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Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden und von deren Salzen
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(p-Aminobenzolsulfonamido)-5-isopropyl-thiodiazolof Sciences, Vol. 74 [1958/59],. S. 625).
Es wurde nun eine Gruppe neuer, insbesondere zur Behandlung des Diabetes mellitus geeigneter blut- zuckersenkender Sulfonamide gefunden, die bei oraler Verabreichung eine starke und lang anhaltende Blutzuckersenkung bewirken und sich durch geringe Toxizität auszeichnen. Es handelt sich dabei um Verbindungen der allgemeinen Formel :
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worin A einen unsubstituierten oder einen am p-Kohlenstoffatom stickstofffreien ein-oder zweifach substituierten Phenylrest oder einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten oder ringgeschlossenen Kohlenwasserstoffrest, der auch durch ein oder mehrere SP lerstoffatome unterbrochen sein kann, und B die Gruppierung-X-R mit X in der Bedeutung einer direkten Bindung zum Pyrimidinkern oder eines Sauerstoffatoms, und R eines gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten oder ringgeschlossenen Kohlenwasserstoffrestes. der auch durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann, bezeichnen, und von deren Salzen.
Die Herstellung dieser neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man Sulfonamide der allgemeinen Formel :
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worin A die oben angegebene Bedeutung hat, mit den durch Vilsmeier-Reaktion aus 1. 1-Dialkoxy-2-B- - äthanen oder 1-B-2-Alkoxy-äthylenen, wobei B die oben angegebene Bedeutung hat und wobei die Dialkoxygruppen gleich B sein können, wenn B ebenfalls eine Alkoxygruppe bezeichnet, mit N. N-disubstituierten Formamiden und anorganischen Säurechloriden, wie z. B. Phosphorpentachlorid oder Phosgen, erhaltenen Reaktionsprodukten, wie z.
B. ssü-Dialkylamino-α-B-acroleine bzw. deren Acetale, oder mit
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ss-Alkoxy-ot-B-aeroleinen bzw. deren Acetalen oder mit ss-Chlor-a-B-acroleinen bzw. deren Acetalen, umsetzt und die erhaltenen Sulfonamide gewünschtenfalls mit physiologisch vertretbaren anorganischen und bzw. oder organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt.
Die starke Wirksamkeit der oben beschriebenen Gruppe von 5-substituierten 2-Sulfonamidopyrimidi-
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Academy of Sciences, 74 [1958/59]. S. 466) bekannt ist, dass das 2-Benzolsulfonamidopyrimidin keine Wirkung auf Blutzucker hat.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Sulfonamide sind bei oraler Applikation blutzuckernsenkende Mittel, deren starke und lang anhaltende Wirkung den bekannten Mitteln zum Teil überlegen ist.
Eine Reihe der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zeichnet sich dazu noch durch eine ganz besonders niedrige Toxizität aus, wie sie für ein Dauertherapeutikum, das jahrelang täglich eingenommen werden muss, besonders wünschenswert ist.
In der nachfolgenden Tabelle 1 ist die mittlere tödliche Dosis (LDso) getestet an Ratten nach intravenöser Applikation, sowie die in Prozenten des Ausgangswertes angegebene maximale Blutzuckersen- kung am nüchternen Kaninchen nach einer oral applizierten Dosis von 500 mg/kg angeführt, wobei zum Vergleich der in der medizinischen Praxis am meisten verwendete Nl- (4-Methylbenzolsulfonyl)-N2-n- - buty1harnstoff (bekannt unter dem Handelsnamen "Rastinon" bzw. "Tolbutamide") unter Nr.1 an die Spitze gestellt wurde.
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lich 100 mg/kg Substanz per os verabfolgt wurden, worauf die Leber der getöteten Tiere histologisch untersucht wurde.
Die Ergebnisse dieser subakuten Toxizitätsbestimmung sind in Tabelle 2 zusammengestellt und zeigen bei den untersuchten Substanzen der erfindungsgemäss hergestellten Gruppe ebenfalls eine-teilweise sogar starke - Überlegenheit gegenüber Nl- (4-Methylbenzolsulfonyl) -N2-n-butylharn- stoff, wobei diese Verbindung von den oben erwähnten drei in der Praxis eingeführten Sulfonylharnstoffen zweifellos die verträglichste ist.
