DE2137339A1 - Verfahren zur Herstellung von Ptendinen und deren Verwendung - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Ptendinen und deren Verwendung

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DE2137339A1 DE19712137339 DE2137339A DE2137339A1 DE 2137339 A1 DE2137339 A1 DE 2137339A1 DE 19712137339 DE19712137339 DE 19712137339 DE 2137339 A DE2137339 A DE 2137339A DE 2137339 A1 DE2137339 A1 DE 2137339A1
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Description

PATENTANWÄLTE 8 MÜNCHEN 8O. MAUERKIRCHERSTR.
Dr. Berg Dipl.-Ing. Stapf, 8 Manchen SO, MauerkircherstraBa 45 ·
Ihr Schreiben Unser Zeichen Datum
Anwaltsakte 21 Be/Sch
The Wellcome Foundation Ltd. London / England
Verfahren zur Herstellung von Pteridinen und deren
Verwendung.
Die. Erfindung betrifft die Herstellung von Ptaidinderivaten und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen .
Es ist bereits bekannt, daß die Verbindung 2-Amino-4-hydroxy-6-hydroxymethyl-7.7-dimethyl-7.8-dihydropteridin
- 2 xio7 209813/170
der ϊόγεθΙ (I) oder ihre ^autorneren oder püürraöSüus vertrüglicnen Salzt? bakteriostatische v/irksarjk&it \. wobei sie besonders wirksam sind gegen GI und .Derm, dersa^cnomous, wie dios in der tentanmeldung Ορ3>Ο1/7ϋ beschrieben ist.
&ri ra-
HN
jL's wurde nunmenr £es-GgesOellt;, dari die Verbinduii^ea der nachfolgenden allgemeinen Sorrafel (II1) oder ihre 'x'autorueren oder Oharuisseutiscri verträglichen öalze
(II)
v;orin Ϊ eine ^ieajciu-aiicyigruppe, vorzugsweise eine solche-, die eine mit; d-ea Hing verbundene i-xeuhylengruppe (-ΟΙί^,) enthält;, eoenso als —a^teriostatika oaer aniioiucter-iolie Produkte v/ertvoll sind. jjeisx^ieisi-.'eiGe bilaen sie eine woso.Jbliciit; lnhioiorung der Jihjdrciolats^n^aesu, voa ά^:· iiaki;erioti wi& lJ.coli. ziiuoic^tlica iiii'os .vac:is"cu..is ajü-:. J sind, wocurcn eia aiigG.iiöiwer x>.üij-jui:is;:ius ro'^n'au^r
209813/1706
BAD ORIGINAL
üalcteriolien «-/co-jfvjechiäel eriiennuar ist.
Jiu .oezüicriiranr: ili,"ieari£:sik;>"l--;rupp&11, wie sie hier und in uer uüo£L\tDoüC^rei'oung verwendet wird, bezieat sicn auf ein ο ^crccG oaer verzv.'eiiCülcetöäge Alkylgruppe iniv i bis ivoiiieiio eof futoner:.
Jie Veroir-cLm.3, v.'orin Y eine kethylgruppe ist, v.'ird Oesoiiü ers bevorzugt.
Üine Verbiiiäung cer ^'oraiel (II1) oder iar üalz Icaiiu für in viüro ρΓΐ2Γ..ε1·:ο1ο0·Ϊ£;οαβ i-Orschungen bei Klinischem unu aia;;ncstisc'.:u.: untersuciraiiivon ver'.ience'u v/er den, die bei&pieiöv.'eise eiu::Oiiiart sind, ur:. aie Li^en schaft en der -jüxcteri'ea su unter sue tion. Zur V er ν; erdung als Eakterios"C£;· ioö die vercii.auu^; ±:i oiner konzsntratioa von 110 bis 160 U(j ^aso/iul Looting·, in der der Organismus ohne die Ye^ binauuo* v:ilchs"c", vorhanden, xäne weitere Yervienäung-einer Verbindunu· (II1;, sofern sie in LOoUn0- ist, ist die .behandlung von .vuviüen, beispielsweise nach cnirurgi se hen Üin^riffeu, ua der. Aufvrach^ von üak^erien su verhindern.
uenxx ein üals der Vürbindun-; (II1) unter in vi"cro- oder vivo-jjeQin=--ungen verwendet wird, soil'ce des oalz ein α&Ι-Δ einer pberceseutisch vertraglichen üiiure oder eines i-.liv£'_- v;ie oalssüure, öchv:efelsüure, V/einsüure, !-.aieinsäure, Acnaonisk, I.otriuuhydro>:id und/oder a.-e"Gran;ethyl3iTiTiioniurnhydroxid sein.
-A—
209813/170G BAD ORIGINAL
S - ■ -l · 4 ι
• S · * ft
■ S -J ι -. - . * 1 ι
Demgemäß schafft die vorliegende Erfindung pharmazeutisGhe Zubereitungen, die die Verbindung (H') oder ihre ,-tautomeren Formen oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.
Die Substanz kann vorteilhafterweise in.diskreten Ein- · • heiten, wie tabletten, Kapseln, Cachetteii oder Ampullen dargeboten werden, wobei οede eine vorbestimmte Menge der Verbindung enthält. Sie kann ebenso als Pulver oder Granulat, als Lösung oder Suspension in wäßriger oder nicht wäßriger (gegebenenfalls emulgierter) Flüssigkeit oder als üalbe dargeboten werden. Zur parenteralen Verwendung müssen die Formulierungen steril sein und sie werden dann in verschlossenen Behältern dargeboten. Die Formulierungen dieser Erfindung können nach irgendeiner der in der Pharmazie bekannten Verfahren hergestellt werden und sie können einen oder mehrere der nachfolgenden r zusätzlichen Bestandteile enthalten: Verdünnungs- bzw. Streckmittel, gelöste Stoffe, Puffer, Geschmackstoffe, Bindemittel,'Dispergiermittel, oberflächenaktive Mittel, Eindickmittel, Gleit- und Beschichtungsmaterialien, Konservierungstnittel, Antioxidationsmittel und üalbengrundlagen und irgendwelche andere geeignete Exzipienten.
