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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen, die sich als aktiver Bestandteil von pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Thrombose und Embolie eignen.
Bislang haben die Entwicklungen der Medizin und Pharmazie zur Ausarbeitung fortschrittlicher therapeutischer Systeme beigetragen, durch die eine Anzahl schwerer Krankheiten überwunden wurde. Bis jetzt wurde aber noch kein wirksames und verlässliches therapeutisches Mittel oder Verfahren gegen Kreislauferkrankungen, insbesondere ischaemische (mit örtlicher Blutleere verbundene) Krankheiten, Arteriosklerose und Cerebral-Thrombose entwickelt. Da diese Kreislauf-Erkrankungen oft tödlich verlaufen, ist die Entwicklung aussichtsreicher Mittel zur Vorbeugung und Behandlung dieser schweren Erkrankungen für viele Menschen von grosser Bedeutung. Als Ursache dieser Krankheiten wird die Thrombose angesehen, wie sie in Hovig T. : "Platelet Adhesion and 1\ggregation in Thrombosis", Countermeasures (Mammen, E.
F., 1\n-
EMI1.1
F.,und Eberth, J. C., & Schimmelbusch, C. : Virchows 1\rch., 103,39 (1886), beschrieben ist.
Ein Thrombus ist ein durch Koagulation des in einemBlutgefäss strömendenBlutes gebildetes Klümpchen, und der Ursprung der Thrombus-Bildung sowie die durch den Thrombus verursachten Symptome werden als Thrombose bezeichnet. Ein Thrombus ist insofern nützlich, als geschädigte Teile eines Blutgefässes verstärkt werden und ein auf die Beweglichkeit der Thrombozyten (Blutplättehen) als "Auslöser" zurückzufüh- rendes, andauerndes Bluten verhindert wird. Anderseits zeigt ein Thrombus auch nachteilige Erscheinungsformen, da er den Hohlraum von Blutgefässen verstopft oder die Blutgefässe von Organen, Gliedmassen u. dgl. verlegt, wenn er durch den Blutstrom zu andern Organen befördert wird und so eine E mbolie-Infarktbildung verursacht.
Daher sind in den Hauptorganen, wie Herz, Lunge, Gehirn u. dgl., gebildete Thrombi von tödli- chen Folgen, wie dem Cerebral-Infarkt (Embolie), Myocard-Infarkt und Lungen-Infarkt, begleitet. Ferner besteht bei andern Erkrankungen, wie Diabetes, malignen Tumoren, essentieller Hypertension, Herzklap-
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1973).
Zu Faktoren der Thrombus-Bildung gehören 1. Änderungen in der Natur des Blutes,
2. Änderungen in der Blutströmung und
3. Änderungen der Blutgefässwand.
Hiezu wird verwiesen auf Tadashi Maekawa, Ketsueki To Myakkan (Blood and Vessel), Band 1, Nr. 4, Seiten 11-24 (1970). Im normal strömenden Blut ist ein angemessenes dynamisches Gleichgewicht zwischen der Aggregation und der Dissoziation der Thrombozyten sowie zwischen der Gerinnung und der Thrombolyse des Blutes aufrechterhalten. Wenn dieses Gleichgewicht durch Stress oder abnormale physiologische Bedingungen verlorengeht, kann Thrombose eintreten.
In den vergangenen Jahren hat die moderne Ernährung sehr wahrscheinlich dazu geführt, arteriosklerotische Erkrankungen mit dem Ergebnis einer möglichen Zunahme des Auftretens der Thrombose auszulösen.
Unter diesen Umständen ist die Entwicklung chemotherapeutischer Mittel zur Behandlung und Vorbeugung der Thrombose in hohem Masse erwünscht. Bei der Thrombose ist es wirksamer, der Neubildung von Thromben durch Hemmen der weiteren Entwicklung von Thromben vorzubeugen. Erkrankungen, die durch die sekundäre Bildung von Thromben ausgelöst werden, können ebenfalls durch Verabreichung therapeutischer Mittel zur Verringerung der Thromben, kombiniert mit der Therapie für das Hauptleiden, gebessert werden.
Als Ergebnis verschiedener Untersuchungen zur Entwicklung von zur Vorbeugung und Behandlung der Thrombose wirksamen Mitteln wurde gefunden, dass das 5- (2'-Hydroxy-3'-tert. butylamino)-propoxy-3, 4- - dihydrocarbostyril der Formel
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in niedrigen Konzentrationen die Aggregation der Thrombozyten spezifisch zu inhibieren vermag und dass diese Verbindung bei oraler oder intravenöser Verabreichung an Säugetiere einschliesslich Menschen zur Vorbeugung und Behandlung der Thrombose sehr wirksam ist (JP-PS Nr. 125930/73, offengelegt).
Es ist ein Ziel der Erfindung, neue heterocyclische Verbindungen herzustellen, die als Vorbeugungsmittel für Thrombose und Embolie wirksam sind.
Dementsprechend bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zum Herstellen neuer heterocyclischer Verbindungen der Formel
EMI2.1
worin
EMI2.2
R- CH-CH-COOH, B-CH-,-CH-CH-oder-CH=CH-, 2 , 2 2 A die Gruppen
EMI2.3
(worin R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder C-Alkyl bedeuten) oder 2 3 1-4 - CH=CH-, R den Rest
4
EMI2.4
EMI2.5
EMI2.6
R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder Aralkyl bedeuten oder zusam- men mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, welcher ferner ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann), und m und n je 0 oder eine positive ganze Zahl bedeuten und m + n nicht mehr als 11 ist.
Diese neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden gemäss der Erfindung dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel
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EMI3.1
worin
R1, B, A, m und n der obigen Definition entsprechen, der Alkoholyse mit einem Alkohol der Formel
EMI3.2
EMI3.3
EMI3.4
EMI3.5
worin
R, B, A, m und n der obigen Definition entsprechen, zu einer Verbindung der Formel
EMI3.6
worin
R, B, A, m und n der obigen Definition entsprechen, hydrolysiert und dann gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung (I-b) mit einem Alkohol der Formel
EMI3.7
worin
R'der obigen Definition entspricht, zu einer Verbindung der Formel
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EMI4.1
worin R, R', B, A, m und n der obigen Definition entsprechen, umsetzt und, falls gewünscht,
eine erhaltene Verbindung der Formel
EMI4.2
worin rut, R', A, B, m und n der obigen Definition entsprechen, mit einem Amin der Formel
EMI4.3
worin
R und R der obigen Definition entsprechen, zu einer Verbindung der Formel
EMI4.4
EMI4.5
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ein Stickstoff-, Sauerstoff-oder Schwefel-Atom enthalten kann, kann es sich beispielsweise um die Piperidyl-, Morpholyl-, Piperazyl- oder Thiazolylgruppe handeln.