Tabelle 2
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> Zahl <SEP> der <SEP> Tiere <SEP> Bemerkungen <SEP> zum <SEP> Befund
<tb> mit <SEP> Leberschäden
<tb> N1- <SEP> (4-Methylbenzolsulfonyl)- <SEP> 4 <SEP> starke <SEP> Nekrosen <SEP> und
<tb> - <SEP> N2-n-butyl-harnstoff. <SEP> Nekrobiosen <SEP>
<tb> 2-Isoamylsulfonamido-5 <SEP> geringfügige <SEP> Leber-
<tb> -5-methoxypyrimidin <SEP> nekrosen
<tb> 2-Benzolsulfonamido- <SEP> 1 <SEP> geringfügige <SEP> generative
<tb> - <SEP> 5 <SEP> -n <SEP> -propoxypyrimidin <SEP> LebeIVeränderung <SEP>
<tb> 2-Benzolsulfonamido-0 <SEP> keine <SEP> Veränderung
<tb> - <SEP> 5-methylpyrimidin <SEP>
<tb> 2-Benzolsulfonamido-0 <SEP> keine <SEP> Veränderung <SEP>
<tb> - <SEP> 5 <SEP> -methoxyäthoxypyrimidin <SEP>
<tb>
Zum therapeutischen Gebrauch können die erfindungsgemäss hergestellten Substanzen als freie Sulfonamide,
als Salze mit physiologisch vertretbaren, anorganischen und bzw. oder organischen Basen, wie z. B. Natrium-, Lithium-, Kalzium-, Ammoniumhydroxy, Aminen, wie Methylglukamin, Morpho- lin, Piperazin, Äthanolamine u. a., oder auch in Form von Mischungen der freien Sulfonamide mit einem geeigneten Alkalibicarbonat bzw. Alkalicarbonat verabreicht werden.
Die Konfektionierung der Substanzen kann ohne oder mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen, Geschmackskorrigentien u. ähnl. erfolgen, beispielsweise in Pulverform, als Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, in Form von Suspensionen oder Lösungen.
Beispiel l : 12, 9 g ss-Dimethylamino-α-methoxyacrolein werden in 150 ml Methanol gelöst und mit 5,5 g gepulvertem Ätznatron und 20 g p-Toluolsulfoguanidin 8 h unter Rühren und Rückflusskühlung gekocht. Anschliessend wird das Methanol unter Rühren abdestilliert. Der Rückstand wird in 300 ml n-Natronlauge gelöst und mit Kohle geklärt. Durch Fällung mit Salzsäure werden 21 g 2- (4-Methylbenzolsul- fonamido) -5-methoxypyrimidin vom F. = 196 - 1970C erhalten.
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Beispiel 2 : 12 g 1, 1, 2-Trimethoxyäthan werden unter Kühlung bei 22 - 250C mit 21 g Phosphorpentachlorid versetzt. Danach wird das Gemisch noch 1/2 h bei Zimmertemperatur gerührt. Anschlie- ssend werden unter Kühlung bei 20-250C 22, 5 ml Dimethylformamid zugetropft. Das Gemisch wird dann auf 40 C erwärmt, bei welcher Temperatur die exotherme Reaktion einsetzt, und noch 75 min bei 600C gehalten. Nach dem Abkühlen werden unter Kühlung 50 ml Methanol eingetropft. Diese Lösung wird dann unter Kühlung bei 20 - 250C in eine Suspension von 24 g gepulvertem Ätznatron in 80 ml Methanol eingetragen und noch 1/2 h gerührt.
Das nunmehr neben anorganischen Salzen vorliegende ss-Di- methylamino-α-methoxyacrolein wird nach Zugabe von 20 g Toluolsulfoguanidin 8 h unter Rühren und Rückflusskühlung gekocht. Die weitere Aufarbeitung geschieht wie unter Beispiel 1 angegeben, wobei das Produkt zur weiteren Reinigung aus 50%8gem Aceton umkristallisiert wird. Es werden so 18, 2 g 2- (4-Me- thylbenzolsulfonamido) -5-methoxypyrimidin vom F. 196 - 1970C erhalten.
Beispiel 3 : Einer Lösung von 13 g ss-Dimethylamino-a-methoxyacrolein in 250 ml Methanol werden 21 g Cyclohexylsulfoguanidin vom F. 2910C (hergestellt in üblicher Weise aus Guanidin und Cyclohexylsulfochlorid) und 6 g Natriummethylat zugesetzt ; das Gemisch wird dann 4 h unter Rühren und Rückflusskühlung gekocht. Anschliessend wird das Methanol abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und die wässerige Lösung mit Essigsäure angesäuert. Das dabei ausfallende Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und zur weiteren Reinigung in verdünntem Ammoniak gelöst. Nach Klären der ammoniakalischen Lösung mit Kohle werden durch Fällen mit Essigsäure 22 g 2-Cyclohexylsulfonamido- - 5-methoxypyrimidin vom F. 231 - 2350C erhalten.
In analoger Weise wurden folgende neue Sulfonamide der Formel :
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dargestellt :
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