Der oben erwähnte niedrigste Angehörige der Gruppe der [ Verbindungen (II1), die 6-Kethyl-substituierte Verbindung, ■
, i'
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wurde nach dem Verfahren hergestellt, wie es von Pfleiderer und Zondler (Chem. Bar. 1966,; 99 ,3008) beschrieben ist, bei dem man 3-Amino-3rme'fcnylDU'i'ar:i~2Tonhydrjodid mit 2-Amino-4-chlor-6-hydroxy-5-^itropyrimidin umsetzt und das Produkt reduktiv cyclisiert. Gelegentlich ist jedoch die Herstellung des Aminoketons schwierig, insoweit sie die 3ildung.eines unerwünschten und kräftig explosiven Azidderivatzwischenprodukts zum Gegenstand hat. Die Aminoketonherstellung ist daher teuer und" die Endstufen des gesaraten Verfahrens sind in vieler Hinsicht unbefriedigend, wobei im besonderen das Aminoketon eine üelbstkondensation eingeht und eine Anzahl von Nebenprodukten unter gleichzeitig geringer Ausbeute an gewünschtem Pteridin gebildet werden.
Ein wesentlich verbessertes Herstellungsverfahren für Verbindungen der Formel (II)
worin Z eine Kiedrigalkylgruppe, vorzugsweise eine .solca·.;. die eine aiö dem Ring verbundene Methylengruppe enthält, oder eine Hydroxymethylgruppe ist, wurde nunmehr gefunden, daß das Zwischenprodukt der .Formel (IV) oder wenn man eins v/eiüer zurückgeht;, das der Forwel (V) verwe:'.-ist.
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ORIGINAL
1 ■ »· *
Die Verbindungen (II) können daher nach dem folgenden Reaktionsablauf hergestellt werden;
CH3
H-N-C—C-Z 2 I I
CH3 NOH
(V)
CH2 NH-C—C—Z
CH3NOH
(III)
(ID
Die Verbindungen der IOrmel (IV) sind insgesamt neu und die der Formel (V) sind ebenfalls neu, ausgenommen solche Verbindungen, worin Z eine Methylgruppe ist und diese neuen Verbindungen bilden daher einen weiteren Gegenst&...-.. der vorliegenden Erfindung.
Die Umwandlung· der Verbindung (Ii/") zu Verbindung (II) './.L ·" am zv/sGicniaiii^aten in der Praxis in der Weise durehgeflUi.;·',",
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BAD ORIGINAL
1 3 f
a β - #
·— "7 -»
daß man die Verbindung (IV) einer reduktiven Cyclisierung s unterwirft. Dies Ic&ma unter Verwendung von Keöu&ierungsmitteln erreielit w©Edea0 di© geeignet sind.s Sie M-itrogruppe. EU r©auzi©r©ßο ©Iss© andere.Sail© d©e -Moleküls ansugreifen«.Beispielstjeis© keim öi©s leieb/fe mittels'katalytischer Hydrierung erfolgenΰ woaia isats Katalysatorea wie Palladiumkohle j Platin oö©r Saaey-Mio'kel verwendet 9 wobei jedoch die Reduktion raife M©tsaiiP,ditbionit besonders bevorzugt j wir&o Dieses zulsfcsfe erwähnt© Heag©ßs ist biliigs bewirkt . ©in© schnelle äeakticm iaö feenötigt k©ine Wasserstoffquell® wie öl© ©M©reiE S@ag©nti©Qe Sie ^©aEfetiv© GyOIi= sieruog kenn nater ^/!©!©is Beälngungen än??ehg©fütet v?©rden9 wobei der für ü&s Hmütum ©rferderlisfe® pH°Wert ¥on der Ausvjahl des Eedusisrisngssäittels abhängig ist0 Mn alkali- ■,
• ■ j sches Medium wird ssjt Hetolftion mit latriumdithionit und f ebenso sur Bydrieruag bsi "Verwendung von Haney-ITicke'l bevorzugt. ,
Ein weiteres Verfahren, öle oben erwähnte reduktive Oyclisierung zur Herstellung der Verbindung (II) durchzuführen^ besteht in der Isolierung des Ketonzwisohenprodukts der Formel (III), das aach dem Fachmann bekannten Verfahren
t gereinigt werden kaua, beispielsweise mittels Utnkristalli-; sierung, durch -ieaicfcion der Verbindung (IV) mit einer Säure, vorzugsweise einer mäßig starken Säure.Die Säure kaiin beispielsweise eine organische Säure wie ü?riflüoressig- oder Benzolsulfonsäure oder eine Mineralsäure, be— .
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sonders ein^ verdünnte Mineralsäure wie salzsäure oder Schwefelsäure sein. Die Verbindung (III) wird dann reduktiv zu der Verbindung (II), wie vorausgehend für die Verbindung (IV) beschrieben, cyclisiert, wobei diese .Reaktion wahrscheinlich über das Diaminopyrim-idin-Zwischenprodukt erfolgt.
Die Herstellung des neuartigen Pyrimidinketoxim (IV) wii-c leicht dadurcn bewirkt, daß man die Verbindung der I'Orrr ...
" (V) oder ein balz derselben mit leicht verfügbarem S-^iir.Q-4-:halogen-6-hydroxy-5-nitropyrirnidin utasetzt. Der halogeasubstituent ist ein brom-, Jod- oder i'luoratom und insbesondere ein Chloratora und ein bäureadditionssalz der Verbindung (V) kann geeigneterweise ein Hydrohalogenid, vorzugsweise das Hydrochlorid' sein. Die Reaktion wird wünschenswerterweise in Gegenwart eines Säurebindemittels wie einer schwachen Base, beispielsweise von Natriumcarbonat, iNatriurnacetat, oder im besonderen eines tertii-
) ren Amins wie i'riäthylamin durchgeführt.
