DE2436744A1

DE2436744A1 - Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 1,4-benzodiazepin-2-onen

Info

Publication number: DE2436744A1
Application number: DE2436744A
Authority: DE
Inventors: Franjo Dr Ing Kajfez; Vitomir Dr Ing Sunjic
Original assignee: CRC Compagnie di Ricerca Chimica SpA
Current assignee: CRC Compagnie di Ricerca Chimica SpA
Priority date: 1973-07-30
Filing date: 1974-07-30
Publication date: 1975-02-27
Also published as: SE7510823L; JPS5041886A; IE39904L; GB1481219A; IL45289A0; IL45289A; AT337192B; FI227474A; ZA744635B; ES428675A1; NO742739L; SE7409708L; NL7410256A; AR202224A1; US4010153A; DK138798C; BE818047A; FR2239464B1; CH573928A5; DK138798B

Description

Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 1,4-Benzodiazepin-

2-onen

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven (chiralen) 1,4-Benzodiazepin-2-onen mit (S)- oder (R)-Konfiguration in 3-Stellung der allgemeinen Formel (I):

welche in der 3-Stellung ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen, worin bedeuten:

R₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, z.B. ein Chlor- oder Bromatom oder ein Alkoxyrest mit in vorteilhafter Weise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

R- ein n- oder iso-niederer Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen in der Kette, ein Benzyl-, p-Hydroxybenzyl- oder 3'-Methylenindolylrest und

R₃ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, z.B. ein Chlor- oder Bromatom.

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Das Verfahren der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II):

R.

worin IL und R, die angegebene Bedeutung haben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III):

HaIOC

H.HaIH₂N

worin R₂ die angegebene Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom, z.B. ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, umsetzt. '

Bei Durchführung des Verfahrens 'der Erfindung entstehen intermediär Verbindungen der allgemeinen Formel (IV):

HHaI

50 9 Pn'i /1 1 ,;?

in der R., R, und R_ die angegebene Bedeutung haben.

Dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 1 ,4-Benzodiazepin-2-onen, die bereits in der deutschen Patentanmeldung DT-OS 1 IM 526 und den schweizerischen Patentanmeldungen No. 3868/71 und 1143.5/72 beschrieben werden, liegen folgende Erkenntnisse zugrunde:

Säurechlorid-hydrochloride der optisch aktiven α-Aminosäuren sind unter den Reaktionsbedingungen zur Herstellung von IV optisch stabile Substanzen. Der Chlorwasserstoff im Reaktionsgemisch ist entweder an die Aminogruppe der α-Aminosäure gebunden (da diese pKa-Werte zwischen 9 und 10 besitzen) oder frei, da die 2-Aminogruppe in Benzophenonen einen vinilogen Amidcharakter besitzt und dadurch sehr schwach basische Eigenschaften äußert.

Die Zyklisierung der Intermediärverbindungen der Formel IV erfolgt ohne Isolierung der freien Base im homogenen Gemisch von Wasser und einem organischen Lösungsmittel, oder in einem unpolaren organischen Lösungsmittel. Nach den älteren Verfahren (Schweizer-Patentanmeldungen No. 3868/71 und No. 11435/72 und deutsche Patentanmeldung 2 IM 526) geht man von den geschützten α-Aminosäuren aus, während nach dem neuen Verfahren unmittelbar Säurehalogenide von freien α-Aminosäuren in Form von Salzen mit * Halogenwasserstoffsäuren als Reaktionsteilnehmer verwendet werden.

Die erhaltenen Verbindungen stellen wertvolle Arzneimittel dar, z.B. für die Therapie von verschiedenen psychischen Krankheiten und lassen sich z.B. als myorelaxierende und tranquiIizierende Mittel verwenden. Als besonders aktiv haben sich (S)-Formen von Verbindungen der allgemeinen Formel I erwiesen, welche in ihren pharmakologischen Wirkungen die entsprechenden (R)-Formen stark übersteigen.

