DE3242345A1 - Verfahren zur herstellung von benzazepinderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von benzazepinderivaten

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DE3242345A1
DE3242345A1 DE19823242345 DE3242345A DE3242345A1 DE 3242345 A1 DE3242345 A1 DE 3242345A1 DE 19823242345 DE19823242345 DE 19823242345 DE 3242345 A DE3242345 A DE 3242345A DE 3242345 A1 DE3242345 A1 DE 3242345A1
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Manfred Dipl.-Chem. Dr. 7950 Biberach Reiffen
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Dr Karl Thomae GmbH
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von Benzazepinderivaten
  • In der europäischen Anmeldung 82 103 931.0, welche am 24.11.1982 unter der Publikationsnummer 0 065 229 veröffentlicht wird, werden u. a. Benzazepinderivate der allgemeinen Formel und deren Säureadditionssalze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, beschrieben, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine herzfrequenzsenkende Wirkung.
  • In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet E eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Ethylen-, n-Propylen- oder n-Butylengruppe, G eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Methylen- oder Ethylengruppe, R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Hydroxygruppen, Alkyl-, Alkoxy- oder Phenylalkoxygruppen, in denen der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder einer der Reste R1 oder R2 auch ein Wasserstoffatom oder R1 zusammen mit R2 eine Alkylendioxygruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff-oder Halogenatome, Hydroxygruppen, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomenr Trifluormethyl- oder Cyangruppen oder einer der Reste R3 oder R4 auch eine Nitrogruppe oder R3 zusammen mit R4 eine Alkylendioxygruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxyw, Amino-,.
  • Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Alkoxycarbonylamino- oder Bis(alkoxycarbonyl)aminogruppe, in denen der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder eine im Alkylteil durch eine Trifluormethylgruppe substituierte Methylamino- oder Ethylaminogruppe, und R6 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl-, Alkanoyl-oder Alkoxycarbonylgruppe, in denen der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen.
  • Für die bei der Definition der Reste R1 bis R6, E und G eingangs erwähnten Bedeutungen kommt beispielsweise für R1 die der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Benzyloxy-, 1 -Phenylethoxy-, 2-Phenylethoxy- oder 3-Phenylpropoxygruppe, für R2 die des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Benzyloxy-, 1-Phenylethoxy-, 2-Phenylethoxy-, 2-Phenylpropoxy- oder 3-Phenylpropoxygruppe, für R3 bzw. R4, die gleich oder verschieden sein können, die des Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatoms, der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Trifluormethyl- oder Cyangruppe oder für einen der Reste R3 oder R4 auch die der Nitrogruppe, für R5 die des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Amino-, Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Dipropylamino-, Methyl-ethylamino-, Ethylpropylamino-, Methyl-propylamino-, Formylamino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Methoxycarbonylamino-, Ethoxycarbonylamino-, Propoxycarbonylamino-, Isopropoxycarbonylamino-, Bis(ethoxy-carbonyl)amino- oder ß,ß,ß-Trifluorethylaminogruppe, für R6 die des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Benzyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, Allyl-, Buten-2-yl-, Buten-3-yl-, Pentenyl-, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl- oder Isopropoxycarbonylgruppe, für R1 zusammen mit R2 und/oder R3 zusammen mit R4 jeweils die der Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe, für E die der Ethylen-, n-Propylen-, n-Butylen-, 1-Methylethylen-, 2-Ethyl-ethylen-, 1-Propyl-ethylen-, 1-Methyln-propylen-, 2-Methyl-n-propylen-, 1-Ethyl-n-propylen-, 3-Ethyl-n-propylen-, 2-Propyl-n-propylen- oder 2-Methyln-butylengruppe und für G die der Methylen-, Ethyliden-, Propyliden-, n-Butyliden-, 2-Methyl-propyliden-, Ethylen-, 1 -Methyl-ethylen-, 2-Ethyl-ethylen-, 1-Propyl-ethylen- oder 2-Methyl-ethylengruppe in Betracht.
  • Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen E die Ethylen-, n-Propylen-, n-Butylen- oder 2-Methyl-n-propylengruppe, G die Ethylen- oder 1-Methyl-ethylengruppe, R1 eine Methyl-, Hydroxy-, Benzyloxy- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Hydroxy- oder Methoxygruppe oder R1 und R2 zusammen die Methylendioxygruppe, R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, Nitro-, Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R4 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Methoxy- oder Cyangruppe oder R3 und R4 zusammen die Methylendioxygruppe, R5 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Methoxy-, Amino-, Acetylamino-, Ethoxycarbonylamino-, Bis (ethoxycarbonyl) amino-, Dimethylamino- oder ß , ß , ß-Trifluorethylaminogruppe und R6 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Allyl- oder Benzylgruppe bedeuten, und deren Säureadditionssalze, insbesondere deren physiologisch vertägliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen E die n-Propylengruppe, G die Ethylengruppe, R1 die Methoxygruppe, R2 die Methoxygruppe oder R1 und R2 zusammen die Methylendioxygruppe, R3 die Methoxy- oder Trifluormethylgruppe, ein Chlor- oder Bromatom, R4 die Methoxygruppe, ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder R3 und R4 zusammen die Methylendioxygruppe, R5 ein Wasserstoffatom, eine Amino- oder Methoxygruppe und R6 ein Wasserstoffatom, die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder Allylgruppe bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren Erfindungsgemäß wurde nun gefunden, daß sich die Benzazepinderivate der allgemeinen Formel I auch nach folgenden Verfahren herstellen lassen: a) Oxidation eines Benzazepins der allgemeinen Formel in der R1 bis R6, E und G wie eingangs definiert sind Die Oxidation wird mit Ruthenium-tetroxid in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Chloroform/Wasser, Methvlenchlorid/Wasser oder Tetrachlorkohlenstoff/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 500C, durchgeführt. Die Umsetzung wird jedoch vorzugsweise in einem Zweiphasensystem wie Methylenchlorid/Wasser, Chloroform/Wasser oder Tetrachlorkohlenstoff/ Wasser mit einer katalytischen Menge an Rutheniumdioxid in Gegenwart eines geeigneten Oxidationsmittels wie Natriumperjodat, welches Rutheniumtetroxid in situ erzeugt, durchgeführt.
  • b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 in 7-Stellung steht: Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R1 bis R5, E und G wie eingangs definiert sind, R6, die für R6 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe wie eine Benzylgruppe oder eine Acylgruppe, z.B. die Acetyl-, Benzoyl-oder Xthoxycarbonylgruppe, und X eine für den Ringschluß geeignete Gruppe darstellt.
  • Für X kommt beispielsweise die Carboxy- oder Nitrilgruppe, eine Estergruppe wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Prooxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe, eine Thioestergruppe wie die Ethylthiocarbonyl-, Phenylthiocarbonyl-oder Pyridylthiocarbonylgruppe, eine Acyloxycarbonylgruppe wie die Acetoxycarbonyl- oder Trifluoracetylcarbonylgruppe oder eine Amidgruppe wie Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl- oder Phenylaminocarbonylgruppe in Betracht.
  • Die Umsetzung wird gegebenenfalls in Gegenwart einesgeeigneten Kondensationsmittels und gegebenenfalls in einem Druckgefäß in einem Lösungsmittel wie Xylol, Dimethylglykoläther, Tetralin oder Sulfolan bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 100 und 250°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 140 und 1800C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
  • Als geeignete Kondensationsmittel kommen beispielsweise N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid, Thionylchlorid, ein Phosphat wie Diethylchlorphosphonat oder Bis(O-nitrophenyl)-phenylphosphonat, ein Phosphoran wie (2,2,2-Trifluorethoxy)-triphenylphosphoran, ein N-Alkyl-pyridiniumsalz wie N-Methyl-2-chlorpyridinium-jodid oder N-Methyl-2-fluor-pyridinium-tosylat, N , N' -Dicyclohexyl-carbodiimid/4-Dimethylamino-pyridin, Chlorsulfonylisocyanat oder auch, wenn R6' kein Wasserstoffatom darstellt, N,N'-Carbonyldiimidazol in Betracht.
  • Desweiteren kann es von Vorteil sein, wenn gegebenenfalls vorhandene H0- oder NH2 -Gruppen während der Umsetzung durch Schutzgruppen, z.B. durch Acetyl-, Benzoyl-, Äthoxycarbonyl-oder Benzylgruppen, geschützt werden.