Die Verbindung (V) oder ein oalz. derselben kann dadurch hergestellt werden, dab man ein üitrosohalogenia,aus praktischen Gründer, insbesondere das Chlorid, der jj'orniüj. (VI) Ammoniaklösung herstellt. Zweckmäiiigerweise wird Ammoniakgas durch das Keaktionslösungsraittel geperlt, das ein Alkanol wie Methanol sein kann, wodurch eine Ausfällung während deir. Verfahren verhindert werden kann. ^i<>.
-9-
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BAD ORfQ(NAL
Verbindung (VI) kann ihrerseits durch eine Additionsreakti'bn mit dem geeigneten Nitrosylhalogenid, zum .Beispiel Mtrosylchlorid, hergestellt werden. Das Reagens kann kommerziell verfügbar sein oder könnte geeigneterweise in situ hergestellt werden, beispielsweise aus einem Nitrosierungsrnittel mit einer konzentrierten Haloc;=.; Wasserstoff säure. Zu geeigneten tiitrosierungsmitteln gehören Isoamylnitrit und Methylnitrit.
?H3 CH3 H CH3
CH3-C=CH-X ^HaI-C- C-X a^N—C— C-Z
CH3 NO CH3 NOH
(VII) (VI) . (V)
In den Formeln (VII) und (VI) ist die Definition von X die gleiche wie für Z definiert, ausgenommen daß X ebenso eine Estergruppe wie ein Acylester CHpO.CO.R sein kann, worin R eine Kiedrigalkylgruppe ist. Der Reaktionsablauf (VlI) bis (V) ist besonders geeignet, wenn X eine Hydroxymethylgruppe ist.
Die Zwischenprodukte der Formel (VI) sind neue Verbindungen, ausgenommen wenn X eine"'Methylg:ruppe ist, und bilder, insoweit einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Es gibt viele Möglichkeiten, die Verbindung (VII), worin X eine Hydroxymethylgruppe ist, oder ihren^ Ester herzu-
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stellen, jedoch wurde festgestellt, daß es vorteilnaft und zweckmäßig ist wie folgt zu verfahren:
(a) wenn X JHydroxyraethyl (VII') ist, daß man entweder
(I) die entsprechende Säure ("Lt) mit einem kräftigen Reduzierungsmittel, besonders einem Crganometallhydrid, wie Lithiumaluminiuinhydrid,oder'vorzugsweise ri8triunidihydro-bis-2-!r.ethoxyätho:syaluminat reduziere oder
(II) das 3-kethyl-3-hydroxybut-1-en der Formel (YIII) zu dem thermodynamisch stabileren Alkohol der Formel (VII'), beispielsweise mittels Borsäure, strukturell umlagert und
(b) wenn X eine Acylestergruppe wie -C^O.CO.R. ist, entweder
(I) den Alkohol der Formel (VII1) mit dem geeigneten iäurehydrid reagieren läßt oder
(II) 3-Methyl-3-hydroxybut-1-en (VIII) wie' unter (a)(il) in Gegenwart der geeigneten organischen Säure unter Bildung der Verbindung (VII") strukturell nach dem folgenden Reaktionsablauf umlagert.
-11-
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CH.
3 j
C-CH-CO9H > C=CH-CH0OH < C-CH=CH0
3 CH3 OH
(VII4) ψ / (VIII)
CH-CH2OCOR
Die Verbindung (ViI") kann dann mit einem Kitrosierungs-. mittel, wie voraussehend definiert,, zu dem isitrosohalogenid der Formel (VI) umgewandelt werden, das dann weiter unter Bildung der Verbindung. (V) oder einem öalz derselben, worin Z eine Hydroxyrnethylgruppe ist, weiter umgesetzt werden kann. Der Reaxtionsablauf (VIII) zu (VIl") zu (VI) wird besonders bei den Anfangsstufen des Herstellungsverfahrens bevorzugt.
Die Verbindung der formel (V) oder ein oalz derselben kann ebenso aus dea entsprechenden keton der Formel (X) oder einem Balz derselben, worin Y eine i\iedrigalkylgruppe, vorzugsweise eine Gruppe, die eine mit dem Ring vex^bundene ßethylenibche Gruppe enthält, durch Reaktion mit Hydroxylamin oder einem ;Säuresalz derselben hergestellt werden. Vorteilhafterweise ist wenigstens ein -Äquivalent ixatriuniacetat, Natriumcarbonat oder Triäthyi-
■ ' -12-209813/1706
BAD ORIGINAL
- 12 amin vorbanden, um als Säurebindemittel zu wirken.
H2H-C-CO-Y-^H2N-C-C-Y
' CH3 NOH
CH3
(X)
Die Verbindung (X) kann ihrerseits beispielsweise nach dem folgenden .Reaktionsablauf hergestellt werden:
CH3 · CH3 H
O2N-C — H + Y.CHO 5> O2N- C — C Y
CH, CH I
3 UH3 OH
(XIV)
rs γ CH3 η
CH^ H CH H
CH3 OH · CH3 OH
H2N-C-C-Y => R'COHN-C— C-Y
CH. OH · At1
(XII)
CH3 CH3
R1CONH-C-CO-Y => H2N-C-CO-Y
(X)
1
worm A eine Alkyl-, /iryl- oder Aralkylgruppe ist.
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BAD ORIGINAL
riitroprppan, aas leicht zur Verfügung steht, wird mit dem geeigneten Aldehyd der Formel (XV) in Gegenwart eines stark basischen Katalysators, wie einem Alkalimetallhydroxid oder -alkoxid kondensiert. Das Produkt (XIV) wird beispielsweise mittels katalytischer Hydrierung, vorzugsweise unter Verwendung von Raney-Nickel zu der Ver- - bindung (XlIl) reduziert, die Aminοgruppe wird unter Bildung der Vorhindung: (XlI) geschützt, die Hydroxylgruppe oxidiert, beispielsweise unter Verwendung- von Chromtrioxid in Pyridin, unter bildung der Verbindung (XI) und zuletzt wird die Schutzgruppe mittels Hydrolyse, zweckmäßigunter Verwendung einer Mineralsäure entfernt. Der üchutz der Aminogruppe wird leicht unter Verwendung einer Acylgruppe, wie einer oenzoyl-, Acetyl- oder Car bob en ζ o>*;·- gruppe, vorzugsweise der üenzoylgruppe erreicht.
s schafft demgemäß die vorliegende Erfindung in weiterer Hinsicht: ·
(1) Die vorausgehend beschriebenen Verfanren zur Herstellung von irgendeiner der Verbindungen der Formel (11])» wozu man Verbindungen der Formel (IV) der reduktiven Cyclisierung unterwirft.
