatalyytin läsnäollessa, esimerkiksi vedyllä 5 ilmakehän vetypaineessa palladium/hii-len läsnäollessa, liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa tai dioksaanissa ja lämpötiloissa välillä O ja 100°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 20 ja 80°C.
Jos menetelmillä a - h saadaan yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on bentsyyliryhmä, niin tästä poistetaan bentsyyli-ryhmä, tai jos saadaan yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa R,. on vetyatomi, niin tämä voidaan muuntaa alkyloimalla vastaavaksi yleis- 63225 11 kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.
Bentsyyliryhmän poisto suoritetaan parhaiten katalyyttisesti hydraa-malla, esimerkiksi vedyllä katalyytin, kuten palladium/hiilen läsnäollessa, liuottimessa, kuten etanolissa tai etyyliasetaatissa, tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa välillä 25 ja 75°C ja vetypai-neessa 1-7 ilmakehää.
Alkylointi suoritetaan alkylointiaineella, kuten alkyylihalogenidilla tai dialkyylisulfaatilla, esimerkiksi metyylijodidilla, etyylijodi-dilla, isopropyylibromidilla tai dimetyylisulfaatilla, liuottimessa, kuten asetonissa, dimetyyliformamidissa tai dioksaanissa, mahdollisesti, kun mukana on epäorgaanista tai tertiääristä orgaanista emästä, lämpötiloissa välillä 0 ja 5Q°C. Metylointi voidaan suorittaa myös saattamalla reagoimaan formaldehydi/muurahaishapon kanssa parhaiten tämän seoksen kiehumislämpötilassa.
Yleiskaavan I mukaiset saadut yhdisteet voidaan edelleen muuntaa epäorgaanisilla tai orgaanisilla hapoilla fysiologisesti sopiviksi suoloikseen. Happoina ovat osoittautuneet erityisen sopiviksi esimerkiksi suolahappo, fosforihappo, bromivetyhappo, rikkihappo, maitohappo, viinihappo tai maleiinihappo.
Lähtöaineena käytetyt yleiskaavojen II - XIV mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä (kts. esimerkit) tai ne tunnetaan kirjallisuudesta.
Siten esimerkiksi yleiskaavan IV mukainen yhdiste R1 R2 R4 0 jossa R^ - ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, saadaan syklisoimalla yhdiste, jonka yleiskaava on 12 63225 R, R1 R2 R3 R1 R2 >?ή tai ? R4 CO R4 c r* ; jossa ja m tarkoittavat samaa kuin edellä ja Rg on alkoksi- tai alkyylitioryhmä, happamen kondensointiaineen, kuten polyfosforihapon läsnäollessa (kts. S. Karady et ai., J. org. Chem. 2T_, 3720 (1962)), Näin saatu yleiskaavan IV mukainen yhdiste voidaan muuntaa alkyloimalla yleiskaavan II, VI tai VII mukaiseksi yhdisteeksi.
Lähtöaineena käytetty yleiskaavan IC mukainen yhdiste saadaan pelkistämällä selektiivisesti vastaava karbonyylijohdannainen (kts. belgialainen patentti 819.651) kompleksisella metallihydridillä.
Kuten jo mainittiin, on yleiskaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä ja niiden happoadditiosuoloilla arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Niillä on lievän verenpainetta alentavan vaikutuksen lisäksi erityisesti selektiivinen sydämen lyöntitaajuutta laskeva vaikutus.
Esimerkiksi seuraavien yhdisteiden biologiset ominaisuudet tutkittiin: A = 1-/6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-2H-isokinolin-l-oni-2-yyli17-3- /N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino.7-propaani-hydrokloridi, B = 1-/6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-2H-isokin«lin-l-oni-2-yyli/-3-/ft- (2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino7-propaani-hydrokloridi, C = 1-/4,4-dimetyyli-6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-2H-isokinolin-l-oni-2-yyli/-3-/fi-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino7“ propaani-hydrokloridi, 13 63225 D = 1-/4,4-dimetyyli-6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-2H-isokinolin-l-oni-2-yyli/-3-/N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/-propaani-hydrokloridi, ja E = 1-/7,8-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahydro-5H-2-bentsatsepin-l-oni-2-yyli/-3-/N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-aminq/-propaan i-hydr okloridi
Tutkittavien aineiden vaikutus sydämen lyöntitaajuuteen tutkittiin käyttämällä annosta kohti 2-4 kumpaankin sukupuoleen kuuluvaa kissaa, joiden keskimääräinen paino oli 2,5 - 3,5 kg. Tätä varten kissat narkotisoitiin nembutaalilla (30 mg/kg i.p.) ja kloraloosi-uretaanilla (40 mg/ml kloraloosia + 200 mg/ml uretaania tarpeen mukaan). Tutkittava yhdiste injisoitiin vesiliuoksena vene saphenaan tai duodenumiin.