  • Bedeutet X in einer Verbindung der allgemeinen Formel III eine Nitril- oder Amidgruppe, so wird die Umsetzung bevorzugt in der Weise durchgeführt, daß eine entsprechende Verbindung mittels alkalischer oder saurer Hydrolyse, z.B. mittels Methanol/Salzsäure oder Äthanol/Natronlauge jeweils bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, in eine entsprechende Carboxyverbindung übergeführt wird, welche anschließend cyclisiert wird.
  • Die gegebenenfalls während der Umsetzung verwendeten Schutzreste werden anschließend wieder abgespalten, z.B. Acylreste vorzugsweise hydrolytisch in Gegenwart einer Säure oder Base bzw. Benzylreste vorzugsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle oder Platin.
  • Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich in ihre Säureadditionssalze, insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführen. Als Säuren kommen hierbei beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure in Betracht.
  • Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel III erhält man durch Chiormethylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R1, R2 und E wie eingangs definiert sind und Y eine geschützte Hydroxygruppe, z.B. die Acetoxy-, Benzoyloxy-oder 4-Nitrobenzoyloxygruppe, darstellt, weitere Umsetzung mit einem Alkalicyanid, Uberführung des Restes Y in eine geeignete Austrittsgruppe wie in die des Chlor-, Brom- oder Jodatoms, der Methylsulfonyloxy- oder 4-Methylphenylsulfonyloxygruppe und anschließende Umsetzung mit einem Amin der allgemeinen Formel in der R3 bis R6 und G wie eingangs definiert sind, und gegebenenfalls anschließende Hydrolyse und/oder Veresterung oder Amidierung.
  • Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel II erhält man durch Alkylierung eines entsprechend substituierten Benzazepinderivates (siehe europäische Anmeldung 82 103 931.0 vom 6. Mai 1982).
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 1-[7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-methyl-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino]-propan 0,22 g 1-[7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-3-yl]-3-[N-methyl-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino]-propan werden in 10 ml Methylenchlorid gelöst und zu einer Lösung von 0,5 g Natriumperjodat und 10 mg Rutheniumdioxid-monohydrat in 25 ml Methylenchlorid und 25 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt, die organische Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum ein geengt. Der erhaltene Rückstand wird über eine Dickschichtplatte (PSC-Fertigplatte der Firma E. Merck, Darmstadt, Kieselgel 60 F 254 + 366/mm) mit dem Laufmittel Methylenchlorid + 10 % Ethanol + 1 % ethanolischem Ammoniak gereinigt.
  • Ausbeute: 35 mg (15,3 % der Theorie), m/e = 456 Beispiel 2 1-[7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-methyl-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino]-propandihydrochlorid 0,1 g N-[3-[N'-Methyl-N'-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino]-propyl]-2-(2-hydroxycarbonylmethyl-4,5-dimethoxy-phenyl)-ethylamin-Natriumsalz werden in 5 ml Sulfolan 2 Stunden auf 200°C erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit 50 ml Wasser verdünnt und mehrmals mit je 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, 2 mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle/Bleicherde behandelt, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und mit etherischer Salzsäure fällt man das Dihydrochlorid.
  • Ausbeute: 80 mg (75,1 % der Theorie), Schmelzpunkt: 1360C (Zers.).
  • Beispiel 3 1-[7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-/-methyl-N- (2- (3, 4-dimethoxy-phenyl) -ethyl) -amino4-propan 0,1 g N-/3-/N'-Methyl-N'-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino/-propyl]-2-(2-hydroxycarbonylmethyl-4,5-dimethoxy-phenyl)-ethylamin-Natriumsalz werden 1,5 Stunden auf 1800C erhitzt. Die Schmelze wird abgekühlt, in Methylenchlorid gelöst und über eine Dickschichtplatte (PSC-Fertigplatte der Firma E. Merck, Darmstadt, Kieselgel 60 F 254 + 366 /mm) mit dem Laufmittel Methylenchlorid + 10 % Ethanol + 1 % ethanolischer Ammoniak gereinigt.
