PL75064B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: The Wellcome Foundation Limited, ' Londyn (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania pochodnych pterydyny Przedmiotem wynatazku jest sposób wytwarzania pochodnych pterydyny o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza nizszy rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym lub rodnik hydroksymetylowy, jak równiez tautomerów tych zwiazków.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku i ich farmakologicznie dopuszczalne sole maja cenne wlasciwosci bakteriostatyczne.Z brytyjskiego opisu patentowego nr 1 303 171 wiadomo, ze 2-amino-4-hydroksy-6-hydroksymetylo-7,7- dwumetylo-7,8-dwuwodoropterydyny, to jest zwiazek o wzorze 1, w którym Z oznacza rodnik hydroksymetylo¬ wy, jak równiez jej tautomery i sole, wykazuja dzialanie bakteriostatyczne, zwlaszcza w stosunku do Cl. perfingens i Derm. dermatonomous. Zwiazek ten otrzymano sposobem opisanym przez Fleiderera i Zondlera (Chem. Ber. 1966, 99, str. 3008). Sposób ten polega na tym, ze jodowodorek 3-amino-3-metylobutanonu-2 poddaje sie reakcji z 2-amino-4-chloro-6-hydroksynitropirymidyna i otrzymany produkt poddaje redukcjynej cyklizacji. Jednakze otrzymywanie wyzej wymienionego aminoketonu jest uciazliwe i kosztowne, poniewaz jako przejsciowy produkt powstaje wybuchowy azydek, a dalsze stadia tego procesu równiez przebiegaja niekorzyst¬ nie, gdyz otrzymany aminoketon ulega samokondensacji, w wyniku której powstaja produkty uboczne, co powoduje znaczne zmniejszenie wydajnosci procesu.Sposób wedlug wynalazku nie ma opisanych wyzej wad i umozliwia wytwarzanie z wysoka wydajnoscia zwiazków o wzorze 1, w którym Z ma wyzej podane znaczenia. Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2 w którym Z ma wyzej podane znaczenie poddaje sie redukcyjnej cyklizacji i otrzymany zwiazek o wzorze 1 lub jego tautomery ewentualnie przeprowadza znanymi sposobami w farmakolo¬ gicznie dopuszczalne sole.Proces redukcyjnej cyklizacji sposobem wedlug wynalazku prowadzi sie w obecnosci srodka, który redukuje grupe nitrowa w zwiazku o wzorze 2, przeprowadzajac ja w grupe aminowa, bez równoczesnego atakowania innych ugrupowan w czasteczce. W tym celu stosuje sie proces uwodorniania w obecnosci katalizato¬ ra, np. palladu na weglu drzewnym lub niklu Raneya, ale korzystniej jest stosowac niekosztowny i szybko dzialajacy srodek redukcyjny, taki jak podsiarczyn sodowy. Redukcje podsiarczynem sodowym lub katalityczne uwodornianie korzystnie prowadzi sie w srodowisku alkalicznym.2 75 064 Zamiast bezposredniej redukcyjnej cyk IIzaeji, zwiazek o wzorze7, w którym Z ma wyzej podane znaczenia, mozna korzystnie najpierw'poddawac procesowi hydrolizy i nastepnie redukcyjnie cyklizowac otrzymany jako produkt posredni zwiazek o wzorze 3, w którym Z ma wyzej podane znaczenie. Proces hydrolizy prowadzi sie korzystnie za pomoca kwasu, zwlaszcza kwasu o sredniej mocy, takiego jak kwas trójfluorooctowy lub benzenosulfonowy, a zwlaszcza za pomoca rozcienczonego kwasu mineralnego, takiego jak kwas solny lub siarkowy. Produkt posredni o wzorze 3 ewentualnie wyosabnia sie i oczyszcza, np. przez przekrystalizowanie.Reakcja cyklizacji zachodzi prawdopodobnie z wytworzeniem pochodnej dwuaminopirydyny jako produktu posredniego.Zwiazki o wzorze 2, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, stosowane w procesie wedlug wynalazku jako produkty wyjsciowe, wytwarza sie korzystnie w ten sposób, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym X oznacza grupe hydroksymetyIowa, nizszy rodnik alkilowy lub.