AT374456B - Verfahren zur herstellung von neuen benzolsulfonamidderivaten - Google Patents

Description

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   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonamidderivaten der allgemeinen Formel 
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 worin   RI, RI, RI   und Y die angegebene Bedeutung haben. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin M für Li oder MgHal steht, Y die obige Bedeutung hat und    R'undR mit   Ausnahme von Wasserstoff die Bedeutung von   R6 und R 7 besitzen   oder für ein Metallkation stehen, mit Succinimidderivaten der allgemeinen Formel 
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 worin   R'die   oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und die erhaltenen metallorganischen Verbindungen nachfolgend hydrolysiert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R6 und/oder R7 Wasserstoff bedeutet, alkyliert, wobei die entsprechenden Alkylsulfamoylverbindungen der Formel (I) erhalten werden. 



   Die Verbindungen der Formel (I) können auch in ihren offenkettigen tautomeren Formen   (Ia)   vorliegen : 
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In den Ausführungsbeispielen werden beide möglichen tautomeren Formen angegeben. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) können ausserdem in ihren geometrischen isomeren Strukturen vorliegen. 



   Die Alkyl- bzw. Alkenylreste in den Substituenten   R und R'können   sowohl geradkettig wie verzweigt sein. 



   Gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren bringt man Verbindungen der Formel (VII) mit Succinimiden der allgemeinen Formel (VIII) zur Reaktion. Die Verbindungen (VII) und (VIII) werden vorteilhaft im   Molverhältnis 1 : 1   bis 1 : 1,5 in einem für metallorganische Reaktionen üblichen inerten wasserfreien Lösungsmittel umgesetzt. Vorzugsweise verwendet man als Lösungsmittel ringförmige oder offenkettige Äther oder Polyäther, wie beispielsweise Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther oder Diäthylenglykoldimethyläther. Man arbeitet in einem Temperaturbereich zwischen 0 und 100 C, vorzugsweise zwischen 15 und 50 C, die Reaktionsdauer beträgt zwischen 1 und 30 h.

   Vorteilhaft gibt man die Lösung oder Suspension von 1 Mol der metallorganischen Verbindung (VII) zu einer Lösung von 1 bis 1, 5 Mol der Verbindungen (VIII) in einem der angegebenen Lösungsmittel in kleinen Portionen zu. Nach Beendigung der Umsetzung werden die Reaktionsprodukte in einer für metallorganische Reaktionen üblichen Weise hydrolysiert, beispielsweise wird das Reaktionsgemisch bei Temperaturen zwischen-5 und +20 C unter Aufrechterhaltung eines pH-Bereiches von 6 bis 9 in eine wässerige, gesättigte   Ammonchlorid-Lösung   eingetragen. 



  Der Niederschlag wird abfiltriert, wobei er gegebenenfalls zuvor durch übliche Operationen zur Kristallisation gebracht werden muss, oder mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Essigester extrahiert, die Lösung getrocknet und nach dem Einengen zur Kristallisation gebracht. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) erhält man in einer für die Darstellung metallorganischer Reagenzien üblichen Weise,   z. B.   durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (VII), worin M beispielsweise Br oder J bedeutet, mit Li oder Magnesium oder einer metallorganischen Verbindung der genannten Metalle (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 13/1   [1070],   S. 134 bis   159 ;   Band 13/2a [1973], S. 54 bis 162). 



   Die Verbindung der Formel (VII) mit M = Br erhält man beispielsweise aus Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 durch Bromierung und anschliessende Reduktion der Nitrogruppe. Die erhaltene Aminogruppe wird diazotiert, nach Meerwein sulfochloriert und schliesslich mit einem Amin der Formel 

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 M = Br oder J durch Umsetzung mit einer Metallbase, beispielsweise einem Metallhydroxyd oder einer metallorganischen Verbindung und nachfolgender Metallisierung von Brom oder J in der oben beschriebenen Weise. 



   Die Alkylierung der Sulfonamidgruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R6 und/oder R7 Wasserstoff bedeutet (entstanden aus Verbindungen (VII), in welchen   R'und/oder     R''für   ein Metallkation stehen), erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise mittels Formaldehyd/Ameisensäure, Alkylhalogeniden, Dialkylsulfat, Alkyltosylaten oder Alkylmesylaten in üblicher Weise. 



   Als besonders bevorzugte Verbindungen kommen Verbindungen der Formel (I) in Betracht, worin   R 1 Methyl   und Y Chlor oder Brom bedeutet. 



   Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Arzneimittel und zeichnen sich durch eine sehr gute diuretische und saluretische Wirksamkeit aus. 



   Es ist bekannt, dass   4- (4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-4-oxobutansäure   sowie ihr Methylester eine mässige salidiuretische Wirksamkeit an der Ratte zeigen (Arzneimittel-Forsch. 13,   269 [1963]).   