Wenn in den erfindungsgemäss erhältlichen Derivaten der Formel (I) der Bestandteil A den Rest
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bedeutet, kann das Kohlenstoffatom, an das die Reste RundR gebunden sind, asymmetrisch sein und demnach können optische Isomeren (dl-, d-und 1-Form) der Derivate vorliegen. Ferner bestehen, wenn A der Rest-CH = CH-ist, geometrische Isomeren (eis-und trans-Form) der Derivate.
Die erfindungsgemässe Herstellung der Derivate der allgemeinen Formel (I) sowie die-ausserhalb des Rahmen der Erfindung liegende-Darstellung der Ausgangsprodukte hiefür erfolgt gemäss dem nachfolgenden Reaktionsschema :
EMI5.2
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EMI6.1
EMI6.2
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R, R, m und n der obigen Definition,glykol-monomethyläther. Ferner wird die Umsetzung vorteilhafterweise unter Einsatz eines Trooknungsmit- tels, wie wasserfreiem Kalziumoblorid, wasserfreiem Kupfersulfat, wasserfreiem Kalziumsulfat oder Phosphorpentoxyd ausgeführt. Die Mengenanteile der Verbindung der Formel (I-b) und des Alkohols der Formel R'OH
5 können in zweckmässiger Weise ausgewählt werden.
Wenn jedoch die Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt wird, wird der Alkohol in einem grösseren Überschuss eingesetzt als bei der Ausführung der Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels, wobei in diesem Fall der Alkohol in der l-bis 5fachen, vorzugsweise 1- bis 2fachen molaren Menge der Verbindung der Formel (I-b) eingesetzt wird. Die Reaktionstemperatur der Umsetzung ist nicht besonders kritisch, liegt aber üblicherweise zwischen-20 und 200 C, vorzugsweise zwischen 0 und 150 C.
Falls eine erhaltene Verbindung der Formel (I-a) mit einem Amin der Formel
EMI7.1
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I-c) umgesetzt werden soll, wird zweckmässig in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise Wasser, Methanol oder Äthanol, gearbeitet. Die Reaktionstemperatur und Reaktionszeit sind nicht besonders kritisch und können dem Einzelfall entsprechend gewählt werden, jedoch wird im allgemeinen die Umsetzung zwischen Raumtemperatur und 100 C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, während einiger Stunden durchgeführt. Bei dieser Umsetzung wird das Amin in äquimolarer Menge oder im Überschuss eingesetzt, jedoch wird im allgemeinen das Amin in der 5- bis 10fachen molaren Menge des Fettsäureester-Derivates verwendet.
Falls eine Verbindung der Formel (I-a) durch an sich bekannte Alkoholyse eines Derivates der Formel (VI) mit einem Alkohol der Formel
R'OH
5 hergestellt wird, wird zweckmässig in Anwesenheit eines bei solchen Alkoholyse üblichen Katalysators, beispielsweise Chlorwasserstoff, einer Mineralsäure, wie konzentrierte Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, oder einer organischen Säure, wie Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Äthansul- fonsäure, gearbeitet, wobei die Umsetzung entweder in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels, beispielsweise einem Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan,"Monoglyme"oder Diäthylenglykol- - dimethyläfher ("Diglyme"), einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol,
Toluol oder Xylol oder einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie n-Pentan oder n-Hexan, gearbeitet werden kann. Die Mengenverhältnisse der Verbindung der Formel (VI) und des Alkohols der Formel
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können in passender Weise in einem breiten Bereich gewählt werden, jedoch ist es Im allgemeinen wünschenswert, dass der Alkohol in 1- bis 5facher, vorzugsweise l-bis Zf acher molarer Menge der Verbindung der Formel (VI) eingesetzt wird. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von-50 bis 100 C, vorzugswei- se -20 bis 50 C, während einer Zeitspanne von 1 bis 48 h, vorzugsweise 1 bis 24 h, ausgeführt.
Das Derivat der allgemeinen Formel (VI) kann man durch Umsetzung eines Derivats der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (V) unter Bildung einer Verbindung der Formel (IV) und anschliessende Umsetzung dieser Verbindung mit einem Metallcyanid der Formel MCN erhalten. Das Derivat der Formel (II) und das andere Ausgangsmaterial, das Alkyl-dihalogenid der Formel (V), sind bekannte Verbindungen. Die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (V) wird unter den üblichen Bedingungen einer Dehydrohalogenierungs-Reaktion ausgeführt. Als Dehydrohalogenierungsmittel können verschiedene basische Verbindungen verwendet werden.
Zu speziellen Beispielen gehören anorganische Basen, wie Natriumbydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogenearbonat und Silbercarbonat, Alkalimetalle, wie Natrium und Kalium, Alkoholate, wie Natriummethylat und Natriumäthylat, und organische Basen, wie Triäthylamin, Pyridin und N,N-Dimethylanilin. Die Umsetzung kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt werden.
- Als Lösungsmittel kann jegliches verwendet werden, das an der Umsetzung nicht teilnimmt. Zu speziellen Beispielen derartiger Lösungsmittel gehören Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol und Äthylenglykol, Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan,"Monoglyme"und"Diglyme", Ketone,
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wie Aceton und Methyläthylketon, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, Ester, wie Methylacetat und Äthylacetat, dipolare aprotische Lösungsmittel, wie DMF, DMSO und HMPA und Wasser. Ferner wird die Umsetzung in vorteilhafter Weise in Gegenwart eines Metalljodids, wie Natriumjodid oder Kaliumjodid, ausgeführt. Die Mengenanteile der Verbindungen der Formel (II) und (V) können in pas-
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senderchen, vorzugsweise 1- bis 2fachen molaren Menge der ersteren eingesetzt wird.
Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders kritisch und reicht üblicherweise von Raumtemperatur bis ZOO C, vorzugsweise von 50 bis 150 C und die Reaktionszeit liegt üblicherweise bei 1 bis 30 h, vorzugsweise 1 bis 15 h.
Anschliessend wird die Verbindung der Formel (IV) entweder in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lö- ) sungsmittels mit einem Metallcyanid der Formel MCN, wie beispielsweise Natriumcyanid, Kaliumcyanid, Silberoyanid oder Kupfer (I)-cyanid, umgesetzt. Im allgemeinen ist es wünschenswert, dass die Umsetzung in
Gegenwart eines Lösungsmittels ausgeführt wird. Als Lösungsmittel kann jegliches verwendet werden, das an der Umsetzung nicht teilnimmt. Zu speziellen Beispielen solcher Lösungsmittel gehören Wasser, Alko- hole, wie Methanol, Äthanol, Propanol und Äthylenglykol, Ketone, wie Aceton und Methyläthylketon, Äther, i wie Dioxan, Tetrahydrofuran, "Monoglyme" und "Diglyme", aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol,
Toluol und Xylol, dipolare aprotische Lösungsmittel wie DMF, DMSO und HMPA, flüssiger Cyanwasserstoff und flüssiges Ammoniak.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Metalljodids, wie Kaliumjo- did oder Natriumjodid, ausgeführt. Die Mengenanteile der Verbindungen der Formel (IV) und MCN können in passender Weise gewählt werden, gewöhnlich ist es jedoch wünschenswert, dass die letztere in einer l-bis
5fachen, vorzugsweise 1- bis 2fachen molaren Menge der ersteren eingesetzt wird. Die Reaktionstempera- tur ist nicht besonders kritisch und liegt üblicherweise zwischen Raumtemperatur und 250 C, vorzugsweise zwischen 50 und 150 C, die Reaktionszeit liegt zwischen 30 min und 30 h, vorzugsweise zwischen 30 min und 15 h. Ferner kann das Derivat der Formel (VI) auch durch Umsetzung eines Derivats der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (VII) hergestellt werden.