(2) Jie hier beschriebenen Verführen zur Herstellung von irgendeiner der Verbindungen (IV) aus (V), '(V) aus (VI) occr (VII), (V) siivä (X) und (A) aus .(XIII). ' ■
209813/1706 . ? ϊ: : BAD 0RIG,NAL
0) Verbindungen der SOrmeln (II), (IV), (V), (VI) und.; j..... (X), sofern sie nach einem unter (1), (2) oder (3) definierten Verfahren hergestellt sind.
(4) Neuartige Verbindungen, die als chemische Zwischenprodukte wertvoll sind: Verbindungen der I'Ormel (XI), wie? vorausgehend definiert, besonders ^-li-Benzoylarainc-^- methylbutan-2-on.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die irfindung, sollen Jedoch den ürfindungsbereich in keiner './eise einschränken. Die 'I'ernperaturen sind in G angegeben.
-15-2-09813/1706
Beispiel 1 Herstellung der Verbindungen der Formel (V)
1. 3.5-Dimethylailylalkohol (VII') CX=GH2 (a) Eine Lösung von 3.3-Dimethylaerylsäure (20 g, 0,2LI) in ITatrium-getrocknetem Äther (200 ml) wurde tropfenweise mit, 64 £ (0,2fö+10?a) einer 70£-igen Lösung von ITatriumdihydro-bio (2-iriethoxyäthoxy)-aluuinat in Benzol "behandelt, wobei die 'temperatur bei 0° gehalten wurde bis die Zugabe beendet war (ungefähr 1 Stunde). Das Heaktionsgemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und Wasser wurde dann langsam zugegeben. Das ausgefällte Katriumaluminat wurde abfiltriert und das Piltrat iiiit Äther (4 x 100 ml) extrahiert. Die zusanuLongegebenen Extrakte wurden getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und das rückständige öl destilliert unter Bildung von 3.3-Dimethylallylallcohol abdestilliert; Siedepunkt 54-550C/ 25 Torr.
Oder (b) Ein Gemisch von 3-üethyl-3-hydroxybut-l-en (64 g) und Borsäure (60 g) wurde bei 1100C in einer mit Destillatior ausgestatteten Vorrichtung gerührt. Das substituierte Buten destillierte allmählich während 5 Stunden und wurde in Zeitat ständen innerhalb der 5 Stunden durch frisches Material ersetzt. Das gekühlte Heaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt, mit festen ITatriumcarbonat neutralisiert und mit iit'neextrahiert. Die Atherextrakte wurden mit Salzlösung gewaschen getrocknet und verdampft und das rückständige Öl destilliere
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(13 g) 50 - SO0Zu Torr.
2. 3.3-Dimethylallylacetat (VII") (X= GH2O.CO.GH3)
(a) 3.3-Dimethylallylalkohol (4,3 g, 0,05M) und Essigsäureanhydrid (6,5 g, .0,07M) wurden 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt und dann aus dem gleichen Kolben mittels· Wasserpumpendruck abdestilliert. Das Gesamtdestillat wurde in Eiswasser gegossen und der pH-Wert auf 7,0 mit Natriumhydroxid unter Äther eingestellt. Die Ätherschicht wurde entfernt und
die wässrige lösung mit Äther (2 χ 20 ml) extrahiert. Die zusammengegebenen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt unter Bildung eines blaßgelben Öls. Die fraktionelle Destillation ergab 3.3 Dimethylallylacetat als farbloses Öl (3,5 g), Siedepunkt 40 43°/20 Torr.
Oder (b) Ein Gemisch aus 3-Methyl-3-hydroxybut-l~en (32 g), Essigsäure (150 ml) und Borsäure (30 g) wurde bei 105° für 4 Stunden gerührt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde mit
' V/asser verdünnt, mit festem Natriumcarbonat neutralisiert und mit Äther (3 x 50 ml) extrahiert. Die zusammengegebenen Ätherextrakte v/urden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und das lösungsmittel entfernt unter Bildung eines blaßgelben u'ls (30 g). Die Destillation ergab 3.3-Dimethylallylacetat als farbloses Öl (22 g), Siedepunkt 44-45°/l4 Torr.
3. 3-Chlor-3-methvl-2-nitrosobutan-l-ol (VI) (X=CH2OH)
3.3-Dimethylallylalkohol (50 ml), iso-Amylnitrit (70 ml) und.
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Eisessig (100 ml) wurden in einem Eis-Salzbad gekühlt und tiit eiskalter konzentrierter Salzsäure (40 ml), die tropfenweise unt'er Rühren zugegeben wurde, behandelt, Eisessig (40 ml) wurden langsam unter Beibehalten der temperatur bei 0-5° zugegeben. Gegen Ende der Zugabe fällte sich ein weißer Feststoff aus. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 0° weitere 50 Minuten gerührt und 15 Minuten in einem Azeton/CO^-bad gekühlt. Das Produkt wurde durch einen großen vorgekühlten Buchner-Trichter filtriert und mit wenig kaltem Benzol gewaschen und getrocknet. Das Umkristallisieren aus Dioxan ergab das gewünschte liitrosobutanol als farblose Nadeln (19,g)f Schmelzpunkt 119°.
