DE2137339C2 - Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4-hydroxypteridinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4-hydroxypteridinen

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Description

gegebenenfalls nach seiner Isolierung und Reinigung einer reduktiven Cyclisierung unterwirft, wobei in den obigen allgemeinen Formeln II, III und IV Z die oben genannte Bedeutung hat.
10
Diese Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die Verbindung 2-Amlno-4-hydroxy-6-hydroxymethyl-7,7-dimethyl-7,8-dihydΓopteridin der nachstehenden Formel
OH
H2N
Ihre Tautomeren und pharmazeutisch verträglichen Salze sind Gegenstand der deutschen Patentanmeldung P 20 03 859.9. Diese Verbindungen haben bakteriostatlsche Wirksamkeit und sind besonders gegen Cl. perfringens und Derm, dermatonomous wirksam. Diese Verbindung wird gemäß der genannten Patentanmeldung dadurch hergestellt, daß man das Semlcarbazon des 3-Amino-l-hydroxy O-methylbutan^-ons mit 2-Amino-4-chlor-6-hydroxy-5-nltropyrimidln umsetzt, das erhaltene Semlcarbazon-zum Keton hydrolysiert und dieses einer reduktiven Cyclisierung unterwirft. Aus J. Chem. Soc. (1951), 1497 bis 1500, Ist zur Herstellung von in 7-Steilung unsubstltulerten Pterldlnen auf analoge Welse die Verwendung des Semicarbazone des entsprechenden Ketons bekannt.
Die Verbindung der nachfolgenden Formel
OH
H2N
Ist bekannt und wurde bisher nach dem von Pfleiderer und Zondler, Chem. Ber. 1966, 99, 3008, beschriebenen Verfahren hergestellt, bei dem man 3-Amino-3-methylbutan-2-on-hydroJDdld mit 2-Amlno-4-chloΓ-6-hydroxy-5-nitropyrimldln umsetzt und das so erhaltene Produkt reduktiv cyclisiert. Jedoch ist die Herstellung des Aminoketons schwierig, da hierbei ein unerwünschtes und unter Umständen explosives AzId als Zwischenprodukt entsteht. Außerdem geht das Aminoketon eine Selbstkondensation ein, so daß eine Reihe von Nebenprodukten gebildet und das gewünschte Pteridln nur in geringer Ausbeute erhalten wird.
Es war die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung der genannten und weiterer Pteridine der allgemeinen Formel I
OH
H2N
(T)
30
35
40
45
60
f>5
in der Z eine Niedrigalkylgruppe oder eine Hydroxyrrsthylgruppe bedeutet, zu schaffen, das erheblich verbesserte Ausbeuten liefert als die bisher angewandten Arbeitswelsen.
Diese Aufgabe wurde durch das erfindungsgemäße Verfahren gelöst.
Die Bezeichnung »Nledrigalkylgruppe«, wie sie in der Beschreibung und dem Anspruch verwendet wird, bedeutet eine geradkettige oder verzwUgtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Die erfindungsgemäße Anwendung der in Form der OxiTie geschützten Ausgangsverbindungen ermöglicht die direkte Cyclisierung des Pyrtoidln-Oxim-Zwischenprodukts der allgemeinen Formel III (ein Verfahren, das bei der Anwendung des entsprechenden Semicarbazons nicht durchführbar ist) unter Bildung des Pteridins der allgemeinen Formel I mit einer Ausbeute von annähernd 100% (vgl. Beispiel 1, Ziffer 5 b). Damit ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäße Verfahrensweise zu einer überraschenden Ausbeutesteigerung führt, die der Fachmann rieht erwarten konnte.
Auch das zweistufige Verfahren, ausgehend von dem Oxim der allgemeinen Formel III über die Verbindung der allgemeinen Formel II zu dem gewünschten Pteridin der allgemeinen Formel I liefert überraschend gute Ausbeuten, wenngleich diese Verfahrensweise eine Stufe mehr erforderlich macht (vgl. Beispiel 1, Ziffern 4, 5 a sowie Beispiel 2, Ziffern 4, 5 a).