-grupe o ogólnym wzorze —CH20 • COR, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, poddaje sie dzialaniu halogenku nitrylu i otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym X ma wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji z amoniakiem i otrzymany zwiazek o wzorze 6, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, albo sól tego zwiazku, poddaje reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 7, w którym Hal ma wyzej podane znaczenie. Otrzymany zwiazek o wzorze 2 w którym Z ma wyzej podane znaczenie, wyosabnia sie w znany sposób.Wspomniany wyzej halogenek nitrylu mozna wytwarzac równiez w srodowisku reakqi/ np. dzialajac kwasem chlorowcowodorowym na zwiazek nitrozujacy, taki jak np. azotyn izoamylu lub azotyn metylu. Zwiazki o wzorze 5, w którym X ma wyzej podane znaczenie, lecz nie oznacza rodnika.metylowego, sa zwiazkami nowymi, a proces ich przetwarzania w zwiazki o wzorze 6 przebiega szczególnie korzystnie, gdy przez roztwór zwiazku o wzorze 5 w rozpuszczalniku, korzystnie w alkanolu, zwlaszcza w metanolu, przepuszcza sie gazowy amoniak.Reakcje zwiazku o wzorze 6 ze zwiazkiem o wzorze 7 prowadzi sie korzystnie w obecnosci srodka wiazacego kwas, takiego jak slaba zasada, np. weglan sodowy, octan sodowy, a zwlaszcza trzeciorzedowa amina, np. trójetyloamina. W zwiazkach o wzorze 7 Hal korzystnie oznacza atom chloru, zas zwiazek o wzorze 6 korzystnie stosuje sie w postaci addycyjnej soli z kwasem, np. z kwasem chlorowcowodorowym zwlaszcza z kwasemsolnym. N Zwiazki o ogólnym wzorze 4 mozna wytwarzac kilkoma sposobami. Na przyklad, zwiazki o wzorze 4 w którym X oznacza grupe hydroksymetylowa, wytwarza sie przez redukcje kwasu o wzorze (CH3)2C = CHCOOH za pomoca silnego srodka redukujacego, zwlaszcza wodorku litowoglinowego lub dwuwodoro-bis-/2- -metoksyetoksy/-gliniahu sodowego, albo przez przegrupowanie 3-metylo-3-hydroksybut-1-enu o wzorze (CH3)2C - CHOH = CH2 w termodynamie bardziej trwaly alkohol o wzorze (CH3)2C = CHCH2OH. Przegrupo¬ wanie to prowadzi sie np. za pomoca kwasu borowego. Zwiazki o wzorze 4, w którym X oznacza grupe estrowa o wzorze -CH2O.CO.R, w którym R ma wyzej podane znaczenie, wytwarza sie przez reakcje alkoholu o wzorze (CH3)2C = CHCH2OH z odpowiednim kwasem lub jego bezwodnikiem, albo przez przegrupowanie 3-metyio-3- -hydroksybut-1-enu w obecnosci odpowiedniego kwasu organicznego.Zwiazki o ogólnym wzorze 6, w którym Z oznacza nizszy rodnik alkilowy mozna wytwarzac równiez w ten sposób, ze nitropropan o wzorze 8 w obecnosci silnie zasadowego katalizatora, takiego jak wodorotlenek lub alkoholan metalu alkalicznego, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze Y.CH:0,w którym Y oznacza nizszy rodnik alkilowy i otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 9, w którym Y ma wyzej podane znaczenie, redukuje sie, np. przez katalityczne uwodornianie, korzystnie w obecnosci niklu Raneya. W otrzymanym zwiazku o ogólnym wzorze 10, w którym Y ma wyzej podane znaczenie ochrania sie grupe aminowa, otrzymujac zwiazek o ogólnym wzorze 11, w którym Y ma wyzej podane znaczenie, a R' oznacza rodnik alkilowy, arylowy lub aralkilowy. W zwiazku tym utlenia sie grupe wodorotlenowa, np. za pomoca trójtlenku chromu w srodowisku pirydyny otrzymujac zwiazek o ogólnym wzorze 12, w którym Y i R' maja wyzej podane znaczenie. Nastepnie droga hydrolizy, korzystnie za pomoca