4.-3-Chlor-3-methyl-2-nitroso-l-butylacetat (YI)(X=CH2O.CO. CH2 3.3-Dimethylallylacetat (25 ml), iso-Amylnitrit (45 ml) und Eisessig (65 ml) wurden in einem·Eis-Salzgemisch gekühlt. Ein eiskaltes Gemisch .von konzentrierter Salzsäure (20 ml) und Eisessig (20 ml) wurde allmählich unter Rühren zugegeben. Die Lösung wurde grün und ^gen Ende der Zugabe fällte sich ein weißer Feststoff aus. Der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet (13 g). Das Umkristallisieren aus 001,-40/60 Petrolium ergab die in der Überschrift angegebene Verbindung als farblose !Tadeln-(10 g), Schiaelzpunlcö 117-119°.
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5. 3-Chlor-3-methyl-2-nitrosobutan (Vl) (X=CH3) ·': ■■ ; Ein Gemisch von 2-Methylbut-2^en (70 g) mad. iso-Ainylnitrit (100 ml) wurde in einem Eis-Salzbad 30 Minuten gerührt und dann wurde konzentrierte Salzsäure (100 ml) tropfenweise unter Rühren so zugegeben, daß die Temperatur unter 5° gehalter wurde (ungefähr 1 Stunde). Es v/urde eine blaue lösung erhalten und es bildete sich allmählich eine kristalline Paste. ' Las Reaktionsgemisch v/urde v/eitere JO Minuten unter 5° gerührt, danach in einera Azeton/C02-bad 15 Kanuten gekühlt. Dei blaßblaue liiederschlag wurde filtriert und mit eiskaltem Äthanol (50 ml) gewaschen. Das Produkt v/urde in einem Luf« strom getrocknet bis keine Spuren an blauer Farbe erkennbci-.· waren, wodurch man die in der Überschrift bezeichnete Verbindung als farblose Kristalle (60 g), Schmelzpunkt 75°» erhielt .
6. 3-Amino-3-methyl-2-hydroxyiminobutan-l-olHyάrochlorid (Salz von V) (Z=CH2OH)
(a) 3-CIiIOr-3-methyl-2-nitrosobutan-l-ol (10 g) v/urde in trockenem Methanol (200 ml), das mit Ammoniak gesättigt ist, bei 0 gelöst. Das Gemisch wurde dann über Uaeht stehen gelassen und unter Vakuum bei Raumwärme zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde mit heißem, trockenen Benzol (200 ml) extrahiert und die bensol-unlösliclie Komponente v/eiter mit heißem sek.-Butanol (220 ml) extrahiert. Der sekundäre Bu--
tanolexfcrakt v/urde auf ein geringes Volumen verdampft und ι
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BAD ORIGINAL
das Produkt tropfenweise durch Zugabe von Äther ausgefällt. Danach wurde filtriert und unter Vakuum getrocknet (7,5 s), Schmelzpunkt 172-173°.
Oder (b) 3-Chlor-3-methyl-2-nitroso-l-butylacetat (5 g) v/urden mit einer methanolischen Ammoniaklösung (15 ml) behandelt und das Gemisch bei Raumwärme in einem geschlossenen Kolben 2 Tage gerührt. Nach Entfernen des flüchtigen Materials erhielt man einen öligen Feststoff, der mit Äthanol trituriert wurde, wobei man die lösliche Komponente zurückbehielt. Nach Entfernen des Äthanols erhielt man einen festen Rückstand, der mit heißem Azeton unter Bildung eines cremeweißen PuIVeI-1B trituriert wurde (4g), Schmelzpunlrt 178-179°.
7. 3-Amino-3-methyibutan-2-^on-oxiinhydrochlorid (Salz von V) (Z=CK^)
3-Chlor-3-methyl-2-nitrosobutan (60 g) wurden portionsweise zu trockenem Methanol (600 ml), das mit Ammoniak gesättigt war, bei 0° zugegeben. Die lösung wurde 5 Stunden bei Zimmertemperatur belassen und dann 16 Stunden in Gegenwart eines trockenen Ammoniakstroms am Rückfluß gehalten. Das Gemisch wurde unter Vakuum bei Raumv/ärme zur Trockne verdampft und der Rückstand mit heißem, trockenem Benzol (900 ml) danach mittels kochendem, sek. Butanol (1300 ml) extrahiert. Der sek.-Butanolextrakt wurde unter Vakuum bei Raumtemperatur zu einer dicken Schlämme verdampft. .Diese wurde gekühlt, filtriert und unter Vakuum getrocknet (56 g), Schmelzpunkt
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190° (Zerfall).
Beispiel 2 Y/eitere Herstellungsverfahren für Verbindungen der Formel (V)
1. 3-Uitro-3-inethylbutan-2-ol (XIV) (Y=CH3)
Frisch destillierter Acetaldehyd (27>3 g> 0,62M) wurden portionsweise unter gutem Rühren einer Lösung von 2-iiitropropan (52,08 g, 0,62M) in 85$ Äthanol (30 ml) und 1OiT Na- ■ triumhydroxid (1,2 ml) zugegeben, wobei die Eeaktionstemperatur bei 30 -35° gehalten wurde. Nachdem 2 Drittel des Aldehyd zugegeben waren, wurden v/eitere 1,2 ml 101Ί ITatriumhydroxid und 8 ml Wasser und danach der Rest an Acetaldehyd zugegeben und das Gemisch bei Raumwärme 4 Sage gerührt. Überschüssiger Acetaldehyd und 2-lTitroOopan wurden mittels der Wasserpumpe entfernt. Der Rückstand v/urde in Wasser (100 ml) gelöst und mit Ither (3 χ 50 ml) extrahiert". Die zusammengegebenen Ätherextrakte'wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und destilliert unter Bildung der in der Überschrift bezeichneten Verbindung als farbloses öl (26 g), Siedepunkt 82-83°/ 14 £orr.