Noch ein weiterer vorteilhafter Effekt ergibt sich im Hinblick auf die erfindungsgemäße Verwendung der Oxime gegenüber den Semicarbazonen dadurch, daß die Oxime auf dem einfachen Weg der Nitrosohalogenierung von Alkenen ohne weiteres zugänglich sind. Diese Verfahrensweise ist wesentlich kürzer und bequemer als die bisherigen Herstellungsmethoden und liefert das Oxim durch spontane Umlagerung der Nitrosoderivate, so daß es nicht erforderlich 1st, zunächst vias Keton zu bilden.
Da für die pharmazeutische Verwendung der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Pteridine erhebliche Reinheitsanforderungen bestehen, ist es zweifellos erwünscht, die Anzahl der Syntheseschritte zu vermindern und damit die Möglichkeit der Einführung von unerwünschten Nebenprodukten und Verunreinigungen. Da dies durch das erfindungsgemäße Verfahren gelingt, wird es auch möglich, auf eine Anzahl von Reinigungsschritten bei den Zwischenprodukten zu verzichten, die bei den Verfahren nach dem Stande der Technik angewandt werden mußten.
Das nachfolgende Reaktionsschema dient zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens, nach welchem die Pteridine der allgemeinen Formel I erhalten werden:
H3C H
NH3 + Hal —C-C-X
I I
H3C NO
(V)
H3C /
H2NOH + H2N-C-C-Y
I Il
H3C O
OH
H3C
H2N-C-C-Z +
H3C NOH H2N'
(IV)
NO2
Hai
OH
OH
H2N
NO2
H3C N—C—C—Z
I I Il
H H3C NOH
Red. Cyclisierung
(HD
Hydrolyse
H2N
NO2
H3C
Red. Cyclisierung
(Π)
N—C—C—Z
I I Il
H H3C O
Die Verbindungen der Formel 111 sind neu. Die der Formel IV sind ebenfalls neu, ausgenommen solche Verbindungen, worin Z eine Methylgruppe ist.
Die Umwandlung der Verbindung III in Verbindung I wird In der Praxis am zweckmäßigsten In der Weise durchgeführt, daß man die Verbindung III einer reduktlven Cyclisierung unterwirft. Dies kann unter Verwendung von Reduktionsmitteln erreicht werden, welche die Nitrogruppe reduzieren, ohne andere Teile des Moleküls anzugreifen. Beispielsweise kann dies leicht durch katalytisch^ Hydrierung erfolgen, wobei man Katalysatoren, wie Palladium-auf-Kohle, Platin oder Raney-Nlckel verwendet. Jedoch wird die Reduktion mit Natrlumdlthlonlt besonders bevorzugt. Dieses zuletzt erwähnte Reagens Ist billig, bewirkt eine schnelle Reaktion und benötigt Im Gegensatz zu den anderen Reagentien keine Wasserstoffquelle. Die reduktive Cyclisierung kann unter verschiedenartigen Bedingungen durchgeführt werden, wobei der für das Medium erforderliche pH-Wert von der Auswahl des Reduktionsmittels abhängig ist. Zur Reduktion mit Natriumdlthionlt und ebenso auch zur Hydrierung unter Verwendung von Raney-Nlckel wird ein alkalisches Medium bevorzugt.
Ein weiteres Verfahren, die oben erwähnte reduktive Cyclisierung zur Hersteilung der Verbindung I durchzuführen, besteht In der Isolierung des Ketonzwlschenprodukts der Formel II (das nach dem Fachmann bekannten Verfahren, beispielsweise durch Umkristallisieren gereinigt werden kann) nach Hydrolyse der Verbindung III mit einer Säure, vorzugsweise einer mäßig starken Säure. Die Säure kann beispielsweise eine organische Säure, wie Trifluoresslg- oder Benzolsulfonsäure, oder eine Mineralsäure, insbesondere eine verdünnte Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, sein. Die Verbindung II wird dann reduktiv zu der Verbindung I, wie vorstehend für die Verbindung III beschrieben, cycllslert, wobei diese Reaktion wahrscheinlich über das Dlamlnopyrimidin-Zwlschenprodukt erfolgt.