mineralnego kwasu, usuwa sie grupe ochronna, otrzymujac zwiazek o ogólnym wzorze 13, w którym Y ma wyzej podane znaczenie. Grupa ochronna w zwiazkach o wzorach 11 i 12 jest korzystnie grupa benzoilowa, acetylowa lub karbobenzoksylowa, zwlaszcza benzoilowa. Zwiazek o wzorze 13, w którym Y ma wyzej podane znaczenie, albo sól tego zwiazku, poddaje sie reakcji z hydroksyloamina lub jej sola z kwasem, korzystnie w obecnosci co najmniej jednego równowaznika octanu sodowego, weglanu sodowego lub trójetyloaminy jako srodka wiazacego kwas, otrzymujacy zwiazek o wzorze 6, w którym Z cznacza nizszy rodnik alkilowy.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku wyosabnia sie w znany sposób i ewentualnie przeprowa¬ dza w farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, np. z kwasem solnym, siarkowym, winowym lub maieinowym, albo w sole z alkaliami, np. z amoniakiem, wodorotlenkiem sodowym lub wodorotlenkiem cztero- metyloamoniowym.75 064 3 v • ¦ *s.... ¦ Zwiazki wytwarzane sposobem' wedlug wynalazku moga byc stosowane miedzy innymi w badaniach farmakologicznych in vitro, w testach klinicznych i diagnostycznych, np. w celu okreslenia wlasciwosci bakterii.Jako srodki bakteriostatyczne zwiazki te stosuje sie w stezeniu 110-180 mg wolnej zasady na 1 ml roztworu poddawanego badaniu. Zwiazki te stosuje sie równiez do dezynfekcji ran, np. po zabiegach chirurgicznych.Preparaty zawierajace jako substancje czynni zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie znanymi sposobami w postaci roztworów, zawiesin lub preparatów stalych, z dodatkiem znanych rozpuszczal¬ ników, rozcienczalników lub nosników, ewentualnie z dodatkiem substancji buforujacych, zapachowych, dyspe¬ rgujacychitp.Ponizej podano kilka przepisów wytwarzania produktów wyjsciowych, stosowanych w procesie wedlug wynalazku.Przepis 1. A. 50 ml alkoholu 3,3, kwasu octowego chlodzi sie w mieszaninie lodu z sola kuchenna, po czym mieszajac wkrapla sie 40 ml ochlodzonego lodem, stezonego kwasu solnego. Nastepnie w temperaturze 0-5°C dodaje sie powoli 40 ml lodowatego kwasu octowego, przy czympod koniec dodawania wytraca sie osad o barwie bialej. Miesza sie dalej w temperaturze 0°C w ciagu 30 minut, po czym chlodzi w mieszaninie acetonu ze stalym dwutlenkiem wegla wciagu 15minut i nastepnie odsacza na duzym lejku Buchnera, uprzednio ochlodzonym przemywd mala iloscia zimnego benzenu i suszy. Po przekrystalizowaniu z dioksanu otrzymuje sie 19 g 3-chloro-3-metylo-2-nitrozoMjta- nolu-1 w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 119°C.B. 10 g 3-chloro-3-metylo-2-nitrozobutanolu-1 rozpuszcza sie w 200 ml bezwodnego metanolu, nasyca amoniakiem w temperaturze 0° i pozostawia na okres kilkunastu godzin w temperaturze pokojowej, po czym odparowuje w tej temperaturze pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc ekstrahuje sie 200 ml bezwodnego, goracego benzenu i substancje nierozpuszczalne w benzenie ekstrahuje nastepnie 220 ml goracego ll-rzed. buta¬ nolu. Wyciag w ll-rzed. butanolu steza sie do malej objetosci, po czym wkrapla sie eter, powodujac wytracanie sie chlorowodorku 3-amino-3-metylo-2-hydroksyiminobutanolu-1.