2. 3-Amino-3-methylbutan~2-ol (XIII) (Y=CH3) 3-"itro-3-methylbutan-2-ol (5 g, O,O35M) wurden in Methanol (300 ml) gelöst und üoer frisch hergestelltem Raney-iTickel (ungefähr 2 g) bei Raumtemperatur und 4 atmospharem Druck 5 Stunden hydriert bis keine weitere Wasserstoffaufnahme er-
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kennbar war. Der Nickelkatalysator wurde durch Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel verdampft unter Bildung der in der Überschrift bezeichneten Verbindung als farbloses Öl (3,6 g).
3. 3-N-3enzoylamino-3-methylbutan-2-ol (XII) (Y=CH3) 3-Amino-3-methylbutan-2-ol (6,1 g) wurden in Benzol (120 ml) gelöst, mit wasserfreiem Natriumcarbonat (16 g) behandelt und auf 10° gekühlt. Das Gemisch wurde dann mit Benzoylchlorid (9,2 g) in Benzol (30 ml) bei 10° behandelt und bei dieser Temperatur 3 Stunden stehengelassen. Nach weiteren 2 Stunden bei Raumwärme v/urde das Eeaktionsgemisch 30 Minuten am Rückfluß gehalten, heiß filtriert und der Feststoff mit heißem Benzol (2 χ 100 ml) extrahiert. Die zusammengegebenen Filtrate v/urden auf 100 ml verdampft und gekühlt. Der farblose, kristalline Feststoff v/urde gesammelt und aus Benzol als farblose Nadeln umkristallisiert (5g ), Schmelzpunkt 118-120°.
4. 3-IT-Jenzoylainino-3-methylbutan-2-on (XI) (Y 3~I7-Benzoylamino-3-methylbutan-2-ol (2,02 g, 0,1M) in wasse freiem Pyridin (4 ml) wurde zu dem Oxidierungsreagens zugegeben, das durch Zugabe von Chromtrioxid (3 g, 0,03K) zu einer kräftig gerührten, gekühlten Losung von Pyridin (35 >Λ während 15 Hinuten hergestellt v/urde· Das Gemisch wurde bei 0 30 Minuten und dann bei Zimmertemperatur 22 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser (100 ml) £o
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BAD
gössen und-mit; Äther (; χ 50 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter Bildung eines weißen Pulvers verdampft, das aus Benzol-Petrolium als farblose !Tadeln uiiikristallisiert γ/urde. Ausbeute (1,6 g), Schmelzpunkt 124 - 125°.
5. 3-Amino-3-methyl"Dutan-2-on-hydroch.lorid (Salz von X) (Y=CH3)
3-iT-3enzoylamino-3-methylbutan-2-on (1 g) wurden in 20^-iger Salzsäure (10 ml) suspendiert, 8 Stunden am Rückfluß gehalten, gekühlt und die ausgefällte Benzoesäure filtriert. Das Filtrat wurde verdampft und der Rückstand mit Wasser (2 ml) "behandelt und zur Entfernung weiterer Benzoesäuremengen filtrierte Das erhaltene ?iltrat wurde verdampft und der Rückstand mit kaltem Äthanol (3 x 5 ml) trituriert, dann filtriert, das Mltrat verdampft und jeweils der Peststoff verworfen. Der erhaltene Rückstand wurde aus Athanol-ii.th.er als farblose Eadeln (500 mg) umkristallisiert j Schmelzpunkt 212 - 214°.
Dieser wurde dann mit Hydroxylamin in Gegenwart von Triethylamin unter Bildung von 3-Aniino-3-methylbutan-2-on oximhydrochlorid (Salz von V) (Y =CH^) umgesetzt.
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Beispiel 3
Herstellung der Verbindungen der !Formel II
1. 2-Araino-4~chlor-6-hydroxy-5-:nitropyi''iaidin
2-Amino-4-chior-6-hydroxypyrimidin (7,5 g) wurden über FpO,-bei 0,5 2orr 2 Stunden getrocknet, teilweise in konzentrierter Schwefelsäure (9 ml) gelöst und die Schlämme auf 0 gekühlt und portionsweise mit rauchender Salpetersäure (8 ml) unter gleich bleibendem Rühren "behandelt. Die gelbe Ausfällung wurde weitere JO Kinuten bei Raumwärme gerührt und dann auf Eis (30 g) gegossen.
Der blaßgelbe !Feststoff wurde filtriert, mit Eiswasser und
dann mit Äther gewaschen und über P2^·" De^· ^»^ Torr getrocknet, wodurch man die in der Überschrift bezeichnete Verbindung als blaSgelben !Feststoff erhielt. Ausbeute (8,32 g),
Schmelzpunkt 260° (Zerfall).
2. 2-Amino—4-(1 *. 1'-diinethyl-3'-hydroxyazetonyl)amino-
6-hvdroxy-5-nitro-Dyriciidinoxia. (IV) (Z=CH2OH)
3-Amino-3-inethyl-ö-hydroxyiminobutan -1-ol-hydroChlorid
(2,5 g) wurde in Ethanol (16 ml) gelöst und mit 2-Amino-4—
chlor-e-hydroxy-S-iiitro-pyrimidin (2,8 g) Sriäthylamin (2,- g behandelt und das Gemisch 2 Stunden bei Raumwärme 4 Stunden am Rückfluß und v/eitere 8 Stunden bei Raumwärme gerührt.
Das Reaktionsgemiseii wurde dann erhitzt, heiß filtriert und der Feststoff ^it heißem Äthanol gewaschen. Das Äthanol
wurde aus den zusaismengegebenen Piltraten entfernt,
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wodurch, man ein blaßgelbes Pulver erhielt, das mit Mengen Äthanol trituriert wurde. Das Pulver wurde aus kaeilendem Wasser umkristallisiert unter SiIdung der in der Überschrift bezeichneten Verbindung als ziemlich weißes Pulver (1,5 g).