Sydämen lyöntitaajuus rekisteröitiin ennen yhdisteen antamista ja sen jälkeen Grass-tachograafilla elektrokardiogrammista (rinnan-seinämä) Grass-polygraafiin:
Seuraavassa taulukossa on saadut arvot: 14 63225
Yhdiste Annos Sydämen lyöntitaa- Kestoaika -9*9 ju?%LuiSma “«a — A 0,1 i.v. - 14 >30 A 0,3 i.v. - 31 >30 A 1,0 i.v. - 53 >50 A 10,0 i.v. -116 > 70 A 3,0 i.d. - 44 >60 A 30,0 i.d. - 28 >60 B 0,3 i.v. - 11 22 B 1,0 i.v. - 14 17 B 2,0 i.v. - 24 43 C 0,3 i.v. - 7 8 C 1,0 i.v. - 18 11 C 3,0 i.v. - 32 18 D 1,0 i.v. - 2 6 D 3,0 i.v. - 28 16 E 1,0 i.v. - 15 30 E 2,0 i.v. - 28 >20
' - ' —— — ............. I- I . I l ». I n. - . I I .........i . . - I. I i. - —......—i —I 1 I
Lisäksi todettakoon, että kaikki annetut tutkittavan yhdisteen annokset siedettiin toksisitta sivuvaikutuksitta, esimerkiksi yhdisteen A LD[-0 hiirellä on 53 mg/kg i.v. 14 päivän tarkkailuai-kana.
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet sopivat siten pektanginöösien vaivojen hoitoon, erityisesti kroonisen koronaari-insuffisienssin hoitoon, ne voidaan työstää farmaseuttista käyttöä varten mahdollisesti yhdistelmänä muiden tehoaineiden kanssa tavanomaisiksi galeenisiksi valmistemuodoiksi, kuten tableteiksi, lääkerakeiksi, jauheiksi, suspensioiksi, liuoksiksi tai lääkepuikoiksi. Yksittäisannos on tällöin tarkoituksenmukaisesti 50 - 250 mg.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin: 1-^6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-2H-isokinolin-l-oni-2-yyli/-3-/N- metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino7~propaani- hydrokloridi_______________ 15
Esimerkki 1 63225 a. ) 1-(6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-2H-isokinolin-l-oni-2-yyli)-3- klooripropaani______ 2,1 g (44 millimoolia) natriumhydridiä lisätään liuokseen, jossa on 8,0 g (41 millimoolia) 6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-2H-isokinolin-1-onia 100 ml:ssa dimetyyliformamidia, ja lämmitetään tämän jälkeen 30 minuuttia 80°C:ssa. Tämän jälkeen lisätään tipottain 20 ml 1-bromi-3-kloori-propaania ja kuumennetaan 3 tuntia 100°C:ssa. Liuotin poistetaan tyhjiössä, kiinteä jäännös hierretään veden kanssa ja uutetaan useita kertoja kloroformilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Käsittelemällä kromatograafisesti piihappogeelillä (kloroformi/metanoli = 150:1) saadaan 3,2 g (27,6 % teoreettisesta) haluttua yhdistettä viskoosi-sena öljynä.
Rf-arvo (etyyliasetaatti): 0,8 b. ) 1-/6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-2H-isokinolin-l-oni-2-yyli/-3-/N- metyyli-N- (2- (3,4-dimetoksi-fenyyli) -etyyli) -amino/propaani-hydrokloridi___________________
Liuosta, joka sisältää 1,4 g (4,95 millimoolia) 1-(6,7-dimetoksi- 3,4-dihydro-2H-isokinolin-l-oni-2-yyli)-3-kloori-propaania 50 ml:ssa klooribentseeniä sekä 0,97 g (5,0 millimoolia) 3,4-dimetoksifenyyli-etyyli-N-metyyliamiinia, 3,0 g kaliumkarbonaattia ja spaattelinkär-jellisen kaliumjodidia, kuumennetaan 30 tuhtia refluksoiden. Jäähdyttämisen jälkeen kiinteä jäännös erotetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä (kloroformi/metanoli = 50:1 - 30:1), pääjakeet haihdutetaan ja emäs seostetaan hydrokloridina lisäämällä eetteripitoista suolahappoa.
Saanto: 0,4 g (21 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 178 - 179°C.
Esimerkki 2 6 3 2 2 5 16 1-/6, 7-dimetoksi-3,4-dihydro-2H-isokinolin-l-oni-2-yyli/-3-/N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/propaani-hydrokloridi a. ) 1-/6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-2H-isokinolin-l-oni-2-yyli/-3- /N-bentsyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/-propaani___________
Valmistetaan esimerkin Ib mukaisesti saattamalla 1-(6,7-dimetoksi- 3,4-dihydro-2H-isokinolin-l-oni-2-yyli)-3-klooripropaani reagoimaan 3, 4-dimetoksi-fenyylietyyli-N-bentsyyliamiinin kanssa klooribentsee-nissä kaliumkarbonaatin läsnäollessa.
Saanto: 2,2 g (69,8 % teoreettisesta), R^-arvo (kloroformi/metanoli = 19:1): 0,8.
b. ) 1-/6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-2H-isokinolin-l-oni-2-yyli/-3- /N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/-propaani-hydro-kloridl___________
Liuokseen, jossa on 2,17 g (4,2 millimoolia) 1-/6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-2H-isokinolin-l-oni-2-yyli/-3-/N-bentsyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/-propaania 50 ml:ssa metanolia, lisätään 1 g palladium/hiiltä (30-prosenttista), minkä jälkeen siihen johdetaan huoneen lämpötilassa ja 5 ilmakehän paineessa 4 tuntia vetyä. Sen jälkeen, kun vedyn kulutus on lakannut, katalyytti erotetaan suodattamalla ja liuos haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös liuotetaan asetoniin ja hydrokloridi saostetaan lisäämällä eetteri-pitoista suolahappoa.
Saanto: 0,62 g (32 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 132 - 134°C.