Das neue Pyrimidlnketoxlm III wird erhalten, wenn man die Verbindung der Formel IV oder ein Salz derselben mit dem leicht verfügbaren 2-Amino-4-halogen-6-hydroxy-5-nitropyrimld!n umsetzt. Der Halogensubstltuent ist ein Brom-, Jod- oder Fluoratom, und Insbesondere ein Chloratom, und ein Säureadditionssalz der Verbindung IV kann geeigneterweise ein Hydrohalogenid vorzugsweise das Hydrochlorld sein. Die Reaktion wird wünschenswerterweise In Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie einer schwachen Base, belsplels- 2S weise Natriumcarbonat, Natriumacetat, oder insbesondere eines tertiären Amins, wie Triäthylamin, durchgeführt.
Diese Verbindung IV oder ein Salz derselben kann dadurch hergestellt werden, daß man ein Nitrosohalogenid der Forme! V, aus praktischen Gründen Insbesondere das Chlorid, mit Ammoniaklösung umsetzt. Zweckmäßigerweise wird Ammoniakgas durch das Reaktionslösungsmittel geperlt, das ein Alkanol, wie z. B. Methanol, sein kann, wodurch eine Ausfällung während des Verfahrens verhlnden werden kann. Die Verbindung V kann ihrerseits durch Addition eines geeigneten Nitrosylhalogenide, zum Beispiel Nitrosylchlorld, an die Doppelbindung eines an der CH2-Gruppe entsprechend substituierten Isobutens hergestellt werden.
Die Zwischenprodukte der Formel V sind neue Verbindungen, ausgenommen, wenn X eine Methylgruppe ist.
Die Verbindung der Formel IV oder deren Salz kann ebenso aus dem entsprechenden Keton der Formel VI, oder dessen Salz, worin Y eine Niedrlgalkylgruppe ist, durch Reaktion mit Hydroxylamin, oder einem Säuresalz desselben, hergestellt werden. Vorteilhafterwelse ist wenigstens ein Äquivalent Natriumacetat, Natriumcarbonat oder Triäthylamin vorhanden, um als säurebindendes Mittel zu wirken.
Die Verbindung VI kann beispielsweise durch Kondensation von Nitropropan mit einem geeigneten Aldehyd in Gegenwart eines stark basischen Katalysators unter Einführung einer Hydroxygruppe zur entsprechenden Nltroverbindung, katalytischer Hydrierung der Nitrogruppe zur Aminogruppe, Maskleren der Aminognippe, Oxidation der Hydroxygruppe zur Ketogruppe und Abspalten der schützenden Gruppe, erhalten werden.
Dia nachfolgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Die Temperaturen sind In °C angegeben.
Beispiel 1
2-Amino-4-hydroxy-6-hydΓoxymiethyl-7,7-dimethyl-7,8-dihydropteΓidin
La) 3-Chlor-3-methyI-2-nitrosobutan-l-ol (V) (X = CH2OH)
3,3-DlmethyIallylaIkohoI (50 ml), iso-Amylnitrit (70 ml) und Eisessig (100 mi) wurden in einer Eis-Kochsalz-Mischung gekühlt und mit eiskalter konzentrierter Salzsäure (40 ml), die tropfenweise unter Rühren zugegeben wurde, behandelt/ Eisessig (40 ml) wurde langsam unter Einhaltung einer Temperatur von 0° bis 5° zugegeben. Gegen Ende der Zugabe fiel ein weißer Feststoff aus. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 0° und weitere 30 Minuten lang gerührt und 15 Minuten mit einer Aceton-Kohlensäure-Mlschung gekühlt. Das Produkt wurde durch einen großen vorgekühlten Büchner-Trichter filtriert und mit wenig kaltem Benzol gewaschen und getrocknet. Umkristallisatlon aus Dioxan ergab das gewünschte Nitrosobutanol in Form farbloser Nadeln (19 g); Schmelzpunkt 119°.
