Neues Verfahren zur Herstellung von 2-Arylamino-1,3-diazacycloalkenen-(2)
Aus dem belgischen Patent 623 305 ist bereits ein Verfahren zur Herstellung von 2-Arylamino-1,3-diazacycloalkenen-(2) bekannt. das darin besteht, dass man Arylisothiuroniumsalze mit Alkylendiaminen ohne Anwendung eines Lösungsmittels auf Temperaturen von 100 - 2000C erhitzt.
Dieses Verfahren erbringt relativ gute Ausbeuten und ermöglichte erstmals die Herstellung der als Heilmittel besonders wertvollen 2-(2',6'-disubstituierten - Phenyl) - amino - 1,3 - diazacyclopenten-(2), besonders des wertvollen blutdrucksenkenden Mittels 2 -(2',6' -Dichlorphenyl)-amino- 1 93-diazacyclopenten-(2):
Es wurde nun gefunden, dass diese Verbindungen sowie weitere Stoffe, die nach dem in der belgischen Patentschrift angegebenen Verfahren nicht hergestellt werden können, nach einem neuen Verfahren durch Umsetzung eines Alkylendiamins mit einem in gewünschter Weise substituierten Phenyliminokohlensäurederivat leicht und in guten Ausbeuten erhältlich sind.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von 2-Arylamino-1,3-diazacycloalkenen -(2) der Formel I
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worin Ar einen unsubstituierten oder einen ein- oder mehrfach. vorzugsweise ein- bis dreifach, mit den gleichen oder mit voneinander verschiedenen Substituenten substituierten Phenylrest bedeutet, wobei die Substituenten Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl-, Cyano-, Nitro- oder Aminogruppen oder Halogenatome sind und n für eine der Zahlen 2, 3, 4 oder 5 steht und deren Säureadditionssalzen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel II
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worin X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, eine niedere Alkoxy-, Alkylthio- oder Aminogruppe und Y ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom bedeuten, wobei für den Fall, dass X eine Aminogruppe ist,
Y auch eine niedere Alkoxygruppe oder für den Fall, dass X eine niedere Alkylthiogruppe ist, Y auch eine Alky]thiogruppe bedeuten kann, mit einem bifunktionellen Amin der Formel III H2N(CH.)"NH2 III umsetzt, gegebenenfalls eine am Phenylring befindliche Nitrogruppe in eine Aminogruppe umwandelt und dass man gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel I in an sich bekannter Weise in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz umwandelt.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem unter den gegebenen Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Äther, Benzol oder Toluol, bis zur Beendigung des Ringschlusses durchgeführt. Die erforderlichen Temperaturen richten sich nach der Reaktivität des eingesetzten Ausgangsmaterials der Formel II und können umso niedriger sein, je mehr Halogenatome die Gruppe
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des Ausgangsmaterials der Formel II enthält.
Das erfindungsgemässe Verfahren lässt sich bequem und in einer Stufe durchführen, wobei die Reaktionszeiten kürzer und die Reaktionstemperaturen niedriger sein können als bei dem Verfahren des belgischen Patentes 623 305. Insbesondere bei einer bevorzugten Aus rührungsform des Verfahrens, bei der man ein Arylisocyaniddichlorid mit einem Alkylendiamin umsetzt, findet bereits in der Kälte sofortige Reaktion statt. Dies führt gegenüber dem bekannten Verfahren zu einer bedeutenden Ersparnis an Energiekosten sowie apparativem und arbeitsmässigem Aufwand.
Zur Herstellung solcher Verbindungen der allgemeinen Formel I, die im Phenylring eine Aminogruppe enthalten, kann man die analoge Nitroverbindung nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Hydrierung mittels Raney-Nickel, in die gewünschte Aminoverbindung überführen.
Die erhaltenen Endprodukte können gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Citro nensäure. Weinsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure oder U-Chlortheophyllin.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind zum Teil bereits aus dem DBP 1 094 737, dem blitischen Patent 888 646, dem französischen Patent 1 256 873 oder dem DBP 1138 039 bekannt; solche Verbindungen der allgemeinen Formel II, die noch nicht in der Literatur beschrieben worden sind, können nach den in diesen Patenten angegebenen Methoden dargestellt werden.