Die Cyanverbindung der Formel (VII), welche i das zweite Ausgangsmaterial darstellt, ist bekannt. Die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit der
Verbindung der Formel (VII) wird unter herkömmlichen Dehydrohalogenierungsbedingungen ausgeführt. Als
Dehydrohalogenierungsmittel können verschiedene basische Verbindungen verwendet werden. Zu speziellen Beispielen gehören anorganische Basen, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kalium- carbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und Silbercarbonat, Alkalimetalle, wie Na- trium und Kalium, Alkoholate, wie Natriummethylat und Natriumäthylat und organische Basen, wie Tri- äthylamin, Pyridin und N, N-Dimethylanilin.
Diese Umsetzung kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt werden. Als Lö- sungsmittel kann jegliches verwendet werden, das an der Umsetzung nicht teilnimmt. Zu speziellen Beispie- len derartiger Lösungsmittel gehören Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol und Äthylengly- kol, Äther, wie Diätbyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan,"Monoglyme"und"Diglyme", Ketone, wie Aceton und Methyläthylketon, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, Ester, wie Methyl- acetat und Äthylacetat und dipolare aprotische Lösungsmittel, wie DMF, DMSO und HM : PA. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Metalloids, wie Natriumjodid oder Kaliumjodid, ausgeführt.
Die
Mengenanteile der Verbindungen der allgemeinen Formel (11) und (VII) können in geeigneter Weise gewählt werden, gewöhnlich ist es jedoch wünschenswert, dass die letztere in einer 1- bis 5fachen, vorzugsweise 1- bis 2fachen molaren Menge der ersteren eingesetzt wird. Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders kri- tisch, liegt jedoch üblicherweise zwischen Raumtemperatur und ZOOOC, vorzugsweise bei 50 bis 1500C und die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 1 bis 30 h, vorzugsweise 1 bis 15 h.
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Katalysators ausgeführt. Beispiele für Katalysatoren sind Natriummethylat, Natriumäthylat,"TritonB", Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und Kaliumcarbonat. Beispiele für Lösungsmittel sind Benzol, Dioxan, Pyridin und Acrylnitril. Unter diesen ist Acrylnitril am meisten bevorzugt.
Bei der erwähnten Umsetzung wird das Acrylnitril in einer Menge von zumindest 1 Mol je Mol des Derivats der Formel (II) eingesetzt. Die Reaktion verläuft glatt bei Raumtemperatur bis 150 C, wird jedoch vorzugsweise im allgemeinen bei 50 bis 10000 ausgeführt.
Alle Derivate der obigen allgemeinen Formel (1) sind neue Verbindungen mit ausgezeichneter Hemmwirkung auf die Thrombozyten-Aggregation und sind als Vorbeugungsmittel gegen Thrombose wertvoll. Die Hemmwirkung auf die Thrombozyten-Aggregation und die Toxizität (lu, mg/kg) typischer erfindungsgemäss hergestellter neuer Cycloamid-Derivate und, zu Vergleichszwecken, der eingangs erwähnten bekannten Verbindung (N) sind nachstehend angegeben.
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Geprüfte Verbindungen :
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<Desc/Clms Page number 11>
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EMI11.2
Inhibierungswirkung von Verbindungen der Formel (1) auf die Kollagen-induzierte Aggregation von Kaninchen-Thrombozyten (in %)
EMI11.3
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Molare <SEP> Konzentration <SEP> der <SEP> Lösung <SEP> der <SEP> Testverbindung
<tb> 10-8 <SEP> 10-7 <SEP> 10-6 <SEP> 10-5 <SEP> 10-4
<tb> A <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 20 <SEP> 71
<tb> B <SEP> 0 <SEP> - <SEP> -6 <SEP> 12 <SEP> 67
<tb> C <SEP> 9 <SEP> - <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 36
<tb> D <SEP> 3 <SEP> - <SEP> 8 <SEP> - <SEP> 2
<tb> E <SEP> - <SEP> - <SEP> 8 <SEP> 38 <SEP> 92
<tb> F--0 <SEP> 8 <SEP> 88
<tb> G--3 <SEP> 25 <SEP> 55
<tb> H--5 <SEP> 8 <SEP> 90
<tb> I <SEP> - <SEP> - <SEP> 6 <SEP> 22 <SEP> 48
<tb> J <SEP> - <SEP> - <SEP> 18 <SEP> 86 <SEP> 100
<tb> K <SEP> - <SEP> - <SEP>
6 <SEP> 13 <SEP> 31
<tb> L <SEP> - <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 14 <SEP> 15
<tb> M <SEP> 7 <SEP> - <SEP> 2 <SEP> - <SEP> 5
<tb> N <SEP> - <SEP> - <SEP> 14 <SEP> 20 <SEP> 33
<tb>
Tabelle II
Inhibierungswirkung von Verbindungen der Formel (I) auf die ADP-induzierte Aggregation von Kaninchen-Thrombozyten (in %)
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Molare <SEP> Konzentration <SEP> der <SEP> Lösung <SEP> der <SEP> Testverbindung
<tb> 10-8 <SEP> 10-7 <SEP> 10 <SEP> 10-5 <SEP> 10-4 <SEP>
<tb> A--5 <SEP> 25 <SEP> 57
<tb> B <SEP> 14 <SEP> - <SEP> -6 <SEP> 54 <SEP> 86
<tb> C <SEP> 9 <SEP> - <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 36
<tb> D <SEP> 14-14--18
<tb>
<Desc/Clms Page number 12>
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Molare <SEP> Konzentration <SEP> der <SEP> Lösung <SEP> der <SEP> Testverbindung
<tb> 10-8 <SEP> 10-7 <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 10-4 <SEP>
<tb> E-8 <SEP> 10 <SEP> 97 <SEP> 100
<tb> F <SEP> - <SEP> - <SEP> 20 <SEP> 79 <SEP> 100
<tb> G--7 <SEP> 38 <SEP> 74
<tb> H <SEP> - <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 18 <SEP> 65
<tb> I <SEP> - <SEP> 8 <SEP> 0 <SEP> 58 <SEP> 82
<tb> J <SEP> - <SEP> -4 <SEP> 25 <SEP> 90 <SEP> 100
<tb> K-7 <SEP> 10 <SEP> 15 <SEP> 37
<tb> L--10 <SEP> 7 <SEP> 8
<SEP> 13
<tb> M <SEP> 11 <SEP> - <SEP> 11 <SEP> - <SEP> 3 <SEP>
<tb> N <SEP> - <SEP> - <SEP> 9 <SEP> 14 <SEP> 22
<tb>
Tabelle III Toxizität von Verbindungen der Formel (I) bei Mäusen
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> LD <SEP> (mg/kg)
<tb> 50
<tb> männlich <SEP> weiblich
<tb> E <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP>
<tb> K <SEP> 750-1000 <SEP> 500-1000 <SEP>
<tb>
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Dabei bedeuten : a die optische Dichte des PRP, b die optische Dichte des PRP, dem die Testverbindung und ein Aggregations-Induzierungsmittel zu- gefügt sind, c die optische Dichte des PPP.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können entweder so, wie sie vorliegen, oder in Einheits- dosen-Form in Kombination mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern an Tiere, Säugetiere und Men- schen verabreicht werden. Zu geeigneten Einheitsdosen-Formen gehören orale Anwendungsformen wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate und oral zu verabreichende Lösungen, sublinguale und buccale Anwen- dungsformen sowie zur subkutanen, intramuskulären und intravenösen Verabreichung geeignete parenterale Anwendungsformen. Um die gewünschte Wirkung zu erzielen, kann die Dosierung des verabreichten aktiven Bestandteils über einen so weiten Bereich, wie etwa 0, 1 bis 100 mg je kg Körpergewicht und Tag, variiert werden. Jede Einheitsdosis kann etwa 1 bis 500 mg aktiven Bestandteil in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger enthalten.