Esimerkki 3 1-/4,4-dimetyyli-6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-2H-isokinolin-l-oni-2-yyli/-3-/N-metyyli-N- (2- (3,4-dimetoksi-feny^li) -etyyli) -sunino/-pro-paani-hydrokl_oridi______________________________ 63225 17 a. ) l-/3-hydroksi-4,4-dimetyyli-6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-2H-iso- kinolin-l-oni-2-yyli/-3-/N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)- amino/-ppopaani_____________ 0,49 g (13,0 millimoolia) natriumboorihydridiä lisätään 0°C:ssa liuokseen, joka sisältää 4,0 g (8,2 millimoolia) 1-/4,4-dimetyyli- 6,7-dimetoksi-l,3-diokso-(2H,4H)-isokinolin-2-yyli/-3-/N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/-propaania 100 ml:ssa dioksaania ja 20 ml:ssa vettä. Sekoitetaan huoneen lämpötilassa 8 tuntia ja tämän jälkeen lisätään 100 ml 2n suolahappoa. Uutetaan kloroformilla, kuivataan orgaaninen faasi natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä.
Saanto: 3,25 g (80 % teoreettisesta).
b. ) 1-/4,4-dimetyyli-6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-2H-isokinolin-l-oni- 2-yyli/-3-/N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/-propaani-hydrokloridi___ 3,25 g (6,7 millimoolia) l-/3-hydroksi-4,4-dimetyyli-6,7-dimetoksi- 3,4-dihydro-2H-isokinolin-l-oni-2-yyli/-3-/N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/-propaania liuotetaan 80 ml:aan jääetikkaa, liuokseen lisätään 2,3 g sinkkijauhetta ja kuumennetaan 4 tuntia refluksoiden. Sinkkijauhe erotetaan suodattamalla vielä kuuma liuos ja suodos haihdutetaan tyhjiössä kuiviin. Sen jälkeen jäännös liuotetaan kloroformiin ja kloroformifaasi ravistellaan natriumvetykarbonaatin kyllästetyn vesiliuoksen ja veden kanssa, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Raakatuote puhdistetaan kromatograafisesti piihappogeelillä (kloroformi/metanoli = 19:1). Hydrokloridi saadaan saostamalla eetteripitoisella suolahapolla.
Saanto: 2,2 g (70 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 70°C (hajoaa) ,
Rj-arvo (kloroformi/metanoli = 9/1) : 0,45.
1-/6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-2H-isokinolin-l-oni-2-yyli/-3-/N- metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/-propaani- hydrokloridi____
Esimerkki 4 18 63225 5,0 g (10,7 millimoolia) 1-/6,7-dimetoksi~3,4-dihydro-2H-isokinolin-l-oni-2-yyli/-3-/N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/-propaa-ni-hydrokloridia ja seosta, joka sisältää 1,38 g (30 millimoolia) muurahaishappoa ja 1,5 g (20 millimoolia) formaliinia, kuumennetaan 1 tunti 100°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos säädetään alkaliseksi lisäämällä 2n natriumhydroksidia, uutetaan kloroformilla ja yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä (kloroformi/metanoli = 50:1), pääjakeet haihdutetaan ja emäs saostetaan eetteripitoisella suolahapolla hydrokloridina.
Saanto: 2,7 g (52 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 178 - 179°C.
Esimerkki 5 1-/6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-2H-isokinolin-l-oni-2-yyli/-3-/N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/-propaani-hydrokloridi_________________ 0,5 g natriumhydridiä lisätään liuokseen, jossa on 3,0 g (14,5 millimoolia) 6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-2H-isokinolin-l-onia 100 ml:ssa dimetyyliformamidia, ja liuosta lämmitetään sen jälkeen 1 tunti 90°C:ssa. Tämän jälkeen lisätään tipottain 8,5 g (30 millimoolia) 1-/2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli-metyyliamino/-3-kloori-propaania liuotettuna 100 ml:aan dimetyyliformamidia ja kuumennetaan 7 tuntia 140°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen laimennetaan vedellä ja ravistellaan useita kertoja kloroformin kanssa. Orgaaniset faasit kuivataan ja haihdutetaan tyhjiössä kuiviin. Raakatuote puhdistetaan pylväs-kromatograafisesti piihappogeelillä. Hydrokloridi saaidaan saosta-malla eetteripitoisella suolahapolla.
Saanto: 0,62 g (10 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 178 - 179°C.
63225 1-/6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-2H-isokinolin-l-oni-2-yyli/-3-/N-(2- (3,4-dimetoksi-fenyyli) -etyyli-amino/-propaani-hydrokloridi_ 19
Esimerkki 6
Liuokseen, joka sisältää 4,2 g (15,9 millimoolia) 3-/6,7-dimetoksi- 3.4- dihydro-2H-isokinolin-l-oni-2-yyli/-propionialdehydiä ja 2,9 g (16 millimoolia) 3,4-dimetoksi-fenyyli-etyyliamiinia lOO ml:ssa etanolia, lisätään 0,3 g palladium/hiiltä (10-prosenttista) ja sen jälkeen siihen johdetaan 50°C lämpötilassa ja 5 ilmakehän paineessa 4 tuntia vetyä. Kun vedyn kulutus on lakannut, katalyytti erotetaan suodattamalla ja liuos haihdutetaan tyhjiössä. Hydro-kloridi saadaan saostamalla eetteripitoisella suolahapolla.
Saanto: 2,17 g (42 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 132 - 134°C.