Verbindungen der Formel II, in denen mindestens einer der Reste X oder Y von Halogen verschieden ist, können beispielsweise vorteilhaft aus Verbindungen der Formel II, in denen X und Y Halogen bedeuten, durch Umsetzung mit niederen aliphatischen Alkoholen, Thio len oder Ammoniak gewonnen werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind zum Teil bereits aus den belgischen Patentschriften Nummer 623 305 und 653 933 bekannt; das neue, eriTindungs- gemässe Verfahren ermöglicht ihre sowie die Herstellung bisher unbekannter Verbindungen mit wertvollen pharmazeutischen, insbesondere blutdrucksenkenden, sedativen, vasokonstriktorischen oder sekretionshemmenden Eigenschaften.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken:
Beispiel I 2-(2 6' -Dichlorphenylarnino)- 1 ,3-diazacyclopenten-(2) a) Eine Lösung von 100 gr 2,6-Dichloranilin in 200 g Ameisensäure wird analog der Vorschrift des französischen Patentes 1 341 781 4 Stunden lang bei 1000C gekocht. Nach dem Erkalten wird auf Eis gegossen, das ausgefallene 2,6-Dichlorphenylformamid abgesaugt, mit Wasser und Petroläther (Kp = 400C) gewaschen und im Exsikkator über P20, bis zur Gewichtskonstanz getrock net. Nach dem Umkristallisieren aus etwa 300 ml Äthanol/Benzol (1:1) erhält man 69 g Produkt vom Fp. 176 176,50C, was einer Ausbeute von 64,6% der Theorie entspricht.
b) 19 g (0,1 Mol) des so erhaltenen 2,6-Dichlorphe- nylformamids werden analog dem DBP 1 094 737 unterhalb 100C in eine Lösung von 13,5 g Sulfurylchlorid in 30 ml Thionylchlorid eingetragen. Nach kurzer Zeit entsteht ein dicker Kristallbrei. Man erwärmt hierauf die Reaktionsmischung 10 Stunden lang bei 55-600C, wobei sich der Kristallbrei allmählich verflüssigt. Nach Vervollständigung der HCI- und SO2-Abspaltung wird vom Unlöslichen abgesaugt und das Filtrat zunächst im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Hierbei wird überschüssiges Thionylchlorid entfernt. Den Rückstand fraktioniert man im Hochvakuum. Man erhält hierbei 10,2 g (= 42,0(70 der Theorie) farbloses 2,6-Dichlorphenyl-isocyanid-dichlorid vom Siedepunkt Kr0'02 = 65-680C.
c) 7,3 g 2,6-Dichlorphenylisocyanid-dichlorid (0,03 Mol) werden in 20 ml Benzol gelöst und zu dieser Lösung bei 5-100C 1,8 g (0,03 Mol) Äthylendiamin unter Eiskühlung langsam zugetropft. Es bildet sich sofort eine dünnflüssige Suspension, die nach zweistündigem Stehen bei Zimmertemperatur in einen dicken Kristallbrei übergeht. Nach dem Absaugen des Nebenproduktes (2,15 g eines weissen amorphen Pulvers vom Fp. 317-3180C) wird die Mutterlauge mit Petroläther (Siedebereich 40800C) versetzt, worauf das 2-(2',6'-Dichlorphenyl)-amino-1,3-diazacyclopenten-(2) ausfällt. Es wird abgesaugt, mit Petroläther gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 2,5 g (= 36,6% der Theorie) vom Fp. 136-1380C.
Die Base wird in etwa 200 ml Äther gelöst, von wenig Unlöslichem abfiltriert und die ätherische Lösung mit ätherischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Hierbei entsteht das Hydrochlorid, welches abgesaugt und im Vakuumtrockenschrank getrocknet wird.
Ausbeute 2,6 g, das entspricht 33,2% der Theorie, berechnet auf das Isocyaniddichlorid.
Das so gewonnene Hydrochlorid erweist sich dünnschichtchromatographisch sowie im IR-Spektrum und in der Elementaranalyse als identisch mit einem nach dem Verfahren des belgischen Patentes 623 305 gewonnenen 2-(2',6' - Dichlorphenyl)-amino - 1 ,3-diazacyclopenten-(2); auch der Mischschmelzpunkt mit einem solchen Produkt zeigte keine Depression (3l63l8OC).