  • Ausbeute: 20 mg (21,9 % der Theorie) m/e = 456 Beispiel 4 1-[7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3- 9-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-aminof-propan 0,1 g N-[3-[N'-Methyl-N'-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino]-propyl]-2-(2-hydroxycarbonylmethyl-4,5-dimethoxy-phenyl)-ethylamin-Natriumsalz werden in 20 ml Xylol 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand über eine Dickschichtplatte (PSC-Fertigplatte der Firma E. Merck, Darmstadt, Kieselgel 60 I 254 + 366/ 2 mm) mit dem Laufmittel Methylenchlorid + 10 % Ethanol + 1 % ethanolischer Ammoniak gereinigt.
  • Ausbeute: 65 mg (71,2 % der Theorie), m/e = 456 Beispiel 5 1-[7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino]-propan 0,1 g N-[3-[N'-Methyl-N'-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino]-propyl]-2-(2-hydroxycarbonylmethyl-4,5-dimethoxy-phenyl)-ethylamin-Natriumsalz und 0,1 N,N'-Dicvclohexylcarbodiimid werden in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene N,N'-Dicyclohexylharnstoff wird nach Abkühlung im Eisbad abgesaugt, mit wenig Tetrahydrofuran nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das Produkt wird analog Beispiel 3 weiter gereinigt.
  • Ausbeute: 60 mg (65,7 % der Theorie), m/e = 456 Beispiel 6 1-[7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenS ethyl)-amino-propan 0,1 g N-[3-[N'-Methyl-N'-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino]-propyl]-2-(2-hydroxycarbonylmethyl-4,5-dimethoxy-phenyl)-ethylamin-Natriumsalz und 0,1 g N,N'-Carbonyldiimidazol werden in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnt mit 40 ml Essigester und schüttelt 2 mal mit 2n Natronlauge und 1 mal mit Wasser zur Entfernung des Imidazols aus, trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird analog Beispiel 3 weiter gereinigt.
  • Ausbeute: 55 mg (60,2 % der Theorie), m/e = 456 Beispiel 7 1-[7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-/Ñ-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-aminQJ-proDan 0,2 g N-/3-eN'-Methyl-N'-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino/-propyl]-2-(4,5-dimethoxy-2-methoxycarbonylmethyl-phenyl)-ethylamin werden 1,5 Stunden auf 1800C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird analog Beispiel 3 weiter gereinigt.
  • Ausbeute: 60 mg (32,1 % der Theorie), m/e = 456 Beispiel 8 1-[7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino]-propan 1,25 g N-L3-LN'-Methyl-N'-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-aminoU-propyl]-2-(4,5-dimethoxy-2-hydroxycarbonylmethyl-phenyl)-ethylamin werden in 100 ml Methanol gelöst und unter Rückfluß leitet man 8 Stunden Salzsäuregas ein. Anschließend werden weitere 18 Stunden unter Rückfluß gekocht, im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid/gesåttigter Natriumbicarbonatlösung aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand analog Beispiel 3 weiter gereinigt.
  • Ausbeute: 170 mg (14,9 % der Theorie), m/e = 456 Analog den Beispielen 1 bis 8 lassen sich folgende Verbindungen herstellen: 1-[7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl)-amino]-propan-hydrochlorid Schmelzpunkt: 175-177°C.
  • 1-/7s8-Methylendioxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-ben2azepin-2-on-3-yl/-3-/N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-aminoS-propan-hydrochlorid Schmelzpunkt: 210-2120C 1-[7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-LÑ-methyl-N-(2-(3,4-methylendioxy-phenyl)-ethyl)-amino/-propan-hydrochlorid Schmelzpunkt: 191-193°C.
  • 1-[7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino]-propan-hydrochlorid Schmelzpunkt: 152-154°C 1-[7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-LN-allyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-aminoS-propanhydrochlorid Schmelzpunkt: 153-1550C.
  • 1-[7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-propyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino]-propanhydrochlorid Schmelzpunkt: 80°C (Zers.).
  • 1-[7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino]-propan-dihydrochlorid Schmelzpunkt: 161 0C 1-L7-Hydroxy-8-benzyloxy-1;3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino]-propan Schmelzpunkt: 157-1580C.