Esimerkki 7 1-/6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-2H-isokinolin-l-oni-2-yyli/-3-/N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyy11)-etyyli)-amino/-propaani-hydrokloridi
Liuokseen, joka sisältää 2,6 g (10 millimoolia) 1-/6,7-dimetoksi- 3.4- dihydro-2H-isokinolin-l-oni-2-yyli/-3-amino-propaania ja 1,8 g (10 millimoolia) 2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-asetaldehydiä 100 ml:ssa etanolia, lisätään 0,5 g palladium/hiiltä (10-prosenttista) , minkä jälkeen siihen johdetaan 50°C lämpötilassa ja 5 ilmakehän paineessa 4 tunnin ajan vetyä. Kun vedyn kulutus on lakannut, katalyytti erotetaan suodattamalla ja liuos haihdutetaan tyhjiössä. Hydrokloridi saadaan saostamalla eetteripitoisella suolahapolla. Saanto: 1,0 g (22 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 132 - 134°C.
Esimerkki 8 1-/6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-2H-isokinolin-l-oni-2-yyli/-3-/N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/-propaani-hydrokloridi __ _______________________________ 20 63225 a) 1-/6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-2H-isokinolin-l-imino-2-yyli/- 3-/N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyy11)-etyyli)-amino/-propaani 6,7 g (25 millimoolia) 2-syano-4,5-dimetoksi-fenyylietyyli-bromidia ja 6,3 g (25 millimoolia) l-/N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyliamino/-3-amino-propaania kuumennetaan 6 tuntia refluksoiden 80 ml:ssa etanolia. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin poistetaan tyhjiössä ja raakatuote käytetään puhdistamatta reaktiovaiheessa 8b, R^-arvo (kloroformi/metanoli = 19/1) : 0,6.
b) 1-/6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-2H-isokinolin-l-oni-2-yyli/-3-/N- metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli-amino/-pcopaani-hydrokloridi__________________ 5,2 g (10,8 millimoolia) 1-/6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-2H-isokinolin- l-imino-2-yyli/-3-/N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/-propaania ja 10 g kaliumkarbonaattia kuumennetaan 8 tuntia refluksoiden seoksessa, jossa on 50 ml etanolia ja 80 ml vettä. Haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös kromatografoidaan piihappogee-lillä (kloroformi/metanoli = 50:1 - 30:1), pääjakeet haihdutetaan ja hydrokloridi saostetaan eetteripitoisella suolahapolla.
Saanto: 1,07 g (9 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 178 - 179°C.
Esimerkki 9 1-/6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-2H-isokinolin-l-oni-2-yyli/-3-/N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/propaani-hydrokloridi_
Seokseen, jossa on 6,3 g (25 millimoolia) l-/N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyliamino/-3-amino-propaania ja 7,0 g kalium-hydroksidia 100 ml:ssa asetonia, tiputetaan huoneen lämpötilassa liuos, jossa on 6,6 g (25 millimoolia) 2-(2-kloorietyyli)-4,5-dimetoksi-bentsoyylikloridia 20 ml:ssa asetonia. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta kuumennetaan 4 tuntia refluksoiden. Jäähdyttämisen jälkeen liukenemattomat ainekset erotetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan tyhjiössä. Raakatuote puhdistetaan kromatograafisesti piihappogeelillä (kloroformi/metanoli = 19/1). Hydrokloridi saostetaan eetteripitoisella suolahapolla.
Saanto: 2,6 g (22 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 178 - 179°C.
Esimerkki 10 1-/6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-2H-isokinolin-l-oni-2-yyli/-3-/N- metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/-propaani-hydro- kloridi _________ 21 63225 6,3 g (22,6 millimoolia) 1-/6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-2H-isokinolin-l-oni-2-yyli/-3-amino-propaania ja 4,6 g (23 millimoolia) 3,4-dimetoksi-fenyylietyylikloridia sekä 5,0 g kaliumkarbonaattia 100 ml:ssa klooribentseeniä kuumennetaan 5 tuntia refluksoiden. Jäähdyttämisen jälkeen liuos suodatetaan ja suodos haihdutetaan tyhjiössä. Raakatuote puhdistetaan kromatograafisesti piihappogee-lillä (kloroformi/metanoli = 19/1). Haihdutetut jakeet liuotetaan asetoniin ja hydrokloridi saostetaan lisäämällä eetteripitoista suolahappoa.
Saanto: 2,9 g (37 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 178 - 179°C.
Analogisesti edellisten esimerkkien kanssa valmistettiin seuraavat yhdisteet: 1-/6,7-etyleenidioksi-3,4-dihydro-2H-isokinolin-l-oni-2-yyli/-3-/N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli-amino/-propaani-hydro- kloridi R^-arvo: 0,40 (kloroformi/metanoli = 19/1) 1-/6,7-metyleenidioksi-3,4-dihydro-2H-isokinolin-l-oni-2-yyli/-3-/N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/propaani-hydrokloridi R^-arvo: 0,25 (kloroformi/metanoli = 19/1) 1-/6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-2H-isokinolin-l-oni-2-yyli/-2-/N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli-amino/-etaani-hydro-kloridi
Rf-arvo: 0,25 (kloroformi/metanoli = 19/1) 1-/6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-2H-isokinolin-l-oni-2-yyli/-2-/N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/-etaani-hydrokloridi R^-arvo: 0,15 (kloroformi/metanoli = 19/1) 22 63225 1-/6,7-dimetoksi-3f 4-dihydro-2H-isokinolin-l-oni-2-yyli/-3-/N-metyyli-N-(2-(4-metoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/-propaani-hydroklo-ridi
Rf-arvo: 0,30 (kloroformi)metanoli = 19/1) 1-/6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-2H-isokinolin-l-oni-2-yyli/-3-/N-metyyli-N- (2- (3-metoksi-fenyyli) -etyyli)-amino/-propaani-hydro-kloridi R^-arvo: 0,30 (kloroformi/metanoli = 19/1) 1-/6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-2H-isokinolinl-oni-2-yyli/-3-/N-metyyli-N-(2-(3,4-metyleenidioksi-fenyyli)-etyyli-amino/-propaani-hydrokloridi R^-arvo: 0,40 (kloroformi/metanoli = 19/1) 1-/4,4-dimetyyli-6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-2H-isokinolin-l-oni-2-yyli/-3-/N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/-propaani-hydrokloridi R^-arvo: 0,25 (kloroformi/metanoli = 19/1) 1-/4,4-dimetyyli-6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-2H-isokinolin-l-oni-2-yyli/-3-/N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/-propaani-hydrokloridi.