Beispiel 2 2 -(2,6-Dichlorpheiiyk±rnüo)-1 ,3-diazavdopetzten-(±') aus 2. 6-Dichlorphenylln'i'ochlorkoIlensäirernethylester a) 12,15 g (0,05 Mol) 2,6-Dichlorphenylisocyanid-dichlorid werden in 20 ml absolutem Methanol gelöst und zu dieser Lösung bei lO0C unter Rühren eine Lösung von 1,15 g Natrium (0,05 Mol) in 20 ml absolutem Methanol innerhalb 3% Stunde eingetropft (Eiskühlung).
Vom ausgeschiedenen Kochsalz wird abgesaugt und das Filtrat durch Einengen im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der zurtickbleibende 2,6-Dichlorphenylimino- chlorkohlensäuremethylester wird im Hochvakuum fraktioniert.
Ausbeute: 9,2 g vom Kr0.02 65-680C.
b) 4,0 g (0,016 Mol) des so erhaltenen 2,6-Di chlorphenyliminochlorkohlensäuremethylesters werden in 40 ml absolutem Benzol gelöst. Zu dieser Lösung tropft man bei 100C eine Lösung aus 1,0 g Äthylendiamin (0,016 Mol) in 20 ml absolutem Benzol zu. Es wird noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur nachgerührt und an schliessend 5 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die nach dieser Zeit abgeschiedene weisse Substanz (= Nebenprodukt) wird abgesaugt und das Filtrat mit 2-N-Salzsäure extrahiert. Hierbei geht 2- (2, 6-Dichlorphenylamino)- -1,3-diazacyclopenten-(2) in Lösung. Die wässrige salzsaure Phase wird sodann bei verschiedenen pH-Werten fraktioniert mit Äther extrahiert.
Die Ätherextrakte > pH 7 enthalten die Imidazolinbase neben wenig Verunreinigungen (ob). Nach dem Trocknen über MgSO4 wird die Basenlösung mit ätherischer Salzsäure kongosauer gestellt, worauf sich das Imidazolinhydrochlorid roh abscheidet. Nach 2-3maligem Umkristallisieren aus Methanol/Äther erhält man es in reiner Form vom Fp.: 316-3180C. Das so gewonnene Hydrochlorid erweist sich ausser in seinem Schmelzpunkt auch dünnschichtchromatographisch in mehreren Fliessmittelsystemen als identisch mit dem nach dem Verfahren des belgischen Patents 623 305 gewonnenen 2-(2,6-Dichlorphenylamino)- 1 ,3-diazacyclopenten-(2).
Beispiel 3 2-(2,6-lVichlorphenylamino)-1,3-diazacyclopenten aus 2,6-Dichlorplzenyliminochlorthiokohlensäure-äthylester a) Zu einer Lösung von 12,15 g (0,05 Mol) 2,6-Dichlorphenylisocyanid-dichlorid in 30 ml absolutem Benzol werden bei 100C unter Rühren 4,2 g (0,05 Mol) Natriumäthyl-mercaptid, gelöst in 20 ml Methanol, langsam zugegeben (Eiskühlung). Vom ausgeschiedenen Kochsalz wird nach dem Stehen über Nacht abgesaugt und das Filtrat durch Einengen im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der zum Teil kristalline Rückstand wird mit Petroläther (400C) versetzt, vom Unlöslichen wird abgesaugt und das Filtrat wiederum im Vakuum eingeengt. Es hinterbleiben im Rückstand 6,0 g 2,6-Di chlorphenyliminochlorthiokoblensäureäthylester.
b) 5,5 g (0,02 Mol) des so gewonnenen 2,6-Dichlor phenyliminochlorthiokohlensäureäthylesters werden in 30 ml absolutem Benzol gelöst. Zu dieser Lösung tropft man bei 10 C unter Rühren eine Lösung aus 1,4 ml Äthylendiamin (0,02 Mol) in 20 ml absolutem Benzol zu.
Man lässt die Reaktionsmischung über Nacht bei Zimmertemperatur stehen und kocht anschliessend noch 5 Stunden am Rückfluss. Die bis dahin klare benzolische Reaktionslösung wird nach dem Erkalten mit ln-Salz- säure extrahiert. Hierbei geht 2-(2,6-Dichlorphenylami no)-1,3-diazacyclopenten-(2) als Hydrochlorid in die wässrige Phase. Die weitere Reinigung geschieht durch fraktionierte Ätherextraktion bei verschiedenen pH-Werten. Die vereinigten Ätherextrakte > pH 6,5 enthalten die Imidazolinbase. Nach dem Trocknen über Drierite wird das Imidazolin-Hydrochlorid hieraus durch Ansäuern mit ätherischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion gefällt.