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Zur Durchführung des Verfahrens der Erfindung können übliche bekannte, mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel bzw. unpolare organische Lösungsmittel verwendet werden. Genannt seinen beispielsweise halogenierteKohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid und Tetrachlorkohlenstoff oder auch Tetrahydrofuran. Die Umsetzung der Reaktionskomponenten erfolgt in vorteilhafter Weise bei Raumtemperatur oder etwas darüber oder darunter liegenden Temperaturen, z.B. bei Temperaturen von 15 bis 30⁰C. Die Reaktionsdauer,kann verschieden sein und z.B. 15 bis 50 Stunden betragen. Zweckmäßig wird die Reaktionsmischung gerührt. Die Reaktionskomponenten können in molaren Verhältnissen verwendet werden. Jedoch kann auch eine der Reaktionskomponenten in einen molaren Überschuß eingesetzt werden.

Die folgenden Beispiele, welche keineswegs eine Begrenzung dieser Erfindung darstellen, sollen die Erfindung näher veranschaulichen.

Beispiel 1

In 100 ml Tetrachlorkohlenstoff, der vorher mit Calciumchlorid getrocknet wurde, wurden 4,45 g (5OmMoI) L-Alanin und 20,7 g (100 mMol) Phosphorpentachlorid eingeschlämmt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde dann 40 Stunden bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt. Nach Beendigung der Reaktion fiel eine weiße, dicke Suspension aus. Diese wurde filtriert, der Niederschlag mit 3 χ 30 ml Tetrachlorkohlenstoff gewaschen und danach,, ohne Trocknung, schnell in eine Lösung von 12,1 g 2-Amino-5-chlor-benzophenon in 200 ml Methylenchiοrid gegeben. Die Umsetzung erfolgte während 20 Stunden bei Raumtemperatur unter RuhTea. Anschließend wurden der braunroten Lösung 100 ml Wasser zugesetzt und in einem Tropftrichter mit ISIiger iNatriumlauge 3m£ pH S bis 9,5 gebracht, Die organische Phase wurde abgetrennt αιώ. -li® ¥äSrige Schicht mit 2 χ 50 ml Methylenchlorid ausgeschüto Die 'organisches Extrakte wurden vereint, mit Calciumchlorid

getrocknet

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und auf etwa 100 ml eingeengt. Die erhaltene Lösung wurde 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und mit 2 χ 100 ml HCl (1:1) und 2 χ 100 ml Wasser gewaschen. Dadurch ging das entstandene 1,4-Benzodiazepin-2-on vollständig in die Wasserphase über, während das 2-Amino-5-chlor-benzophenon in der organischen Phase verblieb. Die organische Phase wurde eingedampft und durch Umkristallisation ais 80 Hgen Äthanol wurden 4,43 g des Ausgangsmaterials zurückgewonnen. Die saure wäßrige Phase wurde unter Kühlung auf einen pH-Wert von 8 bis 8,5 gebracht. Das ausgefallene Rohprodukt wurde abgesaugt und getrocknet. Die Ausbeute betrug 5,07 g (46,H der Theorie, bzw. 73% der Theorie, berechnetauf das verbrauchte Ausgangsmaterial). Das Rohprodukt wurde in 30 ml warmem Aceton gelöst. Die ungelösten Stoffe wurden abfiltriert. Danach wurden langsam 20 ml warmes Wasser zugesetzt. Beim Abkühlen kristallisierte 3-(S)-M@thyl-7-chlor-5-phenyl-1,2-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in Form von langen Prismen aus. Der Schmelzpunkt lag bei 200 bis 2O3°C (Kristallveränderungen bei 170 bis 180⁰C), f*7_S78 * 207° (c » 1,42 CHCl₃).