   Weiterhin ist bekannt, dass   1-Alkyl-5-hydroxy-5-aryl-2-oxopyrrolidine,   die keine Sulfonamidgruppe am Arylrest tragen, ZNS-stimulierende Wirkungen zeigen (DE-OS 2453356, US-PS   Nr. 3, 947, 460).   



   Es war nun überraschend, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Amid-Derivate (I) bzw. (Ia) eine sehr starke salidiuretische Wirkung'besitzen, die den aufgeführten bekannten Produkten in quantitativer und qualitativer Hinsicht deutlich überlegen sind. Darüber hinaus zeigen einige der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen an der oxonatbehandelten Ratte in einer Einheitsdosis von 50 mg/kg im Gegensatz zu den meisten salidiuretisch wirksamen Arzneimitteln eine für die therapeutische Anwendung vorteilhaft zu bewertende deutliche Erhöhung der Harnsäureausscheidung und der Harnsäure-Clearance. 



   Die salidiuretische Wirkung der neuen Verfahrensprodukte wurde an der Ratte in einer Einheitsdosis von 50 mg/kg per os bestimmt. Sie übertreffen dabei die salidiuretische Aktivität bekannter Handelspräparate der Thiazidgruppe, wie beispielsweise des Hydrochlorthiazids, und die des Chlorthalidons. Darüber hinaus zeichnen sich die neuen Verfahrenserzeugnisse durch eine lang anhaltende Wirkungsdauer aus. Deshalb sind die neuen Verfahrensprodukte insbesondere zur Behandlung hypertoner Zustände beim Menschen geeignet, wobei man sie, wie heute allgemein üblich, gegebenenfalls mit einem Antihypertonikum kombinieren wird. 



   Als therapeutische Zubereitung der neuen Verbindungen kommen vor allem Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien sowie auch Ampullen zur parenteralen Verabreichung (i. v., s. c. und i. m.) in Frage. Die therapeutische Einheitsdosis liegt zwischen 0,5 und 500 mg, vorzugsweise 10 bis 100 mg/Tablette. Als Tagesdosis wird im allgemeinen eine Tablette täglich verabreicht. 



   Diese Zubereitungen können speziell bei der Behandlung des Bluthochdrucks ausser den übli- 
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 Propranolol, enthalten. 



   Ausserdem sind therapeutische Kombinationspräparate mit kaliumretinierenden Verbindungen, 
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 Verbindungen mit einem andern antihyperurikämisch wirksamen Mittel sein, das besonders über eine Hemmung der Xanthinoxidase zu einer Verstärkung der antiurikopathischen Effekte führt. 



   In den nachfolgenden Beispielen sind die Schmelz- und Zersetzungspunkte der Ausführungbeispiele nicht korrigiert. 

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 Fp. 112 bis   114OC ;   5- (4-Chlor-3-methylsulfamoylphenyl)-5-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin, farblose Kristalle, Fp. 112 bis   1140C   (aus Äthanol).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonamidderivaten der allgemeinen Formel EMI6.2 worin R 1 Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl mit 1 bis 4 C-Atomen, wobei der Alkylrest auch eine Meth- oxygruppe tragen kann, Cycloalkyl mit 3 bis 5 Ringgliedern, Benzyl, R6 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, R7 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wobei der Alkylrest auch 1 oder 2 Methoxy- oder Äthoxygruppen tragen kann, Allyl, Cycloalkyl mit 3 bis 12 Ringgliedern, Cycloalkyl- alkyl mit 5 oder 6 Ringgliedern und mit 1 oder 2 C-Atomen im Alkylteil, Phenylalkyl mit 1 bis 2 C-Atomen im Alkylteil, wobei der Phenylrest einfach oder zweifach substituiert sein und als Substituenten Methyl, Methoxy oder Chlor tragen kann,

   R6 und R7 auch gemeinsam mit dem N-Atom einen gesättigten 5- bis 6gliedrigen hetero- cyclischen Ring, Y Chlor, Fluor, Wasserstoff oder Methyl bedeutet, sowie der entsprechenden zu (I) offenkettigen tautomeren Formen der Formel <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 worin R', R', R'und Y die angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel EMI7.2 worin M für Li oder MgHal steht, Y die obige Bedeutung hat und R6' und R7' mit Ausnahme von Wasserstoff die Bedeutung von R6 und R7 besitzen oder für ein Metallkation stehen, mit Succinimidderivaten der allgemeinen Formel EMI7.3 worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt,

   umsetzt und die erhaltenen metallorganischen Verbindungen nachfolgend hydrolysiert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R6 und/oder R7 Wasserstoff bedeutet, alkyliert, wobei die entsprechenden Alkylsulfamoylverbindungen der Formel (I) erhalten werden.