Nach dem Uminstallisieren aus wenig Methanol/Äther erhält man es in einer Ausbeute von 50 mg Fp. und Mischschmelzpunkt mit 2-(2,6-Dichlor phenylamino)- 1 ,3-diazacyclopenten(2)-hydrochlorid: 315 318 C.
Beispiel 4
2-(2-Nitrophenylamino)-1 ,3-diazavelopenten-(2)
22,5 g 2-Nitrophenyl-isocyanid-dichlorid (hergestellt aus 2-Nitrophenylformamid analog dem Verfahren der DAS 1 094737) werden in 70 ml absolutem Benzol gelöst und zu dieser Lösung bei + 5 - i00C ein Gemisch aus 10 ml Äthylendiamin (= 150%) und 20 ml absolutem Benzol innerhalb 45 Minuten unter Kühlen des Reaktionsgemisches zugetropft. Es bildet sich eine dickflüssige, braungefärbte Suspension, die man über Nacht bei Zimmertemperatur stehenlässt. Nach Behandlung mit verdünnter Salzsäure wird vom unlöslichen Rückstand abfiltriert und das Filtrat bei verschiedenen pH Werten fraktioniert mit Äther extrahiert. Die Äther extrakte oberhalb pH 6,0 enthalten das 2-(2-Nitrophenylamino)-1,3-diazacyclopenten-(2).
Durch Zusatz von ätherischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion wird das Hydrochlorid der Base vom Fp. 227-2290C ausgefällt.
In analoger Weise können die folgenden Verbindungen synthetisiert werden: 2-(2-Chlor-4-nitropl1enstanz o)-l,3-diazacyclopenten-(2) Ausbeute: 9,5 g (= 39,5% d. Th.) vom Fp. 229-2310C.
Hydrochlorid: Aus Methanol-Äther (1: 3) unter Verwendung von ätherischer HC1 bis zur kongosauren Reaktion. Fp. 262-2640C.
2-(2-Methyl-4-nitrophenylanlino)-1 ,3-diazacyclo- penten-(2) Ausbeute: 6,3 g (= 19,0% d.Th.) vom Fp. 181-1850C.
Hydrochlorid: Fp. 207-210 C.
Beispiel 5
2-(4-A mino-2-chlorphesivlamino)-1,3-d iazacyclo- penten-(2)
7.2 g (= 0,03 Mol) 2-(2-Chlor-4-nitrophenylamino) -1,3-diazacyclopenten-(2) < hergestellt nach Beispiel 4) werden unter Normalbedingungen mit Raney-Nickel als Katalysator in einem Gemisch aus Methanol und Gly kolmonomethyläther hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff (2,24 Liter bei 220C/ 734 Torr) wird die Hydrierung abgebrochen. Es wird vom Katalysator abgesaugt und das blanke, dunkelbraun gefärbte Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird in verdünnter Salzsäure gelöst und die Lösung mit Äther extrahiert.
Nach dem Reinigen der wässrigen salzsauren Phase über Aktiv kohle wird mit 5 n Natronlauge alkalisiert und hintereinander mit Äther, Chloroform und Essigester extrahiert.
Die Chloroform- und Essigesterextrakte enthalten die neue Base. Sie werden vereinigt, über Drierite getrocknet und mit ätherischer Salzsäure kongosauer gestellt.
Herbei fällt das Dihydrochlorid des 2-(4-Amino-2-chlor- phenylamino)- 1,3-diazacyclopentens-(2) aus. Es wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 2,3 g = 27% der Theorie vom Fp. 273-2760C.
(aus Methanol-Äther).
Analog Beispiel 5 erhält man 2-(4-Amino-3,5-dichlor phenylamino)- 1 ,3-diazacyclopenten-(2) vom Fp. 155 1 570C aus 2-(4-Nitro-3,5-dichlorphenylamino)- 1,3 -diaza- cyclopenten-(2); Nitrat: Fp. 186-186,50C.
Analog Beispiel 5 erhält man 2-(4-Amino-2-methylphenylamino)-1,3-diazacyclopenten-(2), vom Fp. 278281 0C aus 2-(2-Methyl-4-nitrophenylamino)- 1,3-diazacyclopenten-(2).
Ausbeute: 23,7eo d. Th. vom Fp. 278-281oC.
