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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thiazolidinderivaten der allgemeinen Formel
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in der R1 Alkyl- oder Alkenylreste mit 1 bis 6 C-Atomen, Cycloalkylreste mit 3 bis 8 C-Atomen oder
Dialkylaminogruppen mit insgesamt bis zu 7 C-Atomen, die gegebenenfalls gemeinsam mit dem N-Atom der Aminogruppe einen gesätttigten heterocyclischen Ring bilden können,
Ra einen Alkyl- oder Alkenyl- oder Alkinylrest mit 1 bis 8 C-Atomen, der gegebenenfalls durch
Alkoxygruppen mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert ist, Cycloalkylreste mit 3 bis 8 C-Ato- men, Phenylalkylreste mit 1 bis 2 C-Atomen im Alkylteil, die gegebenenfalls im Phenyl- ring durch Halogen, niederes Alkyl, Alkoxy oder Alkylendioxy substituiert sind, Alkyl- gruppen mit 1 bis 2 C-Atomen,
die durch Cycloalkylreste mit 3 bis 6 C-Atomen oder 5- oder 6gliedrige gesättigte oder ungesättigte 0-, N- oder S-haltige heterocyclische Reste substituiert sind, oder Dialkylaminogruppen mit insgesamt bis zu 7 C-Atomen, die ge- gebenenfalls gemeinsam mit dem N-Atom der Aminogruppe einen gesättigten heterocyclischen
Ring bilden können, bedeuten, und worin R 1 und R2 auch gemeinsam für eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 C-Atomen stehen können,
R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 2 C-Atomen, R'* und 5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl-oder Alkenyl-Reste mit 1 bis
6 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sind, Cyclo- alkyl oder Cycloalkylalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, Phenyl, Phenylalkyl mit 1 bis 3 C-Ato- men im Alkylteil, wobei der Phenylring gegebenenfalls durch Halogen,
niederes Alkyl,
Alkoxy oder Alkylendioxy substituiert sein kann, Alkylgruppen mit 1 bis 2 C-Atomen, die durch 5-oder 6gliedrige ungesättigte 0-, N- oder S-haltige heterocyclische Reste substituiert sind, bedeuten, wobei R'* und R auch gemeinsam mit dem N-Atom einen gesättigten, gegebenenfalls methylsubsti- tuierten, 5-bis 6gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, in welchem Ring gege- benenfalls eine CH 2-Gruppe durch Sauerstoff ersetzt sein kann und
Y Wasserstoff, Halogen, Methyl, Isopropyl oder Trifluormethyl bedeutet, sowie deren Salzen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R 4 und R 5 nicht für Wasserstoff stehen und wie Y die obige Bedeutung haben, wobei Y jedoch nicht für Brom oder Jod steht, und M für Lithium oder eine MgBr-Gruppe steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R', R* und R die obige Bedeutung haben, umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt der Hydrolyse unterwirft und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R" und/oder R Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls durch entsprechende Alkylierung in Verbindungen überführt,
in denen R''und/oder R'eine der weiteren oben angegebenen Einzelbedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff und Phenyl hat und/oder die Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls in ihre Salze oder erhaltene Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in die freien Verbindungen der Formel (I) überführt.
Als anorganische Säuren für die Salzbildung kommen beispielsweise in Betracht : Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure.
Als organische Säuren für die Salzbildung seien beispielsweise genannt : Ameisensäure, Essigsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Oxäthansulfonsäure, Äthylendiamintetraessigsäure, Methansulfonsäure, p-Toluol- sulfonsäure usw.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch in ihren tautomeren Formen vorliegen :
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Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) können ausserdem in ihren möglichen geometrischen isomeren Strukturen vorliegen.
Die Alkyl-bzw. Alkenylreste in den Substituenten Rl bis BI können sowohl geradkettig wie verzweigt sein.