Sie kann l-bis 4mal je Tag verabreicht werden.
Bei der Herstellung fester Zubereitungen, wie Tabletten, wird der aktive Hauptbestandteil mit pharma- zeutischen Trägern, wie Gelatine, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talk, Gummi arabicum od. dgl. vermischt. Die Tabletten können mit Zucker oder andern passenden Materialien überzogen werden oder in anderer Weise behandelt werden, um eine verlängerte oder verzögerte Wirksamkeit zu entfalten und eine vorbestimmte Menge der Droge kontinuierlich freizusetzen. Ein Kapselpräparat erhält man durch Vermischen des aktiven Bestandteils mit einem inerten pharmazeutischen Füllstoff oder Verdünnungsmittel und Abfüllen des Gemisches in starre Gelatine-Kapseln oder weiche Kapseln.
Eine Sirup- oder Elixier-Zubereitung kann den aktiven Bestandteil zusammen mit Zucker oder ähnlichensüssstoffen, Methyl-und Propyl-Paraben (4-Hy- droxybenzoesäureestei) als Antiseptika und passenden Farb- und Geschmacksstoffen enthalten.
Eine parenteral zu verabreichende Flüssigkeit wird durch1\uf1ösen des aktivenBestandteils in einer sterilisierten Flüssigkeit hergestellt. Der Träger ist vorzugsweise Wasser oder Salzwasser. Eine Zubereitung mit der erwünschten Transparenz, Stabilität und der Anpassung an die parenterale Anwendung wird herge- stellt durch Auflösen von etwa 0, 1 mg bis etwa 3 g des aktiven Bestandteils in einem nichtflüchtigen, flüssigen Polyäthylenglykol-Gemisch mit einem Molekulargewicht von 200 bis 1500, welches sowohl im Wasser als auch in organischen Flüssigkeiten löslich ist. Die erhaltene Lösung wird vorzugsweise mit einem Gleitmittel, wie z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinylalko- hol, versetzt. Ferner kann die Lösung Bakterizide und Fungizide, wie z. B.
Parabene, Benzylalkohol, Phenol oder Thimerosal, enthalten. Falls erwünscht, kann ein isotonisches Mittel, wie Zucker oder Natriumchlorid, ein Lokalanästhetikum, ein Stabilisator oder ein Puffermittel ebenfalls zugefügt werden. Zur weiteren Erhöhung der Stabilität kann die parenterale Zusammensetzung nach demfachmann bekanntengefrier- trocknungsverfahren vom Wasser befreit werden. Das durch die Gefriertrocknung gebildete Pulver kann unmittelbar vor der Anwendung in die flüssige Form rücküberführt werden.
Herstellung von Tabletten :
1000 Tabletten zur oralen Anwendung, deren jede 5 mg 6- (3'-Äthoxycarbonyl) -propoxy-3, 4-dihydrocar- bostyril enthält, werden aus den nachstehenden Bestandteilen hergestellt :
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<tb>
<tb> a) <SEP> 6- <SEP> (3'-Äthoxycarbonyl)-propoxy-
<tb> -3, <SEP> 4-dihydrocarbostyril <SEP> 5 <SEP> g
<tb> b) <SEP> Lactose, <SEP> J. <SEP> P. <SEP> 50 <SEP> g
<tb> c) <SEP> Maisstärke, <SEP> J. <SEP> P. <SEP> 25 <SEP> g
<tb> d) <SEP> Kristalline <SEP> Cellulose, <SEP> J. <SEP> P. <SEP> 25 <SEP> g
<tb> e) <SEP> Methyleellulose, <SEP> J. <SEP> P. <SEP> 1, <SEP> 5g <SEP>
<tb> f) <SEP> Magnesiumstearat, <SEP> J. <SEP> P. <SEP> 1 <SEP> g
<tb>
Das erwähnte 6-(3'-Äthoxycarbonyl)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril, Lactose, Maisstärke und kristalline Cellulose werden ausreichend miteinander vermischt.
Die erhaltene Mischung wird durch Zusatz einer 5, 0%igen wässerigen Lösung der Methylcellulose granuliert. Das Granulat wird durch ein Sieb von 0, 074 mm Maschenweite geführt und dann sorgfältig getrocknet. Das getrocknete Granulat wird nochmals durch das 0, 074 mm-Sieb geleitet, mit dem Magnesiums tearat vermischt und dann zu Tabletten verpresst.
Herstellung von Kapseln :
1000 zweiteilige starreGelatinekapseln zur oralen Anwendung, deren jede 10 mg 6- (3'-Äthoxycarbomyl)- - propoxy-3, 4-dihydrocarbostyril enthält, werden aus den nachfolgenden Bestandteilen hergestellt :
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EMI14.1
<tb>
<tb> a) <SEP> 6- <SEP> (3'-Äthoxycarbonyl)-propoxy-
<tb> - <SEP> 3, <SEP> 4-dihydrocarbostyril <SEP> 10 <SEP> g <SEP>
<tb> b) <SEP> Lactose, <SEP> J. <SEP> P. <SEP> 80 <SEP> g <SEP>
<tb> c) <SEP> Stärke, <SEP> J. <SEP> P. <SEP> 30 <SEP> g <SEP>
<tb> d) <SEP> Talk, <SEP> J. <SEP> P. <SEP> 5g
<tb> e) <SEP> Magnesiumstearat, <SEP> J. <SEP> P. <SEP> Ig
<tb>
Die genannten Bestandteile werden fein vermahlen und ausreichend miteinander vermischt, um ein ho- mogenes Gemisch zu bilden.