  • 1-[7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl] 3-/N-methyl-N-(2-(3,4-dimethyl-phenyl)-ethyl)-amins -propandihydrochlorid Schmelzpunkt: 170-1720C 1-[7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino]-propandihydrochlorid Schmelzpunkt: 154-1570C.
  • 1-[7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(4-dimethylamino-phenyl)-ethyl)-amino]-propandihydrochlorid Schmelzpunkt: 193-1960C.
  • 1-[7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-LN-methyl-N-(2-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-ethyl)-amino/-propan IR-Spektrum (Methylenchlorid): 3410, 3510 cm-1 (NH2) (CO) 1610, 1520 2800 cm-1 (N-Alkyl) 2830 cm-1 (OCH3) W-Spektrum (Ethanol); #max: 241 nm (0,33) 285 nm (0,10) 310 nm (0,08) 1-[7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-/N-methyl-N-(2-(4-amino-3,5-dichlor-phenyl)-ethyl)-amino7-propan Schmelzpunkt: 94-1040C.
  • 1-[7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3- S-methyl-N-(2-(4-amino-3,5-dibrom-phenyl)-ethyl)-aminS -propan Schmelzpunkt: 108-1120C.
  • 1-[7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(4-amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-ethyl)-amino]-propan m/e = 463/465 (C24H31ClFN3O3; 463,99)

Claims (10)

  1. Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von Benzazepinderivaten der allgemeinen Formel in der E eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Ethylen-, n-Propylen- oder n-Butyengruppe, G eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Methylen- oder Ethylengruppe, R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Hydroxygruppen, Alkyl-, Alkoxy- oder Phenylalkoxygruppen, in denen der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder einer der Reste R1 oder R2 auch ein Wasserstoffatom oder R1 zusammen mit R2 eine Alkylendioxygruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxygruppen, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl- oder Cyangruppen oder einer der Reste R3 oder R4 auch eine Nitrogruppe oder R3 zusammen mit R4 eine Alkylendioxygruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Alkoxycarbonylamino- oder Bis (alkoxycarbonyl) aminogruppe, in denen der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder eine im Alkylteil durch eine Trifluormethylgruppe substituierte Methylamino- oder Ethylaminogruppe, und R6 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl-, Alkanoyl-oder Alkoxycarbonylgruppe, in denen der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, und von deren Säureadditionssalzen, insbesondere von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß a) ein Benzazepin der allgemeinen Formel in der R1 bis R6, E und G wie eingangs definiert sind, mit Rutheniumtetroxid in einem Lösungsmittel oxidiert wird oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R1 bis R5, E und G wie eingangs definiert sind, R6' die für R6 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder einen Schutz rest für eine Aminogruppe und X eine für den Ringschluß geeignete Gruppe darstellen, cyclisiert wird und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihr Säureadditionssalz, insbesondere in ihr physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure übergeführt wird.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch la, dadurch gekennzeichnet, daß das zur Oxidation verwendete Rhutheniumtetroxid im Reaktionsgemisch gebildet wird.
  3. 3. Verfahren nach den Ansprüchen 1a und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxidation bei Temperaturen zwischen 0 und 100 C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 500C, durchgeführt wird.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1b, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 100 und 2500C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 140 und 1800C, durchgeführt wird.
  5. 5. Verfahren nach den Ansprüchen 1b und 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
  6. 6. Verfahren nach den Ansprüchen 1b, 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt wird.
  7. 7. Verfahren nach den Ansprüchen 1b und 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß vorhandene OH- und NH2-Gruppen während der Umsetzung durch Schutzreste geschützt sind, welche anschließend wieder abgespalten werden.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Kondensationsmittel N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, Thionylchlorid, ein Phosphonat, Phosphoran oder N-Alkyl-pyridiniumsalz, N ,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/4-Dimethylaminopyridin, Chlorsulfonylisocyanat oder auch, wenn R6' kein Wasserstoffatom darstellt, N,N'-Carbonyl-diimidazol verwendet wird.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Schutzreste Acylgruppen verwendet werden, welche anschließend hydrolytisch abgespalten werden.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Schutzreste Benzylgruppen verwendet werden, welche anschließend hydrogenolytisch abgespalten werden.
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