1. b) S-Chlor-S-methyl^-nitroso-l-butylacetat (V) (X = CH2O · CO · CH3)
3,3-DlmethylalIylacetat (25 ml), iso-Amylnltrit (45 ml) und Eisessig (65 ml) wurden in einer Els-Kochsalz- Mischung gekühlt. Ein eiskaltes Genlisch von konzentrierter Salzsaure (20 ml) und Eisessig (20 ml) wurde allmählich unter Rühren zugegeben. Die Lösung wurde grün und gegen Ende der Zugabe fiel ein weißer Feststoff aus. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet (13 g). Umkristallisatlon aus CCVPetroläther (40°/60°) ergab die Titelverbindung in Form farbloser Nadeln (10 g); Schmelzpunkt: 117° bis 119°.
2. S-AminoO-methyl^-hydroxyimlnobutan-l-ol-hydrochlorid (Salz von IV) (Z = CH2OH)
a) 3-Chlor-3-methyl-2-nitrosobutan-l-ol (10g) wurde in trockenem Methanol (200 ml), das mit Ammoniak bei 0° gesättigt war, gelöst. Das Gemisch wurde dann über Nacht stehengelassen und im Vakuum bei Raumtemperatur zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit heißem, trockenen Benzol (200 ml) extrahiert und die in Benzol unlösliche Komponente welter mit heißem sek.-Butanol (220 ml) extrahiert. Der sek.-Butanolexlrakt wurde auf ein kleines Volumen eingedampft und das Produkt durch tropfenweise Zugabe von Äther ausgefällt. Danach wurde filtriert und im Vakuum getrocknet (7,5 g); Schmelzpunkt: 172° bis 173°. Oder
b) 3-Chlor-3-methyl-2-nltroso-l-butylacetat (5 g) wurden mit einer methanolischen Ammoniaklösung (15 ml) behandelt und das Gemisch bei Raumtemperatur In einem geschlossenen Kolben 2 Tage gerührt. Nach Entfernen des flüchtigen Materials erhielt man einen öligen Feststoff, der mit Äthanol trlturiert wurde, wobei man die lösliche Komponente zurückbehielt. Nach Entfernen des Äthanols erhielt man einen festen Rückstand, der mit heißem Aceton unter Bildung eines cremeweißen Pulvers trlturiert wurde (4 g); Schmelzpunkt: 178° bis 179°.
3. 2-Amlno-4-(r,r-dimethyl-3'-hydroxyacetonyl)-amlno-6-hydroxy-5-nitro-pyrimidin-oxim (III) (Z = CH2OH)
S-AminoO-methylO-hydroxyimlnobutan-l-ol-hydrochlorid (2,5 g) wurde In Äthanol (16 ml) gelöst und mit 2-Amlno-4-chlor-6-hydroxy-5-nitro-pyrimidln (2,8 g) und Triäthylamin (2,8 g) behandelt und das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur, 4 Stunden am Rückfluß und weitere 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann erhitzt, heiß filtriert und der Feststoff mit heißem Äthanol gewaschen. Das Äthanol wurde aus den vereinigten Filtraten entfernt, wodurch man ein hellgelbes Pulver erhielt, das mit geringen Mengen Äthanol trlturiert wurde. Nach Umkiistallisatlon des Pulvers aus siedendem Wasser erhielt man die Titelverbindung als hellgelbes Pulver (1,5 g).