Rf-arvo: 0,20 (kloroformi/metanoli = 19/1)
Laskettu: C 62,20 H 7,63 N 5,58
Tulos: 62,80 7,95 5,31 1-/4,4-dimetyyli-6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-2H-isokinolin-l-oni-2-yyli/-2-/N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/-etaani-hydrokloridi R^-arvo: 0,40 (kloroformi)metanoli = 9/1) 1-/4,4-dimetyyli-6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-2H-isokinolin-l-oni-2-yyli/-2-/N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli-etyyli)-amino/-etaani-hydro-kloridi R^-arvo: 0,20 (kloroformi/metanoli = 9/1) 23 63225 1-/7,8-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahydro-5H-2-bentsatsepin-l-oni-2-yyli/- 3-/N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/-propaani-hydrokloridi
Rf-arvo: 0,20 (kloroformi/metanoli = 9/1) IR-spektri (kaliumbromidi): )C0, 1640 cm-^ 1-/7,8-dimetoksi-l, 2,3,4-tetrahydro-5H-2-bentsatsepin-l-oni-2-yyli/“ 3-/N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/-propaani-hydroklo-ridi R^-arvo: 0,10 (kloroformi)metanoli = 3/1)
Claims (10)
1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita isokinolin-1-oneja tai bentsatsepin-l-oneja, joiden kaava I on Rl *2 '** /~V7 m - <CH2>„ - N - CH - CH2-/ ^ R6 R® jossa Rj, R2, Rj ja R^, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomeja tai alkyy1iryhmiä, joissa on 1 - 3 hiiliatomia, R^ on alkoksiryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, on alkoksiryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia tai yhdessä ryhmän Rj kanssa metyleenidioksi- tai etyleenidioksiryhmä, R^ on vetyatomi tai alkoksiryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, Rg on alkoksiryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia tai yhdessä ryhmän R^ kanssa metyleenidioksi- tai etyleenidioksiryhmä, m on luku 1 tai 2 ja n on luku 2 tai 3, sekä niiden fysiologisesti sopivia happoadditiosuoloja epäorgaanisten ja orgaanisten emästen kanssa, tunnettu siitä, että a. ) yleiskaavan II mukainen yhdiste R3 R1 ro (n) . | 2 m (il) - <CH2)n - O jossa R^, R2, Rj, R4, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on poistuva ryhmä, kuten kloori-, bromi- tai jodiatomi, alkyylisulfonyy1ioksi- tai aryyliaulfonyylioksiryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan lii mukaisen fenyylietyyliamiinin kanssa 63225 25 Γ5 R H - N - CH - CHj -^ ^ *IJI* R6 _ RS jossa R5» Rg» Ry Ja Rq tarkoittavat samaa kuin edellä, tai tarkoittaa bentsyyliryhmää, tai b. ) yleiskaavan IV mukainen yhdiste R., R, ^2 (V"Y^><fCH2)m Il | (IV) - H R4 O jossa R^ R2, R3, r4 ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan V mukaisen alkyyliamiinin kanssa '5 _/~V7 Z - (CH0) -N - CH - CH0 \ . , (V) 2. i 2 Rg R8 jossa R^, Rg, R^, Rg ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on poistuva ryhmä, kuten kloori-, bromi- tai jodiatomi, alkyyli-sulfonyylioksi- tai aryylisulfonyylioksiryhmä, tai c. ) yleiskaavan VI mukainen aldehydi 26 63225 p Rl Ro 3(^Ύ>< ‘“2»« I I (vi) - (CH2>n-l - CH0 r4 T o jossa R2» R3# R^, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen asetaali saatetaan katalyyttisesti aktivoidun vedyn läsnäollessa reagoimaan yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa Is /—vR? H - N - CH - CH2 —{ 2 (III) R6 _ E8 jossa R,. - R„ tarkoittavat samaa kuin edellä, tai O o d.) yleiskaavan VII mukainen amiini R Rl R2 /r5 UAy'“' 'cV„-"xB <VII> R4 0 jossa r^, r^, R^, R^, R^, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan VIII mukaisen aralkyyliyhdisteen kanssa 2 * <jH * ™2 -(VIII) 27 63225 R7 R6 "* jossa R6, R7 ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on poistuva ryhmä# kuten kloori-, bromi- tai jodiatomi, alkyyli-sulfonyylioksi- tai aryylisulfonyylioksiryhmä, tai e. ) yleiskaavan IX mukainen yhdiste ^3 R \ - y 5 ___ R7 1 jrx l| N - (CH2)n - N - CH - CH2 -< (IX) n I v=i_A r8 