3. 2-Anino-4-(l' «1f-dimeth.yla.zetpnyi)amino-6-hydroxy-5-nitro--pyriinidir.oxiin. (IV) (Z=CE05)
3-Amino-3-methylbutan-2-on-oximhydrochlorid (5 g)» 2-Amino-4-chlor-6-hydroxy-5 nitropyrimidin (6 g) und Iriäthylamin (10 mi) wurden in Äthanol (200 ml) 16 Stunden an Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und die weiße Ausfällung gesammelt und durch Lösen in einer 2ii-Ammonium— hydroxid-Lösung gereinigt. ITach erneutem Ausfällen aus Eisessig erhielt man das Pyrimidinylamino-ketonoxim als weißen Peststoff (6,0 g), Schmelzpunkt 260° (Zerfall).
4. 2-Anir.o-4-(1'. 1'-diaethyl-3'-hydroxyazetonyl)amino-6-hydroxy-5-nitro Oyrimidin (III) (Z=CH2OH)
2-Amino-4-(1' .1'-dimethyl-3' -hydroxyazetonyl)amino-6-hydroxj 5-nitro pyrimidinoxim (2 g) wurden in 2U Salzsäure (200 ial) gelöst und die Lösung auf einem Dampfbad 2 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Drehverdampfung bei 0,5 Ϊ02 bei 40° konzentriert und der erhaltene Feststoff mit Azeton trituriert, filtriert und getrocknet. Das gelbe Pulver v;urd< aus siedenden Wasser aus ziemlich weißem Pulver umkristallisiert (1,5 g).
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5. 2—Amino-4-(1'. 1'-dimethylazetonyl)amino-6-hydroxy— 5-nitro pyrimidin (III) (Z=CH' )
2-Amino-4- (1f. 1' -dimethylazet onyl) amino-6~hydroxy-5-nitropyrimidinoxim (6,0 g) wurden dadurch hydrolysiert, daß man sie 10 Minuten mit 2Ef-8alzsäure am Rückfluß hielt. Das Reaktionsgemiseh wurde dann gekühlt, filtriert und mit 0,880 Aiamoniumhydroxid neutralisiert unter Ausfällen des Pyrimidiny] amino-ketons als farblosen, kristallinen Feststoff (5,0 g), Schmelzpunkt 289°.
6 . 2-Amino-4--hydroxy-6-hydroxyniethyl-7.7-dimethyl—T. 8— dihydro-pt erindin (II) (Z=CH2OH)
2-Aiaino-4-(l'. 1'-dimethyl-^'-hydroxyazetonyl)amino-6-hydroxy-5-nitropyrimidin (4 g) v/urden in Wasser (50 ml) suspendiert, auf dem Dampfbad erhitzt und mit festem llatriumdithionit behandelt bis sich der anfänglich vorhandene feststoff- gelöst hatte, iiach 5-10 Minuten wurde die Lösung gekühlt, worauf sich das ziemlich weiße Produkt abzutrennen 'begann. Diese Abtrennung wurde durch Zugabe von 0,880 Ammoniak auf pH 8,5 9,0 beendet (2,1 g), Schmelzpunkt Y 300°.
Bei einem weiteren Versuch wurde das
anfangs in 0,117 ITatz'iurahydx'oxid. gelötifc, Y/CmacL hii~n ü-^r" tor.. v/eise llatriumdithionit zugab und die Isolierung des Pro-iui-':■:; bewirkt (1,6 g).
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7. 2-iunino-4-hydroxy-7-8-dihydro-6»7.7-trimethylpteridin (II) (Z=CH5)
2-Amino-4- (1 * -1r -diEiethylaaetonylasiino) —6 hydroxy— 5-nitro— pyrimidin (2g) v/urdei in verdünntem iuamoniumhydroxia gelöst, die Lösung mäßig erwärmt und Jüiatriuiadithionit portionsweise zugegeben "bis eine farblose Lösung erhalten v/urde. Der pH— 7/ert v/urde auf .7 axt Sssigsäure eingestellt und das ausgefüllte Dihydropteridin wurde filtriert und mit Wasser, Äthanol und Äther (1,75 g) gewaschen; Schmelzpunkt 298 - 300°.
8. 2-i\jftino-4-hydroxy— o-hydroxymethyl—7.7—dimethyl-?.8-dihyciropteriain (II) (Z=CH2OH)
Unmittelbares Verfahren
2-Amino-4- (1* .l'-disethyl^'-hydrosyazetonyl) amino-6-hydroxy-5-nitro pyrimidinoxiia (50 mg) v/urden in Ο,ΐίϊ ^atriuE-hydroxid (3 2O.) durch Erwärmen auf einein. Dampfbad gelöst. Die warme Lösung wurde porTionsv/eise mit ITatriumdithionit behan- \ delt bis der gelbe !Farbstoff verschwunden war. !lach Kühl en
v/urde ein weißer Feststoff ausgefällt, der mit Wasser gewaschen und getrocknet γ/urde, v/odurch man die in der Überschrift bezeichnete Verbindunr: als bla3gelbes Pulver erhielt (40 er;
9. 2-AiriirK.—4—hyd t οκν-? .3—diriyäro-a. 7 , 7-tx-iiaethyI pteri-Iin (II) (Z=CIi-..)
Unr.ilbtslbsres Yerfr/.iren
2-Amino-4- (1'.!' -dinet hylasetonylasiino) -o-hydroxy-5-riitropyrinridinoicin (50 mg) v/urden in 0,11? Latriunhydroxid (3 Eil)
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2/
unter Erwärmen auf dem Dampfbad gelöst. Die v/arme Lösung wurde üiit Ilatriundithionit behandelt "bis die gelbe !Farbe verschwunden war. Sie γ/urde dann gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man die in der Überschrift bezeichnete "Verbindung als blaßgelbes Pulver (35 mg) erhielt.
Beispiel 4 - Sine Verbindung enthaltende Tablette (II') (a) Beetandteile
2-Amino—;-hydroxy-7.8-dihydro -
6.7,7-trimethylpteridin (II1) 500 mg
Kikrokristalline Cellulose 100 mg
Stärke 40 mg
Magnesium Stearat 10 mg
LIethylhydroxyäthylcellulose " 3 mg
655 mg
(b) Verfahren
Das Pteridin (II1)» mikrokristalline Cellulose und Stärke wurden üit einer Lösung der Llethylhydroxyäthyl-cellulose in 50^-igem wässrigen Äthylalkohol granuliert. Das Hagnesiumstearat wurde su den getrockneten Granulaten zugegeben und das Ganze dann gepreßt.