Beispiel 6
2-(2,4,6- Trichlorphenylarnino)-1 ,3-diazacyclopenten-(2)
Zu einer Mischung aus 5 ml Äthylendiamin und 50 ml absolutem Benzol werden bei 100C (Eiskühlung) eine Mischung aus 14 g (= 0,05 Mol) 2,4,6-Trichlorphe nylisocyaniddichlond (Kp. 143-1450C/ 14 Torr) u. 25 ml absolutem Benzol innerhalb 30 Minuten zugetropft. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum zur Trockene eingeengt und der verbleibende Rückstand mit Petroläther (Kp. 40-800C) ausgerührt. Nach dem Absaufen und Trocknen erhält man 11,5 g Rohbase, die zur weiteren Reinigung in verdünnter Salzsäure gelöst wird, vom Unlöslichen wird abgesaugt und das blanke Filtrat bei pH 5-7 wiederholt mit Äther extrahiert. Hierbei werden weitere Verunreinigungen vom Äther aufgenommen.
Nach dem Alkalisieren mit verdünnter Natronlauge fällt 2-(2,4,6-Trichlorphenylamino-1 ,3-diazacyclopenten-(2) in reiner Form aus. Es wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 3,5 g = 26,5% d. Th. vom Fp. 174-1760C.
Hydrochlorid: Fp. 269-2700C.
Analog Beispiel 6 wurden ferner die folgenden trihalogenierten Phenylamino-1,3-diazacyclopentene-(2) synthetisiert:
2-(2Ä,5-Tnchlorphenylarnüio)-1 3-diazacyc!openten-(2), Fp. des Nitrats: 182-1830C (Zers.).
2-(2,4,6-TnbrnnpIwnyl:'mino)4 ,3-diazacydopenten-(2), Fp. des Nitrats: 2150C (Zers.).
Beispiel 7 2-(4-Cya;iophenylanüito)-1 ,3-diazacyclopenten-(2)
40 g (0,20 Mol) 4-Cyanophenylisocyaniddichlorid werden in 200 ml absolutem Benzol gelöst u. bei 10 bis 1 50C mit einer Lösung von 20 ml (150So) Äthylendiamin in 50 ml Benzol tropfenweise versetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird i. V. zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure behandelt, vom Unlöslichen abfiltriert und das blanke, farblose Filtrat mit verdünnter Natronlauge alkalisiert. Hierbei scheidet sich die Base aus, die abgesaugt reichlich mit Wasser gewaschen und getrocknet wird.
Ausbeute: 34,0 g = 91,5% d. Th. vom Fp. 243,5-2450C.
Hydrociilorid: Fp. 254-2550C.
Beispiel 8 2-(2.3-Dichlorphenylamino)-1 ,3-diazacyclohexen-(2)
Zu 24,3 g 2,3-Dichlorphenylisocyaniddichlorid (0,1 svIol) in 100 ml absolutem Benzol werden unter Rühren bei 75 C (Eiskühlung) eine Mischung aus 7,4 g 1,3-Di minopropan (0,1 Mol) und 80 ml absolutem Benzol innerhalb 1 Stunde zugetropft. Hierbei fällt eine gelblich weise Substanz aus. Der Kolbeninhalt wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mit 2n Salzsäure behandelt. Dabei geht 2-(2,3-Dichlorphenylamino)-1,3-diazacyclohexen-(2) als salzsaures Salz in Lösung. Vom Unlöslichen wird abfiltriert und das Filtrat mit 2n Natronlauge alkalisiert. Die Base vom Fp. = 161 1 620C wird abgesaugt mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Hydrochlorid: Fp. 243-2450C.
Beispiel 9 2-(2,6-Dichlorphenyiamino)4 ,3-diazacyclohepten-(2)
7,3 g (0,03 Mol) 2,6-Dichlorphenylisocyaniddichlorid werden in 50 ml absolutem Benzol gelöst und zu dieser Lösung bei 5-100C 4,0 g (0,045 Mol) 1,4-Diaminobutan, gelöst in 50 ml absolutem Benzol, unter Rühren zugetropft (Eiskühlung). Es bildet sich sofort eine Suspension, die nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wie folgt aufgearbeitet wird: Nach dem Absaugen des in Benzol unlöslichen Niederschlages wird das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingeengt. Das hinterbleibende viskose öl wird mit verdünnter Salzsäure behandelt, worin sich die Base als salzsaures Salz zusammen mit Nebenprodukten löst. Ihre Abtrennung erfolgt durch fraktionierte Ätherextraktion in verschiedenen pH-Bereichen. In den Ätherextrakten > pH 7 befindet sich die neue Substanz.