4. 2-Amlno-4-(l',r-dlmethyl-3'-hydroxyacetonyl)-amlno-6-hydroxy-5-nltro-pyrimidin (II) (Z = CH2OH)
2-Amlno-4-(r,r-dimethyl-3'-hydroxyacetonyl)-amino-6-hydroxy-5-nitro-pyrimldln-oxlm (2 g) wurden In 2
n-Salzsäure (200 ml) gelöst und die Lösung auf einem Dampfbad 2 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde In einem Rotationsverdampfer bei 0,5 Torr und 40° eingeengt und der erhaltene Feststoff mit Aceton
3« trlturiert, filtriert und getrocknet. Das gelbe Pulver wurde aus siedendem Wasser als beinahe weißes Pulver umkristallisiert (1,5 g).
5. 2-Amlno-4-hydroxy-6-hydroxymethyl-7,7-dimethyl-7,8-dihydropteridin (I) (Z = CH2OH)
a) 2-Amlno-4-(r,r-dlmethyl-3'-hydroxyacetonyl)-amlno-6-hydroxy-5-nltro-pyrlmidin (4 g) wurden in Wasser (50 ml) suspendiert, auf dem Dampfbad erhitzt und mit festem Natriumdlthionit behandelt, bis sich der anfänglich vorhandene Feststoff gelöst hatte. Nach 5 bis 10 Minuten wurde die Lösung abgekühlt, worauf sich das beinahe weiße Produkt auszuscheiden begann. Diese Abtrennung wurde durch Zugabe von 0,880 Ammoniak bis zu einem pH-Wert von 8.5 bis 9,0 beendet (2,1 g); Schmelzpunkt: > 300°.
»o Bei einem weiteren Versuch wurde das Pyrimidinylamino-keton anfangs in 0,1 n-Natrlumhydroxld gelöst, gefolgt von pcrtionsweiser Zugabe von Natriumdithionit und Isolierung des Produkts (!,6 g).
b) Direkt-Verfahren
2-Amlno-4-(r,r-dimethyl-3'-hydroxyacetonyl)-amlno-6-hydraxy-5-nltro-pyrimldln-oxim (50 mg) wurden in 0,1 n-Natrlumhydroxld (3 ml) durch Erwärmen auf einem Dampfbad gelöst. Die warme Lösung wurde portionsweise mit Natriumdithionit behandelt, bis die gelbe Farbe verschwunden war. Beim Abkühlen fiel ein weißer Feststoff aus, der nach Waschen mit Wasser und Trocknen die Titelverbindung als hellgelbes Pulver ergab (40 mg).
Beispiel 2
2-Amino-4-hydroxy-7,8-dihydro-6,7,7-trimethylpteridin
1. 3-Chlor-3-methyl-2-nitrosobutan (V) (X = CH3)
Ein Gemisch von 2-Methylbut-2-en (70 g) und iso-Amylnitrit (100 ml) wurde In einer Els-Kochsalz-Mlschung 30' Minuten lang gerührt und dann konzentrierte Salzsäure (100 ml) tropfenweise unter Rohren so zugegeben, daß die Temperatur auf einem Wert unter 5° gehalten wurde (ungefähr 1 Stunde). Die Lösung färbte sich blau und es bildete sich allmählich eine kristalline Paste. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 30 Minuten lang unter 5° gerührt, danach in einem Aceton/C02-Bad 15 Minuten lang gekühlt. Der hellblaue Niederschlag wurde abfiltriert und mit eiskaltem Äthanol (50 ml) gewaschen. Das Produkt wurde In einem Luftstrom getrocknet, bis keine blauen Farbspuren mehr erkennbar waren. Man erhielt die Titelverbindung In Form farbloser Kristalle (60 g); Schmelzpunkt: 75°.