Beispiel 2

In 80 ml Tetrachlorkohlenstoff wurden 1,65 g (10 mMol) L-Phenylalanin mit 5,2 g (25 mMol) Phosphorpentachlorid in das Säurechlorid-hydrochlorid in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, überführt. Das rohe Säurechlorid-hydrochlorid wurde abgesaugt, mit 3 χ 20 ml Methylenchlorid gewaschen und in eine Lösung von 1,85 g (2,0)mMol) 2-Amino-5-chlor-benzophenon in 120 ml Methylenchlorid gegeben. Die Reaktionslösung wurde unter Feuchtigkeitsausschuß 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurden 80 ml Wasser zugesetzt und das zweiphasige System unter intensivem Rühren auf einen pH-Wert von 9 gebracht. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit 2 χ 50 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organischen Extrakte wurden vereingt, getrocknet (CaCl₂), zu 50 ml eingeengt und dann 2 Stun-

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den unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde mit 3 χ 50 ml HCl (1:1) und J χ 50 ml Wasser gewaschen. Die wäßrigen Extrakte wurden vereingt, mit Lauge auf pH 8 gebracht und mit 3 χ 100 ml Äther ausgeschüttelt. Die ätherische Phase enthielt 3-(S)-Benzyl-7-chlor-5-phenyl-1_t2-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, welches nach dem Trocknen, Eindampfen und Umkristallisieren aus Cyclohexan erhalten wurde. Die Ausbeute betrug 1,04 g,Schmelzpunkt 107 bis 110⁰C. L\7_S78 + 50,4° (c - 0,65, CHCl₃).

Beispiel 3

Aus 17,5 g (0,15 fflMol) L-Valin wurde das entsprechende Chloridhydrochlorid in 500 ml Methylenchlorid durch Umsetzung mit 62 g Phosphorpentachlorid während 48 Stunden hergestellt. Das abgesaugte und mit Methylenchlorid gewaschene Produkt wurde sofort für die Kondensation mit 28,7 g (120 mMol) 2-Amino-5-chlor-benzophenon in 1 Liter Methylenchlorid eingesetzt. Nach 24 stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde der Überschuß an α-Aminosäure durch Ausschütteln mit verdünnter Lauge bei pH 9 beseitigt. Die organische Phase wurde getrocknet und 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsprodukt wurde von 2-Amino-5-chlor-benzor phenon durch Ausschütteln mit 3 χ 200 ml HCl (1:1) getrennt. Die wäßrige Phase wurde auf einen pH-Wert von 8 gebracht und mit 3 χ 100 ml Äther ausgeschüttelt. Der ätherische Extrakt wurde getrocknet (Na₂SOj), zur Trockene eingedampft und das rohe 3-(S)-Isopropyl-7-chlor-5-phenyl-1,2-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on aus Petroläther (40 bis 60°) umkristallisiert. Die Ausbeute lag bei 20,5 g, Schmelzpunkt 190 bis 193⁰C. ^"α.7₅₇₈ ⁺ 1*⁵° (c » 0,885, CHCl₃).

Beispiel 4

Ausgehend von 18,1 g (100 mMol) L-Tyrosin wurde das Säurechloridhydrochlorid in 500 al Methylenchlorid durch Umsetzung mit 41,5 g (200 mMol) Phosphorpentachlorid hergestellt. Das Säurechlorid-hydrochlorid wurde mit 19,1*g (90 mMol) 2-Amino-S-chlor-

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benzophenon in 400 ml Methylenchlorid innerhalb von 30 Stunden umgesetzt. Die Isolierung des rohen Reaktionsproduktes erfolgte analog wie in den Beispielen 2 und 3 beschrieben. Es wurden 14,2 g 3-(S)-p-Hydroxybenzy1-7-chlor-5-pheny1-1,2-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 142 bis 144⁰C. ^"a7 (c ■ 0,774, CHCl₃) erhalten.