Nach dem Trocknen über Drierite wird das Hydrochlorid durch Versetzen mit ätherischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion ausgefällt, gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 1,4 g = 15,8% d. Th. vom Fp. 314-3160C.
Analog Beispiel 9 wurden ferner die folgenden Verbindungen synthetisiert: 2-(2,3-Dichlorphenylamino)-1,3-dRiazacyclohepten-(2) Fp. des Nitrats: 228-2300C.
2-(2,4-Dimethyiphenylamino)-1,3-diazacydoliepten-(2) Fp. des Nitrats: 180-1850C.
2-(2-Chlor-4-rnethylphenylarnino)-1 ,3-(üazacydo- hepten-(2) Fp. des Nitrats: 1950C.
Beispiel 10 o-(2,6-Dichlorphenxlamilo)-1,3-eliazacycloocten-(2)
7,3 g (0,03 Mol) 2,6-Dichlorphenylisocyaniddichlorid werden in 5 < ) ml absolutem Benzol gelöst und zu dieser Lösung bei 5-100C 3,25 g (105%) 1,5-Diaminopentan, gelöst in 50 ml absolutem Benzol, unter Rühren zugetropft. Man lässt die gebildete Suspension über Nacht bei Zimmertemperatur stehen, engt hierauf im Vakuum zur Trockene ein und behandelt den verbleibenden festen Rückstand mit verdünnter Salzsäure. Der in Salzsäure unlösliche Anteil wird abfiltriert und das blanke Filtrat bei verschiedenen pH-Werten fraktioniert mit Äther extrahiert. (Zum Abstumpfen wird verdünnte Natronlauge verwendet).
Die Ätherextrakte > pH 7, welche die neue Verbindung enthalten, werden vereinigt, über MgSOw getrocknet und mit konzentrierter Salpetersäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Hierbei scheidet sich das Nitrat vom Fp. 2630C aus. Es wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet.
Die gemäss der vorliegenden Erfindung herstellbaren Endprodukte der allgemeinen Formel I können in üblicher Weise unter Verwendung der gebräuchlichen galenischen Hilfsstoffe in verschiedene Zubereitungsformen für orale und parenterale Anwendung überführt werden.
Für die orale Anwendung kommen insbesondere Tabletten, Pillen, Granulate, Emulsionen, Lösungen, Suspensionen oder Kapseln in Frage. Die Herstellung von Tabletten, Pillen und Granulaten erfolgt vorzugsweise durch Vermischen einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I mit mindestens einem inerten Trägerstoff, z.B. Calciumcarbonat, Stärke, Alginsäure oder Milchzucker. Ausserdem können diese Mischungen zusätzliche Schmier-, Binde-, Gleit- und/oder Sprengmittel sowie Mittel zur Erzielung eines Depoteffektes enthalten.
Flüssige Zubereitungen für orale Anwendung enthalten vorzugsweise inerte Verdünnungsmittel, z.B. Wasser; ferner können ausserdem Netz- und Suspendierungsmittel sowie Geschmackskorrigentien zugesetzt werden.
Als Kapseln werden bevorzugt Gelatinekapseln verwendet, die eine oder mehrere aktive Substanzen, gege benenfalls unter Zusatz eines geeigneten Verdünnungsmittels, enthalten.
Für die parenterale Anwendung werden die erfindungsgemässen Verbindungen in sterilem Wasser oder anderen geeigneten sterilen Flüssigkeiten, wie Propylenglykol, Polyäthylenglykol oder pflanzlichen Ölen, gelöst, emulgiert oder suspendiert.
Solche Zubereitungen können ggf. weitere Netz-, Emulgierungs- oder Dispergierungsmittel enthalten. Für die parenterale Anwendung sind ausserdem sterile Zubereitungen in fester Form möglich, die unmittelbar vor der Anwendung in einer geeigneten sterilen Flüssigkeit gelöst werden.
Alle diese Zubereitungsformen können weitere aktive Bestandteile, z.B. Diuretica oder andere hypotensive Mittel, enthalten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in einer Dosierung von 0,1 - 100 vorzugsweise 0,5 - 50 mg/Dosis Verwendung finden.