R4 0 Rö jossa R3 ” R8 n tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on ryhmä, jonka kaava on R1 OH I 9 - C - (CH_) ,-CH- 2 m—i R2 tai ryhmä, jonka kaava on OH - C - (CH-) - 2 m R1 jolloin R^, R2 ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkistetään, tai f. ) yleiskaavan X mukainen aralkyyliyhdiste 28 63225 Ri R3 I D, C - <CH,)„ - Z ^ 2· (X) r eN r4 jossa R1 " ^4 ja ra tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on poistuva ryhmä, kuten kloori-, bromi- tai jodiatomi, alkyyli-sulfonyylioksi- tai aryylisulfonyylioksiryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan XI mukaisen amiinin kanssa R5 _ H2N - <CH2>„ * R - O* - CH2 -( ^ (χι) R6 R8 jossa R5 ” R8 n tar^oittavat samaa kuin edellä ja hydrolysoidaan saatu 1-imino-yhdiste, tai g.) yleiskaavan XII mukainen aralkyyliyhdiste Ϊ1 R3 I - ‘“a». - z 1 f, (XII) R CO - Y 4 jossa R1 - R4 ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, Z on poistuva ryhmä, kuten kloori-, bromi- tai jodiatomi, alkyyli-sulfonyylioksi- tai aryylisulfonyylioksiryhmä ja Y on poistuva ryhmä, kuten kloori-, bromi- tai jodiatomi, alkoksi-tai aryylioksiryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan XI mukaisen amiinin kanssa R5 63225 29 γ ίΓ^Κ1 Η2Ν - (CH2)n - N - CH - CH2 -Γ \\ (χι> *6 R8 jossa R5 " rq n tark°*ttavat samaa kuin edellä, tai h.) yleiskaavan XIV mukainen karbonyyliyhdiste r6 - co - ch2 - Γ (XIV) 8 jossa r, - R0 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen asetaali tai ketaa-o ti li saatetaan katalyyttisesti aktivoidun vedyn läsnäollessa reagoimaan yleiskaavan VII mukaisen amiinin kanssa Ri R2 (cH2^ m R5 N - (CH~) - N (VII) X 2n " H λ4 O jossa - R,_, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, ja mikäli menetelmillä a - h saadaan yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa Rj on bentsyyliryhmä, näistä poistetaan bentsyyliryhmä katalyyttisesti aktivoidun vedyn avulla, ja/tai haluttaessa jos saadaan yleiskaavan 1 mukainen yhdiste, jossa R5 merkitsee vetyatomia, tämä alkyloidaan ja/tai saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste muunnetaan fysiologisesti sopivaksi happoadditiosuolaksi epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla.
2. Patenttivaatimuksen la mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan liuottimessa ja lämpötiloissa välillä -50 ja 250°C, parhaiten kuitenkin käytetyn liuottimen lämpötilassa. 30 63225
3. Patenttivaatimuksen Ib ja Id mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan liuottimessa ja länqaötiloissa välillä 0 ja 150°C, parhaiten kuitenkin käytetyn liuottimen kiehu-mislämpötilassa.
4. Patenttivaatimuksen le ja lh mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pelkistävä aminointi suoritetaan liuottimessa ja lämpötiloissa välillä O ja 100°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 20 ja 80°C.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pelkistäminen suoritetaan 5 ilmakehän vetypaineessa ja palladium/ hiilen läsnäollessa.
6. Patenttivaatimuksen le mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan liuottimessa ja lämpötiloissa välillä 0 ja 150°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 25 ja 110°C, kehittyvällä tai katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä.
7. Patenttivaatimuksen lf ja lg mukainen menetelmä, tunne ttu siitä, että reaktio suoritetaan liuottimessa ja lämpötiloissa välillä 50 ja 150°C.
8. Patenttivaatimuksen la. Ib, Id, lf, lg, 2, 3 ja 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan happoa sitovan aineen ja/tai reaktiota nopeuttavan aineen läsnäollessa.
9. Patenttivaatimuksen lf, 7 ja 8 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että reaktion jälkeinen hydrolyysi suoritetaan emäksen läsnäollessa ja lämpötiloissa välillä 50°C ja käytetyn liuottimen kiehumislämpötila.