Beispiel 5

Aus 10,2 g (50 mMol) L-Tryptophan wurde das Säurechlorid-hydrochlorid durch Umsetzung mit 20,8 g (100 mMol) Phosphorpentachlorid in 300 ml trockenem, frischdestilliertem Chloroform hergestellt. Das abgesaugte Reaktionsprodukt wurde zu einer Lösung von 13,8 g (6OmMoI) 2-AminQ-5-chlor-benzophenon in 200 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Umsetzung erfolgte.während 48 Stunden unter Rühren bei Zimmertemperatur. Die Isolierung des Reaktionsproduktes erfolgte wie in den Beispielen 2 und 3 beschrieben. Man erhielt 3-(S)-(3'-Indolyl)-methyl-7-chlor-5-pheny1-1,2-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, Schmelzpunkt 148 bis 1SO⁰C (aus Äther). /ä_7₅₇₈ + 41,8° (c - 1,00,.CHCl₃) ο

Beispiel 6

Nach dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren wurde aus L-Alanin (2„23 g_s 25 mMol) und 10,35 g (SO mMol) Phosphorpentachlorid in 60 ml Tetrachlorkohlenstoff L-Alanylchlorid-hydrochlorid hergestellt. Das Reaktionsprodukt wurde zu einer Lösung von 7,02 g (25 mMol) 2-Amiao=-2" _s5-dichlor»benzophenon la 120 ml Methylenchlorid zugegeben» Die Umsetzung erfolgte innerhalb von 48 Stunden bei Raumtemperatur und Feuchtigkeitsausschluß unter Rühren. Anschließend wurdea 80 ml Wasser zugesetzt rad im einem Tropftrichter mit 15ligem NaOH auf pH 9 gebrachte Di© organisch© Phase wurde abgetrennt.und di© wäßrig® Schicht mit 2 χ SO al Methyleachlorid ausgeschüttelt. Di© organischem Extrakt© irardem vsreingt, getrocknet, zu 80 bis 100 ml ©iagsemgt «ad dsna «at©r Rückfluß 5 Stunden «rwärkt. Die abgekühlt© Lösuag uurd© mit 2 ic SO ml HCl (1;1) und dann mit 2 χ 100 ml Wasser gewaschssu Die saure wäßrige Phase wurde umter Küh-

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lung auf einen pH-Wert von 8 gebracht* Das ausgefallene rohe Reaktionsprodukt wurde abgesaugt und getrocknet. Es wurden ca. 2,5 g Reaktionsprodukt mit einem Schmelzpunkt von 165 bis 170⁰C, nach Umkristallisation aus Aceton-Wasser, Schmelzpunkt 172 bis 173⁰C, /"V₅₇₈ - 65,7° (c - 1,730 in MeOH) erhalten.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung von ptisch aktiven 1,4-Benzodiazepin-2-onen mit (S)- oder (R)-Konfiguration in 3-Stellung der allgemeinen Formel

worin bedeuten:

ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Alkoxyrest;

ein n- oder iso-niederer Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen in der Kette, ein Benzyl-, p-Hydroxybenzyl- oder 3'-Methylenindolylrest und

ein Wasserstoff- oder Halogenatom,

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

'NH,

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4ο

worin R^ und R₃ die angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HaIOC

(III)

er

HHaLH₂N'

worin R₂ die angegebene Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom bedeutet, umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Reaktion intermediär die Verbindungen der allgemeinen Formel IV eintritt H ₀

,.HHaISH

R.

welche im homogenen Gemisch von Wasser und einem organischen Lösungsmittel oder in einem unpolaren organischen Lösungsmittel zu der Verbindung der Formel I zyklisiert.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, zur Herstellung der pharmakologisch aktiven Verbindungen:

y-Ch.lor-S-phenyl-S-2-on,

;- (S)-1,2-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-

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-1,2-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

7-Chlor-5-phenyl-3-iso-propyl-(S)-1,2-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

y-Chlor-S-phenyl-S-para'-hydroxybenzyl-CSJ-i,2-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

7-Chlor-S-phenyl-3-(3^l-indolylmethyl)-(S)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

7-Chlor-S-(ortho«-chlorphenyl)-3-methyl-(S)-1,2-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

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