Anschliessend wird die Mischung in starre Gelatinekapseln der gewünschten
Grösse abgefüllt, um Kapseln zur oralen Anwendung herzustellen.
Herstellung von Injektionslösungen :
Eine zur parenteralen Anwendung geeignete sterile wässerige Lösung wird aus den folgenden Bestand- teilen hergestellt :
EMI14.2
<tb>
<tb> a) <SEP> 6- <SEP> (3'-Äthoxycarbonyl)-propoxy-
<tb> -3,4-dihydrocarbostyril <SEP> 1 <SEP> g
<tb> b) <SEP> Polyäthylenglykol <SEP> 4000, <SEP> J. <SEP> P. <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> g
<tb> c) <SEP> Natriumchlorid <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP> g
<tb> d) <SEP> Polyoxyäthylen-Derivat <SEP> von
<tb> Sorbitan-monooleat, <SEP> J. <SEP> P. <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> g
<tb> e) <SEP> Natriummetabisulfit <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> g
<tb> f) <SEP> Methyl-paraben, <SEP> J. <SEP> P. <SEP> 0, <SEP> 18 <SEP> g <SEP>
<tb> g) <SEP> Propyl-paraben, <SEP> J. <SEP> P.
<SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> g <SEP>
<tb> h) <SEP> Destilliertes <SEP> Wasser <SEP> für
<tb> Injektionen <SEP> ad <SEP> 100 <SEP> ml
<tb>
EMI14.3
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von Sbeispiel5 :Manfügt18gN-Äthyl-5-(3'-cyano)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyrilzu250mleiner2n wässerigen Natriumhydroxydlösung hinzu, hält das erhaltene Gemisch unter Rühren während 17 h bei Rückflussbedingungen, kühlt danach die Reaktionsflüssigkeit ab und säuert durch Zugabe von Salzsäure an, um Kristalle niederzuschlagen.
Die Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und dann aus Äthylacetat umkristallisiert, um 14 g N-Äthyl-5- (3'-carboxy)-propoxy-3, 4-dihydrocarbostyrJ1, Fp. 96 bis 98 C, als farblose, nadelförmige Kristalle zu erhalten.
EMI15.1
rigen Kaliumhydroxydlösung hinzu, hält das Gemisch unter Rühren während 18 h bei Rückflussbedingungen, kühlt die Reaktionsflüssigkeit ab und säuert durch Zugabe von Salzsäure an, um Kristalle auszufällen. Die Kristalle. werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann aus Methanol umkristallisiert, um 17, 5 g 6- (3'-Carboxy)-propoxy-3, 4-dihydrocarbostyril, Fp. 218 bis 220OC, in Form eines farblosen amorphen Feststoffes zu erhalten.
Beispiele 7 bis 37: Nach dem Verfahren des Beispiels 6 werden die in den Tabellen IV und V angeführten Verbindungen erhalten.
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Tabelle IV
EMI16.1
EMI16.2
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Stellung <SEP> des <SEP> R <SEP> R <SEP> R <SEP> Eigenschaften
<tb> Nr. <SEP> Substituenten <SEP>
<tb> Kristallform <SEP> Fp. <SEP> OC
<tb> 7 <SEP> 5 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> farblose <SEP> nadel- <SEP> 278 <SEP> - <SEP> 280 <SEP>
<tb> förmige <SEP> Kristalle
<tb> 8 <SEP> 5 <SEP> H <SEP> CH <SEP> H <SEP> farblose <SEP> nadel-246-248, <SEP> 5 <SEP>
<tb> förmige <SEP> Kristalle
<tb> 9 <SEP> 5 <SEP> CH <SEP> H <SEP> H <SEP> farblose <SEP> nadel- <SEP> 196 <SEP> -198,5
<tb> förmige <SEP> Kristalle
<tb> 10 <SEP> 5 <SEP> H <SEP> CH <SEP> CH <SEP> farblose <SEP> nadel- <SEP> 191 <SEP> -192,5
<tb> förmige <SEP> Kristalle
<tb> 11 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> farblose <SEP> nadel- <SEP> 241,
<SEP> 5 <SEP> - <SEP> 244 <SEP>
<tb> förmige <SEP> Kristalle
<tb> 12 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> CH <SEP> H <SEP> farblose <SEP> nadel- <SEP> 207 <SEP> - <SEP> 210, <SEP> 5 <SEP>
<tb> förmige <SEP> Kristalle
<tb>
<Desc/Clms Page number 17>
Tabelle IV (Fortsetzung)
EMI17.1
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Stellung <SEP> des <SEP> R <SEP> R <SEP> R <SEP> Eigenschaften
<tb> Nr.
<SEP> Substituenten
<tb> Kristallform <SEP> Fpo <SEP> OC
<tb> 13 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> CH <SEP> CH <SEP> farblose <SEP> nadel- <SEP> 172 <SEP> - <SEP> 175, <SEP> 5 <SEP>
<tb> förmige <SEP> Kristalle
<tb> 14 <SEP> 7 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> farblose <SEP> nadel- <SEP> 262 <SEP> - <SEP> 264 <SEP>
<tb> förmige <SEP> Kristalle
<tb> 15 <SEP> 7 <SEP> H <SEP> CH <SEP> CH <SEP> farblose <SEP> nadel- <SEP> 205 <SEP> -206, <SEP> 5
<tb> förmige <SEP> Kristalle
<tb> 16 <SEP> 8 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> farblose <SEP> nadel- <SEP> 227, <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 229 <SEP>
<tb> förmige <SEP> Kristalle
<tb> 17 <SEP> 8 <SEP> H <SEP> CH <SEP> H <SEP> farblose <SEP> nadel- <SEP> 184 <SEP> - <SEP> 186 <SEP>
<tb> förmige <SEP> Kristalle
<tb> 18 <SEP> 8 <SEP> H <SEP> CH <SEP> CH <SEP> farblose <SEP> nadel-232, <SEP> 5-236,
<SEP> 5 <SEP>
<tb> förmige <SEP> Kristalle
<tb> 19 <SEP> 5 <SEP> H <SEP> CH <SEP> H <SEP> farblose <SEP> nadel- <SEP> 247 <SEP> - <SEP> 248 <SEP>
<tb> förmige <SEP> Kristalle
<tb> 20 <SEP> 5 <SEP> CH <SEP> CH <SEP> H <SEP> farblose <SEP> nadel- <SEP> 148 <SEP> -149
<tb> förmige <SEP> Kristalle
<tb> 21 <SEP> 5 <SEP> CH <SEP> -CH=CH <SEP> CH <SEP> H <SEP> farblose <SEP> nadel- <SEP> 144 <SEP> -145
<tb> 2 <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> förmige <SEP> Kristalle
<tb>
<Desc/Clms Page number 18>
Tabelle IV (Fortsetzung)
EMI18.1
<Desc/Clms Page number 19>
Tabelle V
EMI19.1
EMI19.2
<Desc/Clms Page number 20>
R RTabelle V (Fortsetzung)
EMI20.1
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Stellung <SEP> des <SEP> R <SEP> R <SEP> R <SEP> Eigenschaften
<tb> Nr. <SEP> Substituenten <SEP>
<tb> Kristallform <SEP> Fp.