Über die offenkettige tautomere Form (la) stehen die cyclischen Verbindungen der Formel (I) bei unterschiedlichem R I und R2 mit den stellungsisomeren Verbindungen der Formel (Ic) und deren Säureadditionssalzen
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im Gleichgewicht. Welches der beiden cyclischen Isomeren (I) oder (Ic) bzw. deren Salze bevorzugt vorliegen, hängt in besonderem Masse von der unterschiedlichen Raumerfüllung der Substituenten
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R'bzw. R2 in der Weise ab, dass sich der räumlich kleinere Substituent bevorzugt in Stellung 3 des Thiazolidin-Ringsystems befindet. Bei den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wird der Einfachheit halber nur eine der möglichen isomeren bzw. tautomeren Formen einer jeweiligen
Substanz angegeben.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens bringt man Verbindungen der allge- meinen Formel (XII), worin Y die oben angegebene Bedeutung hat, jedoch nicht für Brom oder
Jod steht. und worin R'und R 5 verschieden von Wasserstoff sind und jeweils für einen inerten, nicht protonenaktiven organischen Rest der angegebenen Bedeutung stehen, mit den literaturbe- kannten Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) zur Reaktion. Die Verbindungen der allge- meinen Formeln (XII) und (XIII) werden vorteilhaft im Mol verhältnis 1 : 1 bis 1 : 1, 5 in einem für metallorganische Reaktionen üblichen inerten und wasserfreien Lösungsmittel, vorzugsweise Äther oder Tetrahydrofuran, umgesetzt.
Dabei wählt man einen Temperaturbereich zwischen 0 und 60 C, wobei vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 15 und 350C gearbeitet wird, und die Reaktions- dauer zwischen 1 und 30 h liegen sollte. Man kann dabei so verfahren, dass man zu einer Lösung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) eine Lösung der Verbindungen der allgemeinen
Formel (XIII) zutropfen lässt, die umgekehrte Verfahrensweise ist jedoch besonders vorteilhaft, wobei man die Lösung von 1 Mol der metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel (XII) zu einer Lösung von 1 bis 1, 5 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) in einem der angegebenen Lösungsmittel zutropft.
Nach Beendigung der Umsetzung werden die Reaktionsprodukte in einer für metallorganische Umsetzungen üblichen Weise hydrolysiert, wobei man beispielsweise das Reaktionsgemisch bei Temperaturen zwischen-5 und +20 C unter Aufrechterhaltung eines PH-Bereiches von 6 bis 8 in eine wässerige, gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung einträgt. Dabei scheiden sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die schwer löslich sind, ab.
Wenn R"oder R in der so dargestellten Verbindung der allgemeinen Formel (I) ein Wasserstoffatom bedeutet, sollte möglichst ein pli-Wert von 7, 5 bis 8, 5 eingestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) scheiden sich unmittelbar nach der Fällung mit Wasser meistens in Form zäher Öle ab, die insbesondere bei kleinen Substituenten R'und R2 mehr oder weniger rasch zur Kristallisation kommen. Die Kristallisation kann durch mehrmalige Behandlung mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise mit Wasser, Äther, Diisopropyläther, Tetrachlorkohlenstoff, Petroläther, Essigsäure-n-butylester od. dgl. beschleunigt werden.
Nach der Fällung mit Wasser können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auch mit einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise mit einem Essigsäure-niederalkylester, wie z. B. Essigsäuremethylester oder Essigsäureäthylester, extrahiert werden. Nach der Trocknung des Extraktes über einem geeigneten Trockenmittel, wie beispielsweise Natrium- oder Magnesiumsulfat, erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorzugsweise durch Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck.
Man kann auch die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ohne weitere Isolierung und Reinigung durch Behandlung mit einer Protonensäure H-Z in die entsprechenden Säureadditionsprodukte überführen.
Die beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) werden beispielsweise so dargestellt, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
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in an sich bekannter Weise über die Stufe der Diazotierung durch eine Sandmeyer-Reaktion oder eine ihrer Varianten in die Brom-Derivate der Formel
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überführt oder dass man Verbindungen der Formel
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in m-Stellung zur Nitrogruppe bromiert, die Nitrogruppe reduziert, die erhaltene Aminogruppe diazotiert, nach Meerwein sulfochloriert und schliesslich mit einem Amin der allgemeinen Formel (VII) umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XXI) lassen sich schliesslich nach literaturbekannten Methoden in einem inerten, wasserfreien Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, in die Verbindungen der allgemeinen Formel (XXII) überführen. Die beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) sind zum grossen Teil literaturbekannt und durch die Umsetzung der Thioharnstoffe der allgemeinen Formel (III) mit a-Halogencarbonsäuren oder deren Ester in der allgemeinen Formel
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worin R3 die angegebene Bedeutung besitzt, R 6 vorzugsweise für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl steht und Z Chlor oder Brom bedeutet, zugänglich (R. C. Elderfield,"Heterocyclic Compounds", Bd. 5, S. 616, John-Wiley ! Sons, Inc. 1957).