< Po odsaczeniu i wysuszeniu pod zmniejszo¬ nym cisnieniem otrzymuje sie 7,5 g produktu o temperaturze topnienia 172—173°.C. 2,5 g 3-amino-3-metylo-2-hydroksyiminobutanolu-1 rozpuszcza sie w 16 ml etanolu, dodaje 2,8 g 2-amino-4-chloro-6-hydroksy-5-nitropirymidyny i 2,8 g trójetyloaminy i miesza w temperaturze pokojowej w cia¬ gu 2 godzin, po czym utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin i nastepnie w temperaturze pokojowej wciagu 8 godzin. Otrzymana mieszanine przesacza sie na goraco, osad przemywa goracym etanolem, odparowuje etanol i otrzymany produkt w postaci proszku o barwie jasnozóltej rozciera z mala iloscia etanolu i przekrystalizowuje z wrzacej wody, otrzymujac 1,5 g oksymu 2-amino-4-/1, 1-dwumety- lo-3-hydroksyacetonylo/-amino-6-hydroksy-5-nitropirymidyny.Alkohol 3,3-dwumetyloallilowy, stosowany w 1A jako produkt wyjsciowy, wytwarza sie w ten sposób, ze 20g (0,2 mola) kwasu 3,3-dwumetyloakrylowego rozpuszcza sie w 200 ml eteru wysuszonego sodem ido roztworu wkrapla sie w temperaturze 0°C wciagu okolo 1 godziny 64 g (0,2 mola i 10% nadmiaru) 70% roztworu dwuwodoro-bis-/2-metoksyetoksy/-glinianu sodowego w benzenie. Nastepnie miesza sie wciagu 5 go¬ dzin w temperaturze pokojowej i powoli dodaje wody, po czym odsacza sie wytracony glinian sodowy i przesacz ekstrahuje 4 porcjami po 100 ml eteru. Polaczone wyciagi suszy sie, odparowuje rozpuszczalnik i oleista pozostalosc poddaje destylacji pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac alkohol 3,3-dwumetyloallilowy w postaci bezbarwnej cieczy o temperaturze wrzenia 54—55°C/25 mm Hg.Inny sposób wytwarzania alkoholu 3,3-dwumetyloallilowego polega na tym, ze 64 g 3-metylo-3-hydroksy- but-1-enu i 60g kwasu borowego miesza sie w temperaturze 110°C w urzadzeniu wyposazonym w aparat destylacyjny. W ciagu 5 godzin oddestylowuje sie podstawiony buten, dodajac co pewien czas swiezego produktu.Nastepnie mieszanine rozciencza sie woda, zobojetnia stalym weglanem sodowym i ekstrahuje eterem. Wyciag eterowy przemywa sie wodnym roztworem chlorku sodowego suszy i odparowuje, otrzymujac 13 g alkoholu 3,3-dwumetyloallilowego o temperaturze wrzenia 50-60°C/14 mm Hg. 2-amino-4-chloro-6-hydroksy-5-nitropirymidyne, stosowana jako jeden ze skladników reakcji w procesie opisanym w przepisie 1C, wytwarza sie w ten sposób, ze 7,5 g 2-amino-4-chloro-6-hydroksypirymidyny suszy sie nad pieciotlenkiem fosforu pod cisnieniem 0,5 mm Hg w ciagu 2 godzin, po czym rozpuszcza czesciowo w 9 ml stezonego kwasu siarkowego, otrzymana zawiesine chlodzi do temperatury 0°C i mieszajac dodaje porcjami 8 ml dymiacego kwasu azotowego. Roztwór o barwie zóltej miesza sie dodatkowo w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej i wlewa do 30 g lodu. Otrzymany staly produkt o barwie zóltej odsacza sie, przemywa lodowata woda i nastepnie eterem po czym suszy nad pieciotlenkiem fosforu pod cisnieniem 0,5 mm Hg, otrzymujac 8,32 g 2-amino-4-chloro-6-hydroksy-5-nitropirymidyny w postaci stalego produktu o barwie jasnozóltej, topnie¬ jacego z objawami rozkladu w temperaturze 260°C.4 75 064 Przepis 2. A. Mieszanine 70 g 2-metykbut-2-enu i 100 mk azotynu izoamylu miesza sie chlodzac w mieszaninie lodu z sola kuchenna wciagu 30 minut, po czym mieszajac wkrapla 100 ml stezonego kwasu solnego z taka predkoscia (okolo 1 godziny), aby utrzymac temperature mieszaniny ponizej 5°C. Otrzymany roztwór o barwie niebieskiej przeksztalca sie stopniowo w krystaliczna paste, która miesza sie dalej w ciagu 30 minut w temperaturze ponizej 5°C, a nastepnie chlodzi mieszanina acetonu ze stalym C02 w ciagu 15 minut.Otrzymany osad o barwie jasnoniebieskiej odsacza sie i przemywa 50 ml etanol ochlodzonego lodem, a nastepnie suszy w strumienu powietrza az do zaniku sladów niebieskiego zabarwienia. Otrzymujac 60 g 