2. a) 3-Amino-3-methylbutan-2-on-oxim-hydrochlorid (Salz von FV) (Z = CH1)
S-ChlorO-methyU-nltrosobulan (60 g) wurde portionsweise zu trockenem Methanol (600 ml), das mit- Ammo-
niak bei 0° gesättigt worden war, zugegeben. Die Lösung wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen und dann 16 Stunden in Gegenwart eines trockenen Ammoniakstroms am Rückfluß gehalten. Das Gemisch wurde dann im Vakuum bei Raumtemperatur zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit heißem, trockenem Benzol (900 ml), danach mittels kochendem sek.-Butanol (1300 ml) extrahiert. Der sek.-Butanolextrakt wurde Im Vakuum bei Raumtemperatur zu einer dicken Aufschlämmung eingedampft. Diese wurde abgekühlt, filtriert und Im Vakuum getrocknet (56 g); Schmelzpunkt: 190° (Zers.).
2. b) 3-Amlno-3-methylbutan-2-on-hydrochlorid (Salz von VI) (Y = CH5)
3-N-BenzoyIamino-3-methylbutan-2-ol (2,02 g, 0,1 Mol) in wasserfreiem Pyridin (4 ml) wurde zu dem Oxldationsmittel zugegeben, das durch Zugabe von Chromtrioxid (3 g, 0,03 Mol) zu einer kräftig gerührten, gekühlten Lösung von Pyridin (35 ml) im Verlaufe von 15 Minuten hergestellt worden war. Das Gemisch wurde bei 0° 30 Minuten und dann bei Raumtemperatur 22 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser (100 ml) gegossen und mit Äther (3x50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene weiße Pulver kristallisierte aus Benzol/Petroläther in farblosen Nadeln. Ausbeute: 1,6 g; Schmelzpunkt: 124° bis 125°.
3-N-Benzoylamino-3-methylbutan-2-on (1 g) wurde in 20°6lger Salzsäure (10 ml) suspendiert, 8 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, gekühlt und die ausgefällte Benzoesäure abfihrlert. Das Filtrat wurde eingedampft, der Rückstand mit Wasser (2 ml) behandelt und zur Entfernung weiterer Benzoesäuremengen filtriert. Das erhaltene Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand mit keltern Äthanol (3x5 ml) trlturiert, dann filtriert, jeweils der Feststoff verworfen und das Filtrat eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Äthanol/Äther umkristallisiert; farblose Nadeln (500 mg); Schmelzpunkt: 212° bis 214°.
Die vorstehend erhaltene Verbindung wurde dann mit Hydroxylamin in Gegenwart von Triäthylamln unter Bildung von S-Arnino-S-methylbutan^-on-oxlm-hydrochlorid (Salz von IV) (Z=CHj) umgesetzt.
3. 2-Amino-4-(r,r-dImethylacetonyl)-amlno-6-hydroxy-5-nltro-pyrimidin-oxim (HD (Z = CHj)
S-Amlno-S-methylbutan^-on-oxim-hydrochlorid (5 g), 2-Amlno-4-chlor-6-hydroxy-nitro-pyrimidln (6 g) und Triäthylamin (10 ml) wurden In Äthanol (200 ml) 16 Stunden am Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, der weiße Niederschlag gesammelt und durch Lösen in einer 2 n-Ammoniumhydroxid-Lösung M gereinigt. Nach erneutem Ausfällen aus Eisessig erhielt man das Pyrimidinylamlno-ketoxlm als weißen Feststoff (6,0 g); Schmelzpunkt: 260° (Zers.).
4. 2-Amlno-4-(!',r-dimethylacetonyl)-amino-6-hydroxy-5-p.ltro-pyrimidin (II) (Z = CH3)
2-Amino-4-(r,r-dimethylacetonyl)-amlno-6-hydroxy-5-nltropyrimidin-oxim (6,0 g) wurde durch 10 Minuten langes Erhitzen mit 2 η-Salzsäure am Rückfluß hydrolysiert. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt, filtriert und mit 0,880 Ammoniumhydroxld neutralisiert, wobei das Pyrlmldlnyiaminoketon als farbloser, kristalliner Feststoff (5,0 g) ausfiel; Schmelzpunkt: 289°.