Die bisher nicht beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) werden analog hergestellt.
Die Verbindungen der Formel (I) können in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Säure, z. B. der Formel H-Z, reversibel umgesetzt werden. Man kann dabei die Verbindungen (I) in die
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tionen veranlassen. Vorteilhaft arbeitet man aber in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise in Dioxan, Tetrahydrofuran, Äther, einem Essigsäure-niederalkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Acetonitril, Nitromethan, Aceton, Methyläthylketon usw., wobei sich niedere Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen als besonders geeignet erwiesen. Dabei werden pro Mol der Verbindungen (I) 1 bis 1, 5 Mol der Säuren H-Z angewendet, man kann aber auch grössere Mengen an Säure verwenden.
Zweckmässigerweise arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0 und 40 C, bevorzugt zwischen 10 und 25 C. Die Reaktion ist mässig exotherm.
Beim Arbeiten in wässeriger Lösung kommt es nach Zugabe von Säuren H-Z im allgemeinen zur sofortigen Auflösung der Verbindungen (I) und nur in seltenen Fällen zur Abscheidung der entsprechenden Säureadditionsverbindungen. Zweckmässigerweise isoliert man die erfindungsgemäss
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worin A das Kation eines Alkali- oder Erdalkalimetalles ist und R 1 bis R 5 sowie Y die angegebene Bedeutung haben.
Als Basen können Hydroxyde der Alkali-und Erdalkalimetalle, vorzugsweise NaOH und KOH, Alkali- und Erdalkalialkoholate, vorzugsweise NaOCH 3 und NaOC 2 H 5'NaH, Natriummethylsulfinyl- methid usw. verwendet werden.
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Als Lösungsmittel verwendet man Wasser oder polare organische Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, n-Butanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoyd, Diäthylenglykol-dimethyl- äther, Acetonitril.
Insbesondere die Kaliumsalze der Formel (XXIV) zeichnen sich durch ihre gute Wasserlöslichkeit aus. Durch Zugabe eines Mols einer geeigneten Säure erhält man die Verbindungen (I) zurück, wobei sich als Säuren insbesondere Ammoniumsalze als vorteilhaft erwiesen.
Diese reversible Säure-Base-Reaktion kann man zur Reinigung der Verbindungen (I) heranziehen. Ausserdem kann man die Salze (XXIV) verwenden, um über Alkylierungsreaktionen an der Sulfonamidgruppe entsprechend abgewandelte Verbindungen der Formel (I) herzustellen.
Bei Alkylierungsreaktionen arbeitet man in Wasser, vorzugsweise jedoch in den aufgeführten polaren organischen Lösungsmitteln, wobei man bei Temperaturen zwischen-20 und +50 C, vorzugs-
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:R 1 : Methyl, Äthyl, Allyl R" : Methyl, Äthyl, Allyl, Methoxypropyl, sowie R'und R* gemeinsam Alkylen
R R", R' : Wasserstoff
Y : Chlor, Brom
Weiterhin kommen als bevorzugte Verbindungen in Betracht Verbindungen der Formel (I), worin die Substituenten die nachstehende Bedeutung haben : R1 : Propyl, Isopropyl R' : Propyl, Butyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl R\ R4 : Wasserstoff Rs Wasserstoff, nied. Alkyl, Benzyl Y : Chlor, Brom.
Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Arzneimittel und zeichnen sich durch eine sehr gute diuretische und saluretische Wirksamkeit aus.
In einigen Patentschriften wird über eine anorektische, ZNS-stimulierende und diuretische
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wobei es sich um Verbindungen ohne Sulfonamidgruppen am aromatischen Kern handelt und deren diuretische Wirkung in hohem Masse von einer spezifischen Substitution des Thiazolidinrings abhängt. Es war nun überraschend, dass die neuen Verfahrenserzeugnisse unabhängig von dieser spezifischen Ringsubstitution durch die Einführung einer Sulfonamidgruppe in Stellung 3 des Benzolkerns eine sehr starke salidiuretische Wirkung besitzen, die diesen bekannten Thiazolidin-Derivaten in qualitativer und quantitativer Hinsicht deutlich überlegen ist. Darüberhinaus ist die weniger erwünschte anorektische und ZNS-stimulierende Wirkkomponente weit zurückgedrängt.