10. PateÄttivaatimuksen lg mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että eristetään in situ muodostunut kaavan XIII mukainen bentsamidi-johdannainen o R3 j 31 63225 ΛΝ/ “ la^m - A |[ r2 (xiii) „ CO - B R4 jossa R, - R ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, 1 4 toinen ryhmistä A ja B tarkoittaa samaa kuin Z tai Y patenttivaatimuksessa lg ja toinen ryhmistä A ja B tarkoittaa ryhmää, jonka kaava on R5 /-v r-7 - N - (CH0) - N - CH - CH- —< '> • 2 " l 2 \_ H Rc '- 8 D jolloin R^ - Rg ja n tarkoittavat samaa kuin edellä. 32 63225
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19762639718 DE2639718A1 (de) | 1976-09-03 | 1976-09-03 | Neue phenylaethylamine |
| DE2639718 | 1976-09-03 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI772262A FI772262A (fi) | 1978-03-04 |
| FI63225B FI63225B (fi) | 1983-01-31 |
| FI63225C true FI63225C (fi) | 1983-05-10 |
Family
ID=5987076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI772262A FI63225C (fi) | 1976-09-03 | 1977-07-22 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla isokinolin-1-oner eller bensazepin-1-oner |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4137318A (fi) |
| JP (1) | JPS6026107B2 (fi) |
| AT (1) | AT357536B (fi) |
| AU (1) | AU513325B2 (fi) |
| BE (1) | BE858383A (fi) |
| BG (1) | BG31377A3 (fi) |
| CA (1) | CA1086726A (fi) |
| CS (1) | CS197300B2 (fi) |
| DD (1) | DD132585A5 (fi) |
| DE (1) | DE2639718A1 (fi) |
| DK (1) | DK392877A (fi) |
| ES (8) | ES462006A1 (fi) |
| FI (1) | FI63225C (fi) |
| FR (1) | FR2363556A1 (fi) |
| GB (1) | GB1548844A (fi) |
| GR (1) | GR63605B (fi) |
| HK (1) | HK54082A (fi) |
| IE (1) | IE45674B1 (fi) |
| IL (1) | IL52867A (fi) |
| LU (1) | LU78066A1 (fi) |
| MY (1) | MY8300244A (fi) |
| NL (1) | NL7709678A (fi) |
| NO (1) | NO147986C (fi) |
| NZ (1) | NZ185081A (fi) |
| PH (1) | PH16512A (fi) |
| PL (3) | PL112814B1 (fi) |
| PT (1) | PT66987B (fi) |
| RO (1) | RO71931A (fi) |
| SE (1) | SE437515B (fi) |
| SG (1) | SG45082G (fi) |
| SU (3) | SU659081A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA775311B (fi) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4393210A (en) * | 1980-08-28 | 1983-07-12 | Seiyaku Co., Ltd. | 1(2H)-Isoquinolone compounds and acid addition salts thereof |
| US4473501A (en) * | 1981-05-04 | 1984-09-25 | G. D. Searle & Co. | Dihydro azino isoquinolines |
| DE3242599A1 (de) * | 1982-11-18 | 1984-05-24 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3119874A1 (de) * | 1981-05-19 | 1982-12-09 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" |
| US4490369A (en) * | 1981-05-19 | 1984-12-25 | Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use |
| DE3242345A1 (de) * | 1982-11-16 | 1984-05-17 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Verfahren zur herstellung von benzazepinderivaten |
| DE3343801A1 (de) * | 1983-12-03 | 1985-06-13 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue indolderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS61158603A (ja) * | 1984-12-29 | 1986-07-18 | 株式会社小糸製作所 | 自動車用ランプの反射鏡 |
| JPS6220402U (fi) * | 1985-07-22 | 1987-02-06 | ||
| US5175157A (en) * | 1985-11-27 | 1992-12-29 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Cyclic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and methods for preparing them |
| DE3717561A1 (de) * | 1987-05-25 | 1988-12-08 | Thomae Gmbh Dr K | Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3541811A1 (de) * | 1985-11-27 | 1987-06-04 | Thomae Gmbh Dr K | Neue cyclische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| GB8609331D0 (en) * | 1986-04-16 | 1986-05-21 | Pfizer Ltd | Anti-arrythmia agents |
| DE3631013A1 (de) * | 1986-09-12 | 1988-03-24 | Thomae Gmbh Dr K | Neue naphthylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3640641A1 (de) * | 1986-11-28 | 1988-07-14 | Thomae Gmbh Dr K | Neue heteroaromatische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3736866A1 (de) * | 1987-10-30 | 1989-05-11 | Thomae Gmbh Dr K | Mittel zur behandlung des bluthochdrucks und der herzinsuffizienz |
| JP2807577B2 (ja) * | 1990-06-15 | 1998-10-08 | エーザイ株式会社 | 環状アミド誘導体 |
| CN101250157B (zh) * | 2008-03-07 | 2012-03-28 | 西安交通大学 | 2-取代-3,4-二氢-1-异喹啉酮类合成方法及其制备心血管药物的用途 |
| FR2988720B1 (fr) * | 2012-03-27 | 2014-03-14 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3600394A (en) * | 1968-05-17 | 1971-08-17 | Searle & Co | 2-aminoalkyl-3-arylisocarbostyrils |
| SE368009B (fi) * | 1971-09-16 | 1974-06-17 | Kabi Ab | |
| AT330777B (de) * | 1973-09-08 | 1976-07-26 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung von neuen isochinolinderivaten und deren salzen |
| US4021558A (en) * | 1973-09-08 | 1977-05-03 | Boehringer Ingelheim Gmbh | 1,3-Dioxo-2-[(methoxyphenethyl-amino)-alkyl]-4,4-dimethyl-isoquinolines and salts thereof useful as hypotensive agents |
| CH605914A5 (fi) * | 1974-07-31 | 1978-10-13 | Ciba Geigy Ag |
-
1976
- 1976-09-03 DE DE19762639718 patent/DE2639718A1/de active Granted
-