5. Z-Amino^-hydroxy-T^-dihydro-öJJ-trimethylpteridln (I) (Z = CHj)
a) 2-Amlno-4-(r,r-dlmethylacetonylamino)-6-hydroxy-5-nltropyrirnldin (2 #) wurde in verdünntem Ammoniumhydroxid gelöst, die Lösung mäßig erwärmt und Natriumdlthlonlt portionsweise zugegeben, bis eine farblose Lösung erhalten wurde. Der pH-Wert wurde mit Essigsäure auf 7 eingestellt und das ausgefällte Dihydropteridin abfiltriert und mit Wasser, Äthanol und Äther gewaschen (1,75 g); Schmelzpunkt: 298° bis 300°.
b) Direkt-Verfahren
2-Amlno-4-(r,r-dimethylacetonylamlno)-6-hydroxy-5-nltro-pyrimidin-oxim (50 mg) wurden in 0,1 n-Natriumhydroxid (3 ml) unter Erwärmen auf dem Dampfbad gelöst. Die warme Lösung wu:de mit NatriumdithiOkilt behandelt, bis die gelbe Farbe verschwunden war. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und man erhielt die Titelverbindung als hellgelbes Pulver (35 mg).

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4-hydroxypteridinen der allgemeinen Formel I OH
    H2N
    in der Z für eine Niedrigalkylgruppe oder eine Hydroxymethylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel V
    20 H3C H
    I I Hai—C —C-X (V)
    I I
    H3C NO
    worin X eine Niedrtgalkylgruppe, eine Hydroxymethylgruppe oder eine Acylestergruppe der Formel
    30 -CH2O-C-R
    Il O
    35 in der R für eine Niedrigalkylgruppe steht, und Hai ein Halogenatom bedeutet, mit Ammoniak umsetzt, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
    H3C
    ■|
    H2N-C-C-Y (VD
    I Il
    H3C O
    worin Y eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, oder ein Salz davon mit Hydroxylamin oder einem Säuresalz davon umsetzt, eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV
    HjC
    51) I
    H2N-C-C-Z . OV)
    I Il
    H3C NOH
    mit einem 2-Amlno-4-halogen-6-hydroxy-5-nltropyrimidin umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III
    H H3C NOH
    oder das nach deren Hydrolyse m't einer Säure gebildete Keton der allgemeinen Formel II
    OH
    NO2
    H2N
    H3C N C—C-Z
    I I 11
    H H3C O
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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GB1453831A (en) * 1972-08-01 1976-10-27 Wellcome Found Biologically active compounds and compositions
US4042589A (en) * 1972-08-01 1977-08-16 Burroughs Wellcome Co. Pteridine compounds
GB1451043A (en) * 1972-08-01 1976-09-29 Wellcome Found Biologicylly acitve compounds and compositions
US4036961A (en) * 1972-08-01 1977-07-19 Burroughs Wellcome Co. Pharmaceutical compositions containing pteridines
US4156725A (en) * 1972-08-01 1979-05-29 Burroughs Wellcome Co. Bacteriostatic biologically active compositions
GB1454165A (en) * 1972-08-01 1976-10-27 Wellcome Found Biologically active compounds and compositions
US4073786A (en) * 1973-07-30 1978-02-14 Burroughs Wellcome Co. 2-Amino-4-hydroxy-6-hydroxymethyl-7,7-diethyl-7,8-dihydropteridine and the 7-spirocyclohexyl analogue thereof
US5196533A (en) * 1983-04-11 1993-03-23 South Alabama Medical Science Foundation, Usa Cyclization of 5 amino-pyrimidines to quinoid 6,6 disubstituted dihydropteridines
US7375093B2 (en) * 2002-07-05 2008-05-20 Intrexon Corporation Ketone ligands for modulating the expression of exogenous genes via an ecdysone receptor complex

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