Die salidiuretische Wirkung der neuen Verfahrensprodukte wurde an der Ratte in einer Einheitsdosis von 50 mg/kg per os bestimmt. Sie übertreffen dabei die salidiuretische Aktivität bekannter Handelspräparate der Thiazidgruppe, wie beispielsweise des Hydrochlorthiazids, und die des Chlorthalidons. Darüberhinaus zeichnen sich die neuen Verfahrenserzeugnisse durch eine lang anhaltende Wirkungsdauer aus, die etwa der des Chlorthalidons entspricht. Deshalb sind die neuen Verfahrensprodukte insbesondere zur Behandlung hypertoner Zustände beim Menschen geeignet, wobei man sie, wie heute allgemein üblich, gegebenenfalls mit einem Antihypertonikum kombinieren wird.
Als therapeutische Zubereitung der neuen Verbindungen kommen vor allem Tabletten, Dragées, Kapseln, Suppositiorien sowie auch Ampullen zur parenteralen Verabreichung (i. v., s. c. und i. m.) in Frage. Die Verfahrensprodukte sind in diesen Zubereitungen vorzugsweise in Form
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ihrer Säureadditionsprodukte enthalten. Die therapeutische Einheitsdosis liegt zwischen 5 und 500 mg, vorzugsweise 10 bis 100 mg pro Tablette.
Diese Zubereitungen können speziell bei der Behandlung des Bluthochdrucks ausser den übli-
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Ausserdem sind therapeutische Kombinationspräparate mit kaliumretinierenden Verbindungen, wie Aldosteronantagonisten, z. B. Spironolacton, oder Pseudoaldosteronantagonisten, wie Triamteren
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spektroskopischen Daten sind Routinespektren entnommen und wurden ebenfalls nicht korrigiert.
Beispiel : 3- (4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-3-hydroxy-2, 3, 5, 6-tetrahydroimidazo- [2, 1-b] thiazol-hydrobromid a) 5-Brom-2-chloranilin
90 g 5-Brom-2-chlornitrobenzol werden in 500 ml Methanol bei Raumtemperatur und unter
Normaldruck mit Raney-Nickel als Katalysators und Wasserstoff hydriert. Farblose Kristalle,
Fp. = 47 C. b) 5-Brom-2-chlorbenzoldimethylsulfonsäureamid
13, 6 g 5-Brom-2-chloranilin werden in 50 ml konz. Salzsäure bei 0 bis 5 C mit 4, 7 g
Natriumnitrit in 10 ml Wasser diazotiert.
Die erhaltene Lösung gibt man zu einer Lösung aus 6, 6 g Natriumbisulfit und 1, 5 g Kupfer-II-chloridhydrat in 40 ml Wasser, rührt
30 min, verdünnt mit 100 ml Wasser und filtriert das kristalline 5-Brom-2-chlorbenzol- sulfonsäurechlorid ab, das man ohne weitere Reinigung in ein Gemisch aus 70 ml Äthanol und 50 ml wässeriger konzentrierter Dimethylaminlösung einträgt. Nach Stehenlassen über
Nacht verdünnt man mit Wasser und saugt die farblosen Kristalle ab. Fp. = 87 C (aus
Diisopropyläther). c) 3- (4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-3-hydroxy-2, 3, 5, 6-tetrahydroimidazo [2, 1-b] thiazol- hydrobromid
Eine Lösung von 0, 05 Mol Butyllithium in 150 ml absol.
Tetrahydrofuran wird intensiv gerührt und unter Ausschluss von Sauerstoff und Luftfeuchtigkeit werden langsam -45OC
14, 9 g 5-Brom-2-chlorbenzoldimethylsulfonsäureamid in 100 ml absol. Tetrahydrofuran zuge- tropft ; man rührt weitere 20 min bei -40oC. Zu der so erhaltenen Lösung von 4-Chlor-
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3-dimethylsulfamoylphenyllithiumüber Nacht bei Raumtemperatur und behandelt das Reaktionsgemisch unter Eiskühlung mit
25 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung. Man filtriert den Niederschlag ab, trocknet das
Filtrat über Magnesiumsulfat und behandelt sodann mit trockenem Bromwasserstoffgas.
Farblose Kristalle, Fp. = 153 bis 155 C (Zers.).
Analog der vorstehend angegebenen Verfahrensweise werden aus 4-Chlor-3-dimethylsulfamoyl-
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Ferner erhält man aus 4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyllithium mit N, Ni-Diäthyl-bromformamidin 3-Äthyl-2-thylimino-4- (4-chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-1,3-thiazolidin-4-ol-hydro- bromid, Fp. = 154 C (Zers.).