<SEP> Oc
<tb> 34 <SEP> 7 <SEP> H <SEP> CH <SEP> CH <SEP> farblose <SEP> nadel-216-218 <SEP>
<tb> förmige <SEP> Kristalle <SEP>
<tb> 35 <SEP> 7 <SEP> CH <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> farblose <SEP> nadel- <SEP> 137 <SEP> - <SEP> 139
<tb> förmige <SEP> Kristalle
<tb> 36 <SEP> 8 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> farblose <SEP> nadel- <SEP> 278 <SEP> - <SEP> 281 <SEP>
<tb> förmige <SEP> Kristalle
<tb> 37 <SEP> 8 <SEP> H <SEP> CH <SEP> CH <SEP> farblose <SEP> nadel-217-218
<tb> förmige <SEP> Kristalle
<tb>
<Desc/Clms Page number 21>
EMI21.1
EMI21.2
EMI21.3
<Desc/Clms Page number 22>
EMI22.1
EMI22.2
<Desc/Clms Page number 23>
EMI23.1
EMI23.2
EMI23.3
EMI23.4
EMI23.5
EMI23.6
<tb>
<tb> 38 <SEP> :
<SEP> Zu15g5- <SEP> (6'-Cyano)-hexyloxy-3, <SEP> 4-dihydrocarbostyrilfügtman150m1Wasser, <SEP> 150M1Beispiel <SEP> Stellung <SEP> des <SEP> R <SEP> Eigenschaften
<tb> Nr. <SEP> Substituenten <SEP>
<tb> Kristallform <SEP> Fp. <SEP> C
<tb> 61 <SEP> 5 <SEP> H <SEP> farblose <SEP> 221-224
<tb> nadelförmige
<tb> Kristalle
<tb>
<Desc/Clms Page number 24>
Tabelle VIII (Fortsetzung)
EMI24.1
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Stellung <SEP> des <SEP> R <SEP> Eigenschaften
<tb> Nr. <SEP> Substituenten
<tb> Kristallform <SEP> Fp.
<SEP> Oc
<tb> 62 <SEP> 5 <SEP> CHCHCOOH <SEP> farblose <SEP> 222, <SEP> 5-224
<tb> nadelförmige
<tb> Kristalle
<tb> 63 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> farblose <SEP> 188-190, <SEP> 5 <SEP>
<tb> nadelförmige
<tb> Kristalle
<tb> 64 <SEP> 6 <SEP> CHCHCOOH <SEP> farblose <SEP> 167 <SEP> - <SEP> 169 <SEP>
<tb> 2 <SEP> 2
<tb> nadelförmige
<tb> Kristalle
<tb> 65 <SEP> 7 <SEP> H <SEP> farblose <SEP> 161 <SEP> - <SEP> 164, <SEP> 5 <SEP>
<tb> nadelförmige
<tb> Kristalle
<tb> 66 <SEP> 7 <SEP> CHCHCOOH <SEP> farblose <SEP> 15 <SEP> ?-IM
<tb> 2 <SEP> 2
<tb> nadelförmige
<tb> Kristalle
<tb>
EMI24.2
<Desc/Clms Page number 25>
Tabelle IX
EMI25.1
EMI25.2
<Desc/Clms Page number 26>
SubstituentenTabelle IX (Fortsetzung)
EMI26.1
<Desc/Clms Page number 27>
ocTabelle IX (Fortsetzung)
EMI27.1
<Desc/Clms Page number 28>
Tabelle IX (Fortsetzung)
EMI28.1
<Desc/Clms Page number 29>
SubstituentenTabelle IX (Fortsetzung)
EMI29.1
<Desc/Clms Page number 30>
2 5Tabelle IX (Fortsetzung)
EMI30.1
<Desc/Clms Page number 31>
Tabelle X
EMI31.1
EMI31.2
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Stellung <SEP> des <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R5 <SEP> Eigenschaften
<tb> Nr. <SEP> Substituenten
<tb> Form <SEP> Fp. <SEP> C
<tb> (Kp.
<SEP> C/Pa)
<tb> 116 <SEP> 5 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH <SEP> farblose <SEP> nadel- <SEP> 256 <SEP> - <SEP> 258 <SEP>
<tb> förmige <SEP> Kristalle
<tb> 117 <SEP> 5 <SEP> H <SEP> CH <SEP> H <SEP> CH <SEP> farblose <SEP> nadel- <SEP> 196 <SEP> - <SEP> 198 <SEP>
<tb> förmige <SEP> Kristalle
<tb> 118 <SEP> 5 <SEP> H <SEP> CH <SEP> H <SEP> n-CH <SEP> farblose <SEP> nadel-153-154 <SEP>
<tb> förmige <SEP> Kristalle
<tb> 119 <SEP> 5 <SEP> H <SEP> CH <SEP> H <SEP> i-C <SEP> H <SEP> farblose <SEP> nadel- <SEP> 182 <SEP> - <SEP> 183
<tb> 3 <SEP> 3 <SEP> 2
<tb> förmige <SEP> Kristalle
<tb> 120 <SEP> 5 <SEP> H <SEP> CH <SEP> H <SEP> n-CH <SEP> farblose <SEP> nadel- <SEP> 151 <SEP> - <SEP> 152 <SEP>
<tb> förmige <SEP> Kristalle
<tb>
<Desc/Clms Page number 32>
Tabelle X (Fortsetzung)
EMI32.1
<Desc/Clms Page number 33>
StellungTabelle X (Fortsetzung)
EMI33.1
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Stellung <SEP> des <SEP> R <SEP> R <SEP> R <SEP> R <SEP> Eigenschaften <SEP>
<tb> Nr. <SEP> Substituenten <SEP>
<tb> Form <SEP> Fp. <SEP> C
<tb> (Kp. <SEP> OC/Pa)
<tb> 130 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> farblose <SEP> nadel- <SEP> 129 <SEP> - <SEP> 130
<tb> förmige <SEP> Kristalle
<tb> 131 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> CH <SEP> H <SEP> n-CH <SEP> farblose <SEP> nadel-120-122 <SEP>
<tb> förmige <SEP> Kristalle
<tb> 132 <SEP> 7 <SEP> H <SEP> CH <SEP> CH <SEP> CH <SEP> farbloe <SEP> nadel- <SEP> 137 <SEP> - <SEP> 140
<tb> förmige <SEP> Kristalle
<tb> 133 <SEP> 7 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> C2H <SEP> farbloses <SEP> Öl <SEP> (183-184/53)
<tb> 134 <SEP> 8 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH <SEP> farblose <SEP> nadel- <SEP> 119 <SEP> - <SEP> 120 <SEP>
<tb> förmige <SEP> Kristalle
<tb> 135 <SEP> 8 <SEP> H <SEP> CH <SEP> CH <SEP> CH <SEP> farblose <SEP> nadel- <SEP> 126 <SEP> - <SEP> 128
<tb> förmige <SEP> Kristalle <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 34>
EMI34.1
<Desc/Clms Page number 35>
:Tabelle XI
EMI35.1
EMI35.2
<Desc/Clms Page number 36>
RTabelle XI (Fortsetzung)
EMI36.1
<Desc/Clms Page number 37>
R RTabelle XII
EMI37.1
EMI37.2
<Desc/Clms Page number 38>
Stellung des R R R EigenschaftenTabelle XII (Fortsetzung)
EMI38.1
<Desc/Clms Page number 39>
Stellung des R R RTabelle XII (Fortsetzung)
EMI39.1
<Desc/Clms Page number 40>
R R RTabelleXII (Forlseizung)
EMI40.1
<Desc/Clms Page number 41>
EMI41.1
<Desc/Clms Page number 42>
R RTabelle XIII
EMI42.1
EMI42.2
<Desc/Clms Page number 43>
Beispiel 194: Zu 2,6 g N-Äthyl-5-(3'-äthoxycarbonyl)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril fügt man 10, 5 ml Benzylamin und 10 ml Wasser zu und rührt das erhalteneGemisch bei Raumtemperatur während 2 h, wobei Kristalle ausfallen. Die Kristalle werden abfiltriert und dann aus Äthanol umkristallisiert und ergeben 1, 9 g N-Äthyl-5-(3'-benzylcarbamoyl)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril, Fp. 131 bis 1340C, in Form eines farblosen amorphen Feststoffes.