1977
- 1977-03-29 PH PH20177A patent/PH16512A/en unknown
- 1977-07-22 FI FI772262A patent/FI63225C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-08-19 AT AT600477A patent/AT357536B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-22 US US05/826,853 patent/US4137318A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-08-29 BG BG7737254A patent/BG31377A3/xx unknown
- 1977-08-30 CS CS775664A patent/CS197300B2/cs unknown
- 1977-08-31 ES ES462006A patent/ES462006A1/es not_active Expired
- 1977-08-31 DD DD7700200828A patent/DD132585A5/xx unknown
- 1977-08-31 RO RO7791507A patent/RO71931A/ro unknown
- 1977-09-01 IL IL52867A patent/IL52867A/xx unknown
- 1977-09-01 PT PT66987A patent/PT66987B/pt unknown
- 1977-09-01 SE SE7709865A patent/SE437515B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-09-01 LU LU78066A patent/LU78066A1/xx unknown
- 1977-09-01 FR FR7726566A patent/FR2363556A1/fr active Granted
- 1977-09-02 AU AU28516/77A patent/AU513325B2/en not_active Expired
- 1977-09-02 CA CA286,009A patent/CA1086726A/en not_active Expired
- 1977-09-02 NO NO773038A patent/NO147986C/no unknown
- 1977-09-02 NL NL7709678A patent/NL7709678A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-09-02 GR GR54280A patent/GR63605B/el unknown
- 1977-09-02 NZ NZ185081A patent/NZ185081A/xx unknown
- 1977-09-02 ZA ZA00775311A patent/ZA775311B/xx unknown
- 1977-09-02 PL PL1977212691A patent/PL112814B1/pl unknown
- 1977-09-02 SU SU772517658A patent/SU659081A3/ru active
- 1977-09-02 DK DK392877A patent/DK392877A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-09-02 JP JP52105032A patent/JPS6026107B2/ja not_active Expired
- 1977-09-02 PL PL1977200630A patent/PL109757B1/pl unknown
- 1977-09-02 PL PL1977212692A patent/PL110397B1/pl unknown
- 1977-09-02 BE BE180664A patent/BE858383A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-09-02 GB GB36812/77A patent/GB1548844A/en not_active Expired
- 1977-09-21 IE IE1831/77A patent/IE45674B1/en unknown
- 1977-12-28 ES ES465525A patent/ES465525A1/es not_active Expired
- 1977-12-28 ES ES465529A patent/ES465529A1/es not_active Expired
- 1977-12-28 ES ES465527A patent/ES465527A1/es not_active Expired
- 1977-12-28 ES ES465523A patent/ES465523A1/es not_active Expired
- 1977-12-28 ES ES465528A patent/ES465528A1/es not_active Expired
- 1977-12-28 ES ES465524A patent/ES465524A1/es not_active Expired
- 1977-12-28 ES ES465526A patent/ES465526A1/es not_active Expired
-
1978
- 1978-05-05 SU SU782611303A patent/SU700061A3/ru active
- 1978-05-05 SU SU782611302A patent/SU688127A3/ru active
-
1982
- 1982-09-13 SG SG450/82A patent/SG45082G/en unknown
- 1982-12-22 HK HK540/82A patent/HK54082A/xx unknown
-
1983
- 1983-12-30 MY MY244/83A patent/MY8300244A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI63225C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla isokinolin-1-oner eller bensazepin-1-oner | |
| JP2637737B2 (ja) | 新規な薬剤 | |
| US4730042A (en) | Compounds 1 or 3-hydroxy-4-benzyl-6-methyl-7-(4-isopropylamino-butoxy)-1,3-dihydro[3,4-C]pyridine and 2-methyl-3-(4-isopropyl-aminobutoxy)-4-(1'-morphilinomethyl)-5-hydroxymethyl-6-benzyl pyridine, useful for treating cardiac arrhythmias | |
| FI74703B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma 3,1-bensoxazin-2-oner. | |
| US4673682A (en) | Isoquinoline derivatives, pharmaceutical formulations based on these compounds and the use thereof | |
| US3751416A (en) | 3-(2-(4-phenyl-1-piperazinyl)-ethyl)indolines | |
| EP0065295A1 (de) | Substituierte Tryptaminderivate von Thienyloxypropanolaminen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung | |
| CS196357B2 (en) | Process for preparing new basic substituted derivatives of xanthine | |
| JPH03120271A (ja) | 抗虚血活性を有するフェニルアルキルアミン誘導体 | |
| FI61694C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av substituerade arylalkylaminer med blodtrycket och hjaertslagfrekvensen saenkande verkan | |
| KR810001891B1 (ko) | 페닐 에틸 아민류의 제조방법 | |
| KR810001889B1 (ko) | 페닐에틸아민류의 제조방법 | |
| FI63025C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av blodtrycket och hjaertats slagfrekvens saenkande arylalkylaminer | |
| KR810001893B1 (ko) | 페닐에틸아민류의 제조방법 | |
| US3562280A (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines | |
| KR810001886B1 (ko) | 페닐 에틸 아민류의 제조방법 | |
| JPH01143833A (ja) | 抗がん剤 | |
| NZ206305A (en) | Benzazepine and benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| KR810001892B1 (ko) | 페닐 에틸 아민류의 제조방법 | |
| KR810001887B1 (ko) | 페닐에틸아민류의 제조방법 | |
| KR810001888B1 (ko) | 페닐에틸아민류의 제조방법 | |
| CH645628A5 (en) | Phenylethylamines | |
| KR810001890B1 (ko) | 페닐에틸아민류의 제조방법 | |
| KR800001288B1 (ko) | 치환된 아릴알킬아민의 제조방법 | |
| US4639453A (en) | Substituted 1-(4-amino-6,7-dialkoxyquinazolinyl)-4 cyclohexenyl derivatives of piperazine and homopiperazine, processes for their preparation and their use, formulations containing these compounds and intermediates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DR. KARL THOMAE GMBH |