3-chloro-3-metylo- -2-nitrozobutanu w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 75°C. * B. Do 600 ml bezwodnego metanolu nasyconego amoniakiem w temperaturze 0°C dodaje sie porcjami 60 g 3-chloro-3-metylo-2-nitrozobutanu, pozostawia mieszanine na okres 5 godzin w temperaturze pokojowej, po czym przepuszczajac strumien bezwodnego amoniaku utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin. Nastepnie mieszanine odparowuje sie do sucha w temperaturze pokojowej pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc ekstrahuje najpierw 900 ml bezwodnego, goracego benzenu, a nastepnie 1300 ml wrzacego ll-rzed. butanolu. Wyciag butanolowy odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze pokojowej, o+~zymujac gesta zawiesine. Zawiesine te chlodzi sie, odsacza i osad szuszy pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymuja 56 g chlorowodorku oksymu 3-amino-3-metylobutanonu-2, który topnieje z objawami rozkladu w temperaturze190°C. » C. Mieszanine 5 g chlorowodorku oksymu 3-amino-3-metylobutanonu-2, 6 g 2-amino-4-chloro-6-hydroksy- -5-nitropirymidyny i 10 ml trójetyloaminy oraz 200 ml etanolu utrzymuje sie wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 16godzin, po czym chlodzi, odsacza osad o barwie bialej. Osad ten rozpuszcza sie w 2n roztworze wodorotlenku amonowego i ponownie wytraca lodowatym kwasem octowym, otrzymujac 6,0 g oksymu 2-amino-4-/1, 1-dwumetyloacetonylo/-amino-6-hydroksy-5-nitropiryiriidyny w postaci produktu o bar¬ wie bialej, topniejacego z objawami rozkladu w temperaturze 260°C.Przepis 3. A. 27,3 g (0,62 mola) swiezo przedestylowanego aldehydu octowego dodaje sie mieszajac w temperaturze 30—35°C do roztworu 52,08 g (0,62 mola) 2-nitropropanu w 30 ml 85% etanolu zawierajacego 1,2 ml 10 n roztworu wodorotlenku sodowego. Po dodaniu 2/3 ilosci aldehydu do mieszaniny dodaje sie ponownie 1,2 ml 10n roztworu wodorotlenku sodowego i 8 ml wody, po czym dodaje sie reszte aldehydu octowego i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 4 dni. Nastepnie oddestylowuje sie nadmiar 2-nitropropa¬ nu pod cisnieniem obnizonym za pomoca pompy wodnej, pozostalosc rozpuszcza w 100 ml wody i ekstrahuje 3 porcjami po 50 ml eteru. Polaczone wyciagi eterowe plucze sie roztworem chlorku sodowego, suszy i poddaje destylacji pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 26 g 3-nitro-3-metylobutanolu-2 w postaci bezbarwnego oleju o temperaturze wrzenia 82—83°C/14 mm Hg.B. 5 g (0,035 mola) 3-nitro-3-metylobutanolu-2 rozpuszcza sie w 300 ml metanolu i w temperaturze pokojowej, pod cisnieniem 4 atm, uwodornia w obecnosci okolo 2 g swiezo przygotowanego niklu Raneya az do ustania pochlaniania wodoru, nastepnie odsacza sie katalizator i z przesaczu odparowuje rozpuszczalnik, otrzymujac 3,6 g 3-amino-3-metylobutanolu-2 w postaci bezbarwnego oleju.C. 6,1 g 3-amino-3-metylobutanolu-2 rozpuszcza sie w 120 ml benzenu, dodaje 16 g bezwodnego weglanu sodowego, chlodzi do temperatury 10°C, dodaje roztwór 9,2 g chlorku benzoilu w 30 ml benzenu i pozostawia w temperaturze 10°C na okres 3 godzin. Nastepnie mieszanine utrzymuje sie wciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna i po uplywie 30 minut przesacza na goraco.Osad ekstrahuje sie 2 porcjami po 100 ml goracego benzenu, polaczone wyciagi odparowuje do objetosci 100 ml i chlodzi. Odsacza sie otrzymane bezbarwne krysztaly i przekrystalizowuje je z benzenu, otrzymujac 5g 3-N-benzoiloamino-3-metylobutanolu-2 o temperaturze topnienia 118-120°C.D. 