Beispiel 195 : Zu 2, 6 g 8- (4'-Äthoxycarbonyl)-butoxycarbostyril fügt man 8 ml wässeriges Ammoniak zu und rührt das erhaltene Gemisch während 1, 5 h bei Raumtemperatur, wobei Kristalle ausfallen. Die Kristalle werden abfiltriert und dann aus Methanol umkristallisiert und ergeben 2, 1 8-(4'-Carbamoyl)- - butoxycarbostyryl, Fp. 178 bis 1800C, in Form farbloser nadelförmiger Kristalle.
Beispiel 196 : Nach dem Verfahren des Beispiels 194 wird 6-[3'-(N-n-Propylcarbamoyl)-2'-me- thylpropoxy] -2, 4-dihydrocarbostyryl, Fp. 149 bis 1500C, als farbloser amorpher Feststoff hergestellt.
Beispiel 197 : Nach dem Verfahren des Beispiels 194 wird 5- (3'-Carbamoyl)-propoxycarbostyryl,
Fp. 252 bis 2550C, in Form von farblosen, nadelförmigen Kristallen hergestellt.
Beispiel 198 : In eine Lösung aus 6 g wasserfreiem Äthanol, 300 ml wasserfreiem Äther und 25 g 5-(4'-Cyano)-butoxy-3,4-dihydrocarbostyril leitet man unter Rühren und Halten der Temperatur bei-10 bis - 50C durch äussere Kühlung mitEis-Methanol während einer Zeitspanne von etwa 4 h 5 g wasserfreien Chlorwasserstoff ein, rührt die Lösung bei dieser Temperatur während 20 h und giesst dann in 50 ml 20%ige Chlorwasserstoffsäure, wobei die Temperatur bei 30 bis 400C gehalten wird. Nach 10 min dauerndem Rühren bei 30 bis 400C wird die Lösung mit Äthylacetat extrahiert und die Äthylacetatschicht nacheinander mit Wasser, gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann mit wasserfreiemNatrium- sulfat getrocknet.
Anschliessend wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aus Methanol umkristal-
EMI43.1
(4'-Äthoxycarbonyl) -butoxy-3, 4-dihydrocarbostyril,farbloser, nadelförmiger Kristalle.
Beispiel 199 : In eine Lösung aus 7 g wasserfreim Äthanol, 300 ml wasserfreiem Äther und 26 g N-Äthyl-5-(3'-cyano)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril leitet man unter Rühren und Aufrechterhalten der Temperatur bei-10 bis-5 C durch Aussenküblung mit Eis-Methanol während einer Zeitspanne von etwa 5 h 5 g wasserfreien Chlorwasserstoff ein, rührt die Lösung bei dieser Temperatur während 15 h und giesst dann in 50 ml 20% ige Chlorwasserstoffsäure, während die Temperatur bei 30 bis 400C gehalten wird. Nach 10 min dauerndem Rühren bei dieser Temperatur wird die Lösung mit Äthylacetat extrahiert und die Äthylacetatschicht nacheinander mit Wasser, gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Anschliessend wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand einer Destillation unter vermindertem Druck unterworfen und ergibt 15 g N-Äthyl-5- (3'-äthoxy- carbonyl)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form einer farblosen Flüssigkeit, Kp. 189 bis 1910C/120 Pa.
EMI43.2
<Desc/Clms Page number 44>
Tabelle XIV
EMI44.1
EMI44.2
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Stellung <SEP> des <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R5 <SEP> Rig <SEP> enschaften
<tb> Nr. <SEP> Substituenten
<tb> Form <SEP> Fp. <SEP> oC
<tb> (Kp. <SEP>
<tb>
C/Pa200 <SEP> 5 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> farblose <SEP> nadel- <SEP> 146 <SEP> -148
<tb> förmige <SEP> Kristalle
<tb> 201 <SEP> 5 <SEP> H <SEP> CH <SEP> H <SEP> CH <SEP> farblose <SEP> nadel- <SEP> 114 <SEP> - <SEP> 118 <SEP>
<tb> förmige <SEP> Kristalle
<tb> 202 <SEP> 5 <SEP> H <SEP> CH <SEP> CH <SEP> C <SEP> H <SEP> farblose <SEP> nadel-121, <SEP> 5-122, <SEP> 5 <SEP>
<tb> förmige <SEP> Kristalle
<tb> 203 <SEP> 5 <SEP> CH <SEP> H <SEP> H <SEP> CH <SEP> farblose <SEP> nadel- <SEP> 64,5 <SEP> - <SEP> 66,5
<tb> förmige <SEP> Kristalle
<tb> 204 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> farblose <SEP> nadel- <SEP> 129 <SEP> -132,5
<tb> förmige <SEP> Kristalle
<tb>
<Desc/Clms Page number 45>
TabelleXIV (Fortsetzung)
EMI45.1
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Stellung <SEP> des <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R6 <SEP> Eigenschaften
<tb> Nr.