Beispiel 5 - Sine Verbindung: (II1) enthaltende Salbe (a) Bestandteile
2-Aaino-4-hydroxy-7.8-dihydro-
o.7,7-trimethylpteridin (II1) 2g
Weißes, weiches Paraffin 100 g
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(b) Verfahren .
Das Pteridin (II1) wurde teilweise mit dem weißen, v/eichen Paraffin, das mittels Wärme erweicht wurde,, gemischt. Der Rest des weißen, weichen Paraffins wurde zugegeben und das Ganze gründlich gemischt.
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Claims (6)

  1. Patentansprüche":
    Λ, Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    HN
    (II)
    dadurch. gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (IV) . . '.
    CH3
    ■NH— C-C Z
    I If
    CH3 NOH
    (IV)
    worin Z eine Niedrigalkyl- oder Hydroxymethylgruppe ist, der reduktiven Cyclisierung, gegebenenfalls unter Isolierung des als Zwischenprodukt gebildeten Ketons, unterwirft.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV) gemäß Anspruch 1 dadurch g'e kennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel (V)
    <fH3·
    C-C-
    CH3 NOH
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    worin Z eine Niedrigalkylgruppe (mit einer mit dem Ring verbundenen Methylengruppe) oder eine Hydroxymethylgruppfe ist,oder ein Salz derselben,mit einem 2-Amino-4— halogen-
    umsetzt.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Eormel (V)1 gemäß Anspruch 2, oder einem Salz derselben, d a durch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (VI)
    CH- H
    Hal— C C —X
    Il
    ; CH3 no - ·
    worin X eine Niedrigalkylgruppe (mit einer mit dem Ring verbundenen methylenischen Gruppe), eine Hydroxymethylgruppe oder eine Acylestergruppe wie -CHoO.Cö.R., worin R eine Niedrigalkylgruppe istjund Hai ein Halogenatom ist, mit Ammoniak umsetzt.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der !Formel (VI) gemäß Anspruch 3 dadurch gekennzeichnet, däü man eine Verbindung der Formel (VII)
    CH3
    - C=^ CH — X
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    worin X die im Anspruch 3 angegebene .Bedeutung hat,wit einem Nitrosylhalogenid umsetzt. · . .
  5. 5. Verrahren gemäß Anspruch 4· . dadurch g e k e η η ζ e i c h η e ,t, daß die Verbindung der Formel (VII), worin X eine Acylestergruppe wie -CH2O.CO.R ist, worin R eine Kiedrigaikylgruppe ist, dadurch hergestellt wird, daß tnan
    (a)· 3-J'iethyl-p-hydroxybut~1-en der Formel (VIII)
    CII0
    I 3
    3 ι 2
    OH
    unter Bildung von 5.3-^i^ethylallylalkohol der Formel (VII) strukturell umlagert und
    (b) 3.3-Diraethylallylalkohol mit dem geeigneten Säureanhydrid umsetzt. . .
  6. 6. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II1)
    N S CH3
    worin Y eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung.
    - 32 -209813/1706
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ZA (1) ZA714379B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4955692A (de) * 1972-08-01 1974-05-30

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4036961A (en) * 1972-08-01 1977-07-19 Burroughs Wellcome Co. Pharmaceutical compositions containing pteridines
GB1451043A (en) * 1972-08-01 1976-09-29 Wellcome Found Biologicylly acitve compounds and compositions
US4042589A (en) * 1972-08-01 1977-08-16 Burroughs Wellcome Co. Pteridine compounds
US4156725A (en) * 1972-08-01 1979-05-29 Burroughs Wellcome Co. Bacteriostatic biologically active compositions
GB1453831A (en) * 1972-08-01 1976-10-27 Wellcome Found Biologically active compounds and compositions
US4073786A (en) * 1973-07-30 1978-02-14 Burroughs Wellcome Co. 2-Amino-4-hydroxy-6-hydroxymethyl-7,7-diethyl-7,8-dihydropteridine and the 7-spirocyclohexyl analogue thereof
US5196533A (en) * 1983-04-11 1993-03-23 South Alabama Medical Science Foundation, Usa Cyclization of 5 amino-pyrimidines to quinoid 6,6 disubstituted dihydropteridines
US7375093B2 (en) * 2002-07-05 2008-05-20 Intrexon Corporation Ketone ligands for modulating the expression of exogenous genes via an ecdysone receptor complex

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3635978A (en) * 1969-01-28 1972-01-18 Univ Strathclyde Amino pyrimidines

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chem. Ber. 99, 1966, S. 3008 *
J. Chem. Soc., 1951, S. 1497 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4955692A (de) * 1972-08-01 1974-05-30

Also Published As

Publication number Publication date
FR2100955A1 (de) 1972-03-24
DD95386A5 (de) 1973-02-05
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BE770577A (fr) 1972-01-27
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US3810893A (en) 1974-05-14
CA997760A (en) 1976-09-28
HU165163B (de) 1974-06-28
IE36470B1 (en) 1976-11-10
FI52090C (fi) 1977-06-10
FR2100955B1 (de) 1974-09-06
CS179373B2 (en) 1977-10-31
NL7110324A (de) 1972-01-31
SE389116B (sv) 1976-10-25
FI52090B (de) 1977-02-28
NL172240C (nl) 1983-08-01
ZA714379B (en) 1973-02-28
DK139388C (de) 1979-07-30
ES393486A1 (es) 1974-10-01
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CH569014A5 (de) 1975-11-14
SE7509609A0 (sv) 1975-08-29
IL37252A (en) 1975-02-10
IE36469L (en) 1972-01-27
JPS5439397B1 (de) 1979-11-27
IL37252A0 (en) 1971-10-20

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