2,02 g (0,1 mola) 3-N-benzoiloamino-3-metylobutanolu-2 rozpuszcza sie w 4 ml bezwodnej pirydyny i dodaje do mieszaniny utleniajacej, otrzymanej przez dodawanie 3 g (0,03 mola) trójetylenku chromu do 35 ml ochlodzonej pirydyny, przy czym dodawanie trwa 15 minut i w tym czasie mieszanine miesza sie. Otrzymana mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 0°C w ciagu 30 minut, a nastepnie w temperaturze pokojowej wciagu 22godzin, po czym wlewa do 100 ml wody i ekstrahuje 3 porcjami po 50 ml eteru. Wyciagi eterowe przemywa sie solanka, suszy i odparowuje, otrzymujac 3-N-benzoiloamino-3-metylobutanon-2 w postaci proszku o barwie bialej. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny benzenu z benzyna otrzymuje sie 1,6 g produktu o tempe¬ raturze topnienia 124-125°C.E. 1 g 3-N-benzoiloamino-3-metylobutanonu-2 miesza sie z 10 ml 20% kwasu solnego i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 8godzin, po czym chlodzi odsacza wydzielony kwas benzoesowy i odparowuje. Pozostalosc traktuje sie 2 ml wody, przesacza w celu oddzielenia reszty kwasu benzoesowego i pozostalosc rozciera kolejno z 3 porcjami po 5 ml zimnego etanolu, przesacza i odrzuca za kazdym razem osad.Polaczone przesacze odparowuje sie i przekrystalizowuje pozostalosc z mieszaniny etanolu z eterem, otrzymujac75 064 5 500 mg chlorowodorku 3-amino-3-metylobutanonu-2 w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnie¬ nia 212-214°C.F. 2,4 g chlorowodorku hydroksyloaminy rozpuszcza sie w mozliwie malej ilosci wody, dodaje mieszajac 2 g trójetyloaminy i otrzymany roztwór wlewa do roztworu 2,75 g chlorowodorku 3'amino-3-metylobutanonu-2 w mozliwie malej ilosci wody, po czym chlodzi i odsacza otrzymany chlorowodorek oksymu 3-amino-3-metylo- butanonu-2. Produkt ten poddaje sie reakcji z 2-amino4-chloro-6-hydroksy-5-nitropirymidyna w sposób analo- - giczny do opisanego w przepisie 2C, otrzymujac oksym 2-amino-4-/i',1'-dwumetyloacetonylo/-amino-6-hydro- ksy-5-nitropirymidyny.Sposób wedlug wynalazku zilustrowany blizej jest w nizej podanych przykladach.Przyklad I. 2 g oksymu 2-amino-4-/1',1'-dwumetylo-3'-hydroksyacetonylo/-amino-6-hydroksy- -5-nitropirymidyny rozpuszcza sie w 200 ml 2n kwasu solnego i roztwór oarzewa na lazni parowej w ciagu 2 godzin, po czym odparowuje w wyparce obrotowej pod cisnieniem 0,5 mm Hg, w temperaturze 40°C. Stala pozostalosc rozciera sie z acetonem, odsacza osad i suszy. Otrzymany produkt w postaci proszku o barwie zóltej krystalizuje sie z wrzacej wody, otrzymujac 1,5 g 2-amino-4-/1',1'-dwumetylo-3'-hydroksyacetonylo/-amino-6-hy- droksy-5-nitropirymidyny. 4 g otrzymanego produktu miesza sie z 50 ml wody, ogrzewa otrzymana zawiesine ha lazni parowej i dodaje stalego podsiarczynu sodowego az do otrzymania przezroczystego roztworu. Po uplywie 10 minut roztwór ten chlodzi sie, przy czym wystepuje osad o barwie bialej. Nastepnie mieszanine alkalizuje sie wodorotlenkiem amonowym o gestosci 0,880 az do uzyskania wartosci pH 8,5—9,0 i odsacza osad, otrzymujac 2,1 g 2-amino-4-hydroksy-6-hydroksymetylo-7,7-dwumetylo-7,8-dwuwodoropterydyny o temperaturze topnie¬ nia powyzej 300°C.Podobny wynik uzyskuje sie, jezeli 2-amino-4-/r,1'-dwumetylo-3#-hydroksyacetonylo/-amino-6-hydroksy- -5-nitropirymidyne rozpuszcza sie w0,1n roztworze wodorotlenku sodowego nastepnie dodaje porcjami podsiarczyn sodowy.Przykladll. 