<SEP> Substituenten
<tb> Form <SEP> Fp. <SEP> C
<tb> (Kpo <SEP> C/Pa)
<tb> 205 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> CH <SEP> H <SEP> C2H <SEP> farblose <SEP> nadel-111-113
<tb> förmige <SEP> Kristalle
<tb> 206 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> CH <SEP> CH <SEP> C2H <SEP> farblose <SEP> nadel- <SEP> 72 <SEP> - <SEP> 73,5
<tb> förmige <SEP> Kristalle
<tb> 207 <SEP> 7 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH <SEP> farblose <SEP> nadel- <SEP> 106 <SEP> - <SEP> 107 <SEP>
<tb> förmige <SEP> Kristalle
<tb> 208 <SEP> 7 <SEP> H <SEP> CH <SEP> CH <SEP> CH <SEP> farblose <SEP> nadel- <SEP> 114 <SEP> -115,5
<tb> förmige <SEP> Kristalle
<tb> 209 <SEP> 8 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> C2H <SEP> farblose <SEP> nadel- <SEP> 92,
5- <SEP> 94
<tb> förmige <SEP> Kristalle
<tb> 210 <SEP> 8 <SEP> H <SEP> CH <SEP> H <SEP> GH <SEP> farblose <SEP> nadel- <SEP> 94 <SEP> - <SEP> 99 <SEP>
<tb> förmige <SEP> Kristalle
<tb> 211 <SEP> 8 <SEP> H <SEP> CH <SEP> CH <SEP> CH <SEP> farblose <SEP> nadel- <SEP> 125 <SEP> -126,5
<tb> 3 <SEP> 3 <SEP> 2 <SEP> 5
<tb> förmige <SEP> Kristalle
<tb> 212 <SEP> 5 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH <SEP> farblose <SEP> nadel- <SEP> 179 <SEP> -180
<tb> förmige <SEP> Kristalle
<tb> 213 <SEP> 5 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> n-C <SEP> farblose <SEP> nadel-144-145 <SEP>
<tb> förmige <SEP> Kristalle
<tb>
<Desc/Clms Page number 46>
Tabelle XIV (Fortsetzung)
EMI46.1
<Desc/Clms Page number 47>
R R RTabelle XIV (Fortsetzung)
EMI47.1
<Desc/Clms Page number 48>
2 5Tabelle XIV (Fortsetzung)
EMI48.1
<Desc/Clms Page number 49>
SubstituentenTabelle XIV (Fortsetzung)
EMI49.1
<Desc/Clms Page number 50>
StellungTabelle XIV (Fortsetzung)
EMI50.1
<Desc/Clms Page number 51>
2 3 5Tabelle XIV (Fortsetzung)
EMI51.1
<Desc/Clms Page number 52>
H C HBeispiel 260 :
In eine Lösung aus 11 g wasserfreiem Amylalkohol, 300 ml wasserfreiem Äther und 23 g 6- (3'-Cyano)-propoxy-3, 4-dihydrocarbostyril leitet man unter Rühren und Aufrechterhalten der Temperatur bei -10 bis -50C durch Aussenkiihlung mit Eis-Methanol während einer Zeitspanne von etwa 5 h 5 g wasserfreien Chlorwasserstoff ein, rührt die Lösung weiter bei dieser Temperatur während 15 h und giesst dann in 50 ml 20% ige Chlorwasserstoffsäure, wobei die Temperatur bei 30 bis 400C gehalten wird. Nach 15 min dauerndem Rühren bei dieser Temperatur wird die Lösung mit Äthylacetat extrahiert, die organische Schicht nacheinander mit Wasser, gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Anschliessend wird das Lösungsmittel unter vermin-
EMI52.1
<Desc/Clms Page number 53>
I -Amyloxycarbo-Tabelle XV
EMI53.1
EMI53.2
<Desc/Clms Page number 54>
C (CHTabelle XV (Fortsetzung)
EMI54.1
<Desc/Clms Page number 55>
R R RTabelle XV (Fortsetzung)
EMI55.1
<Desc/Clms Page number 56>
R RTabelle XV (Fortsetzung)
EMI56.1
<Desc/Clms Page number 57>
Rl R R5 EigenschaftenTabelle XVI
EMI57.1
EMI57.2
<Desc/Clms Page number 58>
EMI58.1
EMI58.2
<Desc/Clms Page number 59>
R R EigenschaftenHerstellungsbeispiel l :
Zu 200 ml Äthanol fügt man 32 g 5-Hydroxy-3, 4-dihydrocarbostyril, 17 g Natriumäthylatund l g Ka- liumjodid zu, hält das Gemisch unter Rühren während 1 h bei Rüoliflussbedingungen, um eine Lösung zu bil- den, tropft dieser Lösung 56 g 1, 6-Dibromhexan zu und hält das Gemisch unter Rühren während 12 h bei i Rüokflussbedingungen. Nach der Umsetzung wird die Reaktionsflüssigkeit abgekühlt, wobei Kristalle ausfal- len. Die Kristalle werden abfiltriert, nacheinander mit 0,5n wässeriger Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen und dann aus Äthanol umkristallisiert und ergeben 40g 5- (6'-Brom)-hexyloxy-3, 4-dihydrocarbo- styril, Fp. 135 bis 136oC, In Form farbloser nadelförmiger Kristalle.
Herstellungsbeispiel 2 :
EMI59.1
4-dihydrocarbostyrilpulvertes Natriumcyanid zu und rührt das erhaltene Gemisch während 5 h bei 100 bis 110 C. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsflüssigkeit in 1,51 Wasser gegossen, wobei sich Kristalle abscheiden. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann aus Äthylacetat umkristallisiert und ergeben 21 g
5-(6'-Cyano)-hexyloxy-3,4-dihydrocarbostyril, Fp.169 bis 172 C, in Form eines farblosen amorphen Feststoffes.
Herstellungsbeispiel 3 :
Einer Lösung von 3, 3 g metallischem Natrium in 200 ml Äthanol fügt man 19 g N-Äfhyl-5-hydroxy-3, 4- - dihydrocarbostyril und 2 g Natriumjodid zu, rührt das erhaltene Gemisch während 1 h bei Raumtemperatur, setzt der Mischung anschliessend 24g 3-Cyanopropylbromid zu und hält unter Rühren während 10 h bei Rückflussbedingungen. Nach der Umsetzung wird die Reakticnsflüssigkeit eingeengt und der Rückstand in Äthylacetat gelöst.
Die Äthylacetatschicht wird nacheinander mit 0, 5n wässeriger Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und nach dem Entfernen des Äthylacetats durch Einengen wird der Rückstand aus Ligroin umkristallisiert und ergibt 15 g N-Äthyl-5- (3'-cyano)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril, Fp. 74 bis 76 C, in Form eines farblosen amorphen Feststoffes.
Herstellungsbeispiel 4 : EinerSuspension von 11, 4 g 5-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril in 37,1 g Acrylnitril fügt man 2 ml einer 40%igen methanolischen Lösung von Triton B zu und hält während 8, 5 h bei Rilokflussbedingungen. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, wobei Kristalle ausfallen, welche dann abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert werden, und 6,5 g 5-(2'-Cyanoäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril, Fp. 217 bis 222, 50C, in Form farbloser nadelförmiger Kristalle ergeben.
Von den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel (I) sind jene bevorzugt, in denen der Bestandteil B die Reste - CH-CH oder-CH = CH-
2 2
EMI59.2
<Desc/Clms Page number 60>
EMI60.1
EMI60.2
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.