6,0 g oksymu 2-amino-4-/1',r-dwumetyloacetonylo/-amino-6-hydroksy-5-nitropiry- midyny poddaje sie hydrolizie utrzymujac wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 10 minut z 2n roztworem kwasu solnego, po czym mieszanine chlodzi sie, przesacza i przesacz zobojetnia wodorotlenkiem amonu o gestosci 0,880. Odsacza sie otrzymany osad, otrzymujac 5,0 g 2-amino-4-/1',1'-dwumetyloacetonylo/- -amino-6-hydroksy-5-nitropirymidyny w postaci bezbarwnego produktu krystalicznego o temperaturze topnie¬ nia 289°C. 2 g otrzymanego produktu rozpuszcza siew rozcienczonym roztworze wodorotlenku amonowego, ogrzewa ' roztwór lagodnie i dodaje porcjami podsiarczyn sodowy, az do uzyskania bezbarwnego roztworu. Roztwór ten zobojetnia sie kwasem octowym do wartosci pH 7 i odsacza osad, przemywa go woda, etanolem i eterem, otrzymujac 1,75 g 2-amino-4-hydroksy-7,8-dwuwodoro-6,7,7-trójmetylopterydyny o temperaturze topnienia 298-3Ó0°C.Przyklad III. W sposób analogiczny do opisanego w przepisie 1A-C wytwarza sie oksym 2-amino-4- -/1',1'-dwumetylo-3'-hydroksyacetanylo/-amino-6-hydroksy-5-nitropirymidyny i 50 mg tego produktu rozpuszcza sie na lazni parowej w 3 ml 0,1 n roztworu wodorotlenku sodowego, po czym cieply roztwór traktuje sie podsiarczynem sodowym, dodajac go porcjami az zaniknie zólte zabarwienie roztworu. Otrzymany roztwór chlodzi sie, odsacza wytracony osad o barwie bialej, przemywa go woda i suszy, otrzymujac 40 mg 2-amino-4- -hydroksy-6-hydroksymetylo-7,7-dwumetylo7,8-dwuwodoropterydyny w postaci proszku o barwie zóltawej i temperaturze topnienia powyzej 300°C.Przyklad IV. 50mg oksymu 2-amino-4-/1',1'-dwumetyloacetonylo/-amino-6-hydroksy-5-nitropiry- - midyny, wytworzonego w sposób analogiczny do opisanego w przepisie 1A—C, rozpuszcza sie w 3 ml 0,1n roztworu wodorotlenku sodowego i postepujac dalej w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie III otrzymuje sie 35 mg 2-amino-4-hydroksy-6,7,7-trójmetylo-7,8-'dwuwodoropterydyny w postaci proszku o barwie zóltawej i temperaturze topnienia 298—300°C.Przyklad V. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IV, lecz stosujac jako produkt wyjsciowy oksym 2-amino-4-/1',1'-dwumetyloacetonylo/-amino-6-hydroksy-5-nitropirymidyny wytwo¬ rzony w sposób opisany w przepisie 3, otrzymuje sie 2-amino-4-hydroksy-6,7,7-trójmetylo-7,8-dwuwodoroptery- dyne o temperaturze topnienia 298—300°C. PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych pterydyny o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza nizszy rodnik alkilowy lub rodnik hydroksymetylowy, albo ich tautomerów, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym6 75 064 wzorze 2, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie redukcyjnej cyklizacji i zwiazek otrzymany w wolnej postaci ewentualnie przeprowadza w farmakologicznie dopuszczalna sól.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze proces redukcyjnej cyklizacji prowadzi sie za pomoca podsiarczynu sodowego.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze proces redukcyjnej cyklizaqi prowadzi sie na drodze katalitycznego uwodorniania, zwlaszcza wobec palladu na weglu drzewnym. Wzór 1 -c-c-z CH3 NOH Wzór 2 HxTN02 9H* H2N/V^NH-C-C0-; ! CH3 Wzór 3 CH3 CH3-C-CH Wtór 4 -XKI. 12p,10/10 75 0S4 MKP C07d 57/28 CH3H i i -c-c-x CK NO Wzór 5 UH3 H2N-C-C-Z i II CH3 NOH Wzór 6 Wzór 7 CH3 02N-C-H l Wzór 8 02N- 1 ! -e- CH3 H [ C-Y OH CH3H H2N-C-C~Y l l CH,OH Wzór 9 Wzcr WKI. 12p,10/10 76064 MKP C07d 67/28 CH, H I I RCOHN-C — C-Y l l CH3 OH CH3 r'conh-c-co-y CH, Wzór 12 CH3 H2N-C—CO-Y l CH3 Wzór 13 Prac. Poligraf. UPPRL. Naklad 120+18 Cena 10 zl PL